ปัจจัยทางเภสัชกรรมที่มีผลต่อการดูดซึมยาในรูปแบบยาน้ำแขวนตะกอนชนิดรับประทาน

(Pharmaceutical factors affecting drug absorption of oral suspensions)

ผศ.ดร.ภญ.ชุติมา สินสืบผล
หมวดวิชาเภสัชกรรมเทคโนโลยี
วิทยาลัยเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยรังสิต

วัตถุประสงค์เชิงพฤติกรรม
เพื่อให้ผู้อ่านสามารถ
1. อธิบายผลของสารช่วยต่าง ๆ ที่มีต่อตำรับยาน้ำแขวนตะกอนได้
2. อธิบายผลของปัจจัยทางเภสัชกรรมที่มีต่อการดูดซึมยาน้ำแขวนตะกอนได้
3. ประยุกต์ใช้ในการพัฒนาตำรับยาน้ำแขวนตะกอนเพื่อให้มีการดูดซึมยาที่เหมาะสมได้

บทคัดย่อ
ยาน้ำแขวนตะกอนเป็นระบบยาน้ำกระจายตัวรูปแบบหนึ่งที่ เกิดจากอนุภาคของแข็งกระจายตัวอย่าง
สม่ำเสมอในตัวกลางที่เป็นของเหลวซึ่งอาจเป็นน้ำหรือน้ำมัน ในทางเภสัชกรรมการเตรียมยารูปแบบนี้จะช่วย
ทำให้ตัวยาที่มีปัญหาการละลายน้ำ มีรสชาติไม่ดี และมีความคงตัวต่ำเมื่ออยู่ในรูปสารละลายสามารถเตรียมให้
อยู่ในรูปแบบยาน้ำ ได้ เนื่องจากอนุภาคในตำรับยาน้ ำแขวนตะกอนจะอยู่ในรูปผงละเอียดที่มีพื้นที่ผิวมาก
จึงสามารถสัมผัสกับของเหลวในทางเดินอาหารได้มากทำให้ยาละลายและถูกดูดซึมได้เร็ว ดังนั้นยาน้ำแขวน
ตะกอนจึงให้ค่าชีวประสิทธิผลของตัวยาสูงกว่ายาในรูปแบบของแข็ง อัตราการละลาย (dissolution rate)
เป็นขั้นตอนกำหนดอัตราเร็ว (rate-limiting step) ของกระบวนการดูดซึมยาจากตำรับยาน้ำแขวนตะกอน
อย่างไรก็ตามยาน้ำแขวนตะกอนของยาต่างชนิดกัน หรือมีส่วนประกอบในตำรับแตกต่างกันก็อาจเกิดการดูด
ซึมในทางเดินอาหารได้เร็วหรือช้าต่างกัน ดังนั้นการทราบถึงปัจจัยทางด้านเภสัชกรรม เช่น คุณสมบัติทางเคมี
กายภาพของตัวยาและผลของสารที่เป็นส่วนประกอบในตำรับ จะทำให้สามารถนำมาประยุกต์ใช้เพื่อเพิ่ม
คุณสมบัติในการดูดซึมของตัวยาในตำรับยาน้ำแขวนตะกอนชนิดรับประทานให้มีค่าชีวประสิทธิผลเพิ่มขึ้นได้

คําสําคัญ : ยาน้ำแขวนตะกอน การดูดซึมยา ปัจจัยทางเภสัชกรรม

1
บทนำ
ยาน้ำแขวนตะกอน (suspensions) จัดเป็นระบบยาน้ำกระจายตัว ประเภท coarse dispersion
ที่ประกอบด้วยวัฏภาคภายใน (internal phase) หรือวัฏภาคที่ถูกกระจายตัว (dispersed phase) ซึ่งเป็น
อนุภ าคของแข็งขนาดเล็ก ที่ไม่ล ะลายแต่จ ะกระจายตัวอย่างสม่ำเสมออยู่ในวัฏ ภาคภายนอก (external
phase) หรือตัวกลาง (dispersion medium) ของเหลวส่วนใหญ่จะเป็นน้ำ เวลาตั้งทิ้งไว้ ผงยาจะตกลงสู่ก้น
ขวดและเกาะกันแบบหลวม ๆ เวลาจะใช้หรือรินยาออกจากขวดต้องเขย่าขวดก่อนทุกครั้งเพื่อให้ผงยากระจาย
ตัวอยู่ในตัวกลางอย่างสม่ำเสมอ ความเข้มข้นของยาในน้ำยาที่รินออกมาในแต่ละครั้งจึงจะคงที่ การเตรียม
รูปแบบยาน้ำแขวนตะกอนให้ได้ตำรับยาที่ดีผงยาต้องมีความละเอียด (fine particles) แขวนลอยในตัวกลาง
ได้ดี ไม่เกาะกันเป็นก้อนแข็งที่ก้นขวด (caking) ต้องกลับมาแขวนลอยอย่างสม่ำเสมอได้ง่ายหลังเขย่าขวด
เนื่องจากผงยามีน้ำหนักมีโอกาสจะจมลงสู่กันขวดและจับกันแน่นเมื่อตั้งทิ้งไว้ จึงต้องทำให้ตัวกลางมีความหนืด
เพิ่มขึ้นเพื่อพยุงผงยาไว้ ผงยาขนาดเล็กอาจรวมกันเป็นก้อนจึงต้องเติมสารลดแรงตึงผิวลงในตำรับเพื่อป้องกัน
การจับกันเป็นก้อนและช่วยเพิ่มการละลายของผงยาในทางเดิ นอาหาร ความหนื ดของตำรับ ต้องมี ความ
เหมาะสม เพราะความหนืดที่มากเกินไปจะขัดขวางการละลายของตัวยาในทางเดินอาหารและทำให้เวลาที่ยา
ผ่านจากกระเพาะอาหารไปสู่ลำไส้ (gastric emptying time) นานขึ้น และเนื่องจากลำไส้เล็กมีพื้นที่ผิว มาก
เหมาะสำหรับการดูดซึมยามากกว่าที่กระเพาะอาหาร ดังนั้นการที่ยาถูกส่งผ่านออกจากกระเพาะอาหารช้าจะ
ทำให้การดูดซึมช้าลงและส่งผลให้เวลาที่ยาเริ่มออกฤทธิ์ (onset of action) ช้าตามไปด้วย ยาน้ำแขวนตะกอน
ให้ค่าชีวประสิทธิผลดีรองลงมาจากยาน้ำใส แม้ว่าตัวยาต้องมีการละลายในทางเดินอาหาร และการดูดซึมของ
ยาจะถูกควบคุมโดยอัตราเร็วในการละลายแต่การละลายมักจะเกิดขึ้นได้เร็วเพราะตัวยาอยู่ในรูปผงละเอียดที่มี
พื้นที่ผิวมาก ดังนั้นค่าชีวประสิทธิผลของยาเตรียมรูปแบบนี้จะต่ำกว่ายาเตรียมในรูปแบบของสารละลายแต่สูง
กว่ายาในรูปแบบแคปซูลและยาเม็ดตามลำดับ
การดูดซึมยา (drug absorption) เป็นกระบวนการที่ยามีการเคลื่อนที่จากบริเวณที่ให้ยาไปยัง จุดที่มี
การดูดซึม (absorption site) เข้าสู่กระแสเลือด การให้ยาช่องทางใด ๆ ถ้ามียาอยู่ที่จุดที่มีการดูดซึมมาก
อัตราเร็วในการดูดซึมยาจะเร็ ว จากนั้นอัตราเร็วในการดูดซึมจะช้าลงเรื่อย ๆ ตามปริมาณยาที่เหลืออยู่ ทั้งนี้
เป็ น เพราะการดู ด ซึ ม ยาส่ ว นใหญ่ เ กิ ด ขึ ้ น โดยกระบวนการแพร่ (diffusion) ของยาผ่ า นเยื ่ อ กั ้ น ชี ว ภาพ
(biological membrane) หรือ ผนังเซลล์ (cell membrane) จากด้านที่มีความเข้มข้นของยาสูงกว่าเข้าสู่
กระแสเลือด การที่อัตราเร็วของการแพร่หรือการดูดซึมยาขึ้นกับปริมาณยาที่มีอยู่ ณ จุดที่มีการดูดซึม จึงกล่าว
ได้ว่าอัตราเร็วในการดูดซึมยาเป็นปฏิกิริยาอันดับหนึ่ง ซึ่งเป็นลักษณะการดูดซึมของยาส่วนใหญ่ นอกจากนี้ยัง
มีกลไกการดูดซึมต่าง ๆ เช่นการดูดซึมผ่านเซลล์ (transcellular absorption) หรือดูดซึมผ่านช่องระหว่าง
เซลล์หรือรอบเซลล์ (paracellular absorption) ทั้งนี้อัตราเร็วในการดูดซึมยาจะขึ้นกับ ปัจจัยต่าง ๆ เช่น
องค์ป ระกอบทางสรีร วิทยา คุณสมบัติทางเคมี กายภาพของตัว ยา ส่ว นประกอบของตำรับ และรู ป แบบ
เภสัชภัณฑ์ ตลอดจนวิธีการบริหารยาแบบต่าง ๆ กระบวนการดูดซึมยาจะเกี่ยวข้องกับปัจจัยต่าง ๆ เช่น
สรี ร วิ ท ยาของบริ เ วณที ่ ม ี ก ารดู ด ซึ ม ยา คุ ณ สมบั ต ิ ท างเคมี ก ายภาพของตั ว ยา รู ป แบบยาเตรี ย ม และ
ส่วนประกอบในตำรับ รูปแบบยาเตรียมที่ให้โดยการรับประทานมีหลายรูปแบบ ซึ่งแต่ละรูปแบบจะสามารถถูก

