C hư ơ ng 10

THUỐC TÁC DỤNG LẺN THẨN KINH GIAO CẢM

VÀ PHÓ GIAO CẢM

MỤC TIÊU
1. Trình bày được đặc điểm tác dụng và phân loại các thuốc kiểu giao cảm và
huỷ giao cảm.
2. Trình bày được đặc điểm tác dụng các thuốc kiểu phó giao cảm và huỷ phó
giao cảm.
3. Trình bày được công thức cấu tạo, tên khoa học, điều c h ế (nếu có trong bài),
tính chất lý hoá (hoặc đ ịn h tính, đ ịn h lượng) và công d ụ n g chính của các
thuốc trong chương đã học

Thuốc tác dụng kiểu giao cảm hay cưòng giao cảm (Sympathomim etic) có
tác dụng kích thích các dây th ầ n kinh giao cảm. Đối với hệ tim mạch, chúng
làm tăng hoạt động, làm tăng nhịp co bóp tim , làm co mạch, tăng h uyết áp.
Chúng làm giảm co th ắ t cơ trơn, giãn cơ p h ế quản. T rên m ắt thuốc làm giàn
đồng tử còn đối với các tuyến ngoại tiết th ì chúng làm giảm tiết dịch (làm đặc
các dịch).
Các ch ấ t có tác dụng kiểu phó giao cảm (P arasym pathom im etic) làm giảm
hoạt động của hệ tim mạch, giãn mạch gây hạ hu y ết áp. C húng làm tă n g co bóp
cơ trơn, co th ắ t cơ trơn, co đồng tử, làm tă n g tiết dịch của các tuyến ngoại tiết.
Các ch ất tác dụng được lên các cơ q uan qua hệ th ầ n kinh giao cảm và phó
giao cảm (th ần k in h thực vật) là nhò các th ụ th ể (các receptor) của chúng.
Adrenalin (và noradrenalin) là những chất cưòng giao cảm điển hình. Các
thuốc cường giao cảm khác tác dụng được là nhờ thụ thể của adrenalin (các thụ
thể này được chia ra làm nhiều loại như thụ thể a, thụ thể 3 ...).
Thuốc cường phó giao cảm tác dụng lên các thụ thể của acetylcholin, phân
biệt thuốc tác dụng lên hệ M (như muscarin) hay h ệ N (giống như nicotin).
Chất gây cản trỏ tác dụng của adrenalin, là thuốc huỷ giao cảm (hay chẹn
giao cảm); còn thuấ: gây cản trở tác dụng của acetylcholin là thuốc huỷ phó giáo
cảm (hay chẹn phó giao cảm). Do đó có thể chia làm 4 nhóm:

139
 - Thuốc tác dụng kiểu giao cảm.
- Thur-C tá c d ụ n g huỷ g iao cảm .
- Thuòc tác dụng kiểu phó giao cảm.
- Thuốc tác dụng huỷ phó giao cảm.

1. THUỐC TÁC DỤNG KIÊU GIAO CẢM

Về cấu trú c hoá học, h ầu h ế t các thuốc có tác dụng cường giao gảm là dẩn
c h ấ t của phenylethylam in:
Có th ể cì.ia các ch ấ t cường giao cảm r a làm h ai nhóm:
- Nhóm I (Bảng 10.1): Gồm m ột số c h ấ t n h ư ad ren alin , noradrenalin,
dopam in, salbutam ol, te rb u talin , d o butam in..., có nhóm chức -OH
phenolic, do đó kém bền, dễ bị oxy hoá, đặc biệt là khi có h ai nhóm -OH ơ
n h â n thơm (như adrenalin).

Rỹ -ể 'V - C h t - C H - t j l H

')= = J Ra R4 R5
R2
Nhóm này có tác dụng cưòng giao cảm m ạnh, thời gian tác dụng ngắn.
- Nhóm II (B ảng 10.2): Không có nhóm chức -OH phenolic n ên vững bền
hơn, có tác dụng cường giao cảm yếu như n g lâu hơn, có lạ i có tác dụng kích
thích th ầ n kinh tru n g ương (có th ể do có R4 = -CH3 là khác nhóm trên).

B ả n g 1 0 .1 . C á c th u ố c n h ó m I

T ên th u ố c R, r 2 R, R4 R,

Adrenalin -OH -OH -OH -H -C H ,

Noradrenalin -OH -OH -O H -H -H

Dopamin -OH -OH -H -H -H

Salbutam ol -OH -C H 2OH -O H -H -Q C H ,),

Terbutalin -O H -OH -H -H -C (C H 3),

Bảng 10.2. Các thuốc nhóm II

Tên thuốc R, R, R, R4 R.
Ephedrin -H -H -OH -CH, -CH,
Norephedrin -H -H -OH -CH, -H
Amphetamin -H -H -H -CH, -H

Fenfluramin -H -CF, -H -CH, -C*Hs

140
 Q uá trìn h lên men các chất ở ru ộ t sinh r a một số am in độc. Enzvm amino
oxydase của cơ th ể p hân huỷ các am in này, tạo ra m ột sô' aldehyd gây ngủ. Các
chất thuộc nhóm (II) cũng là một am in nhưng nhờ có cấu trúc Rị = -CH, mà
chúng không nhữ ng bển vững với am ino oxydase m à còn ức chê men này, ngăn
cản sự tiêu huỷ am in độc, không tạo ra các aldehyd gây ngủ, do đó làm tỉnh táo,
tăng k hả năn g làm việc trí óc (kích thích th ầ n kinh tru n g ương). Tác dụng này
m ất đi, không còn hiệu quả kích thích gì sau thời gian thuốc h ế t tác dụng.
Các ch ấ t thuộc nhóm (I) độc hơn các thuốc nhóm (II): A drenalin,
noradrenalin là nh ữ ng thuốc độc bảng A, còn ephedrin và am phetam in thuộc
bảng B. S au đây là m ột sô" thuốc.

ADRENALIN HYDROCLORID
Tên khác: Epinephrin, Levoepinephrin.
Công th ứ c:

OH

C9H 13N 0 3 . HC1 ptl: 219,7

Tên khoa học: (-)l*(3,4-dihydroxyphpnyl)-2-m ethylam inoethanol hydroclorid
Các muôi khác thường dùng là m uối lactat, b itartrat...
N guyên tử carbon sô' 1 là b ấ t đối, ch ấ t này có 2 đồng p h ân hoạt quang và
một hỗn hợp racemic. D ạng dược dụng là đồng p h ân tả tuyền. Đồng p h ân hữu
tuyển có tác dụng kém đồng p h ầ n tả tuyền khoảng 20 lần.
Trong cơ th ể ad ren a lin được sinh ra ở p h ần tu ỷ của tuyến thượng th ậ n .
Trong công nghiệp dược người ta sản xu ất bằng phương pháp tổng hợp hoá học.
Đ iều chế: Có th ể đi từ pyrocatechin theo sơ đồ sau:

+ H2 N -C H 3
----------- ►

ổNa ÓNa

H -<pH-CH2-lỊJH . HCI
OH CH 3
ỎH ỎH

áiúa %'

141
 Tách đồng p hân ta tuyển từ hỗn họp racemic dựa váo độ tan: Muỏì ta rtra t
của đồng phân tá tuyền ít tan hơn muối này cun đổng phán hũu tuyên nén sẽ
tủ a trước.
T ín h ch ấ t:
Bộl kết tin h trắng hoặc trá n g ngà. không mùi. vị đáng. Do có h ai nhóm
-OH phenol nên adrenalin rấ t dễ bị OXV hoá. Khi đè ra ngoài khòng k h í . á n h
sáng nó sẽ bị sẫm màu nhanh th à n h m àu n âu hoặc đỏ. Các tác n h ân làm tăng
n h an h sự oxv hoá là không khí, án h sáng, nhiệt, các chất kiếm... Dung dịch
adrenalin bển trong môi trường acid nhẹ, pH = 4,2-4.5.
C hế phẩm ta n ít trong nước và cồn, không ta n trong các dung dịch
am oniac và carbonat kiêm, tan trong các dung dịch hydroxyd kiêm (do các
nhóm -OH phenol) và các acid vô cơ (do tín h base).
( a ]ũ°= -50° đến -53° (đo trong dung dịch 4% mới p h a trong HC1 IM)
Hoá tính nổi bật của adrenalin là tính khử. Một sản phẩm oxy hoá chính là
adrenocrom:

ÒH ch 3

Adrenocrom
D ùng HC1 để điều chỉnh pH và thêm ch ấ t ổn định như natribisulíĩt,
natrim etab isu lfit (Na2S205), acid boric... với tỷ lệ 0,1% vào dung dịch tiêm. Vì
chế phẩm không bền nên không tiệt trù n g được bằng nhiệt.
Đ ịnh tính:
- Dùng p h ản ứng oxy hoá bởi các thuốc thử: Bạc am onical, kali iodat, muối
sắt III, iod... Ví dụ với dung dịch iod ở môi trường đệm pH = 3,5 hoặc 6,5
th ì có m àu đỏ do tạo th à n h adrenocrom (Đối vối n o rad ren a lin chỉ thực
hiện được ở pH = 6,5 cho m àu tím hồng của noradrenocrom ).
- Đo phổ hồng ngoại, so với chuẩn.
- Làm p h ản ứng của ion clorid.
Đ ịn h lượng:
Thường dùng phương pháp môi tn lờ n g k h a n (D.Đ.Việt N am III và BP).
Đôi với dung dịch tiêm có th ể dùng phương pháp đo m àu, ví dụ làm phản
ứng m àu vói thuốc th ử sắt III hoặc với dung dịch iod\
C ông d ụng:
- Làm tă n g nh ịp tim , tả n g lưu lượng tim , co m ạch do đó làm tả n g h u y ế t áp.
- Làm giãn p h ế quản, làm dễ thỏ, n ê n dùng để chữ a h e n p h ế quản.

142
 - Làm co các động m ạch nhỏ: D ùng cho vào dung dịch thuốc tê có tác dụng
kéo dài tác d ụ ng của thuốc tê. D ùng để giảm sung hu y ết niêm mạc khi
viêm mũi, viêm xoang viêm k ết mạc m ắ t ... D ùng đê cầm m áu tạ i chỗ. Tác
d ụ n g cầm m áu không chỉ do làm co m ạch m à chủ yếu do c h ấ t chuyến hoá
adrenocrom .
- Làm giãn đồng tử: D ùng điều trị glocom và để kiêm tr a n h ã n áp.
Dạng dùng:
D ung dịch tiêm 0,1%. Tiêm bắp hoặc dưới da tru n g bình 0,2-0,5 m g/lần;
tốì đa 1 m g/lần, 2 mg/24 giờ. D ạng viên với liều gấp đôi liều tiêm .
Bảo quản:
Thuốc độc b ả n g A. D ạng bột đóng tro n g ông th u ỷ tin h m àu, tru n g tính,
hàn kín.

SALBUTAMOL
Biệt dược: A lbuterol; S ultanol.
C ông th ứ c:

CHPH

C15H 2iN 0 3 ptl: 239,3 (dạng base)

Tên khoa học: l-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]-2-(terbutylam ino) ethanol.
T ín h ch ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g h ay g ần n h ư trắ n g , vị hơi đắng, chảy ở kh o ản g 155°c
(kèm sự p h â n huỷ).
C h ế p h ẩm hơi ta n tro n g nưóc, ta n tro n g e th an o l 96%, khó ta n tro n g ether.
Là m ột m onophenol n ên bền hơn ad ren a lin , n o ra d re n a lin và dopam in
(diphenol).
Đ ịnh tính:
- Đo p h ổ hồng ngoại.
- Đo p h ổ tử ngoại: D ung dịch tro n g môi trư ờ ng acid hydrocloric có cực đại
h ấ p th ụ ở 276 n m vói A (1%, 1 cm) từ 66 đến 75.
- P h ả n ứ n g m àu: H oà ta n kh o ản g 10 m g c h ế ph ẩm tro n g 50 m l d u n g dịch
natri tetraborat 2%, thêm 1 ml dung dịch 4-aminophenazon 3%, 10 ml
d u n g dịch k a li fericyanid 2% v à 10 m l cloroform , lắc và để y ên cho tá ch
ỉớp. Lớp cloroform có màu đỏ da cam.

143
Đ ịnh lượng:
B ằng phương pháp môi trường khan, với dung dịch chuẩn acid percloric 0,1N.
C ông dung:
Công d ụ n g ch ính là đê điếu tr ị hen co th ắ t phê quản, khó thớ gián đoạn và
cơn h en kéo dài; dùng cho người lón và trẻ em . C hú ý dùng thuốc sớm đẽ trị cơn
hen đ ú n g lúc. Còn dùng để chông đẻ non.
L iều dùng: Người lớn uống 2-4 mg/lần/24 giờ. Tôi đa 30 mg/24 giờ.
D ạ n g th u ố c :
V iên nén; thuốc bơm hít; thuốc xông; thuốc tiêm 0,05 mg/ml; 0,20 mg/ml;
0,50 mg/ml; thuốc đ ạn 1 mg dùng cho cơn đ au q u ặn ở tử cung.

E PH E D R IN HYDROCLORID
Biệt dược: Ephedrivo; Lexofedrin..
C ô n g th ứ c :

CH— CH— CH3

I I HCI
OH NH— CH,

C10H 15NO . HC1 ptl: 201,7

Tên khoa học: D (-)-2-m ethyl-2-m ethylam ino-l-phenyl e th an o l hydroclorid.
Hoặc: D (-)-2-m ethylam ino-l-phenylpropan-l-ol hydroclorid.
Đ iề u chế:
Ephedrin là alcaloid của m ột số loài E phedra (như E. vulgaris; E. sinica;
E. equisetina), đã được N agai (người N hật) chiết x u ất năm 1887 từ cây m a hoàng.
Trong p h â n tử ep h ed rin có 2 nguyên tử carbon b ấ t đối, n ên nó có 4 đồng
p h â n h o ạt qu an g và 2 hỗn hợp racem ic.
ch3 CH3 CH3 CHj
I I I [ •
H— c — NH- ■CHj K jC - H 3C— NH— c — H H— c — KH— CH)
1
H — C— OH H ----C OH HO —
CeHs CeHs CeHs rCaHs
D (-) ephedrin L (+) ephedrin D (-) pseudoephedrin L (+) pseudoephedrm

Có Cấu hình erythro (Cis) Có cấu hình threo (Trans)

144
 L> {-J I - I. t o c » .. : : .n h e r y . h r o v á L (+ ) p s e u d o e p ỉ i e d n n CO L a - •
threo là 2 đống p h án có trong cây. D ạng dược dụng là đồng p h ân D (-) ephcđrin
Đồng p h ân racem ic (±) ephedrin được tông hợp hoá học củng được dùng
dưới dạn g muôi su lfat (ví dụ biệt dược Ephetonin) có tác dụng kém hơn D
ephedrin.
Có th ế cổng hợp ep h e d n n theo sơ đố n h ư sau:

c :\ AICI 3

O + .C -C H -C I

I
CH3
------ >

2 -c lo propionyl clorid c |0 . ethyl phenyl cetũn

H2N -C H 3 // V H2 / /\
»■ \ /r ff 9H ------ — — ► (' V C H -C H -N H
-H C I \ = / Q CH3 CH3 \ = / Óh ch . ch-

(± )e p h e d rin

T ín h ch ả t:
L ý tín h .
E phedrin hvcrocx.i-i i ở dưói dạng tin h th ể nhỏ không m àu ha> bột icèt
tinh trắn g, v ị đắng, dễ ta n trong nước, ta n trong ethanol, thực tê không tan
trong eth er
N h iệ t độ n ó n g c h ả y : 217°-220°c.
N ăng s u ấ t qu ay cực: T ừ -33,5° đến -35,5° (tính theo chê phẩm đã làm khò)
Hoá tính:
- So với ad ren a lin th ì ephedrin vững bền hơn vì không có nhóm -OH phenol.
Không cho m àu với thuốc th ử s ắ t III clorid, như ng khi đ u n nóng với dung
dịch k ali fen cy anid trong môi trường kiềm th ì ephedrin bi p h â n huỷ tạo
th à n h benzaldehyd có m ùi h ạn h n hân.
- Với thuốc th ử C u S 0 4 có m ặ t NaO H, tạo phức nội có m àu xanh
[Cu(C 10H 15N0)2]n.[Cu(OH)2]m . Thêm ether, lắc rồi để phân lớp, lớp nước
vẫn giữ m àu xanh, còn lớp eth e r có m àu tím đỏ.
- Đ un sôi cấn th ậ n dung dịch ch ế ph ẩm trong N aOH 30%, có m ặ t iod, sẽ có
m ùi iodoform (phản ứng của nhóm ethylic).
- D ung dịch c h ế phẩm cho p h ả n ứng của ion clorid.
N goài các p h ả n ứng hoá học trê n còn có th ể đ ịn h tín h ephedrin bàng đo
phổ hồng ngoại, đo độ quay cực và bằng sắc ký lổp mỏng.
Đ ịnh lượng:
- B ằng phương pháp môi trường k h an (dung môi là aceton có m ật dung
dịch th u ỷ ngân II acetat) với dung dịch acid percloric 0 ,IM. chỉ th ị là
m ethyl da cam đến khi có m àu đỏ.
- B ằng phương pháp đo bạc, dùng chỉ th ị hấp phụ xanh brom phenol, trong
môi trường acid acetic, chuẩn độ trực tiếp bằng dung dịch A g N 0 30 ,lN cho
đến khi tủ a vón lại và dung dịch có m àu tím.
- B ằng đo m àu dựa vào p h ản ứng tạo phức với C u S 0 4.
C ông d ụ n g :
Tác dụng cường giao cảm yếu như ng kéo dài, có th ể uống được, ít độc hơn
adrenalin. Còn có tác dụng kích thích th ầ n kinh tru n g ương (Nhóm II).
- Ephedrin làm giãn phê quản tốt, dùng uống (hoặc tiêm ) để phòng hoặc hạ
cơn hen, kích thích hô hấp. C hú ý uống trước khi có cơn hen để thuốc có
tác dụng vào lúc có cơn hen th ì tố t hơn.
- Tác dụng co mạch làm tả n m áu, giảm sung huyết, dùng chữa sổ mũi, viêm
m ũi m ạn tín h bằng cách nhỏ m ũi dung dịch 1-2%, thường phối hợp vối một
sulfam id k h án g kh u ẩn ví dụ như với sulfacetam id tro n g chê phẩm
"Sulfarin".
- Có tác dụng làm giãn đồng tử: D ùng để soi đáy m ắt.
- Tác dụng kích thích th ầ n kinh tru n g ương: D ùng làm thuốc chống ngộ độc
các ch ấ t ức ch ế th ầ n kinh tru n g ương n h ư alcol, m orphin, các chất
barbituric.
C hống ch ỉ định:
Cơn h en nặng, khó thở do suy tim , phối hợp vối IMAO, tìn h trạ n g nhiễm
acid huyết, suy m ạch vành, bệnh cơ tim gây nghẽn, tă n g h u y ết áp, cường giáp,
glocom góc đóng.
D ạng thuốc:
V iên n én hoặc viên n an g 10 mg và 30 mg; ống tiêm 10 mg hoặc 50
mg/ml; thuốc nhỏ m ũi 1% cho trẻ em và 3% cho người lón.
L iều dùng: Người lớn 20-60 mg/ngày. U ống trưốc bữa ăn.
Bảo quản: Thuốc độc bảng B.

146
 AMPHETAMIN SULFAT
Biệt dược: B enzedrine; A m phate; A m phedrin.
C ôn g th ứ c : \

ch 2- c h - n h 2 • h 2s o 4
ch 3
2

(C9H 13N)2.H2s o 4 ptl: 368,5

Tên khoa học: (±)-2-amino- 1-phenyl propan sulfat.

Trong p h â n tử a m p h etam in có m ột nguyên tử carbon b ất đôi nên nó có 2

đồng p h ân h o ạ t qu ang và m ột hỗn hợp racem ic. D ạng thường dùng là đồng
phân racemic, dưói d ạ n g m uối phosphat. Ngoài ra tro n g y học còn dùng cả dạng
base racem ic và d ạn g b ase tả tuyền.
T ín h ch ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g , không m ùi, vị hơi đắng. C hế phẩm dễ ta n trong nước, ít
tan tro n g cồn, không ta n tro n g ether.
Đ ịnh tính:
- Đ un nóng d u n g dịch c h ế phẩm với N aO H và CHC13, sẽ có m ùi của
phen y lcarb ilam in (C6H 5-CN).
- Thêm acid picric vào dung dịch ch ế phẩm , sẽ có tủ a p icrat am phetam in có
m àu vàng. T ủ a sau k h i rử a sạch và sấy khô có độ chảy từ 86°c đến 90°c.
- Vói m uôi diazo củ a p a ra n itro an ilin sẽ tạo dẫn ch ấ t diazoam in, kiểm hoá
sẽ cho m àu đỏ d ạ n g hỗ biến.
H W
Cl N —N

CH 2- C H - N H - N = N
ch 3
no 2

147
 - Cho ph an ứng của ion sulfat.
C ông dụng:
- Tác dụng táng huyết áp: Kém adrenalin khoảng 100 lần nhưng lâu dài hơn.
- Tác dụng kích thích th ầ n kinh tru n g ương m ạnh, chống ngộ độc thuốc ức
c h ế th ầ n kinh tru n g ương n h ư thuốc mê. thuốc ngủ. m orphin. alcol...
L iều dùng: Tuỳ theo bệnh, người lớn uống Õ-10 m g/lần X 1-2 lán/24 giò.
D ạng thuốc: Viên nén õ mg, 10 mg; ống tiêm õ mg, 10 mg.
Chông ch i định:
Người già, m ất ngủ, xơ cứng động mạch, đ au tim , cao hu y ết áp. Không nên
dùng cho trẻ em, không lạm dụng thuốc.
Bảo quản: Thuốc độc bảng B.

NAPHAZOLIN NITRAT
Biệt dược: N aphathyzin; Rhinyl...
C ô n g th ứ c:

C14H 14N2. H N 0 3 ptl: 273,3

Tên khoa học: 2-(l-naphthylm ethyl)-2-im idazolin n itr a t h ay 1H imidazol-4,5-
dihydro -2 (l-naphtylm ethyl) n itra t. (Có th ể dùng dạng m uối hydroclorid).
Đ iề u chế:
Có th ể tổng hợp theo sơ đồ sau:

148
T ín h ch ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g h ay gần n h ư trắ n g , không m ùi, vị đắng, hơi ta n tro n g
nước, ta n tro n g e th an o l 96%, thực t ế không ta n trong ether.
Điểm chảy: 167°C-170°C.
Đ ịnh tính:
N aphazolin không p h ải là d ẫn ch ấ t phenylethylam in song có th ể suy luận
thấy cấu trú c k iểu n ày trê n p h ân tử.
- C h ế ph ẩm h ấp th ụ á n h sán g tử ngoại: Trong môi trư ờ ng acid hydrocloric
0,0IM đo tro n g khoảng từ 230 nm đến 350 nm có 4 cực đại h ấp th ụ ở
270 nm ; 280 nm ; 287 nm và 291nm . A (1%, 1 cm) ở các bước sóng cực đại
n ày lầ n lư ợt là kho ản g 250; 215; 175 v à 170.
- H oà c h ế p h ẩm tro n g m ethanol, thêm dung dịch n a tri n itro p ru ss ia t mới
p h a và d u n g dịch N aO H 2%, để yên 10 p h ú t và thêm dung dịch n a tri
h y d ro carb o n at 8%, m àu tím sẽ x u ấ t hiện.
- Cho p h ả n ứn g củ a ion n itra t.
Đ ịn h lượng:
Thường d ù n g phương p h áp môi trư ờ ng k h an , chỉ th ị tím tin h th ể hoặc xác
đ ịn h điểm k ế t th ú c b ằn g phương p h á p đo thế.
Có th ể đ ịn h lượng bằng đo phổ tử ngoại ổ bưốc sóng 281 nm.

149
C óng d ụ n g :
- Thuôc có tác dựng cưòng giao cảm, đặc biệt là tác dụng gãy co mạch làm
tả n m áu. N aphazolin không kích ứng và dung nạp tốt.
- Được dùng đê làm tả n m áu, chống sung huyết, chống viêm ơ niêm mạc
m ắt, mũi, tai, họng- Điểu trị viêm m ũi cấp, m ạn tính; viêm xoang cấp và
m ạn tín h , viêm th a n h quản, phù nể th a n h quản do dị ứng, do chiéu tia X,
viêm k ết mạc, giật mí m ắt, sung huyết niêm mạc sau phảu th u ậ t.
- D ùng đê chẩn đoán: Làm sạch m ũi bằng cách nhỏ 3-4 giọt dung dịch thuốc
hoặc n h ét vào lỗ m ũi bông đã thấm dung dịch thuốc 0,05%.
- D ùng để kéo dài tác dụng của thuốc tê khi gây tê bể m ặt niêm mạc mũi,
miệng, th a n h quản bằng cách thêm 3-4 giọt dung dịch 0,1% vào 1 ml dung
dịch thuốc tê.
Nồng độ dừng:
0,05% và 0,1%. Với trẻ em th ì phải dùng dung dịch loãng hơn (không
dùng cho trẻ sơ sinh).
Cách dùng:
Người lớn ngày nhỏ m ắt hoặc mũi từ 2 đến 5 lần, mỗi lần 2 giọt. Khi dùng lâu
dài phải theo dõi cẩn thận vì naphazolin có thể gây tái sung huyết như nhiều thuốc
co mạch khác, hoặc có thể gây viêm mũi do tác nhân hoá chất.
2. THUỐC TÁC DỤNG HUỶ GIAO CẢM
Thuộc nhóm thuốc này gồm các chất có tá c dụng phong bê th ụ th ể của
ad ren alin và các chất phong b ế ngọn sợi giao cảm (nói chung là các thuốc hủy
giao cảm). C húng thuộc nhiều loại dẫn ch ấ t có cấu trú c hóa học khác n h au và
tác dụng theo nhiều cơ chê khác n hau. Các chất chính gồm:
- Dần chất của acid lysergic (các alcaloid cựa loã mạch: Ergotamin, ergometrin...).
- D ẫn ch ất của phenylethanolam in (Bảng 10.3).
B ả n g 10.3. C á c d ẫ n c h ấ t c ủ a p h e n y le th a n o la m in

ỌH
V
A r C ^ C H 2-N H -R

150
 - D ân ch ấ t của aryloxypropanolam in (Bảng 10.4).
B ả n g 10.4. C á c d ẫ n c h ấ t c ủ a a ry lo x y p ro p a n o la n

Ar-0-CH2-CH-CH2-NH-R

Tên th u ố c Ar R
A r là m ộ t v ò n g benzen c ó m ộ t n h ó m t h ế ở v ị t r í o rth o

Alprenolol
— CH(CH3)2

ÌÉ
II
X
o

o
rỌ
Oxprenolol — CH(CH 3)2
(Trasicor)
1
ÌÉ

li
0

X
o
0
1

A t là m ộ t v ò n g b e n zen c ó m ộ t nh ó m t h ế ở v Ị ư í para

H3C — c o — NH— ^ — CH(CH 3)2

Paratolol

Atenolol H2N CO — CH 2 — — CH(CH 3)2

(Tenorm in)

A r là m ộ t v ò n g b e nze n c ó n h ié u n h ó m th ế

Butotilolol H3C - C H 2 - C H 2 - C O - N H — ^ — CH(CH 3)2

C -C H ,

Acebutolol
— CíCH ah
(S ectral)
~ Q -
C O - C 3H 7

151
 A r là m ộ t d ị vò ng ho ặc h ệ vò ng ngư ng tụ

-’-or-anolo l
■wiocardyi,
5'°?3ry^

N 3 do
' 'CH-Oi
(C orgard)

HO OH

Timolol o N

(Tim acor,
— C(CH3)3
T im optol)

-D ẫn ch ấ t của guanidin (guanetidin).

-D ẫn ch ấ t của am inoacid (methyldopa)
Tác d ạ n g của các thuốc này có th ể là ức chế tổng hợp c.itecholam in fnhư
methyldopa). huỷ a-adrenergic (ergotam in) hay huỷ P -adrenergic (như propra-
s.ọu đây là một sô' thuốc:
C ác a lc a lo id cự a lõ a m a c h :
Các alcaloid của cựa lõa mạch (Clavweps purpurea, ho Pyrenom ưetae)
thuộc loại dẫn chất indol. n h â n này nằm tro n g hệ thống có 4 -’ông goi là ergolin.
Các alcaloid q u an trọng n h ấ t là dẫn chất của acid lysergic
nu.
H
I *
N N

HN

H COOH

Ergolin Add lysergic

Trong y học thường sử dụng ergometrin (ergonovin) m aleat và ergotamin

ta rtra t.

152
 ERGOMETRIN MALEAT
Biêt dược: Ergobasin; Ergonovin; Ergom at.
C ôn g th ứ c : ?H3

HN C H -C O O H
• 1
C H -C O O H
OH

C19H23N30 2, C4H40 4 ptl: 441,5

Tên khoa học: -9,10-didehydro-N (2-hydroxy-1-methylethyl) -6-m ethyl 8-Ergolin
carboxamid m a leat (P- propanolam id của acid lysergic).
Ergom etrin là m ột alcaloid chính của cựa lõa m ạch, nó cũng đã được
Woodward tổng hợp năm 1954.
Người ta còn d ùng dạng muối ta r tr a t (ergoblasin ta rtra t).
T ín h ch ấ t:
L ý tính:
E rgom etrin m a leat ở dưới dạng bột hoặc tin h th ể trắ n g hay hơi vàng,
không mùi, ta n tro n g 36 p h ần nước, trong 100 p h ần ethanol, không ta n trong
ether h ay cloroform.
Nóng chảy ở kh oảng 195°-197°c (phân huỷ).
[a]D = +50° đ ến +57° (dung dịch 1,5% trong nước).
Hóa tín h
- D ung dịch c h ế p hẩm tro n g nưốc có huỳnh quang xanh.
- D ung dịch chê p hẩm tro n g nước cho tủ a m àu n âu vói dung dịch iod/KI.
- Đ un nóng d u n g dịch ch ế phẩm tro n g nưốc với acid acetic và dung dịch
FeCl3 rồi th êm acid phosphoric, sau vài p h ú t sẽ có m àu x an h hay tím .
- Thêm d u n g dịch p-dim ethylam inobenzaldehyd vào dung dịch ch ế phẩm
tro n g nưốc th ì sau 5 p h ú t sẽ có m àu xanh (có th ể dùng p h ả n ứng này để
địn h lượng b ằn g phương p h áp so màu).
- Cho 1 giọt nước brom vào dung dịch c h ế p hẩm tro n g nưỏc th ì nưóc brom sẽ
m ấ t m àu.
Đ ịnh tính:
Ngoài các phản ứng hoá học, còn xác định bằng phổ hồng ngoại, sắc ký lớp
mỏng và phổ tử ngoại (trong môi trường HC1 0,01 M có cực đại hấp thụ ỏ 311 nm
và cực tiểu ở khoảng 265-272 Um).

153
T h ử tin h khiết: B ăng phương p h áp sắc ký và so sán h với chất chuẩn.
Đ ịn h lượng;
B àng phương pháp môi trườ ng k h a n với acid percloric (theo BP) hoặc bàng
các phương p h áp đo m àu, đo quang hay phương pháp acid-kiểm .
Ví dụ: Kiểm hoá chê phẩm b ằn g am oniac chiết bàng ether, bốc hơi ether,
cho q uá th ừ a acid sulfuric 0,02N rồi chuẩn độ acid th ừ a bằng dung dịch NaOH
0,02N với chỉ th ị m àu là x an h bromophenol.
1 ml H2S 0 4 0,02N tương ứng với 8,830 mg ergom etrin m aleat.
C ông dụng:
E rgom etrin m aleat làm tăng co bóp của tử cung khi nhược từ cung và khi
chảy m áu tử cung. Tác dụng cầm m áu là do cơ co bóp m ạnh k h iê n cho th à n h tử
cung bị ép. Thuốc được đào th ả i làm cho tử cung trở lại p h á t triể n bình thường.
Chỉ định: Phòng và trị băng hu y ết n h ư các chỉ định củ a oxytocin.
Còn dùng để tr ị rong kinh, chảy m áu tử cung sau k h i phá th a i, trụ y thai...
Chống chỉ định:
T ăng h u y ết áp, suy gan hoặc th ậ n n ặng, nhiễm độc h u y ế t k h i th a i nghén,
để khởi động chuyển dạ và tro n g trư ờ ng hợp đe doạ sẩy th a i tự nhiên.
L iều tối đa: Uống: lm g/lần, 2 mg/24 giò, ti£m 0,5 m g/lần, 1 mg/24giờ.
Bảo quản: Thuốc độc bàng A.

ERGOTAMIN TARTRAT
B iệt dược: Ergom ar; Ergotan; E rg o tartra; Secupan; Synergan...
E rgotam in cũng là một alcaloid của cựa loã mạch.
C ô n g th ứ c :

f V C H O H -C O O H
ĩ
C H O H - COOH

H CHr <
C6H5

(CmH^NsO^ , C4H g06 ptl: 1313

T ín h c h ấ t:
Ergotamin tartrat ỏ dưới dạng tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng.
Nóng chảy ỏ khoảng 180°c, sau đó phân huỷ, tan ít trong nước (1/500), khi thêm
acid tartnc thì tan nhiều hơn, ít tan trong ethanol, khfing tan trong ether h»nTPn

154
 Ergotam in base có: [ajo = - 150” -> -160u (nống độ 1% trong cloroform).
Hóa tín h
- Hoà c h ế phẩm vào hỗn hợp acid acetic và ethyl acetat rồi thêm acid
sulfuric, lắc kỹ, làm lạnh th ì sẽ có m àu xanh và có án h đỏ, thêm dung dịch
FeCl;j th ì án h đỏ giảm đi và m àu xanh đậm lên.
- Hoà ch ế phẩm vào acid ta rtric rồi đ u n cách th u ỷ với acid acetic k êt tinh,
dung dịch FeCl3 và acid sulfuric sẽ có m àu x an h hay úm.
- Dung dịch ch ế phẩm trong acid ta rtric, thêm dung dịch p-dim ethylam ino
benzaldehyd th ì có m àu xanh thẫm .
Định tính: Giống n h ư với ergom etrin.
Định lượng:
B ằng phương p h áp đo m àu, đo quang hay định lượng trong môi trường
khan. Ví dụ (theo BP 98): Hoà 200 mg chê phẩm (cân chính xác) vào 40 ml
anhydrid acetic v à định lượng bằng dung dịch acid percloric 0,05N, xác định
điểm k ết thúc bằng đo thế.
1 ml dung dịch HC104 0,05N tương ứng với 32,84 mg ergotam in ta rtra t.
Công d u n g :
Ergotam in t a r tr a t có tác dụng như ergom etrin m aleat nhưng tác dụng kéo
dài hơn. Nó còn làm m ấ t cơn đau nửa đầu nên còn dùng làm thuốc giảm đau
(đặc biệt là đ au n ửa đầu).
Liều tôì đa uống 0,5 mg/lần; 2 mg/24 giò.
Chống chỉ đ ịn h : P h ụ nữ có th ai, bệnh n ặn g ở gan, th ậ n và tim , xơ cứng động
mạch, suy tu ầ n h o àn ngoại vi.
Bảo quản: Thuốc độc bảng A.
H ydrogen hoá ergotam in, được dihydroergotam in, có tác dụng cầm m áu tử
cung kém hơn ergotam in, nhưng tác dụng tố t hơn trê n hệ th ầ n kinh tru n g ương.
D ihydroergotam in được dùng chủ yếu để điều trị bệnh đau nửa đầu. Công
thức n h ư sau:

155
 METHYLDOPA
(Xem Chương 11 - Thuốc tim mạch)

ATENOLOL
Tên khác: Tenorm in; Apo-Atenol; A tehexal; Atenova.
C ô n g th ứ c:
OH
■I
o c h 2- CH - c h 2 — NH - CH(CH3)2

c h 2c o n h 2

CuHfcNjOa ptl: 266,3.

,7ỉên khoa học: 2-[4-[2-hydroxy-3-[(methylethyl)amino]propoxy]phenyl acetamid.

ụ
ch 2- c o - n h 2 ch 2- c o - n h 2

+ C h C H 2- C H — C H 2

ỜH ch 2- c o - n h 2 o - c h 2- c h — c h 2

H2N -C H (C H 3)2

c h 3o h
ò - C H r c u - C H 2-N H -C H (C H 3)2

OH
Đ iề u chế:
Có th ể tổng hợp theo sd đồ sau:
T ín h ch ấ t;

C hế phẩm là nhữ ng tin h th ể trắ n g , nóng chảy ở khoảng 152"C đến 155°c.
Hơi ta n tro n g nước, ta n tro n g ethanol, kỉiô tan trong dicỉonomethan.
H ấp th ụ tử ngoại: D ung dịch trong methanol có các cực đại hấp th ụ ỏ 275
nm và 282 nm; tỷ ỉệ độ hấp thụ giữa 2 cực đại trên là từ 1,15 àến 1,20.

156
Đ ịnh lượng: Thường dung phương pháp mòi trương khan.
C ông d u n g :
Thuôc chẹn beta, tác dụng chọn lọc đến tim (pj) làm giảm lưu lượng tim và
tính co bóp của cơ tim , ít tác động lên (32nên đỡ gây cơn hen phê quán.
C hi đ ịn h : Trong cơn đau th ắ t ngực, loạn nhịp tim , bệnh cao h uyết áp.
Thường dùng dưới dạng viên nén 50 mg và 100 mg hoặc ông tiẻm 10 ml
chứa 5 mg (đê trị nhồi m áu cơ tim).
L iê u d ù n g :
Người lón 1 ngày uổng 100 mg (1 hoặc 2 lần).
Đe cấp cứu nhồi m áu cơ tim th ì tiêm tĩn h mạch chậm 1 ông 5 mg trong 5
phút. S au đó 15 p h ú t nếu không x u ấ t h iện tác dụng phụ cho uống 1 viên, tiếp
đó mỗi ngày cho uống 1 lần 100 mg, dùng trong 10 ngày.
Chông chí địn h :
Trong các trư ờ n g hợp bloc tim độ 2 và 3, m ạch chậm dưói 50 nhịp/phút, trẻ
em dưới 16 tuổi.

PROPRANOLOL HYDROCLORID
Biệt dược: B etaprol; Stobetin.
Công th ứ c:

0 -C H 2— C H -C H 2— N H - C H - CH3

C 16H 21N 0 2. HC1 ptl: 295,8

Là m ột d ẫn ch ấ t aryloxypropanolam in.
Tên khoa học: l-isopropylamino-3-(naphtyloxy) propan-2-ol hydroclorid.
Đ iề u chế:
Có thể tổng hợp propranolol từ nguyên liệu là l a - naphtyloxy aceton (I),
brom hoá thành la-naphtyloxy-3-brompropan-2-on (II), sau đó ngưng tụ với
isopropylamin rồi khử hoá (có xúc tác) nhóm aceton thành nhóm alcol bậc 2 thì
được propranolon (V).
Con đường khác là khử hoá (II) (có xúc tác), bằng LiAlH 4 hoặc N aBH 4, sau
đó ngưng tụ với isopropylamin.

157
 Propranolol hydroclorid ở dưới dạng tin h th ể nóng chảy ỏ 163 - 166°c.
Chê phẩm ta n trong nước và ethanol, không ta n tro n g e th e r và benzen.

Đ ịn h tính:
Đo phổ hồng ngoại, làm sắc ký lớp mỏng (vói b ản mỏng siỉicagel G, với hệ
dung môi m ethanol: am oniac đặc tỷ lệ 99:1), hiện m àu b àn g dung dịch
anisaldehyd.
Cho p h ản ứng của ion clorid.
Đ ịnh lượng:
B ằng dung dịch N aO H 0,1M tro n g dung môi là ethanol, xác đ ịn h điểm kết
th ú c bằng đo thế.
C ô n g d ụ n g : Propranolol phong bế hệ th ụ th ể p -ad ren a lin (kể cả Pi và Pj).
Chỉ định:
Đau thắt ngực, tảng huyết áp, rối loạn nhip tim (nhip tim nhanh, rtánh
trống ngực, ngoại tâm thu, rung tim), giải độc thuốc cường giao cảm.
D ạng dùng: Viên 0,01 g; ống tiêm 1 mi chứa 1 mg hay 5 mg.
Chống chỉ định:
Hen, suy tim, kèm sung huyết, bloc nhĩ thất độ n và III, mạch chậm (dưối
50 nhip/phút), u tuỷ thượng thận, rõì loạn tuần hoàn ngoại v i...
".illlv
 GUANETHIDIN MONOSULFAT
Biệt dược: Ism e lin , A b a p re s sin ...
Công th ứ c:

(+)
NH2
I II
CH2 — CH2 — NH - c - NH2

c 10h 22n 4. h 2so „ ptl: 296,4

Tên khoa học: 2- (1-octahydroazocinyl)- ethylguanidin m onosulfat; hoặc: l-(-2-
perhydroazocin-l-yl) ethylguanidin monosulfat.
Đ iều chế:
G uanetidin là m ột ch ấ t tổng hợp, công thức có chứa m ột dị vòng 8 cạnh có
nitơ và có nhóm guanin.
Có th ể điều c h ế guanethidin từ nguyên liệu là cycloheptanon, tác dụng với
hydroxylamin th à n h oxim sau đó chuyển vị Beckm ann th à n h lactam tương ứng.
Các p h ả n ứng tiếp theo thực hiện theo sơ đồ sau:

NH

(1 ) * H3C — s — C — NH2
1/2 SO 4
(2) + H2SO4 (+)
NH
I II
CH 2 - C H 2 — NH 2 CH2 — CH2 — NH - c — NH2

159
T ín h c h á t:
L ý tính:
G u an eth id in mono su lfat là một ch ấ t két tin h có nhiệt đọ nong cháy
khoảng 250"C (kèm theo sự p h á n huỷ).
Hoá tính:
- T ính base: Tác dụng với dung dịch acid picric cho tủ a váng, ưng áụnự iiẽ
địn h tín h bằng cách sấy tủ a ớ 100"C đến 10õ°c rồi đo đọ .'hú r -
(khoáng 1Õ4"C).
- Lắc dung dịch ché phám với dung dịch N aOH và a-naphtol. them dung ciụ-h
n a tri hypoclorid cho tủ a hồng sáng, để lâu m àu sẽ chuyên th a n h đo 'mi.
- Cho p h á n ứng của ion sulfat.
Đ ịn h lượng:
B ằng acid percloric 0,1M tro n g môi trường khan, chi th ị xaìih ìnãi.i :,t
C ông dụng:
Có tác d ụ n g phong bê ngọn sợi th ầ n k in h giao cảm ; lúc đ ầu th ì kích thích
ngọn sởi gây hơi tă n g catecholam in, sau đó gâv k iệ t catecholam in ở ngọn sợi.
K hác vối reserp in là guan eth id in không t á t dụng lên th ầ n kinh tru n g ương.
Tác dụng làm giảm h o ạt động của tim , giãn m ạch, h ạ h u y ết áp kéo dai.
C hỉ địn h :
D ùng cho người h u y ết áp cao, glocom m ạn đơn th u ầ n góc mớ.
D ạng thuốc: V iên n én 10 mg và 25 mg, thuốc nhỏ m ắ t 5% .
L iều dùng: T u ầ n đầu, từ 10 - 15 m g/ngày, sau tă n g d ần tối 30 - 50 mg/ngày.
Liều duy tr ì 10 -25 mg/ngày. Nhỏ m ắ t ngày 2-3 lần, mỗi lần 1 giọt.
C hống c h ỉ địn h :
S uy m ạch v à n h nặng, mới bị nhồi m áu cơ tim , u t ế bào ư a crom, suy thận
kèm tă n g urê huyết, glocom cấp.

3. TH U ỐC TÁC DỤNG K lỂ ư P H Ó GIAO CẢM

Các thuôc có tác dụng kiểu phó giao cảm (thuốc cường phó giao cãm ) gồm
n hiều loại ch ấ t có cấu trú c hoá học khác n h a u và tác dụng theo n h iề u cơ chẽ
khác n h au . Có th ể chia th à n h h ai nhóm sau:
- Thuốc tác d ụ n g phó giao cảm gồm m ột s ố este của cholin với acid acetic,
acid carbonic như acetylcholin, m ethacholin, betanecol, carbacholin và
một số' alcaloid như m uscarin, pilocarpin, arecholin (có tác d ụ n g kích thích
trê n hệ M), nicotin, lobelin (kích th ích hệ N).

160
 - Thuốc kh án g cholinesterase không th u ậ n nghịch gồm các alkyl phosphat
(ít được dùng vì độc), một số alcaloid n h ư physostigm in (hoặc ch ấ t tống
hợp có tác dụng tương tự là neostigm in)...

ACETYLCHOLIN CLORID
Biệt dược: Covochol; Miochol.
Công th ứ c : (.,
3 \M
h 3c — n - c h 2- c h 2- o - c o - c h 3
H 3( /

C7H 16C1N02 ptl: 181,7

Tên khoa học: 2-(A cetyloxy)-N ,N ,N -trim ethylâethnam inium clorid.

