‫נושא ‪7/11/21 - 5‬‬

‫‪ 2‬סוגי אב של תאי ‪T‬‬

‫תאי ‪ - CD4‬תומכים בתאים אחרים ‪ -‬אחראים על תקשורת בין תאית‬ ‫‪.1‬‬
‫מאקרופאגים ‪ -‬עובדים בעיקר בדלקת והם מהזרוע הלא‪-‬ספציפית ומקבלים פקודות מתאי ‪ CD4‬שהם כן ספציפיים‬
‫‪ CD4‬הוא המפקד שלהם ‪ -‬גם מפעיל אותם וגם הורג אותם בסוף ‪ -‬שלא יפגעו בגוף‬

‫תאי ‪ - 8CD‬הורגים תאים נגועים ויראלית או סרטנית‬ ‫‪.2‬‬

‫רישיון להרוג ‪ -‬הורגים תאים עצמאים שעברו התמרה ויראלי או סרטנית (‪+‬יש להם כלים להרוג וירוסים באופן ישיר ‪ -‬מנגנון‬
‫לא ברור עד הסוף‪)..‬‬
‫** לדוגמה כאשר ‪ 8CD‬גבוה הקורונה נחלשת ונמוכה בגוף‬

‫לשניהם יש רצפטור לאנטיגן‬

‫דומה מאוד ל‪ B-‬סל רצפטור‬ ‫‪‬‬
‫הבדל‪ T :‬סל רצפטור אף פעם לא מופרש!‬ ‫‪‬‬
‫‪ B‬סל רצפטור מופרש והופך להיות נוגדן‬ ‫‪‬‬

‫אנאלוג של השרשרת הקלה בנוגדן ‪ -‬הוא שרשרת אלפא של ה‪ T-‬סל רצפטור‬

‫שרשרת בטא ‪ -‬אנאלוגית לשרשרת הארוכה (כבדה) של הנוגדן‬

‫שרשרת אלפא‪:‬‬
‫‪ - C‬קבוע כמו בנוגדן‬
‫‪ - V,J‬בעלי וריאביליות‬
‫שרשרת בטא‪:‬‬
‫‪ VEJ‬בדיוק כמו נוגדן‬

‫מי נוצר קודם?‬

‫הגוף יוצר קודם את בטא ‪ -‬ורק אם יצילח הוא מייצר את אלפא‬

‫אנזים ‪RAG‬‬
‫בדיוק כמו בנוגדנים ‪ -‬יש ג'רם ליין ‪ - DNA‬האנזים לוקח סגמנטים בודדים ‪ -‬עושה ארגון ויוצר טרנסקריפט רציף של ‪RNA‬‬
‫הבדל‪:‬‬
‫אין בתאי ‪ T‬את האנזים ‪ ?TT‬שיוצר מוטציות בחיבורים (ג'נקשין)‬ ‫‪‬‬
‫עוד משו‬ ‫‪‬‬
‫זה כיוון שהוא לא צריך אפיניות גבוה כמו הנוגדנים‬

‫עכבר שאין בו אנזימי ‪:RAG‬‬

‫אין לו ‪ T‬סל רצפטור ואין לו ‪ B‬סל רצפטור‬
‫‪ - SKID‬סביר קומביינד אימונו דפישן ‪ -‬עכבר שאין לו תאי ‪ B‬ולא ‪ T‬פעילים; כן יש לו תאי ‪ NK‬פעילים‬
‫עושים עליהם ניסויים שלא נדחים אימונולוגית כי אין תאי ‪ B, T‬פעילים‬ ‫‪‬‬
‫תאי ‪ NK‬שומרים עליהם מסרטן‪ ,‬וקצת וירוסים‪..‬‬ ‫‪‬‬

‫רוב תאי ‪ - T‬בעלי ‪ B‬סל רצפטור עם שרשראות אלפא ‪ +‬בטא‬

‫יש עוד אוכלוסייה של תאי ‪( T‬לא נ רחיב בקורס) ‪ -‬במקום שרשראות אלפא ובטא‬
‫יש להם שרשראות גמא ‪ +‬דלתא‬
‫‪ ‬מספר הקומבינציות שאפשר לעשות הוא מאוד קטן‬
 ‫מחשבה שהם אבולוציונית קדומים יותר‬
‫הם יותר באזור מתחת לעור ובאזורים שמערכת העיכול נחשפת יותר לחוץ‬
‫יש בהם מעט מאוד זיכרון חיסוני והם בעיקר תאי עזר לזרוע הספציפית (כמו המאקרופאגים)‬

‫תאי ‪ B‬יוצרים נוגדנים שרואים באופן מסיס אנטיגן ויכולים לקשור אותו‬
‫יש לנו רפרטואר של תאי ‪ B‬כמעט לכל אנטיגן בעולם‬ ‫‪‬‬
‫מסתבר בנוסף שבתוכנו יש גם המון תאי ‪ B‬שיוצרים נוגדנים כנגד מרכיבים עצמיים ‪ -‬החל‬
‫מחלבוני הדם‬
‫‪ ‬למה אנחנו לא חולים בהמון מחלות אוטואימוניות?‬

‫תגלית‪ :‬תאי ‪ T‬הרבה יותר בררנים מתאי ‪B‬‬

‫אם ניקח חלבון ונזריק לעכבר ‪ -‬נקבל נוגדנים לפחות ל‪ 1000-‬דטרמיננטות שונות‬
‫לעומת זאת תגובת תאי ‪ T‬תהיה מצומצמת ל‪ 1-3‬דטרמיננטות בלבד‬

‫איך זה עובד מבחינת מנגנונית?‬

‫מה גורם לתאי ‪ T‬להיות בררנים?‬
‫מה גורם שיהיו יותר בררנים כנגד זר ופחות כנגד עצמי?‬

