Tema 1: Historia de la Inmunología y conceptos generales

La historia de la Inmunología ha estado ligada a grandes avances en el campo biomédico

y a la recompensa de los premios Nobel.

Chapter 2, History of Immunology, by P.M.H. Mazumdar, in Fundamental Immunology, Ed: WE Paul. 5th Edition, 2003
 INDEX

La viruela y la microbiología de las enfermedades infecciosas (Jerne, Pasteur y Koch).

El descubrimiento de la inmunidad humoral, el complemento y la fagocitosis, y el inicio

la inmunoprofilaxis pasiva

La era de la inmunopatología. Teorías de las inmunidad y especificidad de los anticuerpos

Los premios nobel recientes de la inmunología:

- La estructura y genética de los anticuerpos y del MHC
- El descubrimiento de los anticuerpos monoclonales
- Inmunosupresión y el trasplante de órganos sólidos y celular de médula ósea
- Restricción MHC
- Descubrimiento de los priones, helicobacter, virus del SIDA y papiloma virus
- Descubrimiento de las células dendríticas
- Inmunoterapia basada en el bloqueo de la co-inhibición (CTLA4 y PD-1)
 Immunology: to understand the resistance to re-infections

•As early as 2000 BC, disease, pestilence, and epidemics were recorded in
Egypt.

• Until quite recently, disease was regarded as a punishment from God or gods.
God struck down those with evil in their hearts, it was a penalty and the
ultimate price was death. For those who survived, they had clearly seen the
error of their ways, had repented and made their peace with God. Their return
to the faith ensured their future lack of attack by the disease. With this
approach to death and disease there was little chance of developing an
understanding of the immune system.

•BUT: Individuals having survived a disease might often be spared further

involvement on the RETURN, a phenomenon known as IMMUNITY. This was
recorded at least 25 centuries ago. In 430BC, a plague (the true pathogen is
unknown) swept through Athens. Historian Thucydides documented in
"History of the Peloponnesian war" that those who survived an attack did not
experience the plague again.
 Inmunidad

1. Leyes. Exento de un servicio, obligación o deber. Privilegio que

se otorga a un individuo que se le exime de pagar ciertas taxas o
cargas fiscales.

2. Salud. Resistencia a la invasión de microorganismos patógenos o

al efecto tóxico de sustancias antigénicas.

El término “inmunidad” se usó por primera vez en 1775

por el médico holandés Dr. Van Sweiten, como
“immunitas” para describir los efectos inducidos por
los intentos tempranos de variolización.
 Historia breve de los antecedentes que
permitieron el desarrollo de la Inmunología

Chapter 2, The History of Immunology in Fundamental Immunology, Ed: William E.

Paul.

Silverstein AM. 2001. The end of immunology? Nat Immunol 2:893-895.

Silverstein AM. 2003. Darwinism and immunology: from Metchnikoff to Burnet.

Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):3-6.
 Descubrimiento de la inmunidad
Variolización: Chinos Dinastía Ming y los turcos (1368-1644), Variolización.
Pústulas de viruela tomadas de enfermos (smallpox) eran inhaladas o insertadas en pequeños
cortes de la piel.

Edward Jenner: 1798: Observación: Ordeñadoras expuestas a la viruela bovina

desarrollaban una enfermedad avirulenta y se convertían en inmunes frente al virus de la
viruela humana.

Experimento Jenner: La introducción de fluido de una pústula de la viruela bovina en su propio

hijo de 8 años le protegió frente a la infección con el virus de la viruela humana.
Las enfermedades infecciosas y las vacunas en el
origen de la Inmunología
 La era Pasteur: Teoría microbiana de la enfermedad
Microorganismos como responsables de la enfermedad
Era Pasteur

Colera aviar (P.multocida): Aisló en cultivo el agente

causante de la enfermedad y demostró que los pollos
inyectados con esa bacteria desarrollaban la enfermedad.
Después de un verano de vacaciones, inyecto algunos pollos
con cultivo bacteriano que había envejecido durante ese
periodo de tiempo y descubrió que los pollos no desarrollaban
la enfermedad al haber desarrollado inmunidad protectora.
A esta cepa atenuada se la llamó por primera vez vacuna en
memoria de Jenner (del latin “vacca”)

Experimento de Pouilly-le-Fort: Bacilo del antrax atenuado

por calor fue inoculado a un grupo de ovejas.