Đ iều chế:
Trong cơ th ể người và động vật, acetylcholin là m ột ch ấ t tru n g gian hoá
học q u an trọng, nó được tiế t ra từ ngọn các sợi tiế t cholin (thần kinh vận động
xương cơ, sợi trưốc hạch giao cảm và phó giao cảm, sợi sau hạch phó giao cảm).
Có n hiều phương pháp để điều ch ế tổng hợp hoá học acetylcholin trong đó
phương ph áp đơn giản hơn cả là este hoá cholin clorid vối anhydrid acetic ở
100°c h ay với acetyl clorid.

h 3c m+) ci()
h 3c — n - c h 2- c h 2- o h + (C H 3C 0 0 ) 20 --------------- ►
h 3< /
H3C\(+) cf ^
H30-;N-CH2-CH2-0-C0-CH3 + ch 3c o o h
h3c

T ín h c h ấ t:
A cetylcholin clorid là bột k ế t tin h trắ n g , r ấ t dễ h ú t ẩm , có m ùi đặc biệt, vị
m ặn v à đắng, r ấ t dễ ta n trong nước, ta n tro n g cồn, acid acetic và cloroform,
không ta n tro n g eth er.
N h iệt độ nóng chảy 149°c - 150°c.
D ung dịch c h ế ph ẩm trong nưóc không vững bền, để lâ u sẽ bị th u ỷ p h ân
th à n h cholin v à a d d acetic: í

.tRUìa oậoci

161
 Ỳ) r .H
OH ( * ) / U r i3
H O - C H r C H 2- N ^ - C H :.
- H C I : - C H 3COOH c h 3

H O -C H 2 -C H 2-

C holin acetat

Acetylcholin clorid vững bền trong m ột số dung môi h ủ u cơ như etyl

acetat, propylen glvcol, dietylen glycol...
Đ ịnh lượng:
Định lượng ion clorid, định lượng bằng phản ứng thuỳ phản nhóm acetyl
trong môi trường kiêm, định lượng nitơ bằng phương pháp Kjeldahl.
Công d ụ n g :
Acetylcholin có tác dụng trực tiếp kích thích trê n hệ p h ản ứng với acetyl
cholin, biểu hiện tác dụng cường phó giao cảm.
C hế phẩm chỉ được dùng làm giãn mạch trong viêm tắc động mạch chi, hội
chứng R aynaud hoặc điếu hoà nhịp tim trong cơn n h an h tim kịch phát.
Liều dùng:
Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 0,05-0,1 g/lần, ngày tiêm 1-2 lần. C hế phẩm
không bển trong dung dịch nước nên chỉ pha trước khi dùng.

PILOCARPIN HYDROCLORID
Biệt dược: Pilocarpol; Pilom ann; Pilopin...
C ông th ứ c: Là một alcaloid có n h ân im idazol có công thức n h ư sau:
h 5c ch 3
. Hơ

CnH 16N20 2.HCl ptl: 244,7

Tên khoa học: 3-Ethy 1-4- [(1-methyl- i//-imidazol- 5-yl)methyl]dihydrofuran-2(3//)-on
hydroclorid.
Đ iề u chế:
Pilocarpin được E.H ardy chiết x u ất năm 1875 từ Pilocarpus jaborandi, họ
Rutaceae. Nó còn được tìm thấy tro n g loài Pilocarpus m icrophylus bên cạnh iso
pilocarpin, pilocarpidin ... có cấu trú c tương tự. P ilocarpin dừ ng làm thuốc được
chiết từ thực v ật hoặc được điểu ch ế bằng phưdng pháp tổng hợp hoá học,
thường dùng dưới dạng muối hydroclorid hoặc n itra t.

162
 Đô: chiết x u ất pilocarpin người ta lấy bột dược liệu, chiết bàng ethanol đà
dược acid hoá bàng acid acetic được dịch chiết alcaloid dưới dạng muối
hyđro d o rid . Hốc hơi dung mói dưói áp su ấ t giảm ở n h iệ t độ thấp. Kiểm hoá
phẩn dịch ch iết còn lại với am oniac rồi chiết alcaloid b ase bằng cloroform. Lắc
dung dịch alcaloid trong cloroform với acid hydrocloric loãng. Cô đặc sẽ xu ât
hiện tủ a piiocarpin hydroclorid. K ết tin h lại trong ethanol. Trong quá trìn h
chiết ở trô n cần trá n h n h iệ t độ cao đe trá n h việc chuyên th à n h pilocarpidin. đặc
biệt là tro n g môi trư ờng acid.
T ín h c h ấ t:
P ilocarpin hydroclorid là nhữ n g tin h th ê không m àu hay bột k ết tin h
trắng, nóng chảy ở 200"- 203‘‘C, không m ùi, dễ ta n trong nưốc và ethanol, ít tan
trong eth er, cloroform, dễ h ú t ẩm . Chê phẩm dễ bị p h ân huỷ ngoài không khí
th à n h m àu hồng.
[a]|^° = +90" đ ến +100° (dung dịch 2,5% tro n g H 20).
D ung dịch đậm đặc chê phẩm trong nước tác dụng với kiểm m ạnh và đặc
(như dung dịch N aO H đặc) th ì giải phóng pilocarpin base dưới d ạn g các giọt
dầu, ta n tro n g th u ố c th ử quá th ừ a do tạo th à n h muối n a tri của acid pilocarpic
(các d u n g dịch kiềm loãng không giải phóng được pilocarpin base).

HCI

p H 2OH

+ NaCI + H 2°

P h ả n ứn g đặc trư n g của pilocarpin là p h ả n ứng với k alibicrom at k h i có

m ặt nước oxy già và benzen (hay cloroform). K hi đó ch ế phẩm bị oxy hoá th à n h
chất m àu x an h ta n tro n g benzen (hay cloroform).
Chú ý phản ứng này giống phản ứng của kalibicromat với nưốc oxy già nhưng
trong trường hợp này, chất m àu xanh không tan trong benzen (hay cloroform).
Đ ịnh lượng:
Có th ể địn h lượng pilocarpin hydroclorid bằng d u n g dịch N aO H 0,1N
trong môi trư ờ n g ethanol, chỉ th ị là phenolphtalein. Có th ể đ ịn h lượng b ằn g
phương p h áp th u ỷ p h â n với dung dịch N aO H (đun nóng tro n g dung dịch cồn)
rồi đ ịn h lượng N aO H th ừ a bằng dung dịch acid sulfuric chuẩn.
C ông d ụ n g :
P ilo carp in kích th ích trự c tiếp lên hệ p h ả n ứng với acetylcholin, chủ yếu
tác d ụ n g lên hệ M n ê n tá c dụng đơn th u ầ n là cường phó giao cảm.

163
 Có th è ứne dụng điêu trị trong các tru ò n g hợp:
- Glocom. viêm mông m ắt. giãn đồng tư (nhò m ắt d u n g dịch l"u>.
- Co th á t mạch ngoại vi. nghẽn tĩn h m ạch, viêm tắc dộng mạch.
- G iám chức n ăng cơ trơ n n h ư táo bón. chướng bụng, liệt ru ộ t, b àn g quang
sau khi mổ.
- G iải độc các thuốc huỷ phó giao cảm (như belladon, cà độc dưực).
Vì độc n ên ít dùng, thường chì dùng nhò m ắ t để chữa tă n g n h ã n áp hoảc
đẽ đối lập tác d ụ n g giàn đồng tử của atropin.
Liều tối đa: (uống hoặc tiêm dưới da) là 0.02 g/lần, 0,05 g/24 giờ.
Bảo quản: T rong lọ kín, trá n h á n h sáng và ẩm . Thuốc độc bảng A.

PHYSOSTIGMIN SALICYLAT
Tên khác: Eserine.
C ô n g th ứ c:
CO O H

° CHj JL

■ừ m
ch 3 ch 3

C15H 21N 30 2. C7H 60 3 ptl: 413,5.

T ên kh o a học: l,2 ,3 ,3 a ,8 ,8 a h exahydro-l,3a,8-trim ethylpyrrolo(2,3-b) indol-5-yl
m e th y lc arb am a t salicylat.
Đ iề u chế:
P h ysostigm in được ch iết x u ấ t lầ n đ ầu tiê n n ă m 1860 từ q u ả cây đậu
C alab ar m ột loại đ ậu có tê n khoa học là P hysostigm a venenosum , họ Đậu
L egum inosae mọc ở Tây P hi. N goài physostigm in, tro n g h ạ t cây n ày còn có các
alcaloid k hác n h ư geneserin, physoverin v à eseram in . Tỷ lệ aỉcaloid có trong
dược liệu k h o ản g 0 ,1%.
T ro n g y học, p hysostigm in được d ù n g ch ủ y ếu dưói d ạ n g m uối salicylat.
Q uá tr ìn h ch iết physostigm in từ dược liệu r ấ t phức tạ p vì b ả n th â n
physostigm in v à các m uối củ a nó r ấ t dễ bị p h â n h u ỷ dưối tá c d ụ n g c ủ a ánh
sáng, không khí và nhiệt độ cũng như các kim loại, các chất này làm cho
phy so stig m in n h a n h chóng b ị oxy h o á tạ o th à n h tu b re se rin , đ ầ u tiê n có m àu
hồng, sau đó có m àu n â u xám (ỏ dưới d ạ n g d u n g dịch).

164
 Trước h ố t tá n nhó đậu C alabar, kiềm hóa bàng soda đê’ chuyển các alcaloid
san g d ạn g base rồi chiết bàng eth er. Bảo q u ản dịch chiết e th e r dưới một lốp dày
dầu p arafin đê trá n h bị oxy hoá. S au đó cô bớt eth er, rồi lắc với dung dịch acid
sulfuric loãng, tro n g dịch này có m ột lượng geneserin n ên sục thêm khí sulfurd
dê biến th à n h physostigm in (eserin).

ch 3

ch3 ch3 o

Kiềm hoá dung dịch acid để làm tủ a physostigm in rồi sau đó chuyển thành
muôi salicylat vì muối này là dạng muối bền vững n h ấ t của physostigmin.
Đ ã điều chê được physostigm in bằng phương pháp tổng hợp.
T ín h ch ấ t:
P hysostigm in salicy lat ở dưới dạng nhữ n g tin h th ể r ấ t nhỏ, không màu,
không mùi, n ó n g chảy ở 182°c với sự p h â n hủy. N ếu làm k h a n hoàn toàn th ì
vững bền vói á n h sán g; nh ư n g nếu bị ẩm th ì dễ chuyển th à n h m àu đỏ.
Ỏ n h iệ t độ 15°c chê ph ẩm ta n tro n g 100 p h ầ n nưóc, tro n g 24 p h ần ethanol
95°, ít ta n tro n g eth er. [a]D = khoảng -78°8 (dung dịch 2% tro n g eth an o l 95°).
D ung dịch tro n g nước và tro n g eth an o l th ì không m àu và tru n g tính.
N hư trê n đ ã nói eserin không bền với tác dụng của không k h í và án h sáng
dễ biến th à n h m àu đỏ do tạo th à n h ru b reserin .

òh 3 ch 3 ch 3 ch 3

Định tính'. Làm các phản ứng sau:

Kiềm hóa dung dịch ch ế phẩm bằng amoniac, bốc hơi dung dịch thì thu
được cặn màu xanh nước biển (của physostigm in base). Hoà cặn vào cồn, cho
thêm acid acetic sẽ có màu đỏ và có huỳnh quang, huỳnh quang này tăng lên
khi cho thêm nước.
Đ em thuỷ phân physostigmin bằng kiểm thì được methylamin, khí
carbonic và base có nhóm hydroxyphenol là eserolin.

165
 ch3 ch3
E serolm

P h ần acid salicylic thì định tính bằng phản ứng cho m àu tím với sát III clorid.
Đ ịn h lượng:
P h ysostigm in tro n g môi trư ờ ng khan: H oà chê p h ẩm vào cloroform và acid
acetic k h a n rồi ch u ẩ n độ bằng dung dịch acid percloric 0,1N với chì th ị là vàng
m etan y l đ ến m àu đỏ tím .
C ũng có th ể đ ịn h lượng bằng phương p h áp đo kiêm tro n g môi trường
ethanol-cloroform .
C ông dụng:
P h ysostigm in k h án g ch o lin esterase m ạ n h và có độc tín h cao.
C h ế p h ẩm được dùng tro n g n h ã n k h o a để đ iều trị b ện h glocom, còn được
d ù n g để điều tr ị ch ứ ng nhược cơ và liệt ruột.
T hư òng d ù n g dung dịch 0,5 - 1% để nhỏ m ắt. Còn có th ể d ù n g để uống và
tiêm dưới da.
L iều tối đa: U ống 1 m g/lần, 3 mg/24 giờ, tiêm 0,5 m g/lần, 1 m g/24 giờ.
C h ế p h ẩm k h ông bền n ên k h i d ù n g mới p ha.

NEO STIGM IN METHYL SU LFA T

T ên khác: P ro se rin , P rostigm in.
C ô n g th ứ c :

N -C H 3 CR jOSO j W
C H,

C 13H 22N 20 6S ptl: 334,4

Tên khoa học: 3-[(dímethylcarbamoyl)oxy]-N,N,N*trimethylanilini m ethyl sulfat
Đ iê u chê:
N gưng tụ N ,N -dim ethylcarbam oyl clorid với m- đim ethylam inophenol. có
m ặt KOH tro n g môi trư ờ ng ethanol, sản phâm tạo th à n h cho tác dụng VỚI
dim ethyl su lfat tro n g aceton.

T ín h c h ấ t:
C h ế p h ẩm ỏ dưới d ạn g tin h th ể trắ n g , không m ùi, vị đắng, nóng chảy ở
144°c, r ấ t dễ ta n tro n g nước, ta n tro n g ethanol, d u n g dịch tro n g nước có phản
ứng tru n g tín h với giấy quì.
Có th ể d ù n g dưói d ạn g m uối brom id (khi điều c h ế th a y m ethyl su lfat bằng
bromid). M uối n eostigm in brom id có độ chảy kho ản g 167°c.
Đ ịnh tính:
- Đo độ chảy củ a c h ế phẩm .
- Đo phổ tử ngoại: Trong môi trư ờ ng acid, có 2 cực đ ại h ấ p th ụ ỏ khoảng
261 và 267nm .
- Vối thuốc th ử diazo benzensulfonic cho m àu đỏ da cam.
- Cho p h ả n ứ ng của ion sulfat.
Đ ịnh lượng (Theo USP): Vô cơ hoá rồi định lượng nitơ toàn p h ần dưới dạng NH 3.
C ông d u n g :
Là c h ấ t tổ n g hợp ít độc hơn physostigm in, có tá c dụng k h án g
cholinesterase, gián tiếp làm cưòng phó giao cảm q u a acetylcholin.
C hỉ địn h :
Glocom h ay g iãn đồng tử, k h i bị co m ạch ngoại vi, giảm chức n ă n g cơ trơ n
(táo bón, chướng bụn g, liệt ru ộ t - b àn g q u an g s a u k h i mổ), giải độc m ột số thuốc
n h ư th u ố c làm m ềm cơ, thuốc h u ỷ phó giao cảm.
Bảo q u ả n : Thucfc độc b ản g A

167
4. TH U ỐC TÁC DỤNG HƯỶ P H Ó GIAO CAM
Thuộc nhóm thuổc huỷ phó giao cám gồm các chất có tác dụng phong bê hệ
M, có tác dụng đôi kháng với acetylcholin và các chất cường phó giao càm khác.
Các ch ất chủ yếu là các alcaloid có n h â n tropan (như atropin, scopolamin) và một
số’ch ất tống hợp hay bán tổng hợp (như hom atropin, buscopan, tropicamid).
Cấu trú c hoá học chung của các thuốc h u ỷ phó giao cảm có chứa những
yếu tô' giông nh ư cấu trú c acetylcholin đó là:
- Amin bậc ba hoặc bậc bôn tạo tru n g tâm cation.
- P h ần vòng đ ín h vào acyl tạo n ên gốc ức chế.
- M ạch tru n g gian nôi h ai p h ầ n trên.
Vĩ vậy ch ú n g đối k h án g tr a n h chấp với acetylcholin và các thuốc cường
phó giao cảm k hác trê n hệ M (gây ra tác dụng h u ỷ phó giao cảm).

A TROPIN SULFAT
Về cấu tạo hoá học th ì atro p in và các thuốc tro n g nhóm n à y là d ẫ n chất
củ a n h â n tro p an , đó là m ột h ệ th ô n g gồm h a i vòng: p irolidin và pip erid in có
chu n g 2 cạn h và dị tố nitơ.

N — CH;

N h ân tro p a n
N h ân tro p a n gắn th ê m 1 nhóm hydroxy th ì được tro p a n o l h a y tro p in

N - C H 3 >— O H T ro p a n o l (tropin)

A tropin là e s te r củ a tro p an o l và acid tropic dưối d ạ n g đồng p h â n racemic.

H2S04 . h2o

A ừ op in sulfat

(C17H23N 0 3)2.HjS 0 4 ptl: 694,8

168
Tên kh o a học: T ropin ± tro p a t su lfat h ay ± hyoscyam in sulfat.
Đ iê u ch ế:
A tropin được chiết từ r ề A tropa belladona lầ n đ ầu tiên vào n ăm 1833.
Trong công nghiệp dược, atro p in được sản x u ấ t bằng cach racem ic hoá (-)
hyoscyam in c h ấ t n ày ch iết được từ các loài Scopolia, D uboisia, H yoscyam us
m uticus...
Có th ể tiến h à n h ch iết n h ư sau:
T án nhỏ rễ dược liệu (Scopolia), kiềm hoá b ằn g am oniac rồi ch iết các
alcaloid b ase b ằn g dicloethan. C huyển các alcaloid th à n h muối su lfat bằng
dung dịch acid su lfuric loãng. T ru n g hoà p h ầ n acid th ừ a bằng am oniac x u ất
hiện tủ a n h ự a tạ p , lọc loại tủ a . Tiếp tụ c kiềm hoá b ằn g am oniac để ở n h iệ t độ
lạnh từ 4° đ ến 6°c cho tủ a alcaloid base (hyoscyam in). Lọc lấy riê n g tủ a và tiến
h àn h racem ic hoá (-) hyoscyam in bằng cách đ u n nóng với cloroform tro n g sinh
hàn k ín ở n h iệ t độ 110°- 120°c th ì được atropin. Bốc hơi dung môi, k ế t tin h lại
atropin bằn g aceton. H oà atro p in tin h chê vào hỗn hợp cloroform -ether, cho
thêm d u n g dịch acid sulfuric để chuyển th à n h atro p in su lfat, c h ấ t này cho tủ a
trong d u n g môi cloroform -ether. Loại atro p in su lfa t k ế t tin h vói cloroform đun
nóng đến 120°c v ẫn không tách được cloroform k ế t hợp vì vậy ph ải hoà vào cồn
và làm tủ a b ằn g e th e r th ì mới n h ậ n được atro p in su lfat tin h khiết.
T ín h c h ấ t:
A tropin su lfa t ồ dưới d ạn g tin h th ể không m àu h ay bột k ế t tin h trắ n g
không m ùi, vị đắng, dễ ta n tro n g nước và tro n g e th an o l 96%. Thực t ế không ta n
trong cloroform và eth er.
N h iệt độ n ó n g chảy ở kho ản g 190°c, v à bị p h â n h u ỷ (sau khi sấy khô ỏ
135°c tro n g 15 p h ú t).
A tropin su lfa t không có h o ạ t tín h q u an g học (góc quay cực riê n g p h ả i đ ạ t
t ừ - 0 ,5 ° đ ế n + 0,1°).
Do có h o á chức e s te r tro n g p h â n tử n ên atro p in có th ể bị th u ỷ p h â n (bởi
tác dụng của acid hoặc kiêm ) tạo r a tro p an o l và acid d,l tropic.

Y T
N -C H ; f -C H
N OH + HOOO1
L L
Tropanol Acid d,l tro p ic

Đ em oxy h oá atro p in bằng nưóc oxy già th ì được c h ấ t gen atro p in ít độc hơn.

G en a tro p in

169
Định tính:
- Sử dụng ph an ứng V itali: Cho chê phẩm tác dụng với acid nitric đẽ nitro
hoá. Bóc hơi trê n cách th u v đến khô rồi cho thêm dung dịch KOH trong
ethanol thì có m àu tím . P h án ứng này nham xác định phan acid tropic và
xảy ra như sau:

HOC C H 2OH

hno 3

0 =N= 0 0=N-OK
M àu tim
A cid tropic P olinitro (m àu vàng)

- Hoà ch ế p hẩm vào nước, thêm dung dịch N aOH 2M. Lọc, rử a tủ a và sấy
khô ơ 100°c. T ủ a atropin base có độ chảy ở khoảng 116°c.
- Chê phẩm cho p h ản ứng của ion sulfat.
T h ử tin h khiết:
Tìm các alcaloid lạ và sản phẩm p h ân huỷ: B ằng phương p h áp sắc ký lớp
m ỏng với ch ấ t h ấp phụ là silicagel G và h ậ dung môi là aceton - nước - amoniac
đ ậ m đ ặ c (9 0 :7 :3 ) .
Tìm tạp ch ấ t apoatropin: Cho dung dịch chê phẩm tác dụng với amoniac
th ì không được vân đục ngay. M uôn có tủ a atropin base th ì phải dùng đũa thuỷ
tin h cọ vào th à n h ông, lọc lấy riêng tủ a , rử a sạch, sấy khô và đo độ chày của
atro p in b ase (115° - 117°C). Có th ể kiểm tr a apoatropin b ằn g phổ tử ngoại. E,1^;
ở 245 nm không được lớn hơn 4,0 (tính theo c h ế phẩm đã làm khô).

Apoatropin

Đ ịn h lượng:
Có các phương p háp sau:
- Định lượng bằng kiềm: Hoà m ột lượng ch ế phẩm đã cân chính xác vào hỗn
hợp ethanol-cloroform tru n g tín h rồi chuẩn độ bằng dung dịch N aOH 0,1N
vói chỉ th ị m àu phenolphtalein.
- Đ ịnh lượng trong môi trườ ng k h a n (acid acetic k h an ) bằng d u n g dịch acid
percloric 0,1M với chỉ th ị tím tin h th ể đến k h i x u ấ t h iện m àu x an h lá cây.
Acid sulfuric trong atropin sulfat không cản trỏ q u á tr ìn h ch u ẩ n độ nên
không p hải thêm dung dịch th u ỷ n g ân II acetat.
- Đ ịnh lượng atropin sulfat tro n g dung dịch tiêm (dung dịch 0,1%) có thể
dùng phương pháp đo m àu dựa vào p h ả n ứng củ a atro p in vái acid picric
tạo th à n h atropin p ic rat có m àu vàng.
C ô n g d u n g : A tropin phong b ế hệ M.

170
C hi đ ịn h : Gây giãn đồng tử đê’ soi đáy m ắt, điểu trị m ột số bệnh vế m át.
- C hông co th ắ t, d ù n g dê cắ t cơn hen phê q uán, chữa ho.
- G iảm đ au do co th ắ t cơ trơ n tro n g các trư ờ ng hợp đ au bụng do viêm loét dạ
dày, tá trà n g , co th á t ru ộ t và đường tiế t niệu.
- G iải độc m orphin, thuốc cưòng phó giao cảm , ngộ độc ch ấ t lâ n h ử u cơ.
D ạng d ù n g : Thuốc n hỏ m ắ t 0,5%, thuốc tiêm , viên 1/4 mg..
Liều tối đa: Ưốhg 2 m g/lần, 3 mg/24 giò, tiêm (dưới da) 1 m g/lần, 2 mg/24 giò.
Bảo quản: Thuốc độc b ản g A.

HOMATROPIN HYDROBROMID
Biệt dược: H o m atro p ine D ispersa; Isopto H om atropine.
C ông th ứ c :
V
'V c H jV - o - C-CH— ề \ • HBr
J — J &H \ = /

Ci6H 21N 0 3. H B r ptl: 356,3

A tropin có nhược điểm là gây giãn đồng tử trong m ột thời gian quá dài, gây
bất tiện cho bệnh n h ân. Do đó người ta đã tìm kiếm các chất thay th ê khác, có thời
gian tác dụng n g ắn hơn. Là m ột ch ấ t đồng đang của atropin, khác với atropin là
hom atropin có nhóm alcol bậc hai còn atropin là nhóm alcol bậc nhất.
Đ iề u chế:
H o m atro p in được A. L ad en b u rg tổng hợp n ă m 1879 b ằn g cách e ste hoá
tropanol vói acid m andelic với sự có m ặ t của acid hydrocloric.

\ _ HCI
n- ch 3 ) - oh + H O O C -C H -C 6H5 — — — n - c h 3 V o - C - C H - C 6H5
J — _____/ OH - í . ----------J OH
H om atropin

Có th ể cho a tro p in tá c d ụ n g trự c tiếp vối acid m andelic với sự có m ặ t của

acid hydrocloric ở dưới d ạn g khí.
C h u y ển th à n h m uối hydrobrom id b ằn g acid hydrobrom ic.
T ín h c h ấ t:
H o m atro p in hydrobrom id ở dưới d ạn g n h ữ n g tin h th ể trắ n g , nóng chảy ỏ
209° - 212°c (p h ân huỷ); c h ế p h ẩm dễ ta n tro n g nước khó ta n tro n g eth an o l, gần
n h ư k h ô n g ta n tro n g eth er, cloroform.
H o m atro p in b ase nóng chảy ồ 95,5°- 98,5°c.

171
Đ ịnh tính:
- Hoà ci. ■phẩm vào nước, kiểm hoá bàng am oniac rồi chiét bang cloroform.
Bốc hơi cloroform cho đến khô rồi thêm dung dịch HgCl trong hỗn hợp
ethanol-nước th ì lúc đầu có m àu vàng, sau th à n h đó n áu (atropin và
hyoscyam in không cho p h ản ứng này).
- Cho dung dịch chê phấm trong nước tác dụng với dung dịch KOH thì lúc đầu
có tủa trắng homatropin base, tủa này tan khi thêm thuõc thử quá thừa.
- Cho dung dịch chê phẩm trong nước tác dụng với dung dịch iod th ì xuất
hiện tủ a n au của hom atropin periodid.
- Chê phẩm không cho phàn ứng Vitali vì không có phần acid tropic. Xgười ta
dùng phản ứng này để phân biệt homatropin với atropin và các chất tương tự.
- P h ản ứng của ion Br~.
C ông dụng:
H om atropin có tác dụng giống atropin như ng yếu hơn và ngắn hơn. Nó
được dùng tro n g điểu trị giông atropin nh ư ng chủ yếu là dùng trong khoa mất,
làm thuốc giãn đồng tử để soi đáy m át, chống co th ắ t do điều tiết m ắt. Thuốc có
tác dụng tro n g thời gian ngắn không gây b ất tiện cho người bệnh.
Tác dụng giảm co th ắ t cơ trơn, giảm n h u động ruột, đê làm thuốc giảm
đau, chống co th ắ t.
D ạng dùng: D ung dịch nhỏ m ắt, viên nang từ 0,1 đến 1 mg.
L iều tối đa: U ống 1 mg/lần, 3 mg/24 giò.
Bảo quản: Thuốc độc bảng A.

BUSCOPAN
B iệt dược: Buscolisin, Scobutyl.
C ô n g th ứ c:

B uscopan là hyoscin N -butyl brom id h ay N -butyl scopolamin bromid.

Scopolamin là m ột thuốc độc, qua n ghiên cứu, người ta chuyển N bậc 3
tro n g n h â n th à n h N bậc 4 bằng cách gắn thêm gốc butyl th ì th u được chất
buscopan có tác dụng điều tr ị tố t hơn và ít độc hơn.

172
 a N- C h X —0~ c - c h —ệ \ . HBr . 3H20
^ — t----------' c h 2o h ^ = /

Scopolamin hvdrobromid
T ín h ch ấ t:
Bột k ế t tinh trắng, dễ ta n trong nước, nóng chảy ở 142° - 1 4 4 ° c .
Cho phản ứng Vitali giống atropin và phản ứng của ion B r \
Đê định tính và định lượng buscopan ngày nay người ta dùng phương
pháp sắc ký lớp mỏng và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
Công d ụ n g :
Buscopan có tác dụng chống co th ắ t n h a n h và kéo dài hơn scopolamin, ít
độc hơn scopolamin, ít ản h hưởng tới hệ th ầ n kinh tru n g ương, m ắt, tim ...
Chỉ định:
Loét dạ dày, tá trà n g , co th ắ t và tăng quá mức nhu động dạ dày, ruột, túi
mật, đường tiế t niệu và các cơ trơn khác, đau bụng kinh...
Dạng thuốc: Thuõc viên, tiêm (20 mg), liều tối đa không quá 100 mg/ngày.

173
 C h ư ơ n g 11

THUỐC TIM MẠCH

M Ụ C T IẾ U
1. Trình bày được thuốc điều trị 5 bệnh tim-mạch: Loạn nhịp tim, suy tim, đau
thắt ngực, tăng huyết áp và chứng tăng mức lipid trong máu.
2. Trinh bày được cấu trúc, cơ ch ế và hiệu lực tác dụng, tác dụng không mong
muốn của các nhóm thuốc cùng điều trị một loại bệnh tim-mạch.
3. Trình bày công thức, điều chế, tín h chất lý-hóa, phương pháp đ ịn h tính và
địn h lượng, công dụng của các thuốc điển hình của m ỗi nhóm thuốc.

Chương 11 đề cập đến các loại thuốc tim -m ạch sau:

1. Thuốc chông loạn nhịp tim
2. Thuốc trợ tim
3. Thuốc chống đau th ắ t ngực
4. Thuốc chông tăng huyết áp
5. Thuốc làm hạ mức lipid trong m áu
1. THUỐC CHỐNG LOẠN N H ỊP TIM
P h â n lo ại
Thuốc chống loạn nhịp tim tác động vào các yếu tố điểu hoà nhịp tim như
trao đôi ion qua màng, tín h chất điện tim ... Người ta thường phân loại thuốc
dựa vào k h ả nảng tác động vào tín h chất điện tim . Theo V aughan-W illiam -
1970, các thuốc chông loạn nhịp tim được p h ân th à n h 4 nhóm:
- N h ó m I: Thuốc ức chê kênh N a+ nhanh, tức các thuốc ổn định màng.
Nhóm I còn được chia th à n h các phân nhóm 1(a), 1(b), 1(c), căn cứ vào khả
n ăn g thuôc ảnh hưởng đến thời gian tá i p h ân cực m àng tế bào cơ tim và
điện thê kích thích: 1(a) kéo dài; 1(b) rú t ngắn và 1(c) không ản h hường.
Các thuốc trong nhóm ờ bảng 11.1.
- N h ó m II: Thuốc phong b ế beta-adrenergic: A tenolol... (xem Chương 10).
- N h ó m III: Thuốc làm giảm lưu thông K+, giảm d ẫn tru y ề n diện tim:
B retylium , am iodaron.

174
 - N h ó m IV: Thuốc: phong bé kênh calci.
(CEB, viết tá t từ Calcium Entry Blocking Drugs).
Thuốc tác dụng cán trở C a11 qua m àng tê bào cơ. làm chậm khử cực màng,
giãn cơ kéo dài. Theo tính trội tác dụng, các CEB dùng cho các mục đích sau:
+ Chỏng loạn nhịp tim : V erapam il là đại diện.
+ Điều trị chứng đau th ă t ngực: D iltiazem (xem rrmc 3. Thuôc chông đau
th ắ t ngực).
+ Chông tă n g h uvêt áp: Gồm d ẫn chất 1.4-đihvdropvridin và các thuôc
Cấu trú c k hác (trìn h bàv ở mục 4.1).
B ả n g 11.1. T h u ố c c h ố n g lo ạ n n h ịp tim n h ó m I

Tên th u ố c C ô n g th ứ c C õng dụng

Q u in id irì sulfat Xem trong bài Phản nhóm 1(a)

P ro c a in a m id . HCI X em trong bài Phân nhóm 1(a)

D is o p y ra m id CO N il,
Phân nhóm 1(a)

Q -i-O
V— N Ỷn2 ^
NL. uống:
100-150 m g/6 giờ
C II2—N(fl»r):

L id o c a in .H C I X em thuốc gây tê Phân nhóm l(b)

Toca in id .H C I X em trong bài Phản nhóm l(b)

M e x ile tin hydrocloriơ / C H 2- C H - C H 3 Phân nhóm l(b)

- Đ iều trị loạn thất
Ỵ ll CHj HC1
NL, uống:
0 ,1-0,6 m g/8 giờ

E n c a in id hyd rocloríd Phân nhóm l(c)

ÍỆ Ệ x rs - Điều trị loạn thất

NL, uống 25 mg/lần

F le c a in id X em trong bài Phân nhóm l(c)

P ro p a fe n o n hyd roclon d Phân nhóm l(c)

- Điều trị loạn nhĩ-
[ I ] OH thất; NL uống 0.45
OCH2-C H C H 2-N H -C 2H$
-0,9 g/24 giờ

A p r in d in hydroclorìd Phân nhóm l(c)

íY M Ữ
l i ^ j — 1
•h c i
\ c H ih - m
- Điều trị loạn thất
NL, uống:
100 m g/24 giờ

175
 QUINIDIN
N g u ồ n gốc: Là alcaloid chính của cây C inchona (canh ki na), được trồ n g ỏ
Ind o n esia v à V iệt N am ; đồng p h â n đối qu an g củ a quinin. Các ché phẩm
quinidin dược d ụ n g gồm:
- Q uin id in gluconat, C20H 24N2O2 . C6H 120 7, ptl: 520,58. Bột vô đ ịn h hình, dễ
ta n tro n g nước và ethanol; d ù n g p h a tiêm .
- Q uinidin hydroclorid, C20H 24N2O2 . 2HC1: Bột m àu trắng, dễ ta n trong nước.
- Q uin id in su lfat, trìn h bày dưỏi đây.

QU IN ID IN SULFAT
B iệt dược: C ardioquin; K inidin
C ô n g th ứ c :

• H2S 04 ,2H20

(C2oH24N202)2 • H 2S 0 4 . 2H 20 p tl : 782,95
Tên kh o a học: 6 -m ethoxy cinchonan-9-ol su lfa t (2:1) d ih y d ra t
Q u in id in su lfat dược d ụ n g không được chứ a q u á 15% hydroquinidán (nhóm
vinyl -C H = C H 2 đ ã hydro hoá th à n h nhóm eth y l - C2H 5).
Đ iề u ch ế : C h iết x u ấ t từ vỏ ca n h k in a, th e o q u i tr in h ch iế t alcaloid.
T in h ch ấ t:
L ý tính:
Bột k ê t tin h h ìn h kim , m àu trắ n g , vị r ấ t đắng; bị b iến m à u k h i để lâu
ngoài k h ô n g k h í và á n h sáng. T a n tro n g e th an o l; khó ta n tro n g nước, cloroform;
khô n g ta n tro n g e th e r. [a]D = + 275° đ ến + 290°.
H óa tín h : T ín h b ase v à dễ bị oxy h o á (do nhóm vinyl).
Đ ịn h tính:
- H u ỳ n h qu an g : Pha quinidin su ifa t vào dung dịch H 2S 0 4 loãng, cho huỳnh
q u an g x a n h lơ tro n g á n h s á n g u v .

176
 - P hản ứng Thaleoquinin (phản ứng chung của các alcaloid Cinchona):
D ung dịch quinidin, thêm nước Br2, tiếp theo thêm am oniac: x u ất hiện
m àu hồng chuyên nhanh sang xanh lục.
- D ung dịch cho phản ứng của ion S 0 4’2- (kết tủ a B aS 0 4 với B aC y .
- Sắc ký lớp mỏng, so với quinidin sulfat chuẩn.
Đ ịnh lượng:
Phương pháp acid-base trong dung môi acid acetic khan; dung dịch chuẩn
HC104 0, 1M; chỉ thị đo điện thế.
Công d ụ n g : Thuốc chống loạn nhịp tim p h ân nhóm 1(a).
Chỉ định: Loạn nh ịp tim , đặc biệt loạn nhịp tâm nhĩ.
Liều dừng: Người lớn, uống 100-200 mg/8 giò.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: Hạ huyết áp do tim bị phong bế.
Bảo quản: T rá n h án h sáng.

PROCAINAMID HYDROCLORID
Tên khác: N ovocainam id hydroclorid
Công th ứ c:
C2H5
H2n h Q > - C O N H - C H 2- C H 2- N < ( HC 1
'C2H5

Ci3H21N30 . HC1 p t l : 271,79

Tên khoa học: 4-am ino-N-[2-(diethylamino) ethyl]-benzam id hydroclorid.
Đ iều chế:
N gưng tụ p-nitrobenzoyl (I) với P -diethylam inoethylam in; khử n itro bằng
H th à n h am in thơm bậc I, cho procainam id base.
Hòa ta n procainam id base vào dung môi, sục luồng khí HC1 qua dung
dịch; để k ết tin h procainam id hydroclorid:

' 0 < i g ạ g p ĩ i ĩ ị " . « 0 c o n h - c h 2c h 2- n ^

^ O c 0 NH-CH2CHí - n ( ^ P ro c a in . HC1
'B
Procain base

177
T ín h chất:
L ý tín h :
Bột kết tin h m àu trắ n g , không mùi; bị biến m àu khi đế tiép xúc lâu vói
không khí, á n h sáng. R ất ta n trong nước, ethanol; khó ta n trong nhiều dung
môi hữ u cơ. Nóng chảy ở 166-170°c.
Hoá tính: Tính base và tín h khử do các nhóm am in bậc I và III.
Đ ịnh tính:
- Nhóm am in thơm bậc I: P h ản ứng tạo phẩm m àu nitơ (như procain).
- D ung dịch cho p h ản ứng của ion C l' (phần HC1).
- H ấp th ụ UV: Dung dịch 1 mg/100 m l N aOH 0,1M cho ?.max ở 273 nm.
- Sắc ký lớp mỏng, so với procainam id hydroclorid chuẩn.
Đ ịn h lượng:
B ằng phép đo n itrit, theo phản ứng tạo muối diazoni củ a am in thơm bậc I:
A r-NH2 + N a N 0 2 + 2HC1 -»• Ar-[N*=N] Cl" + N aCl + 2H 20
(tương tự procain hydroclorid- xem Chương 1. Thuôc gây mê và thuóc gây tê).
C ông dụng:
Thuốc chống loạn nhịp tim phân nhóm 1(a); th ể hiện tác d ụ n g nh an h hơn
quinidin; hiệu quả cả trong trường hợp loạn tâm n h ĩ và th ấ t.
C h ỉ định'. Loạn nh ip tim.
Liều dùng: Người lớn, uống: loạn thất: 6 mg/kg/3 giò; loạn nhĩ: 0,5-1,0 g/2-6 giờ.
Tác d ụ n g không m ong m uốn: H ạ hu y ết áp do tim bị phong bế.
Bảo quản: T rá n h án h sáng.

TOCAINID HYDROCLORID
Biệt dược: Tonocard, Xylotocan
C ôn g thức:

C „H 16N20 . HC1 p t l : 288,72

Tên khoa học: 2-amino-N-(2,6-diméthylphenyl)-propanamid hydroclorid
T ín h c h ấ t: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng. Dễ tan trong nước, ethanoL
n.t.‘

178
 C ó n g d ụ n g : C hông loạn nhịp tim , p h ân nhóm 1(b) như lidocain hydroclond.
C h í địn h : Phòng và điểu trị loạn nhịp th át.
L iều d ù n g : Người lớn uống 400-800 mg/8 giờ.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: H ạ hu y ết áp do thuốc phong bê tim.
Bảo quán: T rá n h á n h sáng.

FLECAINID ACETAT
Biệt dược: Flecaine; Tambocor
C ôn g th ứ c :
F3CCH2q

C O N H -C H . CH3COOh

o c h 2c f 3 h

C17H 20F6N2O3 . C2H40 2 p t l : 474,40

Tên khoa học: N -(2-piperidinylm ethyl)-2,5-bis (2,2,2-triflorethoxy)-benzam id
acetat
Đ iê u chế:
Ngưng tụ acid 2,5-dihydroxybenzoic (I) với trifluorom ethasulfonat trifluoro-
2,2,2-ethyl (II), tạo r a hợp chất diether (III); tạo am id giữa (III) với 2-amino-
methyl pyridin th à n h hợp chất (IV); hydro hóa n h ân pyridin trong acid acetic:

OOH
3 \ aceton / K2CO3 COOR
,OH
.OR
OCH2CF3
RO-

(D (II) (R = CH2CF3)

011)

:o n h - ch 2-
H2 /Pt0 2
Flecainid acetat
CH 3C00H '

(IV)
T in h ch ấ t:
Bột kết tinh màu trắng. Tan trong nước, ethanol và cloroform; không tan
trọng ether, benzen. Nhiệt độ nóng chảy 146-152°c.

179
Đ ịnh tính:
- Phổ IR, so với flecainid ac etat chuan.
- H ấp th ụ UV: Cho 1 cực đại ở 299 nm và cực tiêu ỏ 259 nm.
Đ ịnh lượng:
Phương pháp acid-base trong dung môi acid acetic khan; dung dịch chuẩn
HC10, 0,1M; chỉ th ị đo điện thế.
C ông d u n g :
Thuốc chống loạn nhịp tim p h ân nhóm 1(c); dùng điêu tr ị loạn nhịp thất;
gần nh ư không hiệu quả với loạn nhịp tâm nhĩ.
Liều dùng: Người lớn, uống 100 m g/lần X 2 lần/24 giờ.
Bảo quản: T rá n h án h sáng.

VERAPAMIL HYDROCLORID
Biệt dược: A rpam yl; Cardibeltin
C ông th ứ c:
ch3 CH(CH 3)2
CH 2CHr N - CH 2CH 2CH 2- C -C N
A /
h 3c c

C27H 38N20 4 . HC1

Tên khoa học: 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] m ethylamino-2-(3,4-dim etho-

xypheny 1)-2 -isopropylvaleronitril hydroclori d

Đ iề u chế:

N gưng tụ h o m overatronitril (I) với isopropyl brom id; tiếp đ ến l-bromo-3-

cloropropan, tạo hợp ch ấ t (II); cho (II) p h ản ứng với 3,4-dim ethoxy 2-phenyl-N-
m eth y leth y lam in (III) th à n h v erapam il racem ic. K ết tin h tro n g d u n g dịch HC1
loãng cho v erap am il hydroclorid:

180
 CIK C H jfe
1) K 0 H; B r-C H (C H 3)2 ^ c l- C I I X H 2C ll2- ( ^ - C N ____^

2 ) K 0 H; B rC H 2C H 2C H 2CI / ==v ,„ - ..
(II) W " otM?
NO C H j

( II) + h 3c o - / _ ) - c h 2 c h 2- ^ h -h c i (± ) V e r a p a m il

H 3C ( /
a il)
T ín h ch ấ t:
Bột kết tinh m àu trắ n g hoặc gần như trắng. Tan trong nước, cloroform; hơi
tan trong ethanol; h ầu như không ta n trong ether. Nóng chảy ở khoảng 144°c.
Đ ịnh tính:
- D ung dịch 20 m g tro n g 100 ml HC1 0, 1M cho 2 cực đại hấp th ụ ở 229 và
278 nm ; tỷ sô" E 278/E 229 khoảng 0,35-0,39.
- Sắc ký lớp mỏng hoặc phổ IR, so với verapam il hydroclorid chuẩn.
Định lượng:
Phương p h áp acid-base: C huẩn độ bằng HC104 0,1M tro n g dung môi acid
acetic k han; chỉ th ị đo điện thế.
Công dụng-. CEB chổng loạn nhịp tim.
Chỉ địn h : Loạn nh ịp tim .
Liều dùng: U ổ n g 8 0 m g /lầ n X 3-4 lầ n /2 4 giò; tiê m t ĩn h m ạ c h c h ậ m 2 -10 m g /lầ n .
Dạng bào chế: O ng tiêm 5 mg/2 ml; viên 40 và 80 mg.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: Hạ h u y ết áp quá mức do giãn m ạch ngoại vi.
Bảo quản: T rá n h á n h sáng.

AMIODARON HYDROCLORID
B iệt dược: C ordarone; R hythm arone
Công thức:

C jjH jg ljN O j. H C1 p t l : 6 8 1 ,3 2

181
Tên khoa học: 2-butyl-3-benzofuranyl 4-(2-diethylammoethoxy)-3.5-driodophenyl
ceton hydroclond.
T ín h ch á t:
Bột k ết tinh m àu trắ n g hoặc gần như trắng; bị biến m àu chậm ngoài ánh
sáng. T an ít trong nưóc, ethanol; ta n trong m ethanol, m ethylen clorid. N hiệt độ
nóng chảy 159-163°c. Hấp th ụ u v cho cực đại ở 242 nm.
Đ ịnh tính: Bằng các phương pháp sắc ký lốp mỏng, phổ IR, so với chất chuan.
Đ ịn h lượng:
Phương pháp acid-base trong ethanol 96%; dung dịch N aOH O.lM pha
trong eth an o l 96%; chỉ th ị đo điện thế.
C ông dụng:
Tiêm hoặc uống điều trị loạn nhịp tâm n h ĩ và th ấ t. Tác dụng của thuốc
kéo dài do sản phẩm chuyển hóa còn ho ạt tính.
L iều d ù n g người lớn:
Truyền tro n g 60-120 phút, 5 mg/kg (dung dịch p h a tro n g 250 ml dung dịch
glucose 5%). D uy trì, uống 0,8-1,6 g/24 giờ.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: Khi tru y ề n tốc độ n h a n h gây h ạ h u y ết áp.
Bảo quản: T rá n h án h sáng và n h iệ t độ cao.

