Google strojno

Machine preveo
Translated by Google

Osteoporos Int (2016) 27:3427–3437 DOI

10.1007/s00198-016-3723-3

PREGLED

Osteogenesis imperfecta u djece i adolescenata - novi razvoj

u dijagnostici i liječenju
P. Trejo1,2 & F. Rauch1,2

Primljeno: 7. lipnja 2016. / Prihvaćeno: 25. srpnja 2016. / Objavljeno online: 5. kolovoza 2016.
# Međunarodna zaklada za osteoporozu i Nacionalna zaklada za osteoporozu 2016

Sažetak Osteogenesis imperfecta (OI) najčešći je nasljedni poremećaj Uvod

krhkosti kostiju u djece. Već tri desetljeća je poznato da većina osoba s OI
ima mutacije u COL1A1 ili COL1A2, dva gena koji kodiraju alfa lance
kolagena tipa I, ali u posljednjih 10 godina defekti u najmanje 17 drugih
gena povezani su s OI. . Gotovo sve osobe s tipičnim fenotipom OI imaju
mutaciju u jednom od trenutno poznatih gena. Što se tiče medicinskog
liječenja, intravenska terapija bisfosfonatima je najčešće korišten
medicinski pristup. To ima značajan učinak na kralješke kod djece koja
rastu i može dovesti do preoblikovanja kralješaka nakon kompresivnih
prijeloma, ali postoji mali učinak terapije bisfosfonatima na razvoj
skolioze. Liječenje bisfosfonatima smanjuje stopu prijeloma dugih
kostiju, no takvi su prijelomi još uvijek česti. Noviji lijekovi s antiresorptivnim i
anaboličkim djelovanjem na kosti istražuju se u pokušaju da se
poboljša učinkovitost bisfosfonata, ali sigurnost i učinkovitost ovih
novih pristupa u djece s OI još nije utvrđena.
Osteogenesis imperfecta (OI) je nasljedni poremećaj koji je uglavnom
karakteriziran krhkošću kostiju, iako mogu biti uključeni mnogi drugi
organski sustavi. Tipični klinički opis OI također uključuje plavu ili sivu
diskoloraciju bjeloočnice i abnormalnosti zuba koje se nazivaju
dentinogenesis imperfecta [1], ali te izvanskeletne značajke OI često
nedostaju.
Iako je OI prepoznat kao zaseban poremećaj
više od jednog stoljeća, znanstveni i istraživački interes za ovaj poremećaj
značajno je porastao u prošlom desetljeću. Nekoliko nedavnih recenzija
dalo je izvrsne preglede patofiziologije i genetike OI i srodnih
poremećaja [1-3].
Opći uvod u OI također je dostupan [4-7]. Ovaj pregled naglašava
novi razvoj u dijagnozi i liječenju OI koji je od kliničke važnosti

specijalist za metaboličke bolesti kostiju koji prati mlade pacijente s

OI.

Ključne riječi bisfosfonati. Krhkost kostiju. Kolagen. Klasifikacija

Prijelomi. Osteoblast. Osteogenesis imperfecta
Ozbiljnost lomljivosti kostiju kod OI uvelike varira. To se odražava u klasifikaciji
kliničke šutnje iz 1979

razdvojio je spektar težine OI u četiri kategorije (OI tipovi I do IV) [8]. Ovi
tipovi OI još uvijek se nalaze u Nozologiji i klasifikaciji genetskih
Ovu studiju podržali su Shriners Sjeverne Amerike i Fonds de Recherche du Québec–
Santé skeletnih poremećaja iz 2015. [9].
OI tip I predstavlja najblaži kraj spektra s ravnim udovima
*
F. Rauch (Bnedeformirajući OI^), OI tip II obično dovodi do smrti ubrzo nakon
frauch@shriners.mcgill.ca rođenja (Bperinatalno smrtonosni OI^), OI tip III je najteži oblik bolesti u
osobe koje su preživjele neonatalno razdoblje (Bprogresivno deformirajući
1
Shriners Hospital for Children, 1003 Decarie, Montreal, Quebec, OI^), a OI tipa IV karakterizira težina bolesti posredna između OI tipa I i III
Kanada H4A 0A9
(Bumjerena težina OI^) [9].
2
Sveučilište McGill, Montreal, Quebec, Kanada
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google

3428 Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437

Nakon izvorne Sillenceove klasifikacije, ocrtani su dodatni klinički tipovi oblika OI, ali su dva gena (IFITM5, P4HB) povezana s dominantnim OI.
OI, temeljeni na distinktivnim fenotipskim Defekti u jednom genu (PLS3) dovode do X-vezane kosti

karakteristike (OI tip V, hiperplastična tvorba kalusa; OI tip VI, nakupljanje krhkost.

nemineraliziranog osteoida na histologiji kosti; OI tip VII, rizomelija) [10]. Ova nova genetička otkrića postavljaju pitanje koje gene treba smatrati
Međutim, klinička dijagnoza OI tipa VI temelji se na procjeni koštanog tkiva [11], genima povezanima s BOI^ i, doista, koja je definicija OI. Za razliku od nekih
koje često nije dostupno za analizu, a OI tipa VII primijećen je samo u izoliranoj drugih kongenitalnih poremećaja, ne postoje dogovoreni klinički kriteriji

zajednici u Kanadi [12]. Prema tome, pet kliničkih tipova OI općenito se može koji definiraju OI.
prepoznati rutinskim dijagnostičkim metodama (anamneza, klinički pregled, Prijelomi su tipično obilježje OI, ali mogu također biti posljedica niza drugih

radiografija). genetskih i negenetskih stanja [16, 17]. Čini se da se većina autora slaže da se

krhkost kostiju koja dovodi do koštanih deformiteta treba dijagnosticirati kao OI

osim ako nema očitih znakova druge

U novije vrijeme, genotipski OI tipovi (označeni kao OI tip VIII i OI tipovi s genetski poremećaj [1–3].

većim brojevima) navedeni su u naširoko korištenoj Online Mendelian Nasuprot tome, Btočna^ klasifikacija lomljivosti kostiju bez koštanih
Inheritance of Man (OMIM; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ ) deformiteta nije jasna, osim ako ne postoje Btipične izvanskeletne značajke^ OI,

baza podataka, gdje je svako otkriće novog gena povezanog s OI dovelo do nove kao što su plava/siva bjeloočnica ili dentinogenesis imperfecta, što

vrste OI. Međutim, miješanje tipova OI temeljenih na genima u početnu dovodi do dijagnoze OI tipa I. Međutim, tipični izvanskeletni značajke OI
fenotipsku klasifikaciju je kontroverzno [13]. Klinički definirani tipovi OI prikladan mogu izostati čak i kada je lomljivost kostiju uzrokovana Btipično^ OI mutacijama

su kratki sustav za opisivanje spektra složenih fenotipova s jednim brojem; ovo u COL1A1 ili COL1A2 [18].

olakšava komunikaciju. Nasuprot tome, pretvaranje imena gena povezanog s OI u Kada je konstelacija krhkosti kostiju, bijele bjeloočnice i bijelih zuba

broj tipa OI otežava komunikaciju - jednostavnije je samo imenovati uključeni uzrokovana mutacijama u genima koji nisu COL1A1 ili COL1A2, kao što

gen. Ovdje stoga koristimo klasifikaciju temeljenu na fenotipu koju predlaže su dominantne mutacije u WNT1, LRP5 ili PLS3,

Nozologija i klasifikacija genetskih skeletnih poremećaja iz 2015. [9] (Tablica 1). termini kao što su bidiopatska juvenilna osteoporoza,^ Bjuvenilna

osteoporoza,^ ili Bearly-on set osteoporoza^ koriste se u literaturi [2, 3],

iako su mutacije PLS3 također klasificirane među uzročnike OI tipa I [19]

i navedeni u bazi podataka varijanti OI. Ovo je područje koje zahtijeva daljnju
raspravu među dionicima.

