Klinični primeri

Interakcije

Maja Jošt,
predavanje SFD oktober 2020
Klinični primeri – interakcije

 Pričakovano intenziviranje (že prisotnega) stranskega učinka (npr. zaviranje

CŽS)
 Uvedba novega zdravila pri bolniku s polifarmakoterapijo
 Intenziviranje ali zmanjšanje glavnega (pričakovanega) učinka redne terapije
 Pojav novega neželenega učinka (npr. miopatije zaradi povečane
koncentracije statina ob ranolazinu)
Primer bolnice

 80 – letna gospa, s prekomerno telesno težo, zdravi se zaradi arterijske

hipertenzije, sladkorne bolezni, kronične bolezni ven, putike,
paroksizmalne atrijske fibrilacije
 Že več kot pol leta se ji pojavljajo bolečine po sklepih, ki se selijo po
celem telesu. Jemala Lekadol 1000 mg na 6 ur, še več drugih
analgetikov. Pomagale so ji tudi Tramal 100 mg/ml peror. Kapljice, po
umiritvi bolečin je z jemanjem prenehala. Bolečine so se nato ponovno
intenzivirale.

 TV oglasi: začne z jemanjem prehranskih dopolnil Active Joints

(glukozamin glikan – začetni odmerek 90 mg dnevno) in Nutribones
(vitamin K2 – dolgoverižni menakinon 75 mcg dnevno)
Primer bolnice

 Zaradi suhega, pekočega jezika, ki se je luščil (aft v ustih ni opazila), je

jemala Rojazol 20 mg/ g (20 g gel)
-začela jemati 25.8., porabila celo tubo, stanje se je izboljšalo.
-Zaradi ponovnih težav je spet začela 3.9., porabila približno pol tube
Redna terapija
 Edemid 40 mg tbl.- pol tbl. zjutraj (pred kratkim sicer odmerek povišan na 2 tbl., nato postopoma znižan),
 Nolpaza 20 mg tbl. - 1 tbl. 2x dnevno (zdaj jemlje redno, zaradi refluksa, ob tem je bilo bolje),
 Bloxan 100 mg tbl. - pol tbl. 2x dnevno,
 Diaprel MR 60 mg tbl. - pol tablete dnevno,
 Alopurinol 100 mg tbl. - 1 tbl. zjutraj ,
 Tolura 80 mg tbl. - 1 tbl. zjutraj,
 Victoza 1.2 mg zjutraj v podkožje,
 Kalcijev karbonat 1 g tbl. - 1 tbl. dnevno,
 Nitrolingual 0,4 mg / razpršek - 2 vpiha po potrebi,
 Magnezij 375 mg tbl. - 1 tbl. vsak večer

 Opustila: Singulair 10 mg tbl.- 1 tbl. zvečer, Seretide - v zadnjem času ni več jemala, Plivit D3 4000 i.e./ml - 5 kapljic dnevno (tudi
ni več jemala, Cholib 145 mg /20 mg tbl. - 1 tbl. zvečer (jih ni jemala, ker ji je bilo po njih slabo),

 Marevan 3 mg tbl. - jemanje zvečer, po shemi: 5x tedensko po 1,5 tbl. (pon, sred, čet, pet, ned);
2x tedensko po 2 tbl. (tor, sob), TTR 67%, CHADS-VASC2 6, HAS BLED 1)
 Simptomi, znaki...

 28.8. zadnja kontrola v AK ambulanti – INR 3,0

 Od cca. 10.9. opaža več krvavitev po koži. Začne se kot mala pikčasta
krvavitev, ki se nato razlije in nastane velika modrica, ima tudi krvavitev v
desnem očesu.
 Telesna zmogljivost se je v zadnjih dveh dneh poslabšala, ob naporu se hitro
zadiha in postane vrtoglava. Že pred tem je bila telesna zmogljivost slaba,
prehodi le 50 m, preden se zadiha, ponoči je težka sapa ne zbuja. Je bolj
oslabela, bruhala ni, občasno ima bolečine predvsem ob hoji v ramenskem
obroču in v kolkih.
 11.9. se je slabo počutila , zaradi slabosti je šla na urgenco, pravi, da naj bi
bil INR povišan (?), zato je vzela v nedeljo le 1 tbl. namesto 1,5 tbl.
 13.9. izkašljala izmeček s sledovi temno rdeče krvi.
Hospitalizacija...
 14.9. napotena v bolnišnico zaradi difuznih krvavitev,
 Ob sprejemu je bil INR nemerljiv (nad 6,25), hemoglobin 60, v akutni ledvični odpovedi
 prejeme vitamin K (10 mg) peroralno, krvavitev iz nosu se ne ustavi (dodatno bris COVID),