2. THUỐC TRỢ TIM

Là các thuốc dùng điều trị suy tim , cơ tim co bóp yếu không đ ư a h ết máu
từ tim vào cơ th ể. Theo nguồn gốc, các thuốc được p h â n b iệ t th à n h h a i loại: Các
glycosid trợ tim (thiên nhiên) và thuổc tổng hợp hóa học.

2.1. G ly cosid tr ợ tim

C ấ u trú c: H eterosid "Genin-O-Ose".
P h ần "genin" cấu trú c steroid, p h ầ n "ose" là các đưòng hiếm . C h ế phẩm
đ ầu tiên là glycosid chiết x u ất từ lá m ột số loài Dương địa hoàng (D igửalis)',
h o ạt ch ấ t dùng trong điều tr ị gồm digitoxin, digoxin, lanatosid c . T iếp theo là
uab ain từ Strophan t ' <:s sp., acety lstro p h an tid in (genin) từ Corchiorus sp.,
proscillaridin từ D rini .1 m aritina, họ Liliaceae-, m edigoxin (p-methyldigoxin).
L iê n q u a n c ấ u tr ú c -tá c d ụ n g :
D i g i t a l i s t r ự c t i ế p l à m t ă n g lự c b ó p cơ t i m , t ă n g n h i p t i m ; t ă n g t i ế t n iệ u
giảm phù. D ùng d igitalis điều tr ị suy tim sung huyết.
P h ần genin, vối cấu h ìn h steroid đặc hiệu, là p h ầ n hiệu lực trợ tim chù
đạo; p h ầ n đường hiếm cũng có tá c d ụ n g n h ấ t định.
Đ ộ c tín h :
D igitalis có giới h ạ n an toàn hẹp, tích lũy n ê n dễ gây q u á liều; k h i thấy
ỉoạn nhịp tim là bắt đầu ngộ độc. Giải độc bằng các thuốc đốỉ kháng như
lidocain, e d e tat n a tri, quinidin, procainam id.

182
 DIGITOXIN
Tên khác: Digitoxosid.
Nguồn gốc: Glycosid từ lá cây D igitalis purpurea (dương địa hoàng tía) và
D igitalis lanata (dương địa hoàng lông).

Công th ứ c:

D igitoxigenin

C41H 640,3 p tl : 764,95

T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắ n g , không mùi. T an trong nưóc; dễ ta n hơn trong
ethanol, cloroform. [ct]D= + 4,8°-
Định tính:
- Hoà ta n vào ethanol 60%, thêm vài giọt acid dinitrobenzoic và vài giọt
N aOH loãng: x u ấ t h iện m àu tím.
- D ung dịch tro n g acid acetic k h an có FeCl3, khi cho tiếp xúc với H2S 0 4 đậm
đặc: x u ấ t h iện m àu xanh.
- SKLM, so với digitoxin chuẩn.
Đ ịnh lượng:
Phương ph áp đo quang, theo p h ản ứng tạo m àu giữa digitoxin vối dung
dịch n a tri p icrat kiềm ; đo ở 495 nm. Tiến h à n h đồng thòi vói digitoxin chuẩn.
C hỉ đ ịn h : Suy tim . Uống p h á t huy tác dụng chậm, kéo dài 14 ngày.
Liều dùng:
Người lớn, uống liều đầu 0,6 mg; sau 3-6 giò uống tiếp 0,2-0,4 mg cho đến
đ ạt tổng liều 1,6 mg/1-2 ngày; duy trì, uống 0,05-0,3 mg/24 giò.
C hú ý: Thuốc có độc tín h cao, cần điều chỉnh liều p h ù hợp cho từ n g bệnh nhân.
Bảo quàn: T rá n h á n h sáng; thuốc độc bảng A.

183
 D IG O X IN

B iệt dược: Digacin; Lanoxin

C ô n g th ứ c : C41H 640 I4 p tl : 780,95
Công thứ c digitoxin có thêm m ột -OH ở C12; p h ầ n genin là digoxigenin.
Là h o ạt ch ấ t chiết x u ất từ lá cây dương địa h o àn g lông D igitalis lanata.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu trắ n g , không m ùi. T an tro n g ethanol, cloroform ; tan ít
tro n g nước. Nóng chảy ở khoảng 23õ°c.
Đ ịnh tín h , đ ịn h lượng: Tương tự n h ư digitoxin.
C ô n g d ụ n g : Làm tă n g lực bóp cơ tim , tă n g n h ịp tim . D ùng điêu trị suy tim.
Đặc điểm:
Uống dung dịch tro n g cồn h ấp th u tố t hdn so với d u n g dịch nước; kéo dài
tác dụng 6 ngày (khi ngộ độc sẽ ít phức tạ p hơn digitoxin).
L iều d ù n g (th a m khảo): Người lớn tiêm , uống lúc đ ầu 0,1-0,6 m g/6-8 giò.
Bảo quản: T rá n h án h sáng; thuốc độc b ản g A.

2.2. T h u ố c tr ợ tim tổ n g h ợ p h ó a học

Các chê ph ẩm digitalis đã được d ù n g chông su y từ sớm n h ấ t. Việc tìm ra
các thuốc tổng hợp hóa học có ý ng h ĩa làm đa d ạn g thuốc tro n g điều trị, khắc
phục nhược điểm củ a các glycosid trợ tim , giảm p h ụ thuộc vào th iê n nhiên.
Sự k iện có ý n ghĩa b ắ t đầu k h i sử d ụ n g a m rin o n vào điều tr ị n ăm 1977,
với tác d ụ n g kép vừa tả n g co bóp cơ tim vừa làm g iãn m ạch, theo cơ chẽ ửc chế
pho sp h o d iesterase không chọn lọc.
D a n h m ụ c th u ố c : A m rinon, m ilrinon, flosequinan, im azodan, enoxim on ...

<fH3
H H

F lo seq u in an A m rinon Milrinon

C n H 10FN O 2S (239,26) C10H 9N 3O (187,20) C12H9N30 (211,22)

184
 AMRINON
Biệt dược: Inocor; W incoram
Tên kh o a học: 5-A m ino-(3,4-bipyridin)-6(lH )-on
T ín h c h ấ t:
Bột m àu v àn g n h ạt; bị biến m àu tro n g án h sáng, không khí. T an ít trong
m ethanol, khó ta n trong nước, tă n g độ ta n ở pH 4; không ta n trong cloroform.
C ông d ụ n g :
T ăng lực bóp cơ tim , tả n g nhịp tim và giãn m ạch. D ùng điểu trị suy tim
thòi h ạ n ngắn, th a y th ế các thuốc chống suy tim khác khi cần.
Chỉ địn h : Suy tim ; điều trị thời h ạ n ngắn
Liều dùng: Tiêm ch ậm tĩn h m ạch 750 ^ig/kg/2-3 p hút; tối đa 10 mg/24 giờ.
D ạng bào chế: Thuốic tiêm 5 mg/ml.
Tác d ụ n g kh ô n g m o ng m uốn: H ạ h u y ết áp, cơn đau giống đau th ắ t ngực.
Bảo q u ả n : T rá n h á n h sáng.

3. THUỐC CH ỐN G ĐAU THAT N G ựC

Các thuốc tác d ụ n g g iãn động mạch v ành, làm m ấ t triệ u chứng đau th ắ t
ngực. Có 4 nhóm thuốc, k hác n h a u về cấu trú c và cơ c h ế tác dụng:
N h ó m 1. Các n itr a t hữ u cơ
Là các e s te r giữa acid n itric với polyalcol m ạch 3-6 c .
Q uỉ tr ìn h đ iề u c h ế c h u n g :
Nhỏ từ n g g iọt alcol vào hỗn hợp H N 0 3 + H 2S 0 4 (đặc), bình p h ả n ứng được
đặt tro n g nước đá làm lạnh; sản phẩm tạo th à n h theo phương trình:
H 2S 0 4 + HNO3 N 0 2+ + H S< V + H 20
N (y + R-OH -» R -0 -N 0 2 + H*
R-O H + H NO 3 -> R -0 -N 0 2 + H20
Đổ hỗn hợp đã p h ả n ứng xong vào nưốc đá, g ạn bỏ lớp nước; e s te r th ô th u
được có dạn g dầu. Rửa bằng dung dịch n a tri ca rbonat ỉoãng, tiếp theo bằng
nưóc; làm khô sản p hẩm ỏ n h iệ t độ thấp; k ết tin h lạ i tro n g ethanol.
Có q ui trìn h d ùng hổn hớp acid n itric và a n h y d rid acetic.
Đ ịn h tín h , đ ịn h lư ợng:
P h ả n ứn g tạo m àu giữa H N O 3 vối acid phenolsulfonic, qua công đoạn:
- T rong môi trư ờ ng acid acetic, các n itra t hữu cơ p h â n h u ỷ ra H N 0 3;
- H NO 3 n itro h ó a acid phenoldisulfonic cho m àu v àn g cam; chuyển san g đỏ
với amoniac do tạo muối amoni nitrophenolsulfonat.

185
 R-O-XOv + HvO/CH,COOH -> R-OH + HNO,

- D ùng phản ứng m àu cho m ục đích định lượng:

S au k hi tạo m àu đỏ, đo độ hấp th ụ ở 405 nm ; so sá n h với chuẩn là dung
dịch K N 0 3 0,1335 g/500 ml, tạo m àu đỏ theo cùng p h ản ứng.

Tác dụng:
Các n itr a t hữ u cơ giải phóng NO trự c tiếp gây giãn động m ạch, kể cả động
mạch vành, điểu hoà lượng m áu về tim.
Danh m ục thuốc: Nitroglycerin, isosorbit nitrat, pentaerythritol te tra m tr a t...

N h ó m 2. Thuốc phong bê kênh calci (CEB): D iltiazem .

N h ó m 3. Thuốc phong bê bêta-adrenergic: Xem chương 10.

N h ó m 4. Các thuốc cấu trú c khác (Bảng 11.2).

B ả n g 11.2. M ộ t s ố th u ố c d ù n g tro n g đ iề u trị đ a u th ắ t ngự c

T ên c h ấ t C ô n g th ứ c C ô n g d ụ n g , lie u d ù n g

B e p ríd il - P hòng đ au thắt ngựủ

(H 3C)2C H - C H 2O C H 2- ^ H \ n / ^
- C hống loạn n hịp tim
NL, uống 200-400 m g/24 giờ
HsC6 - C H 2 - N - C 6H 5

C a rb o c ro m e n COOCjHs - P hòng đau thát ngục

' , 0 0 NL, uống 225-900 m g/24 giờ

CHjCHj CjHj
CH3

Im o la m in - P hòng đau thắt ngực

NL, uống 9 0 m g/24 giờ
\ X r r CHaCH2 - N ( C ^ A

n 0 NH

C õ íim
 T ên c h ấ t C ò n g th ứ c C ô n g d ụ n g , liề u d ù n g

L id o fla z in - P hòng đau thắt ngực

ch 3.
(phong b ế kênh calci)
NL, uống 180 m g/24 giờ
° * \ / \
CH - (CH,h - N N -C H 2CONH— ỵ)

c ,h / w M
ch 3

P re n y la m in - P hòng đau thắt ngực (C EB)

N L, uống 120 m g/24 giờ
C6H5 n CH 3
' c h — (CH 2 )2 — N H C H ^
QịH s CH 2 - C 6 H 5

N ic o ra n d il X em trong bài

NITROGLYCERIN
Tên khác: T rin itrin
C ông th ứ c:
h2c - o n o 2
I
h c-o n o 2
I
h 2c - o n o 2

C3H 5N 30 9 p t l : 227,09
Tên khoa học: T rinitroglycerin
Đ iề u chế: Đi từ glycerin, theo qui trìn h điều chê chung đã nói trê n .
T ín h ch ấ t:
D ạng ng u y ên c h ấ t ỏ n h iệ t độ thường, nitroglycerin là c h ấ t lỏng dầu, m àu
vàng n h ạt, vị hơi ngọt. K hông ta n tro n g nưốc; dễ ta n tro n g eth an o l và nhiều
dung môi h ữ u cơ. Khối lượng riêng 1,60 g/cm3; h ấp th ụ u v , cực đ ại h ấp th ụ ỏ
270 nm. Dễ bị th u ỷ p h â n ỏ pH kiềm và acid cho HNO 3 và glycerin.
Dễ nổ k h i va chạm và nhiệt. Vì vậy ch ế phẩm dược dụng không để nguyên
chất m à p h a th à n h d ung dịch 9-11% tro n g eth an o l 96%, đảm bảo an toàn.
Đ ịnh tính:
Đ ốt tro n g k ali su lfat k h an , tạo acrolein m ùi khó chịu (glycerin):
C3H6(0 N 0 2 )3 + H 20 /K 0 H C3H 6(OH)3 + K NO 3

t 0 ; - H 2o
C3H8(OH)3 -------- > CH2=CH-CHO
Glycerin Acrolein
P h ầ n n itr a t có p h ả n ứng tạo m àu với acid phenolsulfonic (xem p h ầ n chung).

187
Đ ịnh lượng: Phương pháp đo quang sau khi tạo m àu với acid phenolsulfonic.
C ô n g d u n ự - Thuôc đặc hiệu chông cơn đau th á t ngực cấp.
L iều d ù n g : Ngậm hoặc n h ai viên 1 mg/lần. Còn dùng dạng phun m ù (aerosol).
Tác dụ n g không mong m uôh: G iãn mạch ngoại vi gây hạ huyết áp. đo vùng cỏ.
Chống ch ỉ đ ịn h : Người h u y ết áp th ấ p , tă n g n h ã n áp.
Bảo quản: Đê ờ nh iệt độ thấp: trá n h va chạm m ạnh.

ISOSORBID DINITRAT
B iệt dược: Isocard; S orbitrate
C ô n g th ứ c:

C6H8N20 8 p t l : 236,14
Tên khoa học: l,4:3,6-dianhydro-D -glucitol-2,5-dinitrat
Đ iề u chế: Đi từ D-glucitol, theo qui trìn h điều c h ế ch u n g đã nói trê n .
T ín h ch ấ t:
N guyên ch ấ t là bột k ết tin h m àu trắ n g ; nóng chảy ở 69-72°C. R ất ít tan
tro n g nước; ta n tro n g ethanol, aceton, ether, cloroform . Dễ nổ k h i va chạm hoặc
n h iệ t cao. C h ế ph ẩm dược dụng là dạng 20-50% isosorbid d in itra t tro n g tá dược
trơ n h ư lactose, m anitol, gọi là "isosorbit d in itra t p h a loãng".
Đ ịn h tính:
- C hiết isosorbid d in itra t bằng aceton; xác đ ịn h phổ IR củ a cặn.
- Sắc ký lớp mỏng dịch chiết ethanol, so với isosorbid d in itra t ch u ẩn .
- P h ả n ứ n g m àu với acid phenolsulfonic sau th u ỷ p h â n (n itra t h ữ u cơ).
Đ ịn h lượng:
B ằn g các phương pháp:
- Đo q u an g theo p h ả n ứ ng tạo m àu vói acid phenolsulfonic.
- H PLC, so với isosorbid d in itra t chuẩn.
C ô n g d ụ n g : G iãn động m ạch vành; kéo d ài tá c d ụ n g 4-6 giờ;
C h ỉ địn h : P hòng và điều tr ị duy tr ì cơn co th ắ t động m ạch và n h .
L iều d ù n g : Người lớn, uống lúc đ ầu 5-20 mg; duy tr ì 10-40 mg/6 giờ.
D ạ n g bào chế: V iên đ ặ t dưỏi lưỡi; có th ể bào c h ế d ạ n g viên giải ph ó n g chậm .
Chống chỉ định: Tăng nhãn áp, h uyết áp thấp; đang dừng thuốc barbiturat.
B ảo quản: Đ ể ở n h iệ t độ thấp.

188
 NICORANDIL
Biệt dược: Ikorel; S igm art
C ôn g th ứ c :

ơ
C8H9N30 4
^ V ^ C O N H - c h 2c h 2- o n o ^

p t l : 211,17
Tên khoa học: N -[2-(nitroxy) ethyl]-3-pyridinecarboxam id
Đ iêu chế:
Tạo am id giữa nicotinat m ethyl với m onoethanolam in; tiếp theo cho tác
dụng với H N 0 3, th u nicorandil:

N icotinat methyl

T ín h ch ấ t: Bột k ế t tin h m àu trắ n p . T an trong ethanol; ít ta n tro n g nước.

Đ ịnh tính: P hổ IR hoặc sắc ký lớp mỏng, so với nicorandil chuẩn.
Đ ịnh lượng:
Phương p h áp acid-base trong dung môi acid acetic khan; dung dịch chuẩn
HC104 0,1M; chỉ th ị đo điện thế.
Công d ụ n g : G iãn m ạch m áu, đặc biệt động mạch vành.
Chỉ định: P hòng v à điều trị đau th ắ t ngực.
Liều dùng: Người lón, uống 10-20 m g/lần X 2 lần/24 giờ.
Bảo quản: Đ ể chỗ m át, trá n h án h sáng.

DILTIAZEM HYDROCLORID
B iệt dược: D ilzem; D eltazen

189
C ô n g th ứ c:

C2aH 26N 20 4S . HC1 p tl : 450,98

Tên khoa học: 3-acetyloxy-5-[2-(dim ethylam ino)ethyl]-2-(4 -methoxyphenyl)-
-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H ) hvdroclorid
Thuốc d ẫn ch ấ t benzothiazepin.
Đ iề u c h ê :

D iltiazem base JIV)

Ngưng tụ 2-nitrothiophenol (I) với (4-m ethoxyphenyl) glicydat m ethyl

(II); tiếp sau khử nhóm n itro th à n h am in (bằng F e S 0 4/N H 40H ); thuỷ
ph ân ester bằng KOH; tách lấy đồng phâ*a (+)-threo (III) bằng ch ấ t h o ạt quang.
Đ un tro n g xylen để loại H 20 nội p h â n tù , đóng vòng cho (+) cw-benzo-
thiazepin-l,5-on-4 (TV). A lkyl hóa N(5) bàng 2-dim ethylam ino - 1-cloroethan, có
m ặt n a tri hy d ru a; tạo este r với anhydrid acetic, pyridin, th à n h diltiazem base.
Tạo muối hydroclorid bằng k ế t tin h tro n g d u n g dịch H Cl/ethanoL
T ín h ch ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắ n g ; dễ ta n tro n g mióc, ethanol, cloroform.

190
D in h tính:
- P hản ứng màu: Với thuốc thử Reineckat 1%: cho kết tủ a m àu hồng, (amoni
reineckat là NH4[Cr(NHa)2(CNS)J . HzO - muối amoni tetrathiocyanat
diam inocrom at).
- D ung dịch nước cho p h ản ứng của icn c r .
- Phố IR hoặc SKLM, so với diltiazem hydroclorid chuẩn.
Đ ịnh lượng:
B ằng phương pháp acid-base trong dung môi acid acetic khan; dung dịch
chuẩn HC104 0,1M; chỉ th ị đo điện thế.
Công d ụ n g :
Thuốc CEB giãn động m ạch vành; làm chậm nhịp tim và hạ hu y ết áp.
Chỉ định: Phòng và điêu tr ị chứng đ au th ắ t ngực.
Liều dù n g : Ngưòi lớn, uống trước bữa ăn 30 m g/lần X 4 lần/24 giò.
Bảo q u ả n : T rá n h á n h sáng.

DIPYRIDAMOL
Biệt dược: A nginal; P ersan tin
C ông th ứ c :

N^/MCHzO^OHh

C24H 40N 8O4 p tl : 504,62

Tên khoa học: 2, 2, 2",2'"-[[4,8-di(piperidin-l-yl) pyrim ido[5,4-d]pyrim idin-
-2 ,6-diyl] dinitrilo] te tra e th a n o l
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu vàng sáng. T an tro n g các acid vô cơ loãng; không ta n
tron g nưốc và eth er; ta n tro n g aceton, ethanol, m ethanol.
Đ ịn h tính:
H ấp th ụ ƯV: Cho 2 cực đại hấp th ụ ồ 232 và 284 nm.
D u n g dịch tro n g hỗn hợp H N 0 3 và H 2S 0 4 đặc cho m à u tím đậm .
C ô n g d ụ n g : G iãn m ạch m áu và giảm k ết tậ p tiểu cầu.
C h ỉ đ ịn h : Đ au th ắ t ngực; phối hợp với asp irin phòng và điều tr ị h u y ế t khối.
L iều d ù n g : Người lớn uống chống đ au th ắ t ngực 50 m g/lần X 3 lần/24 giờ.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

191
4. THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP
Thuốc điểu trị tăng huyết áp (HA) được phân loại theo cơ chê tác dụng,
gồm các nhóm:
1. Thuốc phong b ế beta-adrenergic (xem Chương 10)
2. Thuốc phong b ế kênh calci làm h ạ hu y ết áp
3. Thuốc tác động hệ thống renin-angiotensin
4. Thuốc chống tăng hu y ết áp tác động tru n g ương
5. Thuốc giãn mạch trực tiêp làm h ạ h uyết áp
4.1. T h u ố c p h o n g b ế k ê n h calci làm h ạ h u y ê t á p (các CEB)
C ấ u tr ú c : Là các d ẫn chất của 1,4-dihydropyridin.
C ông th ứ c c h u n g :
G hi chú:
R (2, 3): gốc th ế R gắn
vào vị tr í 2 hoặc 3 của
n h ân phenyl (4).

T ín h c h ấ t lý-h ó a ch u n g :
C hia ra hai p h â n nhóm : D ẫn ch ấ t nitro và không n itro (Bảng 11.3).
Thuốc d ẫn chất 1,4-dihydropyridin đều ở dạng bột k ế t tin h m àu trắng;
loại th ế n itro có án h vàng; dễ biến m àu khi tiếp xúc án h sáng. H ấp th ụ ƯV.
Loại có th ế nitro: Khử hóa nhóm nitro th à n h am in thơm I ( H, Fe2\..); tiếp
theo làm p h ản ứng đặc trư n g là tạo phẩm m àu nitơ.

B ả n g 11.3. C á c C E B c h ố n g tă n g h u y ế t á p

N h ó m thẻ ' ở v ò n g d ih y d r o p y r id in T h ế ở b e nzen T ê n chất

R,=, R<.» R<1) R*> R<r)

* D ẩn c h ấ t n itr o

-CHj -CHj -C O O C 2H 5 -C O O C 2Hs -NOz -H Nifedipin

-CHj -C H j - c o o c 2h 5 -C O O C H j -H -n o 2 Nitfendipin

-C H , -C H j -c o o c h 3 A -H -NO, Nicardipin

-CH, -CH, -C O O -C H 2C H (C H 3)2 B -H -NOj Nim odipin

-CHj -C H j -C O O C H 3 -C O O C H 2C H (C H j )2 -n o 2 -H Nisotdipin

-CH, -CN -C O O C H 3 -C O O -C H (C H j )2 -H *n o 2 Nivadiptn

-CH, -CH, -C O O C H 3 c -H -n o 2 Niguldipin

192
 N h ó m th ế ỏ v ò n g d ih y d ro p y rid in Thê ỏ benzen Tên chất

R(ỉ, r (6) R,3, 1 *<>■>

■ D á n c h á t k h ó n g n i tro

-C H j -c h 3 -COOCH3 -C O O C 2H 5 -Cl -CI Felodipin

-c h 3 D -C O O C H j - c o o c 2h 5 ! -CI -H Am lodipin

-C H j -c h 3 -C O O C 2H 5 - c o o c 2h 5
; F -H Lacidipin

-C H j -c h 3 -COOCH3 -C O O -C H (C H 3)2 Isradipin

Ghi chú: A: -COO-CH2CH2-N(CH3)-CH2-Ph C:

- C O - ( C H 2) - N
B: -COO-CH2CH2-OCH3
D: -CH2-0-C H 2CH2-NH2 E: V ^N
F: -CH=CH-COO- Bu
Đ iêu chế:
Tổng hợp các d ẫn ch ấ t 4-phenyl - 1,4-dihydropyndin bằng cách ngưng tụ
2 mol 3-dicarbonyl với 1 mol aldehyd, có sự tham gia của amoniac:

ROOC CH /C O O R "
ch2 n ch2

' 0A r2

Ví dụ: Tổng hợp nifedipin:

(III)
(II) - H> ° -
- h 2o ƠVH
•N0 2
M eO O C \ 0 =CH /C O O M e
ch2. _ <fH2 ÌO C Ỵ ^^ -C O O MeOOC ~ T Ị \ - COOMe
+nh3
X j
Me' s Mé^ ^ Me
(I)
N gưng tụ 2 mol ac etylacetat m ethyl (I) với 1 mol 2-nitrobenzaldehyd (II)
trong am oniac; hỗn hợp loại nước, qua ch ấ t tru n g gian (III), tạo nifedipin (IV).
C ác p h ư ơ n g p h á p đ ịn h lượng:
- Phương p h áp acid-base tro n g acid acetic khan; dung dịch chuẩn là H C104
0,1 M; chi th ị đo điện th ế (dựa vào tín h base).
- Phương phốp đo Ceri; Dùng dung dịch chuẩn là ceri amoni sulfat 0,1M (chất
oxy hóa). Trong phàn ứng, phần dihydropyridin bị oxy hóa th à n h pyridin.
- Phương p h áp HPLC.

193
T ác d ụ n g :
Phong bê kênh calci cơ trơn mạch m áu gây giãn mạch, hạ hu y ẽt áp.
L iê n q u a n c ấ u tr ú c -tá c d ụ n g :
- Cấu trú c 1,4-dihydropyridin là tối ưu quyết định hoạt tính; nhóm =HN (ỏ
vị trí 1) đóng vai trò quan trọng (đa số các chất H cùa nhóm này tự do
không bị thê).
- Các nhóm este r ở 3 và 5 ản h hưởng đến hoạt lực giàn mạch; b ấ t đối cho
hiệu lực cao hơn cân đối.
- Vị tr í nhóm th ế ở phenyl ảnh hưởng đến hiệu lực: ortho > me ta > para.
- N hững thay đổi ở các nhóm th ế ở 2 và 6 cũng sẽ có ả n h hưởng tới hiệu lực
và tác dụng của thuốc, ví dụ: am lodipin có R(2) Cồng kềnh, hiệu ỉực chống
tăn g hu y ết áp m ạnh hơn nifedipin, kèm giãn động mạch v àn h đáng kể.
Tác d ụ n g kh ô n g m o n g m u ố n
G iãn mạch gây hạ huyết áp quá mức khi không có điều chỉnh liểu, n h ất ỉà
khi phải dùng thuốc kéo dài: hoa m ắt, chóng m ặt, đau đầu, p h ù ngoại vi.

N IFED IPIN
Biệt dược: Adalat; Cordicant
C ôn g th ứ c:

C17H 18N20 6 p t l : 346,34

Tên khoa học: D im ethyl - 1,4-dihydro-2,6-dim ethy 1-4-(2-nitropheny 1) py rid in -
3,5- dicarboxy la t
Đ iề u chế: Theo nguyên tăc điều ch ế đã nói ỏ p h ầ n chung.
T ín h ch ấ t:
Bột k ết tin h m àu vàng nhạt; bị biến m àu k h i tiếp xúc án h nàng bước sóng
ngắn. Không tan trong nước; tan trong ethanol, methanol, ether.
Đ ịn h tính: Các phép th ủ như nói ỏ p h ầ n chung.
Đ ịnh lượng: Bằng một trong các phương pháp chung.
C ô n g d u n g : Thucfc CEĐ chống tảng huyết áp. Hấp th u tố t khi uống.
Chỉ định: Tăng huyết áp. Người lớn, uống 10-30 mg/lẨn X 3 lần/24 giờ.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

194
 AMLODIPIN
Biệt dược: Amlor
Công thức: C20H25ClN2O5 (viết tắ t Am.); ptl: 408,88.
Các d ạ n g dược dụng:
- Amlodipin m aleat: Am. C4H 40 4. Bột m àu trắng.
- Amlodipin besylat (Am. benzensulfonat): Am. C6H 5-S 0 3H

Tên khoa học: E ste r 3-ethyl 5-m ethyl củ a acid 2-[(2-aminoethoxy) methyl]-4-
-2-(clorophenyl)-l,4-dihydro-6-m ethyl-3,5-pyridindicarboxylic
Tính ch ấ t:
Thuộc nhóm ch ấ t không nitro; các tín h c h ấ t lý-hóa chung của dẫn ch ấ t
1,4-dihydropyridin (xem p h ầ n chung).
Công d ụ n g : H ạ h u y ế t áp, giãn động m ạch vành. H ấp th u tố t khi uống.
Chỉ định: T ăng h u y ết áp và phòng cơn đau th ắ t ngực.
Liều dùng: Người lớn, uống cho cả hai mục đích: 5-10 mg/lần/24 giờ (viên 5 mg).
Tác d ụ n g không m ong m uốn: N hư nói ỏ p h ầ n chung, mức độ th ấ p hơn.
Bảo quản: T rá n h á n h sáng.
4.2. Thuốc tác d ộn g h ệ th ố n g ren in -an gioten sin
4.2.1. Th u ốc ức c h ế e n zy m ch u yển a n g io te n s in
(Viết tắ t ÁCEI = A ngiotensin converting enzym inhibitors).
Tác d ụ n g : ứ c ch ế chuyển angiotensin I (An. I) th à n h An. II, h ạ h u y ết áp.
Liên q u a n c ấ u tr ú c -tá c d ụ n g :
Các A CEI cổ cấu trú c dipeptid ái lực vối ACE, tương đồng với p h ầ n acid
amin bị cắ t đi k h i ch uyển đổi giữa các angiotensin; tạo liên k ế t cạnh tra n h với
otj-globulin và nhất là với An. I và II. Kết quả là cản trồ chuyển đổi angiotensin.
Danh mục ACEI gồm: Captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril,
perindopril... Hai chất đầu là captopril và enalapril có cấu trúc cơ bản từ hai add
amin L-alanin và L-proỉin. Tuy nhiên về tác dụng, captopril là chất ức chế
carboxypeptidase A, enzym gần giếng với ACE; captopril là m ột ACEI không thực

195
thụ. hiệu lực thấp nhất trong nhóm (phát hiện đầu tiên tác dụng hạ huyét áp của
nhóm thuỏc lại xuất phát từ nhận xét thấy captopril có tác dụng làm hạ huyết áp
khi sử dụng điểu trị bệnh khác). Bat đáu tù enalapril mói dược gọi là ACEI thự c
thụ: hiệu lực cao hơn. liều dùng 24 giờ thấp, thời h ạn tác dụng kéo dài.
B à n g 11.4. M ộ t s ố A C E I đ ã s ử d ụ n g vá đ a n g n g h iê n cứu

T ê n th u ố c C ô n g th ứ c T w (giờ ) L iế u d ù n g (ngư ờ i lón)

C a p to p ril X em tron g bài

2 12,5 m g/lán X 3 lán/24 giở

E n a la p ril X em tron g bài 35 u ố n g :5 m g/lán/24 giờ

L is in o p r il c 12 U ống 10 m g/lán/24 giò

P e rin d o p ril Xem trong bài 30 U ống 4 m g/lán/24 giờ

Q u in a p ril A 2 U ô n g io m g/lán/24 giở

R a m ip ril
B 13-17 Uống 2,5 m g/lần/24 giờ

A B c
C h ỉ đ ịn h : Tăng h uyết áp; phối hợp điều trị suy tim .
Tác d u n g kh ô n g m o n g m uốn:
Đ áng kể n h ấ t là gây h ạ hu y ết áp quá mức. N goài ra còn gây khô miệng,
ho k h an (giảm tiết).

ENALAPRIL MALEAT
Biệt dược: E naladil; Renitec.
C ô n g th ứ c:

r V c 0 - C - N H - C H - C H Ỉ C H 2- Ị j " ' ' % H C -C O O H

'C O O H CHj c o o c 2h 5 H C -C O O H

C20H 28N2O5. C4H 4O4 p t l : 492,52

Tên khoa học: l-[N-[l-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyỊỊ-Lra]anyỊl-Lrprolm buteneđioat
Đ iề u chế:
Ngưng tụ acid benzylpyruvic (I) với dipeptid L-ala-L-pro (Ù) tạo hợp chất
trung gian imin; khử bằng cyanoborohydrua natri trong môi trường ad d, tạo

196
hỗn họp đồng phân R,s analaprilat (III); tách lấy đồng phân s bàng sắc ký; tạo
ester với (ỉthanol, sau dó tạo muôi vối acid maleic:

NaCNBH-,
>-CH2t'H 2-C \ ■>

( 1)
H
s ắ c ký tách lấy

o >- c H2C H2- C -N H - c H - C O -N ■

COOH CH3
D L
đồng p h ân s

+ C2H5OH m alea t
(III) HOOC
+ Acid maleic
T ính chất: Bột kết tinh màu trắng; tan ít trong nưóc; tan trong ethanol, methanol.
Định tín h : Phô IR phù hợp với enalapril m aleat chuẩn.
Định lượng: Phương pháp HPLC.
Công d ụ n g :
M ột tiền thuốc ACEI chống tăng huyết áp. Hấp th u ở đường tiêu hóa, vào
cơ th ể th ủ y p h ân chức ester giải phóng en a lap rilat là dạng hoạt tính.
Chỉ định:
Tăng h u y ết áp; phối hợp điều trị suy tim.
Người lớn, uống 5 mg/lần/24 giờ; điều trị suy tim , uống 2,5 mg/lần/24 giờ.
Dạng bào chế: Viên 5 và 10 mg.

E n a la p r ila t CI8H 24N20 5.2H20 p t l : 384,42

Là sản phẩm thuỷ phân, cũng là dạng hoạt tính của enalapril. Hiện nay sản
xuất dưới dạng ngậm hai phân tử nước. Dễ tan trong nước, dùng pha tiêm; có thể
coi là dạng thuốc tiêm của enalapril. Tiêm tĩnh mạch, người lớn 2,5 mg/12 giò.

CAPTOPRIL
Biệt dược: Acepril; C apoten
Công th ứ c:
V ....
/ N - C O - C - C H 2SH
, H
COOH
CsHjjNOaS p t l : 217,28
Tên khoa học: Acid l-(3-m ercapto-2-m ethylpropanoyl) pyrolidin-2-carboxylic.
T ín h ch ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắ n g ngà; bị biến m àu chậm ngoài không khí, án h sáng
Tan dễ trong nước, m ethanol, m ethylen clorid; ta n trong dung dịch NaOH loãng
Nóng chảy ở 105-108°c.

197
Đ ịnh lượng: B ằng phép đo iod.
C h ỉ đ ịn h : T âng h uyết áp.
Liều dũng: Người lớn, uống 12,õ m g/lần X 2-3 lần/24 giò.

PERINDO PRIL ERBƯMIN

Biệt dược: Coversyl
C ô n g th ứ c:
ch3
H C O O C 2H5 h 2n - c ^ - c h 3
N - C O - c - N H - C H - C3H7 ch3
I
ch3

C19H 32N20 5 . C4H „N p t l : 441,61

Tên khoa học: Muối te rt-b u ty l của acid l-[2-[[l-(ethoxycarbonyl)butyl] amino]-l-

oxopropyl] octahydro- lH -indol-2-carboxylic
T ín h c h ấ t: Bột m àu trắng; khó ta n trong nước.
C ông dụng:
Khi vào cơ th ể bị th u ỷ phân este r giải phóng perindoprilat là dạng hoạt tính
làm h ạ hu y ết áp. H ấp th u tố t ở đưòng tiêu hóa; thòi h ạ n tác dụng trê n 24 giờ.
C hỉ đ ịn h : Tăng h u y ết áp; phối hợp điều trị suy tim .
L iều dùng: Ngưòi lớn, uống 2-4 mg/lần/24 giò; k h i cần có th ể uốhg 8 mg/lần.
Chú ý: Theo dõi h u y ết áp thường xuyên để điều chỉnh liều p h ù hợp.

4.2.2. C á c c h ấ t đ ố i k h á n g th ụ t h ể a n g io te n s in I I
A ngiotensin II là yếu tố gây tă n g h u y ết áp. Thời gian g ần đây p h á t triển
loại th u ổ c tác dụng theo cơ c h ế phong b ế c a n h tr a n h với an g io ten sin n trê n th ụ
thể, làm giảm hoặc m ấ t hiệu lực của angiotensin II, h ạ h u y ế t áp.
D anh m ụ c thuốc: L o sartan kali, can d o sartan , te lm isa rta n ; valsa rtan ...
Các thuốc tương tự nhau về tác dụng, chi định và tác dụng không mong
muốn; chỉ k hác n h a u vê' tín h c h ấ t dược động học.

198
 LOSARTAN KALI

Biệt dược: Cozaar :h 2o h

C l.
Công thức:

c 22h 22c i k n 6o p t l : 461,01

Tên khoa học: 2-butyl-4-cloro-l-[p-(o-lH-tetrazol-5-yl phenyl) benzyl] imidazol-5 -
m ethanol kali
Tinh ch ấ t:
Bột kết tin h m àu trắng. Dễ ta n trong nước; ta n trong ethanol.
Công dụ ng:
Phong b ế chọn lọc th ụ th ể ATi angiotensin II làm h ạ hu y ết áp. Trong cơ
thể chuyển hóa th à n h ch ấ t E-3174 có hoạt tín h cao hơn ch ấ t mẹ.
Chi định: Tăng h u y ết áp ở bệnh n h â n đã dùng ACEI không hiệu quả.
Liều dùng: Người lổn, uống 25-50 mg/lần/24 giờ.
Tác d ụ n g không m ong m uốn:
Khi dùng q uá liều gây hoa m ắt, chóng m ặt, m ệt mỏi, mức kali/huyết cao,
sai lệch vị giác, đ au n ử a đầu...
Bào quàn: T rá n h án h sáng.

4.3. Thuốc ch ốn g tản g h u yết áp tác đ ộng tru n g ương

Thuốc tác động trự c tiếp hoặc gián tiếp lên th ầ n k in h tru n g ương, h ạn chế
tác dụng giao cảm lên th à n h m ạch m áu. M ột số ch ế t gây giảm hưng p h ấn cùa
tru n g tâ m vận, làm h ạ hu y ết áp.
P h â n lo ạ ù Theo cấu trúc phân thành các loại:
- Dẫn chất kiểu cathecholamin: Methyldopa.
- D ẫn ch ế t imidazol: Clonidin và các dẫn chất.

199
 METHYLDOPA
Tên khác: A lpha-m ethyldopa; 1-Methyldopa
C ông th ứ c: no

Tên khoa học\ 3-H vdroxy-a-m ethyl-L-tyrosin sesquihydrat

T in h ch ấ t:
Bột k ết tin h m àu tráng, tới trá n g án h vàng hoặc dạng tin h th è không
m àu. Tan ít trong nước, alcol, ta n tự do trong acid vô cơ loãng; không ta n trong
ether.
D ung dịch 40 ng/ml HC1 0,1 M cho cực đại h ấp th ụ ở 281 nm.
Hoá tính: Dễ bị oxy hóa bởi oxy không khí, ánh sáng; lưỡng tín h (acid amin).
Đ ịnh tính:
- Trộn methyldopa với vài giọt dung dịch tricetohydriden tro n g H ^ so , đặc:
x u ấ t hiện chậm m àu hồng đậm; thêm nước chuyển sang m àu vàng.
- Cho muối m àu tím đỏ vói s ắ t (II) ta r tr a t ở pH 8,5 (phenol).
Đ ịnh lượng: B ằng các phương pháp:
- Acid-base trong acid acetic khan; H C IO 4 0,1M ; đo điện thế.
- Đo quang sau khi tạo m àu đỏ với s ắ t (II) ta rtra t; đo ở 520 nm.
C ông d ụ n g : Thuốc tác động tru n g ương làm hạ h u y ết áp.
C hỉ đ ịn h : Đ iề u t r ị t à n g h u y ế t á p vỏi liề u u ố n g 2 50 m g /lầ n X 2-3 lầ n /2 4 h.
Tác d ụ n g không m ong muốn: Buồn ngủ, trầ m cảm, m ệt mỏi.
Bảo quản: T rán h án h sáng.

CLONIDIN HYDROCLORID
Biệt dược: D ixarit; CataDres Hv
C ô n g th ứ c:

CsHnClNa .HC1 p t l : 266,60

Tên khoa học: 2-[(2,6-Dicỉorophenyl) am ino]-2*imidazoỉin hydrocỉorid

200
Đ iêu chế:
Oxy hóa dicloro-2,6-N-formyl anilin (I) th à n h dẫn ch ấ t dicloroimin (II); cho
(II) p h án ứng với ethylendiam in, đóng vòng cho clonidin base; k ết tin h dạng
hydroclorid trong dung dịch HC1:
,CI ,C1
[O] ,C1 H;N n NH;
Cl HCI
''CHO S0Cl2
'ci 'C1 VCl, HCI
n
(I) (II) Clonidin . HC1
T ín h ch ấ t:
Bột kết tin h m àu trắng, không mùi, vị đắng; bền ngoài không khí, ánh
sáng và n h iệt. T an trong nước, ethanol; khó ta n trong cloroform.
Đ ịnh tính:
- Hấp th ụ UV: D ung dịch 30 mg trong 100 ml HC1 0,01M cho h ai cực đại
hấp th ụ ở 272 và 279 nm ; tr ị sô h ấp th ụ riêng 18 và 16, tương ứng.
- Sắc ký lốp mỏng, so với cloniđin hydróclorid chuẩn.
Định lượng:
Phương p h áp acid-base trong ethanol 96%; dung dịch NaO H 0,1 M trong
ethanol; chỉ th ị đo điện th ế (định lượng theo p h ần HC1).
Công d ụ n g :
Tác d ụ n g vào tru n g tâm vận mạch làm h ạ hu y ết áp.
Chỉ định: T ăng h u y ết áp; dự phòng và điểu trị chứng đau nửa đầu.
Liều dùng: N gư ời lớ n u ố n g 0,1 m g /lầ n X 2 lầ n /2 4 giò.
Bảo quản: T rá n h á n h sáng.

Giới th iệ u c á c d ẫ n c h ấ t clo n id in :
N hững cải tiến x u ấ t p h á t từ clonidin bao gồm: giữ p h ần 2,6-diclobenzen;
phần im idazol có th ể giữ nguyên hoặc thay bằng cấu trú c tương đương là guani-
dinic. Các d ẫn ch ấ t bao gồm: tolonidin, guanfacin, guanoxabenz. Cơ c h ế tác
dụng, chỉ định, tác d ụ n g không m ong muôn tương tự clonidin.
C ông th ứ c m ộ t s ố c h ấ t : (->1

,CI G uanfacin

201
 B ả n g 11.5. So sánh clonidin và dẫn chất

T in chất T « (fllà) Llíu dùng (người lớn, uống)

Clonidin 7-13 0.1 mg/lán X 2 lán/24 giờ
Tolonidin 14 0,5-1 mg/lẩn X 1-2 lán/24 giờ
Guaníacin 2-7 0,5-1 mg/lán X 1-2 lán/24 giờ
G uanoxabenz 6 12,5-25 mg/lán X 1-2 iầrƯ24 0 tà

4.4. C ác th u ố c g iả n m ạ c h lả m h ạ h u y ế t áp
Là các thuốc trực tiếp làm giãn mạch theo các cơ chế khác nhau; hiệu lực
của thuốc tuỳ thuộc vào 8ự nhạy cảm của thành mạch. Thường các thuốc này
chỉ dùng phôi hợp trong phác đồ điều trị táng huyết áp.
D a n h m ục thuốc: Natri mtroprusiat, hydralazm, nitropoxid, diazoxid, minoxidil..

HYDRALAZIN HYDROCLORID
Biệt dược: Apresoline; Hypophthalin
C ôn g thứ c:

C8H8N 4 . HC1 p t l : 196,64

Tên khoa học: l-h ydraãnophtalaãn hydroclorid
Đ iề u chế:
Gắn clo vào nhân p htalaán bằng phosphoryl clorid (POC1,) cho 1-
clorophtalazin (I); hydraãd hóa (I) bàng hydrazin thành hydraỉaãn; tạo muối
hydroclorid bàng kết tinh với HC1 trong ethanol:

Phtalazin (I) H ydralaàn

T ín h ch ố t:
Đột kết tinh màu trắng; nóng chay ỏ khoang 275°C; bị biến m àu ngoải ánh
sáng, không khí. Tan trong nước; khó tan trong ethanol và nhiều dung rfthj hữu
cơ. Tính base, dễ bị oxy hóa và tạo hydrazon vài aldehyd.

202

• ■^fĩ M
Đ ịnh tính:
- H ấp th ụ ƯV: D ung dịch trong nước cho 4 cực đại hấp th ụ : 240; 260; 303 và
315 nm ; tỷ 8ố E240/E303 = 2,0 - 2,2.
- D ung dịch nước cho p h ản ứng đặc trư n g của ion c r .
- Với thuốc th ử nitrobenzaldehyd tạo k ết tủ a m àu vàng của hydrazon.
Đ ịnh lượng:
Là m ột hydrazid nên định lượng bằng phép oxy hóa-Lhử, dựa vào tín h khử
của hydrazin; d u n g dịch chuẩn là kali iodat 0,05M; chỉ th ị đo điện thế.
C ông d ụ n g :
G iãn động mạch nội tạng, th ậ n , não, động m ạch vành; không giãn mạch
ngoại vi. Có tác dụng h ạ h u y ết áp. Tác dụng của thuốc không chắc chắn.
Chỉ định: Phối hợp với các thuốc khác điều tr ị tă n g h u y ết áp.
Liều dùng: Ngưòi lớn uống 5-25 mg/lần/6 giờ; tối đa 200 mg/24 giờ.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: Gây triệ u chứng giống n h ư bị viêm khóp.
Bảo quản: T rá n h án h sáng.