Geni povezani s OI

Korelacije genotip-fenotip
Već više od tri desetljeća poznato je da su OI fenotipovi najčešće uzrokovani
Više od 1500 različitih mutacija povezano je s OI
dominantnim promjenama u jednom od gena koji kodiraju alfa lance kolagena

tipa I COL1A1 (kodiraju za kolagen tip I alfa 1 lanac, 1 (I)) ili COL1A2 (šifriranje i navedeni su u bazi podataka varijanti OI (http://www.le.ac.uk/ge/collagen/ ).

za 2 (I)) Gotovo 90% ovih mutacija utječe na COL1A1 ili COL1A2. Uspostavljanje

[1]. Molekularna dijagnoza OI u početku je provedena ispitivanjem korelacija genotip-fenotip je notorno teško, ali pojavilo se nekoliko

proteina kolagena tipa I iz fibroblasta kože [14] , a kasnije Sangerovim principa.

sekvenciranjem COL1A1 i COL1A2. U najdetaljnijoj Sangerovoj studiji

sekvenciranja do danas, patogene promjene sekvenciranja COL1A1 ili COL1A2 Najdosljednija korelacija genotip-fenotip je ta

otkrivene su u 87% od 142 djece s Btipičnim fenotipom OI^ [15]. Međutim, Mutacije COL1A1 koje dovode do haploinsuficijencije 1 (I) dovode do OI tipa I, s

dijagnostički prinos varirao je s fenotipskom skupinom. Patogene varijante nađene blagom lomljivošću kostiju, plavom/sivom bjeloočnicom i normalnim zubima.

su u 94% osoba s OI tipa I, u 88% bolesnika s OI tipa III, ali samo u 63% djece Uobičajeni uzroci haploinsuficijencije 1 (I) su COL1A1 stop mutacije ili mutacije

s OI tipa IV. pomaka okvira [20], ali mutacije na mjestu spajanja i delecije

cijelog gena COL1A1 može imati isti klinički ishod [21, 22].

Iako se OI tipa I naziva i Blaga OI,^ krhkost kostiju još uvijek je značajna. U

Počevši od 2006., defekti u najmanje 17 gena osim COL1A1 usporedbi s općom populacijom, djeca s mutacijama haploinsuficijencije

i COL1A2 povezani su s fenotipovima OI [1] (Tablica 1). COL1A1 imaju gotovo 100 puta veću stopu prijeloma femura i tibije [23].
Svi su ti geni izraženi u osteoblastima, a većina njih izravno je uključena u Većina

metabolizam kolagena tipa I, iako se čini da neki od tih gena igraju ulogu pojedinci s 1 (I) mutacijama haploinsuficijencije imaju prijelome kralježaka

u drugim aspektima funkcije osteoblasta [1] (Tablica 1 ) . zbog kompresije tijekom djetinjstva ili adolescencije, a otprilike trećina razvije
skoliozu.

Defekti u novijim genima povezanim s OI obično dovode do recesivnosti

Machine Translated
Google strojno preveo by Google

3429
Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437

Tablica 1 Geni koji su povezani s OI

Gen Protein Protein puni naziv

Mutacije (N) Komentar
Klinički tip OI

COL1A1 COL1A1 I, II, III, IV 848

Lanac kolagena tipa I alfa 1
COL1A2 COL1A2 I, II, III, IV 510
Lanac kolagena tipa I alfa 2

Defekti obrade kolagena tipa I

CRTANJE CRTANJE
III, IV 24
Protein povezan s hrskavicom
P3H1 P3H1 III 49
Prolil-3-hidroksilaza 1
PPIB III 10
CypB Ciklofilin B
FKBP10 FKBP65 III, IV 25
FK506 vezni protein, 65 kDa
SERPINH1 HSP47 III, IV 2
Protein toplinskog udara 47

VOĆE2 LH2 III, IV 12

Lizil hidroksilaza 2
IV 3
TMEM38B TMEM38B Transmembranski protein 38B
BMP1 BMP1 I, III, IV 11
Morfogenetski protein kosti 1
SEC24D SEC24D SEC24D III, IV 3

SPARC SPARC IV 2
Izlučena bjelančevina, kisela, bogata cisteinom
P4HB PDI Protein disulfid izomeraza III 1
Cole-Carpenterov sindrom

Defekti signalizacije osteoblasta

SP7 SP7 III 1
Osterix; transkripcijski faktor Sp7
WNT1 WNT1 WNT1 IV 18

Ostali geni osteoblasta, funkcija će se utvrditi

SERPINF1 PEDF III, IV 21
Čimbenik porijeklom iz pigmentnog epitela Kada je dostupna
histologija kosti: OI tip VI
IFITM5 BRIL Ifitm-slično ograničeno na kosti V 2

CREB3L1 OAZA II 1
Stara astrocitom specifično inducirana
tvar

Genski defekti s fenotipovima sličnim OI

WNT1 WNT1 WNT1 18
Dominantno: juvenilna osteoporoza
PLS3 Plastin-3 Plastin-3 7
X-vezana osteoporoza
LRP5 LRP5
Protein povezan s LDL receptorom 5 50# Recesivno: osteoporoza
sindrom pseudoglioma;
dominantna: juvenilna osteoporoza

Blage, ravne noge (OI tip I); umjeren, deformacija nogu (OI tip IV); teška deformacija nogu (OI tip III); smrtonosan, ne preživi neonatalno razdoblje (OI tip

II) # Podaci iz baze podataka o mutaciji ljudskog gena (http://www.hgmd.cf.ac.uk/). Svi ostali podaci o broju mutacija su iz OI Variant Database (https://
oi.gene.le.ac.uk)