‫תאי ‪ B‬יכולים ליצור המון נוגדנים ‪ -‬אבל חלקם גם עצמאיים‬

‫בעיה ‪ -‬זיכרון חיסוני של תאי ‪ T‬מאוד סלקטיבי‬
‫אם ניקח את גורם השחפת ‪ -‬כל תגובת תאי ‪ T‬יש תגובה לכמה דטרמיננטות בודדות ‪ -‬למרות שיש על הפתוגן המון‬ ‫‪‬‬
‫אתרים‪..‬‬
‫אחד הסיבות שהם דומים זה כדי לא לתקוף תאים עצמיים‬
‫השנייה זה שיהיה ספציפי לפתוגן מסוים‬
‫אז נשאלת שאלה איך בחירת המטרות דטרמינסטית (ספציפית)?‬

‫חלבונים טרנס‪-‬ממברנליים ‪ - MHC‬מופיעים על כל התאים שלנו מלבד כדוריות אדומות‬

‫מחולחקים ל‪ 2-‬קבוצות‬
‫‪ - MHC1‬על כל תאי הגוף ‪ -‬מציג חלבונים רק לתאי ‪( 8CD‬חלבונים שבהם התא עובר התמרהסרטנית או ויראלית)‬ ‫‪‬‬
‫‪ - 2MHC‬מציג רק נגד ‪4CD‬‬ ‫‪‬‬

‫ניסוי ‪ -‬לקח עכברים שחורים ‪ +‬עכברים לבנים‬

‫עכבר זן ‪ - A‬לקח ‪ 2‬וירוסים ‪A, B‬‬
‫וירוס אחד השחורים נותנים נגדו תגובה חיסונית טובה‬ ‫‪.1‬‬
‫וירוס ‪ - A‬מגיבים מאוד נמוך והורג אותם‬ ‫‪.2‬‬
‫עכבר זן ‪ - B‬הפוך ‪ A -‬תגובה חיסונית ו‪ B-‬קטלני לו‬
‫כל העכברים הם הומוזוגוטיים (‪ AAbb‬או ‪)aaBB‬‬

‫לקח זכר שחור ונקבה לבנה (או ההפך) וזיווג אותם‬

‫תורשה קו‪-‬דומיננטית ‪ -‬לקח את הצאצאים וגילה שהם עמידים ל‪ 2-‬הווירוסים‪.‬‬

‫במה השחור שונה מהלבן?‬

‫שונים בקבוצת אנטיגנים על הרקמות‬
 ‫גילו אותם שעשו השתלות‬
‫עצמי סבבה‪ ,‬תאומים סבבה‬ ‫‪‬‬
‫פרטים שונים ‪ -‬יש דחייה אלוגנאית‬ ‫‪‬‬
‫אדם לארנבת ‪ -‬דחייה קסנוגנאית‬ ‫‪‬‬

‫שאל במה ‪ 2‬פרטים שונים? ‪ ‬באנטיגיני הרקמות‬

‫רעיון ‪ -‬אותם אנטיגנים נוצרו כדי להציג אנטיגנים לתאי ‪( T‬ולא להקשות על השתלת רקמות‪)..‬‬
‫תאי ‪ T‬חייבים לראות אותם מוצגים על ידי אנטיגיני תואם רקמות‬
‫לאנטיגיני תואם רקמות ‪ -‬יש גנטיקה שונה (כל פרט מציג אחרת)‬
‫עוצמת התגובה החיסונית נקבעת על ידי הגנטיקה של המולקולות האלו‬

‫תיאוריות‬
‫סיגנל ‪ - 1‬תא מציג אנטיגן בעזרת ‪ MHC‬לתא ‪T‬‬
‫סיגנל ‪ - 2‬סיגנלים משניים ‪ -‬נבלמות ויש הפעלת תאי ‪T‬‬
‫סיגנל ‪ - 3‬שחרור ציטוקינים מתא ‪T‬‬

‫תאי ‪ 8CD‬הורגים‪ ,‬ותאי ‪?? 4CD‬‬

‫שיטה שניתן לראות המון דטרמיננטות אבל להציג בודדות מאוד‬

‫אבולוציה כך שמה שמציג שונה ממיקרוב למיקרוב ויש זיכרון מאוד ספציפי‬
‫על המנגנון איך ‪ MHC‬בוחר ואיך הוכיחו את זה נדבר בשיעור הבא‪..‬‬

‫נמשיך שבוע הבא ‪ -‬יופי טופי 😊‬

 ‫שיעור ‪ 6‬נראלי ‪14/11/21 -‬‬

‫חזרונת‪:‬‬
‫לכל אחד מאיתנו יש נוגדנים כנגד מרכיבים עצמיים ‪ -‬עדיין רובנו לא חולים במחלות אוטוטימוניות שבהן נוגדנים למרכיב‬
‫עצמי גורמים נזק‬
‫ברוב המקרים אפשר לחיות איתם ולא נוצר נזק לגוף‬
‫תאי ‪ T‬שיתנו תגובה כנגד מרכיב עצמי ‪ ‬גורם למחלות אוטואימוניות כמו סכרת‪ ,‬טרשת נפוצה‪ ,‬דלקות רקים‪ ,‬אנמיה‬
‫המוליטית‪ ,‬צליאק וכל הבאסה‬
‫** מאמא נייטצ'ר צריכה למצוא יכולת להגביל את תאי ‪ T‬שיתנו תגובה ממוקדת ונוכל לפתור את הבעיה בתגובה עצמית‬
‫יתר על כן‪ :‬בתוך תאי ‪ - T‬יש תאי ‪ 4DC‬שהם מתווכים ותאי ‪ 8CD‬שהורגים ‪ ‬צריך להגביל יותר את ‪..8CD‬‬