2
ดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้ด้วยอัตราเร็วและปริมาณที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับจำนวนขั้นตอนที่ตัวยาจะถูกปลดปล่อย
ออกมาจากยาเตรียมแต่ละประเภท เพื่อให้ได้ยาที่อยู่ในสภาวะของสารละลายที่พร้อมจะถูกดูดซึมต่อไป
ชนิดของรูปแบบยาเตรียม (dosage form) รวมทั้งกรรมวิธีในการผลิตมีผลทำให้เกิดขั้นตอนต่าง ๆ
ขึ้นก่อนที่ยาจะละลายในทางเดินอาหารได้ รูปที่ 1 แสดงถึงอิทธิพลของรูปแบบยาเตรียมที่มีต่อการปลดปล่อย
ตัวยาเข้าสู่สภาพการเป็นสารละลายในทางเดินอาหาร เพื่อพร้อมที่จะดูดซึมผ่านผนังทางเดินอาหารเข้าสู่
กระแสเลือด โดยจะเห็นว่าถ้ามีขั้นตอนก่อนที่ยาจะละลายมากเท่าไร ก็จะทำให้มีแนวโน้มที่จะเกิดการลดลง
ของค่าชีวประสิทธิผล (bioavailability) มากขึ้นเท่านั้น นอกจากรูปแบบยาเตรียมแล้วค่าชีวประสิทธิผลยัง
ขึ้นอยู่กับปัจจัยอื่น ๆ ในตำรับ เช่น ความคงสภาพของยา คุณสมบัติของสารช่วยที่มีผลต่อการละลาย และการ
ดูดซึมของยาจากรูปแบบยาเตรียมด้วย โดยทั่วไปเมื่อยาน้ำแขวนตะกอนเข้าสู่ทางเดินอาหารแล้วอนุภาคขนาด
เล็กของผงยาที่กระจายตัวอยู่ในตัวกลางของตำรับจะสัมผัสกับของเหลวในทางเดินอาหารและเกิดการละลาย
ได้ทันทีเพราะตัวยาอยู่ในรูปผงยาขนาดเล็กที่มีพื้นที่ผิวสัมผัสมาก ตำรับยาน้ำแขวนตะกอนเป็นรูปแบบยาที่ให้
ค่าชีวประสิทธิผลรองลงมาจากตำรับยาน้ำใส แต่ดีกว่าเมื่อเทียบกับยาเม็ดหรือแคปซูล ยาน้ำแขวนตะกอน มี
ขั้นตอนการละลายเป็น ขั้นตอนกำหนดอัตราเร็ว (rate limiting step) ของการดูดซึมยาในทางเดินอาหาร
ปัจจัยสําคัญที่ส่งผลต่อการละลายของยาจากยาน้ำแขวนตะกอน เช่น การตกตะกอนและจับกลุ่มกันของผงยา
จะทําให้ขนาดอนุภาคของยาใหญ่ขึ้นส่งผลให้อัตราการละลายลดลง การเปลี่ยนรูปผลึกเมื่อเก็บยาน้ำแขวน
ตะกอนไว้เป็นเวลานาน อาจทําให้ได้รูปผลึกที่มีคุณสมบัติการละลายที่แตกต่างไปจากเดิมได้ ซึ่งมีแนวโน้มที่จะ
ละลายได้น้อยลง ความหนืดของยาน้ำแขวนตะกอนจะมีผลต่ออัตราการละลาย เนื่องจากเมื่อความหนืดเพิ่มขึ้น
สารจะเกิดการแพร่ได้น้อยลงหรือมีค่า diffusion coefficient น้อยลงนั่นเอง

3
 รูปที่ 1 แสดงผลของรูปแบบยาเตรียมต่อกระบวนการการดูดซึมยา (1)
ข้อดีของยาน้ำแขวนตะกอน (2)
1. เหมาะสำหรับตัวยาที่ไม่คงตัวหรือสลายตัวเมื่ออยู่ในรูปสารละลาย
2. เหมาะสำหรับตัวยาที่ไม่ละลายน้ำและต้องการเตรียมให้อยู่ในรูปแบบยาน้ำ
3. เหมาะสำหรับยาที่มีรสและกลิ่นไม่ดี
4. ช่วยเพิ่มค่าชีวประสิทธิผลของยาเมื่อเทียบกับยาเม็ดหรือแคปซูลที่มขี นาดยาเท่ากัน
5. เป็นทางเลือกสำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถกลืนยาเม็ดได้

ลักษณะที่ดขี องยาน้ำแขวนตะกอนชนิดรับประทาน (2)

1. อนุภาคของผงยาที่แขวนกระจายตัวอยู่ในของเหลวตัวกลางควรมีขนาดเล็ก และมีการกระจายตัวอย่าง
สม่ำเสมอ

4
2. ควรมีความหนืดพอเหมาะ ต้องไม่หนืดเกินกว่าจะเทออกจากภาชนะได้
3. อนุภาคผงยาทีแ่ ขวนกระจายตัวอยู่ในของเหลวตัวกลางไม่ควรตกตะกอนลงสู่ก้นภาชนะบรรจุเร็วเกินไป
4. อนุภาคที่ตกตะกอนที่ด้านล่างของภาชนะต้องไม่อัดตัวเป็นก้อนแข็ง (caking) และควรกระจายตัวเป็นเนื้อ
เดียวกันได้ง่ายเมื่อเขย่าภาชนะด้วยแรงเพียงเล็กน้อย
5. ยาน้ำแขวนตะกอนควรมีลักษณะภายนอกสวยงามมีสี กลิ่น และรสเป็นที่ยอมรับของผู้ป่วย
6. ควรมีความคงตัวดีทั้งทางกายภาพและทางเคมี และมีประสิทธิภาพที่ดีในการรักษา

ส่วนประกอบทั่วไปของตำรับยาน้ำแขวนตะกอนชนิดรับประทาน (2,3,4)
1). ตัวยาสำคัญ (active pharmaceutical ingredients) เป็นสารที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ส่วนมาก
จะเป็นผงยาที่ไม่ละลายในน้ำกระสายยา โดยจําเป็นต้องทราบคุณสมบัติทั้งทางกายภาพและเคมีของตัวยา
เพื่อใช้เป็นข้อมูลในการพิจารณาเลือกส่วนประกอบที่เหมาะสมในการเตรียมตำรับ เพื่อให้ได้ ยาน้ำแขวน
ตะกอนที่มีลักษณะสวยงาม มีความคงตัวทางเคมีและกายภาพ รวมทั้งให้ประสิทธิภาพในการรักษาที่ดี อนุภาค
ยาน้ำแขวนตะกอนควรมีขนาด 0.5 - 5 ไมครอน หากอนุภาคตัวยาสำคัญมีขนาดใหญ่เกินไปผงยาจะตกตะกอน
ได้ง่าย ทำให้ยาเตรียมไม่คงตัวและต้องใช้สารแขวนตะกอนจำนวนมาก และหากอนุภาคผงยามีขนาดเล็ก
เกินไปผงยามีพื้นที่ผิวสูงและส่งผลให้พลังงานอิสระที่ พื้นผิวมีค่าสูง ทำให้ผงยามีแนวโน้ม ที่จะมารวมกลุ่มกัน
(aggregation) เพื่อลดพลังงานอิสระ ซึ่งมักทำให้ผงยาจับตัวเป็นก้อนแข็ง (caking) และกระจายกลับได้ยาก (3)
2). น้ำกระสายยา (vehicles) เป็นสารเจือจางที่ใช้เป็นตัวทำละลายในตำรับยาน้ำ เช่น purified
water, peppermint water และ flavoring syrup เป็นต้น
3). สารช่วยเปียก (wetting agents) ผงยาบางชนิดเปียกน้ำได้ยากจะจับกันเป็นก้อนหรือลอยอยู่บน
ผิวน้ำ สารช่วยเปียกทำให้ผงยาเปียกน้ำและกระจายตัวได้ดี เพราะผงยาบางอย่างเปียกน้ำได้ยาก จึงจับกันเป็น
ก้อนหรือลอยอยู่บนผิวน้ำ สารช่วยเปียกอาจเป็นสารลดแรงตึงผิวหรือของเหลวที่สามารถทำให้ผิวของผงยา
บางชนิดเปีย กน้ำได้ สารช่ว ยเปีย กที่น ิย มใช้ เช่น alcohol, glycerin, propylene glycol และ sorbitol
solution เป็นต้น
4). สารก่อฟลอคคูล (flocculating agents) เป็ น สารช่ว ยทำให้อนุภ าคผงยาเกาะกลุ่ ม กัน อย่ า ง
หลวม ๆ (floccule) ซึ่งมีข้อดีคือทำให้ตะกอนที่ตกลงมาไม่จับกันเป็นก้อนแข็ง และสามารถกระจายตัวใหม่ได้
โดย flocculating agents ที่นิยมใช้ ได้แก่
- Electrolytes : การเกิดฟลอคคูลด้วยการเติมอิเล็กโทรไลต์ขึ้นกับชนิดของประจุของตัวยาและ
ชนิดประจุของสารก่อฟลอคคูล ขนาดอนุภาคของผงยา การเติมสารอื่นเป็นสารร่วมในกระสายยา รวมทั้งความ
เป็นกรดด่าง (pH) ของกระสายยา สารนี้มีกลไกคือการลดค่าศักย์ซีตา (zeta potential) ทำให้เกิดแรงระหว่าง
อนุภาคผงยาได้ และเกิดการจับกันอย่างหลวม ๆ ในการใช้สารนี้ต้องเลือกความเข้มข้นที่เหมาะสมเนื่องจากถ้า
ใช้มากเกินไปจะเกิดลักษณะการกลับประจุ และตำรับที่ได้จะมีลักษณะเป็น deflocculation ซึ่งผงยาจะจับ
เป็นก้อนแข็งได้ง่าย สารอิเล็กโทรไลต์ที่นิยมใช้ ได้แก่ sodium citrate และ aluminium chloride เป็นต้น