Vacuna de la rabia: En 1886, Pasteur administró una vacuna

atenuada frente a la rabia a un niño de 9 años Joseph
Meister, que había sido mordido por un perro rabioso.

Pasteurización: Tratamiento térmico para la inactivación de

microorganismos.

Concepto de la asepsia en la práctica clínica para minimizar

la transmisión de las enfermedades.
 Postulados de Henle-Koch
Pasteur, Henle y Koch descubren microorganismos en las secreciones y excreciones de
animales y proponen la teoria microbiana de la enfermedad

• Postulados de Henle-Koch. 1882 ¿Cómo

demostrar que el microorganismo aislado es el
causante de la enfermedad?.

– 1. Cada enfermedad es producida por un

microorganismo diferente y el agente debe estar
presente en cada caso de la enfermedad.

– 2. El agente no debe aparecer en otras enf. como

agente fortuito o no patógeno.

– 3. El agente debe poder aislarse del animal enfermo

en cultivo puro.

– 4. El agente aislado debe causar enfermedad al ser

inoculado en animales de experimentación. Robert Koch

– 5.El microorganismo debe aislarse de nuevo a partir

del animal de experimentación infectado.
 Hitos en la historia de la vacunas antibacterianas

• Los estudios del carbunco (antrax): Rayer (1850) y

Davaine (1863).

• Las primeras vacunas inactivadas: D.E. Salmon y

Theobald Smith (1886) en cólera aviar (Pasteurella
multocida) muertas por calor.

• R. Pfeiffer (1894) observó que V. cholerae se lisaba en

presencia de suero de cobayas inmunizados y que la
reacción se inhibía si se calentaba el suero a 60º C.
 Vacunas frente a toxinas
• Yersin y E. Roux (1888): Un filtrado tóxico de cultivo del bacilo
diftérico, inducía protección. Yersin descubre junto con S. Kitasato
el agente causal de peste bubónica

A.Yersin E.Roux Gastón Ramón

• La aportación de Gastón Ramón (discípulo de E. Roux): Director del

Instituto Pasteur (1939) y de la OIE (1949).

– Descubre la floculación (toxina-antitoxina, 1922) y las anatoxinas. En 1923

propone la vacunación contra la difteria con la anatoxina diftérica (toxina
inactivada) por calor o tratamiento químico).

– Estudios sobre adyuvantes de inmunidad. Visitó Lab. SYVA en León (1951): ‘los
métodos fundamentales de la inmunización’
 Descubrimiento de la inmunidad humoral y celular

• Inmunidad Humoral: Sueroterapia:

Von Behring y Kitasato: 1890: Demostraron
que el suero, la parte no celular de la sangre
de animales inmunizados con la tóxina tetánica
podían transferir el estado de inmunidad a
animales no inmunizados que sobrevivían a un
desafío de una dosis letal de toxina.

Posteriormente, en 1930 se identificaron a los

anticuerpos como responsables de transferir
Emil Adolf S. Kitasato
esa inmunidad.
von Behring
(1854 – 1917)
Descubren el poder terapéutico del suero anti-
toxina frente a tétanos, difteria y anthrax.

1901: Von Behring recibe el premio Noble de

Fisiología y Medicina.

• Inmunidad innata de base celular:

Fagocitosis. Elie Metchnikoff: Capacidad de
células de la serie blanca de fagocitar
microorganismos y material extraño.
Elie Metchnikoff (1845-1916)
 Inmunidad innata mediada por fagocitosis: Metchnikoff observó
Metchnikoff ,1883 la reacción de un molusco frente a una espina clavada. Al lugar de
la lesión acudían los hemocitos que intentaban ingerir el cuerpo
extraño. Si no podían eliminarlo, reclutaban fibroblastos para
aislarlo.
Células fagocíticas de los mamíferos hacen exactamente lo
mismo.
Fagocito de invertebrado
y mamífero

Oyster hemocyte

Mouse macrophage
 Complemento

• Representa la actividad lítica del

suero fresco.
•
• La actividad lítica se destruye al
calentar a 56C durante 30 min.

