Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

t
et

et
et

ne
BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

.n

.n
n

e.
e.
ee

e
re
re
re
pensinyalan, tetapi banyak yang mengikat ligannya dengan
TIPE 4: RESEPTOR NUKLIR
fr afinitas rendah dan mungkin bertindak sebagai sensor

f
sf
sf
ks

ks
Pada tahun 1970-an, jelas bahwa reseptor untuk hormon steroid metabolik (misalnya lipid). Dengan demikian, mereka adalah

ok
ok
seperti estrogen dan glukokortikoid (Bab 36 dan 34) terdapat penghubung penting antara diet dan status metabolisme kita
oo

oo
dalam sitoplasma sel dan bertranslokasi ke dalam nukleus dan ekspresi gen yang mengatur metabolisme dan disposisi

eb
eb
eb

eb
setelah berikatan dengan pasangan steroidnya. Hormon lain, lipid. NR juga mengatur ekspresi banyak enzim dan transporter
seperti hormon tiroid T3(Bab 35) dan vitamin D dan A (asam yang memetabolisme obat.

m
m

m
retinoat) yang larut dalam lemak, ditemukan bekerja dengan
STRUKTUR RESEPTOR NUKLIR

m
cara yang serupa. Perbandingan data urutan gen dan protein
mengarah pada pengakuan bahwa reseptor ini adalah anggota - Semua NR adalah protein monomer 50-100 kDa, yang memiliki desain

et
dari keluarga protein terkait yang jauh lebih besar. Kita sekarang struktural yang mirip secara luas (lihatGambar 3.19DanBourguet et al., 2000,

nt
et

et
tahu ini sebagaikeluarga reseptor nuklir (NR).. untuk rincian lebih lanjut). Itudomain N-terminalmenampilkan paling

.n
heterogenitas. Itu menampungfungsi aktivasi 1 (AF1)situs yang berikatan
.n

e.
n
Selain NR seperti glukokortikoid dan reseptor asam retinoat, dengan faktor transkripsi spesifik sel lainnya dengan cara yang tidak

e.
e

re
bergantung ligan dan memodifikasi kapasitas pengikatan atau pengaturan
yang ligannya dikarakterisasi dengan baik, keluarga ini

re
fr

reseptor itu sendiri. Di hadapan ligan, ia bersinergi denganAF2untuk

sf
mencakup banyak sekali (~40%) reseptor anak yatim – reseptor

f
menghasilkan kompleks yang sepenuhnya aktif. Penyambungan gen
ks

sf
tanpa ligan yang terdefinisi dengan baik (lihat sebelumnya).

ks
k
alternatif dapat menghasilkan beberapa isoform reseptor, masing-masing
Yang pertama dijelaskan, pada 1990-an, adalah reseptor retinoid
ok

oo
oo

dengan daerah terminal-N yang sedikit berbeda. Itudomain intireseptor

X(RXR), suatu reseptor yang dikloning berdasarkan kemiripannya

o
sangat terkonservasi dan terdiri dari struktur yang bertanggung jawab

eb

eb
dengan reseptor vitamin A, dan yang kemudian ditemukan
eb

eb

untuk pengenalan dan pengikatan DNA. Pada tingkat molekuler, ini terdiri
mengikat turunan vitamin A 9-cis- asam retinoat. Acara ini dari duajari seng– loop kaya sistein- (atau sistin-/histidin-) dalam rantai asam

m
m

memicu minat yang kuat di bidang NR dan, selama tahun-tahun
berikutnya, mitra pengikat khusus telah ditandai untuk banyak
NR ('anak yatim piatu', misalnya RXR) meskipun dalam kasus
banyak lainnya ('anak yatim piatu') ini belum ada. untuk
amino yang ditahan dalam konformasi tertentu oleh ion seng. Fungsi utama
bagian molekul ini adalah untuk mengenali dan mengikatunsur respons
hormon(HREs) terletak di gen yang diatur oleh keluarga reseptor ini, tetapi
juga berperan dalam mengatur dimerisasi reseptor yang sangat penting
untuk fungsi sebagian besar NR.

t
diidentifikasi – atau mungkin tidak ada, karena salah satu fungsi
t
et

et

ne
.n

yang mungkin dari reseptor ini adalah kemampuan

n

n
Ini sangat fleksibeldaerah engseldalam molekul yang memungkinkannya
'promiscuous' mereka untuk mengikat banyak senyawa terkait

e.
ee
e.

