Rancangan New Dosage Form

Zat Aktif Valsartan

Bentuk sediaan Controlled release monolithic matrix tablet
Alasan  Valsartan memiliki kelarutan tergantung pada pH pencernaan dimana
ketika pH asam maka kelarutannya rendah dan meningkat
kelarutannya pada pH diatas 5 (Flesch et al., 1997).
 Valsartan memiliki kelarutan yang buruk (3,08 μg / ml) dan waktu
paruh relatif pendek (Kumar et al., 2019; Trunov et al., 2021) tetapi
pada usus memiliki permeabilitas membran yang tinggi (Abbaspour
et al, 2021).
 Sehingga dipilih monolithic matric tablet pelepasan terkendali yang
diharapkan memberikan dosis obat yang stabil dan terkontrol selama
periode waktu yang diinginkan (12 jam) yang kemudian dapat
meningkatkan efektivitas dan kepatuhan pasien dalam meminum
obat.
Rancangan Formula
 Zat aktif yang bersifat asam lemah menunjukkan kelarutan yang bergantung pada pH
saluran pencernaan. Kelarutan yang bergantung pada pH dari bahan aktif dapat
menyebabkan masalah variabilitas in vivo dan bioavailabilitas.
 Salah satu pendekatan yang paling dapat diterima untuk mencapai pelepasan adalah
menambahkan pengubah pH dalam matriks, untuk memodifikasi pH lingkungan mikro
dan kelarutan (Dashevsky et al, 2004).
 Formulasi tablet matrik monolitik lepas terkontrol terdiri dari polimer, obat, dan
elektrolit (Vidyadharma S, 2004).
 Valsartan : zat aktif
 MCC PH 200 : pengisi, pengikat
 HPMC K100 : polimer
 Natrium sitrat : pH-Modifier
 Magnesium stearate :lubrikan
 Preperasi
1. Valsartan dan eksipien dicampur selama 10 menit.
2. Selanjutnya pencampuran akhir dengan lubrikan(magnesium stearat) dilakukan
selama 5 menit secara manual.
3. Campuran serbuk kemudian dikompresi
 Pengujian
1. Disolusi
Pelepasan obat dari tablet matriks dianalisis, menggunakan metode dayung pada suhu
37˚C dan kecepatan putaran 75 rpm selama 12 jam. Studi disolusi dilakukan dalam 750
ml larutan asam klorida (pH 1,2) selama 2 jam. Kemudian, pH media diubah dari 1,2
menjadi 6,8 dengan 250 ml larutan trisodium fosfat dodekahidrat untuk
mensimulasikan transisi lambung, menurut USP Extended Release Monograph (2011).
Kandungan valsartan dideteksi secara spektrofotometri pada 206 nm.
 2. DSC(Differential Scanning Calorimetry)
Kompatibilitas antara eksipien dengan valsartan telah dievaluasi dengan DSC dengan
suhu 25-200˚C dengan kecepatan pemindaian 10˚C/menit. Gas nitrogen digunakan
untuk membersihkan tempat sampel dengan laju aliran 50 ml/menit.

3. Stabilitas
Stabilitas fisikokimia sampel dievaluasi selama 6 bulan dengan suhu dan kelembaban
25±2˚ C % 60 ± 5.
Valsartan (50%)
Formula MCC PH 200(18%)
(berat 160 HPMC K100(16,5%)
mg/tab) Natrium sitrat(15%)
Magnesium stearate(0,5%)
Preformulasi
Valsartan  Valsartan memiliki ketersediaan hayati yang rendah (AUC 23%)
karena terkait dengan kelarutannya yang buruk dalam air pada pH
rendah (1,2) yaitu 87 μg / ml tetapi meningkat menjadi 5 mg / ml
pada pH 6.8 (Park et al, 2018)

Gambar 1. Struktur valsartan

 Valsartan memiliki nama IUPAC 3-methyll-2-[pentanoyl-[[4-[2-
(2Htetrazoyl-5-yl) phenyl] phenyl] methyl] amino]- butanoic acid
dengan rumus empiris C24H29N5O3.
 Valsartan memiliki berat molekul 435,52 g/mol.
 Valsartan mempunyai karakteristik yaitu serbuk higroskopis, putih
atau hampir putih.
 Kelarutan Valsartan praktis tidak larut dalam air, mudah larut dalam
etanol mutlak dan sukar larut dalam metilen klorida (Depkes RI,
2020).
 Valsartan memiliki titik leleh 116 - 117˚C dengan koefisien partisi
 log 4,5 dan waktu paruh biologis rata-rata 7,5 jam (Ahad et al.,
2014).