N A T R I N IT R O P R U S IA T

Tên khác: N a tri n itroferricyanid

Công th ứ c : N a2Fe(CN)6NO . 2H20
Đ iều chế:
Hoà tan kali ferocyanid vào dung dịch H N 0 3 50%; đun sôi trong 1 giờ. Sau
khi làm nguội, lọc để loại K N 0 3; tru n g hoà dịch lọc bằng N a2C 0 3; làm bay hơi
nưốc để ket tinh.
T ín h ch ấ t:
Tinh thể màu nâu-đỏ nhạt; rất tan trong nưốc; tan nhẹ trong ethanol; bị
phân huỷ chậm trong dung dịch.
D ung dịch nước, th ê m thuốc th ử n a tri sulíìt: x u ấ t h iện m àu tím đỏ.
C ông d ụ n g :
Vào cơ thể giải phóng NO gây giãn mạch ngoại vi, giảm sức cản mạch làm
hạ huyết áp. Thòi hạn tác dụng rất ngắn; khoảng an toàn hẹp.
C hi địn h :
Chỉ dùng truyền tĩnh mạch chậm, liên tục cấp cứu trong trường hợp nhồi
máu cơ tim cấp và suy tim.
Truyển 50 mg, pha trong 500-1000 ml dung dịch glucose 5%.
D ạn g bào chế: Lọ b ộ t p h a tỉêm 50 mg; chỉ p h a khi dùng.
Tác dụ n g không mong muốn: Tăng nhịp tim, buồn nôn, rung cơ; hạ huyết áp.
Bảo quàn: Tránh ánh sáng.

203
5. THUỐC LÀM HẠ LIP ID TRONG MÁU
5.1. L iên < J i n g iữ a m ức lip id tr o n g m á u với b ệ n h tim -m ạ ch
Nguơi ta n h ận th ấ y có sự liên q u an giũa mức lipid trong m áu vòi chửng
xơ vữa động mạch và các yếu tò a n h hương đến tín h bển vững m ạch m áu gôm:
- H àm lượng cholesterol và triglycerid tro n g m áu.
- Các lipoprotein, gồm các loại:
+ VLDL (very low density lipoprotein): lipoprotein tý trọng rát-th ấp .
+ LDL How density lipoprotein)-, lipoprotein tỷ trọ n g thấp.
+ HDL í.high density lipoprotein)-, lipoprotein tỷ trọ n g cao.
Vai trò các lipoprotein: LDL tích luỷ cholesterol, VLDL tích luỹ triglycerid;
HDL th u gom, v ận chuyên cholesterol khỏi mạch.
5.2. T h u ố c làm h ạ m ứ c lip id tro n g m áu
Tác dụng:
- Hạn chế tác động của các yếu tô' gây tăng mức cholesterol và triglycerid trong
máu: Acid mật, các lipoprotein tích lũy lipid, enzym tổng hợp cholesterol...
- Tàng H DL đê p h át huv khả n ăn g th ả i loại lipid ra khỏi th à n h mạch.
P hản loại:
Các loại thuốc làm hạ mức lipid/m áu gồm:
- V itam in p p (niacin; acid nicotinic): Xem chương 13.
- D ẫn ch ấ t acid aryloxy isobutyric
- N hựa trao đổi anion
- Thuốc ức chê enzym khử HMG-CoA - các" S tatin".
5.2.1. T h u ố c d ẫ n c h ấ t a c id p h e n o x y is o b u ty r ic
Được Thorp và W aring p h át hiện năm 1962 từ tác dụng của clofibrat, tiếp
theo là fenofibrat, benzafibrat.
Công thứ c chung:
CH3
I
Ar — o — c — COOR
I
CH3

B ả n g 1 1 .6 . C á c c h ế p h ẩ m d ẫ n c h ấ t a d d p h e n o x y is o b u ty ric

T ên c h ấ t Ar R Liểu dũng
C lofibrat NL, uống:
chQ - -C 2H 5 2 g/24 giờ

Fenofibrat X em tro ng bài -CHÍCH,), 0,3 g /24 giờ

B ezafibrat N U uống:

cH0 ~ a* 0 ~ 0,4 g/24 gểờ

204
G e m fib ro z il: Cấu trú c gần với dẫn chất aciíl phenuxy isobutyric, có cơ chõ tác
dụng và chỉ định tương tự.
Tác dụng:
Phong b ế tạo VLDL, LDL ở gan, giảm VLDL-cholesterol toàn phần trong
máu. T áng lượng HDL và tỷ lệ HDL-cholesterol. hạ mức lipid trong máu.
5.2.2. N h ự a tr a o d ô i a n io n (cá c a n io n it)
Gồm: N hựa cholestyram in, nhựa colestipol hvdroclorid.
T ác d ụ n g :
H ấp p h ụ các acid m ậ t ở đường tiêu hóa, hạn chê hấp th u nguyên liệu cho
sinh tống hợp cholesterol.
5.2.3. T h u ố c ức c h ế e m y m k h ử H M G -C oA - C ác “s t a t i n ”
(3-hydroxymethyl-3- glutaryl coenzym A reductase inhibitors)
Enzym kh ử HMG-CoA h o ạt hóa sinh tổng hợp cholesterol giai doạn sớm.
Các sta tin ức chê enzym khử HMG-CoA nên làm giảm mức lipid/m áu.
Cấu trúc: Gồm phần cấu trúc vòng nổi vái mạch acid carboxvlic 7 carbon với
nhóm -COOH ỏ cuối. Chia ra hai loại dựa vào có đóng vòng ổ-lacton hav không:
+ D ẫn ch ấ t acid butyric (có ô-lacton): Lovastatin, sim vastatin, mevastatin.
+ D ẫn chất acid heptanoic: Pravastatin, cerivastatin, atorvastatin, íluvastatin.

F E N O F IB R A T

Biệt dược: L ip an th y l
Công th ứ c : // = = \\ __ n __ // = \\ __ n _J Ĩ IHỉ^ /'0CH<CH:))2
,0

C20H21C104 p t l : 360,84
Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methyl propionat
T ín h ch ấ t:
Bột k ế t tinh m àu trắng; nóng chảy ỏ khoảng 79 - 82°c. H ầu n h ư không ta n
trong nưóc; khó ta n tro n g alcol; ta n trong các dung môi h ữ u cơ thông thường.
Đ ịnh tính: Xác địn h n h iệ t độ nóng chảy; phổ IR so với fenofibrat chuẩn.
Đ ịnh lượng: B àng phương pháp xác định este r (acid-base):
D ùng lượng q uá th ừ a NaO H 0, IM để th u ỷ p h ân chức ester:
R-CO-OR’ + N aO H -> R-COONa + R-O H
C h u ẩn độ N aO H dư bằng HC1 0,1M; chỉ th ị m ethyl da cam.
C h ỉ đ ịn h : Phòng v à điều trị bệnh tim -m ạch cho người có mức lipid/m áu cao.
L iều dùng: Người lớn, uống lúc no 300 mg/24 giờ, chia 2-3 lần.
Bảo quản: T rá n h á n h sáng.

205
 GEMFIBROZIL
Biệt dược: Lopid
C ô n g th ứ c:

ơ
H3C
/ ch3

C15H2203 ptl: 250,34

Tên khoa học: Acid 5-(2,5-dim ethylphenoxy)-2,2-dim ethylpentanoic.
T ín h ch ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắng; nóng chảy ở 58-61°C.
Không ta n trong nước; ta n nhẹ trong dung dịch kiềm; ta n tro n g aỉcol.
C h ỉ đ ịn h : Cho người có mức lipid/m áu cao để đê' phòng bệnh tim -m ạch.
L iều dùng: Ngưòi lớn, uống trước bữa ản 600 m g/lần X 2 lần/24 giờ.
D ạng bào chế: V iên nang 300 mg.
Tác dụng không mong muốn:
Đ au đầu, m ệt mỏi, hoa m ắt, khó ngủ, đau bụng đầy hơi, buồn nôn.

NHựA CHOLESTYRAMIN
B iệt dược: Lismol; Q uestran
C ô n g th ứ c:

Cấu trúc tiêu biểu của các nhóm polymer chính

T ín h ch ấ t:
Bột mịn màu trắng hoặc màu nhạt, mùi flmin nhẹ, hút Ẩm. Tan vừa trong
nước và ethanol; không tan trong nhiều dung môi hữu cơ.
C ông dụng:
Liên kết ion hấp phụ add mật (và nhiều chất khác) ò ruột, làm giảm TìgnÃn
nguyên liệu sinh tổng hdp cholesterol.

206
C h ỉ địn h :
Mức cholesterol/m áu cao, đặc biệt do nguồn gốc gia đình.
Giải độc các trườ ng hợp ngộ độc alcaloid, digitalis...
Người có nồng độ oxalat/nước tiểu cao.
Liêu dừng: N gười lớn, u ố n g trư ớ c b ữ a ă n 4 g /lầ n X 3 lầ n /2 4 giờ.
Chú ý: K hông uống bột khô.
Dạng bào chế: Bột p h a hỗn dịch uống 4 g (pha vào 120 ml nưốc hoặc đồ uống).
Tương kỵ: G iảm h ấ p th u vitam in và các thuốc khác ỏ đường tiêu hóa.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong muốn:
Táo bón do giảm n h u động ruột, th iếu vitam in A, D, E do giảm h ấp th u , có
thể gây chảy m áu từ các vết loét ồ đường tiêu hóa.
Bảo q u ả n : T rá n h ẩm.

LOVASTATIN

CmH mOi p t l : 404,54

Tên kh o a học: l,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy
•6-OXO-2H-pyran-2-yl) ethyl]-l-naphthyl-2 methylbutyrat
Nguồn gốc:
Chiết x uất từ môi trường nuôi cấy nấm A spergillus terreus. Hiện nay điểu
chế bằng tổng hợp hóa học.
Tính chất'
Bột kết tin h màu tráng; nóng chảy ỏ khoảng 174°c. Khó tan trong nưâc;
tan trong cloroform và nhiều dung môi hữu cơ khác.
H ấp th ụ UV: Các cực đại ô 231; 238 và 247 nm (0,5% trong acetonitriỉ).
Định tính, định lượng: Bằng các phưdng phốp: phổ UV; IR và HPLC.
Cồng dụng:
Cạnh tra n h với enzym khử HMG-CoA do sản phẩn thuỷ phân vòng 5-
lacton cỏ cấu trúc tương tự sản phẩm khử mevalovat của enzym:

207
 N A D P H -H * '‘ V ^ r n n -
- > 1Wf

M evalovat

- H;0 1,1 V ^ T C X r

> L ^ O II

Vòng 5-lacton (thuốc) S ản phẩm thuỷ phân

C hỉ đ ịn h : Mức lipid/m áu cao; nguy cơ nhồi m áu cơ tim , b ện h động m ạch vành.
L iều dùng: Ngưòi lớn, uổng cùng thức ăn 20-40 mg/24 giờ.
C hú ý:
P h ải uống thuốc vào trước lúc đi ngủ, vì sin h tổ n g hợp cholesterol xảy ra
vào đêm và thòi h ạ n tác dụng của thuốc ngắn.
Tác d ụ n g không m ong muốn: c ồ n cào đau bụng, buồn nôn; hoa m ắt, m ệt mỏi.
Bảo quản: T rá n h á n h sáng.

FLUVASTATIN NATRI
B iệt dược: Lescol
C ô n g th ứ c :

C24H 25F N N a 0 4 p t l : 433,40

T ên kh o a học: N a tri (±) 7-[3-(p-fluorophenyl)-l-isopropylindol-2-yl]-
3,5-dihydroxy-6-heptanoat
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m à u trắ n g á n h vàng, h ú t ẩm ; ta n n h iề u tro n g nước, ethanol;
ta n tro n g m eth an o l,
C ông dụng:
Úc c h ế enzym k h ử HMG-CoA; th ể h iệ n tá c d ụ n g trự c tiếp , k h ô n g cần qua
giai đoạn th u ỷ p h â n n h ư lo v a statin ; h ấ p th u h o à n to à n ỏ đường tiê u hoá.
C h ỉ định'. Tương tự n h ư lovastatin.
L iều d ù n g : Người lớn, uống vào buổi tô ì 20-40 m g/lần/24 giò.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m u ố n và th ậ n trọng: Tương tự lovastatãXi.
B ảo q u ả n : T rá n h ẩm v à á n h sán g . .. Ạiiq nãa ụ ỉ ỊỊUDU ỉ • 7 . W rr-

208
 C h ư ơ n g 12

TH U Ố C LỢI TIỂ U

M Ụ C T IÊ U

1. Trình bày được các nhóm thuốc lợi tiểu bao gồm cơ ch ế tác dụng và chỉ định
dùng chủ yếu của mỗi nhóm.
2. Vẽ được công thức cấu tạo, phân tích công thức cấu tạo đ ể trình bày các tính
chất hoá học và mối liên quan giữa các tính chất đó đến việc định tính,
định lượng và pha ch ế của các thuốc lợi tiểu: Mannitol; acetazolamid;
furosemid; hydrochlorothiazid; spironolacton; am ilorid hydroclorid.
3. Trình bày được môĩ liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của các thuốc lợi
tiểu nhóm "các chất ức c h ế carbonic anhydrase" và "thuốc lợi tiều thiazid".

Thuốc lợi tiếu là nhữ ng ch ấ t có tác dụng làm tă n g tốc độ tạo th à n h nưóc
tiểu. Vì vậy, thuốc lợi tiểu có tác dụng làm giảm th ể tích dịch lỏng ngoài tế bào
nên được dùng chủ y ếu để phòng và làm giảm phù do suy tim sung huyết, phù
phôi cấp, phù ở p h ụ nữ m ang thai, xơ gan cô trướng. Ngoài ra, thuốc lợi tiểu còn
được dùng tro n g điều trị bệnh tă n g h uyết áp, suy th ậ n cấp hoặc m ạn, hội chứng
thận hư, chứng tă n g calci m áu.
Vê' nguyên tắc, thuốc lợi tiểu làm tă n g tốc độ tạo th à n h nưóc tiểu bằng
cách làm tăn g tốc độ đào th ả i n a tri qua nước tiểu, kèm theo là 1 anion, thường
là clorid. Trong cơ thể, N aCl là yếu tô' quyết định chủ yếu th ể tích dịch ngoại
bào và nhữ n g ứng dụng chính của thuốíc lợi tiểu là làm giảm th ể tích dịch lỏng
ngoài tế bào bằn g cách làm giảm hàm lượng N aCl trong toàn cơ thể. Sự m ấ t cân
bằng giữa n a tri ăn vào và n a tri m ấ t đi sẽ gây bệnh. N ếu n a tri có dư th ì th ể tích
dịch lỏng ngoài tế bào quá nhiều và gây phù phổi, ngược lại, gây tru ỵ tim mạch.
Tuy nhiên, do cơ chế bù trừ nên khi dùng thuốc lợi tiểu tiếp tục th ì sự đào thải
natri sẽ bị giới h ạn và nó tương xứng với lượng n atri ăn vào. Tham gia cơ chế bù
trừ này là việc h oạt hoá hệ th ầ n kinh giao cảm, hoạt hoá trục genin-angiotensin-
aldosteron, giảm h u y ết áp động m ạch, giãn nỏ các t ế bào biểu mô thận...
Thuốc lợi tiểu không những làm tăng tốc độ đào thải natri mà còn làm
thay đổi sự đào thải các ion khác như K+; H +; Ca**; Mg**; Cl"; H C 03"; H jjPO^.
Các thuốc lợi tiểu ngày nay được phân loại theo cđ ch ế hoặc vị trí tác dụng
trên ống thận. Sau đây ỉà cốc nhóm thuốc cụ thể.

209
1. THUỐC LỢI TIỂU THẨM THẤU
Là nh ữ n g ch ất dễ ta n trong nước, được lọc hoàn toàn qua cáu th ậ n , rấ t ít
tá i h ấp th u crống th ậ n và trơ về m ặt dược lý; vì vậy, khi dùng liều cao, nó làm
tăn g độ th ẩ m th ấ u của dịch lọc trong ống th ậ n và do đó nó làm giam sự tái hấp
th u nước, tă n g lượng nước tiểu. H iện nay, trong nhóm này có 4 thuốc được dùng
là glycerin, isosorbit, m annitol và urê.

MANNITOL
Biệt dược: O sm itrol.
C ô n g th ứ c:
OH OH
ĩ I
HOH2C - C H - C H - C H - C H - CH2OH
OH OH

C6H 140 6 ptl: 182,17

Đ iê u chế: Khử hoá glucose hoặc m annose.
T in h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h trắ n g , không m ùi, vị hơi ngọt. Nóng chảy ở 165°C-168°C.
M annitol dễ ta n tro n g nước, r ấ t khó ta n tro n g ethanol, thự c t ế không ta n trong
eth er và lipid.
Hoá tính'.
Hoá tín h của m annitol là hoá tín h của m ột polyalcol nên:
- Hoà ta n được hydroxyd đồng (II) hoặc hydroxyd s ắ t (III): Cho 0,5 ml dung
dịch s ắ t (III) clorid vào 1 m l dung dịch bão hoà m annitol tro n g nước, thêm
0,2 ml dung dịch n a tri hydroxyd 5M. Lắc. D ung dịch v ẫn trong.
- Dễ th am gia phản ứng ether hoá hoặc ester hoá: Tác dụng với anhydrid acetic
có pyridin xúc tác tạo kết tủ a hexaacetyl mannitol; tủ a nóng chảy ở 123°c.
D ựa vào p h ả n ứng này để định tín h và đ ịn h lượng m annitol b ằn g cách xác
địn h chỉ sô' este r hoá.
C ông dụng:
Do không tan trong dầu nên mannitol không khuếch tán qua ruột vào
máu; phải dùng đường tiêm tĩnh mạch. Liều cho người lớn từ 50-200 g/24 giờ.
C hỉ đ ịn h dùng:
Do có tác dụng làm tảng th ể tích dịch lỏng ngoài t ế bào, mặt khác, hiện
nay có n h iều thuốc tác d ụ n g lợi tiểu m ạ n h hơn n ê n m a n n ito l chi được d ù n g để

210
phòng và điều trị suy th ậ n cấp trước khi suy th ậ n trở nên không hồi phục (khi
mới bị giảm niệu); điều trị phù não hoặc tă n g áp lực nội sọ; điều tr ị bệnh tảng
nhãn áp k h i các phương pháp khác không đ ạ t hiệu quả hoặc chuẩn bị phâu
th u ậ t tro n g m ắt và dùng để loại ch ấ t độc ra khỏi cơ th ể để trá n h tôn thương
thận n h ư các salicylat, barb itu rat, bromid, lithi...
Dạng bào chế: Dung dịch từ 5% đến 25%; tiêm tru y ề n tĩn h mạch.

2. CÁC CHẤT ỨC CH Ê CARBONIC ANHYDRASE

Một thời gian n g ắn sau khi đưa sulfanilam id vào điều trị các bệnh nhiễm
trùng, người ta p h á t hiện ra rằng, ngoài tác dụng kháng k huẩn, sulfanilam id
còn có tác dụng lợi tiểu n h ẹ do ức ch ế enzym carbonic an h y d rase ở th ậ n . Từ đó,
các n h à khoa học đã nghiên cứu tổng hợp các loại sulfonam id với mục đích tạo
được hợp ch ấ t có tác dụng lợi tiểu tố t hơn. K ết quả, có 2 nhóm có tác dụng lợi
tiểu và được dùng hiện nay, đó là các sulfonam id m ột dị vòng và các dẫn chất
metadisulfamoylbenzen:

D.c.meta-disulfamoylbenzen Diclofenamid
L iên q u a n g iữ a c ấ u tr ú c và tá c d u n g :
- Đổỉ vói các sulfonam id 1 dị vòng, ch ấ t đầu tiên là acetazolam id có tác
dụng ức c h ế carbonic anhydrase.
+ N hóm sulfam oyl r ấ t cần th iế t đối vối tác dụng ức c h ế carbonic
an h y d rase in vitro và tác dụng lợi tiểu in vivo. Để có tác dụng, nguyên
tử n itơ tro n g nhóm này p h ải không bị thế. Vì vậy, tro n g số các siUfamid
k h án g k h u ẩn , chỉ có sulfanila-m id có tác dụng ức c h ế carbonic
a n h y d rase và lợi tiểu.
+ Ngược lại, khi th ế vào 1 nitơ trong vòng thiadiazol của acetazolamid
b ằn g nhóm m ethyl th ì v ẫn duy tr ì tác dụng ức c h ế carbonic anhydrase;
đó là m ethazolam id.
+ N hóm siUfamoyl ph ải gắn vào n h â n thơm mới có tác dụng.
+ N h ữ n g d ẫ n c h ấ t thuộc loại sulfonam id 1 dị vòng có tác d ụ n g ức ch ế
carbonic a n h y d rase và lợi tiể u m ạnh n h ấ t khi chúng có h ệ số p h â n bô
dầu/nước cao n h ấ t và giá tr ị pK a th ấ p nhất.

211
 - Đổi với dẫn chất metha-disulfam oylbenzen: P hai có các nhom thò Kj
và/hoặc Rv mới có tác dụng lợi tiêu. Tác dụng lọi tiéu m ạnh n h ất khi R, là -
Cl; -Br; -CFị; hoặc -N 0 2 như diclophenam id. N ếu H lã nhóm am ino thì
tă n g đào th ái muôi trong nước tiêu, song giảm tác dụng úc chè carbonic
an h v d rase nh ư chloram inophenam id.
T á c d ụ n g , c h ỉ đ ịn h d ù n g :
Enzym carbonic anhydrase xúc tác th u ậ n nghịch p h án úng h y d rat hoá
carbon dioxyd và d ehydrat hoá acid carbonic:

F.nzvm ^
C 0 2 + H 20 < _ * : H2CO3 ^ H + HCO3

Enzym này có ở trong các tế bào và ở m àng ông lượn gần, ống góp ở thận;
có ỏ hồng cầu, ở m ắt, hệ th ầ n kinh tru n g ương....
Ờ th ậ n , khi enzym này bị ức chê th ì làm tă n g th ả i ion n a tri (do natri trong
lòng ống th ậ n không trao đổi được vối ion hydro tạo th à n h từ HXO;, trong tê
bào) n ên gây lợi tiêu; làm tă n g th ả i ion kali, ion hydrocarbonat nên gáv nhiễm
acid chuyến hoá. Tuy nhiên, tác dụng này sau khoảng 1 tu ầ n th ì bị m ất do H‘
được tạo th à n h tro ng tế bào bởi cơ ch ế không phụ thuộc enzym nàv.
Ờ m ắt, enzym carbonic anhydrase điểu hoà việc tạo ra m ột lượng lớn
H C 0 3~ trong th u ỷ dịch nên làm tă n g lượng th u ỷ dịch do thẩm th ấ u . Khi bị ức
chế, việc tạo th u ỷ dịch giảm nên các thuốc ức chê carbonic anhydrase có tác
dụng h ạ n h ãn áp.
Ở hệ th ầ n kinh tru n g ương, khi enzym này bị ức ch ế th ì gây buồn ngủ và
thuốc có tác dụng chống co giật.
Trong hồng cầu, khi enzym carbonic an h y d rase bị ức ch ế sẽ gây tăng C 02
ỏ các mô ngoại vi, giảm C 0 2trong khí thở ra.
Ngoài ra, các thuốc ức chê carbonic an h y d rase còn được dùng để phòng và
điều trị chứng say khi leo núi; làm tá n g tốc độ đào th ả i m ột số acid yếu có hại;
duy trì độ ta n của m ột số acid yếu ít ta n trong nưốc n h ư acid uric.
Do tác dụng lợi tiểu yếu, gây nhiễm acid chuyển hoá và gây m ất kali máu
nên hiện nay các thuốc nhóm này không dùng làm thuốc lợi tiểu m à chủ yếu
dùng điều tr ị glocom, tă n g áp lực dịch não tuỷ.
H iện nay, có 3 chê phẩm thường dùng trong điều tr ị là acetazoiam id; me-
thazolam id và dichlofenam id.

212
 ACETAZOLAMID
Biệt, clưực: Diamox; Dazamid
Công th ứ c :
N ------- N

H2N0 2SX ' ^ẰS ^mN H _ c o _ c h 3

C4H6N 40 3S2 ptì: 222,24

Tên khoa học: N -(5-sulfam oyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) acetam id.
Đ iều chế:
Cho h ydrazin h y d ra t tác dụng vối am oni thiocyanat tạo 1,2-bis
(thiocarbamoyl) h ydrazin (I). Khi (I) tác dụng với acid sulfuric đặc th ì đóng
vòng, loại đi 1 ph ân tử am oniac, tạo 5-am ino-2-m ercapto-l,3,4-thiadiazol (II).
Đun nóng (II) tro n g hỗn hợp phản ứng trên, do sự oxy hoá tạo 2,2-diamino-
l,3,4-thiadiazol-5,5’-disuIfid (III). Alkyl hoá (III) tạo 2,2’-diacetylam ino-l,3,4-
thiadiazol-5,5’-disulfid (IV). Oxy hoá (IV) bằng khí clo tạo 2-acetylam ino-1,3,4-
thiadiazol sulfonyl clorid (V). Amoniac tác dụng lên (V) tạo 2-acetylam ino-l,3,4-
thiadiazol sulfonam id (VI).

H2NKr/ S\ ^ S H
H2N -N H 2-H20 * 2NH4S C N -» -H 2N C SN H -N H -SC N H 2!l!Ỉ3 i
(I) N--------N
ƠI)

H2N \ | / S\ ^ S - S ^ / S\ ^ N H 2 CH j COHN ỵ / S \ | ^ S - S ^ / S\ ^ N H C O C H ,

N -------- N /lm N ---------N N ---------N N ---------N

(IU) (IV)

N— N — Ị!,
(V) (VI)

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ết tin h txắng, không mùi, không vị; ít ta n trong aceton, khó ta n trong
ethanol, r ấ t khó ta n trong nước; thự c t ế không ta n trong ether, cloroform.
Hoá tính:
Hoá tín h c ủ a acetazolam id là hoá tín h củ a nhóm acetam id; sul-fonam id
và dị vòng thiadiazol. Đó là tính acid, tính base (pKa: 7,4 và 9,1), dễ bị thuỷ
p hân , h ấp th ụ m ạ n h bức xạ tử ngoại.

213
Đ ịnh tính:
- Cho một ít bột acetazolam id vào ông nghiệm, thêm 2 ml nưóc. Lãc. Không
tan . Chia hỗn dịch làm 2 phần:
+ Phần 1: Thêm 0,5 ml dung dịch NaOH 10%. Lác. Dung dịch trờ nên trong.
+ Phần 2: Thêm 0,5 ml acid hydrocloric 10%. Lác. Dung dịch trơ nên trong.
- Cho ít chế phẩm vào ống nghiệm, hoà ta n bàng dung dịch N aOH 0.02N.
Thêm vài giọt dung dịch đồng (II) sulfat: Tạo tủ a xanh.
Cu;
C H j C O H N y '^ S O i N H ; CuSOj H2N 0 2S ~ ^ S v Ỵ N - C - C H J

N------- N i! ------- ị °

- Acetazolamid tạo tủ a với một sô' thuốc th ử chung của alcaloid.

- Tác dụng với ethanol có acid sulfuric đặc xúc tác tạo acetat ethyl có mùi thơm:

Acetazolamid + C2H5OH —2 o CH3COOC2H5

Thuỷ p h ân chế phẩm bằng cách đun nóng vái acid hydrocloric, để nguội;
thêm n a tri n itrit và dung dịch P- naphtol trong kiềm tạo tủ a đỏ.

Đ ịnh lượng:
Định lượng acetazolamid bằng phương pháp đo kiềm trong môi trường khan
(dung môi: dimethylformamid; dung dịch chuẩn: n a tri methoxyd; chỉ thị: tám azo).
Trong cách tiến h ành này, cả 2 chúc add đều tham gia phản ứng. Nếu dùng dung
môi là ethanol, ch ất chuẩn là na tri hydroxyd, chỉ thị đo th ế thì chỉ 1 chức add
th am gia phản ứng (chức acetamid).

214
 D ung dịch ch ế phẩm 0,0005% trong dung dịch NaOH 0,0IN ở vùng sóng
từ 230-350 nm có 2 cực đại hấp th ụ ở 240 và 292 nm. A (1%, 1 cm) ở 240 nm là
162-176 và A (1%, 1 cm) ở 292 nm là 570-620.
- Đo độ h ấp th ụ ở 292 nm.
ứng d ụ n g các hoá tính trên trong p h a chế:
Điểu c h ế acetazolam id n a tri dễ ta n trong nước pha dung dịch tiêm.
Công d ụ n g :
Do không có tác dụng lợi tiểu khi điều trị lâu dài; lại có tác dụng phụ/ có
hại nên ngày nay, acetazolam id không dùng làm thuốc lợi tiểu mà chỉ dùng đe
điều trị bệnh glocom và điều trị bệnh động kinh. Ngoài ra, acetazolam id còn
được dùng để đề phòng và điều trị chứng say khi leo núi và làm kiềm hoá nước
tiểu giúp cho việc đào th ả i m ột số thuốíc có tín h acid yếu ra khỏi cd th ể và chống
tạo sỏi th ậ n (sỏi acid, sỏi cystin).

3. THIAZID VÀ CÁC THUỐC LƠI t iê u g io n g THIAZID

Chloram inophenam id- m ột ch ấ t được tổng hợp trong quá trìn h nghiên cứu
thuốc lợi tiểu loại ức ch ế carbonic anhydrase, do tác dụng lợi tiểu yếu khi uống
và có tác dụng p h ụ nói chung của các thuốc nhóm này nên ngày nay, không
được dùng tro n g điều trị. Tuy nhiên, từ hợp chất này, đem acyl hoá đóng vòng
tạo ra các d ẫn ch ấ t l , 2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd. N ếu thay tác n h â n acyl
hoá bằng aldehyd hoặc ceton th ì th u được các d ẫn ch ấ t dihydro tương ứng. Các
dẫn ch ấ t này được gọi là thiazid hoặc hydrothiazid, chúng lại có tác dụng lợi
tiểu n ên được đ ặ t tên chung là thuốc lợi tiểu thiazid.

C hloram inophenam id

H
Thiazid
H ydrothiazid
L iê n q u a n g iữ a c ấ u tr ú c v à tá c d ụ n g :
K hi n ghiên cứu mốì liên quan giữa cấu trú c và tác dụng thấy:
- Vị trí 2 c ó th ể c ó 1 nhóm alkyl tương đ ố ì nhỏ n h ư -CHS.
- Vị tr í 3 r ấ t q u an trọng để thay đổi hoạt lực và thời gian tác dụng.
- Vị trí 3, 4: Nếu hydrogen hoá sẽ làm tă n g tác dụng lên 3-10 lần.

215
 - Vị tr í 4. õ và 8: G ắn nhóm th ẻ alkyl vào vị trí 4, 5. hoặc 8 sẽ lãm giam tác
dụng lợi tieu.
- Vị tr í 6: Thê vào nhóm "hoạt hoá" là rấ t quan trọng trong tác dụng lợi tiêu,
tốt n h ất là Cl. -Br. CF( và nhóm NOọ.
- Vi trí 7 phải có nhóm sulfamovl mới có tác dung lrti tiêu. Ngoài ra, nhóm
sulfamoyl ở vị tr í p ara so với nhóm hoạt hoá trong các chất metadisul-
fam oylbenzen có th ế thay th ế bằng một sô' nhóm ám điện van có tác dụng
lợi tiểu tương tự thiazid và các dẫn ch ấ t loại đó được gọi là các thuốc lợi
tiểu giống thiazid.
B ảng 12.1 và 12.2. trìn h bày cấu trú c hoá học của m ột số thuốc lợi tiểu
tro n g nhóm:
B ả n g 12.1. T h u ố c lợi tiể u th ia zid

o o

Tên g ố c T ên b iệ t dược R R,

C hlorothiaz'd Diuril -C l -H

Benzthiazid Exna -Cl -C H 2-S -C H j-C 6H 5

B ả n g 12 .2 . T h u ố c lợ i tiể u h y d ro th ia z id

T ên g ố c B iệ t dược R R,
H ydrochlorothiazid H ydro-diuril; -C l -H -H
Esidrix; O retic
H ydroflum ethiazid S aluron; Diucardin -C F j -H H

B endroflum ethiazid Naturetin -C F , -C H 2-C 6H 5 -H

Trichlom ethiazid N aqua; M etahydrin -Cl - c h c i2 . H

M ethyclothiazid E n duron;A quate nsen -a -C H 2a -C H ,

P olythiazid R enese -a - c h 2- s - c h 2- c f 3 -C H ,

C yclothiazid A nhydron -a -H

- 0

216
 T h u ố c lợ i tiế u g iố n g th ia zid :

Chlorthalidon Quinethazon Metolazon

(Hygroton, Thaliton) (Hydromox) (Diulo, Zaroxolin)

Tác d u n g , c h i đ ịn h d ù n g :
Đại đa sô" thuốc lợi tiểu nhóm này dễ h ấp th u sau khi uống, trừ
chlorothiazid (chỉ h ấp th u khoảng 10%). Các thuốc nhóm này khác n h a u về hoạt
lực và thời gian tác dụng. H oạt lực mỗi thuốc biểu hiện qua liều dùng và nó phụ
thuộc vào bản ch ấ t nhóm th ê vào vị tr í sô" 3 của n h â n benzothiadiazin. Thời
gian tác dụng p h ụ thuộc chủ yếu vào mức độ liên k ết với protein hu y ết tương
(hoặc hồng cầu) và h ệ sô p h ân bô' dầu/nước của mỗi chất. T ấ t cả các thuổic này
có tác dụng: úc chê tá i h ấp th u ion n a tri (kèm theo là ion clorid) ở p h ần đầu của
Ống lượn xa n ên làm tă n g sự đào th ả i n a tri và nước gây lợi tiểu. Các thiazid còn
làm tăn g sự đào th ả i ion clorid, kali, và ở mức độ th ấ p hơn, ion hydrocarbonat;
làm tăn g sự tá i h ấp th u ion calci. Ngoài ra, các thuốc này còn có tác dụng làm
giãn m ạch m áu.
Vì vậy, các th iazid được dùng:
- Điều tr ị bệnh tăng huyết áp: Các thiazid có tác dụng h ạ huyết áp nhẹ (10%)
nên chỉ dùng trong trường hợp bệnh tăng huyết áp nhẹ; dùng k ết hợp với
các thuốc chông tă n g hu y ết áp khác đế làm tăng tác dụng h ạ huyết áp và
làm giảm tác dụng lưu giữ nước của m ột số thuốc chống tă n g huyết áp.
- BỔ sung tro n g điều trị các trư ờ ng hợp bị phù n h ư p h ù do suy tim sung
huyết; do xơ gan; do dùng thuốc corticosteroid hoặc estrogen cũng n h ư do
các dạn g rối loạn chức n ăn g th ậ n khác n h a u (hội chứng th ậ n hư; viêm cầu
th ậ n cấp; suy th ậ n m ạn tính).
- Để phòng tạo sỏi calci thận: Có thể dùng một mình hoặc phối hợp vói
amilorid và/hoặc allopurinol.
Chống chỉ đ ịn h các thiazid trong trường hợp vô niệu; bệnh nhân quá mẫn
với thiazid hoặc sulfonamid khác; phụ nữ mang thai.

217
 HYDROCHLOROTHIAZID
Biệt dược: H vdro-diuril; Apo-Hydro; D iuchlor H; Esidrix; H ydro-D; Hydro-
Chlor; O retic.
C ô n g th ứ c :
CU , 0
H2NO2S

X X ? H

CtH„C1N;,0.,S2 ptl: 297,73

T ên khoa học: 6-chloro-3,4-dihydro-2H -l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonam id-l,l-
dioxyd.
Đ iề u chế:
Acyl hoá 3-chloroanilin (I) b ằ n g acid chlorosulfonic tạo 4,6-disulfonyl
chlorid (II). Amid hoá (II) b ằn g am oniac tạo 4,6-disulfonam id (III). Đ un nóng
(III) vối form aldehyd, đóng vòng, tạo hydrochlorothiazid.

(I) (II) (III)

°* *°
(III) + h - c - h lĩ NH

° *
H

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ê t tin h trắ n g hoặc h ầ u n h ư trắ n g , k h ô n g m ùi, nóng chảy khoảng
268°c vói sự p h â n huỷ; pKa! 7,9; pK^ị 9,2.
H y d rochlorothiazid ít ta n tro n g nước, m ethanol; dễ ta n tro n g các dung
dịch kiềm , d im ethylform am id; không ta n tro n g e th e r, cloroform .
H oá tính:
H y d rochlorothiazid có tín h acid yếu, tín h b ase yếu, dễ bị th u ỷ p h â n và
h ấ p th ụ m ạ n h bức x ạ tử ngoại. N h ữ n g tín h c h ấ t đó được ứ n g d ụ n g tro n g dinh
tín h , đ ịn h lượng h y drochlorothiazid.

218
 - H ydrochlorothiazid dễ ta n trong các dung dịch kiềm , tác dụng với m ột số
muối, tạo muối mỏi k ết tủ a hoặc có m àu.
- Đ ịnh lượng bằng phương pháp đo kiềm tro n g môi trường khan, dung môi
dim ethylsulfoxyd; ch ấ t chuẩn te trab u ty lam o n i hydroxyd, chỉ th ị đo thê
(lấy điểm uốn th ứ 2).Trong trường hợp này, cả 2 chức acid đều th a m gia
p h ả n ứng.
- H ydrochlorothiazid ta n tro n g acid hydrocloric. Tror.g dung dịch này, nó
tạo muối k ế t tủ a với m ột sô' thuốc th ử chung của alcaloid.
- Đ un với d u n g dịch kiềm giải phóng am oniac làm xanh giấy quỳ đỏ:

- Tác d ụ n g với hydroperoxyd hoặc acid n itric tạo ion sulfat; p h á t h iện ion
su lfat b ằn g thuốc th ử b ari clorid:

H20 2 (A cid nitric)

H y d ro ch lo ro th iazid --------------------------------- ► H 2S O 4 + C 0 2 + H2O

to

H2S 0 4 + BaCI 2------------------------------------------ ► BaS 0 4 | + 2H Q

- T h u ỷ p h â n hydrochlorothiazid giải phóng nhóm am in thơm tự do, p h á t

h iện am in n ày b ằn g p h ả n ứng tạo phẩm m àu azo.
- D ung dịch c h ế p hẩm 10 ng/m l tro n g dung dịch N aO H 0,01N ở v ù n g sóng
từ 250 đ ến 350 nm có các cực đại h ấp th ụ ỏ 273 nm và 323 nm . Tỷ số
độ h ấp th ụ ỏ 273 nm so với 323 nm từ 5,4 đến 5,7. Để đ ịn h lượng, tiến
h à n h đo ở 273 nm và lấy giá trị A (l% ,lcm ) ỏ cực đại h ấp th ụ n ày là 520 để
tín h toán.
C ông d ụ n g :
Chỉ địn h dùng n h ư các th iazid nói chung là điều trị b ện h tă n g h u y ế t áp và
làm th u ố c lợi tiểu.
D ạng bào chế:
Viên n ang 12,5 mg; viên nén 25 mg, 50 mg và 100 mg. Dung dịch uống
10 mg và 100 mg/ml.

219
4. THUỐC LỢI TIÊ U MẠNH - THUÓC LỢl TIÊU TÁC DỤNG TR Ê N QUAI
HENLE
Nhóm này gồm những hợp chất có cấu trú c hoá học rấ t khác n h au . Các
hợp ch ất hữ u cơ th u ý ngân cùng thuộc nhóm này, song do độc với tim . th ậ n và
nhiểu nhược điểm khác nên ngày nay không dùng.
Vê cấu tạo hoá học, có th ê chia các thuốc này th à n h 3 nhóm nho:
- Các d ẫn ch ấ t của acid 5-sulfamoyl-2- hoặc -3-am inobenzoic n h ư furosemid,
azosem id, bu m etanid, p ire tan id ( 1)
- Các d ẫn ch ấ t của 4-am ino-3-pyridinsulfonylure như torsem id (2)
- Các acid phenoxyacetic n h ư acid ethacrynic (3).

(1) (2) (3)

Các thuốc nhóm này có tác dụng ức c h ế việc tá i h ấp th u ion n a tri, clorid và
kali ỏ p h ần dày của n h á n h lên quai H enle. Ở p h ần n ày củ a ống th ậ n , việc tái
hấp th u các ion trê n rấ t m ạnh; m ặt khác, việc tá i h ấp th u ở các p h ầ n ông thận
tiếp theo lại yếu n ên thuốc lợi tiểu tác dụ ng trê n qu ai H enle là n h ũ n g thuốc có
tác dụng lợi tiểu m ạnh n h ấ t. Ngoài ra, các thuốc nhóm n ày còn làm tă n g sự đào
th ả i ion calci, ion m agnesi. Vì vậy, so với các thuốc lợi tiểu khác, thuỗc lợi tiểu
tác dụng trê n q uai H enle có tác dụng tốt n h ấ t tro n g điểu trị p h ù phôi cấp.
Chỉ định d ù n g trong điều tr ị p h ù do các nguyên n h â n khác n h au , đặc biệt
p h ù phổi cấp; k ết hợp tro n g điểu trị bệnh tă n g h u y ế t áp nặng, d ù n g điều trị
chứng tả n g calci m áu.
Do tác d ụ n g lợi tiểu r ấ t m ạnh và b ắ t đ ầu tá c dụng n h a n h n ê n phải thận
trọng k h i dùng cho các bệnh n h â n m ẫn cảm với t ụ t hu y ố t áp, m ẫ n cảm với
chứng giảm k ali m áu.

F U R O S E M ID

Tên kh á c: F rusem id.

Biệt dược: Lasix; Furoside; Myrosemide; Novosemide; Ưritol.

220
C ô n g th ứ c:

C12H u C1N20 5S ptl.: 330,74

Tên khoa học: A cid-4-chloro-5-sulfamoyl-2-[(2-furanylmethyl) amino] benzoic.
Đ iều chế:
Đ un acid 2,4-dichlorobenzoic với acid chlorosulfonic rồi cho tác dụng với
amoniac tạo (I). Đ un hồi lưu (I) vối m ột lượng dư nhiều furfurylam in trong sự có
m ặt của n a tri b icarbonat được furosem id thô, k ết tinh lại từ ethanol loãng được
furosemid.

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h trắ n g hoặc h ầu n h ư trắ n g , không m ùi, không vị; không bền
vững với á n h sáng, n h ư n g vững bền ngoài không khí; chảy ở khoảng 210° c với
sự p h ân huỷ; pK a 3,9. Furosem id thực tế không ta n tro n g nước, ta n trong
aceton, khó ta n tro n g ether, hơi ta n trong ethanol, ta n trong m ethanol và r ấ t dễ
tan tro n g dim ethytform am id; ta n trong các dung dịch kiềm loãng. Dưới tác
dụng của án h sáng, furosem id biến m àu dần.
Hoá tính:
Hoá tín h của furosemid là hoá tính của nhóm carboxylic, của nhóm
sulfonamid, của n h ân thơm và của nhóm am in thơm, úng dụng các hoầ tín h này để
định tính, định lượng furosemid và điều chế muối dễ ta n trong nưốc.
- Furosem id ta n trong các dung dịch kiềm do tạo muôi vối kim loại kiềm.
- Đ ịnh lượng furosem id bằng phương pháp đo kiềm tro n g môi trư ờ ng k h a n
(Dung môi: dimethylformamid; dung dịch chuẩn: natri hydroxyd; chỉ thị:
x a n h bromothymol).

221
 - Đ iều ch ế dạn g muối n a tri furosem id để pha dung dịch tiêm .
- D ung dịch furosem id 0,0005% trong dung dịch N aOH 0 ,lN . ơ vùng sóng từ
220 nm đến 350 nm có 3 cực đại hấp th ụ ở 228 nm : 270 nm và 333 nm . Tỷ
số độ h ấp th ụ ở 270 nm so vói độ h ấp th ụ ở 228 nm b ằn g 0,52-0.57. Để
định lượng, đo độ hấp th ụ ở 270 nm và lấy A (1%, 1 cm) tạ i bước sóng này
là 580.
- T huỷ p h ân furosem id bàng acid, thêm n a tri n itrit rồi thêm amoni
su lfam at và N -(l-naphtyl) ethylendiam in dihydroclorid th ì tạo m àu từ đỏ
đến đỏ tím.

C ôn g d ụ n g :
Chỉ định dùng để điều trị bệnh tă n g h u y ết áp; điều tr ị p h ù và chống tảng
calci máu.
D ạng bào chế:
V iên n én 20; 40 và 80 mg. D ung dịch uống 8 mg; 10 mg/ml. Thuốc tiêm
10 mg/ml.

