‫‪Chemokines & Adhesion molecules‬‬

‫שיעור ‪28/11/21 - 8‬‬

‫מה שמגדיר אותם כקבוצה זה המבנה החלבוני שדומה בכולם‬

‫מולק' הדבקה ‪ -‬מאפשר האטת ריצה שלהם בדם ולחדור לרקמות‬

‫קשר ביניהם ‪ -‬כמוקינים משפעלים מולק' הדבקה ‪ -‬ואז לויקוציטים יודעים שהם צריכים להגיע לאזור מסוים בגוף‬

‫למה צריך אותם?‬

‫אזור דלקתי ואפור=דם‬

‫בדלקת מופרשים כמוקינים שמושכים לויקוציטים לאתר דלקתי ‪ -‬בשביל זה צריך שפעול של מולק' הדבקה‬

‫השפעול הוא בעיקר ע"י כמוקינים‬

‫הן נוצרות מראש וכשיש דלקת הם עוברים שפעול בעיקר ע"י כמוקינים‬

‫הכמוקינים‬

‫מושכים תאים לאתר הדקלתי ‪( -‬לויקוציטים = מאקרופרגים‪ ,‬תאי ‪ , T‬תאי ‪ B, NK‬וכו'‪)...‬‬ ‫‪‬‬
‫משפעלים מולק' הדבקה‬ ‫‪‬‬

‫לחדירה שגרתית של לויקוציטים לרקמה קוראים שיטור (פוליסינג)‬

‫‪VLA4‬‬

‫שיטור ‪ -‬מולק' הדבקה שעוברת שפעול קל ‪ -‬עם מעט כמוקין ‪ -‬מאפשרת כניסה של לויקוציטים למוח לנקות וירוסים שפוגעים‬
‫בו‬

‫המוח הוא אימיון=‪-‬פריווילג ‪ -‬לא אמור להיות בו וירוסים וכו'‪..‬‬ ‫‪‬‬

‫בתהליך דלקתי במוח הכניסה מהירה ויש שטף פנימה של לויקוציטים‬

‫אם לא היה שיטור ‪ -‬סובלים לדוגמה מ‪ JC-‬וירוס ‪ -‬וירוס שאוכל את המוח (אוכל את הנוירונים)‬
 ‫איך יודעים שלאנשים יש את הווירוס הזה?‬

‫ל‪ 50%-‬מהאוכ' יש את הנוגדנים בדם‬ ‫‪‬‬

‫מחלה פחות מ‪ 1‬לצאה אלף ‪ -‬כי יש את הלויקוציטים שמנקים אותו‬ ‫‪‬‬
‫הוירוס יכול להיות מורש מההורים גם? (או רק האמא?)‬ ‫‪‬‬

‫דלקת בגוף ‪-‬‬

‫דבר ראשון רקמה דלקתית משפעול דנדריטים שמאקטבים מולק' הדבקה ומושכים תאים לאתר הדלקתי ‪ -‬זה מאפשר כניסה‬
‫של לויקוציטים על כל סוגיהם לאתר הדלקתי‬

‫למה כמוקינים‬

‫יש להם מבנה חלבוני דומה‬

‫פוליפפטידים‬

‫אינטרנל די‪-‬סולפיד‬

‫כולם מאוד שמורים במבנה ‪ -‬מורכבים משני לופים שמיוצבים ע"י ציסטאינים‬

‫מתחלקים ל‪ 4-‬קבוצות‬

‫‪ 2‬חשובות יותר באדום‬ ‫‪‬‬

‫‪ 2‬שוליות בצהוב ‪ -‬יש בהם כמוקינים בודדים ולא מתייחסים אליהם ברצינות מספקת‪..‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ CC‬כימוקן ‪ -‬האדומים ‪ -‬יש להם ‪ 2‬לופים‬

‫‪ CXC‬כימוקן ‪ -‬יש ח' אמינית כלשהי בין שני החלקים‬

‫שמות הכמוקינים‬

‫בהתחלה לפי פעילות ביולוגית ‪ -‬ואז ראו שהיא דיי דומה ביניהם‪..‬‬

‫‪ - MCP‬כי משכו מאקרופאגים (בוידם עשה את זה ראשון כמותית)‬

‫בוידם לקח תא (אקווריום קטן) ‪ -‬הכניס ממברנה באמצע (מסננת מנייר משהו ~ ניטרו‪-‬צלולוז) ‪ -‬בצד אחד כמוקין ובצד שני‬
‫תאים (תאי ‪ ,T, B‬ושאר ירקות)‬

‫שלף את הניטרו צלולוז וצבע תאים שנדבקו ‪ -‬בדק במיקרוסקופ מה נדבק אליו (~ מעיד מה נשמך יותר‪)..‬‬
 ‫‪ ‬ראה שמושך רק מאקרופאגים לאינטר צלןלוז ולכן קרא לכימוקין ‪MCP1‬‬

‫אחרי זה עודד מישהו עזה את זה וקרא לו ‪ 2MCP‬וכו' ‪ 3MCP‬וכו'‪..‬‬

‫בהמשך ראו שיש כאלו שמושכים יותר ממשו אחד והיה צריך לשנות את השיטת שמות‪..‬‬

‫קרינסקי (גם יהודון) ‪ -‬הכי יורם ומרובע שהוא ראה (וסטודנטית טבעה אותו על ‪ - 2me‬כי משהו עם סטודנטית שאהב חולצה‬
‫ואמר לה את זה‪ ..‬מה הקשר?)‬

‫קיצר וא מצא עוד איזה כימוקין משו‬

‫זלוטניק ‪ -‬גם יהודון ‪ -‬עשה נומנקלטורה הגיונית לכימוקינין ורצפטורים שלהם‬

‫‪ CC‬כימוקןם נקרא ‪ + CCL‬מס' סדר לפי גילוי‪..‬‬

‫‪ CX ‬נקרא ‪ + CXCR‬מספור לפי סדר‪..‬‬

‫שלב חפירה הבא‪:‬‬

‫היו ‪ 17‬רצפטורים ידועים ‪ -‬חלקם ‪ CC‬וחלקם ‪CXC‬‬

‫יש ‪ CC  10‬קרא להם ‪CCR1-10‬‬ ‫‪‬‬

‫עוד ‪ CXC  7‬קרא להם ‪CXCR1-7‬‬ ‫‪‬‬

‫(למבחן‪ :‬לזכור רק את הכי חשובים שהוא ירחיב עליהם והפכו עולם בתחומי מחלות אוטו‪ ,‬סרטן‪ ,‬זיהומים‪ ,‬יצירת רקמות‬
‫עובריות ועוד משו ה' יעזור)‬