e.
untuk dimerisasi dengan NR lain dan mengatur perdagangan reseptor
(seperti faktor makanan) dengan afinitas rendah. intraseluler. Ini dapat menghasilkan kompleks molekul dengan konfigurasi

ri
re

e
fr

yang beragam, mampu berinteraksi secara berbeda dengan DNA. Akhirnya,

da
Berbeda dengan reseptor lain yang dijelaskan dalam bab fr
sf

ks

Domain C-terminalberisimodul pengikat ligandan spesifik untuk setiap kelas

ks
ini, NR dapat berinteraksi dengan DNA secara langsung, dan
ok

reseptor, meskipun secara struktural sangat terkonservasi. Ini juga penting

k
oo

oo

dapat dianggap sebagai faktor transkripsi yang diaktifkan

oo
dalam dimerisasi dan pengikatan ko-aktivator dan protein korepresor (lihat
o

liganyang menghasilkan efeknya dengan memodifikasi nanti). Wilayah AF2 penting dalam aktivasi yang bergantung pada ligan dan
eb
eb

eb

transkripsi gen. Melalui mekanisme ini mereka dapat
mengontrol transkripsi dan ekspresi banyak gen dan protein
m
eb
umumnya sangat terkonservasi, meskipun tidak adaRev-erbAαDanRev-
erbAβ, NR yang mengatur metabolisme (dan juga berfungsi sebagai bagian

dari mekanisme jam molekul sirkadian). Juga terletak di dekat terminal-C

sehingga, seperti yang bisa dibayangkan, mereka adalah
pemain kunci dalam mengatur metabolisme, perkembangan
dan proses fisiologis penting lainnya. Properti unik lainnya
adalah bahwa NR umumnya tidak tertanam dalam membran
adalah motif yang berisisinyal lokalisasi nuklirdan lainnya yang mungkin,
dalam kasus beberapa reseptor, berikatankejutan panas aksesoridan protein
lainnya.

et
t
t

et

seperti GPCR atau saluran ion, tetapi ada di kompartemen PENGENDALIAN TRANSKRIPSI GEN
ne
ne

.n
sel lainnya. Beberapa, seperti reseptor steroid, yang
.n

- HRE adalah sekuens DNA pendek (biasanya 4-6 pasangan basa) yang
e.

e.

sebagian besar terletak di sitoplasma, diaktifkan oleh

e
diikat oleh NR untuk memodifikasi transkripsi gen. Mereka umumnya hadir
e

ligannya dan mentranslokasi dari sitoplasma ke nukleus,

e

re

secara simetris berpasangan atausetengah situs, meskipun ini dapat diatur

re

fr
fr

sementara yang lain, seperti RXR, mungkin tinggal terutama bersama dengan cara yang berbeda (mispengulangan sederhanaatau
ks
sf
sf
ks

di dalam kompartemen nukleus. Karena itu, semakin banyak pengulangan terbalik). Setiap NR menunjukkan preferensi untuk tertentu
ok

bukti keberadaan kumpulan kecil beberapa NR,Levin dan

ok

urutan konsensus dan jarak nukleotida di antara mereka, tetapi karena

oo
oo

Hammes, 2016), di mana mereka dapat bertindak langsung homologi keluarga, mereka memiliki kesamaan yang dekat. Dalam nukleus,
bo

eb

eb

pada target lain seperti protein kinase untuk menghasilkan domain AF1 dan AF2 dari reseptor yang terikat ligan merekrut kompleks
eb

besar protein lain termasuk ko-aktivator atau ko-penekan untuk mengubah

tindakan biologis segera.
m

m
m

Superfamili NR mungkin berevolusi dari satu gen leluhur
evolusi jauh melalui duplikasi dan peristiwa lainnya. Pada
manusia, setidaknya ada 48 anggota, tetapi lebih banyak
et
ekspresi gen. Beberapa ko-aktivator ini adalah enzim yang terlibat dalam
remodeling kromatin, seperti histone acetylase/deacetylase yang, bersama
dengan enzim lain, mengatur penguraian DNA untuk memfasilitasi akses
enzim polimerase dan karenanya transkripsi gen. Kompleks co-represor
direkrut oleh beberapa reseptor dan terdiri dari histone deacetylase dan

et

protein dapat muncul melalui peristiwa penyambungan

et

faktor lain yang menyebabkan kromatin menjadi padat, mencegah aktivasi

ne

alternatif. Meskipun ini mewakili proporsi yang agak kecil transkripsi lebih lanjut. Kasus darireseptor androstan konstitutif(CAR, lihat
.n