• Lisis bacteriana mediada por

complemento

Jules Jean Baptiste Vincent BORDET (1870-1961)

Premio Nobel de Fisiología y Medicina, 1919
Reacción de Hipersensibilidad tipo I: IgE Alergia

Concepto: Respuesta inmunitaria

inapropiada a un antígeno.

Descubrimiento: Paul Portier & Charles

Richet (Premio Nobel, 1913)
investigando el problema de las bañistas
en el mediterraneo que reaccionaban
violentamente a las picaduras de
medusas. Intentaron usar dosis bajas de
toxinas de medusas para inmunizar a los
perros, pero desarrollaban anafilaxia
(contrario a profilaxis, de ahí el nombre
que recibió).

Cuando se administraba una dosis de

recuerdo de toxina de medusa a los
perros, estos desarrollaban vómitos,
diarrea, asfixia y en algunos casos
llevaba a la muerte (Shock anafiláctico).
 Hipersensibilidad local tipo III por inmunocomplejos:
Reacción de Arthus

1903 - Maurice Arthus

Describe una respuesta en conejos
consecuencia de la inyección repetida
de antígenos proteicos en las orejas.

La respuesta se presentaba con un

eritema local, induración, hemorragia y
necrosis: “Reacción de Arthus”.

Maurice Arthus
Hipersensibilidad tipo III sistémica: Enfermedad del suero:
Inmunocomplejos

1906 – Clemens von Pirquet & Bela Schick

Acuñan el término “enfermedad del suero”
para describir una serie de síntomas
extraños que sufrían pacientes semanas
después de recibir suero de caballo anti-
difteria o anti-toxina tetánica.

Postularon por primera vez que estas

reacciones podrían ser producto de la
respuesta inmunitaria.

Alergia vienen del griego allos ergos que

significa reactividad alterada.

Clemens von Pirquet

 Hipersensibilidad tipo IV mediada por células DTH: Th1 y Φ

1942 – Karl Landsteiner & Merril Chase

Demostraron en hamsters que se podía

transferir la sensibilidad al test de la
tuberculina desde animales expuestos a animales
no expuestos mediante la transferencia de
leucocitos, pero no con la transferencia de
suero.

Teoría celular de los fenómenos

inmunopatológicos.

Karl Landsteiner
 Teorías de la inmunidad.
Especificidad de los anticuerpos por antígeno
In 1891, Paul Erlich was the first to use the term “antikorper”, the German word for antibody
In 1897, he proposed the idea that the “side chain” receptors on the surface of
cells could bind to specific toxins in a “lock-and-key” interaction

A) Teoría selectiva: Teoría de “side chains receptors”:

Paul Ehrlich, 1890. Cada célula expresaría una gran
variedad de receptores, alguno de los cuales podría
reaccionar con antígenos del agente infeccioso, y ello
induciría a la células a producir moléculas de esa
especificidad concreta frente al antígeno. Paul Ehrlich (1854 – 1915)

B) Teorías instructivas
Breinl, Haurowitz y Pauling. Un antígeno particular
serviría de molde alrededor del cual el anticuerpo se
acoplaría.
C) Teoría de la Selección Clonal (1950). Niels Jerne, McFarlane-
Burnet, and David W. Talmage.

1. Un linfocito, un receptor.

2. Cada linfocito expresa un receptor específico que esta

predeterminado antes de la exposición al antígeno.

3. La unión del antígeno a una célula que expresa el receptor la Sir Macfarlane-
activa y la induce a proliferar en un clon de células cada una de Burnet
(1899-1985)
ellas con la misma especificidad que la célula parental original.

4. Linfocitos que expresan receptores que reconocen moléculas

propias son eliminados en estadios tempranos del desarrollo
linfoide (timo-linfocitos T), (médula ósea-linfocitos B).