‫רצפטורים‬

‫רצפטורים ספציפיים ‪ -‬לכל רצפטור ליגנד אחד‬

‫בחלק גדול מהמקרים זה לא המצב‪  ..‬יש כמה כמוקינים לרצפטור אחד וחלקם נקשרים גם‬
‫ליותר מרצפטור אחד‪..‬‬

‫רצפטור ‪3CXCR‬‬

‫רצפטור אחד שיש לו ‪ 3‬כמוקינים שנקשרים רק! אליו ( ‪)CXCL 9, 10, 11‬‬

‫כולם תאי ‪( T‬גם ‪ 4CD‬וגם ‪ )8CD‬מושכים את התאים שמבטאים את הרצפטור הזה (מבטאים את הרצפטור)‬

‫מתברר ש‪ CXC9-‬מפעיל אותם להיות חזרים יותר‪ ,‬וגם ‪ .10‬אבל ‪ 11‬עושה פעולה הפוכה ומרסן את עוצמת הפעילות שלהם‬

‫ל‪ 11-‬יש קישור לאזור אחר מאשר ‪ 9‬ו‪  10-‬הם לא מתחרים על קישור‬

‫ל‪ 11-‬יש אפיניות הכי גבוה? של הרפטור ‪ -‬עושה לו אינטרליזציה‬

‫יש יחסי גומלין של ‪ 2‬משפעלים ואחד מדכא‬

‫בחלק מתגובות דלקתיות ‪ 11‬מופרש בסוף תהליך לרסן אותו‬ ‫‪‬‬

‫יש עכברים שמפתחים בקלות מחלות אותו אימוניות שם משו ‪ -‬עכברים שחורים ‪ -‬חלק מהסיבות זה כי יש להם דפקט גנטי ב‪-‬‬
‫‪11CXCL‬‬

‫משו ??? יכולים לתת אותו סיגנל או סיגנלים שונים אחד פיצוי לשני‬

‫די‪-‬קוי רצפטור ‪ -‬קולטים עודפי כימוקינים ‪ -‬זה פח אשפה שלהם‬

‫רצפטורים שנוצרים ע"י וירוסים כדי לשגע אותנו (לא נרחיב על זה ‪ -‬אין פריצות דרך בתחום עד היום‪ ..‬כנראה פחות חשוב‬
‫למדע?)‬

‫הפסקה‬

‫תכונות משותפות של ‪ G‬פרוטאין קאפל רצפטור‬

‫קצה מסגנל ‪ N‬טרמינלי ‪ +‬חלק תוך טרמינלי מסגנל‬

‫‪" E1-3 - 3‬פסגות‪ ,‬שמייצבות אתא הקישור לכמוקין ‪ -‬לא מסגנלות‬

‫אינטרנליזציה‬

‫יש כמה רצפטורים שקושרים ליגנד ואז יכולים לעבור אינטרליזציה ‪ -‬החדרת רצפטור‪+‬ליגנד לתוך התא‬

‫אחרי זה הכמוקין נקשר לחלבונים אחרים תוך תאיים ‪ -‬ויש לזה הפשעות ביולוגות על התא‬

‫חלוקת תפקיד כמוקין‬

‫מסגנל את פעילות הכמוקין מחוץ לתא‬ ‫‪‬‬

‫קשירה לחלבון תוך תאי אחר אחרי אינטרליזציה‬ ‫‪‬‬

‫חושבים שכאשר תאים חודרים דרך רווח כלי הדם לתוך הרקמה (עוברים ברווח של כלי דם) ‪ -‬הם צריכים להתעוות לצורה‬
‫"יתדית"‬
 ‫חושבים שההשתלנות שלהם לצורה יתדית ‪ -‬היא כתוצאת סיגנלים של כמוקינים שעברו אינטרליזציה לתוך התא‬

‫זה כי יש תרופות שמונעות אינטרליזציה וזה מונע מהם להיכנס‬ ‫‪‬‬

‫איך יודעים שכמוטקסיס קורה?‬

‫עושים מבחן בוידם‬

‫אם ניקח כמוקין ונמנע ממנו לעבור לתוך התא ‪ -‬נראה שיש סיגנל ‪ -‬אבל התא לא משתנה לצורה יתדית ולא יכול לעבור‬ ‫‪‬‬
‫אנדותל (???)‬

‫יכולת נוספת‬

‫להעביר יותר מסיגנל אחד דרך רצפטור שלהם‬

‫כמוקינים שנקשרים לרצפטור מעבירים במקביל יותר מסיגנל אחד‪..‬‬

‫רובם מעבירים סיגנל אחד דרך מערכת בטא‪-‬ארסטין ‪ -‬מע' תוך תאית של סיגנל‬

‫גם במע' הסיגנלים שלהם לתוך התא‬

‫העברת הסיגנליפ ‪ -‬יש סיגנלים שקשורים בכמו‪-‬טטקסיס ויש בפעילויות תוך תאית ‪ -‬לדוג' שחרור של משו‬

‫יש רעל אותו מפרישים חיידקים רעים שגורמים לשעלת ‪ -‬חיידקי אפרטוסיס‬

‫אפרטוסיס טוקסין ‪ - )PTS‬בולם סיגנלינג ל כמוטקסיס של תאים וכך מפריע למע' החיסון‬

‫בגלל הרעלן הזה אפשר לדעת שיש העברת סיגנלים בכמוטקסיס‬

‫‪:another note‬‬

‫כל עולם הכמוקינים והרצפטור לשהם נכנס למרכז העניין במדע לפני ‪ 25-30‬שנים‬

‫וירוס האיידס חודר לתוך תאים דרך רצפטור לכמוקינים ‪ -‬הוא מתחפש לכמוקין ‪ -‬נקשר לרצפטור ‪ ,4CXCR‬ו‪ 5CCR-‬שהוא‬
‫חשוביותר ‪ -‬בעזרתו חודר לתוך לימפוציטים ומאקרופגים‬

