CÁC HỆ THỐNG

MANG THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

TARGET - ORIENTED DRUG DELIVERY SYSTEM

GSTS. LÊ QUAN NGHIỆM

BÔ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC
 MỤC TIÊU HỌC TẬP
• 1. Trình bày được cơ sở khoa học, thực tiễn của yêu
cầu đưa chọn lọc thuốc đến mục tiêu tác động
• 2. Các giải pháp đưa thuốc đến mục tiêu
• 3. Đặc điểm về dược động học và sinh dược học của
dược chất trong TDD systems
• 4. Nguyên tắc, đặc điểm, phương pháp bào chế các
TDD systems
 KHÁI NIỆM

TDD là hệ thống:
• DC được phân phối chọn lọc đến nơi tác động
• Hạn chế đến mức tối thiểu sự phân phối thuốc đến
các cơ quan khác
• TTD có thể phóng thích DC tức thời, có thể là loại
phóng thích kéo dài (kiểm soát vị trí hoặc cả vị trí
và tốc độ phóng thích)
 CƠ SỞ KHOA HỌC, THỰC TIỄN CỦA YÊU CẦU
ĐƯA CHỌN LỌC THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

DC phải đến được nơi tác động và duy trì được

nồng độ trị liệu
• Yêu cầu khó đạt vì DC:
• Thiếu tính chọn lọc đến mục tiêu trị liệu
• Thường được phân bố rộng khắp cơ thể
• Thể hiện bằng sư tương quan giữa hiệu quả trị
liệu và độc tính của thuốc
 CƠ SỞ KHOA HỌC, THỰC TIỄN CỦA YÊU CẦU
ĐƯA CHỌN LỌC THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

• DC trong các dạng thông thường trong cơ thể có thể bị

phân hủy, bị chuyển hóa bởi các yếu tố sinh học (pH,
enzym…) bị ly trích bởi các cơ quan (gan, phổi…)
• Có những bệnh hoặc cơ quan thuốc khó đến được: điều
trị viêm khớp, bệnh ở hệ thần kinh não tũy, một số bệnh
nhiễm, ký sinh trùng…
• Các vấn đề này làm giảm hiệu quả trị liệu, tăng độc tính
và tác dụng không mong muốn
 CƠ SỞ KHOA HỌC, THỰC TIỄN CỦA YÊU CẦU ĐƯA
CHỌN LỌC THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

Dược học

Dược động học,

Dược lực học

Lâm sàng

Thương mại
 MỤC ĐÍCH HỆ THỐNG TDD

• Đưa phần lớn thuốc một cách chọn lọc tới nơi tác động
• Đạt được hiệu quả trị liệu tối đa,
• Ngăn ngừa sự phân hũy, bất hoạt của thuốc trong quá
trình vận chuyển
• Hạn chế các phản ứng phụ do sự phân bố rộng
PHÂN CẤP ĐƯA THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU
• Bậc I: Là sự mang thuốc trực tiếp đến mô hoặc cơ quan riêng
biệt
• Ví dụ: tiêm vào khớp, tiêm vào tủy sống…
• Bậc II: Là sự mang thuốc đến các loại tế bào đặc biệt trong 1
mô hoặc cơ quan
• Ví dụ: đưa thuốc đến tế bào ung bướu trong khối tế bào bình
thường
• Bậc III: là sự mang thuốc tới các ngăn gian bào riêng biệt
trong tế bào đích
• Ví dụ đưa thuốc đến lysosome trong tế bào
PHƯƠNG THỨC ĐƯA THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

• Đưa trực tiếp

• Thông qua đưa toàn thân
Hình thức trong TDD
• Tiền dược (prodrug) hoặc tiền dược kép (proprodrug).
• Các hệ thống mang DC
• Sử dụng các tác nhân có hoạt tính và phân bố chọn lọc
 YÊU CẦU CHUNG CỦA HỆ THỐNG TDD

• Hệ thống phải trơ về sinh hóa (không độc), không có tính

kháng nguyên, ỗn định về lý hóa in vivo và in vitro
• Chất mang phải phân hủy sinh học hoặc sẵn sàng bị loại
khỏi cơ thể
• Kỹ thuật điều chế đơn giản, có hiệu quả, ỗn định
 ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ SINH DƯỢC HỌC
CỦA DƯỢC CHẤT TRONG TDD

• Hiệu quả của TDD: lượng thuốc tại nơi tác động
• Lượng thuốc trong huyết tương là điều kiện cần
nhưng không có ý nghĩa đại diện hiệu quả
 YẾU TỐ ẢNH HƯỠNG ĐẾN HIỆU QUẢ CỦA
THUỐC TRONG TDD

• Tốc độ đi vào tuần hoàn chung của hệ thống

• Sự phân phối hệ thống đến nơi tác động
• Sự phóng thích dược chất có hoạt tính từ hệ
thống ở nơi tác động
 YẾU TỐ ẢNH HƯỠNG ĐẾN HIỆU QUẢ CỦA
THUỐC TRONG TDD