.n

.n

dari semua reseptor (kurang dari 10% dari jumlah total nanti) sangat menarik: seperti beberapa protein G yang dijelaskan
e.
e

ee

GPCR), NR adalah target obat yang sangat penting (Burris et sebelumnya di bab ini, CAR dapat membentuk kompleks konstitutif aktif
e

re

e
fr

yang diakhiri saat mengikat ligannya. Mekanisme regulasi gen negatif oleh
al., 2013), bertanggung jawab atas efek biologis sekitar 10%–
fr

fr

NR sangat kompleks (lihatSantos et al., 2011 untuk penjelasan yang baik

sf
ks

15% dari semua obat resep. Mereka dapat mengenali

ks

ks

tentang fenomena ini). Selain agonis, NR juga dapat ditargetkan oleh

kelompok zat yang sangat beragam (kebanyakan molekul
ok
oo

antagonis kompetitif, yang mencegah pendudukan situs pengikatan oleh

hidrofobik kecil), yang mungkin menunjukkan aktivitas
o

ligan endogen atau oleh agonis terbalik (atau antagonis), yang secara sterik
bo

agonis penuh atau sebagian, antagonis atau agonis terbalik.

eb

eb

eb

mencegah pengikatan faktor koaktivator, sehingga mengurangi aktivitas

Beberapa NR yang mengikat ligannya dengan afinitas tinggi konstitutif. ini
44 (misalnya ER dan GR) terutama terlibat dalam endokrin
m

m
t

t
 3

et

et

et
ne
BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR

.n

.n
e.

.
ee

ee

e
re

re
fr

fr
f

f
N AF1 DBD Engsel LBD AF2 C
ks

ks

ks

ks
oo

oo

oo

oo
eb

eb

eb

eb
A B C
C
m

m
L A
t

et

et
ne

ne

.n

.n
N
e.

e.

ee
re

re

re

fr
sf

sf
ks

ks
ok

ok
oo

oo
o

o
eb

eb

eb

eb
Gambar 3.19Diagram skematis dari reseptor nuklir.Diagram yang sangat disederhanakan dari topologi fungsional reseptor nuklir (reseptor estrogen dipilih
m

m
sebagai contoh). Diagram skematik menunjukkan berbagai wilayah reseptor termasuk domain pengikat DNA (DBD). Di bawah ini adalah diagram yang
menggambarkan, dengan warna yang sesuai, konfigurasi reseptor ligan yang menunjukkan pengikatannya pada elemen respons hormon (HRE) pada DNA. Di
panel A, ligan (L) terikat dalam domain pengikat ligan (LBD) dan ini memungkinkan wilayah AF2 C-terminal untuk mengikat ke LBD. Pada gilirannya, ini
memungkinkan pengikatan protein ko-aktivator di LBD (hanya sebagian struktur yang ditampilkan), yang memungkinkan transkripsi gen untuk dilanjutkan. Di

et
et

et
panel B, antagonis (A) terikat pada LBD. Ini secara sterik menghambat pengikatan AF2 dan dengan demikian perlekatan protein koaktivator. Sebagian besar
e

reseptor nuklir beroperasi sebagai dimer tetapi hanya monomer yang ditampilkan di sini untuk kejelasan. (Sebagian besar didasarkan pada Shiau et al., 1998.)
n

n
e.
Struktur silinder mewakili wilayah struktur protein α-heliks.
e.

e.

e.
re
re

re

e
fr
sf
sf

f
ks

ks
k
ok

oo
oo

oo
o

eb
eb

eb

eb
reseptor. Perkembangan yang sangat menarik adalah identifikasi modulator transkripsi ~1% genom baik secara langsung maupun tidak
reseptor selektif (misalnya modulator reseptor estrogen selektif - SERMs) langsung.
m
m

m
yang, dengan mengubah pengikatan protein ko-aktivator dan ko-represor,
Fungsi NR Kelas II dengan cara yang sedikit berbeda. Ligan
memiliki aktivitas agonis di beberapa jaringan dan aktivitas antagonis di
mereka umumnya lipid atau metabolit lain yang sudah ada
jaringan lain.
sampai batas tertentu di dalam sel. Kelompok ini meliputi
reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom(PPAR) yang
KLASIFIKASI RESEPTOR NUKLIR
t

et

et
mengenali asam lemak; itureseptor oxysterol hati(LXR) yang
e

t
.n

NR biasanya diklasifikasikan ke dalam subfamili sesuai dengan mengenali dan bertindak sebagai sensor kolesterol, yaitu
n

n
e.

filogeni mereka. Namun, untuk tujuan kita, akan lebih berguna reseptor farnesoid (asam empedu).(FXR), areseptor xenobiotik(
e.