‫בערך ‪ 10%‬מתושבי צפון‪-‬צפון אירופה (פינלנד‪ ,‬שוודיה‪ ,‬דנמרק‪ 2% + )..‬מאוכ' ישראל עמידים לאיידס לחלוטין ‪ -‬בגלל‬
‫שחסרים להם ‪ 32‬ח' אמינו ‪ N‬טרמינליות של רצפטור ‪5CCR‬‬

‫בלי שהכמוקין יקשר לחלק ‪ N‬טרמינלי הוא לא מצליח לחדור לתאים והאדם מוגן עד סוף חייו‬ ‫‪‬‬
‫כנראה שהרצפטור השני פחות חשוב ‪ -‬אין אנשים שאין להםן אותו כי חשוב להיווצרות העובר ‪ -‬אבל כנראה פחות‬ ‫‪‬‬
‫קריטי‪..‬‬

‫עודף כמוקין אפשר לקבל מחלות קות ‪ -‬ציטוקין‪-‬סטורם‬

‫עודף פעילות של ‪ IL6‬ו‪ - IL2-‬אין כימוקן‪-‬סטורם ‪ -‬כי בעודף כמוקינים הרצפטורים עוברים אינטר‪ ..‬ואז המע'‬
‫נרגעת כי אין רצפטורים לקלוט את עודף הכמוקינים ‪ -‬ולוקח לגוף זמן לסנתז רצפטור חדש ובזמן הזה‬
‫התגובה נרגעת וכו'‪..‬‬
 ‫‪Chemokines and homeostasis‬‬

‫‪ - CXCL12‬יש לו ‪ 2‬רצפטור שנקשר אבל רק אחד אמיתי ‪ ,4CXCR -‬והמדומה שלא מסגנל נקרא ‪7CXCR‬‬

‫‪ - SDF1a‬סטרומל דרייבד פקטור ‪ 1‬אלפא ‪ -‬נקרא כך כי התגלה לראשונה בסטרומה של מח העצם‬

‫תפקיד ביולוגי שהתגלה ‪ -‬בתאי אב של מח העצם ‪ -‬אוהבים לצאת ממח העצם ולחזור חזרה‬ ‫‪‬‬
‫במשך שנים לא ידעו למה הם עושים את זה‪..‬‬ ‫‪‬‬
‫עד שחוקרים ראו (בשנים אחרונות) שתהליכים קיצוניים של סרטן ‪ /‬דלקת ‪ -‬לא יצאו מספיק תאי אב במח העצם‬ ‫‪‬‬
‫בתהליך דלקתי חזק רוצים שמח העצם יצור כמה שיותר תאים שיגיעו לרקמה דלקתית‬ ‫‪o‬‬
‫בדלקות חריפות עוצמת ייצור שלהם והתמיינות לפאים נוספים (מיילו‪-‬פורזיס) ‪ -‬הקצב אינו מספק את צרכי הדלקת ‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫ואז תאי אב של מח העצם נודדים לבלוטות לימפה ומתמקמים שם ‪ -‬מתחילים ליצור שם יצירה נוספת של התמיינות‬
‫תאי מח עצם מחוץ למח העצם‬
‫איך הם יודעים לחזור למח העצם?‬ ‫‪‬‬
‫כל תאי האב של מח העצם רצפטור שנקרא ‪ - 4CXCR‬במח העצם מיוצר הכמוקין הנגדי שלו שנקרא ‪ 12CXCL‬והוא‬ ‫‪o‬‬
‫מושך אותם הביתה‬

‫מאוחר יותר גילו שמעורב גם בהומאוסטאזיס‬

‫בחלק גדול מסרטנים מתים מזה שגרורות מגיעות לעצמות ‪ -‬בעיקר מה שמושך אותם לעצמות זה ציטורקין ‪ 12CXCL‬שאמור‬
‫למשוך את תאי מח העצם‬

‫היו תרופות לבלימת האינטרקציה הזו כדי להאריך חיים ‪ -‬אבל זה קורה בשלב ‪ 4‬של הסרטן והתרופה לא יעילה מספיק‬
‫להארכת חיים כבר ‪\:‬‬

‫‪ - 4CXCL‬שומר על מאזן של נויטרופילים‬

‫‪ - 2CCR‬יש לו מספר ליגנדים ‪ -‬אחד מרכזי וזה ‪2CCR‬‬

‫‪ 2CCR‬מאוד מרכזי במשיכת מונוציטים מהדם לאתר דלקתי ‪ -‬בו יהפכו למקרופגים‬

‫הייתה מחשבה שמעורב בכיוון הפוך של תאים דנדריטיים מאזור דלקת ללימפה ‪ -‬אבל בשנים אחרונות התברר שחקן‬ ‫‪‬‬
‫אחר שעושה את זה ‪( 7CCR -‬בהמשך‪)..‬‬
‫עכבר עם ‪ 2CCR‬נוק אאוט ‪ -‬לא יהיה לו דלקות ‪ -‬כי לא יגיעו מונוציטים לאתר דלקת‬ ‫‪‬‬
‫התברר שזה אינטרקציה הרחית בתנועת מונוציטים להפוך למאקרופאגים ‪ -‬אז אם יש דלקת פרקים ושמים נוגדן על‬ ‫‪o‬‬
‫‪ 2CCR‬לא יהיה אתר דלקתי ונפתור את הבעיה (כביכול)‬
‫אז היו ‪ 4‬חברות תרופות ענקיות שניסו (‪ ,JFK‬פייזר‪ ,‬ראש‪ - )..‬הפסידו על זה כ‪ 10-‬מיליארד דולר כי זה לא באמת‬ ‫‪o‬‬
‫עובד ככה‪...‬‬
‫כולם נכשלו כי ראו שברגע שפוגעים באינטרקציה טבעית ‪ -‬הגוף מפצה בייצור יתר של הכמוקינים ‪ -‬גם אם‬ ‫‪‬‬
‫בולמים את הרצפטור‬