5. THUỐC L Ợ l t iể u g iữ k a l i

T ấ t cả các thuốc lợi tiểu kể trê n đều có tác dụng làm tă n g sự đào th ả i ion
kali q ua nưốc tiểu . Tuy nhiên, có m ột số ch ấ t thuộc 3 nhóm cấu tr ú c hoá học
khác n h au , có tác dụng lợi tiểu, lại có tác d ụng lưu giữ ion kali. Các thuốc này
được gọi chung là thuốc lợi tiểu giữ kali. T uy k hác n h a u về cấu trú c hoá học,
song các thuốc n ày lại giống n h a u về vị tr í tác dụng lợi tiể u trê n ống th ậ n , về cơ
c h ế đào th ả i ch ấ t điện giải và m ột số tá c dụng phụ. Các thuốc đ iển h ìn h của
nhóm là spừonolacton, tria m te re n (dẫn c h ấ t 2>4,7-triam ino*6-aryỉpteridin) và
am ilorid (dẫn c h ấ t củ a pyrazinoylguanidin).
V ề tác dụng và chỉ đ ịn h dùng, spironolacton liên kết cạnh tranh trên
recep to r của aỉdo steron ỏ ống lượn xa v à ống góp n ê n ức c h ế tá c d ụ n g của

222
aldosteron, gây tă n g th ả i ion n a tri kéo theo nước, lưu giữ ion kali và ion hydro.
A milorid và triam teren có tác dụng phong b ế kénh n a tri ở ống lượn xa và ống
góp, kên h n ày có tác dụng tra o đổi ion n a tri tro n g lòng ông th ậ n cho các ion kali
và ion hydro ngoài ông th ậ n . Vì vậy, khi k ên h n ày bị phong b ế sẽ tă n g th ả i ion
natri kéo theo nước, lưu giữ ion kali và ion hydro. Tác dụng này không phụ
thuộc vào sự có m ặ t của aldosteron.
Tuy nhiên, do sự tá i h ấp th u n a tri và nước ở óng lượn xa và ông góp là ít
nên tác dụng lợi tiểu của các thuốc n ày yếu. Vì vậy, các thuốc lợi tiếu giữ kali
chủ yếu được dùng k ế t hợp vối các thuốc lợi tiểu m ạnh khác như thuốc lợi tiểu
tác dụng trê n quai H enle hoặc thuốc lợi tiểu thiazid để làm tă n g tác dụng lợi
tiểu và trá n h gây giảm kali máu.
Chống chỉ định: Không được dùng cho bệnh n h â n tă n g k a li máu.

AMILORID HYDROCLORID
Biệt dược: M idam or.
Công th ứ c: NH

C6H 8C1N70.HC1.2H20 ptl: 302,12

Tên khoa học: 3,5-diamino-N-(aminoiminomethyl)-6-cloro-2-pyrazincarboxamid
monohydroclorid dih ydrat.
T ín h ch ấ t:
L ý tính:
Bột m àu x an h hơi vàng, không mùi; nóng chảy khoảng 240°c. Am ilorid
hydroclorid ít ta n tro n g nước (1 g ta n tro n g 200 ml nước) và ethanol, thự c tế
không ta n tro n g cloroform và ether.
Hoá tính:
A m ilorid có tính base, dễ bị th u ỷ phân, đặc biệt tro n g môi trường kiềm;
dễ bị oxy hoá (đặc biệt tro n g môi trư ờ ng kiềm và khi tiếp xúc với án h sáng); hấp
th ụ mạnh bức x ạ tử ngoại. Các tín h ch ấ t đó được ứng dụng tro n g định tín h và
định lượng amilorid.
- Tác dụng với acid tạo muối. M uối hydroclorid ta n được một p h ầ n tro n g
nước, vữ n g b ên với tác n h â n oxy hoá hơn am ilorid b ase nên là ch ế phẩm
dược dụng. T ác dụng với m ột số acid khác tạo m uôi k ế t tủ a (acid picric,
acid silicovolframic).

223
 - Đ ịnh lượng bàng phương pháp đo acid trong mỏi trường k h a n idung môi:
acid acetic khan; dung dịch chuản độ: acid percloric; chi th ị đo th è hoặc
tím k ết tinh).
- Tác dụng với dung dịch kiểm và đun nóng giải phóng am om ac làm xanh
giấy quý đò:

- Tác dụng VỐI dung dịch n a tri n itrit tro n g môi trư ờ ng acid hydroclonc, sau
đó th êm dung dịch P-naphtol trong kiềm tạo phẩm m àu azo.
- D ung dịch ch ế phấm 0,001% trong acid hydrocloric 0,1N có 2 cực đại hấp
th ụ ở 285 nm và 361 nm. A (1%, lcm ) ở 285 nm là 0,55 và ỏ 361 nm là
0,61. Đ ịnh lượng am ilorid tiến h à n h đo ở bước sóng 361nm.
- Đ ịnh tín h acid hydrocloric k ết hợp bằng thuôc th ử bạc n itra t.
C ông d ung:
A milorid hydroclorid cũng như tria m te re n chủ yếu được dùng kết hợp với
các thuốc lợi tiểu khác (như thuổc tác dụng trê n q u ai H enle hoặc thiazid) để
làm tă n g sự đào th ả i ion n a tri và nước ra khỏi cơ thể. Các thuốc này cũng có thể
dù n g m ột m ình đê điều tr ị phù nhẹ do suy tim sung h u y ế t hoặc xơ gan, hội
chứng th ậ n h ư hoãc điêu trị bệnh tă n g h u y ết áp.

SPIRONOLACTON
B iệt dược: A ldacton; Novo - Spiroton.
C ô n g th ứ c:

C2,H 3A S ptl: 416,57

Tên khoa học: Ỵ-lacton củ a acid 7a- acetylthio-17p-hydroxy-3-oxo-pregn-4-«n-21 -
carboxylic.

224
T ín h c h ấ t:
Lý tính:
Bột k ết tin h trá n g hoặc trắ n g hơi vàng, m ùi lợm giọng, vừng bển ngoài
không khí. C hảy d khoảng 198°C-207°C với sự phân huỷ.
Spironolacton thực tế không ta n trong nước, dễ ta n trong cloroform, ta n
trong ethanol.
Hoá tính:
Hoá tính của spironolacton là hoá tính của khung steroid có oxy ở vị trí 3
và của vòng lacton. úng dụng trong định tín h và định lượng.
- Tác dụng vói acid sulfuric 50% tạo m àu vàng và huỳnh quang m àu vàng
xanh. Đ un nhẹ, m àu chuyên sang đỏ thẫm và có k h í H2S bay ra làm đen
giấy tẩm chì acetat.
- Đ ịnh lượng bằn g phương pháp đo phổ hấp th ụ tử ngoại. Hoà ta n chế phẩm
tro n g m ethanol, đo độ h ấp th ụ ở 238 nm; giá trị A (1%, 1 cm) ỏ bước sóng
này là 470.
- Tác dụng với n a tri hydroxyd và hydroxylam in tạo acid hydroxam ic. Acid
hoá, thêm dung dịch s ắ t (III) clorid tạo m àu tím .

- Đ un chế ph ẩm với dung dịch n a tri hydroxyd 10%, acid hoá băng acid
acetic, thêm d u ng dịch chì acetat, tạo tủ a đen.

L fijtu u n
CH3COOH +
•S-ỊỊ:-CH3 Na2S + CH3C O O N a — ► PbSU 2Na
ptf+ T
Ỏ
Công d ụ n g :
K ết hợp với các thuốc lợi tiểu khác (như thuốc lợi tiểu tác dụng trê n quai
Henle hoặc loại th ia ã d ) để điều tr ị phù và tă n g hu y ết áp; dùng m ột m ình để
điểu tr ị chứng tả n g aldosteron nguyên p h á t (như u thượng thận). Có tà i liệu cho
rằng, spironolacton là thuốc lợi tiểu chọn lọc đốì vối bệnh n h â n xơ gan. Ngoài
ra, cũng có th ể d ù n g m ột m ình (với tác dụng lợi tiểu nhẹ) để điểu tr ị p h ù cho
n hữ n g b ện h n h â n suy tim sung huyết, xơ gan, hội chứng th ậ n h ư hoặc tă n g
h u y ết ốp.

225
 C h ư ơ n g 13

V ITA M IN V À M ỘT s ô ' C H Ấ T DINH DƯỠNG

M Ụ C T IÊ U
1. Trình bày được định nghĩa, vai trò và tầm quan trọng của vitam in
khoẻ con người; tên gọi và cách phân loại các vitamin; tính
mỗi nhóm vitamin.
2. Trình bày được nguồn gốc, nguyên tắc điều chế, cấu tạo hoá
chất lý, hoá học và ứng dụng các tính chất đó trong p h a chế,
kiềm nghiệm các vitam in B ji B p niacin; Bgỉ B ì2; C; A; D; E;
natri warfarin; glycin; glucose; calci gluconat; săt (II)

Thức ăn hàng ngày cung cấp khoảng 40 ch ấ t dinh dưỡng cho cơ thể, đó là
các h ydrat carbon, chất béo, protein; các acid am in, nguồn các acid béo không
no cần thiết, các muối khoáng và các vitam in.

1. VITAMIN
Năm 1880, n hà bác học Nga N.I.Lunin bằng thực nghiệm trê n chuột bạch
đã chứng minh rằng, trong sữa, ngoài casein, chất béo, đưòng lactose và muối thì
còn những chất khác vô cùng cần thiết cho sự hoạt động bình thường của chuột.
Năm 1897, Eijkman, một bác sĩ người Hà Lan ph át hiện ra rằng, khi cho gà
ăn gạo đã xay xát kỹ th ì chúng bị bệnh viêm nhiều dây th ầ n kinh. Để phòng và
điều trị bệnh này th ì phải dùng cám hoặc dịch chiết bằng rníóc từ cám thêm vào
thức ăn cho gà. Eijkm an cho rằng, bệnh beri-beri rấ t phổ biến trong thời gian đó
ở N hật Bản và các nước ẳn gạo là hậu quả của việc ăn gạo xay xát quá kỹ.
Trong thời gian này, ngoài bệnh beri-beri th ì các n h à khoa học cũng rất
quan tâm đến bệnh scorbut. Biểu hiện cùa bệnh là mao mạch dễ vổ và hay gây
chảy m áu ỏ lợi răng. Bác sĩ V .V.Pasutin, trê n cơ sâ nghiên cứu r ú t r a k ế t luận
rằng, bệnh scorbut x u ất hiện ở người là do cơ th ể th iếu m ột ch ấ t hữ u cơ nào dó
mà không tự tổng hợp được.

226
 Nám 1911-1912, nhà hoá học Ba Lun Casim ir Funk đã phán lập được từ cám
gạo m ột chất kết tinh, chất này có tác dụng điểu trị được bệnh viêm nhiều dây
thần kinh ở gà và bệnh beri-beri ở người. Do chất này có chứa nitơ, Funk đ ặt tên
cho nó là vitamine, nghĩa là chất có chứa nitơ (amine) vô cùng cần thiêt cho sự
sông (vita- theo tiếng La Tinh là sự sống). Tên gọi này chang bao lâu được áp dụng
đặt tên cho tấ t cả những hợp chất có trong thức ăn, vô cùng cần thiết cho sự sông
tương tự như chất trên. Vê sau, người ta p h át hiện ra rằng, rấ t nhiều vitamine
trong phân tử không chứa nitơ, song do tên gọi này đã được sử dụng rộng rãi nên
vẫn được áp dụng, song bỏ chữ e cuối cùng.
Ngày nay, v itam in được định nghĩa như sau: V itam in là những hợp chất
hữu cơ, cơ th ể người chỉ cần những lượng nhỏ, được cung cấp chủ yếu từ thức ăn
để duy tr ì sức khoẻ. Đ ịnh nghĩa này p h ân biệt vitam in với các nguyên tô" vi
lượng (là nhữ ng ch ấ t vô cơ); vối các acid am in cần th iế t (cơ th ể cần lượng lớn).
Một sô" vitam in còn được cung cấp từ nguồn khác như vitam in D tạo th à n h do
tia tử ngoại chiếu vào da chúng ta; vitam in p p , m ột phần do cơ th ể tổng hợp từ
tryptophan.
Về m ặ t sin h hoá, r ấ t nhiều vitam in là nhữ ng ch ấ t tiền th â n trong việc
tổng hợp các coenzym cần th iế t cho các quá trìn h chuyển hoá ở người; vì vậy,
các vitam in đóng vai trò r ấ t quan trọng trong cơ thể.
Khi th iếu vitam in sẽ gây ra bệnh n h ư bệnh beri-beri do th iế u vitam in B,;
bệnh quáng gà do th iế u vitam in A; bệnh còi xương do th iếu vitam in D; bệnh
scorbut do th iếu v itam in c ...
Về cấu tạo hoá học và chức năng của các vitam in trong cơ th ể r ấ t khác
nhau. Ngày nay, các vitam in được chia ra 2 nhóm: các vitam in ta n trong nước
và các v itam in ta n tro n g dầu. Vê' tê n gọi, lúc đầu các vitam in được đ ặ t tê n theo
chữ cái của hệ La tin h (vitam in A, B, c , D, E); sau đó, do nhiều vitam in có
những tín h ch ất giống n h au nên người ta thêm các chữ số nhỏ sau chữ cái
(vitamin Bt; B2; B3..). Ngoài tê n đó ra, các vitam in còn được gọi theo cấu tạo
hoá học hoặc tác d ụ n g của chúng.

1.1. C ác v ita m in t a n tro n g nước

Các v itam in ta n tro n g nưốc gồm 8 vitam in phức hợp B: th iam in (Bị);
riboflavin (Bj); niacin (PP); pyridoxin (Be); acid folic (Bg); cobalam in (B12); acid
pantothenic; biotin v à vitam in c .
Đặc điểm chung của các vitam in nhóm này là cơ th ể không dự trữ , lượng
cung cấp dư sẽ b ị đào th ả i chủ yếu qua nưốc tiểu.

227
 THIAMIN
Tên khác: V itam in B,; Thiam ine.
Biệt dược: A neurine; Betaxin; Bewon; Biamine.
C òng th ứ c:

Tên khoa học: 3-[(4-amino-2-methyl-5-pyrim idinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)

4-m ethyl thiazol clorid monohydroclorid (bromid hydrobrom id; nitrat).
Thiam in là th à n h viên được xác định đầu tiên của các vitam in phức hợp B.
Việc th iếu vitam in B] gây ra bệnh viêm đa dây th ầ n kinh và còn được gọi
là bệnh beri-beri, m ột bệnh rấ t phổ biến ỏ vùng đông châu Á vào th ê kỷ 19 khi
sử dụng m áy xay x á t gạo chạy bằng hơi nước. N ăm 1897, Eijkm an, một bác sĩ
Hà Lan đang làm việc tạ i Jav a, nơi r ấ t phổ biến bệnh beri-beri cho thấy rằng,
gà ăn gạo xay x át quá kỹ (gạo trắng) th ì bị bệnh viêm đa dây th ầ n kinh tương
tự n hư bệnh beri-beri ỏ người và bệnh này có th ể điều trị khỏi bằng cách cho gà
ă n thêm cám hoặc dịch chiết bằng nước từ cám. Ô ng ta còn chứng m inh rằng,
bệnh beri-beri cũng có th ể điểu trị khỏi bằng cám gạo.
N ăm 1911, F unk đã p h ân lập được m ột dạng dịch chiết từ cám gạo một
yếu tố có hoạt tín h và cho rằ n g nó là m ột loại yếu tô' mói trong thực phẩm , đặt
tê n là vitam ine, sau đó r ú t gọn th à n h vitam in và cuối cùng gọi là vitam in Bj.
N ăm 1926, hợp ch ất này đã được p h â n lập dưói dạng k ế t tin h bởi Ja n s e n và
D onath và năm 1936, cấu trú c hoá học của nó đã được xác định bỏi Williams.
Hội đồng dược và hoá học chấp n h ậ n tên gọi th iam in đối với ch ấ t k ết tinh
vitam in Bj.
N guồn gốc DÒ các p h ư ơ n g p h á p đ iều chế:
Thức ăn h àn g ngày cung cấp đủ th iam in . T hiam in có tro n g thứ c ăn nguồn
gốc thực v ậ t cũng như động vật; nó có n h iề u trong m en bia, tro n g các h ạ t ngũ
cốc, chủ yếu là ỏ cám và tro n g các h ạ t các cây họ đậu, tro n g khoai tây, cà chua,
hoa quả, tro n g th ịt, gan, trứ ng, sữa,...
Cấu trúc hoá học“của thiam in gồm dẫn chất pyrimidin gắn vdi Hăn chất
thiazol qua nhóm m ethylen.
Q uá trìn h điều ch ế gồm 3 phần:
Tổng hợp dẫn chất pyrimidin: Đun nóng ethyl ac ry lat (CH^CH-COOCjHo)
vối ethanol tạo este r củ a acid P-ethoxypropionic (CjHaOCHjCHj-COOCjHa),
ch ấ t này đem ngưng tụ với acid formic khi có mặt của natri kim loại tạo thành
ethyl natri formyl-p-ethoxypropionat (I). Cho (I) ngư ng tụ với acetam idin tạ o 2-

228
 m ethvi-õ-ethoxym ethyl-5-hydroxypyrim idin (II). Cho (II) tác dụng với phospho
oxyclorid th ì nhóm OH ở.vị trí 6 bị th a y th ế bằng Cl. Cho dẫn ch ấ t n ày tác dụng
với am oniac th ì C1 bị th a y th ế bằng NH 2, sau đó cho tác dụng với H B r tạo 2-
m ethyl-5-brom omethyl-6-aminopyrimidir} hydrobrom id (III).

CH2=1 c h - COOC2H5 + C2H5OH C2H5O - CH2- CH2 - COOC2H5

, NH2 C2H50H
H3C - c
II
NH C2H 5 O - H2C

(II)

POCI3, NH3 r
Br - CH2

nh2
(III)

Tổng hợp d ẫn ch ấ t thiazol: Cho ethyl acetoacetat (IV) tá c dụng với ethylen
oxyd (C2H 40 ) và lacton acetylbutyryl tạo th à n h tác dụng với sulfurylclorid
tạo cloroacetyl butyrolacton. Đ un nóng hợp ch ấ t này với HC1 để decarboxyl
hoá sẽ tạ o r a 3-cloro-5-hydroxy-2-pentanon (V). Cho (V) ngưng tụ với
thioform am id tạo 4-m ethyl-5-hydroxyethyl thiazol (VI).

^CH3 c 2 h 4o S 0 2CI2 CICH CH 2CH 2OI

o = f K o= c c h 3
CH 2CO O C2H; co.
(V)
(IV)
CH 2CH 2OH
/,s
(V) HC
I
nh2
(VI)
ữ
- Bằng phản ứng cộng hợp của (VI) và (III) trong môi trường butanol hoặc
toluen tạo thiam in hydrobromid. Muốn chuyển sang dạng hydroclorid, cho
dạng bromid tác dụng với bạc clorid vừa mới tạo thành.
T ín h chất:
L ý tính:
Thiamin hydroclorid là những tinh thể không màu hoặc bột kết tinh
trắng, nhỏ; thường có m ùi đặc trưng giống mùi men bia; vị đắng. Khi tiếp xúc

229
với không khí, chế phàm k h an n h an h chóng h ú t ẩm (tới khoáng r' nước). Dung
dịch tro n g nước acid với giấy quỳ (dung dịch 1% có pH từ 2.7 đêrĩ 3.4). Nóng
chảy ở 248°c với sự phân huỳ. Thiam in hydroclorid dễ ta n trong nước, khó tân
trong eth a n o Ị không ta n trong ether, benzen và cloroform.
D ạng hydrobrom id là bột trá n g án h vàng.
Hoá tính:
- D ẫn xuất pyrim idin: Do có 3 nitơ nên m ang lại cho th iam in tính base. Tuy
nhiên, 2 nitơ trong n h â n pvrim idin có tín h b ase r ấ t yếu, nhóm am in thơm
có tín h base yếu. Vì vậy, ch ế phấm dược dụng là thiam in monohydroclorid
hoặc th iam in monohydrobrom id, dung dịch của chúng trong nước acid vỏi
giấy quỳ; chúng dễ ta n trong nước, vững bền hơn th iam in base.
Do có tín h base nên thiam in tạo tủ a với m ột số thuốc th ử chung của
alcaloid. Thiamin tạo tủ a với dung dịch thuỷ ngân (II) clorid, với dung dịch
iod, vối acid picric, tanin, thuôc thử M ayer. Đặc biệt, vói acid silicovolframic,
thiam in tạo tủ a có thành phần xác định nên ngoài việc dùng thuổc thử này
để định tính, còn dùng đê định lượng thiam in bằng phương pháp cân.
Do có tín h base nên có th ế định lượng thiam in bằng phương pháp đo acid
tro n g môi trư ờ ng khan.
- D ẫn x u ấ t thiazol: Vòng thiazol là m ột dị vòng thơm vững bền, song vòng
thiazoli có nitơ bậc bốn nên kém vững bển, đặc biệt trong môi trường kiểm
và tru n g tính. Trong các môi trư ờ ng này, vòng bị th u ỷ phân, mỏ vòng và
lúc đó r ấ t dễ bị oxy hoá th à n h các sản phẩm không có h o ạt tín h vitam in.

Q uá trìn h th u ỷ p h ân mô vòng là m ột quá trìn h th u ậ n nghịch. Vì vậy:

+ Chê ph àm dược dụng là dạng m uối hydroclorid hoặc hydrobrom id, các
dung dịch của chúng có tín h acid n ên vững bển. Các dung dịch trong
nưốc của thiam in phải đựng tro n g lọ th u ỷ tin h tru n g tính, pH cùa dung
dịch p hải acid..
+ Trong môi trường kiềm , tác dụng với kalifericyanid tạ o thiocrom màu
vàng và có huỳnh quang m àu x an h da trời. P h ả n ứ ng này được dùng để
địn h tín h và định lượng th iam in băng phương p h áp đo h u ỳ n h quang.

230
 - Do chứa dị vòng thơm nén thiam in hấp th ụ m ạnh bức xạ vùng tử ngoại,
ứng dụng để định tính và định lượng th iam in bàng phương pháp đo quang
phố’ h ấp th ụ vùng tử ngoại.
- Muối k ết hợp: Đế phân biệt các muôi thiam in, dùng các p h ản ứng đặc
trư n g của các anion. D ạng clorid và brom id, dùng p h ản ứng vói cloram in
tro n g sự có m ặt của cloroform và dùng p h ản ứng với bạc n itra t. Để xác
địn h ion n itra t, cho chê phẩm tác dụng vối dung dịch s ắ t (II) sulfat đậm
đặc, thêm acid sulfuric theo th à n h ống nghiệm th ì m ặ t phân cách 2 lóp có
m àu nâu:

N 0 3 + FeSO j — I M Q l ^ [F c ( N O ) 2 ]S 0 4 hay F e ( S 0 4) , N 0

- Nhóm 2-hydroxyethyl: N hóm này dễ eth e r hóa hoặc este r hoá tạo thiam in
p alm itat; th iam in stea rat; thiam in phtalat..; song quan trọng n h ấ t là
th iam in pyro-phosphat (TPP); còn gọi là thiam in diphosphat hoặc
cocarboxylase- coenzym của m ột số enzym vô cùng quan trọng trong việc
chuyển h oá các h y d ra t carbon.
Công d ụ n g :
D ùng để phòng và điều trị bệnh th iếu thiam in. Thiếu th iam in có th ể do
trong thức ăn th iếu , do nhu cầu cao, do m ấ t thiam in khỏi cơ th ể n h ư do thẩm
tích m áu ở người suy th ậ n , do ăn các thực phẩm chứa nhiều ch ấ t kháng thiam in
hoặc do các y ếu tố trê n k ết hợp.
Khi th iếu th iam in n ặ n g sẽ gây ra bệnh beri-beri, bệnh này ản h hưởng tối
hệ tim mạch, th ầ n kinh, cơ và hệ thống tiêu hoá. Tuỳ ở cơ quan bị ản h hưởng,
người ta p h ân r a bệnh beri-beri khô, ưốt, não.
Dạng bào chế:
Cồn th u ố c (0,25 mg/5 ml); viên n én (5; 10; 25; 50; 100; 250; 500 mg) và
dạng dung dịch tiêm (100 mg/ml). T hận trọng khi tiêm tĩn h m ạch vì có th ể gây
sốc p h ản vệ.

R IB O F L A V IN
Tên khác: V itam in B2; Lactoflavin.
C ô n g th ứ c :
•pH OH pH
ịJH 2—C H -C H —C H — CH 2Oh

ỏ
C nH ^O , ptl: 376,4

231
Tên khoa học: 7,8-dimethyl-10-[(2S,3S,4R)2,3,4,5-tetrahydroxypentyl]-.3//,7ớ//-
benzopteridin-2,4-dion.
Từ năm 1879, rấ t nhiều hợp ch ấ t có m àu vàng được phán lập từ các nguồn
khác n h a u và được gọi là các flavin, gắn thêm chữ nguồn góc vào p h ía trước
(n h ư lactoflavin; ovoflavin; hepatoflavin...), vê' sau, người ta th ấ y ran g các hợp
ch ấ t này có th à n h phần hoá học giông nhau. Trong thòi gian đó, vitam in B hoà
ta n trong nước được tách ra th à n h yếu tô' k h án g beri-beri không bển vững với
n h iệ t độ (B,) và yếu tố kích thích tă n g trưởng bền với n h iệ t độ (B-i). N ảm 1932,
W arburg và C h ristian đã mô tả enzym hô h âp m àu v àn g có tro n g m en bia và
năm 1933, p h ần sắc tô m àu vàng này được xác định là vitam in B.>. S au khi tổng
hợp được lactoflavin, nó có đầy đủ các hoạt tín h sinh học th ì người ta thấy rằng,
các flavin trê n chỉ là m ột ch ấ t và đ ặ t tên chung là riboflavin do trong phân tử
chứa đường ribose.
N g u ồ n g ố c và cá c p h ư ơ n g p h á p đ iê u chế:
R iboflavin có nhiêu trong sữa, trứng, pho m át, ra u xanh, th ịt (đặc biệt là
gan và th ận ), ngũ cốc, bánh mì, m en bia. R ất n h iê u loại vi sinh v ậ t có k h à năng
sinh tổng hợp riboflavin, trong đó có vi k h u ẩn sống ở đường ru ộ t củ a người.
Để điều chế, ngày nay có 2 phương pháp chính:
- Phương p h áp tổng hợp hoá học: Ngưng tụ 3,4-dim ethylanilin với D-ribose
rồi đem kh ử hoá tạo N -(3,4-dim ethyl phenyl)-D -ribam in (I). Cho (I) tác
dụng vói an ilin đã diazo hoá th ì được (II). K hử hoá (II) được N-(2-amino-
4,5-dim ethyl phenyl)-D -ribam in (III). N gưng tụ (III) với aloxan trong acid
acetic, có acid boric xúc tác tạo riboflavin.
p H 2-(C H O H )3 -C H 2OH

(I)

pH 2- (CHOH)3- CH 2OH

(I) +

(II) ^
p H 2-(C H O H )3 -C H 2OH

(II)
(IM) pH <pH p H

H p H j- C H - C H - C H - C H jO

(III) + t y V NH
Ò
Ỏ

232
 - Phương ph áp vi sinh tổng hợp: Thưòng dùng 2 loại Ascomycet:
D erem othecium ashbyi và Asbya gossypii đê lên men. Q uá trìn h lên m en
tiến h àn h khoảng 7 ngày trong môi trư ờ ng có muỗi am oni của các acid hũu
cơ và glucid; sau đó phân lập và tin h ch ế riboflavin.
T ín h ch ấ t:
L ý tín h :
Riboflavin là bột k ết tin h m àu vàng hoặc vàng cam, hơi có mùi; nóng
chảy ỏ khoảng 280°c. D ung dịch bão hoà tro n g nước của riboflavin tru n g tính
với giấy quỳ. Riboflavin r ấ t khó ta n tro n g nước, ethanol; không ta n tro n g ether,
cloroform, benzen. Đê làm tă n g độ ta n của riboflavin trong nước, thêm m ột sô"
chất n h ư u rê, m ethyl acetam id, các m uối kim loại kiểm củ a acid hydro-
xybenzoic.
Hoá tính:
Hoá tín h của riboflavin là hoá tín h của đưòng ribose và của n h â n
benzopteridin-2,4-dion.
- Đường ribose: Có th e eth er hoá hoặc e s te r hoá.
+ Tác d ụ n g với acid sulfuric tạo m àu đỏ; ứng dụng để định tính.
+ Tác d ụ n g với các acid đa chức (acid phosphoric; acid phtalic; acid
ta rtric...) tạo e s te r và dạng muối kim loại kiềm củ a các e s te r đó dễ ta n
tro n g nước, úng dụng để điều ch ế dẫn ch ấ t riboflavin dễ ta n trong nưốc
(riboflavin n a tri phosphat).
+ Do có 3 ng u y ên tử carbon b ấ t đối nên riboflavin có các đồng p h ân quang
học. Úng d ụ ng để định tín h và th ử tin h k h iế t riboflavin. («)20D= -110
đến -130°(dung dịch 0,5% trong N aO H 0.,05N).
- N h ân benzopteridin-2,4-dion:
+ H ệ dây nôì đôi lu â n phiên:
. Do có hệ dây nối đôi luân phiên tương đối d ài n ên riboflavin h ấp th ụ
m ạn h bức xạ vùng tử ngoại và cả bức xạ vùng trô n g thấy; riboflavin có
m àu (m àu vàng) và có các cực đại hấp th ụ ỏ 445; 372; 269 và 225 nm.
Úng d ụ n g đ ịn h tín h và định lượng riboflavin.
. Dễ bị kh ử hoá th à n h leucoflavin không m àu. Đ ây là p h ả n ứng th u ậ n
nghịch. P h ả n ứng này dùng để định tín h và giải th ích vai trò của
riboflavin tro n g cơ th ể là th a m gia xúc tác các p h ả n ứng oxy hoá khừ.

233
 + N hóm chức amid:
. N hóm chữc này dễ bị th u ỷ p h ân trong mói trường kiếm hoặc acid khi
đ u n nóng. Vĩ vậy, dung dịch riboflavin p h ải đựng trong th u ý tin h trung
tín h , pH dung dịch tru n g tính.
. Riboflavin ta n trong các dung dịch kiềm do tạo muối; tạo muôi kết tủa
hoặc có m àu với ion kim loại n ặn g hoặc kim loại m àu.
- Riboflavin r ấ t dễ m ất hoạt tín h khi tiếp xúc vỏi á n h sáng. Dưới tác dụng
của ánh sáng, trong môi trư ờ ng kiềm , riboflavin biến th à n h lumiflavin,
ch ấ t n àv ta n trong cloroform; nếu tro n g môi trư ờ ng acid hoặc tru n g tính
th ì nó biên th à n h lum icrom , chất này vẫn có m àu vàng, song khôn£ có
hu ỳ n h quang. Vì vậy, phải bảo quản riboflavin tro n g th u ỷ tin h m àu vàng,
để chỗ tr á n h án h sáng.
Các d u n g dịch riboflavin có h u ỳ n h qu an g m àu vàng x an h đặc trư n g và ở
pH acid nó h ấ p th ụ cực đại ở 565 nm . T ính ch ấ t này được ứng d ụ n g để định tính
và định lượng riboflavin bằng phương pháp đo h u ỳ n h quang.
C ông dung:
Khi vào tro n g cơ the, riboflavin bị phosphoryl hoá th à n h các coenzym của
các enzym ílavoprotein, chúng th a m gia xúc tác các q u á trìn h oxy hoá chuyển
hoá các h y d ra t carbon, các acid am in n h ư FM N (flavin m ononucleotid hoặc
riboflavin p h o sp h at) và FAD (flavin adenin dinucleotid).
Riboflavin r ấ t cần th iế t cho việc h o ạt hoá pyridoxin, biến tryptophan
th à n h niacin v à duy tr ì sự nguyên vẹn của hồng cầu.
Chỉ đ ịn h d ù n g riboflavin để phòng v à điều trị bệnh th iế u riboũavin. Triệu
chứ ng đ ầu tiê n k h i th iế u riboflavin là đ au họng, viêm các góc m iệng; sau đó là
viêm lưõi, khô n ứ t môi (môi bong đỏ), viêm da tiế t bã n hờ n ở m ặt, viêm da toàn
th â n v à c h â n tay , s a u đó là bị th iế u m áu và bệnh th ầ n kinh. Ở m ôt số trường
hợp th ì nổi b ậ t là gây đục th ể th u ỷ tinh.
Ngoài ra , riboflavin còn được dùng để điểu trị b ện h th iế u m áu hổng cầu
nhỏ (microcytic anem ia) do to lách và th iế u g lu tath io n reductase, để phòng
bện h đ au n ử a đầu.
D ạng bào chế:
V iên n én 5; 10; 25; 50; 60 và 150 mg. D ung dịch tiêm 0,1%, đóng ống 1 ml;
5 ml. D ung dịch th u ố c nhỏ m ắ t 0,1%; 0,01%.

234
 NIACIN
Tên khác: V itam in B3; Acid nicotinic và nicotinam ide; V itam in pp.
C ôn g th ứ c :

COOH CONH2

N N
A c id nicotinic Nicotinam id

C6H 5N 0 2 ptl: 123,1; C6H 6N 20 ptl: 122,1

Tên khoa học: Acid 3-pyridin carboxylic; pyridin-3-carboxam id.
N g u ồ n g ố c v à c á c p h ư ơ n g p h á p d iề u chế:
N iacin là tê n gọi ch u n g để chỉ acid nicotinic và nicotinam id. Acid nicotinic
có nhiều tro n g th ứ c ăn n h ư th ịt, cá, gan, ngũ cốc, đậu... dưói d ạn g tự do hoặc
kết hợp. N icotinam id có tro n g thức ă n nguồn gốc động vật. T ryptophan, m ột
acid am in k h i ă n vào cũng biến th à n h acid nicotinic.
Về điều chế, có n hiều phương pháp. Đối với acid nicotinic, oxy hoá nicotin
bằng acid n itric hoặc k alip erm an g an at; oxy hoá quinolin hoặc b ằn g cách tổng
hợp từ py rid in . Còn nicotinam id được điều c h ế từ acid nicotinic. Cho acid
nicotinic tác d ụ n g với thionyl clorid, sau đó cho tá c d ụ n g với am oniac, hoặc cho
k hí am oniac tá c d ụ n g vối acid nicotinic, hoặc e s te r hoá acid nicotinic bằng
m ethanol rồi cho tá c dụng với am oniac:

N
T in h c h ấ t:
L ý tín h :
Acid nicotinic là bột kết tinh trắng, tan trong nước sôi và trong ethanoỉ
sôi; hơi ta n tro n g nưổc; th ự c t ế không ta n tro n g eth er; dễ ta n tro n g các dung
dịch h y d roxyd v à ca rb o n a t kim loại kiềm . N icotinam id là bột k ế t tin h trắ n g
hoặc tin h th ể k h ô n g m àu, dễ ta n tro n g nưổc v à ethanoỉ.

235
Hoá tính:
- Đều 1" d an ch at của acid pyridin carboxylic:
+ H ấp th ụ m ạnh bức xạ từ ngoại.
+ Đ un nóng với X aX O.i giải phóng pyridin có-mùi đặc trư n g
+ Tác dung với cvanogen brom íd và am in thơm tạo pháro màu
polym ethin, ch ấ t này hấp th ụ cực đại ỏ 436 nm . ứng dụng đè định tính
và định lượng cà h ai chất.
- M ột ch ấ t !à acid, ch ấ t kia là am id nên:
+ Acid nicotinic bển vững với n h iệ t độ trong môi trường acid cũng như
môi trư ờng kiếm; nicotinam id, tro n g các môi trư ờ ng này bị thuỳ phân
th à n h acid tự do hoặc muôi của acid và am oniac. D ựa vào tín h chất này,
địn h lượng nicotinam id bằng cách định lượng am oniac giải phóng.
+ Đ ịnh lượng acid nicotinic bàng phương p h áp đo kiếm , chỉ thị
phenolphtalein; định lượng nicotinam id bàng phương p h áp đo acid
tro n g môi trường khan.
+ Tác dụng với dung dịch đồng acetat, acid nicotinic tạo tủ a m àu xanh;
nicotina-m id tạo muối phức m àu x anh, ú n g d ụ n g để p h ân biệt hai chất
và để định lượng acid nicotinic bằng phương p h áp đo iod:

2 Cu2+(dư)+ 4 KI -> Cu2I2 + I2 + 4 K+

I2 + 2 N a2S20 3 -> 2 N a i + N a s S A
Ngoài ra, cả h ai ch ấ t có th ể định lượng b ằn g phương p h áp vi sin h (dừng
Lactobacillus arabinosus).
C ông dụng:
Trong cơ th ể, acid nicotinic v à nicotinam id b iến th à n h NAD v à NADP
(nicotinamid adenin dinucleotid và nicotinamid adcnip dinucleotid phosphat);
h a i hợp ch ấ t n ày là các coenzym r ấ t cần th iế t cho sự hô h ấ p c ủ a t ế bào; sự
chuyển hoá lipid, các acid amin, protein và purin. S iê n g acid nicotinic còn có tác
d ụ n g làm h ạ cholesterol và triglycerid tro n g m áu; có tác d ụ n g g iã n m ạch ngoại
vi trực tiếp.

236
 C hí định dùng đế phòng và diều trị bệnh thiếu niacin - bệnh P ellagra.
C ác d ấu hiệu và triệu chứng chủ yếu cùa bệnh P ellagra là viêm da, ỉa
chảy, m ấ t trí.
Acid nicotinic còn được dùng điểu trị bệnh tă n g lipid m áu - nguy cơ gây
bệnh động mạch vành.
Dạng bào chế:
V iên nan g 125; 250; 300; 400; 500 mg. D ung dịch uống 50 mg/5ml. Viên
nén: 25 ;50 ; 100; 125; 250; 400; 500 mg. D ung dịch tiêm 100 mg trong mỗi ml.

PYRIDOXIN
Tên khác: V itam in B6.
Biệt dược: Beesix; Doxine; N estrex; Pyri; Rodex; V itabee 6.
Công th ứ c:

c h 2o h

Tên khoa học: (5-hydroxy-6-methylpyi'idin-3,4-diyl) dim ethanol hydroclorid.

N ăm 1926, b ằng th ự c nghiệm đã tạo ra bệnh viêm da ở chuột khi cho
chuột ăn không có vitam in B2. Tuy nhiên, năm 1936, Gyorgy đã p h á t hiện ra
một ch ất cũng ta n tro n g nước, song khác với vitam in B2 và đ ặ t tê n là vitam in
Bg. Cấu trú c hoá học củ a nó được xac định vào năm 1939. Trong tự n hiên có ba
hợp ch ấ t có cấu trú c hoá học gần giống n hau, song lại có tác dụng sinh học giống
như hợp ch ấ t do Gyorgy p h á t hiện n ên được gọi chung là vitam in B6. Hội đồng
Dược và Hoá học d u n g chữ pyridoxin đ ặ t tê n chung cho các hợp ch ấ t này.
N g u ồ n g ố c và c á c p h ư ơ n g p h á p đ iề u chế:
Trong thức ăn có n h iề u pyridoxin như th ịt, gan, lú a mỳ, ngũ cốc, đ ậu và
các loại rau . T rong quá trìn h đun n ấu, pyridoxin bị p h á huỷ. Pyridoxin r ấ t dễ bị
phân h u ỷ bởi tia tử ngoại, sự oxy hoá.
Để điều chế, đi từ nguyên liệu là cyanacetam id, phenoxyacetaldehyd và
acetoacetat ethyl. Cho các hợp c h ấ t này tác dụng với n h a u tạo 2-methyl-3-
carbetoxy-4-phenoxym ethyl-5-cyano-6-hydroxypyridm (I). Xà phòng hoá nhóm
carboxylat ỏ vị trí 3 của (I) được (II). Cho (II) tác dụng với phospho oxyclorid
được (III). Tác dụng vói amylnitrit và hydrazin hy drat được azid của acid (TV).
Bằng chuyển vị anion được dẫn xuất carbamid acid (V). Hydrogen hoá, clo ở vị
trí 6 mất, nhóm cyanid bị khử thành nhóm aminomethyl tạo (VI). Deamino hoá
với sự có mặt của acid nitric thì nhóm amino biến thành nhóm hydroxy (VII).
Tác dụng của acid bromhydric lên (VII) được 2-methyl-3-amino-4,5-bis
(bromomethyl) pyridin (VIII). Tác dụng với bạc nitrat tạo pyridoxol (IX).

237
 (VIII) (IX)
(VII)

c ấ u tr ú c h o á h ọc và tín h ch ấ t:
C ấu trú c hoá học của 3 ch ấ t có tê n chưng là v itam in B6 n h ư sau:

OH OH

c tw
Pyridoxol Pyrídoxarrân

L ý tính:
Pyridoxin base là những tinh th ể không màu, chảy ồ 160°C; tan được trong
nước. Pyridoxin hydroclorid là những tinh th ể không m àu hoặc bột kết tinh
màu trắng; vững bền trong không khí. D ung dịch trong nước acid với giấy quỳ,
có pH khoảng 3. N óng chảy khoảng 202-206°G với sự phân huỷ. Pyridoxin
hydroclo -rid dễ tan trong nước (1/5), tan trong ethanoỉ (Ư115); không tan tropg
cloro-form, ether.
í'.

238
H oú tính:
- N h ân pyridin:
+ T ính base: Tác dụng với acid tạo muối. C h ế ph ẩm dược dụng là
pyridoxin hydroclorid dễ ta n tro n g nước; tạo muôi k ế t tủ a với acid
silicovolframic, acid phosphovolfram ic. Đ ịnh lượng bằng phương pháp
đo acid tro n g môi trường khan.
+ H ấp th ụ m ạnh bức xạ vùng tử ngoại. D ung dịch c h ế ph ẩm 0,001% trong
acid hydrocloric 0,1M, ở vùng sóng từ 250 nm đến 350 nm có m ột cực
đại h ấp th ụ ở 288 nm đến 296 nm vối độ h ấp th ụ riê n g từ 425 đến 445.
- N hóm hydroxyphenol:
+ T ính acid: T an tro n g các dung dịch kiểm ; tác dụng vỏi Fe3+ tạo m àu đỏ. .
+ T ính khử: V itam in B6 dễ bị oxy hoá. Tác n h â n xúc tá c sự oxy hoá là tia
tử ngoại. P h ải bảo q u ản các ch ế phẩm v itam in B6 tro n g th u y tin h màu,
vàng, để chỗ trá n h á n h sáng.
+ Dễ th a m gia p h ả n ứng th ế vào vị tr í số 6. Tác dụng với các m uối diazoni
tạo p h ẩm m àu azo. Tác dụng với 2,6-dicloroquinon clorim id tạo phẩm
m àu indophenol.

ứ n g d ụ n g các tín h ch ấ t trê n để định tín h và đ ịn h lượng v ita m in B6.

- N hóm m e th an o l ỏ vị tr í 5: K hi vào tro n g cơ th ể , nhóm m e th an o l n ày bị
e s te r h oá bỏi acid phosphoric th à n h pyridoxal p h o sp h at - m ột coenzym có
tro n g th à n h p h ầ n củ a n h iề u enzym xúc tác các q u á trìn h chuyển hõá các
acid am in, các h y d ra t carbon, châ't béo.
- Pyridoxol, pyridoxal v à pyridoxam in k hác n h a u ở nhóm th ế vị tr í số 4:
D ùng p h a n ứ ng với acid boric để p h â n b iệ t các c h ấ t n ày. Pyridoxol, do có
nhóm hyd ro x y m ethyl ỏ vị tr í 4 n ên tạo phức c h ấ t b ền v ữ n g với acid boric;
h a i d ạ n g còn lạ i không tạo phức này. T uy nhiên, phức n à y không có m àu
n ê n k h ô n g n h ậ n b iế t được. Để xác đ ịn h có tạo phức h a y không, sau p h ả n
ứng, th ê m th u ốc th ử 2,6-dicloroquinon clorim id, n ếu tạo phức, p h ả n ứng
khôbig xảy r a (dung dịch không có màu).

239
C ông dụng:
- Pyridoxin được dùng đê đê phòng và điểu trị bệnh thièu v itam in li,-. Biéu
h iện của th iếu B6 là tổn thươ ng ở m ắt. mủi. m iệng kèm theo viêm lười,
viêm m iệng; gáy co giật: sưng, đỏ khớp cổ tay; th iếu máu.
- V itam in Bfi được dùng đê phòng viêm dây th ầ n k in h ngoại vi do dùng
isoniazid: dùng điêu trị co g iậ t và nhiễm acid do dùng q u á hểu isoniazid;
làm thuốc giải độc trong ngộ độc cvcloserin.
D ạng bào chế:
Viên n a n g giải phóng kéo dài 1Õ0 mg; viên nén 10; 20; 50: 100: 200; 250;
ÕOO mg; viên n én giài phóng kéo dài 100; 200; Õ00 mg. Thuôc tiêm 100 mg/ml.

ACID FOLIC
Tên khác: V itam in B9
Biệt dược: Apo-folic; Folvite; Novo-Folacid.
C ô n g th ứ c :

C,9H 19N 70 6 ptl: 441,4

Tên khoa học: A dd -2-[4-[[(2-amino-4-hydroxypteridin-6-yl)methyl]amino] benzamido]
glutaric.