‫עוד סיבות להגבלה‪:‬‬

‫זיכרון חיסוני יהיה ממוקד‬ ‫‪‬‬
‫לדוג' אם תקף אותי קורוננוש ‪ -‬שנדע שזה הוא בפעם הבאה‪ ,‬אם מיקרו‪-‬בקטריה ‪ X‬נדע שזה הוא ולא בקטריה אחר‪..‬‬ ‫‪o‬‬
‫לכל חלבון יש איזשהם ‪ 100K‬אנטיגנים שונים‬ ‫‪‬‬
‫אם רוצים זיכרון ממוקד צריך להגביל תאי ‪..T‬‬ ‫‪o‬‬

‫סיבות להגבלת תאי ‪:T‬‬

‫מניעת אוטואימוני‬ ‫‪‬‬
‫זיכרון חיסוני ומיקוד‬ ‫‪‬‬
‫תקשורת בין תאים ‪ -‬טכנולוגיה שבעזרת תאי מטרה יהיה תקשורת בין תאים ‪ -‬אם כל אחד סתם יכיר חלבון מסיס בדם‬ ‫‪‬‬
‫ואין תקשורת המערכת לא תהיה כל‪-‬כך יעילה‬

‫מערכת תואם רקמות‬

‫קווים נקיים ‪ -‬זיווג של ~‪ 30‬דורות במשפחה לקבלת הומוזיגוטי ‪ -‬צריך רבייה של‬
‫הומוזיגוטית ‪ -‬בעכברים עשו לאורך דורות רבייה בתוך המשפחה כדי לקבל הומוזיגוטי‬
‫עכבר ‪ B‬שחור (שחורי) ועכבר ‪ A‬לבן (לבנה)‬
‫‪ ‬אם ניקח עור מהשחור ונשתול באח השחור ‪ -‬העור ייקלט‬
‫‪ ‬אם נשתול בלבן (שאינו אחיו) ‪ -‬העור ידחה‬

‫סוגי השתלות‬
‫אוטוגנאית ‪ -‬השתלה מהעכבר לעצמו‬
‫סינגנאית ‪ -‬בין עכברים זהים‬
‫אלוגנאית ‪ -‬בין עכברים שונים‬
‫קסנוגנאית ‪ -‬בין אורגניזם אחד לאורגניזם ממין אחר (חזיר לאדם לדוג')‬

‫איך נדע אם העור נדחה ע"י מערכת החיסון?‬

‫‪ ‬אם ניקח את שחורי ונשתיל ללבנה ‪ -‬ידחה תוך שבועיים‪-‬שלושה‬
‫שוב ניקח משחורי ונשים בלבנה ‪ -‬ידחה באופן אגרסיבי יותר ‪ -‬תוך שבוע ‪ ‬יש זיכרון חיסוני שגורם לדחייה מואצת‬ ‫‪‬‬
‫‪ - MHC‬אנטיגני תואם רקמות ‪ -‬שוני בין קבוצות העכברים‬

‫סוגי אנטיגנים זרים‪:‬‬

‫טיפוס ‪ - MHC-i - 1‬אנטיגני תואם רקמות (על כל התאים חוץ מדם אדומים)‬ ‫‪.1‬‬
‫טיפוס ‪ MHC-ii - 2‬רק על תאי מערכת החיסון ‪ -‬בעיקר תאי ‪ ,B‬מאקרופאגים‪ ,‬דנדריטים‬ ‫‪.2‬‬

‫התאים המקצועיים ‪ -‬יש להם גם ‪ MHC-i‬וגם ‪.MHC-ii‬‬

 ‫כל מה שיש ‪ MHC-ii‬יש גם ‪ MHC-i‬אבל ההפך אינו נכון‪.‬‬
‫כל תאי ‪( 4CD‬מתווכים) ‪ -‬רואים את האנטיגנים שלהם מוצגות ע"י מערכת ‪MHC-ii‬‬
‫כל התאים שהורגים תאי מטרה (‪ - )8CD‬רואים את המטרות שלהם ע"י ‪MHC-i‬‬
‫לדוג' וירוס ‪ /‬תא סרטני ‪ -‬יוצג ע"י ‪ MHC-i‬לתאי ‪ 8CD‬שיהרגו אותם‬ ‫‪‬‬

‫איך כל זה התגלה?‬
‫ראלף צינקלנגר (רזה‪ ,‬שפם וכל האיח של שנות ה‪ - )60-‬פעל בשנות ה‪ 60-‬של המאה הקודמת ‪ -‬אהב לזווג עכברים‬
‫(וירולוג)‬
‫עבד על זנים של וירוסים שתוקפים עכברים‬ ‫‪‬‬
‫עבד עם זן וירוס ‪ A‬וזן ‪B‬‬ ‫‪‬‬
‫עכבר ‪B‬‬
‫ראה שעכברים שחורים‪ :‬עמידים לזן ‪( B‬מגיב גבוהה) ומתים מזן ‪A‬‬ ‫‪‬‬
‫איך הוא ידע שזה קשור למערכת החיסון?‬ ‫‪‬‬
‫הוציא מהעכבר תאי ‪ T‬מזן ‪ B‬אחרי הדבקה בוירוס ‪ -‬שם את התאים בתרבית עם וירוס ‪ B‬וראה שמתחלקים מהר‬ ‫‪o‬‬
‫מאוד ‪ ‬מגיבים טוב לוירוס ‪( B‬שהם עמידים לו)‬
‫בהדבקה בוירוס ‪ - A‬חלו מהר‬ ‫‪‬‬
‫לקח תאי ‪ T‬וראה שלא מתחלקים מהר ביחס לוירוס בתרבית‬ ‫‪o‬‬
‫עכבר ‪A‬‬
‫‪ - B‬חולים‪ - A ,‬עמידים‬ ‫‪‬‬
‫מה ההבדל בין זן ‪ A‬לזן ‪ - B‬אנטיגני תואם רקמות‬