‫איפה תאי הזיכרון בגוף? (תאי ‪ T‬ותאי ‪)B‬‬

‫יש ‪ 3‬אתרים שהם יכולים להיות בהם‬

‫בלוטות לימפה ‪ -‬בית טבעי של תאי ה‪ - T-‬בג'רמינל סנטר‬ ‫‪.1‬‬

‫בדם ‪ -‬חצי מתאים בדם זה תאי זיכרון‬ ‫‪.2‬‬
 ‫מקום ‪ - 3‬רמז‪ :‬הרפס ‪ -‬יורד ואז יכול להיות שאריות וירוס שיעירו את הדלקת מחדש בדיוק באותו מקום‬

‫יש שם תאי זיכרון שמדכאים אותו ‪ -‬הם יושבים באזור הדלקתי תמיד ‪ T -‬תושבי רקמה (טי שור ממורי?)‬

‫‪ ‬באזור דלקתי‬ ‫‪.3‬‬

‫התאים צריכים לקבל את ההחלטה אם להיות טי שור ממרוי‪ ,‬בלאד ממורי‪ ,‬או סנטרל ממורי (בבלוטות לימפה)‬

‫איך תא מקבל החלטה איזה מהם להיות?‬

‫בלוטת הלימפה ‪ -‬אם יש לו כימוקםן רצפטור שמאפשר לו לעשות "הומינג" להתיישב שם ‪7CCR -‬‬ ‫‪‬‬
‫תא שמבטא ‪ 7CCR‬יהיה סנטרל ממורי ‪ T‬סל‬ ‫‪o‬‬
‫בשביל לגור ברקמה כל החיים ‪ -‬לא מספיק כמוקן רצפטור ‪ -‬יש לו מולק' הדבקה‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - 103CD‬מולק' הדבקה ‪ -‬שכל תאי ‪ T‬שיש להם את ‪ 103CD‬והופכים להיות סנטרל ממורי ‪ T‬סל‬ ‫‪o‬‬
‫מי שאין לו ‪ - 103CD‬לא ידבק שם וישאר בדם להסתובב לו‬ ‫‪‬‬

‫תא שיש לו ‪ 7CCR‬דבוה נודד ללימפה ומתמקד שם‬

‫אלה שיש ‪ 103CD‬גבוה ‪ -‬מדביק אותם לאיבר דלקתי שישארו בו במגינים‬

‫אלו שאין כלום יהפכו להיות בדם פריפריאלי ‪ -‬כחצי מהתאים בדם פריפריאלי זה תאי ‪( T‬סרקולר סל)‬

‫** גם תאים דנדריטים יכולים לנדוד ללימפה ולהציג כנראה ‪ 7CCR‬ולא ‪2CCR‬‬

‫‪CXCR4 and hematopoietic stem cells (HSC) mobilization‬‬

‫מערכת מצילה אדם ‪ -‬ולא כלכלים לחברות תרופות‬

‫מולק' מעכבת ל‪ - 4CXCR-‬מפורסמת מהן היא ‪3100AMD‬‬

‫היה מחשבה לקחת אותה כתרופה לסרטן ‪ -‬למנוע מהם להגיע לעצמות‬

‫השתלת מח עצם‬

‫השקיעו המון עבוקה להפריד אותם ‪ -‬ואז גילו שיש להם מרקר בתא אב ‪34CD‬‬

‫בעזרת נוגדנים עם ברזל אפשר לבודד אותם ולעשות איתם השתלה‬

‫במקרה מישהו שם לב שלנוגדן ל‪ 34CD-‬הוא גורם בתרבית להתחלק יפה‬

‫לכן בשביל השתלה צריך מעט תאים ולגרום להם להתחלק בתרבית‬

‫שיטה ישנה ‪ -‬לקחת מהסטרנום (עצם החזה) או מעצם הזנב ‪ -‬פוגע כואב ולוקח זמן להתאושש‬

‫שיטה חדשה ‪ -‬הדגרה‬

 ‫איפה הבעיה ‪ -‬השתלה עצמית ‪ -‬אדם עם לוקמיה במצב מתקדם‬

‫מוציאים מח עצם ‪ -‬מנקים (הורגים מה שלא צריך)‪ ,‬מדגירים ומחזירים חזרה‬

‫זה יותר מכלום ויש כאלו שלא חוזר להם ויש כאלו שזה לא עוזר‪..‬‬ ‫‪‬‬

‫ראו שיש קושי לבודדאת זה מחולי סרטן ?‬

‫רעיון‪:‬‬

‫להזריק להם ‪ - 3100AMD‬גורם לזה שהדם הפריפרי יהיה מועשר בתאים כי לא מצליחים להגיע חזרה למח העצם ‪ -‬כי‬
‫‪ 4CXCR‬חסום והריכוז שלהם בדם עולה פי כמה מאות (בתוך כיום) ‪ -‬ואז אפשר להוציא את התאים מהדם ‪ ,‬לנקות ולהשתיל‬
‫חזרה‬

‫ברמב"ם עשו כאלף השתלות עצמיות בשנה ‪ -‬זה רציני‪.‬‬

‫בארץ עושים כמה מאות השתלות מח עצם עצמיות בשנה ‪ -‬שלא היה אפשר לעשות ללא זה‪..‬‬

‫חברת התרופות לא עושה מזה בוכטות ‪ -‬אבל זה פטנט קיים שעובד 😊‬

‫בשעיור הבא נמשיך יופי טופי‬

 ‫שיעור ‪12/12/21 - 9‬‬

‫עדכון של המצגת במודל‪..‬‬

‫** אני בריכוז ‪ 0‬אז סתם כותב בליינד **‬

‫כימוקינים ‪ -‬ניתן לחלק לקבוצות באופן גס לפי רצפטור‬

‫‪ -1‬שיירד רצפטור ‪ -‬כמה נקשרים לאותו רצפטור‬

‫‪- 2‬כאלו שיש ליגנד אחד ‪ -‬יותר קל לחקור‬

‫עוד ‪ 2‬קבוצות פחות מתייחסים‬

‫‪ -3‬רצפטורים ויראליים לכמוקינים‬

‫‪ -4‬די‪-‬כוי רצפטור‬

‫לא מסגנלים פנימה ולא עושים אינטרליזציה ‪ -‬אוספים שאריות כמוקקינים = גורם רגולטורי‬