• Sự thải trừ hệ thống và dược chất tự do khỏi nơi

tác động
• Sự khuếch tán và vận chuyển hệ thống và thuốc
tự do từ ngăn tác động đến ngăn không phải là
mục tiêu tác động
• Lưu lượng máu, bạch huyết đi đến và rời khỏi nơi
tác động
 MÔ HÌNH ĐỘNG HỌC MIÊU TẢ
SỰ CHUYỂN GIAO THUỐC THEO MỤC TIÊU

QT QNT

Ngăn trung tâm Ngăn đích Ngăn độc tính

Hệ thống Thuốc tự do Hệ thống Thuốc tự do Hệ thống Thuốc tự do

Thải trừ Thải trừ QT Thải trừ Thải trừ

QNT

HEÄ THOÁNG, THUOÁC TÖÏ DO

 YẾU TỐ ẢNH HƯỠNG ĐẾN HIỆU QUẢ CỦA
THUỐC TRONG TDD

• Khi phóng thích nhờ thủy giải do enzym: tùy thuộc vào
hoạt tính và nồng độ của các enzym
• Trong phản ứng do yếu tố hóa học: tùy thuộc vào nồng
độ thuốc có sẵn ở đó
• Nếu tốc độ đưa đến đích chậm hoặc tốc độ thải trừ của hệ
thống nhanh hơn thì không thể có đủ lượng thuốc tới và
được phóng thích tích lũy tại nơi tác động để tạo hiệu
quả điều trị
 MỘT SỐ ĐĂC ĐIỂM CỦA HỆ THỐNG

• Sự lọai thuốc khỏi mô đích thường nhanh hơn loại thuốc khỏi cơ
thể
• Thời gian tác động của một liều thuốc trong TDD thường ngắn
hơn thời gian tác động từ dạng thông thường
• —> cần dùng thuốc với tần số lớn hơn
• Các thay đổi về chuyển hóa, bài tiết hoặc các quá trình khác ảnh
hưởng đến thanh thải DC không có ảnh hưởng trên động học loại
trừ hệ thống ra khỏi nơi tác động
 MỘT SỐ ĐĂC ĐIỂM CỦA HỆ THỐNG
• TDD dần dần mất tính chọn lọc nếu:
°có khác biệt lớn giữa tốc độ loại trừ thuốc khỏi nơi tác
động và ra khỏi cơ thể
°tỉ lệ liều có hiệu quả trị liệu ở nơi tác động và trong huyết
tương nhỏ
°khi thải trừ khỏi nơi tác động, DC không bị chuyển hóa
• —> DC sẽ dần dần tích tụ khi hệ thống được dùng liên
tục
• Để duy trì tính chọn lọc hệ thống phải được thiết kế để
cung cấp thuốc liên tục, chậm, tốc độ tương quan với tốc
độ thải trừ thuốc khỏi cơ thể
 HIỆU QUẢ CỦA HỆ THỐNG:
HIỆU SUẤT ĐƯA THUỐC ĐẾN NƠI TÁC ĐỘNG
( AQU 
) T x 100
% Te  o


n
i 1
( AQU 
o ) NT
Te : hiệu suất đưa thuốc đến mục tiêu
• ( AQU  ) : diện tích dưới đường cong lượng thuốc theo
o T
thời gian tại mô đích
• ( AQUo ) NT: diện tích dưới đường cong lượng thuốc theo
• thời gian tại các mô không phải là đích
• Q : lượng thuốc đến mô
• Q = CV hay Q = CW
• C : nồng độ thuốc ở thời điểm t
• V : thể tích mô W : trọng lượng mô
 HỆ THỐNG TDD SỬ DỤNG PHƯƠNG
THỨC TIỀN DƯỢC

• Tiền dược là dạng không có hoạt tính sinh học, trong cơ

thể phải trải qua quá trình biến đổi thích hợp để tái tạo
trở lại dược chất ban đầu
• Tiền dược nhằm các mục đích trong hệ thống phóng
thích biến đổi:
° Kéo dài sự phóng thích dược chất
°Chuyển giao thuốc tại nơi tác động
YÊU CẦU CỦA TIỀN DƯỢC TRONG TDD

• Vận chuyển dễ dàng đến cơ quan đích và được

tiếp nhận nhanh chóng vào nơi này
• Chuyển hóa thành dạng dược chất ban đầu nhờ
các tác nhân phù hợp (pH, men…) tại mục tiêu
• Duy trì tại nơi tác động trong một thời gian đủ dài
để tạo ra hiệu quả điều tri
 NGUYÊN TẮC CỦA HỆ THỐNG TDD
DÙNG TIỀN DƯỢC