Iako je OI tip I najčešće uzrokovan 1 (I) od 60 706 nepovezanih pojedinaca kojima nije dijagnosticirana mutacija
haploinsuficijencije, supstitucije glicina u trostrukim genetskim poremećajima. Od njih, 43 imaju tipove COL1A1 ili spiralna
domena lanca 1 (I) ili 2 (I) također može dovesti do mutacija COL1A2 za koje se općenito smatra da dovode do fenotipa OI OI
tipa I [15, 18]. Konkretno, glicin (38 osoba sa supstitucijama glicina u spiralnim domenama 1 (I) ili 2 (I); 5 osoba sa COL1A1
(I) ili 2 (I) trostrukih spiralnih domena često su povezani s supstitucijama pomaka okvira u prvih 125 ostataka 1
mutacijama plave ili sive bjeloočnice). Stoga je kombinirana učestalost Btipičnih OI i zuba normalnog izgleda (tj. odsutnost
mutacija dentinogeneze^ u ExAc bazi podataka (oko 70 na 100 000 imperfecta), slično 1 (I) mutacijama haploinsuficijencije
[15, pojedinci) nekoliko puta veća nego prevalencija OI 18]. Međutim, neke mutacije koje utječu na prvih 90 aminokiselina (oko
10 na 100 000 pojedinaca), sugeriraju da su kiseline također povezane s izrazitom hiperlaksitetom zglobova [24]. većina
pojedinaca koji imaju OI mutacije nisu supstitucije glicina u drugim dijelovima trojke 1 (I) ili 2 (I) za koje je dijagnosticiran
OI. spiralne domene često dovode do OI tipa II, III ili IV, ali mutacije u genima koji nisu
COL1A1 i COL1A2 su fenotipovi povezani s danom supstitucijom često je teško predvidjeti ili objasniti [25]. obično povezan s
umjerenim do teškim fenotipom (OI Uvidi iz novih baza podataka sekvenciranja podižu tip
III, IV ili V). Međutim, postoje neke iznimke. Mogućnost da
mnoge Btipične mutacije OI ne uzrokuju recesivnu mutaciju BMP1 koja utječe na fenotip poliadenilacijskog signala OI.
Baza podataka ExAc (verzija 0.3; http:// jednog transkripta BMP1 povezan je s blagom bolešću exac.broadinstitute.org/ ) sadrži
tijek rezultata sekvenciranja cijelog egzoma koji je sličan OI tipa I [26]. Mutacije u PLS3 također
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google
3430
dovesti do fenotipa blage lomljivosti kostiju koju je teško
razlikovati od OI tipa I [27].
Molekularna dijagnoza
Dijagnoza tipova OI, kako je predloženo Nozologijom i klasifikacijom
genetskih koštanih poremećaja iz 2015., obično se može postaviti
korištenjem anamneze bolesnika, kliničkog pregleda i
radiografije. Molekularna dijagnoza analizom sekvenci DNK ipak
je korisna za određivanje točnog uzroka OI. Tipična
dijagnostička obrada prikazana je na slici 1. Molekularna
dijagnoza ne samo da pruža precizne informacije o riziku
od ponovne pojave (dominantni u odnosu na recesivni
OI) oboljelim pojedincima i njihovim obiteljima, već također
omogućuje prepoznavanje pogođenih članova obitelji s visokim
[36, 37].
stupnjem sigurnosti. Ovo je osobito važno kod OI tipa I, gdje klinički znakovi bolesti mogu biti suptilni.
Međutim, molekularna dijagnoza ima vrlo nizak učinak kod
dojenčadi kod kojih se sumnja na zlostavljanje djece i kod
kojih pomni klinički pregled nije otkrio kliničke značajke
od OI [17, 28].
Molekularna dijagnoza može imati izravne posljedice za
kliničko liječenje pojedinih pacijenata. Na primjer, klinička
dijagnoza OI tipa V temelji se na prisutnosti hiperplastičnog
kalusa ili osifikacije međukoštanog
Slika 1. Dijagnostička obrada za OI, kako se koristi u instituciji autora.
Kada se nakon kliničke evaluacije posumnja na OI, analiza sekvenci panela
OI provodi se metodom sekvenciranja sljedeće generacije, kako je
opisano [39]
Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437
membrana na podlaktici, ali ove značajke ne moraju biti
prisutne u male djece [29, 30]. Pronalaženje IFITM5 mutacije
specifične za OI tip V upozorava kliničara da pacijent ima visok
rizik od komplikacija OI tipa V, kao što je stvaranje
hiperplastičnog kalusa [31], radijalna dislokacija glave [32] i
abnormalnosti u kranio-cervikalnom spoju [33] . ].
Trostruko spiralne supstitucije glicina uzrokovane mutacijama
u eksonu 49 COL1A2 pronađene su u djece s OI koja
imao intrakranijalnu hemoragiju i brahidaktiliju [34].
Mutacije koje utječu na C-propeptid 1 (I) često su povezane s
displazijom kuka [35]. Identificiranje bi-alelnih SERPINF1
mutacija može utjecati na izbor medicinskog liječenja, budući
da je intravenska terapija bisfosfonatima vjerojatno manje
učinkovita u prisutnosti SERPINF1 mutacija nego kod OI zbog
drugih uzroka. Liječenje antitijelima RANKL pokazalo je
obećavajuće učinke kod nekih pacijenata s mutacijama SERPINF1
Molekularna dijagnoza OI trenutno se tipično provodi
analizom DNA sekvenci ciljanih genskih panela (Bsljedeća
generacija sekvenciranja^) [38, 39]. Prednost ovih
metodologija u usporedbi s tradicionalnom Sangerovom
analizom sekvenci je u tome što se svi poznati geni povezani s
OI mogu analizirati u jednoj analizi, što smanjuje vrijeme i
troškove analize. Prema iskustvu našeg laboratorija za
molekularnu dijagnozu, analiza panela gena trenutačno poznatih
OI gena identificira mutacije koje uzrokuju bolest kod najmanje
97 % pojedinaca koji imaju kliničku dijagnozu Btipične OI^ (n = 598) [40].
Liječenje OI
Terapeutski ciljevi kod OI variraju ovisno o fenotipu i statusu
mobilnosti. Djeca s nekompliciranim OI tipa I mogu imati
slične razine tjelesne aktivnosti kao i njihovi zdravi vršnjaci [41].
Stoga su ortopedski i rehabilitacijski tretmani kod blagih OI
obično ograničeni na liječenje prijeloma. U tom kontekstu,
medicinsko praćenje uglavnom služi za otkrivanje komplikacija,
kao što su vertebralni kompresijski prijelomi, koji bi u
mnogim centrima potaknuli intravensko liječenje bisfosfonatima
[42-44]. Nasuprot tome, umjereni do teški OI često je povezan s
deformacijama dugih kostiju, skoliozom i smanjenom
pokretljivošću, što stvara potrebu za ortopedskim i
rehabilitacijskim intervencijama. Takve su intervencije
neophodne za odgovarajuću skrb za pacijente s umjerenim do
teškim OI, ali su izvan dosega ovog doprinosa.
Osigurati da razina vitamina D u serumu ostane Bdovoljna^
je često citiran cilj u suportivnom medicinskom
liječenju OI [5, 45, 46], ali baza dokaza za bilo koju specifičnu
ciljanu razinu 25-hidroksivitamina D je slaba.
Histomorfometrijska studija kostiju na 71 djetetu s OI nije
pronašla dokaze da su razine 25-hidroksivitamina D u rasponu
od 13 do 103 nmol/L povezane s mjerenjem kostiju
mineralizacija, metabolizam ili masa [47]. Međutim, dva
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google

Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437 3431

presječne retrospektivne studije promatrale su odnos između

statusa vitamina D i mineralne gustoće kostiju (BMD)
[48, 49]. Dokazi više razine pruženi su nedavnim randomiziranim
kontroliranim pokusom na 60 djece s OI koji je uspoređivao dvije
doze suplementacije vitaminom D: 400 i 2000 međunarodnih
jedinica [50]. Skupina koja je primala 2000 međunarodnih jedinica
vitamina D imala je višu razinu 25-hidroksivitamina D u
serumu, ali nisu otkrivene razlike u BMD-u lumbalne kralježnice
ili bilo kojoj drugoj mjeri ishoda. Međutim, u 12 pacijenata s
niskim početnim razinama 25-hidroksivitamina D u serumu od
50 nmol/L, BMD lumbalne kralježnice imao je tendenciju bržeg
povećanja u skupini koja je primala 2000 međunarodnih jedinica
vitamina D. Stoga je moguće da je ta viša doza vitamin D je
koristan za pacijente s razinama 25-hidroksivitamina D u serumu
ispod 50 nmol/L, ali za provjeru su potrebne dodatne studije
koje su posebno usmjerene na ovu skupinu pacijenata.

Liječenje bisfosfonatima

Terapija bisfosfonatima se daje djeci s OI već tri desetljeća [51] i

to je daleko najrašireniji modalitet medicinskog liječenja, iako je
predloženo mnogo različitih protokola. Pristup liječenju
bisfosfonatima koji koriste autori prikazan je na slici 2.

Stotine publikacija izvijestilo je o liječenju bisfosfonatima u OI i

složilo se da ono dovodi do povećanja BMD-a na području

kralježnice i nekoliko drugih skeletnih mjesta [52-54]. To nije Slika 2 Pristup liječenju bisfosfonatima kako ga koriste autori za
liječenje djece s OI koja imaju 2 godine ili više. Intravenski
iznenađujuće, s obzirom na to da je aktivnost formiranja
zoledronat se primjenjuje u dozi koja ovisi o rezultatima BMD
kostiju vrlo visoka tijekom rasta, a čak i više povišena u teškim lumbalne kralježnice (LS aBMD). S ovim pristupom, djeca s lakšim
OI, te nije povezana s resorpcijom kostiju na mjestima u kosturu koja oblicima OI dobit će manju ukupnu izloženost zoledronatu od djece s
težim oblicima OI. Razlog tome je taj
su podvrgnuta modeliranju kosti [55, 56]. Antiosteoklastni
djeca s manje ozbiljnim OI brže postižu naznačene granične vrijednosti
tretman će pouzdano povećati koštanu masu sve dok se
LS-aBMD. Imajte na umu da se prvo izlaganje intravenskom zoledronatu
rast kostura nastavlja.
događa pri nižoj dozi kako bi se smanjili nuspojave (osobito hipokalcemija
Kontroverznije je pitanje kakvu klinički relevantnu korist i reakcija akutne faze^) [75]. Nakon što pacijenti dostignu konačnu
djeca s OI imaju od višeg BMD-a. visinu, liječenje se prekida [107]. Dugoročni rezultati ovog pristupa
opisani su [61]
Ishode liječenja kao što su stopa prijeloma, pokretljivost i
kvaliteta života teško je procijeniti u OI zbog rijetkosti i
pronalaženje pacijenata koji su spremni riskirati da budu
heterogenosti poremećaja, razvojnih promjena koje se
randomizirani na placebo, i nedostatak ravnoteže u pogledu
događaju tijekom djetinjstva, višefaktorskog podrijetla
prednosti liječenja među kliničarima koji imaju iskustva s
prijeloma i varijabilnosti istodobne ortopedske i rehabilitacijske
liječenjem bisfosfonatima u OI. Stoga će kliničari najvjerojatnije
terapije. tretmani. Za objašnjenje ovih zbunjujućih varijabli bile
nastaviti davati preporuke za liječenje koje se temelji na
bi potrebne velike dugoročne studije. dokazima koji nisu idealni.
Nedavni sustavni pregledi saželi su dokaze
iz randomiziranih ispitivanja bisfosfonata u OI [52-54].
Ovi sustavni pregledi slažu se da su dostupni dokazi nedostatni Učinak bisfosfonata na kralježnicu
da bi se procijenilo daje li terapija bisfosfonatima ishode koji
nisu BMD i da su potrebna dodatna istraživanja. Ovaj Intravenska terapija bisfosfonatima ima značajan učinak na
zaključak odražava činjenicu da je dostupna kralježnica rastuće djece s OI. Kada su vertebralni kompresijski prijelomi prisutni na