e.
e

untuk mengklasifikasikannya berdasarkan aksi molekulernya SXR; pada hewan pengerat, PXR) yang mengenali banyak zat
fr

re

re
fr

menjadi dua kelas utama (I dan II), dan dua kelompok kecil asing, termasuk obat terapeutik, danMOBIL, yang tidak hanya
ks

ks

reseptor lainnya (III, IV). mengenali steroid androstan tetapi juga beberapa obat seperti
sf

sf
Kelas I sebagian besar terdiri dari reseptor steroid endokrin, fenobarbital(lihat Ch. 46). Memang, PXR dan CAR mirip dengan
oo

oo

ok

ok

termasuk reseptor GR dan mineralokortikoid (MR), serta reseptor penjaga keamanan bandara yang memperingatkan regu
eb

eb

estrogen, progesteron, dan androgen (masing-masing ER, PR, penjinak bom saat ditemukan barang bawaan yang
b

dan AR). Hormon-hormon (misalnya glukokortikoid) yang mencurigakan. Ketika mereka merasakan molekul asing
m

m
m

dikenali oleh reseptor-reseptor ini biasanya bertindak dengan
cara umpan balik negatif untuk mengendalikan peristiwa-
peristiwa biologis (lihat Bab 34 untuk lebih jelasnya). Dengan
tidak adanya ligan mereka, NR ini sebagian besar terletak di
nt
(xenobiotik), mereka menginduksi enzim pemetabolisme obat
seperti CYP3A (yang bertanggung jawab untuk memetabolisme
sekitar 60% dari semua obat resep; lihat Bab 10 dandi Masi et al.,
2009). Mereka juga mengikat beberapa prostaglandin dan obat

et
et

et

sitoplasma, dikomplekskan dengan kejutan panas dan protein non-steroid, serta antidiabetestiazolidinedion(lihat Ch. 32) dan
lain, dan mungkin melekat secara reversibel ke sitoskeleton atau fibrat (lihat Bab 24).
n
e.

.n
e.

struktur intraseluler lainnya. Mengikuti difusi (atau mungkin Berbeda dengan reseptor di kelas I, NR ini hampir selalu
e.

ee
e

transportasi) ke dalam sel dari darah, ligan mengikat mitra NR beroperasi sebagai heterodimer bersama dengan RXR, reseptor
fr

fr

fr

mereka dengan afinitas tinggi. Reseptor ligan ini umumnya retinoid X. Dua jenis heterodimer kemudian dapat dibentuk: a
fr
ks

ks

ks

membentuk homodimer dan mentranslokasi ke nukleus, di heterodimer non-permisif, yang hanya dapat diaktifkan oleh
ks

mana mereka bisamelakukan transaktivasiatautransrepres gen ligan RXR itu sendiri, danheterodimer permisif, yang dapat
oo

oo

oo

oo

dengan mengikat HRE 'positif' atau 'negatif'. Setelah terikat, NR diaktifkan baik oleh asam retinoat itu sendiri atau oleh ligan
merekrut protein lain untuk membentuk kompleks yang pasangannya. NR Kelas II umumnya terikat pada protein ko-
eb

eb

eb

eb

mempromosikan transkripsi banyak gen. Misalnya, diperkirakan represor. Ini berdisosiasi ketika ligan mengikat dan
45
m

GR yang diaktifkan itu sendiri dapat mengatur memungkinkan perekrutan protein ko-aktivator
m
t

t
 3

et

et

et
ne
BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

.n

.n
e.

.
ee

ee

e
re

re
fr

fr
Tabel 3.4Beberapa reseptor nuklir umum yang signifikan secara farmakologis

f
ks

ks

ks

ks
Reseptor Ligan Mekanisme dari
oo

oo

oo

oo
nama Singkatan Ligan Narkoba Lokasi mengikat tindakan
eb

eb

eb

eb
Tipe I

AR
m

m
Androgen Testosteron Semua glukokortikoid alami Translokasi ke
dan sintetik (Bab 34), inti. Mengikat ke
Estrogen ERα, β 17β-estradiol
mineralokortikoid (Bab 30) HRE dengan dua
Glukokortikoid GRα Kortisol, dan steroid seks (Bab 36) setengah situs dengan
kortikosteron bersama dengan Sitosol Homodimer urutan terbalik.

t
t

et
.T
antagonis (mis Rekrutmen dari

ne
ne

Progesteron PR Progesteron

.n
raloksifen, 4-hidroksi- co-aktivator,

ee
e.

TN

e.
Mineralokortikoid Aldosteron tamoksifen dan faktor transkripsi

e
mifepristone). dan protein lainnya.
re

re
fr

re
Tipe II
ks
sf

sf

f
ks
ok

ok
Retinoid X RXR α,β,γ 9-cis-retinoik
oo
Mengikat ke HRE dengan
asam Obat retinoid (Bab 28) dua setengah situs dengan
o

bo
eb

terbalik atau sederhana

eb

eb
Asam retinoat RAR α,β,γ Vitamin A
urutan ulang.
m

m
Hormon tiroid TR α,β T3, T4 Obat hormon tiroid
m

m
Kompleks dengan
(Bab 35) Heterodimer ko-represor, yang
Nuklir sering dengan mengungsi
Peroksisom PPAR α,β,γ,δ Asam lemak, Rosiglitazone, pioglitazone RXR mengikuti ligan
penyebar prostaglandin (Bab 32)
mengikat, memungkinkan
et

et

et

et
Pokok MOBIL Androstan Stimulasi CYP pengikatan rekan
androstan aktivator
n

n
sintesis dan perubahan
e.