‫מה הוא עשה?‬

‫זיווג של זן ‪ B‬עם זן ‪A‬‬
‫‪ ‬כל הצאצאים היו עמידים לזן ‪ A‬ולזן ‪B‬‬
‫מסקנה‪ :‬תגובה חיסונית מתווכת ע"י אנטיגני תואם רקמות‬
‫מערכת שיש בה פולימורפיזם (שונות) ביניהם וההורשה שלהם קו‪-‬דומיננטית‬

‫הורשה קו‪-‬דומיננטית ‪ -‬לדוג' ‪ MHC-i‬יש ‪ 3‬גנים ראשיים (‪ - )ABC‬לכל גן יש ‪ 2‬אללים עצמאיים‬

‫כלומר יש ‪ 6‬אללים לגנים‬
‫באופן רנדומלי אחד מה‪ 2-‬יורשים מהאם ואחד מהאב‬
‫במקרה של העכברים שהם הומוזיגוטים ‪ ‬שני האללים שלהם לכל גן זהים לגמרי ‪ ‬תוצר הכלאה מכיל אלל מגיב גבוהה ל‪-‬‬
‫‪ A‬ואלל מגיב גבוהה ל‪B-‬‬
‫‪ ‬לכן הצאצא מגיב גבוהה גם ל‪ A-‬וגם ל‪B-‬‬
 ‫‪=APC‬תא מציג אנטיגן ‪ T -‬סל רצפטור מזהה‬

‫אנטרקציה‪:‬‬
‫‪ - 8CD‬מוביל להרג תא המטרה (חיובי למאכסן‪ ,‬באסוש למציג) ‪ ‬הצגת ‪ MHC‬קלאס ‪1‬‬
‫‪ - 4CD‬מורכב יותר‪..‬‬

‫מאקרופאג מציג עם ‪ MHC-ii‬אנטיגן לתא ‪ - T‬כתוצאה מזה יש תקשורת בין התאים ע"י סיגנל‬
‫כשאנטרקציה קוראת עם מולק' עזר ‪ -‬תוצאת השיחה גורמת לתאים מציגי האנטיגן להפריש חלבונים ציטוקיניים‬
‫חלבונים ציטוקיניים ‪ -‬מפעילים תאי ‪ - T‬שגם מפרישים ציטוקינים שמפעילים את עצמם ‪ +‬מכווינים את המאקרופאג'ים‬
‫למולק' העזר יש יכולת להשתנות ולווסת ‪ /‬לבלום את התגובה (א הפידבק החיובי) ‪ -‬לאחר שעוברות שינוי במהלך הפעולה‬
‫שלהם‪.‬‬

‫קלאס ‪ 1‬יש תעלה סגורה וקטנה יותר ‪ -‬לקלאס ‪ 2‬יש תעלה רחבה יותר ‪ -‬זה לא מקרי ‪ -‬כי "רישיון להרוג" מווסת יותר ‪ -‬ניתן‬
‫באופן מצומצם יותר‪..‬‬

‫פאס ליגנד ‪ -‬על תאי ‪8CD‬‬

‫פאס ‪ -‬רצפטור על תא המטרה (תא מודבק וירוס או סרטני ‪ -‬מטרה להרוג‪)..‬‬
‫כאשר ‪ 8CD‬עובר שפעול (גירוי) הוא מעלה את רמת החלבון פאס‪-‬ליגאנד‬
‫זה נקרא ליגנאנד כי הוא יכול להפריש אותו‬
‫כאשר הוא רואה אותו ‪ -‬עולה רצפטור על תא המטרה לפאס ליגנד‬
‫כאשר יש קישור הוא עובר אפופטוזיס‬
‫לא מסוכם טוב‪..‬‬
 ‫עכברים שבהם הרסו את המנגנון ‪ -‬עשו נוק‪-‬אאוט לפאס‪-‬ליגנד או לפאס ‪ ‬עדיין חיים ומאושרים‬
‫כלומר יש מנגנון חלופי נוסף‬

‫כאשר תאי ‪ 8CD‬מזהים תא מטרה ברצפטור שלהם ונקשרים אליו ‪ -‬הם מפרישים כמה אניזמים (לפחות ‪ 2-3‬מרכזיים)‬
‫פרפורין ‪ -‬יוצר תעלות בתא המטרה‬
‫גריימזיים‪ - B-‬עובר פנימה לתוך תאי המטרה‬
‫מאותו הרגע מנגנון ההרג של גריימזיים ‪ B‬ושל פאס דומים‬
‫עוצמת הפעילות של פאס‪-‬פאס ליגנד חזקה יותר‬ ‫‪‬‬
‫אבולוציונית תאים קדומים יותר ל‪ 8CD‬זה תאי ‪( NK‬נטורל קילר) ‪ -‬תאים הורגי מטרות וגרייזאם‪ + B‬פרפורין זה הכלי העיקרי‬
‫איתו הם עובדים‬
‫תאי ‪ 8CD‬ירשו את זה ‪ +‬פיתחו את המנגנון של פאס‪-‬פאס ליגנד‬

‫‪?How do MHC I and MHC II select and present peptides‬‬

‫מערכת החיסון לא חושבת ‪ -‬פועלת לפי אותו וסימנים‬
‫אם וירוס חודר לגוף ותוקף את תאי צוואר הרחם ‪ -‬איך תאי צוואר הרחם שהותקפו ע"י הוירוס יודעים להציג את ‪MHC-i‬‬
‫(שברור שצריך להיות שונה מקלאס ‪)2‬‬
‫איך מאקרופאג‪ ,‬דנדריט יודע להציג קלאס ‪?2‬‬
‫למה כמעט כל החיידקים מוצגים תמיד עם קלאס ‪ ?2‬ווירוסים מוצגים עם קלאס ‪?1‬‬
‫כנראה שיש מנגנון שיודע להחליט ‪ -‬נרחיב תכף‪..‬‬

‫ואני צריך קפה חזק וחצי קילו סוכר‬

 ‫נכנס לגוף וירוס עם איזה ‪ 10,000‬דטרמיננטות לדוג' ‪ -‬איך ה‪ MHC-‬יודע איזה להציג?‬
‫סלקציה ‪ -‬לא רנדומלית ‪ -‬לפי אבולוציה מסוימת‬