ispitivanja su bila premala za procjenu ishoda osim arealne
BMD i imala su kratko trajanje liječenja. Međutim, realnost je
takva da velika placebom kontrolirana dugotrajna ispitivanja
bisfosfonata u OI vjerojatno neće biti provedena.
Prepreke takvim suđenjima uključuju nedostatak financijskih sredstava, poteškoće
početku terapije, oni imaju tendenciju preoblikovanja, tj.
kralješci rastom dobivaju normalniji oblik (slika 3) [44, 57-60].
Budući da je preoblikovanje stisnutog kralješka proces
ovisan o rastu, potencijal za ispravljanje oblika stisnutog
kralješka ovisi o ho
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google
3432
Slika 3. Preoblikovanje tijela kralješaka u dječaka s OI tipa IV u dobi od 12,0
godina (a) i nakon 4 godine liječenja intravenskim zoledronatom (b)
veliki rast ostaje u vrijeme početka liječenja. Nedavna studija u djece
s umjerenim do teškim OI koja su započela intravensku terapiju
bisfosfonatima prije 5. godine života otkrila je da je većina komprimiranih
kralježaka imala
Slika 4. Progresija zakrivljenosti kralježnice u djevojčice s OI tipa IV u dobi
od 3,4 godine (a), 11,9 godina (b), 13,6 godina (c) i 15,0 godina (d).
Liječenje intravenskim bisfosfonatima počelo je u dobi od 3,4 godine
Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437
vratila normalan oblik u vrijeme kada su djeca prestala rasti [61].
Nije jasno koji su pozitivni učinci intravenske primjene na kralježnicu
liječenje bisfosfonatima također se postiže oralnim
bisfosfonatima. Najveće ispitivanje OI provedeno do danas (n = 147
sudionika) nije pronašlo učinak oralnog risedronata na frakture kralježaka
[62]. Randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje slične veličine s
oralnim alendronatom (n = 139) također nije primijetilo poboljšanja
u obliku kralježaka [63].
Međutim, moguće je da su intervali promatranja u ovim studijama o
oralnim bisfosfonatima bili prekratki da bi se otkrili vertebralni učinci.
Intravenska terapija bisfosfonatima, unatoč poboljšanjima
u obliku pojedinih kralježaka, čini se da nema veliki učinak na razvoj
skolioze (slika 4).
Dvije nedavne studije koje su ukupno ispitivale oko 750 osoba s OI-
jem konkordantno su zaključile da intravenozno liječenje bisfosfonatima
donekle smanjuje stopu progresije skolioze kod OI tipa III, ali
nije bilo dokaza o pozitivnom učinku na skoliozu kod OI tipa I i IV [64,
65].
Još važnije, na prevalenciju skolioze u zrelosti nije utjecala povijest
liječenja bisfosfonatima ni u jednom tipu OI. Stoga se čini da terapija
bisfosfonatima može usporiti progresiju skolioze kod najteže pogođenih
pacijenata, ali ne mijenja konačni ishod.
Učinci bisfosfonata na duge kosti
Čini se da su i oralna i intravenska terapija bisfosfonatima povezane s
nižom stopom prijeloma dugih kostiju u djece s OI ([43, 61, 62, 66,
67]). Prijavljeno smanjenje stope prijeloma obično je u rasponu od 30
do 60%, što ukazuje na određenu terapijsku učinkovitost, ali
također implicira da se veliki broj prijeloma dugih kostiju i dalje
događa. Dapače, i to nedavno
dobi i nastavio do 15,4 godine (u početku pamidronat; zoledronat nakon 10,3
godine). Operacija spinalne fuzije učinjena je u dobi od 14,4 godine
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google
Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437
Studija je pratila skupinu od 37 djece s umjerenim do teškim OI 15 godina
nakon početka intravenske terapije bisfosfonatima i dokumentirala
medijan od 6 prijeloma femura i 5 prijeloma tibije po pacijentu [61].
Stoga su prijelomi dugih kostiju očito i dalje veliki problem unatoč
liječenju bisfosfonatima.
Nekoliko čimbenika može pridonijeti postojanosti visoke vrijednosti
stope prijeloma dugih kostiju tijekom liječenja bisfosfonatima.
Djeca s OI imaju dijafize dugih kostiju s vrlo malim poprečnim presjekom
kosti, što ukazuje na smanjen rast periostalne kosti [68]. Ukupni
volumetrijski BMD dijafiza dugih kostiju stoga je abnormalno visok u
OI, što je u izrazitom kontrastu s niskim BMD-om na metafiznim
mjestima [69]. Liječenje bisfosfonatima nema očit učinak na veličinu
poprečnog presjeka
osovine dugih kostiju [61] i mogu imati ograničeni prostor za
povećanje BMD-a kada je ukupni volumetrijski BMD već povišen.
Materijalna svojstva kosti također su smanjena u dijafizama dugih
kostiju djece s OI [70], a materijalna svojstva OI kosti nisu mjerljivo
promijenjena terapijom bisfosfonatima [71]. Još jedan čimbenik koji
pridonosi prijelomima dugih kostiju kod mnoge djece s umjerenim
do teškim OI su deformiteti kostiju.
Oni ne reagiraju ni na jednu poznatu medicinsku intervenciju, već ih je
potrebno ispraviti kirurškom intervencijom.
Unatoč stalnoj pojavi prijeloma dugih kostiju, to
Dugo je primijećeno da intravensko liječenje bisfosfonatima
može poboljšati pokretljivost, osobito ako se započne u prvih nekoliko
godina života [44, 59]. Dugoročno praćenje sugerira da većina djece s
OI tipa IV, ali ne i ona s OI tipa III, postižu sposobnost samostalnog
hoda [72]. U osoba s OI tipa III, funkcionalni cilj je obično postizanje
sposobnosti samostalnog života unatoč ograničenoj pokretljivosti [72].
Moguće nuspojave bisfosfonata
Hipokalcemija, vrućica i povraćanje dobro su poznate nuspojave
tijekom prve izloženosti intravenskim bisfosfonatima kao što su pamidronat,
ibandronat ili zoledronat [73-77].
Očigledno po život opasan sustavni odgovor na prvu dozu zoledronatne
kiseline prijavljen je u jednog djeteta (s dijagnozom koja nije OI) [78].
Akutno pogoršanje respiratornog statusa također je zabilježeno u odraslih
i male djece s OI koji su primali pamidronat [79, 80]. Važna je
odgovornost liječnika koji daju bisfosfonate da prijave takve
ozbiljne nuspojave sustavima za sigurnost lijekova kao što
je MedWatch Uprave za hranu i lijekove ( http://www.fda.gov/Safety/
MedWatch/).
Među dugoročnim potencijalnim nuspojavama bisfosfonata,
osteonekroza čeljusti je često spominjana briga koja je podvrgnuta
intenzivnom ispitivanju.
Međutim, nedavni sustavni pregled nije utvrdio nikakvu potvrđenu
pojavu kod djece s OI [81] i čini se da na histološkoj razini kostiju, čini se da nema prijavljenih slučajeva denosumaba ni u odraslih s OI. Neki stručnjaci
koji imaju sličan učinak na djecu u rastu kao intravenski pamidronat ipak su preporučili obavljanje stomatološke kontrole [93, 94]. Međutim, denosumab
ima mnogo kraće trajanje
3433
svu djecu koja započinju liječenje bisfosfonatima i dovršiti sve potrebne
stomatološke radove prije prve infuzije bisfosfonata [82].