e.

e.

e.
Kehamilan X PXR Xenobiotik metabolisme obat (Bab 10)
re

re

e
fr

fr
Hanya contoh dari Kelas I dan II yang disertakan.
sf

f
ks

ks

ks
ok

oo

oo

oo
o
eb

eb

eb

eb
m

m
dan karenanya perubahan dalam transkripsi gen. Mereka cenderung
memediasi efek umpan balik positif (misalnya pendudukan reseptor Reseptor nuklir
memperkuat daripada menghambat peristiwa biologis tertentu).
• Sebuah keluarga dari 48 reseptor larut yang merasakan lipid
t
t

t
t

NR Kelas III sangat mirip dengan Kelas I dalam arti bahwa mereka dan sinyal hormonal dan memodulasi transkripsi gen.
ne
ne

ne
.e

membentuk homodimer, tetapi mereka dapat berikatan dengan HRE, • Ligannya banyak dan beragam, termasuk obat steroid
e.

e.
e.
ee

yang tidak memiliki urutan pengulangan terbalik. NR Kelas IV dapat dan hormon, hormon tiroid, vitamin A dan D,
berbagai lipid dan xenobiotik
e

e
berfungsi sebagai monomer atau dimer tetapi hanya berikatan
e
fr
fr

fr
fr

dengan satu situs setengah HRE. Banyak dari reseptor anak yatim • Ada dua kategori utama:
s
ks

ks
yang tersisa milik kelas terakhir ini.
ks

- Reseptor nuklir Kelas I (NR) hadir di sitoplasma,

ok

Diskusi di sini harus diambil hanya sebagai panduan luas membentuk homodimer dengan adanya ligannya,
oo

oo
o

untuk tindakan NR, karena banyak jenis interaksi lainnya dan bermigrasi ke nukleus. Ligan mereka sebagian
eb

eb

juga telah ditemukan. Sebagai contoh, beberapa reseptor ini

eb

eb

besar bersifat endokrin (misalnya hormon steroid);

dapat menghasilkan non-genomik – atau bahkan genomik
m

m
m

- aksi dengan berinteraksi langsung dengan faktor-faktor dalam - NR Kelas II umumnya secara konstitutif hadir dalam
sitosol, atau mereka dapat dimodifikasi secara kovalen oleh
nukleus dan membentuk heterodimer dengan reseptor
fosforilasi atau oleh interaksi protein-protein dengan faktor
retinoid X. Ligan mereka biasanya lipid (misalnya asam
transkripsi lain sehingga fungsinya diubah (lihatFalkenstein et
lemak).
t

et

et

al., 2000).
e

• Kompleks reseptor yang diligan memulai perubahan

e

Tabel 3.4merangkum sifat-sifat beberapa NR umum

.n

.n

.n

transkripsi gen dengan mengikat elemen respons

.n

yang penting bagi ahli farmakologi.

ee

ee

ee

hormon pada promotor gen dan merekrut faktor ko-

ee

aktivator atau ko-represor.

fr

fr

fr

• Keluarga reseptor merupakan target sekitar 10% dari

fr

SALURAN ION SEBAGAI TARGET OBAT

ks

ks

ks

obat resep, dan enzim yang diaturnya

s
oo

oo

oo

mempengaruhi farmakokinetik sekitar 60% dari

ok

Kami telah membahas saluran ion ligan-gated sebagai salah satu

dari empat jenis utama reseptor obat. Ada banyak jenis saluran semua obat resep.
eb

eb

eb
b

ion lain yang mewakili target obat yang penting, meskipun

46
m

umumnya tidak diklasifikasikan sebagai 'reseptor'.

m

m
t

t
 3

et

et
et

et
BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR

.n

n
.n

n
e.

is

e.
ee

at
re
karena mereka bukan target langsung dari neurotransmiter cepat, tetapi obat- mereka mendasari mekanisme rangsangan membran

fr
fr

gr
obatan dapat mempengaruhi mereka untuk mengubah kemampuan mereka (lihat Bab 4). Saluran terpenting dalam kelompok ini

ks
ks

ks
untuk membuka dan menutup.18 adalah saluran selektif natrium, kalium atau kalsium.