‫איך יודעים איך ‪ MHC‬קלאס ‪ 1‬יודעל בחור מתוך מגוון חלבונים ויראליים מה הוא יציג?‬
‫ואיך אלל אחד מציג משהו שונה מאלל אחר?‬

‫‪MHC I restriction‬‬
‫שקף ‪ :47‬החוקרים לקחו אלל ‪ MHC‬מציג חלבונים ובדקו חוקיות‪:‬‬
‫הורידו את החלבונים שכל אלל יודע להציג ועשו עליהם קידוד (ריצוף)‬
‫‪ ‬לכולם יש אותו אורך (‪ 8‬או ‪ 9‬ח' אמיניות בקלאס ‪)1‬‬
‫‪ ‬בדקו אלל אחד ועשו השוואת ריצוף‪:‬‬
‫בעמדה ‪( 5‬סופרים מצד ‪ N‬טרמינלי) יש תמיד ח' אמינית ארומטית (טירוזין או‬ ‫‪o‬‬
‫פניל‪-‬אלנין)‬
‫בעמדה ‪ 8‬יש תמיד לאוצין (אליפטית)‬ ‫‪o‬‬
‫כלומר במרחק של ‪ 2‬ח' אמיניות יש נקודות קישור אליפטית וארומטית‬ ‫‪‬‬
‫בריצוף אלל אחר (למטה) ראו ‪ 9‬ח' אמיניות בהן עמדה ‪ 2‬ועמדה ‪ 9‬מסוג קבוע (ארומטי ‪ +‬אליפטי)‬

‫בדיקה של זה‪:‬‬
‫אלנין ‪ -‬אין בה שום שייר מעניין (ניטראלית)‬
‫סינתזו את הח' אמינית לאלנין ‪ -‬כל פעם נתמיר אחת אחרת לאלנין ‪ ‬נבדוק מתי היא תפסיק להיצמד ל‪ MHC‬בקולונה‬
‫תוצאה‪ :‬ראו שרק בשינוי של עמדות ‪ 5‬או ‪( 8‬בעליון) אובד הקישור‬

‫‪ MHC‬קלאס ‪2‬‬
‫שקף ‪ :53‬עובד אותו דבר ‪ -‬יש מוטיבי קישור עם מרחק מסוים ביניהם‬
‫מצד אחד נק' קישור חומצית (אספרטט או גלוטמין)‬
‫בצד שני נק' קישור אליפטית‬
‫** גוף ה‪ MHC-ii-‬גדול יותר אבל גם בה ‪ 2‬נק' קישור‬
 ‫‪MHC i‬‬

‫שרשרת קושרת ‪ -‬מורכבת מ‪ 3-‬תתי יחידות אלפא (אלפא ‪)1,2,3‬‬

‫האתר המציג את האנטיגן מורכב רק משרשרת אלפא בה צריך פולימורפיזם ‪ 2 +‬תתי יחדות שהן יחד יחידה קושרת‬
‫(אלפא‪)2 + 1‬‬
‫בטא‪-‬מיקרו‪-‬טובולין ‪ -‬יחידה דמוית נוגדן אבולוציוני ???‬
‫תפקיד לייצב את המבנה של שרשרת אלפא‬
‫אם ניקח עכבר ונעשה על בטא‪ ...‬נוק אאוט‪ -‬לא יהיה לו ‪ MHC-i‬כי אלפא לא יהיה יציב‬

‫** הפולומורפיזם רק בשרשרת אלפא ‪ -‬בעיקר ‪ 1‬ו‪( 2-‬שם הקישור)‬

‫בטא‪ ...‬שרשרת מייצבת ולא קושרת ‪ ‬אין ממש הבדל‪..‬‬

‫‪MHC I processing & presentation‬‬

‫איך פפטידים יודעים שהם מוצגים ע"י ‪?MHC-i‬‬
‫יש ‪ 2‬סוגי על של וירוסים (קבוצות של עולם הוירוסים)‬
‫‪ ‬אדנו‪-‬וירוסים‬
‫כמו שפעת למיניהם ‪ -‬יכול להיות גם ‪( RNA‬קורונה) וגם ‪( DNA‬שפעת) ‪ -‬חומר גנטי‬ ‫‪o‬‬
‫שלהם לא עובר אינטגרציה עם שלנו ‪ -‬בסוף התהליך אם לא נמות ננקה את הוירוס מהגוף‬
‫וזה יגמר 😊‬
‫‪ ‬רטרו‪-‬וירוסים‬
‫איידס‪ ,‬סרטן מוירוסים ‪ -‬תמיד ‪ - RNA‬יש להם יכולת ליצור מה‪ RNA DNA-‬בתוך התא‬ ‫‪o‬‬
‫עם ‪( RT‬רברס טרנסקריפטאז) ‪ -‬ה‪ DNA-‬עובר אינטגרציה לתוך הגנום שלנו‬
‫בגרעין עצמו מסנתזים את החומר הגנטי של הוירוס‬ ‫‪o‬‬
‫גם במקרה של אדנו‪-‬וירוסים ‪ -‬יש סינתוז של החומר הגנומי שלהם על ה‪ ER-‬שלנו‬

‫באיור‪ :‬וירוס חודר לתא ‪ -‬יש לו ‪-RNA‬ויראלי שנכנס לגנום ‪ ‬סינתזה של חלבונים ויראליים ב‪ER-‬‬
‫בסרטן ‪ -‬סינתזת חלבונים קשורים בסרטן על ה‪ER‬‬
‫חלבונים סרטניים מעניינים‪:‬‬
‫‪( TSA‬טומור ספציפיק אנטיג'ן) ‪ -‬חלבון שרק תאים סרטניים מייצרים‬
‫‪( TAA‬טומור אסוסיאיישן אנטיג'ן)‬
‫שניהם לא צריכים להיות מיוצרים בתא נורמלי ‪ -‬רק לאחר התמרה סרטנית‬ ‫‪‬‬
‫לא ברור לנו איך ב‪ ER-‬יש זיהוי של חלבוני התמרה סרטניים או ויראליים ואיך להציג אותם ולעומת זאת חלבונים עצמיים‬
‫שלא צריך להציג‬