N guồn gốc và các p h ư ơ n g p h á p đ iề u ch é:

Vào đ ầu 1940, R .J. W illiam s và cộng sự d ù n g chữ “acid folic” đ ặ t tê n cho
m ột v itam in có tro n g lá spinach, từ tiến g L a tin “folium ” là lá. Trước đó, chất
này còn được gọi là vitamin M; vitam in Bg; yếu tố Wills. Trong tự nhiên, acid
folic có tro n g g an , m en bia, tu ỷ xương, đ ậu tương, cá, nấm , sữa, cà chua, trong
các loại r a u (dền, xà lách, xúp lơ)... N gày nay, acid folic được đ iều c h ế bàng
p h ư ơ n g p h á p tổ n g h ợ p h o á học:

Hoà tan 2,3-dibromopropionaldehyd trong hỗn hợp dung môi nưóc và

ethanol hoặc dioxan. Cho vào dung dịch này 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidin
và acid p a ra am in o benzoylglutam ic (vói s ố ỉượng phân t ủ gam bằng nhau). Duy
trì pH k h o ản g 4 b ằ n g cách th ê m kiềm tro n g su ố t q u á trìn h phàn ứng.

240
 OH

Br - CH - CH2Br ^N ^C H ^r

h 2n
X I;
n nh2 O'
,
H IT T
H2N ' N’ " N

COOH

CONH - CH
CONH - CH
7 CH2- COOH

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột m àu v àn g da cam hoặc m àu vàng, ít ta n tro n g nưóc (1 mg ta n trong
100 m l nước) k h ô n g ta n tro n g các dung môi hữu cơ nói chung, dễ ta n tro n g các
dung dịch hydroxyd và ca rb o n a t kim loại kiềm ; tro n g acid hydrocloric hoặc acid
sulfuric loãng làm cho d u n g dịch có m àu vàng.
Hoá tính:
- Acid folic có tín h lưỡng tín h . T ính acid do nhóm carboxylic và nhóm -OH
phenol m an g lại. Vì vậy, khi tá c dụng với kiểm hoặc ca rb o n a t kim loại
kiềm tạo m uối kiềm dễ ta n tro n g nước; tác dụng với ion kim loại tạo muối
mới. T ín h b ase do các nguyên tử
n itơ m an g lại; song nó có tín h
b ase yếu. Vì vậy, k h i tác dụng
với các ion kim loại, acid folic tạo
m uối phức. Ví dụ, tác dụng với
ion đồng tạo p hức m àu xanh; tác
d ụ n g với ion s ắ t tạo phức m àu
đỏ; tá c d ụ n g với ion cobalt tạo
phức m àu v àn g th ẫ m . Công thức
cấu tạo ch u n g củ a các muối phức
đó n h ư h ìn h vẽ:

Acid folic dễ bị p h â n h u ỷ dưối

tá c d ụ n g cù a á n h sáng, tia tử ngoại, c h ấ t oxy hoá, c h ấ t khử, acid, kiềm và
k h i đ u n nóng. Vì vậy, p h ả i bảo q u ả n acid folic tro n g th u ỷ tin h m à u vàng,
tr á n h á n h sáng, d u n g dịch p h ả i tru n g tín h , đự ng tro n g th u ỷ tin h tru n g
tín h . S ản p h ẩm p h â n huỷ là acid p te rid in carboxylic, c h ấ t n ày có h u ỳ n h
q u an g m à u x a n h da trờ i dưói đèn tử ngoại. D ựa vào tín h c h ấ t n ày để đ ịn h
tín h v à đ ịn h lượng acid folic b ằn g phương p h á p đo h u ỳ n h quang.

241
 D ung dịch tro n g nưỏc kém bển trong môi trường pH dưới 6. -song cao gan
có tác dụng ổn định cả ở pH thấp hơn pH này. Ion s ắ t khõng ả n h hưởng
đến độ ôn định của dung dịch acid folic. Các vitam in hoà ta n tro n g nước có
tác d ụ n g p h ân huỷ acid folic theo th ứ tự sau: Riboflavin, thiam in
hydroclorid, acid ascorbic, niacinam id, acid pantothenic và pyridoxin.
- Acid folic dễ bị khử th à n h acid dihydrofolic không màu; đây là phản ứng
th u ậ n nghịch. Có th ể dùng p h ả n ứng này đê định tín h acid folic.

Để định lượng acid folic, ngoài các phương p h áp sinh học, phương pháp vi
sinh, có 2 phương p h áp hoá lý được dùng là phương pháp đo qu an g phổ hấp thụ
tử ngoại dựa vào sự có m ặt củ a n h â n pteridin; phương pháp tạo phẩm màu
azoic dựa vào acid para-am inobenzoic.
Trong thực phẩm , khi đun n ấu, acid folic dễ bị p h ân huỷ n h ấ t so với các
vitam in ta n tro n g nước khác. Dưối tác dụng của pteroyl-y-glutam yl carboxy-
peptidase có ở m àng niêm mạc ruột, pteroylpolyglutam at có tro n g th ự c phẩm ăn
vào bị th u ỷ p h ân th à n h m onoglutam at và được hấp th u ở hỗng trà n g và phần
trê n của tá trà n g vào m áu.
C ông dụng:
Vào tro n g cơ thể, acid folic bị khử ở các vị tr í 5, 6, 7, 8 bởi hệ enzym
red u ctase tạo acid tetrahydrofolic và th a m gia vào nhiều p h ả n ứ ng q u an trọng
nh ư biến hom ocystein th à n h m ethionin; tổng hợp glycin từ serin; tổng hợp
pu rin ; chuyển hoá h istid in và tạo hồng cầu bình thường.
C hỉ địn h : D ùng acid folic đê phòng và điều trị bệnh th iế u acid folic. Biểu hiện
của th iếu acid folic là bệnh th iếu m áu nguyên đ ại hồng cầu.
D ạng bào chế:
Viên nén 0,1; 0,4; 0,8; 1; 5 mg. Dung dịch tiêm (tiêm bắp, tĩnh mạch, sâu
dưới da) loại 5 mg/ml; 10 mg/ml.

COBALAMIN
N guồn gốc v à các p h ư ơ n g p h á p đ iề u c h é
Lịch sử khám phá ra vitamin B12 và acid folic là một câu chuyện ly kỳ và
hai giải thưởng Nobel đã được traó tặng trong Bnh vực này. Đầu tiên là công
trình nghiên cứu của Addison và Combe về bệnh thiếu m áu nguyên đại hồng
cầu vào năm 1824 và bệnh này còn được gọi là bệnh thiếu m áu ác tính

242
Addisonian. Combe cho ràng, bệnh này có liên quan đến chế độ án uống. N ăm
1860, A ustin F lint cho rang, bệnh thiếu m áu ác tính này có liên quan đến bệnh
teo dạ dày nặng. Nám 1925, W hipple nghiên cứu và cho thấy, trong gan có một
chất có k hả n ăn g tạo m áu đôi với chó thiếu sắt. M inot cùng M urphy đã chứng
minh bằn g thực nghiệm, bệnh thiếu m áu ác tín h có th ê điêu trị được bàng cách
ăn gan và họ đã n h ậ n g iả i Nobel. Trong vòng vài năm , Castle đã xác định được
sự cần th iế t của cả yếu tô nội, m ột chất do các tế bào niêm mạc th à n h dạ dày
tiết r a và yếu tô" ngoại, m ột ch ấ t giống như vitam in có ở gan liên quan đến bệnh
thiếu m áu ác tính. Tuy nhiên, phải gần 20 năm sau, người ta mối phân lập được
vitamin B,2 k ế t tin h từ gan (1948) và Dorothy cùng Hodgkin đã chứng m inh cấu
trúc tin h th ê của nó bàng nhiễu xạ tia X và n h ận giải thưởng Nobel. Còn yếu tô"
ngoại, Will và cộng sự đã xác định được đó không phải chỉ là vitam in B,2 mà còn
là acid folic.
Trong tự nhiên, vitam in B,2 có trong th ịt, trứng, sản phẩm bơ sữa, trong
gan và r ấ t nhiều loại vi sinh v ật tự tổng hợp vitam in B|2, kể cả vi k h u ẩn sông
trong lòng ru ộ t động v ậ t và người. Vì vậy, trong thức ăn nguồn gốc thực v ật nói
chung không có vitam in B12, chỉ có các sản phẩm lên m en như các sản phẩm
đậu tương lên men, các thực v ật có chứa các vi sinh v ậ t n h ư các cây họ đậu,
trong rong, tảo mới có vitam in B12.
Vê' điểu chế, ngày nay vitam in B12 được điều ch ế bằng phương pháp lên
men. Trong môi trường nuôi cấy s . griseus, thêm các chất tiền th â n n h ư muối
cobalt, muối phosphat, kali cyanid; 5,6-dim ethylbenzim idazol; l,2-dim ethyl-4,5-
diaminobenzen... để hướng quá trìn h sinh tổng hợp ra vitam in Bj2. K ết tủ a
vitam in B12 từ dung dịch nưóc bằng cách bão hoà bằng am oni sulphat và
1-butanol. T inh ch ế bằng sắc ký, chất hấp phụ là bentonit hoặc nhôm silicat.
Tách các dải m àu đỏ bằng phương pháp cơ học và rử a giải bằng nưóc. Thêm
aceton vào dung dịch nước đậm đặc th ì vitam in B,2 k ết tinh. Có th ể tin h chế lại
từ dung dịch aceton trong nưốc.
C ấu tr ú c h o á học:
Cấu trú c hoá học của vitam in B12 gồm 2 phần: P h ầ n cobamid gồm 4 n h ân
pyrol đã hydrogen hoá, giữa các n h ân là nguyên tử cobalt hoá tr ị 3; các n h ân
này đã bị th ế bởi nhóm m ethyl, acetam id và propionam id. P h ần nucleotid gồm
5,6-dim ethylbenzim idazol đã ester hoá bởi acid phosphoric và 2 p h ần này nối
với n h a u qu a cầu isopropanol.
N guyên tử cobalt liên k ế t cộng hoá trị với 1 nitơ của m ột n h â n pyrol, liên
kết phối tr í với 3 nitd cùa 3 n h â n pyrol còn lại và nitơ trong n h â n benzimidazol;
liên k ết ion với acid phosphoric. Hoá trị cuối cùng của cobalt liên k ết với các
nhóm chức khác nhau tạo r a các vitam in ^ 12 khác n h au . H ai ch ế phẩm vững
bền khi bảo quản và ỉà chế phẩm dược dụng là cyanocobalamin (X=-CN) và
hydroxocobalamin (X= -OH).

243
T in h ch ấ t:
V itam in B12 là những tinh thể m àu đỏ tối hoặc bột k ết tin h hay bột vô định
hình. Dạng khan, vitam in B,2 rấ t dễ h ú t ẩm và có thê hấp phụ đên 12% nước.
Vitamin B12tan được trong nước, ethanol; không ta n trong cloroform và ether.
Do có hệ dây nối đôi lu â n phiên tương đối dài n ên v itam in B12 h ấp thụ
m ạn h bức xạ vùng tử ngoại và cả bức xạ vùng trô n g th ấ y , v itam in B,2 có màu.
ứng d ụ n g tín h c h ấ t này để định tín h và đ ịn h lượng v itam in B12. D ung dịch
tron g nước, cyanocobalam in hấp th ụ cực đại ở 278, 361 và 547-559 nm ; trong
khi đó hydroxocobalam in hấp th ụ cực đại ở 274, 351 và 525 nm .
Do v itam in B12 là yếu tố r ấ t q u an trọ n g tro n g sự p h á t triể n củ a vi khuẩn
nên phương p h áp định lượng vi sinh hiện nay vẫn được sử dụng. Các loại vi
k h u ẩ n được d ù n g tro n g định lượng v itam in B 12, đó là L actobacillus teichm annii,
O chram onas m a lh a m ensis\ Eugle nia gracilis và E.coli M l 13-3.
C ông dung:
V itam in Bj2 r ấ t cần th iế t cho sự h o ạt động bình th ư ờ ng củ a các té bào, đặc
biệt là các t ế bào tu ỷ xương, hệ th ầ n k in h và đường tiê u hoá. Nó th a m gia vào
việc chuyển h oá h y d ra t carbon, ch ấ t béo và protein. V itam in B 12 đóng vai trò rất
q u an trọ n g tro n g việc chuyển hoá các acid béo cần th iế t để bảo vệ m yelin (chất
bao bọc dây th ầ n kinh).
V itam in B 12 được dùng để phòng và điểu trị b ệ n h th iế u v itam in B 12 . Liều
lượng từ 50-1000 ng/lần.
D ạng bào chế:
Cyanocobalamin gel xịt mũi phân liều; viên nén; viên nén giải phóng kéo dài;
dạng tiêm (tiêm bắp hoặc tiêm sâu dưới da, không tiêm tĩnh mạch).

244
 ACID ASCORBIC
Tên khác: V itam in c .
C0n.fi th ứ c :
C HlOH
I

Oil OH
CfiHxOfi ptl: 176.1
Tên khoa học: 5-(l,2-dihydroxyethyl)-3,4-dihydroxy-5H -furan-2-on.
N g u ồ n g ố c v à c á c p h ư ơ n g p h á p đ iề u chế:
B ệnh th iếu v itam in c (bệnh scorbut) đã được biết từ thời th ậ p tự chinh,
đặc biệt ở nh ữ n g cư d â n sống ở bắc Au, nơi m à thức ăn th iếu rau, hoa quả tươi
trong thời gian dài. Tỷ lệ ngưòi bị bệnh n ày giảm sau khi khoai tây được đưa
vào ch âu Au th ê kỷ 17. Tuy nhiên, nh ữ n g người đi th á m hiểm trê n biển vào thê
kỷ 17, 18 không được cung cấp rau , quả tươi th ì bị chết n hiều do bệnh scorbut.
N ăm 1747, m ột bác sĩ tro n g hải quân hoàng gia A nh, Lind mới tiến h àn h
nghiên cứu m ột cách có h ệ thông về sự liên q u an giữa chê độ ăn và bệnh
scorbut.
Lind th ấy rằn g , dùng quả của các cây họ cam chanh để điều trị th ì bệnh
scorbut khỏi n h a n h n h ấ t. N ăm 1928, Szent-Gyorgyi đã p h â n lập được từ bắp cải
và tu y ến thư ợng th ậ n m ột c h ấ t dưới dạng k ế t tin h , có tín h khử và có tác dụng
chống bệnh scorbut. N ăm 1932, W augh và King đã xác định ch ấ t do Szent-
Gyorgyi p h â n lập được ở trê n cũng chính là yếu tô' có tác dụng điếu trị bệnh
scorbut có tro n g nước ép chanh. Cấu trú c hoá học của hợp ch ấ t này được xác
định và đ ặ t tên là acid ascorbic để nói rằ n g nó có tác dụng điều trị bệnh scorbut
và có tín h acid.
T rong tự nh iên , v itam in c có tro n g thức ăn nguồn gốc thực v ật cũng như
động vật. Nó có n h iề u tro n g hoa quả tươi n h ư chanh, cam, quít, tro n g quả dâu,
trong dưa hấu; tro n g ra u x an h như bắp cải, xà lách, rau muống; tro n g cà chua,
khoai tây ...T ro n g dịch ép cam hoặc ch a n h chứa khoảng 5 m g acid ascorbic/ral.
K hi ăn vào, acid ascorbic dễ dàng h ấp th u qua đường tiêu hoá vào m áu và
tói tấ t cả các t ế bào của cơ thể. Trưốc khi đào th ả i qua nước tiểu , acid ascorbic
chuyển hoá th à n h acid oxalic, acid ascorbic -2-sulfat.
N gày nay, v itam in c được điều ch ế bằng phương p h áp tổng hợp hoá học.
N guyên liệu là D-gỉucose (I). K hử hoá D-glucose với xúc tá c Cu-Cr th à n h
D -sorbitol (II). T rong dung dịch nưóc, D -sorbitol, dưới tác dụng cùa vi k h u ẩ n
Acetobacter su b oxydans biến th à n h L-sorbose (III). N gưng tụ (III) với aceton

245
xúc tác acid sulfuric tạo diaceton sorbose (IV). Oxy hoa i l \ ) bántí KMnO, tạo
(V). T huỷ ph ản (V) tạo acid 2-ceto L-gulonic (VI). E ste r hơa (VI) bang methanol
rồi cho tác dụng với n a m methoxyd tạo II). T huy p h á n ( \ II) trong dung dich
acid hvdrocloric trong nước đê loại nhóm m e t h y l và natri: lacton hoá tạo ra acid
ascorbic (VIII).
CH O C H ;O H C H ;O H

CHOH CHOH C O

H O CH A. suboxvdans HOCH
OCH H;

CHOH CHOH CHOH

CHOH OHCH
CHOH 1
C H ; OH C H ;O H
C H ;O H

(I) ( II) (I II)

<ị:OOH COOCH
c=o HOC
I lĩ
CH3OH; HCI Na0<f
CHOH CH3ONa ** CHOH
HOCH HOCH
I . ĩ
CH: OH CH,OH
(V ỉ) (V U )

T ín h chất:
L ý tính:
Tinh thể hoậc bột k ết tinh trắng hoặc hơi ngà vàng, không mùi; khi tiếp
xúc với ánh sáng bị vàng dần. Ỏ trạng thái khô, vitam in c khá bển vững vối
không khí; dạng dung dịch thì nhanh chóng bị oxy hoá khi có không khí, đặc
biệt tro n g môi trư ờng kiếm . Nóng chảy khoảng 190°C; năng s u ấ t quay cực
(dung dịch 10% trong nước) từ 20,5° đến 21,5°. V itam in c dễ ta n tro n g nước và
ethanol; không tan trong cloroform, ether và benzen.

246
Hoá tính:
Hoá tín h của vitam in c là hoá tín h của nhóm chức lacton, của các nhóm
hydroxy, của dây nốĩ đôi; song quan trọng n h ấ t là hoá tín h của nhóm endiol,
nhóm n ày quyết định các tín h ch ấ t hoá học cơ bản của acid ascorbic: tính acid
và tín h kh ử (dễ bị oxy hoá).
- T ín h acid: Do hiệu ứng cảm ứng với nhóm carbonyl làm cho h y d ro của
nhóm hydroxy ở vị tr í sô" 3 trở nên r ấ t linh động và vitam in c có tính acid
k h á m ạnh (pKa,4 = 4,2; pK a,3 = 11,6). Vì vậy, vitam in c dễ ta n trong các
dung dịch hvdroxyd và carbonat kim loại kiểm; tác dụng với m uôi tạo
muối mới. Úng dụng tín h ch ấ t này để điều chê r a dạng muôi ascorbat n a tri
dễ ta n tro n g nưóc th u ậ n lợi cho việc điêu chê dung dịch tiêm có nồng độ
cao và pH g ần như tru n g tính. Tác dụng vói ion s ắ t (II) hoặc s ắ t (III) cho
muối có m àu tím . P h ả n ứng này được dùng để định tính hoặc định lượng
acid ascorbic.
C H ,OH
I

Đ ịnh lượng acid ascorbic bằng phương pháp đo kiềm, chỉ th ị phenolphtalein,
dung môi là nưóc.
- Tính khử: N ếu không có ch ấ t oxy hoá th ì acid ascorbic khá vững bên. D ạng
dung dịch tro n g nước, khi có m ặt của không khí th ì acid ascorbic dễ dàng bị
oxy hoá. Độ vững bền của acid ascorbic trong dung dịch tá n g theo sự giảm
pH và sự tă n g nồng độ. Các tác n h ân xúc tác sự oxy hoá vitam in c là ánh
sáng, nh iệt độ, kiếm và m ột scí kim loại, đặc biệt là đồng, s ắ t và các enzym.
Việc oxy hoá acid ascorbic xảy ra ở 2 mức độ khác n hau.
+ Sự oxy hoá khử th u ậ n nghịch vitam in c th à n h acid dehydroascorbic:
CH2OH <pH2OH

x > - = S = T >ị
OH OH 0

Tính chất này vô cùng quan trọng đối với tác dụng sinh học của acid
ascorbic là tham gia xúc tác các quá trình oxy hoá khử xảy ra trong cơ thể.
+ Sự oxy hoá b ấ t th u ậ n nghịch biến vitam in th à n h các sản p hẩm không
có h o ạt tín h v à biến m àu. Các sản ph ẩm đó là acid 2,3-dicetogulonic (9)
furfurol (10), C 0 2> H20...

247
 coon
c--o
I
c -0

HCOH
C H ;O M

(IX)
ớ h g đ ụ n g tín h k h ử của acid ascorbic:
Để định tín h và định lượng: Acid ascorbic làm m ấ t m àu xanh của 2,6-
diclorophenol mdophenol, làm m ất m àu dung dịch iod, dung dịch K M n 0 4; tác
dụng vói dung dịch bạc n itra t tạo tủ a m àu đen; tác dụng vói thuốc th ủ Fehling
tạo tủ a m àu đỏ. Đ ịnh lượng acid ascorbic bằng phương p h áp đo iod, chuẩn độ
bằng 2,6-diclorophenol indophenol.

Trong p h a ch ế và bảo quản: Các chê ph ẩm và bột v itam in c p h ài bảo

quản trá n h á n h sáng, để trong th u ỷ tin h m àu vàng. Đổi với dung dịch tiêm , pH
dun g dịch p h ải acid, tố t n h ấ t pH 4; th u ỷ tin h đựng p h ải tru n g tín h , m àu vàng;
th ê m các c h ấ t ổn định chống oxy hoá n h ư n a tri m etabisulfit; n a tri sulfit và
loại h ê t tác n h â n oxy hoá. T rong c h ế biến th ự c phẩm , n ê n d ù n g ra u , h o a qua
tươi. K hi đ u n nấu, không đun nóng lâu, n ên cho ra u vào nước đ a n g sôi. Không
cho soda vào thực phẩm khi đun nấu ; không đ u n n ấ u vói ỉượng nước n h iề u rồi
gạn nưốc đi vì v itam in c dễ ta n tro n g nước.

248
 D ùng vitam in c đế bảo quản thực phẩm do tín h chống oxy hoá cua nó. báo
vệ hương vị và m àu tự nhiên.
- Do nhóm endiol liên hợp với nhóm carbonyl nên vitam in c hấp th ụ bức xạ
tử ngoại; ứng dụng để định tín h acid ascorbic. Dung dịch chê phấm 0.001%
tro n g acid hydrocloric 0,0IN có 1 cực đại hấp th ụ ở 243 nm vói A (1 %,ĩ cm)
từ 545-585.
Công d ụ n g :
Acid ascorbic tham gia các p h ản ứng hydroxyl hoá và am id hoá nên rấ t
cần th iế t cho việc tổng hợp collagen, các proteoglycan và các hợp p h ần hữu cơ
khác của ch ất cơ b ản gian bào tro n g các tổ chức n h ư răng, xương và m àng trong
các mao mạch; th a m gia biến acid folic th à n h acid folinic, khử s á t (III) th à n h
sát (II) ỏ dạ dày n ên giúp cho việc hấp th u s ắ t qua ruột. Ngoài ra, acid ascorbic
còn tham gia tổng hợp các horm on steroid.
Chỉ định dùng acid ascorbic để phòng và điều trị bệnh thiếu vitam in c
(bệnh scorbut). Biêu hiện củ a thiếu vitam in c là viêm và chảv m áu ở lợi, rụng
răng, chảy m áu vào các khớp, vào khoang m àng bụng, vào m àng ngoài tim ,
chảy m áu dưới d a (đốm x u ấ t huyết, bầm m áu, chảy m áu quanh n an g lông),
thiếu máu.
Ngoài ra, acid ascorbic cũng như các ch ấ t chông oxy hóa (antioxydant),
khác có tro n g thực phẩm (a-tocoferol, P-caroten) có tác dụng chông lão hoá như
chống tạo đục th ể th u ỷ tin h ở người già, chống tạo tà n nhang.
T h ận trọ n g k hi dùng acid ascorbic liều cao vì có th ế gây hồi ứng bệnh
scorbut, gây sỏi o x alat ở thận.
Dạng bào chế:
Viên n an g giải phóng kéo dài; dung dịch uống; xirô; viên nén; viên nhai;
viên sủi; viên n én giải phóng kéo dài; dung dịch tiêm.

1.2. V ita m in ta n tr o n g d ầ u
V itam in ta n tro n g dầu gồm vitam in A, D, E và K. Ngoài tính ch ấ t chung
là ta n trong dầu, ch úng còn liên quan đến các lipid trong thực phẩm và được
hấp th u q ua ru ộ t cùng với các lipid ăn vào. Các vitam in ta n trong dầu được dự
trữ ở gan để cung cấp dần cho cơ thể.

VITAMIN A
N g u ồ n g ố c v à c á c p h ư ơ n g p h á p đ iề u chế:
Vitamin A có trong thức ăn nguồn gốc động vật như gan, bơ, pho mát, sữa
tươi, lòng đỏ trứng và cá. Trong thức ăn nguồn gốc thực vật chỉ có tiền vitamin
A, đó là các caroten (a, p, Ỵ- caroten) và cryptoxanthin; chúng có trong các loại

249
ra u , q uả m àu xanh, m àu vàng và m àu vàng cam n h ư cà rỏt. spinach, cải xanh,
cà ch u a, ớt, q u à mơ. quà gấc. bí đò... Các hợp chất này. k h i à n vào chì khoang
1/3 được h ấp th u q u a ru ộ t với sự có m ặt cua m ật, các ch ấ t béo cùng h ãp th u rôi
đi vào h ệ bạch h u y ết tỏi dự trử ỏ gan. tin h hoàn, thư ợ ng th ậ n , tỏ chức béo dưới
d a và biến th à n h vitam in A ỏ m ột số cơ q u an n h ư ò gan. M ột p h ầ n các hợp chất
n ày bị biến th à n h re tin a l ở niêm mạc ru ộ t non nhờ các enzym . sau đó bị oxy
hoá, k hử hoá và este r hoá và được h ấp th u vào m áu và dự trử ỏ gan. T rong thức
ăn , v itam in A ở dưới d ạn g este r, thường là p alm itat. Tới ru ộ t, dưới tác dụng của
các enzym tu y ê n tuỵ, nó bị th u ỷ p h â n rồi đi vào m áu, dự trữ ỏ gan.
Để điểu chế vitam in A, có th ể phân lập từ dầu gan cá hoặc tổng hợp hoá học.
- Từ d ầu g an cá: Xà phòng hoá d ầu gan cá; ch iết p h ầ n không xà phòng hoá
b àn g d u n g môi hữ u cơ; hoặc cấ t p h â n tử p h ầ n không xà phòng hoá, làm
lạn h tá ch sterol, dịch cấ t chứ a v itam in A với h à m lượng từ 1-2 triệ u đơn vị
quốc tế/g; hoặc cấ t p h â n tử trự c tiếp d ầu gan cá để lấy v itam in A tự do,
v itam in A p alm itat và vitam in A m y ristat.
- Tổng hợp hoá học: N guyên liệu là c itra l theo sơ đồ sau:

C H jO H

C ấu trú c hoá học:

V itam in A không p h ả i là m ột c h ấ t m à là tê n ch u n g để chỉ n h iề u ch ấ t có
h o ạt tín h sin h học tương tự n h a u . C h ất th ư ờ ng được gọi là v itam in A là retinol,
nó gồm 1 vòng 6 cạnh chứa 1 dây nối đôi (cyclohexen) g ắ n 3 nhóm m ethyl và 1
m ạch n h á n h 9 carbon, trê n m ạch g ắn 2 nhóm m eth y l và 4 dây nốì đôi luân
phiên, cuối m ạch là nhóm alcol bậc n h ấ t. Do có các dây nốì đôi n ê n có các đồng
p h â n cis-trans; các đồng p h â n n ày có tro n g tự n h iê n v à có h o ạ t tín h v itam in A;
tu y nh iên , h o ạ t lực củ a ch ú n g k h ác n h a u (xem b ả n g 13.1). N goài các hợp chất
này, tro n g d ầu g an cá nước ngọt còn có m ột hợp c h ấ t có h o ạ t tín h vitam in A, vể
cấu trú c , tro n g vòng 6 c ạ n h có th ê m 1 dây nốì đôi v à gọi là v ita m in A* (3-
dehydroretinol). Khi n hóm alcol bị khử th àn h nhóm aỉdehyd, các hợp chất nảy
cũng có hoạt tính vitam in A và có tên gọi chung là retinal. Nếu oxy hoá tiếp
thành nhóm car boxylie thì sản phẩm tạo th ành cũng có một số hoạt tính của
vitam in A (các acid retinoic).

250
 Câu trú c hoá học của m ột sô vitam in A như sau:

B ả n g 1 3.1. C á c đ ổ n g p h â n và h o ạ t tính s in h h ọ c c ủ a c á c v ita m in A (d ạ n g a c e ta t)

Tên g ọ i H o a t tín h (đ .v ./m g ) Tên g ọ i H o a t tín h (đ .v ./m g )

All trans retinol 2.907 A ll-trans retinal 3.050

Neo vitam in A 2.190 1 1 -cis retinal 3.120

9-cis retinol 634 9 -cis-retinal 637

9,13-di-cis-retinol 688 9,13-di-cis-retinal 581

9,11-di-cis-retinol 679 9 ,11-di-cis-retinal 11.610

(đ.v. là đơn vị hoạt tính của vitamin A. 1 đ.v. của vitamin A bằng 0,3 ng all-trans retinol; nghĩa là
1 mg all trans retinol bằng 3333,3 đơn vị). Ngoài ra, còn dùng đơn vị “RE”= tương đương retinol =
1 ng retinol.
H iện có 3 cách đ án h số khi viết công thức cấu tạo vitam in A. Cách th ứ
n h ấ t n h ư đã làm ở trê n là m ột trong nhữ ng cách h ay dùng hiện nay tro n g các
tà i liệu. Cách th ứ 2 dưới đây nh ằm n h ấ n m ạnh hệ dây nối đôi liên hợp và cách
th ứ 3 là theo d a n h p h áp quốc t ế về thuốc và là danh p h áp IUPAC.

T ín h chất:
L ý tính:
Vitamin A là nhũng tinh thể hoặc bản mỏng màu vàng nhạt; nóng chảy ỏ
63°C-64°C; không tan trong nưốc, tan trong ethanol và các dung môi hữu cơ
thông thường và dầu thực vật.

251
Hoá tính:
Do C' '■'ây nôi đôi nên vitam in A dễ bị oxy hoá: không vững bên trong
không khí, án h sáng, khi có m ặt các chất béo hoặc dầu đà bị hay dỗ bị oxy hoá.
Vì vậy, p hải báo quản vitam in A ổ chỗ trá n h án h sáng, th u y lin h m áu vàng,
tron g bao bì kín, th êm chất chống oxy hoá như tocoferol, các este của acid galic.
- Do có h ệ d ây nôi đôi lu â n phiên tương đôi dài nên vitam in A hấp thụ
m ạn h bức x ạ vùng tử ngoại và cả bức xạ vùng trông thấy. Vì vậy. vitam in
A có m àu hơi vàng, ứng dụng đe định tín h và định lượng vitam in A (do ỏ
cực đại h'-o th ụ 326nm).
- N hóm alcol bậc n h ất: Dễ e th e r hoá hoặc este hoá. Dưới dạng este hoá, chế
p hẩm vửng bền với tác n h â n oxy hoá hơn vitam in A. Chê phẩm dược dụng
là retinol acetat, retinol palm itat.
- Nhóm alcol gắn với hệ dâv nôi đôi luân phiên nên vitam in A dễ bị phá huỷ
trong môi trường acid th à n h anhydro vitam in A không có hoạt tính sinh học:

- Do có hệ dây nối đôi luân phiên k ết th ú c b ằn g nhóm alcol n ên vitam in A

dễ tạo sản ph ẩm có m àu với n hiều thuốc th ử nil.,' các acid m anh (acid
percloric), các muối clorid của các kim loại hoá tr ị cao (như SbCl-j):

P h ản ứng n ày được dùng để đ ịn h tín h và định lượng vitamin A.

Công d ụn g :
Vitamin A đóng vai trò rấ t quan trọng trong chức năng của võng mạc; nó
rấ t cần thiết cho việc phát triển và phân chia tế bào ỏ các tổ chức biểu mô; rấ t
cần thiết cho việc phát triển cùa xương, sự sinh sản và p h át triển cùa bào thai.

252
C ùng vói m ột số carotenoid khác, v itam in A có tác d ụ n g làm tă n g chức n ăn g
m iễn dịch, làm giảm h ậu quả của m ột số bệnh nhiêm trù n g và còn có tác dụng
ngăn n gừa sự p h á t triể n của m ột sô’ loại bệnh u n g thư.
C hí dín h :
- P h ò n g và điều trị bệnh th iế u v itam in A. Biêu hiện đầu t iê n củ a th iêu
v itam in A là bệnh q u án g gà, khô, loét giác m ạc và k ế t mạc. X êu không
được điều trị, giác m ạc bị hỏng và bị m ù v ĩn h viễn. T rẻ em bị th iếu
v itam in A r ấ t dễ bị các bệnh nhiễm trù n g , bệnh sởi, các b ện h đường hô
h ấ p và ỉa chảy. K hi th iế u vitam in A, sự n h ậ n biết m ùi, vị, th ín h giác cũng
bị tổ n th ư ơ n g do h ậ u quả củ a sự sừ ng hoá.
Về th ầ n k in h , gây tă n g á p lực não tuỷ, trà n dịch não.
L iều lượng: U ống hoặc tiêm bắp từ 50.000 đến 200.000 đ.v./ngày.
D ạng bào chế:
V iên n an g , viên nén, d u n g dịch uống và d ạn g tiêm (tiêm bắp)
50.000 đ.v./m l.
- V itam in A dưới d ạn g acid còn được d ù n g đê điểu trị b ện h trứ n g cá, vảy
n ên , b ện h D arie r và bệnh vảy cá. D ùng các acid retinoic n h ư acid all
tra n s-re tin o ic (tretio n in ) dùng ngoài và acid 13-cis- retinoic (isotretionin),
d ù n g uổng.
N goài ra , có m ột sô" công trìn h nghiên cứu sử d ụ n g v itam in A và các
retin o id k h ác tro n g phòng và điêu t ’ ’ u n g th ư đ ầu, cổ, đại trà n g , phổi, da có k ế t
quả. T uy n h iên , v ấ n đê này còn ph ii n g h iê n cứu tiếp tụ c và hiện chư a được
chứng m inh.
Khi d ù n g q u á liều, v itam in A gây độc. B iểu h iện là tă n g áp lực nội sọ,
chóng m ặ t, ch ứ n g n h ìn đôi; trẻ em bị lồi thóp, co giật, viêm da tróc vảy và có th ể
chết. Liều cao củ a các carotenoid không gây độc vì nó chỉ biến th à n h v itam in A
k hi cơ th ể có n h u cầu. Tuy n h iên , k h i d ù n g q u á n h iều , nó làm tă n g ca ro ten m áu
và gây v àn g da (song không vàng củng mạc). H iện tượng n ày m ấ t s a u khi
ngừ n g d ù n g 30-60 ngày.

VITAMIN D
Tên khác: Calciferol.
N g u ồ n gốc và các p h ư ơ n g p h á p d iê u chế:
V ita m in D là tê n ch u n g để chỉ m ột nhóm c h ấ t có tá c d ụ n g chống b ệ n h còi
xương. Trong thức ăn nguồn gốc động vật có chứa vitam in D với hàm lượng
th ấ p . V ita m in D có tro n g lòng đỏ trứ n g , bơ, sữa, d ầ u cá. T rong tự n h iê n
vitam in D chủ yếu ỏ dưói dạng tiền vitam in D như ergosterol có trong nấm cưa

253
gà, m en bia. nước th ả i của công nghiệp điều ch ế penicillin; chole stero l có trong
h ầu h ế t các tổ chức của động vật; 7-dehydrocholesterol có tro n g tỏ chuc lipoid ỏ
dưới da củ a động vật. kể cả ngưòi. Dưới tác dụng cùa tia tủ ngoại, ch ú n g bién
th à n h v itam in D.
Về điểu chế, nguyên tá c là chiếu bức xạ tử ngoại có bước sóng thích hợp
vào các stero l tương ứng. H iện nay, 2 v itam in D được sừ d ụ n g rộng rã i n h ấ t là
vitam in D2 (ergocalciferol) được điều c h ế b ằn g cách chiếu bức xạ tử ngoại vào
ergosterol v à v itam in D3 (cholecalciferol) được điều chê b àn g cách dehydrogen
hoá cholesterol th à n h 7-dehydrocholesterol, sau đó chiếu bức xạ tử ngoại vào.
Khi d a tiếp xúc với án h n ấn g m ặ t trời, 7-dehydrocholesterol dưới da sẽ biến đổi
th à n h v itam in D3.

Lurrnsterolj

Tuy nhiên, cholecalciferol chưa có hoạt tính sinh học. Khi vào trong cơ thể,
nó bị hydroxyl hoá ở gan th àn h 25-hydroxyvitamin D3 (calcifediol), chất này tói
thận, dưới tác dụng của enzym 1-a-hydroxylase lại bị hydroxyl hoá tiếp thành
la , 25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) có tác dụng. Hoạt tính của enzym này
(1-a-hydroxylase) được điều hoà một cách chặt chẽ bởi nổng độ của ion calci,
phosphat, vitamin D ăn vào và được kích thích bỏi hormon tuyến cận giáp, có
thể cả prolactin và các estrogen. Cuối cùng, calcitriol bị hydroxyl hoá ỏ th ận tạo
dẫn chất 24-hydroxy mất hoạt tinh.

254
 Calcifcdiol ( 25-hydroxyvitamin D j) Calcim ol(i,25-dihydroxyvitamr Dj)

C ấu tr ú c h o á học:
C ấu trú c hoá học của vitam in D gần giống với sterol; tuy nhiên, vòng B đã bị
mở và chứa 3 dây nốỉ đôi luân phiên; ở C3 có chứa nhóm OH. Các vitam in D có
mạch nh án h ở C17 gồm 8-10 carbon, có hoặc không có dây nối đôi. Các vitam in D
khác n h au ỏ mạch n h án h này. Ngoài ra, một số hợp chất tổng hợp cũng có hoạt
tính vitam in D và được dùng trong điều trị như dihydrotachysterol, calcipotrien.

- Các vitam in D là những tinh thể hình kim không màu, không mùi, không
tan trong nước, ta n trong các dung môi hữu cơ như ethanol, cloroform
ether và các chất béo.
 - Hệ dáy nối đôi:
* Các v itam in D dễ th a m gia phan ứng cộng theo cơ chẽ iơr. hoi>c cơ chẻ
gốc. Vì vậy, vitam in D bị oxy hoá khi có nhiệt độ và không khí; đặc biệt
khi có m ặt các muối vô cơ n h ư tricalci phosphat. D ạng bão chẽ không
nên d ù n g dạng viên có thêm m uôi vô cơ. tốt n h ấ t là d u n g dịch dâu vì nó
bên vũng hơn.
- H ấp th ụ bức xạ từ ngoại. D ựa vào tính ch ấ t này đè đ ịn h tin h và định
lượng v itam in D hoặc trự c tiếp hoặc sau khi p h à n lập b ăn g sác ký lòng
hiệu n ăn g cao.
- Cùng nh ư vitam in A, vitam in D tác dụng với stibi triclorid trong môi
trư ò n g cloroform tạo m àu vàng cam. P h ản ứ ng này được dùng đê định
tín h và định lượng vitam in D. C holesterol và v itam in A càn trỏ phản
ứng này. song ph ải ở nồng độ cao hơn n h iê u so với nồng độ vitam in D.
- Cấu trú c kiểu sterol:
Đại đa sô' các sterol và cà vitam in D khi tác d ụ n g với acid sulfuric thì tạo
m àu. Trong môi trư ờng cloroform, vitam in D tác dụng vối acid sulfuric, có thêm
anh y d rid acetic th ì tạo m àu đỏ chuyên d ần san g tím rồi sang xanh. P hàn ứng
này cùng được dùng đê định tín h vitam in D.
Ngoài ra. vitam in D kém bển trong môi trư ờ ng acid, song k h á vững bển
tro n g môi trư ờ n g tru n g tín h và kiềm , th ậ m chí cả khi đ u n nóng.
C ông dụng:
Cùng vối horm on tuyến cận giáp và calcitonin, v itam in D có tác dụng duy
trì nồng độ bình thường của calci và p h osphat tro n g h u y ết tương bàng cách giúp
cho việc h ấp th u các ch ấ t này qua ruột, làm tă n g sự huy động ch ú n g từ xương,
làm giảm sự đào th ả i của chúng qua th ậ n và do đó giúp cho việc tạo xương
bìn h thường.
V itam in D được dùng để phòng và điều tr ị bệnh th iế u v itam in D, đó là
bệnh còi xương ỏ trẻ em và bệnh loạn dưỡng xương người lớn (nh u y ễn xương,
loãng xương); điều tr ị bệnh giảm calci m áu m ạn tín h ; b ện h giảm p h osphat máu
và điều trị bện h th iểu n ă n g tuyến cận giáp (do p h ẫ u th u ậ t; b ện h nguyên phát,
bện h th iểu n ăn g tu yến cận giáp giả).
N guyên n h â n th iế u vitam in D là do tro n g thứ c ă n th iếu ; do ít tiếp xúc với
án h nắn g , do kém h ấp th u n h ư b ện h ỉa chảy, p h â n nhiễm mõ, tắ c m ật; do
k h u y ê t tậ t bẩm sinh hoặc suy th ậ n m ạn tín h không tạo được calcitriol; trẻ em
đẻ non do n h u cầu cao.
H iện nay, trê n th ị trư ờ ng có các c h ế p h ẩm v itam in D n h ư sau:
- Ergocalciferol (vitamin Dj): Ngoài việc chiếu bức xạ tử ngoại vào ergosterol
để điều c h ế v itam in D2, hợp c h ấ t n ày còn được tạ o th à n h ỏ cây cốì do bức
xạ tử ngoại chiếu vào ergosterol trong cây. Do ré tiền n h ấ t n ên nó là dạng
thương p h ẩm phổ biến n h ất.

256
 - Cholecalciferol (vitam in D;j): Vững bền hơn vitam in D2. T h ư ờ n g bổ sung
vào sữa.
- D ìhydrotachysterol: Là sản phẩm tru n g gian được tạo th à n h khi chiếu bức
xạ tử ngoại vào ergosterol để điều c h ế vitam in D2. Hợp ch ấ t này có tác
d ụ n g làm tă n g nồng độ calci trong m áu r ấ t m ạnh nên được dùng để điều
tr ị bện h th iể u n ă n g tu y ế n cận giáp.
- Calcifediol (25-hydroxycholecalciferol): Hợp c h ấ t này dễ bị p h ân huỷ bởi
án h sán g và n h iệ t độ. Chỉ định d ù n ^ cho nhữ n g bệnh n h â n th ẩ m tách
th ậ n lâu dài. V iên n a n g 0,02 và 0,05mg.
- C alcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol): Do có tác dụng trự c tiếp không
p hải h o ạt hoá n ên b ắ t đ ầu tác dụng n h a n h (trong vòng 2 giò). Chỉ định
dùng cho n h ữ n g bệnh n h â n th ẩ m tách th ậ n lâu dài và nhữ n g người không
chuyển hoá được D2 và Dg.
H o ạt lực củ a v itam in D được biểu th ị bằng đơn vị quốc tế: lđ.v. vitam in D
bằng 0,025 ịig v itam in D3 (nghĩa là 1 mg vitam in D3 bằng 40 đ.v.). Ả n uống bình
thường và mỗi tu ầ n chỉ tiếp xúc 1,5 đến 2 giờ vói án h n ắ n g m ậ t trời là đáp ứng
đủ n h u cầu v ề v itam in D.
B ệ n h t h ừ a v it a m i n D:
N ếu d ù n g liều cao hoặc dùng lâu sẽ bị bệnh th ừ a vitam in D. D ấu hiệu
đầu tiên là tă n g calci m áu gây m ệt mỏi, buồn nôn, nôn, chóng m ặt, đau xương.
Thừa calci m áu lâ u ngày sẽ gây ứ đọng calci tro n g th ậ n , tro n g m ạch m áu, tim ,
phổi và làm giảm chức n ă n g các cơ q u an đó.

VITAMIN E
Tên khác: A lpha tocoferol.
Biệt dược: A m ino-O pti-E; A quasal-E; Liqui-E; Pheryl-E ; V ita-Plus.
N g u ồ n g ố c v à c á c p h ư ơ n g p h á p đ iề u chế:
Vitamin E là một nhóm hợp chất thuộc dẫn chất tocol hoặc tocotrienol có
tác dụng chống vô sinh ở chuột “vitamin chống vô sinh”. Vitamin E có nhiều
trong mầm h ạt (lúa, mì, ngô và các h ạt khác), có trong ra u diếp, đậu tương và
dầu bông. Tất cả cây xanh đều có chứa vitamin E. Các nghiên cứu cho thấy
rằng, một số ra u lá xanh chứa nhiều vitamin E hơn ỉà mầm lúa mì và có thể
vitamin E được tổng hợp từ lá rồi chuyển vào hạt. Ngoài ra, vitamin E còn có
trong các sản phẩm bơ sữa, trong thịt, trứng, cà rốt, cà chua...
Vê' điểu chế, có th ể phân lập từ các nguyên liệu sẵn có troúg tự nhiên dưối
dạng dịch đậm đặc vitamin E (đi từ dầu các h ạt đang nảy mầm như h ạ t bông
đậu tương bằng phương pháp cất phân tử). Dạng dịch đậm đặc này chứa từ 10-

257
30% vitam in E. Ngày nay, vitam in E được điều chê chủ yếu bảng phương pháp
tổng hợp hoá học. N guvên liệu là phvtol hoặc phytylbrom id và các d ãn chất thê
m ethyl của các hydroquinon tương ứng. Trong số 8 hợp chát có ho ạt tính
vitam in E có trong tự nhiên th ì a-tocoferol là q u an trọng n h ấ t vì nó chiêm tới
90% tro n g tổng sô các tocoferol trong các tổ chức của động v ật và có ho ạt tính
vitam in E cao nh ất. Để điểu chê a -tocoferol, dùng 2,3,5-trim ethyl hydroquinon
tác dụng với phytol. Phytol được phân lập từ thực vật; còn 2,3,5-trim ethyl
hydroquinon th ì được tổng hợp từ m-xylenol.

a-tocoferol có tên khoa học là: 2,5,7,8-tetram ethyl-2-(4,8,12-

trim ethyltridecyl) chrom an-6-ol.