k
Umumnya, pembukaan saluran (aktivasi) yang

oo
Di sini kita membahas struktur dan fungsi saluran ion pada
oo

oo

oo
tingkat molekuler; peran mereka sebagai pengatur fungsi sel diinduksi oleh depolarisasi membran berlangsung

eb
eb

eb
singkat, bahkan jika depolarisasi dipertahankan. Ini

eb
dijelaskan dalam Bab 4.
Ion tidak dapat menembus lapisan ganda lipid dari karena, dengan beberapa saluran, aktivasi awal saluran

m
m

membran sel, dan hanya dapat menembus dengan bantuan
protein yang merentang membran dalam bentuk saluran
atau transporter. Konsep saluran ion dikembangkan pada
tahun 1950-an berdasarkan studi elektrofisiologi pada
et
m
diikuti dengan proses inaktivasi yang lebih lambat.
Peran saluran bergerbang voltase dalam pembangkitan
potensial aksi dan dalam mengendalikan fungsi sel lainnya
dijelaskan dalam Bab 4.

et
.T
mekanisme eksitasi membran (lihat Bab 4). Elektrofisiologi,

e
khususnyateknik penjepit tegangan, tetap menjadi alat SALURAN GATE-LIGAND
.n

.n

.n
ee
penting untuk mempelajari sifat fisiologis dan farmakologis Ini (lihatGambar 3.5) diaktifkan dengan mengikat ligan kimia

ee
ee
e

saluran ion. Sejak pertengahan 1980-an, ketika saluran ion ke situs pada molekul saluran. Neurotransmitter cepat,

fr
fr

pertama dikloning oleh Numa di Jepang, banyak yang telah seperti glutamat, asetilkolin, GABA, 5-HT, dan ATP (lihat Chs

fr
r
ks

sf
ks

dipelajari tentang struktur dan fungsi molekul kompleks ini. 14, 16, 17 dan 39) bertindak dengan cara ini, berikatan

ks
ok
Penggunaan rekaman klem tambalan, yang memungkinkan dengan situs di luar membran. Selain itu, ada juga saluran
oo
oo

oo
perilaku masing-masing saluran dipelajari secara waktu ion bergerbang ligan yang tidak merespons neurotransmiter

bo
eb

nyata, sangat berharga dalam membedakan saluran tetapi terhadap perubahan di lingkungan lokalnya. Misalnya,
eb

eb
berdasarkan karakteristik konduktansi dan salurannya. Akun saluran TRPV1 pada saraf sensorik yang memediasi efek
m
m

olehBukit (2001),Ascroft (2000)DanCatterall (2000)
memberikan informasi latar belakang.
Saluran ion terdiri dari molekul protein yang dirancang
untuk membentuk pori-pori berisi air yang menjangkau
et
m
penghasil rasa sakit dari capsaicin bahan cabai merespons
proton ekstraseluler ketika pH jaringan turun, seperti yang
terjadi pada jaringan yang meradang, serta rangsangan fisik,
panas (lihat Ch. 43).
Beberapa saluran bergerbang ligan di membran plasma

et
et

t
membran, dan dapat beralih antara keadaan terbuka dan merespons sinyal intraseluler daripada ekstraseluler, yang

.n
n

n
.n

tertutup. Laju dan arah pergerakan ion melalui pori diatur paling penting adalah sebagai berikut:
e.

e.
ee
oleh gradien elektrokimia untuk ion tersebut, yang
e
re

e
• Kanal kalium yang teraktivasi oleh kalsium, yang terjadi pada sebagian besar
merupakan fungsi dari konsentrasinya di kedua sisi
re

fr
sel dan terbuka, sehingga menyebabkan hiperpolarisasi sel, ketika [Ca2+]Saya
sf
membran, dan dari potensial membran. Saluran ion
sf

sf

ks
meningkat.
ditandai oleh:
ok
ok

• Saluran klorida yang diaktifkan kalsium, diekspresikan secara luas

ok

oo
• selektivitasnya untuk spesies ion tertentu, ditentukan dalam sel-sel yang dapat dirangsang dan tidak dapat dirangsang
o

bo
bo

oleh ukuran pori dan sifat lapisannya; di mana mereka terlibat dalam berbagai fungsi seperti sekresi
eb

eb
• properti gating mereka (yaitu sifat dari stimulus yang elektrolit dan air epitel, sensorik
m
m

m
mengontrol transisi antara kondisi saluran terbuka transduksi, pengaturan rangsangan saraf dan
dan tertutup); jantung dan pengaturan tonus pembuluh darah.
• arsitektur molekuler mereka. • Kanal kalium peka-ATP, yang terbuka saat konsentrasi ATP
intraseluler turun karena sel kekurangan energi. Saluran ini,
yang sangat berbeda dari saluran yang memediasi efek
t

et

t
SELEKTIVITAS ION
e

ne
rangsang ATP ekstraseluler, terdapat di banyak sel saraf dan
.n

.n

Saluran umumnya selektif kation atau anion selektif.

otot, dan juga di sel yang mensekresi insulin (lihat Bab 32), di

e.
e.