Budući da se mnoga djeca s umjerenim do teškim OI podvrgavaju
intramedularnom kirurškom zahvatu radi ispravljanja deformacija
kostiju, međudjelovanje između terapije bisfosfonatima i zacjeljivanja
osteotomijom klinički je važna tema. Prethodno je utvrđeno da je
intravenska terapija pamidronatom povezana s povećanom stopom
odgođenog cijeljenja mjesta osteotomije, ali ne i mjesta prijeloma [83].
Studija praćenja provedena je nakon što su uvedene promjene u
kirurškoj tehnici kao iu protokolu infuzije bisfosfonata (infuzije se više nisu
davale u 4 mjeseca nakon osteotomije). Pregled 261 zahvata
šipanja na 110 pacijenata pokazao je da je još uvijek došlo do
odgođenog cijeljenja osteotomije, ali da je incidencija značajno
smanjena pod modificiranim pristupom [84].
Niz nedavnih izvješća o slučajevima sugerira da se atipični
prijelomi femura javljaju u djece i odraslih s OI koji su primali terapiju
bisfosfonatima [85-89]. Dijagnostički entitet atipičnih prijeloma
bedrene kosti izvorno je uspostavljen da bi se opisao specifičan tip
dijafiznih prijeloma bedrene kosti u žena s postmenopauzalnom
osteoporozom koje su primile antiresorptivnu terapiju [90]. Međutim,
epidemiologija prijeloma nije tako dobro karakterizirana u OI kao što je
u postmenopauzalnoj osteoporozi. Stoga nije jasno je li tip
prijeloma femura koji bi se smatrao atipičnim u kontekstu
postmenopauzalne osteoporoze zapravo atipičan za osobe s OI.
Doista, transverzalni dijafizni prijelomi bedrene kosti (ključna značajka
atipičnih prijeloma femura [90]) bili su među najčešćim prijelomima u
OI čak i prije ere bisfosfonata [91]. Potrebne su sustavne studije
kako bi se procijenilo je li prevalencija batipičnih prijeloma femura
veća u osoba liječenih bisfosfonatima.
Drugi lijekovi osim bisfosfonata
Iako većina djece s umjerenim do teškim OI ima koristi od terapije
bisfosfonatima, očito je da ima puno prostora za daljnje poboljšanje.
Stoga se istražuju alternativni medicinski pristupi.
Mogućnosti antiresorpcijske terapije nisu ograničene na
bisfosfonate. Inhibicija osteoklasta može se postići i denosumabom,
lijekom koji se temelji na antitijelu protiv RANKL-a.
Denosumab je odobren za liječenje postmenopauzalne osteoporoze i
drugih poremećaja skeleta u odraslih. Objavljeno je nekoliko serija
slučajeva o upotrebi denosumaba u djece s OI uzrokovanim mutacijama
SERPINF1 [36, 37] i u bolesnika s mutacijama COL1A1 ili COL1A2 [92]. U
obje situacije uočeno je smanjenje markera koštanog metabolizma i
povećanje BMD-a.
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google
3434
djelovanje u odnosu na bisfosfonate, što se može smatrati
prednošću jer omogućuje bolju kontrolu trajanja antiresorptivnog
djelovanja. Obratna strana kraćeg trajanja inhibicije osteoklasta je
da se potencijalno teška Breboundova hiperkalcijemija^ može
pojaviti kada prestane antiresorptivno djelovanje denosumaba [95,
96]. To nije primijećeno kod prijavljene djece s OI koja su primala
denosumab, ali sva su ta djeca prethodno bila liječena
bisfosfonatima, što vjerojatno sprječava nagli porast aktivnosti
osteoklasta nakon liječenja denosumabom.
Budući da genetski defekt koji je u osnovi OI prvenstveno
utječe na osteoblast, intuitivno je privlačno pokušati terapiju
stimulatorima formiranja kosti. Randomizirano kontrolirano ispitivanje na
teriparatid u odraslih s OI pokazao je povećan BMD kod blagog OI i
manji učinak kod umjerenog do teškog OI [97]. Drugi pristup
stimulaciji stvaranja kosti je inhibicija sklerostina posredovana
antitijelima. Liječenje sklerostinskim protutijelima pokazalo se
obećavajućim u nekoliko OI mišjih modela s blagim zahvaćanjem kosti
[98-100]. Međutim, povoljan učinak inhibicije sklerostina bio je
manje očit u mišjem modelu izraženije dominantne
OI [101]. Kliničko iskustvo s liječenjem OI antitijelima na sklerostin
još nije zabilježeno.
Jedan potencijalni problem s anaboličkim agensima za kosti kod OI je sljedeći
stopa formiranja kosti je značajno povećana u djece s
umjerenim do teškim OI prije bilo kakvog liječenja specifičnog za kosti [55, 102].
10. Rauch F, Glorieux FH (2004) Osteogenesis imperfecta.
Lancet Donekle kontraintuitivno, niska koštana masa kod OI nije 363:1377-1385 uzrokovana
nedostatkom aktivnosti formiranja kosti, već visokom resorpcijom
kosti. To može ograničiti učinkovitost anaboličkih tretmana
kosti osim ako se istovremeno ne inhibira resorpcija kosti. Stoga
se kombinirana terapija koja koristi i anabolički i antiresorptivni
agens čini intuitivno privlačnom, slično situaciji u postmenopauzalnoj
osteoporozi, gdje je ovaj pristup pokazao obećavajuće rezultate
[103].
Outlook
Proučavanje rijetkih bolesti često zahtijeva prikupljanje podataka
iz velikih područja prikupljanja i suradnju između centara.
U OI-u je u tijeku nekoliko takvih suradnji koristeći registre [104,
105], istraživačke mreže koje podržavaju organizacije za
zastupanje pacijenata [106] ili farmaceutska ispitivanja
koja sponzorira industrija. Nova dostignuća uključuju
osnivanje Konzorcija za bolesti lomljivih kostiju (https://
www.rarediseasesnetwork.org/cms/BBD) koji je podržan od strane
Nacionalnog instituta za zdravlje u SAD-u i slični napori
u Europi. Ovi zajednički napori pomoći će ubrzati razvoj novih
terapijskih pristupa i njihovu primjenu u kliničkoj praksi.
Zahvale FR je primio potporu za plaću od programa Chercheur Boursier Clinicien
Fonds de Recherche du Québec–Santé i potporu Shriners of North America.
Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437
Sukob interesa Pamela Trejo i Frank Rauch izjavljuju da nemaju sukob interesa.
Reference
1. Forlino A, Marini JC (2016) Osteogenesis imperfecta. Lancet 387:
1657–1671
2. Hendrickx G, Boudin E, Van Hul W (2015.) Pogled iza kulisa: rizik i patogeneza
primarne osteoporoze. Nat Rev Rheumatol 11:462–474
3. Rivadeneira F, Makitie O (2016) Osteoporoza i koštana masa
poremećaji: od genskih putova do liječenja. Trends Endocrinol Metab
27:262-281
4. Biggin A, Munns CF (2014) Osteogenesis imperfecta: dijagnoza i liječenje.
Curr Osteoporos Rep 12:279–288 5. Harrington J, Sochett E,
Howard A (2014.) Najnovije informacije o evaluaciji i liječenju osteogenesis
imperfecta. Pediatrician Clin North Am 61:1243–1257
6. Hoyer-Kuhn H, Netzer C, Semler O (2015) Osteogenesis imperfecta: Patofiziologija i
liječenje. Wien Med Wochenschr 165:278– 284 7. Shaker JL, Albert
C, Fritz J, Harris G (2015.) Nedavni razvoj u osteogenesis
imperfecta. F1000Res 4:681 8. Sillence DO, Senn A,
Danks DM (1979) Genetska heterogenost u osteogenesis imperfecta. J Med Genet