Cấu trú c hoá học:

T ấ t cả các hợp ch ấ t có ho ạt tín h vitam in E đều chứ a 1 n h â n chrom an, vị
tr í 2 có nhóm m ethyl, vị trí 6 có nhóm hydroxy,vị trí 2 còn có gốc p h y ty l (đối với
d ẫn ch ấ t tocol) hoặc 1 gốc không no (Ci6H 17) đối với d ẫ n c h ấ t tocotrienol. Các
tocoferol k hác n h a u về số lượng và vị tr í các nhóm m ethyl g ắn vào nhân
chrom an. Ví dụ: a-tocoferol 1if 5,7,8-trim ethyltocol; p-tocoferol là 5,8-
dim ethyltocol; y-tocoferol là 7,8-dim ethyltocol; Ô-tocoferol là 8-m ethyltocol. Các
tocotrienol cũ n g có các nhóm t h ế và tê n gọi tương tự .

258
 Lý tín h :
Các tocoferol và các e s te r ac e ta t của chúng là ch ấ t lỏng sán h n h ư dầu,
màu vàn g sáng, h ầ u như không mùi, không vị; không ta n trong nước, ta n trong
ethanol, các d u n g mói hữ u cơ và các d ầu béo. D ạng succinat là bột m àu trắng,
không ta n tro n g nước, ta n tro n g ethanol và các d ầu thực vật.
tìoá tính'.
Do tro n g p h ân tử có các carbon b ất đối nên có các đồng p h ân qu an g học.
Các đồng p h ân hữ u tu y ể n (dạng d) có h o ạt tín h m ạnh hơn đồng p h ân tả tuyên
(dạng 1). Các tocoferol tro n g tự n h iê n ở dạng d, loại tổng hợp dạng racem ic.
- Nhóm hydroxy phenol: Có tín h khử, tín h acid và làm cho tocoferol dễ tham
gia p h ản ứng th ê vào vị tr í ortho hoặc p a ra nếu các vị trí đó còn tự do. Vì
vậy, các tocoferol dễ bị oxy hoá. Tác n h â n xúc tác sự oxy hoá là tia tử
ngoại, c h ấ t béo đã bị ôi, m ột sô" muối kim loại nặng và môi trư ờ ng kiềm,
ứng dụng:
+ Trong p h a chê và bảo quản: D ùng vitam in E để bảo q u ản các c h ấ t khác
n h ư caroten, v itam in A. Các ch ế phẩm vitam in E ph ải để tro n g chai lọ
kín, đô đầy, th u ỷ tin h m àu vàng, để chỗ m át, trá n h á n h sáng. Chê
ph ẩm dược d ụ n g là tocoferol ac e ta t hoặc succinat vì chúng vững bền với
tá c n h â n oxy hoá hơn tocoferol.
+ T rong kiểm nghiệm : D ùng các tín h c h ấ t này để định tín h và định lượng
v itam in E. V itam in E không ta n tro n g nước, song dễ dàng ta n tro n g các
d u n g dịch kiềm . Tác dụng vối acid n itric tạo orto tocoferylquinon có
m àu đỏ; c h ấ t n ày cho tác dụng vối orthophenylen diam in tạo sản phẩm
azo có h u ỳ n h quang.

Tác d ụ n g với F eC l3 tạo alfa-tocoferylquinon có m àu vàng. N ếu th ê m vào

hỗn hợp p h ả n ứ n g a . a ’-dipyridinyl th ì dung dịch có m àu đỏ:
 Dựa vào tín h khử này, định lượng bang phương p h á p do ceri. chí thị là
dip h en y lam in (chỉ th ị từ không m àu chuyên sang m àu xanh).

R,
'R
CH3 C e(S 0 4)2 CH3 + Ce2(S 0 4)3

+ C e(S 04)2(dư)-----------►

- Các tocoferol (hoặc tocotrienol) có R5 hoặc/và R 7 = -H th ì dễ d à n g th a m gia

p h ản ứng thế; chúng tạo phẩm m àu azo khi tá c d ụ n g với m uôi diazoni
(như Ị3 hoặc y-tocoferol; p, Ỵ- tocotrienol):

•s o 3h

- N h ân chrom an: H ấp th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại. Có th ể d ự a vào tín h chất

này để địn h tín h và đ ịn h lượng v itam in E b ằn g phương p h á p đo phổ hấp
th ụ tử ngoại trự c tiếp hoặc sau k h i tá c h r a b ằn g phương p h á p sác ký.
C ông dụng:
V itam in E là m ột a n tio x y d an t (chất chổng oxy hoá); nó có tá c d ụ n g bảo vệ
cho các acid béo chứa n h iề u dây nối đôi ở m àng v à các tổ chức k h ác của tế bào
khỏi sự tấ n công của các gốc tự do và bảo vệ cho hồng cầu khỏi sự ta n vỡ.
C hỉ địn h :
D ùng v itam in E để phòng và điểu tr ị b ện h th iế u v ita m in E.
T hiếu v itam in E có th ể gây b ện h th ầ n k in h ngoại biên, m ấ t đ iểu hoà, viêm
võng mạc.
D ạ n g bào chế:
V iên n a n g 100; 200; 400 và 500; 600; 1000 đ.v.. V iên n é n 100; 200; 400;
500; 800 đ.v.. V iên n h a i 400 đ.v.. D ung dịch uống 26,6; 50 đ.v./m l.
1 đ.v. vitamin E bàng 1 mg dl-a-tocoferol acetat.
Các nghiên cứu gần đ ây đang sử dụng vitam in E để phòng và điều trị
bệnh tim mạch (nhồi máu cơ tim, đột quỵ); ung thư; dùng làm tÃng chức năng
miễn dịch của cơ thê; phòng đục nh ân mắt; dùng điều trị c h ứ n g m ấ t trí, đái
tháo đường.

260
 VITAMIN K
N g u ồ n g ố c và c á c p h ư ơ n g p h á p d iê u chế:
V itam in K là m ột yếu tố cơ b ản có trong thức ăn, nó r ấ t cần th iê t cho sự
sinh tô n g hợp m ột scí yếu tố cần th iế t cho sự đông m áu. N ăm 1926, D am p h át
hiện r a rằn g , khi gà ă n không đầy đủ, nó bị bệnh tự chảy m áu và hình n h ư do
hàm lượng pro th ro m bin tro n g m áu thấp. N ăm 1936, D am cùng cộng sự xác
định rằn g , bệnh tự chảy m áu sẽ giảm n h a n h khi cho gà ăn r a u xanh và cho
rằng, tro n g ra u xan h có m ột c h ấ t ta n tro n g dầu, chưa xác định được, song có tác
dụng chống chảy m áu, và D am đ ặ t tên là vitam in K (koagulation vitam in), v ề
sau, người ta còn p h á t hiện thấy, ngoài yếu tô" có trong cây xanh th ì trong cá
thối cũng có m ột y ếu tố nào đó, nó cũng điều tr ị được bệnh chảy m áu ở gà. N hư
vậy, vitam in K không p h ải là m ột ch ất. V itam in K p h â n lập được từ cỏ linh lăng
được đ ặ t tê n là v itam in Kj (còn gọi là phytonadion hoặc phylloquinon), đó là 2-
m eth y l-3-phytyl-l,4-naphtoquinon và có nhiều tro n g cây; vitam in K p h ân lập
được từ cá th ô i được đ ặ t tê n là vitam in K2 và đây cũng là m ột nhóm ch ất, cấu
trúc hoá học giống v itam in Kj, riêng nhóm th ế ở vị trí 3 không p h ải là gốc
phytyl m à là 1 gốc có từ 2 đến 13 đơn vị isoprenyl; ch ú n g còn được gọi là các
m enaquinon và do các vi k h u ẩ n gram dương cũng n h ư vi k h u ẩ n ở đường ru ộ t
của người và động v ậ t tổng hợp nên. Hợp c h ấ t giông vitam in Kj và K-2, song
không có nhóm th ê ở vị t r í 3 cũng có h o ạt tín h vitam in K và có tên là vitam in K3
(menadion). B ằng cách th a y th ế các nhóm th ế vào vị trí 1,4 củ a m enadion,
ngưòi ta đã tổ n g hợp được n hiều hợp ch ấ t cũng có h o ạt tín h v itam in K và đ ặ t
tên là v itam in K4; Ks; Ke...
V itam in Kj được điều c h ế bằng cách p h â n lập từ nguyên liệu tro n g tự
nhiên hoặc tổ n g hợp hoá học; vitam in K3; K4... được điều c h ế bằng phương p h áp
tổng hợp hoá học. N guyên liệu là butadien-1,3 và toluquinon theo sơ đồ:

Từ menadion, gắn gốc phytyl vào vị trí 3 được vitam in Kj. Do các vitamin
K không tan trong nưốc, từ menadion (K3), người ta điều chế dẫn chất n atri
bisulfit tan trong nước (vikasol) hoặc từ menadỉol, điều chế muối te tra n atri của
ester diphosphat tan trong nước.

261
C ấ u tr ú c h o á hoc:
Các vitam in K có cấu trúc hoá học như sau:
o

CH 3 Vitam in K,
CH 3

n = 4 = Vitamin «2 (3°)

*3 n = 5=Vitamin «3 ( 35)

>3

ỏ Ò ÒH
Vitamin K3 Vikasol Menadiol (K4)

T ín h ch ấ t:
N hững vitam in K có cấu trú c 2-m ethyl-l,4-naphtoquinon đểu có hoá tính
của n h ân thơm, hoá tín h của quinon. Vì vậy, chúng h ấp th ụ m ạnh bức xạ tử
ngoại và cả bức xạ vùng trông thấy, chúng có m àu vàng và có th ể định lượng
bằn g phương p h áp đo quang phổ hấp th ụ tử ngoại trự c tiếp hoặc sau khi phân
lập riêng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao. Khử hoá bằng hydro tạo hydroquinon
không màu; hợp chất này có th ể định lượng bằng phương pháp đo ceri, chỉ thị
ortho p h en an th ro lin (chỉ th ị từ m àu đỏ chuyển sang xanh):

ò ÓH ỏ

'3

Ngoài ra, tác dụng vối 2,4-dinitrophenylhydrazin tạo hydrazon, thêm

amoniac tạo màu xanh; tác dụng với natri ethylat tạo màu xanh chuyển dần
sang nâu.

262
C ông d ụng:
V itam in K rấ t cần th iế t cho việc tạo th à n h prothrom binogen và các yếu tô
gây đông m áu k hác ở gan. Khi th iếu vitam in K, thòi gian đông m áu sẽ kéo dài,
th ậ m chí không xác định được và sự chảy m áu bên trong hoặc bên ngoài cơ th ê
sẽ xảy r a m ột cách tự p h á t hoặc do chấn thương, do p h ẫu th u ậ t.
C hỉ định'.
D ùng v itam in K đê phòng và điều trị bệnh th iếu vitam in K, ng h ĩa là đê
phòng và điều tr ị b ệnh chảy m áu do th iếu prothrom bin m áu; chỉ định điều trị
chảy m áu do m ột sô" loài rắ n cắn m à nọc độc của nó có tác dụng phá huỷ hoặc
làm m ấ t h o ạt tín h của prothrom bin.
T hiếu vitam in K biểu h iện tă n g kh u y n h hướng chảy m áu n h ư bầm m áu,
chảy m áu cam, tiểu tiện r a m áu, chảy m áu đường tiêu hoá, chảy m áu sau phẫu
th u ậ t, có k h i gây chảy m áu não.
V itam in K dùng để phòng chảy m áu trẻ sơ sinh; phòng chảy m áu sau phẫu
th u ậ t và phòng giảm prothrom bin m áu do dùng thuốc.
D ạng bào chế:
V iên n én , th u ố c tiêm m enadiol n a tri diphosphat 5 mg hoặc 10 mg; viên
nén phytonadion (vitam in Kj): 5 mg; thuốc tiêm phytonadion (vitam in Kj): 2
mg/ml (Ống tiêm 1 mg/0,5ml); 10 mg/ml. Có th ể p h a loãng bằng d u n g dịch n a tri
clorid hoặc glucose đ ăn g trương.
Cách dùng'.
Uống, tiêm bắp, tiêm dưới da. Do có th ể gây p h ản ứng p h ả n vệ nguy hiểm
n ên chỉ tiêm tĩn h m ạch khi r ấ t cần thiết, lúc đó p h ải tiêm r ấ t chậm , tốc độ
iỉhông q u á 1 m g/phút.
C ác t h u ố c k h á n g v it a m i n K:
N hữ ng hợp ch ấ t có tá c dụng cản trở tác dụng của v itam in K tro n g việc tạo
th à n h các y ếu tô' gây đông m áu được gọi là các ch ấ t k h án g v itam in K. H iện nay,
các hợp c h ấ t có tác dụng k h án g vitam in K gồm h ai nhóm : các d ẫn ch ấ t
indandion 1,3 và các d ẫn ch ấ t cum arin.

D/c cumarin D/c indandion

M ột số c h ấ t thườ ng dùng tro n g điểu trị là w a rfa rin và dicum arol

263
 NATRI WARFARIN
B iệt dược: Coum adin; Wafilon; Panw arfin.
C ôn g th ứ c :

C19H |5N a 0 4 ptl: 330,3

T ên khoa học: N atri-2-oxo-3-(3-oxo-l-phenylbutyl)-2H-chrom en-4-olat.
T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h trắng, không mùi, vị hơi đắng, dễ h ú t ẩm , dễ ta n tro n g nước
và ethanol, ta n tro n g aceton, khó ta n trong e th e r và diclorom ethan. D ung dịch
1% tro n g nước có pH 7,2 đến 8,5.
Hoá tính:
Hoá tín h của n a tri w arfarin là hoá tín h củ a n h â n thơm và của natri;
ng h ĩa là chê ph ẩm ta n trong nước, acid hoá dung dịch tạ o tủ a củ a acid tương
ứng, h ấp th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại.
- D ung dịch chế phẩm tro n g nước, thêm acid hydrocloric, tạo tủ a có độ chày
xác địn h (159°c đến 163°C).
- Xác địn h ion n a tri bằng thuốc th ử m agnesi u ra n y l acetat.
- Đ ịnh tín h và định lượng w arfarin bằng phương p h á p đo q u an g phổ hấp
th ụ tử ngoại. Trong định lượng, đo độ h ấ p th ụ ỏ cực đại 308nm v à lấy giá
tr ị A (1%, lcm ) ỏ cực đại này là 431.
C ông dụng:
- P hòng và điều tr ị h u y ết khối hoặc bệnh h u y ế t khối tắ c m ạch.

- P hòng và điều trị h u y ết khối tĩn h m ạch sâu hoặc ng h ẽn m ạch phổi: Uống
cù ng và sau k hi điều tr ị b ằn g h e p a rin để giảm nguy cơ tá i p h á t hoặc chết.
Uống, tiêm tĩn h m ạch, lúc đ ầ u 2 đến 5 m g/ngày; s a u đó đ iều ch ỉn h liểu cho
p h ù hợp. D uy tr ì 2 đến 10 mg/ngày. V iên n é n 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg,
10 mg. Thuốc tiêm 5 mg/ml.

264
 2. M ỘT SỐ CHẤT DINH DƯỠNG

2.1. C ác a c id a m in và p ro te in
Các peptid mạch ngắn - sản phẩm th u ỷ p h ân của các protein và các acid
amin được d ù n g điều trị cho nh ữ n g bệnh n h â n thiếu protein. Thiếu protein do
ăn không đủ, do n h u cầu tă n g tạm thời nh ư phụ nữ m ang thai, do không tiêu
hoá hoặc không h ấp th u được protein ăn vào, do tă n g quá trìn h đồng hoá, do
mất p rotein và các acid am in khi bị sốt, bệnh bạch cầu, chảy m áu, do phẫu
thuật, do bỏng, gãy xương, hoặc sốc. C hế phẩm thường dùng là các sản phẩm
thuỷ ph ân p rotein “ protein hydrolysates” hoậc các dung dịch chứa các acid
amin tự do. M ột sô” acid am in, ngoài tác dụng làm c h ấ t bổ sung dinh dưỡng còn
được dùng với m ục đích khác n h ư arginin hydroclorid, glycin.

GLYCIN
Tên khác: Acid am inoacetic.
Công th ứ c:

COOH

C2H5NO2 ptl: 75,1

Tên khoa học: Acid 2-am inoethanoic.

Đ iêu chế:
Thuỷ p h â n pro tein rồi p h ân lập riêng. Trong công nghiệp, tổng hợp glycin
bằng cách cho am oniac tác dụng với acid cloroacetic:

NH3 + CH2 CI-COOH -----------► H2 N -C H 2 -C O O H

Tín h chất:
Lý tính:
Bột k ế t tin h trắ n g , không m ùi, vị ngọt, dễ ta n tro n g nưóc, r ấ t khó ta n
trong eth an o l và eth er. D ung dịch trong nưốc acid vối giấy quỳ; pK a 9,78.
H oá tính:
H oá tín h củ a glycin là hoá tín h của m ột a-am inoacid. G lycin tạo sản p hẩm
có m àu k h i tá c d ụ n g với các ion kim loại có m àu (Cu2*); k h i tác dụng vói thuốc
th ử n in h y d rin . Tốc d ụ n g với n a tr i n itr it tro n g môi trư ờ ng acid hydrocloric giải
phóng k h í nitơ:

265
 NaNO
h :n - c h 2- c o o h H O -C H 2-C O O H - N 2 ' NaCI
HCI

Đ ịnh lượng glvcin bằng phương pháp đo acid tro n g mói trư ờ ng k h an , dung
môi là acid acetic, chỉ th ị đo điện thê.
C ông dụng:
C hủ yếu dùng làm chất dinh dưỡng. G lycin thường có tro n g th à n h phàn
các d u n g dịch đạm để tiêm tru y ền .
N goài ra, glvcin còn được pha th à n h dung dịch đê rử a tro n g p h àu thuật
cắt bỏ tu y ế n tiền liệt qua n iệu đạo. Trong trư ờ ng hợp này, dung dịch thường
dùng là 1,5%, đóng chai 1500; 2000 và 3000ml.

2.2. C ác c h ấ t d ư ờ n g
Đường là nh ữ ng h y d ra t carbon, có vị ngọt và dễ ta n tro n g nước. C húng có
th ê là disacarid hoặc m onosacarid.

GLUCOSE
Tên khác: Dextrose.
C ô n g th ứ c :

C6H l20 6, H20 ptl: 198,2

Tên k h o a hoc: D -(+)-glucopyranose m onohydrat.
Đ iề u chế:
Nguyên tắc là thuỷ phân tin h bột bằng a d d sulfuric hoặc a d d hydrodoric loãng.
Trộn m ột p h ầ n bột ngũ cốc với 5 p h ầ n nưốc có chứ a 1% acid hydrocloric.
Đ u n nóng h ỗ n hợp ỏ khoảng 45°c rồi chuyển vào bìn h p h ả n ứng. Cho hơi nước
n én đi vào để đ ạ t 120°c. D uy tr ì n h iệ t độ n ày m ột giò hoặc cho đ ến k h i h ế t phản
ứng củ a tin h bột. Đ un đuổi bớt acid hydrocloric. T hêm n a tr i ca rb o n a t hoặc cald
ca rb o n at để tru n g hoà h ế t acid. Lọc. L àm m ấ t m àu b ằ n g th a n h o ạ t hoặc than
xương. Cô đặc tro n g chân không tới độ đặc m ong m uốn. S ả n p h ẩ m n ày chúa
kho ản g 30-40% glucose, kho ản g chừng ấy d e x trin v à cốc loại đường k h ác , chủ
yếu là m altose. Đ iều k iện th u ỷ p h â n ả n h hường tớ i h à m lượng glucose tạo
thành. Để k ế t tin h glucose, p h ải tá n g th ê m n h iệ t độ v à th ò i gian.

266
 T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h trắ n g , không m ùi, vị ngọt, dễ ta n tro n g nưốc, ít ta n trong
ethanol.
Hoá tính:
H oá tín h củ a glucose là hoá tín h củ a m ột polyal<"ol và của nhóm chức
aldehyd. ứng d ụ n g các hoá tín h đó tro n g định tín h và đ ịn h lượng glucose.
- H oà ta n k h o ản g 0,2 g glucose tro n g 2 ml nước, th ê m 0,5 ml dung dịch đồng
s u lfat 10% v à 1 m l d u n g dịch n a tri hydroxyd, d u n g dịch v ẫn trong. Đ un
nóng, tạo tủ a m àu đỏ:

ỎH

- Tác d ụ n g với d u n g dịch bạc n itra t tro n g am oniac tạo tủ a bạc kim loại:

ÒH

- Tác d ụ n g với p hen y lh y d razin tạo tủ a m àu vàng:

v °
HCOH + 2C6H5- N Í ^ N H 2 <~=n- n h - c 6h 5

Ngoài ra , do có carbon b ấ t đối n ê n glucose có các đồng p h â n q u an g học.

D ạng D(+) glucose có góc quay cực riê n g từ + 52,5° đến + 53,5° (dung dịch 10%
tro n g nưốc). T ín h c h ấ t n ày được dùng để đ ịn h tín h và đ ịn h lượng glucose.
Đ ể đ ịn h lượng glucose, ngoài phương p h áp đo góc q u ay cực, còn dùng
phương p h á p đo chỉ sô' khúc xạ, đo iod.
C ông dụng:
- C u n g cấp c h ấ t d in h dưỡng có k h ả n ă n g chuyển hoá n h a n h cho cơ th ể ; d ù n g
d uy tr ì tạ m th ò i th ể tích m áu.
- D ù n g điều tr ị sốc cho b ện h n h â n bị b ện h tâ m th ầ n sau k h i d ù n g in su lin .
D ạ n g bào chế:
D u n g dịch glucose đ ẳn g trư ơ ng 5% và các d u n g dịch ư u trư ơ n g 10%, 20%
25%, 30%, 50%.

267
2.3. Các m u ố i k h o á n g
R ất r.'\iêu kim loại là hợp p h ần của các enzym , điểu hoà cãc chức nàng
sinh lý khác n h au trong cơ th ể như duy trì áp su ấ t thẩm th ấ u , vận chuyên oxy,
co cơ, tín h thống n h ấ t của hệ th ầ n kinh tru n g ương hoặc cần th iế t cho sự sinh
trưởng và duy trì các mô và xương.
M ột sô' nguyên tô' như calci, phospho, n a tri, kali, m agnesi, lưu huỳnh và
clo có tro n g cơ th ể với số’ lượng tương đôi lớn; tro n g khi đó, các nguyên tố khác
có với sô’ lượng r ấ t ít “số lượng vết” n h ư cobalt, đồng, iod, sắ t, kẽm , chrom . selen,
m angan và molypden, song chúng cũng rấ t cần th iê t đối với con ngưòi.
S au đây sẽ trìn h bày m ột sô" hợp ch ấ t dùng làm thuốc.

2.3.1. C ác h ợ p c h ấ t c h ứ a c a lc i
Trong tự nhiên, calci tồn tạ i chủ yếu dưới dạng calci carbonat. Trong cơ
thể, calci là nguyên tô" có nhiều n h ấ t. Các chê phẩm dược dụng củ a calci gồm
calci clorid, calci gluceptat, calci gluconat, calci lactat, calci carbonat, dicalci
ph o sp h at và calci g lu b io n a t...
Các hợp ch ấ t calci được dùng chủ yếu để điêu tr ị chứng giảm calci máu,
biểu hiện điển h ìn h là co cứng cơ; ngoài ra, chúng còn được d ù n g làm ch ấ t bổ
s un g ch ấ t điện giải, làm thuôc chống tă n g m agnesi, kali m áu.

CALCI GLUCONAT
C ô n g th ứ c:

ÒHÒHH ÒH

C12H 22C a 0 14, H 20 ptl: 448,4

Tên khoa học: Calci D -gluconat m onohydrat.
Đ iề u chế:
Oxy h oá D-glucose th à n h acid gluconic k h i có m ặ t calci carbonat bằng
brom hoặc bồi A spergillus niger.
T ỉn h c h ấ t:
Bột kết tinh trắng hoặc dạng hạt, hơi tan trong nưổc, dễ tan trong nước sôi.
Để định tính ion calci, dùng thuốc thủ amoni oxalat hoặc amoni ferocyanat
tạo tủa:

268
 c ẩ + + (NH4)C20 4 - CaC-204ị+ 2NH4

(NH4)4[Fe(CN)6J = Ca(NH4)2[Fe(CN)6] I

Tác dụng với acid pyrogalocarboxylic tạo m àu tím . Đe định tính ion
gluconat, dùng phương pháp sắc ký lóp mỏng.
Định lượng bằng phương pháp đo complexon, chỉ th ị m urexid, ch ấ t chuân
EDTA tói khi d u n g dịch có m àu tím.
C ông d ụ n g :
Được dùng n h ư các hợp chất chứa calci nói trên. Để điều trị chứng giảm
calci m áu, tiêm tĩn h mạch chậm dung dịch 10%. Trong trường hợp nhẹ, có th ể
dùng dạng uống.

2.3.2. Các hợ p c h ấ t c h ứ a s ấ t
S ắt là hợp phần quan trọng của một số protein cơ kim như hemoglobin,
myoglobin và nhiều enzym oxy hoá khử. Khi thiếu sắt, nồng độ một sô" enzym
chứa sắt giảm nh ư cytochrom c ỏ gan, thận, cơ xương và succinic dehydrogenase ở
thận , tim.
T hiếu s ắ t gây th iếu m áu nhược sắc. T uỳ theo mức độ n ặn g nhẹ, khi thiếu
sắt sẽ gây r a m ệt mỏi, bơ phò, đánh trống ngực khi gắng sức, đau lưõi, viêm loét
góc m iệng...
Các c h ế ph ẩm dược dụng của oát gồm s ắ t (II) sulfat, s ắ t (II) fum arat, s ắ t
dextran, s ắ t (II) gluconat...

SẮT (II) SULFAT

C ông th ứ c:
F eS 0 4. 7H20 ptl: 280,0
Đ iề u chế:
Hoà ta n s ắ t trong acid sulfuric loãng. Lọc, cô đặc n ếu cần tới điểm k ết tin h
của s ắ t (II) sulfat.
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h hoặc tin h th ể m àu xanh n h ạt, th ă n g hoa tro n g không k h í khô,
bị oxy hoá trong không khí ẩm thành màu nâu. C hế phẩm dễ tan trong nưóc,
r ấ t dễ ta n tro n g nưóc sôi, thực t ế không ta n trong ethanol 96%.
Đ ịnh tín h ion s ắ t (II) bằng thuốc th ử kali fericyanid, tạo tù a m àu xanh:
Fe2+ + K 3[Fe(CN)6] -> Fe3[Fe(CN)6]2ị
 Định lượng ion sắt (II) bàng phương pháp đo ceri. chỉ thị feroin. m àu
chuyên từ đỏ sang xanh.
C h ỉ đ ịn h :
D ùng để phòng và điêu trị bệnh thiếu m áu do thiêu sắt n h ư sau cát dạ
dàv, hội chứng suy dinh dưỡng, phụ nữ m ang thai.
Liều lượng:
Người lớn 2-3 mg (tính theo s ắ t nguyên tô)/ngày; chia làm 2-3 lần. Khi
lượng hemoglobin trở lại bình thường, dùng tiếp 3-6 th á n g nữa. T rẻ em. tuỳ
theo tuổi, uống từ 3 đến 20 mg/ngày; chia làm nhiều lần.

NATRI CLORID
C ông th ứ c:
N aCl ptl: 58,44
Đ iê u chế:
Lấy từ muối mỏ hoặc bốc hơi nưốc biển được muối ăn. T inh ch ế muối ăn
đ ạt tiêu chuẩn muối dược dụng.
T ín h ch ấ t:
Tinh th ể h ìn h lập phương, không m àu hoặc bột k ết tin h trắ n g , không mùi,
vị m ặn. D ung dịch trong nưóc tru n g tính. D ung dịch 23% tro n g nước đông đặc
ỏ -20°c. N atri clorid dễ ta n trong nưốc, glycerin, khó ta n tro n g ethanol.
Đ ịn h tính:
Để xác địn h sự có m ặt của ion n a tri, đốt c h ế phẩm trê n ngọn lửa không
m àu, ngọn lử a chuyển sang m àu vàng hoặc cho tác dụng với thuốc th ử m agnesi
u ran y l acetat sẽ tạo tủ a m àu vàng:

Na* + Zn[(U02)3(CH3C0Õ*)J ♦ CH3COCŨ ,H 20 = NaZn[(U02)3(CH3C0Õ')9].5H20 ị

Tác dụng với kali dihydroantim onat tạo tủ a trắng:

Na . KH2S b 0 4 = NaH2S b 0 4ị * K*

Xác địn h ion clorid bằn g thuốc th ử bạc n itra t.

Đ ịnh lượng:
B ằng phương pháp đo bạc. Tuỳ theo m ôi trư ờ ng đ ịn h lượng m à d ù n g chỉ
th ị th ích hợp.

270
C ông d ụ n g :
Các ion n a tri và clorid là th à n h p h ần chủ yếu của các ch ấ t điện giải co
trong dịch lỏng ngoài tế bào (trên 90% cation trong dịch lỏng ngoài tế bào là ion
natri và trê n 60% anion là ion clorid). Vì vậy, n a tri clorid r ấ t cần th iế t cho
cơ thể.
C h ế phẩm dược dụng là dung dịch n a tri clorid đẳng trương (0,9%) và các
dung dịch n a tri clorid ưu trương 2%, 5%, 20%....
- D ung dịch n a tri clorid đẳng trương:
+ D ùng để duy tr ì tạ m thòi th ể tích h u y ết tương. Trong trường hợp này,
nó không gây dị ứng như dextran.
+ D ùng làm d ung môi để đưa nhiều loại thuốc vào trong cơ th ể bằng
đường tru y ề n tĩn h mạch.
+ D ùng làm c h ấ t th ụ t tháo, dùng để rử a vết thương.
- D ung dịch n a tri clorid ưu trương:
+ Làm giảm p h ù giác mạc khi bị viêm hoặc phù k ết mạc.
+ Tiêm vào m àng ối tu ầ n từ 16 đến 24 ở phụ nữ có th a i để gây sẩy thai.

271
 C h ư ơ n g 14

TH U Ố C K HÁ NG H IS TA M IN H, VÀ
TH U Ố C ỨC CH Ê G IẢI P H Ó N G H IS T A M IN

MỤC TIÊU
1. Vẽ được cấu trúc chung của thuốc kh á n g h ista m in H ịỉ giả i thích: kết quả
p h ả n loại theo cấu trúc, tương quan giữ a cấu trúc và tác dụng. N êu cơ chẽ
tác dụng, những tác dụng chính và sử dụng của thuốc kh á n g histam in Hị.
2. Đôĩ với các chất đại diện các nhóm dẫn chất: Vẽ công thứ c cấu tạo, nêu
tương quan chính giữ a cấu trúc với lý hoá tín h và ứng d ụ n g à phép thử
kiểm nghiệm; tác dụ n g và công dụ n g củ& rnỗi chất.0 n iJ p.

1. HISTAMIN
H istam in là chất nội sinh, có vai trò sinh lý n h ấ t định, công thức cấu tạo:
^ , CH2- CH2- NHj

H -N ^ ^ N
Histamin

H istam in tồn tạ i trong cơ thể ở dạng tự do có h o ạt tín h và dạng liên hợp

không có h oạt tính. D ạng liên hợp được dự trữ trong dưỡng bào.
Do những tác động khác n h a u đối với cơ thể, là nhữ ng n h â n tố kháng
nguyên, h istam in tự do cùng các chất tru n g gian có tác dụng được giài phóng
nhiều từ dạng liên hợp, theo cơ chế kháng nguyên - kh án g thể, sẽ gây r a roi
loạn bệnh lý. H istam in gắn với và tác dụng ở th ụ th ể Hj, có nhiều ỏ thàinh mao
mạch, cơ trơn ruột, tử cung, khí - p h ế quản... và m ột số th ụ th ể đặc biệt ờ mũi,
m ắt, da. Các rôi loạn chính do h istam in gây ra trong trường hợp này gổm:
- Gây giãn động mạch nhỏ, tă n g tín h th ấ m qua th à n h mạch gây phù nề,
sung huyết.
- Tăng co bóp cơ trơn khí - p h ế quản, ống tiêu hoá, đường niệu, sinh dục.
- T ăng tiế t dịch của các tuyến ngoại tiết.
- Tác dụng lên thần kinh ngoại biên và th ầ n kin h tru n g ương.

272
 C hính tác dụng qua một số th ụ th ể đặc biệt đã gây ra các triệu chứng dị
ứng đậc trưng.

2. THUỖC KHÁNG HISTAMIN

Gồm các ch ất kháng histam in ở th ụ th ể Hj, ỏ các th ụ th ể đặc biệt và các
chất ức ch ế giải phóng h istam in từ dưỡng bào.
Cấu tr ú c h o ả học:
Việc nghiên cứu thuốc kh án g histam in b ắ t đầu từ năm 1937. Cho tói nay,
hàng nghìn ch ấ t đã được th ử nghiệm và h ầu h ết các ch ấ t đang dùng m ang cấu
trúc chung:

I /
X—ộ —ộ —N
A r/ 1' p f \
Mạch 2 - aminoethyl

A r, : là gốc thơm hoặc gốc thơm gắn m ethyl (Aryl- methyl).

A r2 : là phenyl hoặc gốic dị vòng như 2-pyridyl.
Đơn vị X có th ể là: c (no hoặc không no), cấu trú c >C-0-, hoặc >N- (bậc
III). Khi 2-am inoethyl là mạch nh án h th ì thường có - N(CH3)2; N có th ể thuộc
vòng không no. A tj và A r2 có th ể phối hợp th à n h hệ ba vòng chứa hai n h ân
thơm . Ở d ẫ n c h ấ t p h e n o th ia z in có n g o ạ i lệ là: m ạ c h 2 - a m in o e th y l có m a n g
nhóm th ế - CHg ở vị trí 2 (xem prom ethazin) hoặc kéo dài th à n h 2 —m ethyl —3 -
am inopropyl (xem trim eprazin), các nguyên tử c số 2 và 3 có th ể th a m gia vào
một cấu trú c vòng no (xem m equitazin).
Dựa vào cấu trúc, trong đó đơn vị X đóng vai trò quan trọng, có th ể chia
thuổc k h án g h ista m in th à n h 6 nhóm dẫn chất:
1. D ẫn ch ấ t A lkylam in (X là C).
\
c -o —
2. D ân ch ấ t E th anolam in (X là /
I I
— c-c—
3. D ẫn ch ất Ethylendiam in (X là N và I I thuộc mạch thảng).
4. D ẫn ch ấ t P h enothiazin (X là N của n h â n p h e n o th ia à n và có ngoại lệ).

là cấu phần cùa vòng

piperidin).
6. Dẫn chất Piperaãn ( X l à _ C7-C- -N
- N-"
- 1*
là cấu phần của vòng
piperazin). I I

273
 T uy n hiên vẫn còn m ột scí ít chất được dùng, có tác dụng tót, không thẻ
xếp vào một tro n g 6 nhóm dẫn chất trên.
D ự a v à o tá c d u n g :
а. Dựa vào tác dụng lên thần kinh trung ương đê phân ra hai thê hệ I và II:
Thuốc k h án g h istam in H] th ế hệ I gồm các ch ấ t có tác dụng lèn hệ thần
kinh tru n g ướng, ức ch ế hoặc kích thích. Thường gặp các ch ấ t ức chẻ th ầ n kinh
tru n g ương, thê hiện bởi tác dụng an th ầ n , gây ngủ.
Thuốc k h án g h istam in H, th ê hệ II gồm các ch ấ t không có tác dụng lên
th ầ n k in h tru n g ương, do không th ấ m qua được h àn g rào m áu - não, nên không
có tác d ụ n g a n th ầ n (non sedating) và không gây buồn ngủ.
Cách p h ân loại trê n có ưu điểm trong nghiên cứu và sử dụng. Tuy nhiên
vẫn có gặp những tác dụng phụ vượt qua giói h ạn , đồng thời p h ân loại theo thê
h ệ k h ô n g t h ê h iệ n rõ r a n h giới g iữ a th u ố c k h á n g h is ta m in v à các th u ố c khác,
cũng n h ư không n êu rõ đặc điểm tác dụng của thuốic k h án g histam in, cho nên
đa số tác giả theo cách p h ân loại kinh điển sau.
б. Dựa vào cơ c h ế tác dụng, theo cách này có h a i nhóm a và b.
- Các ch ất k h án g h istam in ở th ụ th ể Hj (Các c h ấ t k h án g H ! thực thụ), ở
nồng độ tác dụng các c h ấ t này đả chiếm chỗ hoặc đẩy h ista m in khỏi thụ
th ể Hj. H istam in bị vô hiệu hoá. Vậy nhóm các c h ấ t này tác dụng ờ giai
đoạn "muộn" của quá trìn h p h ản ứng dị ứng.
- Nhóm các ch ất ức ch ế giải phóng histam in: Đ iển h ìn h cho nhóm này là
cromolyl, ức chê giải phóng h istam in tự do và các c h ấ t tru n g gian kèm
theo từ dưỡng bào. Các ch ấ t này tác dụng ngay ở giai đoạn đầu, hay giai
đoạn "sớm" của phản ứ ng dị ứng.
Cả h ai cơ ch ế tác dụng đểu tu â n theo quy lu ậ t khối lượng, nghĩa là khi
nồng độ thuốc giảm xuống th ấ p hơn nồng độ tá c dụng th ì h ista m in lại th ắ n g th ế
ở th ụ th ể H j, hoặc lại được giải phóng n hiều từ dưỡng bào.
Giáo trìn h theo cách p h ân loại dựa vào cấu trú c để xét các nhóm thuốc.
Trong trìn h bày mỗi chế phẩm , có th ể suy r a c h ế p hẩm thuộc th ế hệ nào nếu
ph ân loại theo th ê hệ, dựa vào tác dụng lên hệ th ầ n k in h tru n g ương của chế
phẩm đó.
L iên q u a n g iữ a câ u tr ú c v à tá c d ụn g:
Có th ể so sán h h ìn h thức cấu tạo của h ista m in v à thuổc k h á n g hĨBt-amin có
nhữ n g yếu tố giống và khác n hau.
Khi ở các ch ấ t kh án g có carbon b ấ t đốì th ì tro n g h ầ u h ế t các trư ờ ng hợp,
nếu nguyên tử này nôì trực tiếp với c số 1 của mạch 2 - am inoethyỉ thì đồng
phân d có hoạt tính, đồng phân 1 hầu như không cố tác dụng. D ạng dược dụng là
racemic hoặc đồng phân d (ví dụ trường hợp clorpheniramin maỉeat). N ếu c bất
đôi ở cách c Số 1 của mạch 2 - aminoethyl, tức là cách xa N, thì đổng phân 1 lại

274
có tác d ụ n g m ạn h hơn đồng p h â n d (ví dụ trư ơ ng hợp d ân c h à t ethanolam m ).
Nếu c b ấ t đối là c vị tr í 2, tức là nối trự c tiếp vối N, th ì h a i đồng p h â n d và 1 tác
dụng tương đương n hau. Dược dụng thường là hỗn hợp racem ic.
D ẫn c h ấ t g ắn halogen thường làm tả n g h o ạ t tín h , và vị tr í tối ưu là p ara
của n h â n phenyl.
Tác d ụ n g dược, lý:
- T ác dụng: Trước h ế t là k h á n g h ista m in ; đa sô" có th ê m tá c d ụ n g kh án g
cholinergic v à a n th ầ n (sedative), kéo theo gây ngủ ở mức độ khác nh au ;
m ột số’có cả tác d ụ n g k h á n g serotonin.
- P h ả n ứ n g p h ụ , chống chỉ định, t h ậ n trọ n g khi d ù n g :
+ P h ả n ứ n g p h ụ th ư ờ ng x u ấ t p h á t từ tá c d ụ n g k hác (không được dùng vào
m ục đích đ iều trị) ỏ mức độ khác n h au , ví dụ d ù n g thuốíc vói m ục đích
chông d ị ứ n g th ì p h ả n ứng p h ụ sẽ là buồn ngủ, n ên không được lái xe
hoặc v ận h à n h m áy, không uống rượu.
+ C hống chỉ đ ịn h có liên q u an đến tá c d ụ n g k h á n g cholin: P hì đ ại tuyên
tiề n liệt, glocom góc hẹp, ng h ẽn đường tiêu hoá, tiế t niệu, nhược cơ,
đ an g d ù n g thuốc IMAO. K hông d ù n g ngoài da khi da có tổn thư ơ ng vì
b ản th â n thuốic k h á n g h ista m in Hj cũng gây n h ạy cảm , n h ấ t là khi tiêm
dưối da.
M ột sô" c h ấ t có chống chỉ đ ịn h k h i có th a i hoặc cho con bú.

3. M ỘT SỐ TH U Ố C TH Ô N G DỤNG
3.1 C ác c h ấ t k h á n g h is ta m in ở th ụ th ể
3.1.1. D a n c h ấ t a lk y l a m i n

CLORPHENIRAM IN MALEAT
B iệt dược: T rim eton.
C ôn g th ứ c:

C1 \ A -CHs h c —c o o h
x = / C-CHb—O i —N ' ■ M
CH, HC-COOH

(_ >
C16H 19C1N2 . C4H ,0 4 ptl: 390,80
Tên khoa học: 3-(4-clorophenyl)-3- (2-pyridyl) propyldimethylamin hydromaleat.
D ạng dược dụng là racemic (3RS).

275
Đ iề u chế:
N gưng tụ 3 - (4 • clo ro p h e n y l) - 3 - (2 - pyridyl) - 1 - clo ro - pro p an với
dim ethylam in, có m ặ t sodamid, được clorpheniram in base. Tạo m uôi m aleat
bằn g tác d ụ n g đồng phân tử với acid m aleic:

C II3 Na - NI ỉ,
0 » . c h 2- c h 2- c i (-HC1)

H C-COOH

Bột tin h th ể trắ n g , không m ùi. T an tro n g nước (1/4) và d u n g dịch nước có
pH 4 - 5; ta n tro n g ethanol (1/10), cloroform (1/10); ta n ít tro n g e th e r, benzen.
C hú ý tín h ch ấ t do chứa n h â n thơm , do b ase am in.
Đ ịn h tính:
Tiến h à n h các phép th ử b, c, d, e hoặc các phép th ử a, e:
a. Phổ IR, so sán h với phổ IR chuẩn.
b. P hổ UV: Đo ở vùng 230 - 350 nm , có Xmax= 265 nm với A (1%, 1 cm) =
200 - 230 (C 0,003; HC1 0,1M).
c. Xác đ ịn h acid maleic: K iềm hoá d u n g dịch c h ế ph ẩm b ằ n g NaOH loãng;
ch iết bỏ clorp h em ram in b ằn g e th e r (3 lần), th u lớp nưóc; lấy m ột p h ầ n dịch
nước, th ê m d u n g dịch resorcinol/ H 2S 0 4 đặc; đ u n cách th u ỷ nóng tro n g 15 phút:
không x u ấ t h iệ n m àu. P h ầ n còn lạ i của lớp nước th ê m nưốc brom , đ u n cách
th u ỷ 15 p h ú t đến sôi rồi để nguội. T hêm d u n g dịch resorcinol/H 2S 0 4 đác, đun
cách th u ỷ tiếp 15 p hút: x u ấ t h iện m àu x a n h lam .
d. Đo độ chảy của clo rp h en iram in p icrat: S au k h i rử a , k ế t tin h lạ i v à sấy
khô được tinh thể có độ chảy 196 - 200°c'
e. Đo độ chảy của chất thử: 132 * 136°c.
Thử tạp chất liên quan: Bằng TLC.

276
Đ ịnh lượng:
Trong môi trường khan, dùng acid acetic khan, chỉ th ị tím tin h th ể và
HCIO.I 0.1M.
C ông d ụ n g :
K háng h istam in H], dùng cho các trường hợp sau:
- Dị ứng ở đường hô h ấp trê n (cấp hoặc mạn): Viêm m ũi dị ứng, sổ m ũi mùa;
viêm m àng k ết dị ứng, ngứa hoặc viêm dị ứng ở m ắt.
- Dị ứng da (mày đay, chứng da nổi quầng, p h á t ban); phù Quincke; dị ứng
thuốc, thức ăn; p h ản ứng dị ứng với các sản phẩm m áu và huyết th a n h (ở
nh ữ n g bệnh n h â n nhạy cảm).
- Phối hợp tro n g điều tr ị sốc phản vệ.
- D ùng phôi hợp vói thuốc ho, thuốc giảm đau h ạ nhiệt, thuốic chống hen để
tăn g tác d ụ n g các thuốc này.
Liều dùng: Người lớn: 4 m g/lần X 4 - 6 lần/ 24 giờ; tối đa 40 mg/ 24 giò.
Dạng thuốc:
Viên n én 2 mg, 4 mg; thuốc tiêm 10 mg/ml; 100 mg/ml; Thuốc nước hoặc
sừo 2 mg/5 ml; các dạng viên tác dụng chậm: viên bọc, viên nhộng 6 mg, 8 mg
và 12 mg.