‫בעלי חשיבות גדולה בשלב עוברי ‪ -‬בו כמוקינים מנתבים ליצירת רקמות‬ ‫‪‬‬
‫מונע יצירת איברים לא פרופורציונלית‬ ‫‪o‬‬

‫רצפטורים לכמוקינים‬

‫‪ G‬פרוטאין קאפל רצפטורס (במשפ' רצטורים האלו יש גם כאלו של פעילות אנדוקרינית‪ ,‬לב וכו')‬

‫ליגאנדים שלהם גם יכולים לסגנל בקשירה לאזור ‪ N‬רמינלי וגם לאזור ‪ C‬טרמינלי‬

‫אינטרנליזציה ‪ -‬גם יכולים לחדור לתוך התא בקשירת ליגנד‪-‬רצפטור ‪ -‬ואז ליגנד מתפרק מרצפטור וממשיך את מסלולו בתוך‬
‫התא‬

‫דה‪-‬סנסטיזציה ‪ -‬אם יש רצפטור שמוחדר פנימה ‪ -‬התא לא יהיה רגיש לכמוקין עד שיסונתז רצפטור חדש‬

‫אחרת כל סטייה קלה תשפיע על תפקוד התא‬ ‫‪‬‬

 ‫מה קורה עם הכמוקינים שלנו?‬

‫יש בעיה אחת איתם (שמועילה לנו כי מאפר פיתוח תרופות)‬

‫יש וירוסים שמתלבשים על מערכת כימוקין‪-‬רצפטור ‪ -‬נצמדים לרצפטור ועוברים בעצמם אינטנליזציה לתוך התא‬

‫הגילוי‬

‫גילו שוירוס האיידס ‪ HIV‬נקשר לרצפטור ‪ CCI5‬ועושה איתו אינטרנליזציה‬

‫אחד ממרכיבי קוקטייל הטיפול מונע את ההיצמדות הזו‬

‫החדרת כמוקין לתוך התא ‪-‬‬

‫החדירה? גורמת לו ליצור אינטרקציות עם מרכיבי הכישור (אקטין) בתא וגורמת לו לקבל לזמן קצר מבנה יתדי (יתד) ‪ -‬כך‬
‫יכול לחדור ברווחים מהר יותר‬

‫כמוקינים והומאוסטזיס‬

‫ישנם מספר כמוקינים מרכזיים‬

‫‪ - 4CXCR‬רצפטור שישל לו ליגנד אחד שנקרא ‪12CXCR‬‬ ‫‪‬‬

‫יש לליגנד דיכוי שהוא ‪7CCR‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ - 2CCR‬הוא חשוב כי הוא מתווך את תנועת מונוציטים לאתרים דלקתיים להפוך למאקרופאגים‬ ‫‪‬‬
‫‪ - 7CCR‬דיכוי תנועה לאיברים לימפטיים (בלוטות לימפה)‬ ‫‪‬‬

‫‪5CC//‬ר נדבר בנושא איידס ‪ -‬בזכותו יש היום תרופה לזה‪( ..‬הוא לב התרופה‪)..‬‬ ‫יש עוד כמה שיוזכרו (אבוי לנו)‬

‫‪4CXCR‬‬

‫רצפטור ידוע עם ליגנד אחד שנקרא ‪ 12CXCL‬או משו‪-‬אלפא‬

‫בקרת מאזן נויטרופילים‬ ‫‪‬‬

‫מאזן תאי אב במח העצם (‪)stem cell‬‬ ‫‪‬‬

‫נויטרופילים ‪ -‬פוגעים במיקרובים ומאפשרים למאקרופאגים לבלוע אותם‬

‫לדוג' שחפת = מיקרוב רע ‪ -‬דנדריטים ‪ ‬מאקרופאגים אוכלים אותו בפאגוציטה‬

‫חיידק השחפת לא הושפע ע"י נויטרופילים (מכה ראשונה) ‪ -‬סיכוי גדול שהוא ימשיך לחיות בתוך המאקרופאג (וישאר בתוכו‬
‫חי ואלים) ‪ -‬ברגע שהמאקרופאג ימות החיידק יתפרץ ויהיה אלים‬

‫אם יש מזל ויש נויטרופילים איכותיים ‪ -‬מפרישים אנזימים פרוטאוליטים שמחלישים את החיידק והסיכוי שיבלע מומת עולה‬

‫מה מושך אותם לדלקת?‬

‫זה דווקא ‪ CXCL8‬ולא ‪12CXCL‬‬

‫‪ 12CXCL‬חש רמה שלהם בדם ומהדם הם הולכים לאתר הדלקתי‪ ,‬אז מה עובד שם?‬

‫נויטרופילים בדם ‪ -‬הולכים לכיוון הדלקת (ריכוזם בדלקת עולה ובדם יורד)‬

‫שיורד בדם ‪ 12CXCL‬משתחרר מאזור הדלקת ‪ -‬מגיע למח העצם ומעודד יצירה שלהם מחדש (=שומר הומאוסטזיס בדם)‬
 ‫מונוציטים נוצרים במח העצם ונשארים ‪ -‬אם יש דלקת נודדים דרך הדם לשם והופכים למקרופאגים‬

‫כשהרבה הולכים לאתר הדלקת נוצר חוסר בדם‬

‫איך מח העצם יודע לייצר חדש? (כי ירד כירוז)‬

‫‪ 12CCL‬מעודד יצירה (אותו דבר כמו ‪ 12‬עם נויטרופילים‬

‫סוגי מאקרופאגים שנוצרו מהמונוציטים‪:‬‬

‫‪ - 1M‬מעודד דלקת (מעודד תהליך אימונולוגי)‬

‫‪ - 2M‬בולמים דלקת (מרסנים תהליך אימונולוגי)‬

‫באתר דלקת רגיל הרוב זה ‪ 1M‬ויש איזון‬ ‫‪‬‬

‫סרטן‪ :‬הגידול מפריש ‪ 2CCL‬ומושך מאקרופאגים אליו‬ ‫‪‬‬
‫אחרי זה הוא מפריש עוד פקטורים שהופכים את המאקרופאגים ל‪ 2M  TAM’s-‬טומור אסוסיאיישן מאקרופאג‬ ‫‪‬‬
‫הם שומרים על הגידול ומסייעים לו‬ ‫‪o‬‬