5
 - Hydrophilic polymers : สารเหล่านี้มักมีน้ำหนักโมเลกุลสูง ปกตินิยมใช้เป็นสารแขวนตะกอน
โดยจะเพิ่มความหนืดในระบบเพื่อลดการตกตะกอนของผงยา แต่ในความเข้มขันต่ำ ๆ ยังสามารถทำหน้าที่
เป็นสารก่อฟลอคคูล โดยการใช้ส่วนของสายโซ่โมเลกุลดูดซับบนผิวอนุภาคผงยาและส่วนที่เหลือจะหันออกสู่
กระสายยา ดังนั้นจะเกิดสะพานเชื่อมระหว่างกันทำให้ผงยาอยู่ในลักษณะเกาะกันอยู่อย่างหลวม ๆ นอกจากนี้
สารกลุ่มพอลิเมอร์ยังทำหน้าที่เป็นสารก่อฟลอคคูลได้ด้วยการสะเทินประจุของอนุภาค โดยพอลิเมอร์ชนิดที่มี
ประจุตรงข้ามกับอนุภาคผงยาจะถูกดูดซับบนผิวอนุภาคผงยาด้วยแรงไฟฟ้าสถิต และการสะเทินประจุผงยาทำ
ให้มีผลลด electrical double layer จึงลดแรงผลักระหว่างประจุและก่อฟลอคคูลขึ้น
- Surfactants : เป็น กลุ่มของสารลดแรงตึงผิว ทั้งชนิดที่มีประจุและไม่มีประจุบนโครงสร้าง
โดยสารลดแรงตึงผิวสามารถทำให้เกิดฟลอคคูลได้ด้วยกลไกต่าง ๆ เช่น เกิด การดูดซับบนผิวอนุภาคและก่อ
เป็นสะพานเชื่อมระหว่างผงยา การเกิดปฏิกิริยาเคมีทำให้ผงยาเชื่อมกันด้วยปฏิกิริยาระหว่างไอออนโลหะและ
สารลดแรงตึงผิว หรือส่งผลต่อประจุของผงยาทำให้อนุภาคผงยาเกิดการรวมตัวกันอย่างหลวม ๆ ซึ่งความ
เข้มข้นของสารลดแรงตึงผิวที่ใช้จะมีผลต่อการเกิดฟลอคคูลโดยเฉพาะเมื่อระบบมีการใช้อิเล็กโทรไลต์ร่วมด้วย
5). สารช่วยแขวนตะกอน (suspending agents) เป็นสารที่ใช้ทำหน้าที่เพิ่มความหนืดให้ระบบ เพื่อ
ลดอัตราการตกตะกอนของผงยาหรือทำหน้าที่เป็น protective colloid หุ้มรอบอนุภาคผงยาเพื่อช่วยเพิ่ม
ความคงตัวให้แก่ยาน้ำแขวนตะกอนโดยป้องกันไม่ให้ผงยาที่ตกตะกอนจับกันเป็นก้อนแข็ง นอกจากนี้ยังทำให้
ผงยาจับกันอย่างหลวม ๆ (floccule) เมื่อเขย่าจะกระจายตัวได้ง่ายและทำให้ลักษณะยาน้ำแขวนตะกอนมี
ลักษณะสวยงาม สารที่นิยมใช้ส่วนมากเป็น คอลลอยด์ชนิดชอบน้ำ (hydrophilic colloid ) เป็นสารแขวน
ตะกอนในกระสายยาซึ ่ ง เป็ น น้ ำ เช่ น xanthan gum, methylcellulose, carboxymethyl cellulose
sodium, acacia, tragacanth, bentonite, carbopol และ hydroxy propyl methylcellulose (HPMC)
สำหรับความเข้มข้นของสารแขวนตะกอนที่ต้องใช้ จะขึ้นกับความหนืดของยาน้ำแขวนตะกอนที่ต้องการ และ
ขนาดหรือความหนาแน่นของอนุภาคผงยาที่ใช้
6). ส่วนประกอบอื่น ๆ
- Buffers : การเติม buffers ในตำรับอาจมีความจำเป็นเพื่อทำให้มีความคงตัวทางเคมีดีขึ้น
และช่วยควบคุม tonicity ของตำรับเพื่อให้เกิดความเข้ากันได้กับร่างกาย แต่ต้องคำนึงถึงผลของการเติมอิเล็ก
โทรไลต์อาจมีผลกระทบต่อความคงสภาพทางกายภาพของตำรับ
- Density modifying agents : จากการศึกษาการตกตะกอนของยาน้ำแขวนตะกอนโดย
Stokes’ law เห็นได้ว่าถ้าสารที่กระจายตัวและวัฏภาคน้ำมีความหนาแน่นเท่ากัน ย่อมไม่เกิดตะกอน จึงได้มี
การเติม sucrose, sorbitol, glycerin หรือ propylene glycol เพื่อช่วยลดความแตกต่างของความหนาแน่น
ระหว่างวัฏภาคกระจายตัวและวัฏภาคตัวกลาง
- สารเพิ ่ ม ความหวาน : สารเพิ ่ ม ความหวานที ่ น ิ ย มใช้ ได้ แ ก่ sucrose, sorbitol หรื อ
glycerin ซึ่งสารเหล่านี้มีลักษณะการไหลแบบ Newtonian สามารถทำให้ลักษณะการไหลของยาน้ำแขวน
ตะกอนเปลี่ยนแปลงไป และการใช้สารเพิ่มความหวานสังเคราะห์ในรูปของเกลือ เช่น saccharin sodium
อาจมีผลต่อค่า degree of flocculation ของตำรับ

6
 - สารแต่งสีและสารแต่งกลิ่น : ในระบบยาน้ำแขวนตะกอนอนุภาคของสารแขวนตะกอนมี
พื้นที่ผิวสูง การใช้สารปรุงแต่ง เช่น สารแต่งสีและสารแต่งกลิ่นจะถูกดูดซับไว้ที่ผิวของสารแขวนตะกอน ทำให้
มีความเข้มข้นในสารละลายน้อยลง ส่งผลให้ประสิทธิภาพของสารแต่งสีและสารแต่งกลิ่นลดลง เช่น ทำให้สี
ของตำรับจางลงจากที่ควรจะเป็น นอกจากนี้ควรคำนึงด้วยว่าสารต่าง ๆ เหล่านี้อาจจะเปลี่ยนคุณสมบัติทาง
กายภาพของตำรับ เช่น ความเป็นกรด-ด่างของตำรับจะมีผลต่อประสิทธิภาพของสารช่วยแขวนตะกอน ทำให้
ความหนืดของตำรับเกิดการเปลี่ยนแปลง และอาจส่งผลต่อค่า degree of flocculation ของตำรับได้
- สารกันเสีย : ยาน้ำแขวนตะกอนจำเป็นต้องใส่สารกันเสีย เนื่องจากอาจมีสารแขวนตะกอน
ที่ได้จากธรรมชาติเป็นองค์ประกอบในตำรับ เพื่อป้องกันจุลินทรีย์ที่จะเกิดขึ้นซึ่งอาจปนเปื้อนมากับวัตถุดิบหรือ
อาจเกิดขึ้นระหว่างการใช้ผลิตภัณฑ์นั้น สารจากธรรมชาติที่นำมาใช้กับ ผิวหนังที่มีบาดแผลจะต้องฆ่าเชื้อก่อน
และต้องแน่ใจว่าวิธีการฆ่าเชื้อที่เลือกใช้จะไม่ทำให้องค์ประกอบต่าง ๆ ในตำรับเสื่อมสภาพ นอกจากนี้ควร
คำนึงถึงการดูดซับสารกันเสียไว้ที่ผิวของอนุภาคตัวยาในยาน้ำแขวนตะกอนซึ่งจะทำให้ประสิทธิภาพของสาร
กันเสียลดลง และการใช้สารช่วยเปียก (wetting agent) หรือการเกิดปฏิกิริยาระหว่าง polymer รวมทั้งการ
ดูดซับของสารกันเสียที่ผิวของสารแขวนตะกอน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง kaolin หรือ magnesium trisilicate ซึ่ง
สามารถลดประสิทธิภาพของสารกันเสียได้