DEXCLORPHENIRAMIN MALEAT
Biệt dược: P olaram in.
Là đồng p h â n h ữ u tuyền, được điều ch ế từ clorphenừ am in như sau: Cho
clorpheniram in m a leat (racemic) tác dụng vối acid (+) phenylsuccinic được
(+) clo rpheniram in p henylsuccinat (I). G iải phóng (+) clorphenừ am in base từ (I)
bằng cách tác dụng vối NaOH. Cuối cùng cho p h ản ứng với acid maleic theo tỷ
lệ đồng p h â n tử, được (+) clorpheniram in m aleat, với tê n gọi dexclorpheniram in
m aleat.
T ín h c h ấ t:
Bột tin h thể trắ n g , không mùi. Độ nóng chảy 110 - 115°c. T an dễ trong
nước (1/1,1), alcol (1/2), cloroform (1/1,7); r ấ t ít ta n tro n g eth er. D ung dịch nước
có p h ả n ứ n g acid với giấy q u ì , pH (Ct; H aO) = 4 - 5 .
C ông d ụ n g :
Tác d ụ n g m ạn h gấp 2 lầ n clorphenừ am in m aleat với cùng liều lượng, do
đồng p h â n tả tu y ề n không có tác dụng. Có giới h ạ n an toàn cao.
C hỉ đ ịn h v à tác dụng phụ tường tự clorpheniram in m aleat, liều dùng bằng
m ột nửa.

277
3.1.2. D ẩ n c h á t e th a n o la m in

DIPHENHYDRAMIN HYDROCLORID
B iệt dược: B enadryl.
C ô n g th ứ c :

H
\T /C H 3
C - O —CH2— CH2— . HC1
CH3

C 17H 21NO . HC1 p t l : 291,80

Tên khoa học: 2-(diphenylm ethoxy)-N, N -dim ethylethylam in hydroclorid, hoặc
2-benzhydryloxy- ethyl dim ethylam in hydroclorid.
Đ iề u chế:
Đ un nóng hỗn hợp diphenylbrom om ethan, p - dim eth y lam in o eth an o l và
n a tri carb o n at tro n g toluen. S au p h ản ứng cấ t tá ch toluen, tin h chê rồi tạo muối
với acid hydrocloric:

L.
toluen

loại tohien

tinh chế :h - o - c h 2- c h 2- N '

T in h c h ấ t:
Bột kết tinh trắng, không mùi. Dễ bị sẫm m àu khi tiếp xúc với ánh sáng.
N hiệt độ chảy 168 * 172°c. Rất dễ tan trong nưóc (1/1), alcol (1/2) và cloroform
(1/2); tan trong aceton (1/50), không tan trong ether. D ung dịch nước trung tính
vối giấy quì.

278
 C hú ý tin h chất do n h ân thơm, do muối hydroclorid cùa base am in.
- F)o phổ IR.
- Đo độ chảy được 168 - 172°c.
- P hổ h ấp th ụ UV: D ung dịch 0,05% trong ethanol 96%, đo ở vùng 230 -
350nm cho 3 cực đại hấp thụ: 253, 258 và 264 nm , các trị số A (1%, 1 cm)
tương ứng là 12, 15 và 12.
- D ung dịch nước cho p h ả n ứng của ion Cl".
- P h ản ứng màu: Thêm 2 ml H 2S 0 4đặc vào 0,05 ml dung dịch th ử 5%, x u ất
h iệ n m àu vàng đậm ; thêm 0,5 ml HNOg đặc, chuyên sang m àu đỏ, thêm
5m l CHC13 và lắc, lớp cloroform có m àu tím đậm .
Tạp chất liên quan: T hử b ằn g TLC.
Định lượng:
Trong môi trư ờ ng acid acetic k h a n có m ặt ac etat th u ỷ ngân II, chỉ th ị tím
tinh thể.
Công d ụ n g :
L à m ột k h án g h ista m in Hj và có tác dụng k h án g cholinergic (giảm tiết,
chống ho, chống nôn), dịu th ầ n k in h (an th ầ n , gây ngủ).
Chỉ định:
Có h iệu q u ả cho các trườ ng hợp: Viêm m ủi dị ứng (theo m ùa, qu an h năm ),
viêm m ũi v ậ n m ạch, viêm m àng k ế t dị ứng (do h ít p h ải tác n h â n gây dị ứng),
các triệ u ch ứ ng dị ứn g n h ẹ và đơn th u ầ n ở da của bệnh m ày đay, phù m ạch, da
nổi quầng. T h u y ên giảm và phòng p h ản ứng dị ứng với m áu, h u y ết th a n h ỏ
người có tiền sử. Phối hợp (vói epinephrin, ...) để điều tr ị p h ản ứng p h ả n vệ.
Phòng và chống say sóng, tà u , xe, nôn. G iảm , n g ăn chặn ho do lạnh hoặc do
dị ứng.
Có th ể có h iệ u quả cho các trư òng hợp: Dị ứng nhẹ tạ i chỗ do côn trù n g
cắn, dị ứng với th u ố c hoặc h u y ết th a n h gây ngứa. M ất ngủ do m ột số rối loạn,
m ấ t n g ủ khó chữa.
Do độc cho th ín h giác n ên cần th ậ n trọng khi đang dùng thuốc có h ại cho
th ín h giác (k h án g sin h am inosid: streptom ycin, neom ycin, kanam ycin).
Chống ch ỉ địn h : P h ụ n ữ mối sinh.
Liều dùng: Người lớn, uống: 25-50 mg/ lần X 3-4 lần/24 giờ; tôĩ đa 400 mg/24 giò.
D ạng thuốc:
V iên n h ộ n g 25 mg, 50 mg; cồn ngọt 12,5 mg/5 m l; dung dịch tiêm 10
mg/ml; 50 mg/ml; siro 12,5 mg/5 ml; thuốc mỡ, kem 2%.
Đ ể làm thuổc chống nôn ngưòi ta dùng dạng muối với 8 - clorotheophylin,
thành phần này đóng góp vào tác dụng chống nôn của diphenhydramin, xem
dimenhydrinat.

279
Ghi chú:
Thay các gốc phenyl trong công thức trê n bằng 2 - pyriđyl và p -
clophenyl th ì có carbinoxam in m aleat (biệt dược C listin. là một thuôc kháng
h istam in H, có hiệu lực m ạnh).

3.1.3. D ấ n c h ấ t p h e n o t h ia z in

PROMETHAZIN HYDROCLORID
B iệt dược: P henergan; Diprazin.
C ô n g th ứ c:

C17H 20N 2S . HC1 p t l : 320,90

Tên khoa học: (±) dim ethyl [l-m ethyl-2 (phenothiazin-10-yl) ethyl] amin
hydroclorid hoặc 10-[(2-methyl-2-dimethylamino) ethyl] phenothiazin hydroclorid
Đ iề u chế:
Theo sơ đồ sau:
H
I

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ết tin h m àu trắ n g hoặc trắ n g ngà, không mùi, v ị đắng v à tê lưdi. R ất
nh ạy với tác d ụ n g của á n h sáng, bị ẩm hoặc để lâ u sẽ đổi m àu dần sang xanh lơ.
Nóng chảy ồ 215 - 225° c . Rất dễ ta n trô n g nước; ta n tro n g alcol, doroform ;
không tan trong ether, aceton, ethylacetat. Dung dịch nưổc 1/ 20 có pH 4 - 5 .

280
Hoá tính:
Hóa tín h cơ b ản của prom ethazin là dễ bị oxy hoá do n h â n phenothiazin.
P hản ứng dễ xảy r a ở các vị tr í 3, 6, 9: VỊ tr í 3, 6 có thê' gắn - OH hoặc O;
nguyên tử s có th ể bị oxy hoá th à n h dạng:
\ \
' s —o hoãc
ỵ ' "o
tuỳ mức độ oxy hoá. Các tác n h â n H 2SO.|, HNO.J, B r2, FeClj ... đêu có th ể oxy
hoá được p rom ethazin. Các s ả n p hẩm oxy hoá thường có m àu hồng đên đỏ.
A gN 03 cũng oxy hoá được prom ethazin n ên k h i th ử ion c r bằng A g N 0 3 phải
kết tủ a pro m eth azin base bằng N aO H , lọc loại bỏ, sau đó mới p h á t hiện ion C1
còn lại tro n g dịch lọc.
T ính base do am in bậc III ở m ạch n h án h : Cho k ế t tủ a với các thuốc th ử
chung alcaloid, ví d ụ k ế t tủ a vàng với acid picric; cho phép đ ịn h lượng bằng
phép đo acid - base.
Đ ịnh tính: D ùng p h ổ IR.
- P h ản ứng với acid nitric: Thêm từ từ 1 ml H N 0 3 đặc vào 3 ml dung dịch chứa
0,1 g chê phẩm : X uất hiện tủ a ta n nhanh, dung dịch có m àu đỏ chuyển sang
đỏ cam rồi vàng. Đ un sôi, xu ất hiện tủ a cam và dung dịch m àu đỏ.
- P h ả n ứn g đặc trư n g của ion Cl”: Dịch lọc sau khi k ế t tủ a loại bỏ
pro m eth azin base bằng kiềm , acid hoá bằng H N 0 3, cho k ế t tủ a trắ n g AgCl
kh i th ê m d u n g dịch A g N 0 3.
- D ùng TLC.
T hử tình khiết: Tạp liên quan chủ yếu là phenothiaãn, được p h át hiện bằng TLC.
Đ ịnh lượng:
- T rong môi trư ờ ng k h an , dùng acid acetic băng, có m ặ t Hg(CHCOO)2, chỉ
th ị tím tin h th ể, ch u ẩ n độ bằng dung dịch HCIO4 0,1N cho đến khi m àu
ch uyển san g xanh lục. Có th ể dùng điện th ế kế.
- Có th ể địn h lượng phần HC1 k ết hợp bằng dung dịch N aOH chuẩn trong môi
trường nước, có m ặ t alcol và cloroform, cloroform sẽ tách riêng dạng base.
D ạng bào c h ế (v í d ụ viên bao):
Thường sử d ụ n g phương pháp qu an g phổ u v , sau k h i ch iết h o ạ t ch ấ t, tạo
nồng độ HC1 tro n g dịch ch iết b ằn g 0,01N rồi đo độ h ấp th ụ ở 249 ± 1 nm . T ính
kết q u ả dựa vào tr ị s ố A (1%, 1 cm) = 910.
C ông d ụ n g :
K hác với d ẫ n c h ấ t p h en iram in , nguyên tử c b ấ t đôi ở p ro m e th azin (hoặc ở
trim ep raz in ) g ần N (ỏ m ạch 2 - am inoethyl) hơn, tá c d ụ n g củ a các đồng p h â n d
và 1 tương đương n h au.
Tác dụng kháng histamin Hj mạnh, kể cả tác dụng an thần gây ngủ, kháng
cholinergic. Trong các thuốc kháng histamin, prom ethaãn nổi bật được dùng
trong tiền, hậu phẫu thuật, phòng chống nôn khi gây mê, phẫu thuật, phối hợp
(với meperidin hoặc thuốc giảm đau khác) để giảm đau sau phẫu thuật.

281
C hí địn h:
- Viêm m ũi dị ứng theo m ù a hoặc q u an h năm , viêm m ũi sung h u y ét, viem
m àng k ế t dị ứng do h ít p h ải tác n h â n hoặc m ùi gáy dị ứng.
- Dị ứn g ở da: Dị ứng n h ẹ và đơn th u ầ n tro n g b ện h m ày đay; dị ửng gây nôi
q uầng, gây p h ù mạch.
- Thuyên giảm và phòng phản ứng đối với m áu, huyết th a n h ỏ người có tiền sử.
- Phôi hợp với ad ren a lin điều tr ị p h ả n ứng q u á m ẫn.
- An th ầ n và gây ngủ cho người có giấc ngủ không yên, b ện h n h â n ở tiền,
h ậ u p h ẫ u th u ậ t, cho sản phụ.
- P hòng và chống nôn do say tà u , xe; tro n g khi gây mê, p h ẫ u th u ậ t, hậu
p h ẫu th u ậ t.
- Phôi hợp vối thuốc giảm đau để giảm đ au sau p h ẫ u th u ậ t.
- Phôi hợp với thuốc ho (codein).
Uống, tiêm bắp, đ ặ t trự c trà n g đều có tác dụng, x u ấ t h iện sau khoảng 20
p h ú t, có th ể kéo dài tói 8 giờ hoặc hơn ỏ m ột sô' trư ờ ng hợp.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn:
Khô miệng, mò m ắt, có k h i hoa m ắ t và n ếu th ấ y n h ạ y cảm với á n h sáng
th ì p h ải ng ừ n g thuốc.
L iều d ù n g : T uỳ th eo m ục đích sử dụng:
K háng h ista m in : Ngưòi lón 12,5 - 2Ĩ> m g/lần X 4 - 6 lần/24 giò. K hông quá
150 mg/24 giờ. A n th ầ n , giảm đ au, chống n ô n ... tro n g p h ẫ u th u ậ t liều cao hơn.
D ạn g thuốc:
V iên bọc hoặc thuốc đạn: 12,5; 25 và 50 mg. D ung dịch tiêm : ống 25 mg,
50 mg/5 ml. S ừ o 6,25 mg.5 ml, 25 mg/5 ml.
B ảo quản:
Thuốc độc b ản g B. Đ ựng tro n g lọ th u ỷ tin h m àu, n ú t k ín, tr á n h á n h sáng.

TRIM EPRAZIN TARTRAT

B iệt dược: T em aril, A lim em azin.
C ô n g th ứ c :

I ^C H 3 COOH
C H 2— C H - C H 2— N c ~ I
Ì CH3 H—C—OH

COOH
2

(C,„H!2N 2S)2 . c , h 6o 6 ptl: 747,0

282
 T in khua h ọ c■ (±)10-[3 -(D im e th y la m in o )-2 -m e th y lp ro p y l] p h e n o th ia z in t a r t r a t
( 2 : 1).

T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu trắ n g đến trắ n g ngà, không m ùi. Bị biến m àu d ần ngoài
án h sáng. Nóng chảy ở 160 - 164°c. Dễ ta n tro n g nưóc (1/2), ta n tro n g cloroform,
ít ta n tro n g alcol, rấ t ít ta n tro n g eth er.
C hú ý tín h ch ấ t do n h â n p h enothiazin và do là m ột ưase am in III.
P hổ ƯV: D ung dịch 0,008% tro n g am oniac 5M - m ethanol (1:99) cho hai
cực đại h ấp thụ: 255 nm (chính) và 310 nm (phụ).
- Với hỗn hợp đồng th ể tích H 2S 0 4 và formol cho m àu đỏ tía.
- P h ần acid ta rtric : D ung dịch c h ấ t th ử tro n g nước, kiềm hoá bằng dung
dịch N aOH loãng, tá ch riêng dạng base bằng eth er, lấy lớp nước đem acid
hoá rồi th ê m thuốc th ử n a tri am o n im e th av an a d at, x u ấ t hiện m àu đỏ cam.
Tạp chất liên quan: D ùng TLC.
Đ ịnh lượng: T rong môi trư ờ ng k han, chỉ th ị tím tin h th ể hoặc điện th ê kế.
C ông d u n g :
K háng h ista m in , a n th ầ n gần n h ư cloprom azin. Làm dịu, điều hoà th ầ n
kinh thực v ật, k h á n g cholinergic.
Chỉ định:
- Các ch ứ ng n g ứ a do dị ứng: ở bệnh m ày đay, eczema, côn trù n g đốt, ngứa
do kém d u n g n ạ p thuốc, ngứa do viêm da (dị ứng, th ầ n kinh, nhiễm độc
tiếp xúc), n g ứ a p h á t ban ...
- Viêm dị ứn g đường m ũi họng, h e n ...
- M ột sô"trường hợp m ấ t ngủ do lo lắ n g ..., cũng d ù n g để c h u ẩ n bị, hoặc phối
hợp gây mê.
L iều d ùng: Người lốn, uống 2,5 m g/lần X 4 lần/24 giò.
D ạng thuốc: V iên 2,5 mg; viên chậm 5 mg; siro 2,5 mg/ml.
G hi chú:
N ếu g ắn vào vị t r í 10 của n h â n p h enothiazin là quinuclidin-3-yl- m ethyl
(I) th ì có m e q u ita zin (biệt dược P rim alan), m ột k h á n g h ista m in Hj tác d ụ n g an
th ầ n y ếu hơn p rom ethazin.

(I)

283
3.1.4. D ẩ n c h ấ t e th y le n d ia m in

TRIPELENNAMIN HYDROCLORID
Biệt dược: Pyribenzam in.
C ô n g th ứ c:

^ ^CH3
N -C H 2—CH2—n :
1 1 2 CH3
ch2

C16H21N3 . HC1 p t l : 291,82

Tên khoa học: 2-[benzyl [2-(dim ethylam ino) ethyl] am ino] pyridin mono-
hydroclorid.
C ũng có dùng dạng muối citrat.
Đ iề u chế:
Theo sơ đồ p h ản ứng sau:

N. N NH: CI—CH—CH n ^CH3

^ Na-NHĩ. f II CH3
(NaNH2)

/ N N - C H 2— C H 2— t < CH 3
* Y
ể
CH3 \ = /
\ — CH 2— Br
| N - C H 2—CH2—
CH j

■I (N aN FM ----*■ ỉh 2 CH >

dung môi hữu cơ O ĩ ^ _

yC ty
c h 2- ch 2- < ™ =

T ín h ch ấ t:
o
Bột k ết tin h trắ n g , dễ bị sẫm m àu k h i tiếp xúc với á n h sáng. N h iệ t độ
chảy: 188 - 192°c. D ễ ta n tro n g nước (1/1), dung dịch trung tính vdi giấy quì;
tan tro ng eth an o l (1/6), cloroform (1/6); tan ít trong aceton; không tan trong
eth er, benzen, eth y lacetat.

284
 Chú ý tinh chất do có m ặt các gốc tham và là muối hydroclorid của một
base am in III.
Đ ịnh tín h : bàng phổ IR, phổ ƯV; phản ứng của ion c r .
Tạp chất liên quan: Dùng TLC.
Định lượng: Trong môi trưdng k han, có m ặ t th u ỷ ngân II acetat.
Công d ụ n g :
K háng h istam in H j, được dùng tro n g các trường hợp sau:
- Các th ể viêm m ũi dị ứng.
- Dị ứng đơn th u ầ n ở m ày đay, phù m ạch, chứng da vẽ nôi.
- Thuyên giảm và phòng phản ứng đôl với m áu, h uyết th a n h ở bệnh n h â n có
tiền sử, p h ản ứng quá mẫn.
Liều dùng:
Người lớn, uống 25 - 50 m g/lần X 4 - 6 lần/24 giờ (hoặc 1 viên chậm lOOmg/
lần X 2 - 3 lần/24 giờ).
Dạng thuốc: V iên n én 25 mg, 50mg; viên chậm 25 mg, 50 mg và 100 mg.

3.1.5. D a n c h ấ t p ỉp e r ỉ d ỉn

CYPROHEPTAPIN HYDROCLORID
Biệt dược: P eriactin.
C ông th ứ c :

C21H 22N . HC1 p t l : 350,89

Tên khoa học: 4-(5H - dibenzo [a,d] cyclohepten - 5 - yliden) -1- m ethyl piperidin
m onohydroclorid sesquihydrat.
Đ iề u chế:
Theo sd đồ p h ản ứng sau:

285
T in h c h ấ t:
L ý tính:
Bột tin h th ể trắ n g hoặc tr ắ n g n gà, không m ùi, vị hơi đ ắng. Tương đốì bển
với á n h sáng, không k h í v à hơi ẩm ở n h iệ t độ phòng. C hảy ỏ k h o ả n g 162°c,
dạng khan ỏ 250°c. ít tan trong nưóc, tan được trong ethanol, không tan trong
ether.
H óa tính:
C hú ý tín h ch ấ t do các gốc thơ m v à nối đôi liên hợp vào n h â n , tín h c h ấ t của
muối hydroclorid của base amin có thể định lượng bằng NaOH trong nước-alcol.
- Cho p h ả n ứ n g c ủ a c r .
- Phổ ƯV, đo với dung dịch trong ethanol, có X__ —286 nm với A ( IS , lcm )
= 335-365.
- D ùng TLC (định tính, thử tinh khiết).

286
T h ử độ acid: D ùng N aOH 0,0 IM với đỏ m ethyl.
Đ ịnh lượng:
Hoà ch ế ph ẩm vào hỗn hợp alcol-acid hydrocloric 0,01M (50:50). C h u ẩn độ
bằng N aOH 0,1M, dùng điện th ế kế, ghi th ể tích giữa h ai điểm có biên đối thẻ
đột ngột.
C ông d u n g :
Là m ột k h án g h istam in có tác dụng k h á n g serotonin, k h án g aldosteron và
an th ầ n gây ngủ. D ùng cho các trườ ng hợp sau:
- Viêm m ũi dị ứng; dị ứng nhẹ, đơn th u ầ n ở bệnh m ày đay, p h ù m ạch, da
nổi quầng. T h uyên giảm và phòng p h ả n ứng đối vói m áu, h u y ết th a n h ở
người có tiền sử ...P h ố i hợp với ad re n a lin điều tr ị p h ả n ứng quá m ẫn.
- C hủ yếu chữa ngứa do các dị ứng: Tại chỗ do côn trù n g cắn, do dị ứng v ật
lý, do thuốc, h u y ết th a n h ..., ngứa do viêm da dị ứng, ngứa th u ỷ đậu.
- Phòng và chống chứng đau n ử a đầu.
- Kích th ích ăn ngon ở ngưòi gầy yếu, chán ăn , th ầ n kinh dễ bị kích thích.
Liều dùng:
N gư ời lốn: 4 m g /lầ n X 3 - 4 lầ n /2 4 giờ; tố i đ a 0 ,5 m g /k g cơ th ể /2 4 giờ.
D ạng thuốc: V iên n én 4 mg; siro 2 mg/5ml.
G hi chú:
Theo công thức trê n nếu C6 thay bằng N (để phenyl th à n h pyridyl), gắn C1
vào C2 của phenyl còn lại, bỏ nôi đôi ở 10, 11, th a y -CH3 bằng - C 0 -0 -C 2H5 th ì có
loratadin (cũng có tê n là loratidin, biệt dược là Claritin) là m ột kh án g histam in
Hj tricyclic không có tác dụng an th ầ n , không k h án g cholinergic, tác dụng kéo
dài. Thường uống 10 mg/lần/24 giò trị viêm m ũi dị ứng. C hất này dùng phổ biến.
3.1.6. D ẩ n c h ấ t p i p e r a z in
Đặc điểm chung: Có th ể coi là các d ẫn c h ấ t e th y len d iam in m ạch vòng. Tác
dụng k h án g h ista m in Hj cũng điển h ình, ít gây buồn ngủ. Tác dụng chống nôn
và chống chóng m ặ t chủ yếu do chúng k h án g m uscarin tr u n g ương và làm m ấ t
kích th ích tiề n đình. D ẫn c h ấ t chuyển hoá norclocyclizin có th ể gây qu ái th ai.

MECLOZIN HYDROCLORID
B iệt dược: Bonine, A ntivert.
C ô n g th ứ c :

CafiHj7ClN2.2H C l.H 2O ptl: 481,90

287
Tên khoa học: 1- (p - cloro- cx-phenylbenzyl)-4-(m- m ethylbenzyl) piperazin
dihydroclorid m onohydrat.
N guyên tử c b ất đối ở gần N của am in III. tương tự n h u các d an chát
p henothiazin. Các đồng p h án d và 1 tác d ụ n g tương đương n h au . D ạng dược
d ụn g là racemic.
N guyên tử C1 ở vị trí p ara của n h â n phenyl làm tà n g tác dụng.
Gôc m ethylphenyl ả n h hưởng đến tín h c h ấ t dược động học và sự chuyển
hoá của thuốc tro ng cơ thế. M eclizin có tác d ụ n g kéo dài. X êu cả C1 và
m ethylphenyl đ ểu được thay bằng H th ì có cyclizin (biệt dược M arezin) chất này
có chỉ địn h tương tự như ng tác d ụ n g n g ắn h ạ n hơn, không d ù n g khi có thai.
P hụ nữ có th a i vẫn dùng được m eclizin với liều th ấ p và tro n g thời gian ngán.
C ông dụng:
P hòng chông nôn, chóng m ặt do say tà u xe, giảm chóng m ặt và các hội
chứng đồng p h á t do rối loạn tiền đình. ít tác dụng phụ.
Liều uống: 25 - ÕO mg/lần/24 giờ. Không quá 100 mg/ngày. D ạng viên nén 25 mg.

HYDROXYZIN HYDROCLORID
B iệt dược: A tarax
C ô n g th ứ c:

. 2HCI

C21H 270 2N 2.2HC1 p tl a 412

Tên khoa học: 1- (p-Clorobenzhydryl)-4-[2-(2-hydroxyethoxy) ethyl] piperazin
dihydroclorid.
D ạng dược d ụ n g là racem ic.
C ông d ụng:

Là một thuốc kháng histam in Hj có tác dụng an thần đáng kể, không
k h án g cholin. Được d ù n g để làm giảm lo lắng, cáng thẳng k ể cả trong ngoại
khoa (trưóc v à sau k h i gây mê); chống say tà u xe, buồn nôn, nôn, chóng m ặt-
chông dị ứng gây ngứa (ỏ b ệ n h mày đay m ạn tính hoặc các dị ứng trê n da khác).

288
Liều dùng:
- Chống lo lắng, căng thảng: 50 - 100 m g/lần X 4 lần/24 giờ.
- G iảm n g ứ a liên quan đến dị ứng: 25 m g/lần X 3 - 4 lần/24 giờ.
Ghi chủ:
D ẫn ch ấ t chuyển hoá của hydroxyzin (oxy hoá chức -OH alcol của
hydroxyzin th à n h -COOH) có tên là cetirizin có dạng dược dụng là racemic,
muôi dihydrolorid, biệt dược là Zyrtec; có tác dụng an th ầ n , gây ngủ và kháng
cholinergic đểu r ấ t yếu; không kh án g serotonin. C hất này có tác dụng bảo vệ
dưỡng bào. Được dùng với tác dụng kh án g h ista m in với tác dụng kéo dài, cho
các th ể viêm m ũi dị ứng, m ày đay tự p h á t m ạn tín h với liều 5 -10 mg/lần/24 giờ
dưới dạng viên n én hoặc xirô. H iện nay cetirizin được dùng phổ biến.

3.2. C ác c h ấ t ức c h ế giả i p h ó n g h is ta m in
Các ch ấ t n ày có tác dụng ngăn chặn sớm tác d ụ n g của h ista m in . v ề cấu
trúc, ch ất tác d ụ n g điển h ìn h crom olyn không m ang cấu trú c ch u n g của các ch ấ t
kháng h istam in Hj thực th ụ đã nêu ở p h ầ n đại cương.

CROMOLYN NATRI
Tên khác: Crom olycat n atri.
Biệt dược: G astrocrom , Nasalcrom , Opticrom.
C ông thức:

Tên khoa học: 1,3-bis (2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan dinatri.

T in h c h ấ t:
Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị hơi đắng, háo nước. Chảy ỏ khoảng
261°c, không biến dạng. Tan trong nưỏc (1/20); không tan trong alcol
cloroform. Bị xà phòng hoá bỏi NaOH.
Đ ịnh tính:
- Đo phổ IR, 80 sánh với phổ chuẩn.
 - P h ổ h ấ p th ụ -Ư V rso s á n h phố c h ấ t th ử vỏi phô c h ấ t c h u ẩ n (xem p h ả n
đ ịn h lượng).
- Giối h ạ n acid - kiềm: D ùng chỉ th ị xanh bromothymol.
- Giới h ạn oxalat: D ùng dung dịch saỉicylat s á t để làm p h à n ứng với dung
dịch thử, với dung dịch chuẩn acid oxalic. Đo m àu h ai dung dịch ở 480 nm.
Tạp chất liên quan: D ùng TLC.
Đ ịnh lượng:
B ằng qu an g phổ ƯV, đo ở bước sóng 326 nm tro n g môi trư ờ ng đệm natri
ph o sp h at pH 7,4 đã được p h a loãng 100 lần (IV dung dịch đệm + 99V nước),
tiến h à n h song song với ch ấ t chuẩn.
Công dụng:
Cromolyn là ch ấ t ổn định dưỡng bào, ngăn cản sự vỡ t ế bào này khi có
kh án g nguyên, tức là ngăn cản sự giải phóng h ista m in và các ch ấ t p h ản vệ.
Cromolyn không k h án g tác dụng của h ista m in , không có tác d ụ n g làm co mạch
hoặc chống viêm. Cromolyn dễ được hấp th u từ đường tiêu hoá, từ phổi (7 • 8%),
từ m ắt (0,03%); được bài tiết nguyên vẹn qua đường m ậ t và nưóc tiểu.
C hỉ định:
H en, cả cho h en nặng, để phòng và ngăn cản cơn co th ắ t phê q u ản cấp
tín h , co th ắ t phê q u ản do v ận động; viêm m ũi dị ứng; viêm dị ứng ỏ niêm mạc
m ắ t n h ư viêm k ết mạc, giác mạc, giác - k ế t m ạc... Đ iểu trị chứ ng võ dưỡng bào
(mastocytosis) để ổn định dưõng bào.
L iều dùng:
Người lớn uống (dạng bột nang): 300 - 600 mg/24 giờ, chia 4 lần. Có thể
ngậm . Có dùng dạng thuốc p h u n mũi, dung dịch nhỏ m ũi, nhỏ m ắ t 2% - 4%.
H ết sức th ậ n trọ n g đối vói p h ụ n ữ có th a i b a th á n g đầu.
Bảo quản: N ú t k ín (trá n h ẩm ), trá n h á n h sáng.

290
 TÀ I LIỆU T H A M K H Ả O

1. Trường Đại học Dược Hà Nội, Dược lăm sàng ƯÙ điều trị, N hà xuất bản Y
học, 2001.
2. Trường Đ ại học Y H à Nội, Dược lý học, N hà x u ất bản Y học. 1999.
3. Bộ môn Hoá dược - Trường Đ ại học Dược H à Nội, Hoá ciưực, tập I
4. Bộ môn Hoá dược - Trường Đại học Dược H à Nội, Hoá dược, tập II.
5. Dược điển Việt N a m , lần x u ất bản th ứ 3.
6. Alfonso R G ennaro, R em ington: The Science a n d Practice o f Pharm acy,
20th ed., P h ilad elphia, 2000.
7. B ritish pharm acopoeia, 1998.
8. B ritish pharm acopoeia, 2001.
9. B ritish pharm acopoeia, 2003
10. E. B raunw ald e t al., H arison's priciples o f in tern a l m edicine, 15th ed.,
In te rn a tio n a l edition, New York, 2001.
11. J . G. H ard m an e t al., G oodm an a n d G ilm an's the pharm acological
B a sis o f therapeutics, 9th ed., M cG raw -H ill, N ew York, 1996.
12. J. N. Delgaro; W.A. Rem ers, W ilson a n d G isvold's Textbook o f organic
m edicinal a n d p h arm aceutical ch e m istry, 10th ed., L ippincott-R aven, 1998.
13. The U n ite d sta te s pharm acopeia 24.
14. The U n ite d sta te s pharm acopeia 25.
15. T he U n ite d sta te s pharm acopeia 28.
16. U SP D I © D ru g inform ation for the h ea lth care profesional, M icrom adex
Thom son H ealth care, 2001.
17. V. G.Belikov, Pharm acevchitreskaja ch im m , P iachigorsk, 1998.
18. Y. Adam, Traité de Chimie thérapeutÙỊue, Tec.et Doc. Lavoisier, P aris, 1992.

291
 M Ụ C LỤC T Ê N T H U Ô C

Alpha tocoferol, 257 Atcnova, 156

A
Alpha-methyldopa, 200 Ati-Cough, 122
Aưopin sulfat, 168
Alyranc, 12
Abapressin, 159
Amethocain hydroclorid, 24 Atuxane, 122
Acatin, 77
Amilorid hydroclorid, 223 Aulin, 113
Acemuc, 125
Aminazin, 43
Acepril, 197 B
Amino-Opti-E, 257
Acetaminophen, 101
Amiodaron hydroclorid, 181
Acetazolamid, 213 Beesix, 237
Amlodipin, 195
Acetylcholin clorid, 161
Benadryl, 278
Amlor, 195
Acetyl-SAL, 98
Bendopa, 74
Amphate, 147
Acid acetylsalicylic, 98
Amphedrin, 147 Ben-Gay, 97
Acid aminoacetic, 265
Amhetamin sutfat, 147 Benzedrine, 147
Acid ascorbic, 245
Amrinon, 185 Benztropin mesylat, 77
Acid folic, 240
Ananda, 117 Betaprol, 157
Acid mefenamic, 108
Acid nicotinic và nicotinamide, Aneurine, 228
Betaxin, 228
235 Anginal, 191
Bewon, 228
Adalat, 194 Antelepsin,71
Biamine, 228
Adanon, 92 Antivert, 287
Bonine, 287
Adapin, 59 Aparsonin, 124
Adipomin, 137 Apirin, 98 Brevital, 15
Adrenalin hydroclorid, 141 Apo-Atenol, 156 Bnetal, 15
Agolene, 119 Apo-folic, 240 Bromazepam, 37
Agrippol, 122 Apo-Hydro, 218 Bromhexin hydroclorid, 124
Albuterol, 143 Apomorphin hydroclorid, 115 Bromxine, 124
Aldacton, 224 Apresoline, 202
Brotussol, 124
Aldazine, 45 Aquasal-E, 257
Bucain, 23
Alepsin, 65 Arpamyl, 180
Alimemazin, 282
Bupivacain hydroclorid, 23
Atarax, 288
Alodorm.34 Atehexal, 156 Buscolisin, 172
Aloperidin, 48 Atenolol, 156 Buscopan, 172
 c Cogent mol, 77
Coramine, 133
Dilantin. 65
Diliiazcm hydroclomi. 189
Gorazol. 134 Dilnĩin. 1H‘)
Cafanil, 128
Cordarone, 181 Dimcnate. 119
Cafcin, 128
Oordicant, 194 Dimcnhydrinai. 119
Calci gluconat. 268
Coumadin. 264 Diphenhydramin hydn)clorid,
Calciferol, 253 278
Covcrsyl, 198
Calmex, 37 Diphcnhydniminc Uicoclat, 119
Covochol, 161
Calmotusin, 123 Diprazin. 280
Cozaar. 199
Gipoten, 197 Diprivan, 18
Cromolycal natri, 289
Captopril, 197 Dipvridiimol. 191
Cromolyn nairi, 289
Carbamazepin, 69 Disoprofol. 18
C\'prohcpiadiii liydroclorid, 285
Carbazidem. 69 Dispcpia, 171
Carbidopa, 75
D Diuchlor H, 218
Cardiamid, 133 Dixarit, 200
Cardiazol, 134 Docaione, 136
Daimadorm, 36
Cardibeltin, 180 Dolantin, 90
Dalmanc. 36
Cardioquin, 176 Dolargan, 90
Dazamid,213
Catapres, 200 Dolcidium, 103
Deltazen, 189
Centedrin, 138 Dolconưal, 90
Deobesan, 137
Qofedanol hydroclorid, 123 Dolophine, 92
Depaken, 71
Qonazepam, 71 Dolosal, 90
Depakin, 71
Gonex, 71 Dopar, 74
Detigon, 123
Gonidin hydroclorid, 200 Dopram, 136
Dexclorpheniramin maleat, 277
Clopine, 50 Doxapram hydroclorid, 136
Dextromethorphan
Gopra, 117 hydrobromid, 122 Doxapril, 136
Gopromazin hydroclorid, 43 Dextrose, 266 Doxqjin hydroclorid, 59
Qoprothixen hydroclorid, 46 Diamox,213 Doxine, 237
Qoipheniramin maleat, 275 Diazepam, 37,70 Dramamine, 119
Gothixen, 46 Diclofenac natri, 110
Qozapin, 50 Difenac, 110 E
Cobalamin, 242 Digacin, 184
Codein, 88 Digitoxin, 183 Efferalgan, 101
Codicept, 88 Digitoxosid, 183 Efrane, 12
Cogentin, 77 Digoxin, 184 Emeside, 68

294
 Emelin hyđrođorid, I 17 Fluothane, 1 ] 3-hydroxy-L-t>msin, 74
EnaJadil, 196 Fluoxetin hydroclond, 60 Hydroxyzin hydroclorid. 288
Enalapril maleal, 196 Fluoxibene, 60 Hypophthalin, 202
Enfluraj], 12 Flurazepam hydroclorid, 36
Epanutin, 65 Fluvasiatin natri, 208 I
Ephedrin hydroclorid, 144 Folvite, 240
Ephedrivo, 144 Forane, 13 Ib'i!gan, 106
Epimor, 84 Forene, 13 Ibnprofen, 106
Epinephrin, 141 Frusemid, 220 Ik^rel, 189
Eptoin, 65 Furosemid, 220 Imipramin hydroclorid, 57
Ergobasin, 153 Furoside, 220 Indocid. 103
Ergomar, 154 Indocin, 103
Ergomat, 153 G Indomethacin, 103
Ergometrin maleat, 153 Inocor, 185
Ergonovin, 153 Gasưocrom, 289 Ismelin, 159
Ergotamin tartrat, 154 Gastronerton, 117 Isocard, 188
Ergotan, 154 Gemfibrozil, 206 Isofluran, 13
Ergotaitra, 154 Glucose, 266 Isopto, 171
Eserine, 164 Glutethimid, 38 Isosorbid dinitrat, 188
Esidrix, 218 Glutetimide, 38
Ethosuximid, 68 Glycin, 265 J
Eucoran, 133 Guanethidin monosulfat, 159
Jenoxicam, 111
F H Jonfa, 39

Felden, 111 Haldol, 48 K

Femafen, 106 Haloperidol, 48
Fenfluramin hydroclorid, 137 Halothan, 11 Ketalar, 16
Fenofibrat, 205 Homatropin hydrohromid, 171 Ketalin, 16
Fentanyl citrat, 93 Homatropine, 171 Ketamin hydroclcwid, 16
Fetanest, 93 Hydralazin hydroclorid, 202 Ketoprofen, 107

Flecaine, 179 Hydro-Chlor, 218 Khícuời, 13

Flecainid acelat, 179 Hydrochlorothiaãd, 218 Kinidin, 176

Fluimucil, 125 Hydro-D,218 Klonopin,71
Hydro-diuril, 218

295
 Ị_ Muôi Naưi. 65
M
Myrosemide. 220
Mysohnc. 64
Lactoflavin, 231 M.o s. 84
Lanoxin, 184 Mannilol. 210
N
Larodopa, 74 Marcain. 23
Lasix, 220 Mebuharbital. 32 N - Allylnormorphin, 94
L-dopa, 74 Mcclozin hydroclorid, 287
N-Acetvlcystein. 125
Leponex, 50 Nlefacap, 108
Naclof, 110
Leptanal, 93 Mefacid, 108
Nalonee, 95
Lescol, 208 Melipramin, 57
Nalorphin hydrockxid. 94
Lethidrone, 94 Mellaril. 45
Naloxon hydroclorid, 95
Levodopa, 74 Mcpcridin, 90
Naphaihyzin. 148
Levoepinephrin, 141 Meridil, 138
Naphazolin niưai, 148
Levomepromazin maleat, 45 Mesulid, 113
Narcanti, 95
Levopa, 74 Metacen, 103
Nardelzin. 58
Lexofednn, 144 Meihadon hydnxlorid, 92
Nardil, 58
Lexotal, 37 Methohexital, 15
Nasalcrom, 289
Lidocain hydroclorid, 20 Methorphan. 122
Natri niữoprusiai, 203
Lignocain hydroclorid, 20 Methotnmeprazin maleat, 45
Natri clorid, 270
Lipanthyl, 205 Methyl salicylat, 97
Naưi niưoíemcyamd, 203
Liqui-E, 257 Meihyldopa, 156,200
NaH valproal, 71
Lismol, 206 Meữiylphenidat hydroclorid,
138 Naffi warfann, 264
Lilhi carbonat, 52
Metilofenidan, 138 Navane, 48
1-Methyldopa, 200
Meioclopramid, 117 Neostigmin methyl sulfaL, 166
Lodosyn, 75
Metrazol, 134 Nestrex, 237
Lopid, 206
Mevacor, 207 Nhựa cholestyramm, 206
Losartan kali, 199
Midamor, 223 Niacin, 235
Lovalip, 207
Minifage, 137 Nicorandil, 189
Lovan, 60
N ife d ip in , 194
Lovastadn, 207 Miochol, 161
Mofen, 106 Niketamid, 133
Loxapac, 50
Nimesulid, 113
Loxapin succmat, 50 Morphin hydiockxid, 84
Niiơ proiDxyd, 13
Loxitane, 50 Maphitec,84
Nitrazepam, 34
Lysalgo, 108 Muoomya.125

296
Nrtrazepol, 34 Phenclzin sulfat, 58
Q
Nitrogen, 13 Phencmalum, 33
Niưogen monoxyd, 13 Phenergan. 280 Questran. 206
Nữroglycerin. 1X7 Phcnobarbital, 33,64 Quinidin, 176
Nodaca, 128 Phenobarbitone, 33 Quinidin sulfat, 176
Norfin, 94
Phenytoin, 65
Novo, 224
Phenytoin tan, 65
Novocain hydroclorid. 22
Pheryl-E, 257
Novocainamid hydroclorid, 177 Rami, 88
Physeptone, 92
Novo-Folacid, 240 Renitec, 1%
Physostigmin salicylat, 164
Novolid. 113 Reumoquin. 107
Novosemide, 220 Pilocarpin hydroclorid, 162
Rhinyl, 148
Pilocarpol, 162 Rhythmarone, 181
o Pilomann, 162 Riboflavin, 231
Pilopin, 162 Risperdal, 51
Opiicrom, 289
Pừocam, 111 Risperidon, 51
Oretic, 218
Piroxicam, 111 Rodex, 237
Osmitrol, 210
Plegomazine, 43 Rofenid, 107
Roxiden, 111
p Polaramin, 277
Pradon, 101
Panadn!, .’01 Primadon, 64
Pan<Li. 101 P5limidon, 64 Sát (Ù) sutfat, 269
Panwarfln, 264 Procain hydroclorid, 22 Salbotamol, 143
Paracetamol, 101 Procainamid hydroclorid, 177 Scobutyl, 172
Pentobarbital, 32 Secupan, 154
Profenid, 107
Pentobarbitone, 32
Promethazin hydroclorid, 280 Seduxen, 37
Pentothal, 14
Propofol, 18 Servimazepine, 69
Fentuss, 88 Sigmart, 189
Propranolol hydroclorid, 157
Fentylentetrazol. 134
Sinemet,75
Proserin, 166
Periactin, 285
Sinequan, 59
Perindopril erbumin, 198 Prostigmin, 166
Sorbiưate, 188
Persantm. 191 pyri.237
Spứonolacton, 224
Pechidin hydrodorid, 90 Pyribenzamin, 284
Spừoton, 224
pH8,98 Pyridoxin, 237
Slilnox, 39 Tridione. 67 Vitamin li,. 237
Stimulexin, 136 TriJcptal, 69 Vitiiniin 240
Slobelin, 157 Trimeprazin tartrat. 2S2 Vitamin c 245
Sublimaze, 93 Trimcihadion. 67 Vitamin D. 253
Sultanol, 143 Trimethin. 67 Vitamin H. 257
Suxinuiin. 68 Trimeton, 275 Vitamin K. 261
Synergan, 154 Tnmonil. 69 Vitamin Pỉ*. 235
Tnnitnn. 187
Vita-Plus. 257
T Tripal, 67
Volfenac, 110
Tripelennamin hydroclorid. 284
Voltaren. 110
Tambocor, 179 Tussils. 122
Tarasen, 46 Tuxium. 122 w
Tegretol, 69
Temaril, 282 u Wafilon, 264
Tenormin, 156
Wmcoram, 185
Tetracain hydroclorid. 24 Urilol, 220
Theba-iniran, 84
X
Thiamin, 228 V
Thiamine, 228 Xamamina, 119
Thiopental, 14 Valium, 37
Xylotocan, 178
Thioridazin hydroclorid, 45 Verapamil hydroclorid, 180

Thiothixen, 48 Vitabee 6,237

z
Tocainid hydroclorid, 178 Vitamin A, 249

Tofranil, 57 Vitamin B,, 228 Zarontin, 68

Tonocard, 178 Vitarmn Bz, 231 Zolpidem tartral, 39
Trapanal, 14 Vilamin B,, 235

298
 NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

HÓA DƯỢC
Tập 1

Chịu trách nhiệm xuất bần

HOÀNG TRỌNG QUANG

Biên tập: DS. v ũ PHƯƠNG THẢO

Sửa bản in: TRUNG TẤN
Trinh bày bìa: c H u H ù NG
Kỹ thuật vi tinh: NGUYỄN THỊ ÂN