 Kmalu po sprejemu premeščena na intenzivni oddelek (EIT) zaradi začetnega hemoragičnega

šoka ob krvavitvi v GIT in podkožja ob predoziranju varfarina
 Ob sprejemu v sedečem položaju vrtoglava, vidni obsežni podkožni hematomi,
 EIT: 3 enote KE ter 6 ampul Octaplexa, opažali krvavo blato
 Prejela je zaviralec protonske črpalke i.v. In nadomeščane tekočin parenteralno.
 15.9. Gastroskopija – ni znakov aktivne ali nedavne krvavitve, kronični gastritis
 po aplikaciji terapije pride do padca vrednosti INR na 1.24.
 Drugi dan pride do porasta diurez in padca vrednosti dušičnih retentov, prejela še dve enoti KE.
Ustrezen porast vrednosti Hb.
 15.8. 25.8. 28.8. 30.8. 3.9. 10.9. 11.9. 14.9.
INR 3,0 Povišan? Nemerljiv
mikonazol * * *
Prehr. Dop. *
simptomi Pikčaste Slabost, Vrtoglava v sedečem
krvavitve, oslabelost položaju, kri v
utrujenost, izpljunku, obsežni
zadihanost podkožni hematomi
Učinek mikonazola na varfarin
 Mikonazol – močan inhibitor presnovnih encimov (CYP2C9) -- > presnovne
poti varfarina
 Pred nekaj leti opozorila s strani regulatornih organov – Daktarin oralni gel –
mikonazol 20 mg/ g mazila
 2020 – pomanjkanje Daktarin oralnega gela in nadomestilo z Rojazol oralnim
gelom (enak odmerek 20 mg/ g)

 Zamik učinka na INR – nekaj dni do nekaj tednov

 Sistemska absorpcija mikonazola? Po odmerku 60 mg je najvišja plazemska
koncentracija dosežena v približno 2 urah in znaša od 31 do 49 mg/ml (Smpc
Daktarin 20 mg/ g oralni gel)
Učinek mikonazola na varfarin

 Sistemska absorpcija mikonazola? Po odmerku 60 mg je najvišja plazemska

koncentracija dosežena v približno 2 urah in znaša od 31 do 49 ng/ml (Smpc
Daktarin 20 mg/ g oralni gel)
 Vendar kopičenje ob ponavljajočem odmerjanju (razpolovna doba mikonazola
od 20 do 25 ur)

 Pri nekaterih bolnikih (starejši, slabše delovanje ledvic, poškodovane

sluznice, daljša uporaba, večja površina nanosa,...) so lahko koncentracije
mikonazola v krvi bistveno višje – tudi 400 do 1000 ng/ml ! *
 Daljša uporaba – navodila za blago obliko orofaringealne kandidiaze – teden
dni po izginotju simptomov (v starih navodilih: „ gel pogoltnite“, „trajanje
zdravljenja 2 do 4 tedne“)
 V tujini uporaba bukalnih tablet

*Vir: Tajima-Okubo R, Tsuruoka S, Moriyama N, Kaneda T, Yamagata K. Interaction of miconazole oral gel with warfarin and
cyclosporine in a patient with nephrotic syndrome. CEN Case Rep. 2012;1(1):55-57. doi:10.1007/s13730-012-0013-6
Razlogi za večjo absorpcijo mikonazola

 Poškodovana sluznica v ustih in večja absorpcija v ustni sluznici?

 Raztapljanje mikonazola v slini – absorpcija iz GIT sluznice v črevesju?