Saluran selektif kation utama selektif untuk Na+, Ca2+atau

e

mana saluran tersebut merupakan bagian dari mekanisme

e

K+, atau non-selektif dan permeabel untuk ketiganya.

e
re
fr

fr

yang menghubungkan sekresi insulin dengan konsentrasi

Saluran anion terutama permeabel terhadap Cl−, fr
sf

glukosa darah.
ks

ks

ks
meskipun jenis lain juga terjadi. Efek modulasi saluran ion
ok

pada fungsi sel dibahas pada Bab 4. Contoh lain dari saluran membran sel yang merespons
oo

oo

oo

ligan intraseluler termasuk saluran kalium peka asam

bo
eb

eb

arakidonat dan saluran kalsium peka DAG, yang

eb

GATING
fungsinya tidak dipahami dengan baik.
m

SALURAN GERBANG TEGANGAN

Pada saluran utama ini terbuka ketika membran sel didepolarisasi.19 SALURAN PELEPASAN KALSIUM
Mereka membentuk kelompok yang sangat penting karena Yang utama, IP3Danryanodinereseptor (lihat Bab 4), adalah
kelas khusus saluran kalsium bergerbang ligan yang
et

terdapat pada retikulum endoplasma atau sarkoplasma

t

et

ne
e

daripada membran plasma dan mengontrol pelepasan Ca2+.

.n
.n

.n

Sebenarnya, perbedaan antara saluran ligan-gated dan saluran ion lainnya adalah 2+dari simpanan intraseluler. Ca2+juga dapat dilepaskan dari
e.

18
ee

ee
e

salah satu yang berubah-ubah. Dalam pengelompokan saluran ligand-gated dengan simpanan lisosom oleh asam nikotinat adenin dinukleotida
re

jenis reseptor lain dalam buku ini, kami menghormati tradisi sejarah yang ditetapkan
fr

fosfat, yang mengaktifkan saluran kalsium domain dua pori.

fr

fr

oleh Langley dan lainnya, yang pertama kali mendefinisikan reseptor dalam konteks
sf

s
ks

ks

aksi asetilkolin pada sambungan neuromuskular. Kemajuan biologi molekuler dapat

ok
ok

memaksa kita untuk mempertimbangkan kembali masalah semantik ini di masa

oo

oo

depan, tetapi untuk saat ini kami tidak meminta maaf karena mempertahankan SALURAN KALSIUM YANG DIOPERASIKAN TOKO
o

tradisi farmakologis.
bo

Ketika Ca intraseluler2+toko habis, saluran 'dioperasikan' (SOC) di

eb
eb

eb

19Selalu ada pengecualian untuk aturan tersebut! Anggota keluarga

saluran kalium HCN yang ditemukan di neuron dan sel otot jantung membran plasma terbuka untuk memungkinkan Ca2+pintu
47
m

masuk. Mekanisme yang menghubungkan ini

m

diaktifkan oleh hiperpolarisasi.

t

t
 3

et

et

et
ne
BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

.n

.n
e.

.
ee

ee

e
re

re
fr

fr
A

f
ks

ks

ks

ks
A
oo

oo

oo

oo
eb

eb

eb

eb
KASI
m

m
SALURAN

N C N C N C
Contoh: Tegangan-gated K Contoh: Memperbaiki ke dalam Contoh: Istirahat K+
+saluran, saluran TRP K+saluranA, ASIKB, saluran
t

et

et
ne

ne
(rakitan tetramerik) ENaCB (rakitan dimer)

.n

.n
(Atetramerik atauBrakitan trimerik)
e.

e.

ee
re

re

re

fr
sf

sf
ks

ks
B
ok

ok
oo

oo
o

o
eb

eb

eb

eb
TEGANGAN-GERBANG
m

m
SODIUM DAN
KALSIUM
SALURAN

N C
et

t
et

et

ne
.n
n

n
e.

e.

e.
e
re

e
Gambar 3.20Arsitektur molekul saluran ion.Persegi panjang merah dan birumewakili α-heliks yang mencakup membran.Jepit rambut biruadalah domain pore
fr

fr
fr
loop (P), hadir di banyak saluran,persegi panjang birumenjadi daerah pembentuk pori dari heliks α yang merentang membran. Persegi panjang yang diarsir
sf

ks

ks
ks
silangmewakili daerah penginderaan tegangan dari saluran bergerbang tegangan. Itusimbol hijaumewakili partikel yang tidak aktif dari saluran natrium yang
ok

terjaga tegangannya. Informasi lebih lanjut tentang saluran ion diberikan di Bab 4.ASIC,saluran ion penginderaan asam; ENaC,saluran natrium epitel;TRP,
oo

oo
oo

saluran potensial reseptor sementara.