‫‪7CCR‬‬

‫‪ 2‬ליגנדים ‪19CC‬ך ו‪21CCL-‬‬

‫ניתוח תאי זיכרון ותאים דנדריטיים שנעים מאתר דלקתי לבלוטת הלימפה‬

‫רוב המחקר על ‪)8CD‬‬

‫איזה תאי ‪ T‬יש ומה הקשר לכמוקינים?‬

‫חלוקה ביולוגית של תאי הזיכרון‬

‫דם פריפריאלי ‪effector T-em -‬‬ ‫‪‬‬

‫מבטאים רצפטורים שנדבר עליהם בהמשך‬ ‫‪o‬‬

‫אין ‪ 103DC‬לכן לא נדבק לרקמות ובגלל שאין ‪ 7CCR‬לא הולכים לבלוטות לימפה ‪ ‬נשארים בדם‬

‫חצי מתאי ‪ T‬בדם הם תאי זיכרון (‪)8CD, 4CD‬‬

‫‪ - Tcm‬סנטרל ממורי סל ‪ -‬בבלוטות הלימפה ויש עליהם‪7CCR‬‬

‫טישו רזידנט אין ‪ ; 7CCR‬יש מרקרים קלסיים של תאי זיכרון ‪ +‬מולק' הדבקה = אינטגרין‬

‫מדביקה אותם לאתרים דלקתיים‬

‫למה זה חשוב?‬

‫יש וירוסים שלא נפתרים מהם אףפעם ‪ -‬לדוג' הרפס ‪ -‬זה יחזור זה לא שנדבקנו שוב ‪ -‬הוא יושב במקום מוגדר מאוד ‪-‬‬
‫היחלשות מע' חיסון הוא מתעורר ‪ ‬לכן בשגרה צריך תאים שומרי סף ‪ -‬זה הטישוא ממורי‪ ..‬כי יש לעיהם את מולק' הדבה‬
‫‪ ..103‬ששומר אותם שם‬
 ‫משו‬

‫אקזוסטד ‪ T‬סל ‪ -‬תאי ‪ T‬עייפים ‪ -‬לאורך תקופה ארוכה של התמודדות ‪ -‬גורמים להם לשינויים פנימיים (לא כולם מוכרים) ‪-‬‬
‫שהופכים אותם לחסרי פעילות‪ ,‬הם בד"כ באתר המטרה אך לא רק‪..‬‬

‫אחד ממנגנוני משו זה להעיר אותם ולעבוד‬

‫זנסל סל ‪ -‬תאים עם פגיעת מנגנון אפופטוזיס טבעי ‪ -‬לכן נשארים חיים לאורך שנים בגוף (זה כולל גם לימפוציטים)‬

‫תיאוריה שהם נאגרים ברקמות וזה חלר מתהלים ההזדקנות‬

‫יש חברות שמנסות טכנולוגיה חהוריד אותם מהגוף‬

‫הפסקתי להקישב משו שאלות‬

‫סקנדרי מיילו פורזיס ‪ -‬יצירת תאי מח עצם משנית‬

‫אם אין דלקת חריפה הם חוזרים למח העצם ‪ -‬אם יש אז הם ייצרו איברי מח עצם מחוץ למח העצם‬

‫איך הם יודעים לחזור הביתה?‬

‫במח העצם מיוצר כל הזמן סטורמל סל דרייב ‪?4‬‬

‫משו מושך אותם הביתה ‪ -‬לא הבנתי‪..‬‬

‫חברה שניסו לבנות בולם ל‪ 4CXCR‬וקראו לה ‪3100AMD‬‬

‫המטרה לא הייתה השתלות מח עצם אלא בכלל סרטן ‪ -‬חשבו שתמנע הגעת תאים סרטנים לגידול סרטני בעצמות (משזה מתים‬
‫בחלק ממחולת סרטן כמו שד‪ ,‬פרוסטטה וכו)‬

‫לא עבד כי בשלב הזה (שלב ‪ )4‬של הגע הגידול לעצמות זה כבר לא יעזור‪..‬‬

‫חשבו מה כן לעשות‪..‬‬

‫רעיון‪ :‬אנשים צריכים לעבור השתלת מח עצם עצמית ‪ -‬כי אין תורם זר‬

‫וחולים בסרטן או משו שבמילא פוגע במח עצם אצלם‬

‫לכן רמתם בדם נמוכה ולא מספיקה כדי להוציא בשביל השתלה עצמית‬

‫מה עושים?‬

‫מזריקים להם ‪ 3100AMD‬ואז במהלך יומיים‪-‬שלושה יש יציאה של תאי אב ממח העצם שלא מוצאים דרכם חזרה‬

‫לאחר מכן כמום בדם פריפרי עולה ומפיקים אותם לעשות השתלה‬

‫נתי טוען שכ‪ 1000-‬אנשים זוכים בחייהם בכל יום בזכות זה 😊‬

‫איך מפרידים תאי מח עצם?‬

‫תאי אב מח עצם יש רצפטור אחד ‪134CD‬‬

‫נוגדנים מסומנים בשביב ברזל לרצפטור ‪ -‬מוסיפים אותו לתרבית עם כלל התאים‬

‫מעבירים בקולונת מגנט ‪ -‬אלו נצמדים והשאר נשטף ‪ -‬זה ניקוי של כ‪99%-‬‬

‫שקף ‪ 18‬לא הרחיב ?‬

‫תחום הסרטן ‪ -‬נושא מעניין ויש קצת הצלחות שם‬

‫תאים סרטניים מפרשים משו ???‬

‫רוב תאים סרטניים מהווים פקטורי גדילה עבור התאים הסרטניים‬

‫מרכזיים זה ‪ 12‬ו‪ - 2-‬אחרי כמה דורות שנותנים כמוקין הם מפתחים מסלולים חלופיים ולומדים להסתדר בלעדיהם‬