 Gyno- Daktarin – vaginalne globule z mikonazolom – povečana absorpcija pri

starejših ženskah z atrofičnimi spremembami vaginalnega epitelija
 Topikalni nanosi mikonazola na večje površine daljši čas
 Varfarin in prehranska dopolnila 1

 Glukozamin lahko poviša INR ob zdravljenju z varfarinom – poročila

posameznih primerov
 dnevni odmerki večji od 1500 mg dnevno,
 Intenziviranje učinka varfarina pri večini primerov znotraj 3 tednov, v nekaterih
primerih do 6 mesecev
 V redkih opisanih primerih je prišlo tudi do padca INR ob dodatku glukozamina
 mehanizem interakcije ni znan
 Sočasno jemanje ni priporočljivo

1. Knudsen JF, Sokol GH. Potential glucosamine-warfarin interaction resulting in increased international normalized ratio: case report
and review of the literature and MedWatch database. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):540-8. doi: 10.1592/phco.28.4.540. PMID:
18363538.
2. Glucosamine – what are its drug interaction: https://www.sps.nhs.uk/wp-
content/uploads/2019/10/UKMI_QA_Glucosamine_interactions_update_Sept19-1.pdf2.
 Varfarin in prehranska dopolnila 2

 Prehranska nadomestila vitamina K2 – z namenom preprečevanja

osteoporoze („za ohranjanje zdravih kosti“)
 lahko znižajo INR ob zdravljenju z varfarinom/ acenokumarolom
 Raziskava na 18 zdravih prostovoljcih
 Prejemali acenokumarol 4 tedne – ciljni INR med 2 in 3 (15 doseglo ciljno območje)
 Nadaljnjih 6 tednov ohranili odmerek acenokumarola in dodali naraščajoče
odmerke vitamina K2 MK-7 (10, 20 and 45 mcg/dan)
 Že odmerki 10 mcg vitamina K2 dnevno so znižali INR (40 -60%)

1. Theuwissen E. Et al: Effect of low‐dose supplements of menaquinone‐7 (vitamin K2) on the stability of oral anticoagulant
treatment: dose–response relationship in healthy volunteers. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11: 1085–1092.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jth.12203
Odpust

 Stabilno stanje, z izjemo delnega izboljšanja ledvične funkcije (40 ml/min)

 Glede na hud zaplet antikoagulacijskega zdravljenja in sinusnega ritma v EKG
ponovna presoja o trajnem AKZ
 Glede na anamnezo suhih oči in ust ter bolečin v različnih sklepih obravnava
pri revmatologu
 Prilagoditev terapije ob odpustu
Ugotovitve

 Sočasna uporaba mikonazola najverjetneje pri gospe povzročila življenjsko

ogrožujoč zaplet OPOZORILO BOLNIKU IN ZDRAVNIKU
NE PREHRANSKIH DOPOLNIL OB
 Prispevek prehranskih dopolnil (glukozamin, hondroitin, vitamin K2) v ANTIKOAGULANTIH – zlasti brez
konkretnem primeru težje oceniti – pričakovani nasprotni učinki vednosti zdravnika, farmacevta
 Gospa opustila jemanje zdravil z vitaminom D, hkrati pa kupuje kombinirana
prehranska dopolnila za „ ohranjanje zdravil kosti“ ZAMENJAVA zdravila z vitaminom D
 Opustila jemanje protibolečinskih zdravil, ki so ji pomagala in jih je dobro
prenašala (paracetamol, tramadol), prehod na prehranska dopolnila PARACETAMOL V VIŠJIH ODMERKIH,
 Opustila je jemanje antilipemikov – primarna preventiva TRAMADOL – ponovna uvedba,
diagnostična obravnava bolečine
UVEDBA betablokatorja, statina,...
Sklepi

 Pozornost ob predpisovanju /izdaji mikonazola v obliki oralnega gela – novo

lastniško ime Rojazol gel (enak odmerek)
 Ob spremembi dostopnega zdravila (lastniškega imena) – ponovno opozarjanje
zdravstvenih delavcev
 ČE ŽE SKUPAJ...
 Ob sočasni uporabi mikonazola in varfarina – pozornost na morebitne krvavitve,
predčasna kontrola INR v AK ambulanti
 Trajanje zdravljenja z mikonazolom
 Ugotoviti, da bolnik ne jemlje predpisanih zdravil in razlogov za nejemanje
 Ob izdaji /prodaji prehranskih dopolnil – zelo različne vsebnosti! –
 Ponovno opozarjanje bolnikov naj ne jemljejo prehranskih dopolnil ob
antikoagulantih brez posveta