Döôïc chaát
THUỐC NƠI TÁC ĐỘNG

BIẾN ĐỔI HÓA HỌC

PRODRUG

GỐC HÓA
HỌC Thuoác
THUỐC THUỐC

CHUYỂN HÓA
PRODRUG pH, enzym

Döôïc chaát
THUỐC
Tác động
 NGUYÊN TẮC CỦA HỆ THỐNG TDD
DÙNG TIỀN DƯỢC KÉP

Proprodrug Đưa đến Prodrug Biến đổi

(tiền dược kép) mục tiêu
(tiền dược) nơi chuyên biệt THUỐC
 VÍ DỤ VỀ CHUYỂN GIAO THUỐC
ĐẾN NÃO BẰNG PRODRUG
• L-dopa là tiền dược của dopamin khi dùng uống thường
phân bố khắp cơ thể kể cả não
• Sự biến đổi L-dopa thành dopamin trong thể vân (corpus
striatum) tạo phản ứng trị liệu và ở các mô ngoại biên
gây phản ứng phụ
• Có thể dùng chung với chất ức chế carbidopa, chỉ ở ngoại
biên và ức chế chuyển L- dopa thành dopamin ở ngoại
biên giảm độc tính và tạo nồng độ cao cho khuếch tán
vào não
 TIỀN DƯỢC KÉP
CAPECITABINE CỦA FLUOROURACIL

• XELODA® : Viên nén bao phim 150mg và 500mg.

• Dược chất: Capecitabine
• Capecitabine là dẫn xuất flouropyrimidin carbamat được
điều chế để dùng đường uống.
• Capecitabine hầu như không có tác dụng dược lý cho đến
khi được chuyển thành fluorouracil
 CƠ CHẾ ĐƯA THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

• Cơ chế đưa thuốc đến mục tiêu: cơ chế tiền dược.

• Sau khi uống, Capecitabine nhanh chóng được hấp thu vào
tuần hoàn và được chuyển hóa qua 3 bước để tạo thành
fluorouracil,
• Phần lớn quá trình chuyển hóa thành dạng có hoạt tính
diễn ra ngay tại tế bào ung thư và gây được tác dụng trị
liệu tại đây.
 QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THEO SƠ ĐỒ

Nồng độ Thymidine phosphorylase ở tế bào ung thư cao hơn

so với ở tế bào khỏe mạnh thuốc sẽ được chuyển hóa thành
dạng có tác dụng ngay tại mô đích.
 ƯU ĐIỂM TRONG ĐIỀU TRỊ

• Nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư vú tiến triển cho thấy:
• Nồng độ 5-FU tại mô ung thư cao hơn 2,5 lần so với mô
bình thường, cao hơn 14 lần so với trong huyết tương sau
khi uống capecitabine.
• Các sản phẩm trung gian không có hoạt tính, và chỉ có
hoạt tính khi chuyển thành fluorouracil.
 NHẬN XÉT
• Xeloda® với thiết kế tiền dược kép (capecitabine) đã đưa được phần
lớn hoạt chất Fluorouracil đến mô ung thư để gây tác dụng, hạn chế
Fluorouracil phân bố ở các mô lành từ đó giúp mở rộng được khoảng
trị liệu (liều tối đa 5.600 mg/ ngày, cao gấp đôi so với thuốc tiêm
Fluorouracil có liều tối đa là 1000 mg/ngày).
• Xeloda® dùng đường uống nên thuận tiện cho bệnh nhân so với
Fluorouracil dùng đường tiêm.
• Tuy nhiên, do cơ chế tiền dược, capecitabine phải được chuyển hóa
mới có tác dụng nên ngoài các tương tác thuốc như fluorouracil,
capecitabine còn tương tác với một số thuốc có ảnh hưởng đến quá
trình chuyển hóa capecitabin thành fluorouracil
 MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ĐƯỢC ĐƯA ĐỀN MỤC
TIÊU DƯỚI HÌNH THỨC TIỀN DƯỢC

• Pralidoxim iodide (2 pyridin aldoxim methyl

iodid)
• Phenylethylamin,
• dopamin,
• 3’-azido-2’,3’-dideoxyuridin (Azddu),
• 3’-azido-3’-deoxythymidin (AZT, zidovudin)
• hormon sinh dục
 MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ĐƯỢC ĐƯA ĐỀN MỤC TIÊU
DƯỚI HÌNH THỨC TIỀN DƯỢC

• L-dopa (L –3,4 dihydroxy phenylalanin) đưa đến não.

• Dẫn chất dipivaloyl của epinephrin tới mắt
•  -Glutamyl- L- dopa tới thận
•  D-glucoside dexamethason và dẫn chất prednisolon tới
ruột già
• Thiamin- tetra hydrofuryl disulfit tới tế bào hồng cầu
• Các dẫn chất amino acid của các tác nhân kháng ung thư
như daunorubicin, acivicin, doxorubicin,
phenyledediamin… tới tế bào ung bướu.
• Có thể kết hợp tiền dược với hệ thống chất mang