Professional Documents
Culture Documents
נושא 5
נושא 5
שרשרת אלפא:
- Cקבוע כמו בנוגדן
- V,Jבעלי וריאביליות
שרשרת בטא:
VEJבדיוק כמו נוגדן
אנזים RAG
בדיוק כמו בנוגדנים -יש ג'רם ליין - DNAהאנזים לוקח סגמנטים בודדים -עושה ארגון ויוצר טרנסקריפט רציף של RNA
הבדל:
אין בתאי Tאת האנזים ?TTשיוצר מוטציות בחיבורים (ג'נקשין)
עוד משו
זה כיוון שהוא לא צריך אפיניות גבוה כמו הנוגדנים
תאי Bיוצרים נוגדנים שרואים באופן מסיס אנטיגן ויכולים לקשור אותו
יש לנו רפרטואר של תאי Bכמעט לכל אנטיגן בעולם
מסתבר בנוסף שבתוכנו יש גם המון תאי Bשיוצרים נוגדנים כנגד מרכיבים עצמיים -החל
מחלבוני הדם
למה אנחנו לא חולים בהמון מחלות אוטואימוניות?
רעיון -אותם אנטיגנים נוצרו כדי להציג אנטיגנים לתאי ( Tולא להקשות על השתלת רקמות)..
תאי Tחייבים לראות אותם מוצגים על ידי אנטיגיני תואם רקמות
לאנטיגיני תואם רקמות -יש גנטיקה שונה (כל פרט מציג אחרת)
עוצמת התגובה החיסונית נקבעת על ידי הגנטיקה של המולקולות האלו
תיאוריות
סיגנל - 1תא מציג אנטיגן בעזרת MHCלתא T
סיגנל - 2סיגנלים משניים -נבלמות ויש הפעלת תאי T
סיגנל - 3שחרור ציטוקינים מתא T
חזרונת:
לכל אחד מאיתנו יש נוגדנים כנגד מרכיבים עצמיים -עדיין רובנו לא חולים במחלות אוטוטימוניות שבהן נוגדנים למרכיב
עצמי גורמים נזק
ברוב המקרים אפשר לחיות איתם ולא נוצר נזק לגוף
תאי Tשיתנו תגובה כנגד מרכיב עצמי גורם למחלות אוטואימוניות כמו סכרת ,טרשת נפוצה ,דלקות רקים ,אנמיה
המוליטית ,צליאק וכל הבאסה
** מאמא נייטצ'ר צריכה למצוא יכולת להגביל את תאי Tשיתנו תגובה ממוקדת ונוכל לפתור את הבעיה בתגובה עצמית
יתר על כן :בתוך תאי - Tיש תאי 4DCשהם מתווכים ותאי 8CDשהורגים צריך להגביל יותר את ..8CD
סוגי השתלות
אוטוגנאית -השתלה מהעכבר לעצמו
סינגנאית -בין עכברים זהים
אלוגנאית -בין עכברים שונים
קסנוגנאית -בין אורגניזם אחד לאורגניזם ממין אחר (חזיר לאדם לדוג')
איך כל זה התגלה?
ראלף צינקלנגר (רזה ,שפם וכל האיח של שנות ה - )60-פעל בשנות ה 60-של המאה הקודמת -אהב לזווג עכברים
(וירולוג)
עבד על זנים של וירוסים שתוקפים עכברים
עבד עם זן וירוס Aוזן B
עכבר B
ראה שעכברים שחורים :עמידים לזן ( Bמגיב גבוהה) ומתים מזן A
איך הוא ידע שזה קשור למערכת החיסון?
הוציא מהעכבר תאי Tמזן Bאחרי הדבקה בוירוס -שם את התאים בתרבית עם וירוס Bוראה שמתחלקים מהר o
מאוד מגיבים טוב לוירוס ( Bשהם עמידים לו)
בהדבקה בוירוס - Aחלו מהר
לקח תאי Tוראה שלא מתחלקים מהר ביחס לוירוס בתרבית o
עכבר A
- Bחולים - A ,עמידים
מה ההבדל בין זן Aלזן - Bאנטיגני תואם רקמות
אנטרקציה:
- 8CDמוביל להרג תא המטרה (חיובי למאכסן ,באסוש למציג) הצגת MHCקלאס 1
- 4CDמורכב יותר..
מאקרופאג מציג עם MHC-iiאנטיגן לתא - Tכתוצאה מזה יש תקשורת בין התאים ע"י סיגנל
כשאנטרקציה קוראת עם מולק' עזר -תוצאת השיחה גורמת לתאים מציגי האנטיגן להפריש חלבונים ציטוקיניים
חלבונים ציטוקיניים -מפעילים תאי - Tשגם מפרישים ציטוקינים שמפעילים את עצמם +מכווינים את המאקרופאג'ים
למולק' העזר יש יכולת להשתנות ולווסת /לבלום את התגובה (א הפידבק החיובי) -לאחר שעוברות שינוי במהלך הפעולה
שלהם.