‫עוד מנגנונים‬

‫יצירת מטא‪-‬סטאות ‪ -‬תא סרטני מפריש ליגנד‬

‫בעיקר ‪ 4CXCR‬ו‪12-‬‬
 ‫הייתה מחשבה שנוגדנים שיתערבו ימנעו את זה ‪ -‬לא מספיק חזק ולא עבד‪..‬‬

‫מנגנון ‪ - 3‬תאים במח העצם שתומכים בגידול סרטני‬

‫טומור אסוסיאשן מקרופאג ‪ -‬מונוציטים שמגוייסים לאתר סרטני והופכים מאקרופגים‬ ‫‪.1‬‬
‫מיילואיד דריי סופרסור סל ‪ -‬תאים משורה מיילואידית במח העצם ‪ -‬בצמב לא בוגר עוברים ממח העצם וגם איתם‬ ‫‪.2‬‬
‫כמוקינים הם מרכזיים בגיוס שלהם‬

‫אף ניסוי לא הצליח לרפא גידול עם המערכות האלו‪..‬‬

‫זה ריפא עכברים אבל לא בני אדם ‪\:‬‬

‫אולי כי בעכבר עשו את זה בשלב מוקדם ובאדם זה פחות ריאלי (שלב מתקדם יותר)‬ ‫‪‬‬
‫כנראה גם כי אנחנו מורכבים יותר‪..‬‬ ‫‪‬‬

‫כיום יש טיפולים כמו הקרנות שמעלים כמוקינים ‪ -‬אז חושבים על עיכוב שלהם ביחד עם הטיפול‬

‫בעבר חשבו שכניסה לתאי ‪ T‬דרך ‪ 4CXCR‬ויש את ‪ 5CCR‬והיום חושבים ההפך‬

‫אין דרך לבדוק עד כמה ‪ 4CXCR‬חשוב באדם‬

‫אין מודל שדומה ‪ 1:1‬למה שיש באדם‬

‫הדרך ללמוד מי יותר חשוב וכו' זה אנשים שחסר להם אחד משני הרצפטורים ולראות אם הם עמידים לאיידס‬

‫לגבי ‪ 4CXCR‬אין איך לבדוק את זה ‪ -‬חשוב ביצירת רקמות בעובר וללא זה איאפשר להיוולד ‪ -‬לכן לא קיימת בו מוטציה‬
‫שאפשר לבדוק ‪ -‬כי הם מתים ‪\:‬‬
 ‫‪5CCR‬‬

‫אז יש אוכ' שיש להם דפקט גנטי ב‪5CC-‬ר ‪ -‬חסר להם ‪ 32‬ח' אמיניות בקצב ‪ N‬טרמינלי‬

‫נקראים דלתא ‪( 32‬דלתא = חסר)‬

‫הם בצפון‪-‬צפון אירופה ‪ -‬כ‪ 12%-‬מהאוכ'‬

‫ברוב שאר העטולם זה הרבה פחות‬

‫לפני משו שנים היה זן סטפילוקוקוס שגרם למוות כתוצאת השריית אפופטוזיס בתאי ‪4CD‬‬

‫נקשר לרצפטור בעזרת ‪ 5CCR ‬יצר סלקציה חיובית לאלו שהיה דפקט בגן ל‪5CCR‬‬

‫‪The Timothy Brown Story‬‬

‫תיאורטית ‪ -‬אפשר לעשות ‪ 2‬דברים‬

‫תינוקות בלי ‪ - 5CCR‬יהיו עמידים לאיידס לכל החיים (בסין עשו את זה) ‪ -‬קצת אסור‬ ‫‪.1‬‬
‫לקחת חולה באיידס ‪ -‬לעשות לו השתלת מח עצם ממח עצם תואם שהתורם הוא ‪ 5CCR‬דלתא ‪  32‬השתלים ישתלטו‬ ‫‪.2‬‬
‫על הקודמים והאדם יהפוך לעמיד לאיידס‬

‫האם כל חולה איידס שנעשה לו את זה יעזור? כמובן לא!‬

‫השתלת מח עצם ‪ -‬סיכון של עד כ‪ 30%-‬תמותה לאחר השתלה (במיוחד בחולים)‬

‫תרופה אם מתחילים מספיק מוקדם יכולה להקנות עשרות שנות מחייה‬

‫טימוטי ‪ -‬נדבק באיידס ואז גם התברר בהמשך שחולה בלוקמיה‬

‫לכן היה חייב לעבור השתלת מח עצם בגלל הלוקמיה ‪ -‬אז במקרה או לא ‪ -‬הוא קיבל תואם בהתרמה מדלתא ‪5CCR 32‬‬

‫הוא לא רק ניצל מהלוקמיה ‪ -‬אלא גם מהאיידס 😊‬

‫פייזר‬

‫אחד הפיתוחים שלהם היה סמול מולקול שבולם את ‪ - 5CCR‬נקראת מר‪-‬ווריק ‪ mar-veric‬או משו‬

‫פותחה בזמנו כחלק מתרופה מרובעת לאיידס ‪ -‬עם מעכבי פרוטאוזום‪ ,‬מעכבים של הוירוס להיעטף בחלבוני ממברנה למעבר‬
‫בין תאים ומעכבי ‪ ; RT‬המרכיב המרכזי זה מעכב ה‪5CCR-‬‬

‫‪Adhesion molecules‬‬
 ‫משו לא קשבתי‬

‫מולקולות הדבקה ‪ -‬משו עם הדם ויש תמונה מכוערת של איכסה פיכסה‬

‫סוגי מולק' הדבקה‬

‫מחולקים לפי אופי ביולוגי של פעילות‬

‫עובדות על בסיס קשר גליקו‪-‬פרוטאין (חלבון עם קצה סוכרי) לרצפטור סוכרי‬ ‫‪.1‬‬
‫רצפטור סוכרי ‪ -‬נקרא אדרסינים‬
‫לחלבון הקושר אותו קוראים לקטינים‬