o

eb

eb
eb

eb
m

m
m

terjadi melibatkan interaksi Ca2+-sensor protein dalam luar biasa karena seluruh struktur dengan empat domain enam heliks terdiri
membran retikulum endoplasma dengan Ca khusus2+ dari satu molekul protein besar, domain tersebut dihubungkan bersama
saluran dalam membran plasma (lihatStathopulos & Ikura, oleh loop intraseluler dengan panjang bervariasi (lihatGambar 3.20B).
t

et

Saluran kalium terdiri dari kelas yang paling banyak dan heterogen.20Kanal
nt

2017). Menanggapi GPCR yang menghasilkan Ca2+rilis,

et
ne

potasium bergerbang voltase menyerupai kanal natrium, kecuali bahwa

n

pembukaan saluran ini memungkinkan Ca bebas sitosolik2+

.n
.

kanal ini terdiri dari empat subunit dan bukan satu rantai panjang. Kelas
e.

e.

ee

konsentrasi, [Ca2+]Saya, untuk tetap tinggi bahkan ketika saluran kalium yang dikenal sebagai 'saluran penyearah ke dalam' karena
simpanan intraseluler hampir habis, dan juga
e

e
sifat biofisiknya memiliki struktur dua heliks yang ditunjukkan padaGambar
fr
fr

fr

menyediakan rute di mana simpanan dapat diisi ulang fr

3.20A, sedangkan yang lain digolongkan sebagai saluran 'domain dua pori',
ks
ks

ks

(lihat Bab 4). karena setiap subunit berisi dua loop P.

k
oo

oo

Berbagai motif arsitektur ditampilkan diGambar 3.20hanya mengikis

o

ARSITEKTUR MOLEKUL SALURAN ION permukaan keragaman molekul saluran ion. Dalam semua kasus, subunit
eb

eb
eb

eb

individu datang dalam beberapa varietas molekuler, dan ini dapat bersatu
- Saluran ion adalah molekul besar dan rumit. Motif struktural karakteristik
dalam kombinasi yang berbeda untuk membentuk saluran fungsional
mereka telah terungkap sebagai pengetahuan tentang urutan dan struktur
m
m

sebagai hetero-oligomer(berbeda darihomo-oligomerdibangun dari subunit

mereka telah terakumulasi sejak pertengahan 1980-an, ketika saluran
identik). Selain itu, struktur pembentuk saluran yang dijelaskan biasanya
natrium tegangan-gerbang pertama dikloning. Subtipe struktural utama
ditunjukkan padaGambar 3.20. Semuanya terdiri dari beberapa (seringkali
terkait dengan protein membran lain, yang secara signifikan mempengaruhi
m
sifat fungsionalnya. Misalnya, saluran kalium berpagar ATP ada dalam
et
empat) domain, yang mirip atau identik satu sama lain, diorganisasikan
hubungannya denganreseptor sulfonilurea(SUR), dan melalui keterkaitan
t
t

sebagai susunan oligomer dari subunit terpisah, atau sebagai satu protein
.n
ne

inilah berbagai obat (termasuk obat antidiabetes dari kelas sulfonilurea; lihat
ne

ne

besar. Setiap subunit atau domain berisi bundel dua sampai enam heliks
Bab 32) mengatur saluran tersebut. Kemajuan yang baik sedang dibuat
rentang membran.
e.
e.
e.

dalam memahami hubungan antara struktur molekul dan fungsi saluran ion,
Saluran tegangan-gated umumnya mencakup satu heliks tetapi kita masih memiliki pemahaman yang terpisah-pisah tentang peran
ri
e

transmembran yang mengandung banyak asam amino dasar

fr

fisiologis dari banyak saluran ini. Banyak obat penting memberikan efeknya
fr

fr
da

(bermuatan positif). Ketika membran didepolarisasi, sehingga bagian

ks

dengan mempengaruhi fungsi saluran, baik secara langsung maupun tidak

ks

ks

dalam sel menjadi kurang negatif, daerah ini – sensor tegangan – langsung.
k
oo

bergerak sedikit ke arah permukaan luar membran, yang memiliki efek

oo

oo
oo

membuka saluran (lihatBezanila, 2008). Banyak saluran yang diaktifkan

tegangan juga ditampilkaninaktivasi, yang terjadi ketika embel-embel
eb

eb

eb

Genom manusia mengkodekan lebih dari 70 subtipe saluran kalium

eb

20
protein saluran intraseluler bergerak untuk menyumbat saluran dari yang berbeda – baik mimpi buruk atau peluang emas bagi farmakolog,
48
m

dalam. Saluran natrium dan kalsium bergerbang voltase

m

tergantung pada perspektif seseorang.

t