קלאס 1יש תעלה סגורה וקטנה יותר -לקלאס 2יש תעלה רחבה יותר -זה לא מקרי -כי "רישיון להרוג" מווסת יותר -ניתן
באופן מצומצם יותר..
כאשר תאי 8CDמזהים תא מטרה ברצפטור שלהם ונקשרים אליו -הם מפרישים כמה אניזמים (לפחות 2-3מרכזיים)
פרפורין -יוצר תעלות בתא המטרה
גריימזיים - B-עובר פנימה לתוך תאי המטרה
מאותו הרגע מנגנון ההרג של גריימזיים Bושל פאס דומים
עוצמת הפעילות של פאס-פאס ליגנד חזקה יותר
אבולוציונית תאים קדומים יותר ל 8CDזה תאי ( NKנטורל קילר) -תאים הורגי מטרות וגרייזאם + Bפרפורין זה הכלי העיקרי
איתו הם עובדים
תאי 8CDירשו את זה +פיתחו את המנגנון של פאס-פאס ליגנד
איך יודעים איך MHCקלאס 1יודעל בחור מתוך מגוון חלבונים ויראליים מה הוא יציג?
ואיך אלל אחד מציג משהו שונה מאלל אחר?
MHC I restriction
שקף :47החוקרים לקחו אלל MHCמציג חלבונים ובדקו חוקיות:
הורידו את החלבונים שכל אלל יודע להציג ועשו עליהם קידוד (ריצוף)
לכולם יש אותו אורך ( 8או 9ח' אמיניות בקלאס )1
בדקו אלל אחד ועשו השוואת ריצוף:
בעמדה ( 5סופרים מצד Nטרמינלי) יש תמיד ח' אמינית ארומטית (טירוזין או o
פניל-אלנין)
בעמדה 8יש תמיד לאוצין (אליפטית) o
כלומר במרחק של 2ח' אמיניות יש נקודות קישור אליפטית וארומטית
בריצוף אלל אחר (למטה) ראו 9ח' אמיניות בהן עמדה 2ועמדה 9מסוג קבוע (ארומטי +אליפטי)
בדיקה של זה:
אלנין -אין בה שום שייר מעניין (ניטראלית)
סינתזו את הח' אמינית לאלנין -כל פעם נתמיר אחת אחרת לאלנין נבדוק מתי היא תפסיק להיצמד ל MHCבקולונה
תוצאה :ראו שרק בשינוי של עמדות 5או ( 8בעליון) אובד הקישור
MHCקלאס 2
שקף :53עובד אותו דבר -יש מוטיבי קישור עם מרחק מסוים ביניהם
מצד אחד נק' קישור חומצית (אספרטט או גלוטמין)
בצד שני נק' קישור אליפטית
** גוף ה MHC-ii-גדול יותר אבל גם בה 2נק' קישור
MHC i
באיור :וירוס חודר לתא -יש לו -RNAויראלי שנכנס לגנום סינתזה של חלבונים ויראליים בER-
בסרטן -סינתזת חלבונים קשורים בסרטן על הER
חלבונים סרטניים מעניינים:
( TSAטומור ספציפיק אנטיג'ן) -חלבון שרק תאים סרטניים מייצרים
( TAAטומור אסוסיאיישן אנטיג'ן)
שניהם לא צריכים להיות מיוצרים בתא נורמלי -רק לאחר התמרה סרטנית
לא ברור לנו איך ב ER-יש זיהוי של חלבוני התמרה סרטניים או ויראליים ואיך להציג אותם ולעומת זאת חלבונים עצמיים
שלא צריך להציג
MHC-iנוצר על ה( ER-שם צריך אותו - )..נוצר כשרשרת אלפא מ 3-תתי יחידותיה מוכנה לקלוט חלבונים
בפרוטאוזום יש חלבונים מפורקים
מתוך מאות החלבונים שיש במערכת מתאימים לו חלבונים מאוד מסויימים
שלב - IIIאם התא מצליח להכניס פפטיד פנימה -קלנקסין מתנתק ובטא-2-
מיקרו-טובולין נכנס פנימה במקום
חזרה רגע :שרשרת אלפא ובטא-בלה בלה נוצרים בנפרד -בגלל שאלפא לא יציב
קלנקסין מייצב אותו בהתחלה
ברגע של זיהוי והשחלת פפטיד הקלנקסין יוצא ובטא-בלה בלה נכנס ומחליף אותו
קלנקסין קשור ל - ER-לכן ברגע שיש את ההחלפה ה MHC-מתנתק לו מה ER-ויוצא
לחופשי
** יש שם גם משהו על קטיקולין שנקשר אחרי קלמנקסין ורק שהוא יצא הוא משתחרר
לחופשי או משו כזה
הכול נוצר בתוך בועיתב ER-ובסיום יצירה הכל משתחרר לכיוון ממברנת התא
תא - Bיכול לעשות אינטרליזציה של אנטיגן עם נוגדן פנימה וגם שם בועיות וכל היופי הזה (נראלי??)