ปัจจัยทางเภสัชกรรมที่มีผลต่อการดูดซึมยาจากตำรับยาน้ำแขวนตะกอนชนิดรับประทาน (5,6,7)
1). ปัจจัยจากตัวยาหลัก
คุณสมบัติทางเคมีกายภาพของตัวยาหลักนั้นมีความสำคัญในการกำหนดค่าชีวประสิทธิผลของตำรับ
การที่จะตั้งตำรับยาที่มีค่าชีวประสิทธิผลที่ดีจึงต้องคำนึงถึงปัจจัยต่าง ๆ เช่น
- ความเป็นกรดด่าง (pH) ของตัวยา : ปกติค่าการละลาย (solubility) ของยาที่มีคุณสมบัติเป็นกรด
อ่อนหรือด่างอ่อน จะมีการละลายที่แตกต่างกันในแต่ละบริเวณของทางเดินอาหารซึง่ มี pH แตกต่างกัน โดยยา
ที่มีคุณสมบัติเป็น กรดอ่อนจะละลายได้ดีขึ้นเมื่อค่า pH เพิ่มขึ้นจึงละลายดีที่ลำไส้เล็กและมักจะไม่ละลายที่
กระเพาะอาหาร ส่วนยาที่เป็นด่างอ่อนจะละลายดีที่ pH ต่ำกว่าของกระเพาะอาหารมากกว่าที่ลำไส้เล็ก
- อัตราการละลาย (Dissolution rate) : การละลายของตัวยาหลักนั้นเป็นปัจจัยที่สำคัญมากในการ
ควบคุมอัตราการละลายของตัวยาหลักในตำรับ พบว่าการละลายของยานั้นจะแปรผันโดยตรงกับ อัตราการ
ละลายแรกเริ่ม (initial dissolution rate) ของยาในตำรับยา ยาที่มีการละลายในน้ำมากกว่า 1% นั้นจะทำให้
เสี่ยงปัญหาการดูดซึมที่ขึ้น กับ การละลาย (solubility limited absorption) ได้ ยาน้ำแขวนตะกอนชนิด
รับประทานตัวยาต้องมีการละลาย ณ จุดที่มีการดูดซึมก่อนที่โมเลกุลยาจะเคลื่อนผ่านผนังทางเดินอาหาร
อัตราการละลายจึงเป็นขั้นตอนกำหนดอัตราเร็วของกระบวนการดูดซึมยา ยาที่มีปัญหาเรื่องอัตราการละลาย
ได้ แ ก่ ยาที ่ ม ี ข ี ด การละลายน้ ำ ต่ ำ (low solubility) หรื อ ยาที ่ ต ้ อ งใช้ ใ นปริ ม าณครั ้ ง ละมาก ๆ เช่ น ยา
griseofulvin

7
 รูปที่ 2 แสดงรูปแบบการละลายของอนุภาคผงยาในของเหลวบริเวณทางเดินอาหาร (5)

โดยการละลายของผงยาเกิดขึ้นได้โดยเริ่มจากยามีการละลายที่ผิวของผงยาจนเกิดการอิ่มตัว ชั้นที่มี
ยาละลายแบบอิ่มตัวที่เกิดขึ้นจะหุ้มอยู่รอบ ๆ ผงยา เรียกชั้นนี้ว่า stagnant layer ยาที่ละลายอยู่ในชั้นนี้มี
ความเข้มข้นสูงจึงมีการแพร่ไปสู่ตัวทำละลายที่มีความเข้มข้นของยาต่ ำกว่า โมเลกุลของผงยาจะละลายเข้ามา
แทนที่ชั้น stagnant layer ที่อยู่รอบ ๆ ผงยา กระบวนการนี้เกิดต่อเนื่องจนกระทั่งผงยาละลายหมด (รูปที่ 2)
อัตราการละลายที่เกิดขึ้นจึงเท่ากับอัตราการแพร่ของยาผ่านชั้น stagnant layer ซึ่งจะแปรผันโดยตรงกับส่วน
ต่างของความเข้มข้นของยาในชั้น stagnant layer กับความเข้มข้นของยาที่อยู่ในตัวทำละลาย (Cs-C) ถ้า Cs
เป็นค่าความเข้มข้นของยาในชั้น stagnant layer Cs จะมีค่าเท่ากับค่าการละลายของยาที่จุดอิ่มตัว ซึ่งก็คือค่า
การละลายของยานั่นเอง ถ้าให้ C เป็นค่าความเข้มข้นของยาในตัวทำละลายซึ่งเป็น ฟังก์ชันของเวลาที่เพิ่มขึ้น
เมื่อเวลาผ่านไป(2) โดยสมการที่ใช้อธิบายอัตราการละลายของผงยานี้เรียกว่า Noyes Whitney Equation

𝑑𝐶 𝐷𝐴
= (𝐶𝑠 − 𝐶)
𝑑𝑡 ℎ

เมื่อ dc/dt = อัตราการละลายของยา

D = ค่าคงตัวของอัตราการแพร่ (diffusion rate constant)
A = พื้นที่ผิวของผงยา
h = ความหนาของชั้นนิ่ง (thickness of stagnant layer)
Cs-C = ส่วนต่างความเข้มข้นของยาในชั้น stagnant layer กับ ตัวทำละลาย

การเพิ่มอุณหภูมิหรือการเขย่าหรือคนจะทำให้การละลายของยาดีขึ้น เนื่องจากอุณหภูมิจะทำให้
จลนพลศาสตร์ (kinetics) ของผงยาเพิ่มมากขึ้นและไปเพิ่มค่าคงตัวของอัตราแพร่ การเขย่าหรือคนจะทำลาย
ชั้น stagnant layer ให้บางลง ส่วนผงยาที่มีขนาดเล็กจะละลายได้ดีกว่าผงยาที่มีขนาดใหญ่กว่า เนื่องจากผง
ยาขนาดเล็กมีพื้นที่ผิวมากกว่า โดยการละลายของผงยาในทางเดินอาหารจะขึ้นกับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพ
ของตัวยา ส่วนประกอบอื่น ๆ ในตำรับยาและกระบวนการผลิต

8
 - การสลายด้ ว ยน้ ำ ในระบบทางเดิ น อาหาร (Hydrolysis in GI tract) : การสลายด้ ว ยน้ ำ
(hydrolysis) ของยาที่เกิดในระบบทางเดินอาหารอาจเกิดจากกรดและเอนไซม์ในกระเพาะอาหารและลำไส้
เล็ก เป็นสาเหตุที่ทำให้ยาหลายชนิดไม่คงตัวหรือถูกทำลายในทางเดินอาหาร ตัวอย่างเช่น ยา clarithromycin
ที่มีคุณสมบัติละลายที่ลำไส้เล็กได้น้อย แต่ละลายได้ดีในกระเพาะอาหาร และสลายตัวอย่างรวดเร็วในสภาวะที่
เป็นกรด (pH 1-2) ของกระเพาะอาหารเช่นกัน เพราะฉะนั้นการนำมาเตรียมยาน้ำแขวนตะกอนจึงเตรียมใน
รูปยาแขวนตะกอนชนิดผงผสมแห้ง (prior to use suspensions, dried powder for oral suspensions /
reconstitution) ซึ่งเป็นยาน้ำแขวนตะกอนที่มีลักษณะเป็นผงหรือแกรนูลที่ประกอบด้วยตัวยาสำคัญ สาร
แขวนตะกอน และสารช่วยต่าง ๆ ในตำรับ ก่อนใช้ต้องเติมน้ำเพื่อใช้เป็นน้ำกระสายยาตามปริมาณที่กำหนดไว้
แล้วเขย่าให้ผงยากระจายตัวทั่ว ตำรับ clarithromycin oral suspension ถูกเตรียมอยู่ในรูป granules for
oral suspension ซึ่งจะนำผงยามาเตรียมเป็น solid dispersion โดยให้ยากระจายตัวอยู่ใน matrix ของสาร
พวก methacrylic acid copolymer เช่น methacrylic acid–ethyl acrylate copolymer ซึ่งสารกลุ่มนี้
จะละลายได้เมื่อมีค่า pH มากกว่า 5.5 จึงช่วยป้องกันไม่ให้ตัวยา clarithromycin ถูกปลดปล่อยออกมาใน
กระเพาะอาหาร ยาจึงถูกทำลายน้อยลงและช่วยควบคุมการปลดปล่อยตัวยาให้เกิด ณ ตำแหน่งที่ต้องการ
เพื่อให้มีการดูดซึมที่ลำไส้เล็ก
นอกเหนือจากยาแขวนตะกอนชนิดผงผสมแห้ง แล้ว การเปลี่ยนคุณสมบัติของตัวยาที่สลายตัวด้วยน้ำ
ให้อยู่ในรูป ester เป็นอีกวิธีที่จะช่วยทำให้ยาเหมาะสมที่จะนำมาใช้ เตรียมยาในรูปแบบของเหลวมากขึ้น โดย
เมื่อยาเดินทางถึงกระเพาะอาหารหรือลำไส้เล็กตัวยาในรูป ester จะถูกทำลายให้กลับมาเป็นยารูปแบบเดิม
การเปลี่ยนแปลงตัวยาในลักษณะนี้มีประโยชน์ในกรณีที่ตัวยามีปัญหาด้านการใช้ หรือด้านการละลาย เมื่อ
เปลี่ยนเป็นรูป ester ที่ละลายน้ำได้น้ อยกว่าจะทำให้ยามีความขมน้อยลง เมื่อรับประทานเข้าไปยาจะถูก
สลายตั ว ด้ ว ยน้ ำ โดยเอนไซม์ esterase ทำให้ ก ลั บ มาเป็ น ยารู ป แบบเดิ ม (5,6) ตั ว อย่ า งเช่ น ยา
chloramphenicol ที่มีรสขม เมื่ออยู่ในรูป เกลือ palmitate ตัวยาจะไม่ขมเพราะยา chloramphenicol
palmitate ละลายน้ำได้น้อยกว่าจึงไม่ละลายในปาก ทำให้ไม่มีรสขม และ chloramphenicol palmitate
จะถูกเปลี่ยนกลับเป็น chloramphenicol เมื่อเคลื่อนที่ลงไปสู่ลำไส้เล็ก ยาที่ถูกทำให้เปลี่ยนคุณสมบัติหรือ
บางครั้งมีการเปลี่ยนโครงสร้างทางเคมี เมื่อยาเข้าสู่ร่างกายแล้วยาถูกเปลี่ ยนกลับมาเป็นยาตัวเดิมที่เรียกว่า
“prodrug”