16:101–116 9. Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C et al (2015)
Nozologija i
klasifikacija genetskih koštanih poremećaja: revizija 2015. Am J Med Genet
A 167A:2869-2892
11. Glorieux FH, Ward LM, Rauch F, Lalic L, Roughley PJ, Travers R (2002)
Osteogenesis imperfecta tip VI: oblik bolesti krhke kosti s defektom
mineralizacije. J Bone Miner Res 17:30–38
12. Ward LM, Rauch F, Travers R, Chabot G, Azouz EM, Lalić L,
Roughley PJ, Glorieux FH (2002) Osteogenesis imperfecta tip VII: autosomno
recesivni oblik bolesti krhkih kostiju. . Kost
31: 12–18
13. Van Dijk FS, Sillence DO (2014.) Osteogenesis imperfecta: klinička dijagnoza,
nomenklatura i procjena ozbiljnosti. Am J Med Genet A 164A:1470–1481
14. Bonadio J, Holbrook KA, Gelinas RE, Jacob J, Byers PH (1985.)
Promijenjena trostruka spiralna struktura prokolagena tipa I u
smrtonosnoj perinatalnoj osteogenesis imperfecta. J Biol Chem
260:1734–1742 15. Lindahl K, Astrom E, Rubin CJ, Grigelioniene G, Malmgren B,
Ljunggren O, Kindmark A (2015.) Genetska epidemiologija,
prevalencija i korelacije genotip-fenotip u švedskoj populaciji s osteogenesis
imperfecta. Eur J Hum Genet 23:1042-1050
16. Bronicki LM, Stevenson RE, Spranger JW (2015.) Izvan osteogeneze imperfecta:
uzroci prijeloma tijekom dojenčadi i djetinjstva. Am J Med Genet C:
Semin Med Genet 169:314–
327 17. Pepin MG, Byers PH (2015.) Što bi svaki klinički genetičar trebao znati o
testiranju na osteogenesis imperfecta u slučajevima sumnje na
zlostavljanje djece. Am J Med Genet C: Semin Med Genet 169:307–31
18. Rauch F, Lalić L, Roughley P, Glorieux FH (2010) Genotip
korelacije fenotipa u neletalnoj osteogenesis imperfecta uzrokovanoj
mutacijama u spiralnoj domeni kolagena tipa I.
Eur J Hum Genet 18:642–647
19. Valadares ER, Carneiro TB, Santos PM, Oliveira AC, Zabel B (2014.) Što je
novo u genetici i klasifikaciji osteogenesis imperfecta? J Pediatr (Rio J)
90:536–
541 20. Willing MC, Deschenes SP, Scott DA, Byers PH, Slayton RL, Pitts SH, Arikat
H, Roberts EJ (1994) Osteogenesis imperfecta.
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google
Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437
tip I: molekularna heterogenost za nulte alele COL1A1 kolagena tipa I. Am J
Hum Genet 55:638–647 21. Schleit J, Bailey SS,
Tran T, Chen D, Stowers S, Schwarze U, Byers PH (2015) Molekularni ishod, predviđanje
i kliničke posljedice spojenih varijanti u COL1A1, koje kodira
proalpha1(I) lance prokolagena tipa I. Hum Mutat 36:728–739
22. Bardai G, Lemyre E, Moffatt P, Palomo T, Glorieux FH, Tung J,
Ward L, Rauch F (2016.) Osteogenesis imperfecta type I uzrokovana delecijama
COL1A1. Calcif Tissue Int 98:76– 84 23. Ben Amor IM,
Roughley P, Glorieux FH, Rauch F (2013.) Skeletne kliničke karakteristike osteogenesis
imperfecta uzrokovane mutacijama haploinsuficijencije u COL1A1. J Bone
Miner Res 28: 2001–2007
24. Cabral WA, Makareeva E, Colige A, Letocha AD, Ty JM, Yeowell
HN, Pals G, Leikin S, Marini JC (2005) Mutacije blizu amino kraja alfa1(I)
kolagena. uzrokuju kombiniranu osteogenesis imperfecta/Ehlers-
Danlosov sindrom interferencijom s obradom N propeptida. J Biol
Chem 280:19259-19269 25. Marini JC,
Forlino A, Cabral WA et al (2007)
Konzorcij za mutacije osteogenesis imperfecta u spiralnoj domeni kolagena
tipa I: regije bogate smrtonosnim mutacijama poravnavaju se s veznim
mjestima kolagena za integrine i proteoglikane. Hum Mutat 28: 209–221
26. Fahiminiya S, Al-Jallad H, Majewski J, Palomo T, Moffatt P,
Roschger P, Klaushofer K, Glorieux FH, Rauch F (2015) Varijanta mjesta
poliadenilacije uzrokuje nedostatak BMP1 specifičan za transkript i česte
prijelome u djece. Hum Mol Genet 24: 516–524
27. van Dijk FS, Zillikens MC, Micha D et al (2013) PLS3 mutacije u X-vezanoj
osteoporozi s prijelomima. N Engl J Med 369:1529-1536
28. Zarate YA, Clingenpeel R, Sellars EA, Tang X, Kaylor JA, Bosanko K, Linam LE, Byers
PH (2016.) COL1A1 i COL1A2 sekvenciranje rezultira skupinom pacijenata koji
su podvrgnuti procjeni potencijalnog zlostavljanja djece. Am J Med Genet A
29. Rauch F, Moffatt P, Cheung M, Roughley P, Lalić L, Lund AM,
Ramirez N, Fahiminiya S,
Majewski J, Glorieux FH (2013.)
Osteogenesis imperfecta tip V: izrazita fenotipska varijabilnost unatoč
prisutnosti IFITM5 c.-14C>T mutacije u svih bolesnika. J Med Genet 50:21–
24 30. Grover M, Campeau PM, Lietman CD, Lu JT, Gibbs RA,
Schlesinger AE, Lee BH (2013) Osteogenesis imperfecta bez obilježja tipa V
uzrokovana mutacijom u genu IFITM5. J Bone Miner Res 28:2333–2337
31. Cheung MS, Glorieux FH, Rauch F (2007.) Prirodoslovlje
hiperplastično stvaranje kalusa u osteogenesis imperfecta tip V.
J Bone Miner Res 22:1181–1186
32. Fassier AM, Rauch F, Aarabi M, Janelle C, Fassier F (2007.)
Luksacija radijalne glave i subluksacija u osteogenesis imperfecta. J
Bone Joint Surg Am 89:2694-2704
33. Cheung MS, Arponen H, Roughley P, Azouz ME, Glorieux FH,
Waltimo-Siren J, Rauch F (2011.) Abnormalnosti baze lubanje u osteogenesis
imperfecta: fenotipske i genotipske determinante.
J Bone Miner Res 26:405–413
34. Faqeih E, Roughley P, Glorieux FH, Rauch F (2009) Osteogenesis imperfecta tip III
s intrakranijalnim krvarenjem i brahidaktilijom povezanom s mutacijama u
egzonu 49 COL1A2. Am J Med Genet A 149A:461–465 35. Kishta W,
Abduljabbar FH, Gdalevitch M, Rauch F, Hamdy R, Fassier F (2015.)
Displazija kuka u djece s osteogenesis imperfecta: povezanost s mutacijama C-
propeptida kolagena tipa I. . J Pediatr Orthop 36. Semler O, Netzer
C, Hoyer-Kuhn H, Becker J, Eysel P, Schoenau E (2012.) Prva upotreba RANKL
protutijela denosumaba u osteo genesis imperfecta tip VI. J Musculoskeletal
Neuronal Interact 12: 183–188
3435
37. Hoyer-Kuhn H, Netzer C, Koerber F, Schoenau E, Semler O (2014.)
Dvogodišnje iskustvo s denosumabom za djecu s osteogenesis
imperfecta tip VI. Orphanet J Rare Dis 9:145 38. Sule G, Campeau PM,
Zhang VW et al (2013) Sljedeća generacija
sekvenciranje za poremećaje niske i visoke mineralne gustoće kostiju.
Osteoporos Int 24:2253-2259
39. Rauch F, Lalić L, Glorieux FH, Moffatt P, Roughley P (2014.)
Ciljano sekvenciranje pedijatrijskog metaboličkog panela gena za kosti
korištenjem stolnog poluvodičkog sekvencera sljedeće generacije. Calcif Tissue
Int 95:323-331
40. Bardai G, Moffatt P, Glorieux FH, Rauch F DNA analiza sekvenci u 598 osoba s
kliničkom dijagnozom osteogenesis imperfecta: dijagnostički prinos i
spektar mutacija. Osteoporos Int. U tisku 41. Pouliot-Laforte A, Veilleux LN,
Rauch F,