HPMC K100
Natrium sitrat 

Quality target product profile (QTPP)

QTPP Target
Dossage form Controlled release monolithic matrix tablet
Rute Oral
Kekuatan dosis 80 mg
Stabilitas - Harus stabil minimal 6 bulan dengan
umur simpan pada kondisi stabilitas
jangka panjang
- Memiliki kekerasan yang cukup gar
tahan terhadap transportasi
Disolusi Pelepasan terkontrol selama 12 jam

Critical quality attributes (CQAs)

CQAs Target Justification of
criticality
Assay 80 mg ± 5.0 % Dosis minimum untuk
mencapai efek
farmakologis Valsartan
adalah 80 mg. Harus
memenuhi standar
compendia
kekerasan Minimal 40 N Kekerasan berdampak
pada kerapuhan, disolusi,
dan bioavailabilitas
Disolusi Disolusi in vitro pada jam ke-2 Disolusi secara signifikan
dalam media asam (0,1N HCl) efektif pada
harus lebih dari 20% dan disolusi bioavailabilitas bentuk
in vitro pada jam ke-8 dalam sediaan padat
media dasar (buffer fosfat pH 6,8)
harus lebih dari 85% untuk
pemeliharaan bioavailabilitas

Depkes RI. Farmakope Indonesia Edisi VI. 2020 Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
Ahad, A., Aqil, M., Kohli, K., Sultana, Y., & Mujeeb, M. 2014. Design, formulation and
optimization of valsartan transdermal gel containing iso-eucalyptol as novel
permeation enhancer: Preclinical assessment of pharmacokinetics in Wistar albino
rats. Expert Opinion on Drug Delivery, 11(8), 1149–1162.
https://doi.org/10.1517/17425247.2014.914027
Dashevsky A, Kolter K, Bodmeier R. pH-independent release of a basic drug from pellets coated
with the extended release polymer dispersion Kollicoat SR 30 D and the enteric polymer
dispersion Kollicoat MAE 30 DP. Eur J Pharm Biopharm. 2004;58:45–49.
Park, J. B., Park, C., Piao, Z. Z., Amin, H. H., Meghani, N. M., Tran, P. H. L., Tran, T. T. D.,
Cui, J. H., Cao, Q. R., Oh, E., & Lee, B. J. 2018. pH-independent controlled release
tablets containing nanonizing valsartan solid dispersions for less variable
bioavailability in humans. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 46,
365–377. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2018.05.031
Pharmacopeia United States. USP General Chapter h711i Dissolution. Rockville (MD): US
Pharmacopeial Conv. United B. Press; 2011. p. 1–8.
Abbaspour, M., Iraji, P., Mahmoudi, Z., Rahiman, N., & Akhgari, A. 2021. Design and physico-
mechanical evaluation of fast-dissolving valsartan polymeric drug delivery system by
electrospinning method. Iranian Journal of Basic Medical Sciences, 24(12), 1683–
1694. https://doi.org/10.22038/IJBMS.2021.58713.13041
Flesch G, Muller PH, Lloyd P. 1997. Absolute bioavailability and pharmacokinetics of valsartan,
an angiotensin II receptor antagonist, in man. Eur J Clin Pharmacol 52:115–20.
Kumar, A., Davern, P., Hodnett, B.K., Hudson, S.P., 2019. Carrier particle mediated stabilization
and isolation of valsartan nanoparticles. Colloids Surfaces B Biointerfaces175,554–
563.https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2018.12.021
Trunov, D., Francisco Wilson, J., Jeˇzkov´ a, M., Srom, ˇ O., Beranek, J., Dammer, O., Soˇ o´ˇs,
M., 2021. Monitoring of particle sizes distribution during Valsartan precipitation in
the presence of nonionic surfactant. Int. J. Pharm. 600 https://doi.
org/10.1016/j.ijpharm.2021.120515.
Vidyadharma S. 2004. formulation-and-evaluation-of-propranolol-hydrochloride-oral-controlled-
release-matrix-tablets. Indian J.Pharm. Sci, 2(66), 188–192.