‫ההמשך של איך המערכת עובדת זה כן ברור יותר ולהלן‪:‬‬

‫על ה‪ ER-‬נוצרים חלבונים של תא סרטני (‪ )TAA,TSA‬או חלבונים ויראליים ‪ -‬מסונתז כמו כל חלבון אחר בגוף‬
‫מערכת הפרוטאוזום ‪ -‬חותכת את החלבונים האלו והם יכולים להיות מוצגים ע"י ‪MHC-i‬‬

‫‪ MHC-i‬נוצר על ה‪( ER-‬שם צריך אותו‪ - )..‬נוצר כשרשרת אלפא מ‪ 3-‬תתי יחידותיה ‪ ‬מוכנה לקלוט חלבונים‬
‫בפרוטאוזום יש חלבונים מפורקים‬
‫מתוך מאות החלבונים שיש במערכת מתאימים לו חלבונים מאוד מסויימים‬

‫‪ - TAP‬טרנספורטר שיכול להשחיל משהו למשהו ונתי נשמע שמח?‬

‫עביר‪/‬אסיל אם אתן כאן אשמח להסבר‬

‫טאפ זה הפועל שמעמיס חלבונים‬

‫לא יודעים איך פרוטאוזום מזהה חלבונים מסוימים ואחרים לא‪ ..‬זה נושא לנובל‪..‬‬
 ‫שקף ‪ 62‬והלאה‪:‬‬
‫שלב ‪ - 1‬פרוטאוזום חותך חלבון ויראלי לפרגנמנטיים‬
‫אם אין חתיכה באורך של ‪ MHC‬הוא לא יראה כלום ‪ ‬בין החיתוכים צריך להיות אחד שמתאים בגודל ל‪MHC-‬‬
‫שלב ‪ - 2‬בא המלצר שה אנזימי התא ‪ -‬לוקח את החומר החתוך ומנסה לתת לקוח = ‪MHC-i‬‬
‫אם אין פפטיד שיתאים ל‪ MHC-‬לא יהיה הדבקה ל‪ MHC-‬וה‪ MHC-‬יעבור דגרדציה‬

‫שלב ‪ - III‬אם התא מצליח להכניס פפטיד פנימה ‪ -‬קלנקסין מתנתק ובטא‪-2-‬‬
‫מיקרו‪-‬טובולין נכנס פנימה במקום‬
‫חזרה רגע‪ :‬שרשרת אלפא ובטא‪-‬בלה בלה נוצרים בנפרד ‪ -‬בגלל שאלפא לא יציב‬
‫קלנקסין מייצב אותו בהתחלה‬
‫ברגע של זיהוי והשחלת פפטיד הקלנקסין יוצא ובטא‪-‬בלה בלה נכנס ומחליף אותו‬
‫קלנקסין קשור ל‪ - ER-‬לכן ברגע שיש את ההחלפה ה‪ MHC-‬מתנתק לו מה‪ ER-‬ויוצא‬
‫לחופשי‬
‫** יש שם גם משהו על קטיקולין שנקשר אחרי קלמנקסין ורק שהוא יצא הוא משתחרר‬
‫לחופשי או משו כזה‬

‫‪?How are bacterial peptides directed to MHC Class II‬‬

‫מנגנון שונה ופשוט יותר‬
‫קלאס ‪ 2‬מורכב מ‪ 2-‬שרשראות‪:‬‬
‫אלפא‬ ‫‪‬‬
‫בטא ‪ -‬לא טובולין ‪ -‬שרשרת קושרת‬ ‫‪‬‬
‫כלומר יש פה ‪ 2‬שרשראות עם פולימורפיזם שהן יחד יוצרות אתר קושר (ולא בטא‪-‬מיקרו‪-‬טובולין כמו ב‪)1‬‬

‫גם קלאס ‪ 2‬נוצר ע"ג ה‪ER-‬‬

‫כדי שלא תקשור שם חלבונים ותסתום את עצמה נוצר השרשרת משו ובקצה שלו חלבון קטן=קליפ‬

‫הכול נוצר בתוך בועיתב‪ ER-‬ובסיום יצירה הכל משתחרר לכיוון ממברנת התא‬

‫נניח שזה מאקרופאג' (בולע מיקרובים)‬

‫בבליעת מיקרוב הוא יוצר וסיקולה שהסביבה הפנימית מאוד חומצית (חשוב בועית כי ‪ PH‬שונה משאר ציטוזול שלו ‪ -‬מכיל‬
‫אנזימים פרוטאוליטיים חומציים מאוד)‬
‫בסביבה חומצית המיקרוב החמוד מתעכל לו והכל סבבה‬ ‫‪‬‬
‫אם הוסיקולות לא נפגשות ‪ -‬לא יקרה כלום‬ ‫‪‬‬
‫אם יפגשו ‪ -‬עוברים אינטגרציה ביניהם‬ ‫‪‬‬
‫השרשרת רגישה לסביבה החומצית ומתפרקת בה ‪ ‬באיחוד של וסיקולות השרשרת מתפרקת והמיקרוב נכנס לתוך‬ ‫‪o‬‬
‫ה‪ - MHC-‬מוצא החוצה ומוצג ע"י התא‬

‫תא ‪ - B‬יכול לעשות אינטרליזציה של אנטיגן עם נוגדן פנימה וגם שם בועיות וכל היופי הזה (נראלי??)‬