Lemay M (2015.)
Tjelesna aktivnost u mladosti s osteogenesis imperfecta tip I. J Musculoskelet
Neuronal Interact 15:171–176
42. Glorieux FH (2007) Liječenje osteogenesis imperfecta: tko, zašto, što? Horm
Res 68 (Suppl 5):8–11 43. Lindahl K, Kindmark A,
Rubin CJ, Malmgren B, Grigelioniene G, Soderhall S, Ljunggren O, Astrom E (2016.)
Smanjena stopa prijeloma, farmakogenetika i BMD odgovor u 79 švedskih
predmeta. djeca s osteogenesis imperfecta tipa I, III i IV liječena
pamidronatom.
Bone 87:11–18 44. Alcausin MB, Briody J, Pacey V, Ault J, McQuade M, Bridge C,
Engelbert RH, Sillence DO, Munns CF (2013.)
Intravensko liječenje pamidronatom u djece s umjerenom do teškom
osteogenezom. imperfecta započete mlađe od tri godine.
Horm Res Paediatr 79:333–340
45. Saraff V, Hogler W (2015) Osteoporoza u djece: dijagnoza i liječenje. Eur J
Endocrinol 173:R185–R197 46. Thomas IH, DiMeglio LA
(2016.) Napredak u klasifikaciji i
liječenje osteogenesis imperfecta. Curr Osteoporos Rep 14:1-9
47. Edouard T, Glorieux FH, Rauch F (2011.) Odnos između
Status vitamina D i mineralizacija kostiju, masa i metabolizam u djece s
osteogenesis imperfecta: histomorfometrijska studija. J Bone Miner Res
26:2245–2251 48. Edouard T, Glorieux FH, Rauch
F (2011.) Prediktori i korelati statusa vitamina D u djece i adolescenata s osteogenesis
imperfecta. J Clin Endocrinol Metab 96:3193–3198 49. Zambrano MB, Brizola E,
Pinheiro B, Vanz AP, Mello ED, Felix TM (2016.) Studija
determinanti statusa vitamina D u pedijatrijskih pacijenata s osteogenesis imperfecta.
J Am Coll Nutr 35: 339–345
50. Plante L, Veilleux LN, Glorieux FH, Weiler H, Rauch F (2016.)
Učinak suplementacije visokim dozama vitamina D na gustoću kostiju kod
mladih s osteogenesis imperfecta: randomizirano kontrolirano ispitivanje.
Kost 86:36–42
51. Devogelaer JP, Malghem J, Maldague B, Nagant de Deuxchaisnes C (1987)
Radiološke manifestacije liječenja bisfosfonatom s APD-om u djeteta koje pati
od osteogenesis imperfecta.
Skeletni radiol 16:360–363
52. Dwan K, Phillipi CA, Steiner RD, Basel D (2014) Terapija bisfosfonatima za
osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev
7:Cd005088 53. Hald JD, Evangelou E, Langdahl BL, Ralston SH (2015.)
Bisfosfonati za prevenciju prijeloma kod osteogenesis imperfecta: meta-
analiza placebom kontroliranih ispitivanja. J Bone Miner Res 30:929–933
54. Rijks EB, Bongers BC, Vlemmix MJ, Boot AM, van Dijk AT, Sakkers RJ, van Brussel M
(2015) Učinkovitost i sigurnost terapije bisfosfonatima u djece s osteogenesis
imperfecta: sustavni tematski pregled. Horm Res Paediatr 84:26–42 55.
Rauch F, Lalic L, Roughley P, Glorieux FH (2010) Odnos između genotipa i skeletnog
fenotipa u djece i
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google
3436
adolescenata s osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 25: 1367–1374
56. Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH (2002) Učinci intravenoznog pamidronata
na koštano tkivo djece i adolescenata s osteogenesis imperfecta. J Clin
Invest 110:1293-1299
57. Land C, Rauch F, Munns CF, Sahebjam S, Glorieux FH (2006.)
Vertebralna morfometrija u djece i adolescenata s osteogenesis
imperfecta: učinak intravenskog liječenja pamidronatom.
Bone 39:901–906 58. Semler O, Beccard R, Palmisano D, Demant A,
Fricke O, Schoenau E, Koerber F (2011.) Preoblikovanje kralježaka tijekom
liječenja neridronatom ili pamidronatom u djece s osteo genesis imperfecta.
Horm Res Paediatr 76:321–327 59. Astrom E, Jorulf H,
Soderhall S (2007) Intravenozno liječenje pamidronatom dojenčadi s teškom
osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child 92:332–338
60. Astrom E, Soderhall S (2002) Povoljan učinak dugotrajnog intravenskog
bisfosfonatnog liječenja osteogenesis imperfecta.
Arch Dis Child 86:356–364
61. Palomo T, Fassier F, Ouellet J, Sato A, Montpetit K, Glorieux FH, Rauch F (2015.)
Intravenska bisfosfonatna terapija male djece s osteogenesis imperfecta:
skeletni nalazi tijekom praćenja tijekom godina rasta. J Bone Miner Res 30:
2150–2157
62. Bishop N, Adami S, Ahmed SF et al (2013) Risedronat u djece
s osteogenesis imperfecta: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano
ispitivanje. Lancet 382:1424–1432 63. Ward
LM, Rauch F, Whyte MP et al (2011) Alendronat za liječenje
pediatric osteogenesis imperfecta: randomizirana placebom kontrolirana studija. J
Clin Endocrinol Metab 96:355–364 64. Sato A, Ouellet J, Muneta T, Glorieux FH,
Rauch F (2016.)
Skolioza u osteogenesis imperfecta uzrokovana mutacijama COL1A1/COL1A2 -
korelacije genotip-fenotip i učinak liječenja bisfosfonatima. Bone 86:53–
57 65. Anissipour AK, Hammerberg KW, Caudill A,
Kostiuk T, Tarima S,
Zhao HS, Krzak JJ, Smith PA (2014) Ponašanje skolioze tijekom rasta u djece s
osteogenesis imperfecta. J Bone Joint Surg Am 96:237–243 66. Sakeri
R, Kok D, Engelbert R, van Dongen A, Jansen M, Pruijs H, Verbout A, Schweitzer D,
Uiterwaal C (2004.) Skeletni učinci i funkcionalni ishod s olpadronatom u djece
s osteogenesis imperfecta: 2-godišnje randomizirano placebom
kontrolirano istraživanje studija.
Lancet 363:1427-1431
67. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R (1998) Ciklička
primjena pamidronata u djece s teškom osteogenesis imperfecta. N Engl J Med
339:947-952 68.
Palomo T, Glorieux FH, Schoenau E, Rauch F (2016.) Body com
položaj u djece i adolescenata s osteogenesis imperfecta.
J Pediatr 169:232-237
69. Rauch F, Land C, Cornibert S, Schoenau E, Glorieux FH (2005.)
Visoka i niska gustoća u istoj kosti: studija o djeci i adolescentima s blagom
osteogenesis imperfecta. Kost 37:634–641
70. Albert C, Jameson J, Smith P, Harris G (2014.) Smanjena dijafija
čvrstoća spoja povezana s visokom intrakortikalnom vaskularnom poroznošću
unutar dugih kostiju djece s osteogenesis imperfecta. Dobro 66:121–130
71. Weber M, Roschger P, Fratzl-Zelman N, Schoberl T, Rauch F,
Glorieux FH, Fratzl P, Klaushofer K (2006) Pamidronat ne utječe nepovoljno na
svojstva intrinzičnog materijala kosti u djece s osteogenesis imperfecta. Kost
39:616-622 72.
Montpetit K, Palomo T, Glorieux FH, Fassier F, Rauch F (2015.)
Multidisciplinarno liječenje teške osteogenesis imperfecta: funkcionalni
ishodi u zrelosti kostura. Arch Phys Med Rehabil 96:1834–1839
Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437
73. Robinson RE, Nahata MC, Hayes JR, Batisky DL, Bates CM, Mahan JD (2004) Učinkovitost
predliječenja u smanjenju nuspojava povezanih s pamidronatom kod djece i
adolescenata.
Pharmacotherapy 24:195–197