- พื้นที่ผิวและขนาดของอนุภาค (Surface area and particle sizes) : ขนาดของอนุภาคและ

พื้นที่ผิวจะมีความสัมพันธ์แบบผกผันซึ่งกันและกัน โดยอนุภาคที่มีขนาดเล็กลงพื้นที่ผิวจะมากขึ้น พื้นที่ผิวแบ่ง
ได้สองประเภทคือ พื้นที่ผิวสัมบูรณ์ (absolute surface area) เป็นพื้นที่ผิวทั้งหมดของอนุภาคของแข็งหนึ่ง ๆ
และพื้น ที่ผ ิว สัมผัส (effective surface area) ซึ่งเป็นพื้นที่ผิวของแข็งที่ส ัมผัส กับตัว กลางในการละลาย
(dissolution medium) จากสมการของ Noyes Whitney ที่ใช้อธิบายอัตราการละลายของผงยาแสดงให้เห็น
ว่าอัตราการละลายสัมพันธ์กับพื้นที่ผิวของผงยาที่สัมผัสกับตัวทำละลาย อนุภาคที่มีพื้นที่ผิวสัมผัสสูงจะ

9
สามารถสัมผัสกับของเหลวในทางเดินอาหารได้มากขึ้น ดังนั้นขนาดอนุภาคที่เล็กลงจะส่งผลให้มีพื้นที่ผิวสัมผัส
มากขึ้นทำให้อัตราการละลายเพิ่มขึ้นไปด้วย การลดขนาดอนุภาคจึงมีแนวโน้มที่จะส่งผลให้เกิดการดูดซึม
เพิ่มขึ้น โดยการดูดซึมของยาถูกจำกัดด้วยอัตราการละลาย (dissolution rate-limited) การนำผงยาที่มีขนาด
เล็กหรือผงยาที่ถูกทำให้มีขนาดเล็ก (micronization) มาใช้ในตำรับจะทำให้ยาถูกดูด ซึมได้ดีและมีค่าชีว
ประสิทธิผลมากขึ้น ตัวอย่างเช่น การนำ WR 299666 ซึ่งเป็นสารสังเคราะห์ที่มีฤทธิ์ต้านมาลาเรีย มีคุณสมบัติ
การละลายน้ำต่ำ มาเตรียมตำรับในรูปแบบยาน้ำแขวนตะกอนโดยการลดขนาดด้วยเครื่องบด (grinder) และ
คลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasonicator) จนได้อนุภาคขนาด 42.22 𝜇m และ 1.50 𝜇m ตามลำดับ พบว่าตำรับ
ที่มีขนาดอนุภาคเล็กจะให้ระดับยาในเลือดสูงกว่า ดังแสดงในรูปที่ 3 (8)

รูปที่ 3 ความสัมพันธ์ระหว่างเวลากับความเข้มข้นของยา WR 299666 ในเลือด

ในรูปแบบยาน้ำแขวนตะกอนชนิดรับประทานที่เตรียมโดยการลดขนาดด้วยเครื่องบด (42.22 𝜇m)
และคลื่นเสียงความถี่สูง (1.50 𝜇m) (8)

ดังที่ทราบกันอยู่แล้วว่าการละลายนั้นขึ้นกับพื้นที่ผิวของยาที่สัมผัสกับตัวทำละลาย ขนาดผงยายิ่งเล็ก
ก็ ย ิ ่ ง มี พ ื ้ น ที ่ผ ิว มาก ดั ง นั ้ น เมื ่อ เปรี ย บเที ยบกระบวนการ micronization กั บ การบด (milling) ธรรมดา
กระบวนการ micronization ของผงยาจะช่วยเพิ่มค่าการละลายของตัวยาได้มากกว่า โดยเฉพาะกับยาที่มีการ
ละลายไม่ค่อยดี เช่น griseofulvin, chloramphenicol และเกลือของ tetracycline เป็นต้น เมื่อยาละลาย
ได้มากขึ้นก็จะส่งผลให้อัตราเร็วในการละลายดีขึ้น ยาถูกดูดซึมได้มากขึ้น และค่าชีวประสิทธิผลเพิ่มขึ้นอย่าง
ชัดเจน ทำให้ใช้ปริมาณยาน้อยลงได้หรือรับประทานด้วยขนาดที่ลดลงในแต่ละครั้ง ตัวอย่างยาที่ทำให้ขนาด
ของผงยาเล็กลงแล้วเพิ่มการดูดซึม ได้แก่ griseofulvin, nitrofurantoin, digoxin, chloramphenicol และ
medroxyprogesterone acetate เป็นต้น ดังนั้นขนาดอนุภาคของตัวยาและสารช่วยในตำรับจึงเป็น

10
ปัจจัยสำคัญที่มีผลต่อค่าชีวประสิทธิผลของยาในตำรับยาน้ำแขวนตะกอน โดยจะมีผลต่อคุณสมบัติ ทาง
กายภาพของตำรับ ความคงตัว และประสิทธิภาพของตำรับ

รูปที่ 4 ผลของขนาดอนุภาคต่อการดูดซึมยา A = Microsize griseofulvin 500 mg.,

B = Ultramicrosize griseofulvin 250 mg, C = Ultramicrosize griseofulvin 500 mg (9)

จากรูปที่ 4 จะเห็นได้ว่ายา griseofulvin ที่มขี นาดอนุภาคต่างกัน (microsize, ultramicrosize และ

ultramicrosize of larger dose) เมื่อเปรียบเทียบระหว่างยาที่อยู่ในรูป microsize และ ultramicrosize ที่
มีขนาดยาเท่ากัน (500 มิลลิกรัม) จะเห็นได้ว่ายาที่มีขนาดเล็กในช่วง ultramicrosize จะถูกดูดซึมและให้
ระดับยาในกระแสเลือดมากกว่าอนุภ าคขนาดใหญ่ นอกจากนี้ยังพบว่ าผงยาที่มีขนาดเล็กลงจะให้ค่ าชีว
ประสิทธิผลเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน ทำให้ใช้ปริมาณยาได้น้อยลงหรือรับประทานด้วยขนาดที่ลดลงในแต่ละครั้ง (9)
แต่ ใ นบางกรณี ก ารที่ ผ งยามี ข นาดเล็ ก มาก ๆ อาจจะทำให้ เ กิ ด การเกาะกลุ ่ ม กั น ของผงยา
(aggregration) และการลอยตัว (floatation) ของผงยา ทำให้พื้นผิวของผงยาที่สัมผัสกับตัวทำละลายลดลงมี
ผลให้อัตราการละลายกลับลดลง หรือบางครั้ง เมื่อผงยาที่มีขนาดเล็ก ตกลงสู่ก้นภาชนะแล้วจะเกิดการจับกัน
แน่นเป็นก้อนแข็ง (caking) เพราะฉะนั้นควรทราบพื้นที่ผิวที่แท้จริงที่ผงยาสัมผัสกับตัวกลาง ว่าเพิ่มขึ้นหรือ
ลดลง ในกรณีของยาที่มีคุณสมบัติไม่ชอบน้ำ (hydrophobic) การทีผ่ งยามีพื้นที่ผิวเพิ่มขึ้นจะทำให้เกิดการดูด
ซับอากาศที่ผิวของตัวกลางแทน ทำให้พื้นที่ผิวสัมผัสกับตัวกลางลดลง และการละลายของผงยาลดลงไปด้วย
ซึ่งปัญหาเหล่านี้ส ามารถแก้ ไ ขได้โ ดยการเติ มสารช่ว ยเปี ยก (wetting agent) ลงในตำรับยาโดยอาศั ย
คุณสมบัติในการลดแรงตึงผิวเพื่อทำให้ผงยาเปียกง่ายขึ้น และช่วยทำให้ผงยาละลายดีขึ้นและอาจแก้ปัญหาผง
ยาเกาะกลุ่มกันได้ สำหรับยาน้ำแขวนตะกอนนั้นก่อนจะเกิดการดูดซึมของตัวยา ยาที่ถูกแขวนตะกอนอยู่
จะต้องละลายในทางเดินอาหารก่อน ถ้าผงยานั้นมีแนวโน้มที่จะเกิดการแยกออกจากกันของกลุ่มอนุภาคผงยา
(deaggregate) หรือการกระจายตัวของอนุภาคผงยา ทีร่ วมกลุ่มกันแน่นอาจจะเกิดได้ช้ากว่าการละลาย ดังนั้น
อัตราการกระจายตัว (dispersion rate) อาจเป็นขัน้ ตอนกำหนดอัตราเร็วในกระบวนการ dissolution แต่ใน