מסתבר שתא דנדריטי יכול להציג את אותם אנטיגנים גם וגם קלאס 1ו2-
הוא היחיד בגוף שיש לו אנטיגן שרואה דברים מתים
בולע אותם (וירוס ,שאריות סרטני) ויש לו מנגנון ייחודי -חלק מאנטיגנים של קלאס 2הוא מעביר בציטוזול ולא בER-
להיות מוצגים בו"ז ע"י קלאס 1וקלאס 2
ואז 4CDו 8CD-יכולים להיפגש ולשבת יחד לקפה o
התחלה של גנטיקה ונמשיך איתה שיעור הבא (אוף נו חלאאס מיציתי ואני עייף)
ואריאביליות בעולם
קלאס 26 - 1כפול 50 ,37 , 111
קלאס - 2ואריאביליות -אותו רעיון אבל בגלל שיש 2שרשראות וריאביליות -צריך להכפיל בכל המספרים שבגרף (6
דגמים ולא 3דגמים כמו בקלאס )1
משהו על מתמטיקה פשוטה לסיכוי תואם דומה בצאצאים ומשהו משהו שאני כבר לא איתו..
הרצאה 21/11/21 - ?7
MHC polymorphism
תיאורטית :תיאורטית יש 3^2כפול כל אחד מהמספרים באיור אופציות של אנטיגנים (~
)1014
בפועל :נשארו בערך 40Kווריאנטים בגלל סלקציה לאורך הדורות
לדוגמה בבדיקת זירת פשע אם מוצאים DNAגנומי -אפשר להשוות בין 2אנשים והסיכוי
שיהיה ביניהם התאמה בבדיקת תואם רקמות הוא משהו כמו 1:40Kכלומר מאוד קלוש..
מעשית בגלל שגנים עוברים יחד כקבוצות -הסיכוי בין אחים זה 1:16כי יש קרוס-לינקים
בהעברה וכו'
הנחות:
כל עוד לא מדובר במח עצם
כליה וכדומה -אפשר לעשות בין אחים שבערך 2/3התאמה זה טוב
חשוב יותר ש MHC-קלאס 2יתאים יותר מקלאס 1כי הדחייה לפיו גבוה יותר
קומון גמא-צ'יין
ילדים ללא מערכת חיסונית בכלל
דפקט גנטי
זה תסמונת -Xלינק רק בנים יכולים להיות חולים (בנות מוגנות כי יש להן עוד כרומוזום)
סיפור של נתי על גברת מכפר בגליל שנחמד לה הריון
אם בהריון לתאומים -ילד בן חולה ובת בריאה
האם ילדה את שניהם
עשו השתלת מח עצם מהתאומה לתאום וזה הצליח ויופי טופי -למרות שהיה סיכוי קלוש שזה יצליח
מאקרופאגים
מונוציטים שהיו בטחול ובדם -נדדו לאתר הדלקתי ושם הפכו למקרופאגים -מציגים אנטיגנים וכו' ??
תאי Bבאים בלשב מאוחר -לוקחים אנטיגן עם נוגדן -מחדירים לתא ומציגים אותו לMHC-
פעילים בשלב מאוחר בעיקר בבלוטת הלימפה
חזרה:
תאים דנדריטיים הולכים להתיישב ברקמות -בעיקר שגובל בחוץ -עור ,עיכול
נקראים "נחים" -הם לא באמת נחים אלא מנקים שאריות של תאים עצמיים שעברו אפופטוזיס
הם נחים עד שיש אות סכנה () ואז הם מתעוררים ויוצאים לקרב
מונוציטים -רק כשיש דלקת הם נמשכים לאזור דלקתי והופכים למאקרו-פאגים -נלחמים בחיידק הרע ואז מתים -לא יחזרו
להיות מונוציטים אף-פעם
שקף - 85תאדנדריטי יש שטח פנים גדול -כדי שיוכל לשוחח עם הרבה תאים אחרים סביבו (ישיבת רפה של הפרלמנט)..
הוא רץ את ההמשך..
נתקדם לשיעור הבא -יופי דופי