‫תא דנדריטי ‪ -‬שצריך להפעיל כם ‪ 4CD‬וגם ‪8CD‬‬

‫מצב של תא אפיתל שעבר התמרה סרטנית ‪ -‬מה הקשר שלו לתא דנדריטי בבלוטת הלימפה נניח?‬
‫חייב שתא מקצועי (שיש לו קלאס ‪ 1‬ו‪ )2-‬יהיה יכול להציג את אותו אנטיגן גם לקלאס ‪ 1‬וגם לקלאס ‪ 2‬כדי ש‪ 8CD‬ו‪4CD-‬‬
‫יוכלו לתקשר‬

‫מסתבר שתא דנדריטי יכול להציג את אותם אנטיגנים גם וגם קלאס ‪ 1‬ו‪2-‬‬
‫הוא היחיד בגוף שיש לו אנטיגן שרואה דברים מתים‬
‫בולע אותם (וירוס‪ ,‬שאריות סרטני) ויש לו מנגנון ייחודי ‪ -‬חלק מאנטיגנים של קלאס ‪ 2‬הוא מעביר בציטוזול ולא ב‪ER-‬‬ ‫‪‬‬
‫להיות מוצגים בו"ז ע"י קלאס ‪ 1‬וקלאס ‪2‬‬
‫ואז ‪ 4CD‬ו‪ 8CD-‬יכולים להיפגש ולשבת יחד לקפה‬ ‫‪o‬‬

‫התחלה של גנטיקה ונמשיך איתה שיעור הבא (אוף נו חלאאס מיציתי ואני עייף)‬

‫‪Genetic organization of the MHC‬‬

‫יש כמה גוררמים מרכזיים בלקציה‬
‫מערכת פוליגנית ‪ -‬לכל ‪ MHC‬קלאס ‪ 1‬או קלאס ‪ 2‬יש יותר מגן אחד‬
‫קלאס ‪1‬‬
‫בכרומוזום ‪( 6‬בעכבר ‪ 17‬וזה אנלוגי)‬ ‫‪.1‬‬
‫בכל אחד גן ‪ - A, B, C‬פוליגניזם = מערכת רב‪-‬גנים‬ ‫‪.a‬‬
‫בפועל כל אחד יורש מאב גן אחד ומהאם גן אחד ‪ -‬יש לו ‪ 3‬זוגות אללים (הורשה קו‪-‬דומיננטית)‬ ‫‪.b‬‬
‫קלאס ‪2‬‬
‫‪ 3‬גנים ‪ - Q,P,R‬לכל אחד יש שרשרת אלפא ‪ +‬בטא שיוצרות יחד שונות‬ ‫‪.1‬‬
‫זה אומר שיש אותו דבר אבל כפול וויראנטים ‪ -‬כי יורש חצי מאב וחצי מהאם (אללים) ‪ ‬יש פה ‪2‬‬ ‫‪.a‬‬
‫בחזקת כמות אללים? וארינטים‬

‫ואריאביליות בעולם‬
‫קלאס ‪ 26 - 1‬כפול ‪50 ,37 , 111‬‬
‫קלאס ‪ - 2‬ואריאביליות ‪ -‬אותו רעיון אבל בגלל שיש ‪ 2‬שרשראות וריאביליות ‪ -‬צריך להכפיל בכל המספרים שבגרף (‪6‬‬
‫דגמים ולא ‪ 3‬דגמים כמו בקלאס ‪)1‬‬

‫משהו על מתמטיקה פשוטה לסיכוי תואם דומה בצאצאים ומשהו משהו שאני כבר לא איתו‪..‬‬
 ‫הרצאה ‪21/11/21 - ?7‬‬

‫אנטיגני תואם רקמות ‪ -‬סלקציה‬

‫מאיפה נוצר המבחר הגדול?‬
‫מערכת פולי‪-‬גנית ‪ -‬יש ‪ 3‬גנים של ‪ MHC‬קלאס ‪ 3 + 1‬גנים של קלאס ‪2‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 2‬אללים שונים לכל גן של קלאס ‪2‬‬ ‫‪o‬‬
‫סה"כ ‪..6‬‬ ‫‪o‬‬
‫מערכת פולי‪-‬גנית קו‪-‬דומיננטית‬ ‫‪‬‬
‫ביחד יש ‪ 6‬אללים שמבוטאים כל הזמן‬ ‫‪o‬‬
‫בכל גן אלל אחד מהאב ואלל אחד מהאם‬ ‫‪‬‬

‫‪MHC polymorphism‬‬
‫תיאורטית‪ :‬תיאורטית יש ‪ 3^2‬כפול כל אחד מהמספרים באיור אופציות של אנטיגנים (~‬
‫‪)1014‬‬
‫בפועל‪ :‬נשארו בערך ‪ 40K‬ווריאנטים בגלל סלקציה לאורך הדורות‬

‫לדוגמה בבדיקת זירת פשע אם מוצאים ‪ DNA‬גנומי ‪ -‬אפשר להשוות בין ‪ 2‬אנשים והסיכוי‬
‫שיהיה ביניהם התאמה בבדיקת תואם רקמות הוא משהו כמו ‪ 1:40K‬כלומר מאוד קלוש‪..‬‬

‫השתלת איברים ורקמות‬

‫תיאורטית סיכוי בן אם‪/‬אב לבן זה שואף לאפס‬

‫בין אחים זה ‪)6^2( 1:64‬‬
‫‪ ‬כיוון שיש קו‪-‬דומיננטיות ופולי‪-‬גניות‬

‫מעשית בגלל שגנים עוברים יחד כקבוצות ‪ -‬הסיכוי בין אחים זה ‪ 1:16‬כי יש קרוס‪-‬לינקים‬
‫בהעברה וכו'‬

‫הנחות‪:‬‬
‫כל עוד לא מדובר במח עצם‬
‫כליה וכדומה ‪ -‬אפשר לעשות בין אחים שבערך ‪ 2/3‬התאמה זה טוב‬
‫חשוב יותר ש‪ MHC-‬קלאס ‪ 2‬יתאים יותר מקלאס ‪ 1‬כי הדחייה לפיו גבוה יותר‬