11
บางครั้งการลดขนาดของผงยาอาจไม่ได้มีผลทำให้ค่าชีวประสิทธิผลของยาเปลี่ยนแปลงมากนัก ทั้งนี้เป็นเพราะ
อัตราการละลายอาจไม่ใช่อัตราที่ช้าที่สุด กรณียาที่ละลายน้ำได้ดี เช่น cromolyn sodium หรือ neomycin
การเพิ่มอัตราการละลายโดยลดขนาดของผงยาจะไม่มีผลทำให้ค่าชีวประสิทธิผลดีขึ้นแต่อย่างใด ขั้นตอน
กำหนดอัตราเร็ว ที่ควบคุมการดูดซึมจึงไม่ใช่อัตราการละลายของตัวยาแต่เป็นค่า การซึมผ่าน (permeation)
ผนังทางเดินอาหาร เป็นต้น

- ผลึกพหุสัณฐาน (Polymorphs) ของตัวยา : โมเลกุลของสารชนิดเดียวกันอาจเรียงตัวกันได้หลาย

แบบทำให้สารนั้นอยู่ในรูปผลึกที่แตกต่างกัน การเรียงตัวของโมเลกุลที่ทำให้เกิดผลึกพหุสัณฐานนี้เรียกว่า
ภาวะพหุสัณฐาน (polymorphism) โดยผลึกพหุสัณฐานจะมีสูตรโครงสร้างทางเคมีเหมือนกันแต่ลักษณะของ
ผลึกแตกต่างกัน โดยอาจเป็นสารผลึก (crystalline) ที่มีการเรียงตัวของโมเลกุล อย่างเป็นระเบียบ หรืออาจ
เป็นแบบอสัณฐาน (amorphous) ที่มีการเรียงตัวของโมเลกุลอย่างไม่เป็นระเบียบ นอกจากนี้สารที่มีผลึกพหุ
สัณฐานต่างกันจะส่งผลให้ คุณสมบัติทางกายภาพของสารแตกต่างกันไปด้วย ไม่ว่าจะเป็นความหนาแน่น จุด
หลอมเหลว หรือขีดการละลาย เช่น สารที่มีโครงสร้างอยู่ในรูปแบบอสัณฐานจะละลายได้ดีกว่าสารที ่มี
โครงสร้างเป็นรูปแบบผลึก ณ อุณหภูมิและความดันหนึ่งจะมีเพียงผลึกรูปเดียวเท่านั้นที่คงตัวถาวร (stable
form) ผลึกรูปแบบอื่นของสารนั้นจะอยู่ในรูปคงตัวชั่วคราว (metastable form) ซึ่ง ณ อุณหภูมิและความดัน
นั้น ผลึกในรูป metastable form จะค่อย ๆ เปลี่ยนเป็นผลึกรูป stable form โดยผลึกในรูป metastable
form จะละลายได้ดีกว่า เร็วกว่า และมีจุดหลอมเหลวที่ต่ำกว่า เพราะฉะนั้นคุณสมบัติทางกายภาพที่ไม่
เหมือนกันของผลึกที่มีรูปแบบที่แตกต่างกันของผงยา จะทำให้การดูดซึมยาแตกต่างกัน และส่งผลให้ค่าชีว
ประสิทธิผลของยาเปลี่ยนแปลงไป โดยตัวยาบางชนิดสามารถเปลี่ยนรูปแบบผลึกจากรูปแบบหนึ่งไปเป็น
รูปแบบที่คงตัวกว่า ซึ่งอาจเกิดขึ้นเมื่อเก็บวัตถุดิบไว้นาน ๆ การเปลี่ยนแปลงนี้อาจสร้างปัญหาในการผลิตหรือ
ปัญหาด้านชีวประสิทธิผลของยา
นอกจากนี้ยังพบว่ายาในรูป amorphous (noncrystalline) สามารถละลายได้เร็วกว่า และมีค่าชีว
ประสิทธิผลดีกว่าในรูป crystalline เนื่องจากยาในรูป crystalline โครงสร้างจะแข็งแรงไม่ยืดหยุ่น (rigid)
และมี ค วามคงสภาพทางอุ ณ หพลศาสตร์ (thermodynamic) มากกว่ า รู ป amorphous ตั ว อย่ า งเช่ น
Blandizzi et al (10) ได้ทำการศึกษาโดยการให้ยา rifaximin ขนาด 200 mg ที่มีรูปผลึกต่างกันในอาสาสมัคร
สุขภาพดีจำนวน 12 คน พบว่าตัวยาที่อยู่ในรูป amorphous จะละลายและถูกดูดซึมดีกว่ารูป crystalline
(polymorph-) (รูปที่ 5)

12
 รูปที่ 5 ความเข้มข้นยา rifaximin ในเลือดจากอาสาสมัครสุขภาพดี ภายหลังได้รับยาขนาด 200 mg
ที่เตรียมจากผลึก 2 รูปแบบ (10)

รูปที่ 6 แสดงการเปรียบเทียบระดับยา chloramphenicol palmitate ในกระแสเลือด

ของยาน้ำแขวนตะกอนที่ประกอบด้วยตัวยาในรูป polymorph A และ B ที่อัตราส่วนต่าง ๆ (ร้อยละของ
polymorph B ในยาน้ำแขวนตะกอนเท่ากับ 0, 25, 50, 75 และ 100 ตามลำดับ) (11)
ตัวอย่างเช่นยา chloramphenicol palmitate มีผลึกอยู่ 4 รูปแบบคือ A, B, C และ D โดยพบว่า
polymorph B จะอยู่ในรูปที่คงตัวถาวรกว่าและนิยมนำมาใช้มากที่สุด มีการนำรูปแบบผลึกมาศึกษาโดยการ
เตรียมเป็นยาน้ำแขวนตะกอนที่ใช้ตัวยาสำคัญในรูป polymorph A และ B ในอัตราส่วนต่าง ๆ โดยให้มีความ
เข้มข้น เทีย บเท่ากับ ตัว ยา chloramphenicol 1.5 กรัม พบว่าตำรับยาน้ำแขวนตะกอนที่เตรียมโดยใช้
polymorph B จะให้ระดับยาในกระแสเลือดสูงที่สุด และเมื่อมี polymorph A ในตำรับมากขึ้นจะส่งผลให้
ระดับยาในเลือดต่ำลง (11) โดยคุณสมบัติทางกายภาพที่แตกต่างกันของผลึกแต่ละรูปแบบ จะทำให้ผงยาถูกดูด

13
ซึมได้แตกต่างกันและให้ค่าชีวประสิทธิผลของยาที่เปลี่ยนแปลงไปถ้ามีการเลือกใช้ผลึกที่ต่างรูปแบบกัน
เพราะฉะนั้นการเปลี่ยนวัตถุดิบของตัวยาที่มีรูปผลึกที่ต่างไปจากเดิมอาจส่งผลให้การดูดซึมยาแล ะค่าชีว
ประสิทธิผลของยาเปลี่ยนแปลงไปจากเดิม ดังนั้นในการตั้งตำรับควรเลือกใช้ผลึกรูปแบบที่เหมาะสม เพื่อให้ยา
มีการละลายที่เหมาะสมและทำให้เกิดการดูดซึมยาที่ดีรวมไปถึงการออกฤทธิ์ของยาที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด
ในบางครั้งตัวยาอาจเปลี่ยนรูปแบบของผลึกเมื่ออยู่ในตัว ทำละลายทำให้คุณสมบัติในการละลายของตัวยา
เปลี่ยนไป ถ้าตัวทำละลายเป็นน้ำ ผลึกที่เกิดขึ้นเรียกว่า hydrate แต่ถ้าเป็นตัวทำละลายอื่นจะเรียกรวม ๆ ว่า
solvate โดยผลึกในรูป hydrate จะละลายน้ำได้ไม่ดีเท่าผงยาที่ไม่มีโมเลกุลของน้ำ ซึ่งเรียกว่า anhydrous
form เช่น ยา ampicillin anhydrous ละลายดีกว่าผลึก ampicillin trihydrate อยู่ร้อยละ 25 ที่อุณหภูมิ
37 C ทำให้การดูดซึมของยา ampicillin ทั้ง 2 รูปแบบมีความแตกต่างกัน ในทางตรงกันข้ามผลึก solvate
ที่เกิดจาก organic solvent มักละลายในน้ำได้ดีกว่าผงยาที่อยู่ในรูป non solvated form

2). ปัจจัยจากตำรับยา และสารที่เป็นส่วนประกอบในตำรับ

ในตำรับยาจะประกอบด้วยสารช่วยต่าง ๆ หลายชนิด สารช่วยเหล่านี้มีผลทั้งในการช่วยเพิ่ม ค่าชีว
ประสิทธิผลของตัวยาหลัก หรือในทางตรงกันข้ามอาจลดค่าชีวประสิทธิผลของตัวยาหลักก็ได้ ซึ่งในที่นี้จะ
กล่าวถึงเฉพาะสารช่วยที่ใช้ในตำรับยารูปแบบยาน้ำแขวนตะกอนชนิดรับประทานเท่านั้น

สารช่วยแขวนตะกอน (suspending agents)