74. Li M, Xia WB, Xing XP et al (2011) Dobrobit infuzija s
liječenje ibandronatom u djece s osteogenesis imperfecta.
Chin Med J (Engl) 124:3049-3053
75. Munns CF, Rajab MH, Hong J, Briody J, Hogler W, McQuade M, Little DG, Cowell
CT (2007) Odgovor akutne faze i mineralni status nakon niske doze intravenske
zoledronske kiseline u djece.
Kost 41: 366–370
76. George S, Weber DR, Kaplan P, Hummel K, Monk HM, Levine MA (2015.) Kratkoročna
sigurnost zoledronatne kiseline u mladih pacijenata s poremećajima kostiju:
opsežno institucionalno iskustvo. J Clin Endocrinol Metab 100:4163-4171
77. Kumar C, Panigrahi I, Somasekhara Aradhya A, Meena BL,
Khandelwal N (2016) Zoledronat za osteogenesis imperfecta: procjena
sigurnosnog profila u djece. J Pediatr Endocrinol Metab
78. Trivedi S, Al-Nofal A, Kumar S, Tripathi S, Kahoud RJ, Tebben PJ (2016) Teški
neinfektivni sistemski upalni odgovor sindrom, šok i disfunkcija krajnjeg
organa nakon primjene zoledronatne kiseline u djeteta. Osteoporos Int 79. Munns
CF, Rauch F, Mier RJ, Glorieux FH (2004.)
Respiratorni distres s liječenjem pamidronatom u dojenčadi s teškom osteogenesis
imperfecta. Bone 35:231–234 80. Olson JA (2014) Respiratorno zatajenje
tijekom infuzije pamidronata u 3-godišnjeg muškarca
s osteogenesis imperfecta: prikaz slučaja.
J Pediatr Rehabil Med 7:155–158 81. Hennedige
AA, Jayasinghe J, Khajeh J, Macfarlane TV (2013).
Sustavni pregled incidencije osteonekroze čeljusti povezane s bisfosfonatima
u djece s dijagnozom osteogenesis imperfecta. J Oral Maxillofac Res 4:e1
82. Bhatt RN, Hibbert SA, Munns CF (2014.) Primjena bisfosfonata u djece: pregled literature
i smjernica za liječenje zuba. Aust Dent J 59:9–19 83. Munns CF,
Rauch F, Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH (2004.)
Odgođena osteotomija, ali ne i cijeljenje prijeloma u pedijatrijskih bolesnika s
osteogenesis imperfecta koji primaju pamidronat. J Bone Miner Res 19:1779–1786
84. Anam EA, Rauch F, Glorieux FH, Fassier F, Hamdy R (2015.)
Liječenje osteotomijom u djece s osteogenesis imperfecta na liječenju
bisfosfonatima. J Bone Miner Res 30:1362-1368
85. Meier RP, Ing Lorenzini K, Uebelhart B, Stern R, Peter RE, Rizzoli R (2012.) Atipični
prijelom bedrene kosti nakon liječenja bisfosfonatima u žene s
osteogenesis imperfecta—prikaz slučaja. Acta Orthop 83:548-550
86. Manolopoulos KN, West A, Gittoes N (2013.) Paradoks
prevencija—bilateralni atipični subtrohanterni prijelomi zbog bisfosfonata u
osteogenesis imperfecta. J Clin Endocrinol Metab 98:871-872
87. Holm J, Eiken P, Hyldstrup L, Jensen JE (2014.) Atipični femoralni
prijelom u bolesnika s osteogenesis imperfecta koji je uspješno liječen
teriparatidom. Endocr Pract 20:e187–e190 88. Etxebarria-
Foronda I, Carpintero P (2015.) Atipični prijelom u
muški pacijent s osteogenesis imperfecta. Clin Cases Miner Bone Metab 12:278–
281
89. Vasanwala RF, Sanghrajka A, Bishop NJ, Hogler W (2016.)
Rekurentni proksimalni prijelomi bedrene kosti u tinejdžera s osteogenom sis
imperfecta na kontinuiranoj terapiji bisfosfonatima: pretjerujemo li? J Bone
Miner Res 90. Shane E, Burr D,
Abrahamsen B et al (2014.) Atipični subtrohanterni i dijafizni prijelomi bedrene kosti: drugo
izvješće radne skupine Američkog društva za istraživanje kostiju i minerala. J
Bone Miner Res 29:1–23
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google
Osteoporos Int (2016) 27:3427-3437
91. Dent JA, Paterson CR (1991.) Prijelomi u ranom djetinjstvu: osteo
genesis imperfecta ili zlostavljanje djece? J Pediatr Orthop 11:184–
186 92. Hoyer-Kuhn H, Franklin J, Allo G, Kron M, Netzer C, Eysel P, Hero
B, Schoenau E, Semler O (2016.) Sigurnost i učinkovitost
denosumaba u djece s osteogenezom . imperfecta—prvo
prospektivno suđenje. J Musculoskelet Neuronal Interact
16:24– 32 93. Wang HD, Boyce AM, Tsai JY, Gafni RI, Farley FA, Kasa-Vubu
JZ, Molinolo AA, Collins MT (2014.) Učinci liječenja i prekida
denosumaba na ploče ljudskog rasta. . J Clin Endocrinol Metab
99:891-897
94. Rauch F, Travers R, Munns C, Glorieux FH (2004) Sklerotične
metafizne linije u djeteta liječenog pamidronatom:
histomorfometrijska analiza. J Bone Miner Res 19:1191–1193 95.
Boyce AM, Chong WH, Yao J et al (2012) Liječenje denosumabom
za fibroznu displaziju. J Bone Miner Res 27:1462–1470
96. Setsu N, Kobayashi E, Asano N, Yasui N, Kawamoto H, Kawai A,
Horiuchi K (2016.) Teška hiperkalcemija nakon liječenja
denosumabom u maloljetnog bolesnika. J Bone Miner Metab 34:118–
122 97. Orwoll ES, Shapiro J, Veith S et al (2014.) Procjena liječenja
teriparatidom u odraslih s osteogenesis imperfecta. J Clin Invest
124:491-498
98. Sinder BP, Eddy MM, Ominsky MS, Caird MS, Marini JC, Kozloff KM
(2013.) Antitijelo sklerostin poboljšava skeletne parametre u Brtl/+
mišjem modelu osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 28:73–80
99. Jacobsen CM, Barber LA, Ayturk UM et al (2014.) Usmjeravanje na
put LRP5 poboljšava svojstva kostiju u mišjem modelu osteogenesis
imperfecta. J Bone Miner Res 29:2297–2306
3437
100. Grafe I, Alexander S, Yang T i dr. (2016.) Antitijelo na sklerostin
liječenje poboljšava fenotip kosti Crtap(ÿ/ÿ) miševa, modela
recesivne osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 31:1030–1040
101. Roschger A, Roschger P, Keplingter P, Klaushofer K, Abdullah S,
Kneissel M, Rauch F (2014) Učinak liječenja antitijelima na
sklerostin u mišjem modelu ozbiljne osteogenesis imperfecta. Dobro
66:182–188
102. Rauch F, Travers R, Parfitt AM, Glorieux FH (2000.) Statički i
dinamička histomorfometrija kosti u djece s osteogenesis
imperfecta. Kost 26: 581–589
103. Reid IR (2015) Kratkoročni i dugoročni učinci terapija osteoporoze.
Nat Rev Endocrinol 11:418–428 104. Tosi LL,
Oetgen ME, Floor MK et al (2015.) Početno izvješće
osteogenesis imperfecta prirodoslovna inicijativa za odrasle.
Orphanet J Rare Dis 10:146
105. Yimgang DP, Shapiro JR (2016.) Ishodi trudnoće u žena
s osteogenesis imperfecta. J Maternal Fetal Neonatal Med 29: 2358–
2362
106. Patel RM, Nagamani SC, Cuthbertson D et al (2015) Križ
sekcijska multicentrična studija osteogenesis imperfecta u Sjevernoj
Americi—rezultati povezanih kliničkih istraživačkih centara. Clin
Genet 87:133-140
107. Rauch F, Munns C, Land C, Glorieux FH (2006) Pamidronat u
djeca i adolescenti s osteogenesis imperfecta: učinak prekida
liječenja. J Clin Endocrinol Metab 91:1268-1274
Google strojno
Machine preveo
Translated by Google

Reproducirano uz dopuštenje vlasnika autorskih prava. Daljnja reprodukcija

zabranjeno bez dopuštenja.