‫קומון גמא‪-‬צ'יין‬
‫ילדים ללא מערכת חיסונית בכלל‬
‫דפקט גנטי‬
‫זה תסמונת ‪-X‬לינק ‪ ‬רק בנים יכולים להיות חולים (בנות מוגנות כי יש להן עוד כרומוזום)‬
‫סיפור של נתי על גברת מכפר בגליל שנחמד לה הריון‬
‫אם בהריון לתאומים ‪ -‬ילד בן חולה ובת בריאה‬
‫האם ילדה את שניהם‬
‫עשו השתלת מח עצם מהתאומה לתאום וזה הצליח ויופי טופי ‪ -‬למרות שהיה סיכוי קלוש שזה יצליח‬

‫‪The professional antigen presenting cells‬‬

‫‪ MHC‬קלאס ‪ - 1‬על כל חיבסוניים?‬
‫‪ NHC‬קלאס ‪ 2‬יש רק על ‪ 3‬סוגי תאים‪ :‬דנדריטים‪ ,‬מאקרופאגים ותאי ‪B‬‬
‫הבדל‪:‬‬
 ‫דנדריטים מחכים למיקרובים על הרקמות השונות ‪ -‬בבליעה ינדדו לבלוטת הלימפה ויציגו את האנטיגנים שלהם‬
‫לקיחת אנטיגנים שלהם ע"י פאגוציטוזה‬

‫מאקרופאגים‬
‫מונוציטים שהיו בטחול ובדם ‪ -‬נדדו לאתר הדלקתי ושם הפכו למקרופאגים ‪ -‬מציגים אנטיגנים וכו' ??‬

‫תאי ‪ B‬באים בלשב מאוחר ‪ -‬לוקחים אנטיגן עם נוגדן ‪ -‬מחדירים לתא ומציגים אותו ל‪MHC-‬‬
‫פעילים בשלב מאוחר בעיקר בבלוטת הלימפה‬ ‫‪‬‬

‫מה מיוחד בתאים דנדטריטיים ומה שונה בהם משאר חיבוהניים?‬

‫אפשרות העברת אנטיגנים מ‪ MHC-II‬ל‪I-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫אז תאי ‪ B‬ו‪ T-‬יכולים לשוחח על קפה מול אותה מטרה ‪ -‬שופ תא אחר בגוף לא עושה את זה ובאסה להם כי‬ ‫‪.a‬‬
‫אין להם עם מי לשבת לקפה‪...‬‬
‫תכונת שקיבלו עליה נובל (‪ - )?who care‬יש להם יכולת לחוש אותות סכנה‬ ‫‪.2‬‬
‫ע"י קבוצת קולטנים ‪ -‬פאטרן רקוגנישן רצפטור‬ ‫‪.a‬‬
‫‪ .i‬בזיהוי אות סכנה משפעלים חזק תא דנדריטי שנודד ללימפה ומפעיל תאים אחרים וכו'‪..‬‬
‫פאטרן רקוגנישן רצפטור‬
‫רצפטורי טול ‪ -‬כ‪ 10-‬כאלו‬ ‫‪‬‬
‫לקטין ‪ - 14CD -‬לא עצמאית אלא פועלת עם רצפטורי טול‬ ‫‪‬‬
‫סקוונג'ר רצפטור ‪ -‬מזהים תאים שעברו אפופטוזיס ואוכלים אותם (קניבלים משהו)‬ ‫‪‬‬
‫קולטנים תוך תאיים שנדבר בהמשך 😐‬ ‫‪‬‬

‫איך רצפטורי טול יודעים לעבוד?‬

‫הרי הם לא סתם רואים חיידק ואומרים ‪ -‬היי אתה רע לי יאללה בוא תאכל‪..‬‬

‫חזרה‪:‬‬
‫תאים דנדריטיים הולכים להתיישב ברקמות ‪ -‬בעיקר שגובל בחוץ ‪ -‬עור‪ ,‬עיכול‬
‫נקראים "נחים" ‪ -‬הם לא באמת נחים אלא מנקים שאריות של תאים עצמיים שעברו אפופטוזיס‬
‫הם נחים עד שיש אות סכנה () ואז הם מתעוררים ויוצאים לקרב‬
‫מונוציטים ‪ -‬רק כשיש דלקת הם נמשכים לאזור דלקתי והופכים למאקרו‪-‬פאגים ‪ -‬נלחמים בחיידק הרע ואז מתים ‪ -‬לא יחזרו‬
‫להיות מונוציטים אף‪-‬פעם‬

‫איך עובדים רצפטורים שמזהים אותות סכנה (ברמת רצפטורי טול)‬

‫זיהוי תכונות ייחודעיות למיקרובים‬ ‫‪‬‬
 ‫טול רצפטור ‪ - 2+4‬יודעים לזהות מרכיבים חיידקיים ‪ -‬בעיקר ליפו‪-‬םולי‪-‬סכרידים ‪ LPS‬במעטפת החיידק‬
‫מקבלים סיגנל לא דרך החיידק ‪ -‬אלא דרך ‪14CD‬‬ ‫‪‬‬
‫טול רצפטור ‪ - 5‬זיהוי שוטונים (פלאגלה) של חיידקים‬
‫טול ‪ - 9‬זיהוי רצפי מטילציה של חיידקים ששונים מיצורים עליים (עשירי ‪)?CPG‬‬

‫שקף ‪ - 85‬תאדנדריטי יש שטח פנים גדול ‪ -‬כדי שיוכל לשוחח עם הרבה תאים אחרים סביבו (ישיבת רפה של הפרלמנט‪)..‬‬

‫הוא רץ את ההמשך‪..‬‬
‫נתקדם לשיעור הבא ‪ -‬יופי דופי‬