ยาน้ำแขวนตะกอนที่ดีควรมีอัตราเร็วในการตกตะกอนของผงยาที่เหมาะสม ซึ่งสามารถควบคุมได้โดย
การเติมสารที่มีคุณสมบัติช่วยแขวนตะกอนเช่น methylcellulose, sodium carboxymethyl cellulose,
polyvinylpyrrolidone, xanthan gum และ tragacanth powder โดยยาน้ำแขวนตะกอนควรมีการไหล
แบบ pseudoplastic และมีคุณสมบัติ thixotropy ร่วมด้วย ตัวอย่างสารช่วยแขวนตะกอนที่มีการไหลแบบ
pseudoplastic เช่ น carboxymethyl cellulose ร่ ว มกั บ micronized bentonite (50:50), methyl
cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, gelatin, tragacanth และ alginates เป็ น ต้ น ซึ ่ ง สาร
เหล่านี้ช่วยเพิ่มความหนืดในตำรับยาน้ำแขวนตะกอน และชะลอการตกตะกอนนอนก้นของผงยาได้ นอกจากนี้
สารที่ทำหน้าที่เป็น thixotropic agents เช่น sodium bentonite magma และ colloidal silicon dioxide
จะถูกเติมลงในตำรับเพื่อให้มีคุณสมบัติ thixotropy คือ เมื่อตั้งทิ้งไว้อนุภาคของสารจะจับกันอย่างหลวม ๆ ใน
ลักษณะร่างแหสามมิติตลอดทั้งระบบทำให้มีลักษณะเป็นเจลขึ้น เมื่อเขย่าจะทำให้โครงสร้างแตกตัวออกตำรับ
จะเปลี่ยนสภาพเป็นของเหลวอีกครั้ง แต่อย่างไรก็ตามสารเหล่านี้ถ้าใช้ในปริมาณมากเกินไปจะทำให้ตำรับมี
ความหนืดมากขึ้นส่งผลให้อัตราการแพร่ อัตราการละลาย และอัตราการดูดซึมของยาในทางเดินอาหารลดลง
จึงสรุปได้ว่าทั้งชนิดและความเข้มข้นของสารช่วยแขวนตะกอนในตำรับสามารถมีผลต่อ ค่าชีวประสิทธิผลของ
ตัวยาในตำรับยาน้ำแขวนตะกอน

14
 a).

b).

รูปที่ 7 ผลของสารเพิ่มความหนืดต่อการดูดซึมยา metoprolol (MPL) และ bisoprolol (BPL)

a). ผลต่อการแพร่ของยาในตัวกลาง และ b). ผลต่อระดับยาในกระแสเลือด (12)

Tanaka, et al (12) ได้ ศึกษาผลของสารเพิ่มความหนืดต่อการดูดซึมยา metoprolol (MPL) และ

bisoprolol (BPL) โดยใช้ hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, 1.2 % (w/w)) และ polyvinyl
alcohol (PVA, 8.8 % (w/w)) ที่มีค่าความหนืดเท่ากัน เปรียบเทียบกับ phosphate buffer (PB) พบว่า
PVA จะลดการแพร่ ข องยาและมี ผ ลทำให้ ยาถู ก ปลดปล่อ ยออกมาได้ น ้อ ย ซึ ่ ง เป็ น ผลมาจากการดูดซับ
(adsorption) ตัวยาในโครงสร้างของ PVA ยาจึงไม่ถูกปลดปล่อยออกมาทำให้การแพร่ของยาเข้าสู่ตัวกลาง
เกิดขึ้นได้ช้าลง และการดูดซึมยาลดลงจึงมีผลทำให้ค่าชีวประสิทธิผลของยาต่ำ (รูปที่ 7) (12)

สารลดแรงตึงผิว (surfactants)
ส่วนใหญ่สารลดแรงตึงผิว ทั้งชนิดที่ไม่มีประจุ (nonionic surfactant) เช่น polysorbate 80 และ
ชนิดที่มีประจุ (ionic surfactant) เช่น sodium lauryl sulfate สามารถนำมาใช้เพื่อทำหน้าที่เป็นสารช่วย
เปียก (wetting agents) หรือ สารก่อฟลอคคูล (flocculating agent) ในตำรับยาน้ำแขวนตะกอนได้โดยต้อง
มีความเข้มข้นที่เหมาะสม ซึ่งสารกลุ่มนี้อาจส่งผลต่อการดูดซึมยาได้ ทั้งในแง่ไปเพิ่มหรือลดการดูดซึมยาได้
กรณี ท ี ่ ช ่ ว ยเพิ ่ ม การดู ด ซึ ม ยาจะพบเมื ่ อ ใช้ ส ารลดแรงตึ ง ผิ ว ที่ ค วามเข้ ม ข้ น ต่ ำ กว่ า critical micelle

15
concentration (CMC) ซึ่งเป็น ความเข้มข้น ณ จุดที่ทำให้โมเลกุล ของสารลดแรงตึงผิวมารวมตัวกันใน
ลักษณะที่หันส่วนหางที่ไม่ชอบน้ำ (hydrophobic tail) เข้าด้านในและหันส่วนหัวที่ชอบน้ำ (hydrophilic
head) ออกด้านนอก โดยสารลดแรงตึงผิว จะช่วยทำให้ผ งยาเปียกและเพิ่ มพื้นที่ผิวสัมผัสระหว่างยากับ
ของเหลวในทางเดินอาหาร ยาจึงละลายอยู่ในรูปสารละลายที่พร้อมจะถูกดูดซึมได้มากขึ้น นอกจากนี้ยังมีผล
ทำให้ยาสัมผัสและเกิดการซึมผ่าน (permeability) ผนังทางเดินอาหารมากขึ้น เกิดการดูดซึมได้ดีขึ้น

รูปที่ 8 ผลของสารลดแรงตึงผิวต่อค่าชีวประสิทธิผลสัมบูรณ์ของยา nilotinib (13)

ตั ว อย่ า งเช่ น การศึ ก ษาผลของสารลดแรงตึ ง ผิ ว ชนิ ด ไม่ ม ี ป ระจุ ท ี ่ มี ค ุ ณ สมบั ต ิ ต ่ า งกั น ต่ อ ค่ า ชี ว

ประสิทธิผลของยา nilotinib ในรูปสารแขวนตะกอนของ Koehl et al (13) พบว่าตำรับที่ใช้ Tween 20 เป็น
สารลดแรงตึงผิวที่สามารถช่วยเพิ่มค่าชีวประสิทธิผลของยาได้มากที่สุด ซึ่งจะสัมพันธ์กับชนิดของ fatty acid
chain ในโครงสร้างของสารลดแรงตึงผิว พบว่าสารลดแรงตึงผิวที่ประกอบด้วย medium chain fatty acid
จะให้ผลต่อค่าชีวประสิทธิผลมากที่สุด โดยสารลดแรงตึงผิวจะสามารถเกิดปฏิกิริยากับ lipid bilayer ของเยื่อ
หุ้มทางเดินอาหารและทำให้ยาสามารถซึมผ่านผนังทางเดินอาหารได้เพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม สารลดแรงตึงผิว
ตามธรรมชาติในร่างกาย เช่น bile salts (anionic) และ lysolecithin (nonionic) จะช่วยเพิ่มการดูดซึมยาที่
ไม่ชอบน้ำ เช่น steroids, oil soluble vitamins และ griseofulvin ด้วยคุณสมบัติการละลายของไมเซลล์
(micellar solubilisation) ได้เช่นกัน ในทางตรงกันข้ามสารลดแรงตึงผิวที่ความเข้มข้นสูงกว่า CMC อาจ
ส่งผลกระทบต่อการดูดซึมยาโดยเกิดสารประกอบเชิงซ้อนกับตั วยาในรูป unabsorbable drug-micelle
complex หรือไปทำปฏิกิริยากับผนังเยื่อบุทางเดินอาหารทำให้การดูดซึมยาช้าลง

สารยับยั้งการเจริญเติบโตของผลึก (crystal growth inhibitors)

ในกรณีของยาน้ำแขวนตะกอนชนิดเข้มข้น (concentrated suspensions) มักมีปัญหาในด้านความ
คงตัวเนื่องจากการเกิดการเติบโตของผลึกที่เกิดการรวมกลุ่มกันของอนุภาคของตัวยาที่มีปริมาณมาก หรือเกิด

16
จาก Ostwald ripening ซึ่งเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นจากการที่อนุภาคขนาดเล็กหายไปโดยการแพร่ผ่านวัฏ
ภาคของตัวกลาง (continuous phase) เข้าสู่อนุภาคที่ใหญ่กว่าและหลอมเป็นอนุภาคเดียวกัน ตัวอย่างสาร
crystal growth inhibitors เช่น polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropyl methylcellulose
(HPMC), polyethylene glycol (PEG) และ polyvinyl alcohol (PVA) โดยสารเหล่านี้จะไปเพิ่มความหนืด
ให้กับตัวกลางหรือกระสายยา นอกจากนั้นยังช่วยป้องกันการเปลี่ยนแปลงรูปผลึก ของสารจาก metastable
polymorph ไปสู่ less soluble polymorph รวมไปถึงการถูกดูดซับที่ผิวของอนุภาคทำให้ช่วยยับยั้งการ
เจริญเติบโตของผลึก แต่ในขณะเดียวกันถ้าสารเหล่านี้ไปเกิดปฏิกิริยากับตัวยาสำคัญในตำรับก็อาจส่งผลต่อ
การละลายของยา ทำให้กระทบต่ออัตราเร็วและปริมาณการดูดซึมของยาในทางเดินอาหารได้เช่นกัน

ตัวทำละลาย หรือกระสายยา (vehicles)