‫‪ ‬קשר גליקו‪-‬פרוטאין וסוכרים רופף ויכול להתנתק ‪ -‬מאפשר להאט את מרוצם בדם‬

‫חלבון חלבון ‪ -‬זה הקשר שמשאפשר את החדירה לרקמות ‪ -‬זה קשר חלבון חלבון ונקרא אינטגרינים‬ ‫‪.2‬‬

‫סודם של האינטגרינים‬

‫שלב ‪ - 1‬שלב רולינג‬

‫האטה בדם ‪ -‬נקבע ע"י קשירה לסוכרים ‪ -‬קשר רופף שלא גורם לכניסה פנימה אבל מאט את תנועת הלויקוציטים בדם‬

‫שלב ‪ - 2‬אינטגרציה‬

‫אם התחילה דלקת וצריך לסנתז איטגרינים ‪ -‬זה לוקח לפחות ‪ 48‬שעות ‪ -‬אין זמן מתחילת דלקת לזה כדי לקבל חדירת‬
‫לויקוציטים לאתר הדלקתי‬

‫אז חיפשו מנגנונים אחרים שיסבירו איך עובדות מולק' הדבקה‬

 ‫סנצ'ז מדרי (עשה עם נתי מאמר בנייצ'ור)‬

‫גילה שיש נוגדנים שנקשרים רק לאותה מולק' בתא שעבר שפעול ולא בתא שלא עבר שפעול‬

‫יצר מודל‪:‬‬

‫אינטרגרינים הוכנו מראש וללא קשר לדלקת ‪ -‬כשיש אווירה דלקתית הם משופעלים ‪ -‬פיזית הם נפתחים והנוגדן נקשר לאזור‬
‫פנימי שנחשף ולא היה חשוף כשהאינטגרין היה סגור‬

‫נתי עשה את זה לתרשת נפוצה וזה התרופה הראשונה למחלה (נייס)‬

‫** כמוקינים עושים שפעול של האינטר‪..‬‬

‫השעה ‪ 15:48‬ואני פיתה שדרכו עליה‪..‬‬

‫‪ JC‬וירוס‬

‫נמצא בדם של חצי מהאוכ' בערך (ברמה נמוכה) ואף עובר בתורשה‬

‫אם הוא מגיע למוח בריכוזים גבוהים הוא יכול לגרום להרס המוח = מחלת ‪( PML‬קורה ‪)1:400-1000‬‬

‫זה מאוד נדיר ‪ -‬כי מע' החיסון מאפשרת למעט מאוד תאים להיכנס למוח ולנקות את הווירוס אם יש חדירה שלו למוח‬

‫תרופה מונעת את יכולת השיטור של לויקוציטים במוח שנקים ווירוסים וזה מעלה סיכון ל‪( PML‬לא עד הסוף הבנתי)‬

‫גילו שאם יש בעיה מיד יש עליית נוגדנים בדם‬ ‫‪‬‬

‫כיום משהו על ‪ 120‬חולי טרשת נפוצה (כל כמה זמן לא הבנתי?) מקבלים את התרופה וזה עובד יופי טופי‬
 ‫‪The role of innate immune system in inducing effector function‬‬
‫מיקרוב יכנס דרך עור מעי ריאות עין וכו'‬

‫בכל אלו יש ריכוז גבוה של דמויי מאקרופאגים ‪ -‬תאים דדריטיים‬

‫הם הראשונים שיכולים לעשות פאגוציטוזה לאנטיגן ‪ +‬להפעיל תגובה דלקתית ‪ +‬לנדוד לבלוטות הלימפה ולהפעיל תאי ‪T‬‬

‫אפקט סינדרלה‬

‫הנסיך = תא דנדריטי שמציג אנטיגן (נעל הזכוכית ביד) וצריך למצוא את המתאימה בין הבנות ‪ -‬אם יעבור בית בית הסיכוי‬
‫למצוא אותה זה אפס‬

‫אבל אם כולם ישו יחד על הבר בעיזה הסיכוי שימצא את הנסיכה שלו עולה‬

‫אז כל תאי ה‪ T-‬בבלוטה והתא הדנדריטי בא עם האנטיגן ללימפה ומוצא את בחירת ליבו‬

‫תאי ה‪ T-‬מגייסים מונוציטים שמגייסים מאקרופאגים‬

‫משותף לדנדריט ומאקרופאג‬

‫פאגוציטוזה והצגת אנטיגן‬

‫שונה ‪ -‬זמן ‪ -‬דנדריט שלב ראשון מאקר' שלה הבא‬

‫*תאי ‪ - B‬יש יכולת לקשור אנטיגן לממברנה ‪ -‬לעשות אינטרליזציה עם ‪ IGG‬ולהציג‬

‫*דנדריטים ‪ -‬העברת אנטיגנים מקלאס ‪ II‬לקלאס ‪ I ‬ואז תאי ‪ 8CD‬ו‪ 4CD‬יכולים להיפגש לקפה (כלומר מפעיל את שניהם)‬

‫פולי מצינגר ‪ -‬עשתה מחקר לבד ואז הייתה צריכה בביקורת עמיתים או משו להוסיף מחברים (כי חשבו שקיפחה סטודנטים) ‪-‬‬
‫אז הוסיפה את הכלב שלה ובגלל זה לא קיבלה אח"כ נובל ‪ -‬מערכת מרובעת משו‬

‫אז התאים מפעילים משו של אפופטוזיס ‪ -‬סבילות משו‬ ‫‪‬‬

‫אותות סכנה ‪ -‬כיוון להפעיל מערכת ולהרוס מיקרובים ‪ -‬תיאוריית אותות הסכנה‬ ‫‪‬‬

‫קיבלו ‪ 3‬אנשים נובל ‪ -‬שותף שלה משו‪ ,‬מי שגילה רצפטורי תול (מרקר מרכזי לאותות סכנה) ומי שגילה אותות משו ‪ -‬זה‬
‫במצגת ואין לי כוח כבר‪..‬‬

‫נתי אומר יותר מידיי שיעור הבא וזה לא סבבה‪..‬‬

‫חאלס ‪\:‬‬