น้ำกระสายยาที่ใช้เตรียมยาน้ำทั่วไปแบ่งออกเป็น 3 กลุ่มหลัก ๆ คือ กระสายยาที่เป็นน้ำ (aqueous
vehicles) เช่น น้ำ และ syrup กระสายยาที่ผสมเข้าเป็นเนื้อเดียวกับน้ำได้ (nonaqueous water miscible
vehicles) เช่น propylene glycol, glycerol, sorbitol และ กระสายยาที่ไม่ผสมเข้าเป็นเนื้อเดียวกั บน้ำ
(nonaqueous water immiscible vehicles) เช่น vegetable oils ซึ่งค่าชีวประสิทธิผลของยาที่ใช้กระสาย
ยาต่างชนิดกันจะให้ผลในการดูดซึมยาต่างกัน โดยจะขึ้นกับความสามารถของกระสายยาในการผสมเป็นเนื้อ
เดียวกันกับของเหลวในทางเดินอาหาร ซึ่งกระสายยาประเภท aqueous และ water miscible vehicles จะ
สามารถเข้ากับของเหลวในทางเดินอาหารได้ง่ายจึงทำให้ยาที่กระจายตัวอยู่ในกระสายยาเหล่านี้ถูกดูดซึมได้
อย่างรวดเร็ว สำหรับกรณีของ water immiscible vehicles อัตราการดูดซึมยาจะขึ้นอยู่กับ การกระจายตัว
(partition) ของยาจากวัฏภาคน้ำมันสู่ของเหลวในทางเดินอาหาร ซึ่งกรณีนี้จะถือว่าอัตราเร็วในการกระจายตัว
ของยาออกจากวัฏภาคเป็นขั้นตอนกำหนดอัตราเร็ว ของการดูดซึมยา นอกจากชนิดของกระสายยาแล้ว ความ
หนืดของกระสายยาก็เป็นอีกปัจจัยหนึ่งที่มีผลต่อการดูดซึมยา โดยกระสายยาที่มีความหนืดมากจะทำให้การ
แพร่ของยาเข้าสู่ บริเวณของเหลวในทางเดินอาหารใช้เวลานาน การดูดซึมยาจึงเกิดได้ช้ากว่ากระสายยาที่มี
ความหนืดต่ำ สำหรับยาแขวนตะกอนที่ใช้กระสายยาที่เป็นน้ำมันการปลดปล่อยตัวยาจากตำรับยังขึ้นกับการ
ละลายของยาในกระสายยานั้น ๆ ด้วย

สารทำให้เกิดสารประกอบเชิงซ้อน (complexing agents)

การเกิ ด สารประกอบเชิ ง ซ้ อ น (complexation หรื อ complex formation) อาจทำให้ เ กิ ด การ
เปลี ่ ย นแปลงความคงตั ว ค่ า การละลาย ขนาดโมเลกุ ล และค่ า สั ม ประสิ ท ธิ์ ก ารกระจายตั ว (partition
coefficient) ของตั ว ยา โดยสามารถเกิ ด ได้ ก ั บ ยาหลายชนิ ด ในทางเดิ น อาหาร ซึ ่ ง จะส่ ง ผลให้ เ กิ ด การ
เปลี่ยนแปลงการดูดซึมยาหรืออาจทำให้การดูดซึมเสียไป ในบางครั้งการเกิดสารประกอบเชิงช้อนอาจทำให้
การดูดซึมดีขึ้นได้ ทั้งนี้ขึ้นกับคุณสมบัติของสารประกอบเชิงช้อนที่เกิดขึ้น การเกิดสารประกอบเชิงซ้อนของตัว
ยาอาจเกิดขึ้นจากสารอื่น ๆ ที่เป็นสารช่วยในตำรับยา จากอาหารที่ให้ร่วมกับยา รวมทั้งสารคัดหลั่งหรือ
เอนไซม์ต่าง ๆ ในทางเดินอาหาร การเกิดสารประกอบเชิงซ้อนระหว่างตัวยากับสารช่วยในตำรับยามักเกิดกับ

17
สารพวกอนุพันธ์ของเซลลูโลส (cellulose derivatives) กัม (gums) โพลีออล (polyols) ที่ใช้เป็นสารเพิ่ม
ความหนืดหรือสารช่วยแขวนตะกอนในตำรับยาน้ำแขวนตะกอน และสารลดแรงตึงผิว (surfactants) ที่ใช้เป็น
สารช่วยเปียก โดยสารประกอบเชิงซ้อนที่เกิดขึ้นถ้าละลายน้ำได้ดีมักจะไม่ ส่งผลกระทบกับการดูดซึมยา แต่ใน
กรณีที่เกิดสารประกอบเชิงช้อนชนิดที่ไม่ละลายน้ำจะทำให้ยามีการละลายลดลง อัตราเร็วและปริมาณการดูด
ซึมของยาก็จะลดลงตามไปด้วย

สรุป
ยาน้ำแขวนตะกอนเป็นระบบยากระจายตัวที่ประกอบด้วย 2 วัฏภาค คือวัฏภาคของแข็งที่ถูกกระจาย
ตัว และวัฏภาคของเหลวที่เป็นตัวกลาง โดยทั่วไปเมื่อยาน้ำแขวนตะกอนเข้าสู่ทางเดินอาหารแล้วอนุภาคขนาด
เล็กของผงยาที่กระจายตัวอยู่ในกระสายยาของตำรับจะละลายได้ทันที ดังนั้นอัตราการละลายจึงเป็นตัว
ควบคุมการดูดซึมยาน้ำแขวนตะกอนในทางเดินอาหาร ทั้งนี้มีปัจจัยสําคัญหลายประการที่ อาจส่งผลต่อการ
ละลายของยาในตำรับยาน้ำแขวนตะกอน เช่น การตกตะกอนและจับกลุ่มกันของผงยา การเปลี่ยนรูปผลึกเมื่อ
เก็บยาน้ำแขวนตะกอนไว้เป็นเวลานาน รวมไปถึงความหนืดของยาน้ำแขวนตะกอน ตำรับยาน้ำแขวนตะกอนที่
มีส่วนประกอบต่างกันจะมีคุณสมบัติแตกต่างกันทั้งทางกายภาพ ทางเคมี และความคงตัว ซึ่งจะมีผลทำให้ ถูก
ดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้มากน้อยแตกต่างกันไปด้วย ดังนั้นการทราบถึงปัจจัยทางเภสัชกรรมทั้งด้านคุณสมบัติ
ของตัวยาสำคัญ และส่วนประกอบของตำรับที่มีต่อการละลายของยาในทางเดินอาหารจะเป็นประโยชน์ต่อการ
พัฒนาตำรับยาน้ำแขวนตะกอนให้มคี ่าชีวประสิทธิผลเพิ่มขึ้นได้

เอกสารอ้างอิง
1. Ashford M. Bioavailability–Physicochemical and dosage form factors. In: Aulton MC and
Taylor KMG eds. Aulton’s pharmaceutics: the design and manufacturing of medicines.
London: Churchill Livingstone. 2013: 324-333.
2. Allen LV, Popovich NG, Ansel HC. Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. 2013: 102-166 & 445-464.
3. Herbert A. Lieberman; Martin M. Rieger; Gilbert S. Banker. Pharmaceutical dosage forms-
disperse systems. Volume 2. New York: Dekker. 1996: 1-43.
4. สุธี เวคะวากยานนท์ และวัชรี คุณกิตติ. เทคนิคการตั้งตารับยาเตรียม: ภาควิชาเภสัชอุตสาหกรรม คณะ
เภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น. 2541: 63-94
5. http://www.pharmacy180.com/article/physicochemical-factors-affecting-drug-absorption-
2453/
6. Brahmankar DM ,Jaiswal SB. Biopharmaceutics and pharmacokinetics; A Treatise,2nded.
Vallabh Prakashan, Delhi. 2009; 116-136.

18
 7. Shargel L., Wu-Pong S., Yu ABC. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. 5thed.
McGraw-Hill: New York. 2005; 267-298.
8. Wang H, Li Q, Reyes S, Zhang J, Xie L, Melendez V, Hickman M, Kozar M. Formulation and
particle size reduction improve bioavailability of poorly water-soluble compounds with
antimalarial activity. Malar Res Treat. 2013; 2013 (3): 769234
9. Straughn AB, Meyer MC, Raghow G, Rotenberg K. Bioavailability of microsize and
ultramicrosize griseofulvin products in man. J Pharmacokinet Biopharm. 1980; 8(4): 347–
362.
10. Blandizzi C, Viscomi GC, Scarpignato C. Impact of crystal polymorphism on the systemic
bioavailability of rifaximin, an antibiotic acting locally in the gastrointestinal tract, in healthy
volunteers. Drug Des Devel Ther. 2014; 16 (9): 1-11.
11. Aguiar AJ, Krc J, Kinkel AW, Samyn JC. Effect of polymorphism on the absorption of
chloramphenicol from chloramphenicol palmitate. J. Pharm. Sci. 1967; 56(7): 847–853.
12. Tanaka Y, Matsubara R, Furukawa K, Satonaka S, Kasaoka S. The influence of viscosity-
enhancing agents on oral absorption of drugs. Pharmazie. 2019;74(11):661-664.
13. Koehl NJ, Holm R, Kuentz M, Jannin V, Griffin BT. Exploring the impact of surfactant type
and digestion: Highly digestible surfactants improve oral bioavailability of nilotinib. Mol
Pharm. 2020; 17(9) :3202-3213.

-------------------------------------------------------------------------------------------

19