Niels K. Jerne
(1912-1994)

• MacFarlane Burnet, Niels Jerne y Peter Medawar:

1960 Nobel Prize for the discovery of acquired immunological tolerance.

The clonal selection hypothesis of antibody formation
Signal 1:
Repertoire of B cells:
B B Antígen
B cell diversity with B B
recognition
different specificity

Theory of clonal selection:

Lymphocytes are activated by
recognition of foreign antigens
divide to give rise to a clone of
daughter cells with the same
specificity
B
Clonal expansion of B Jerne,
activated B cells
B B Burnett &
Fenner
(1959)
B B

Plasma cell
Memory
cells B
B

B B B
 In 1940, Linus Pauling at the California Institute of
Technology confirmed the lock-and-key theory
proposed by Erlich and was awarded the Nobel Prize
in Chemistry in 1954 “for his research into the nature of
the chemical bond and its application to the elucidation of
the structure of complex substances” including antibodies
and the nature of serological reactions.

 In 1948, Astrid Fagreaus at the Karolinska Institutet in

Stockholm, Sweden presented evidence that B-
lymphocytes in the form of plasma cells formed the
antibodies circulating in the bloodstream.
1972 Nobel Prize for their discoveries
concerning the chemical structure of antibodies.

Gerald M. Edelman
1929-

Rodney R. Porter
1917-1985
 BARUJ BENACERRAF JEAN DAUSSET GEORGE D. SNELL

Discovered genes that regulate immune responses (Ir gene),

Now known as the major histocompatibility antigens
1980 Noble prize
Proinflammatory mediators
 Generación de la diversidad de los anticuerpos y
los anticuerpos monoclonales

Susumu Tonegawa (1939-)

Clonaje de los genes de las Inmunoglobulinas

1987 Premio Nobel por el descubrimiento del

principio genético de la generación de la
diversidad de los anticuerpos.
Susumu Tonegawa

César Milstein (1927-2002)

y Georges Köhler (1946-1995)

1984 Premio Nobel por el

descubrimiento de los
anticuerpos monoclonales
César Milstein Georges Köhler
Tecnología de los anticuerpos monoclonales
Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988

• Gertrude B. Elion (1/3) , George H.

Hitchings (1/3).

• Discoveries of important principles

for drug treatment

– Immunosuppressant drug (The first

cytotoxic drugs) ----- azathioprine

Great events in history of transplantation

Immunology 29 29
 A brief history of hematopoietic stem cell transplantation

• Hematopoietic stem cell transplantation in the mouse

• the radiation protection phenomenon (mid-1950s)
• Hematopoietic stem cell transplantation in human patients
• 1957–1963 : first allogeneic HSCT in humans
• beginning of the Modern Era of HSCT: the end of 1960

Figure 2. The posterior iliac crests (arrows) are common

sites for bone marrow aspiration and biopsy

Peripheral blood CD34+ stem cell mobilization:

Perixafor (CXCR4/SDF1 antagonist) + G-CSF

The Nobel Prize, 1990

Dr. E. Donnall Thomas

First succsessful HSCT in

treatment of acute leukemias
Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving
radiation and chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1957; 257: 491.
 Restricción MHC y la especificidad de la respuesta
inmunitaria mediada por células T

Peter C. Doherty (DVM) and Rolf M. Zinkernagel (MD)

1996 Premio Nobel por el descubrimiento de la restricción MHC

por el que los linfocitos T CD8 matan células blanco infectadas por
virus. La especificidad de la respuesta inmunitaria de base celular.

Peter C. Doherty Rolf M. Zinkernagel

Los linfocitos T CD8 son los responsables de la
actividad lítica mediada por CTLs
Prusiner en la década de los años 80, identifica proteínas de peso molecular medio (priones),
como los agentes infectivos responsables de diversas encefalopatías, tales como el
scrapie de las ovejas o las patologías de Kuru y el síndrome de Creutzfeldt-Jakob
en la especie humana.

Este último, ha estado de actualidad durante los años 90, al identificarse como agente causal
de la epidemia del mal de las vacas locas, y agente de zoonosis
y transmisión al ser humano a través de los alimentos
 Papilomavirus, cáncer de cuello uterino.

Virus hunters: Françoise Barré-Sinoussi with Luc Montagnier, left, and Jean-Claude
Chermann at the Pasteur Institute in 1984

Descubrimiento del virus del SIDA (HIV).

Bruce A. Beutler and Jules A. Hoffmann “for their discoveries concerning the activation of innate immunity”
Ralph M. Steinman “for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity”

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/video_lectures.html
 A Brief Recent History of Immunotherapy in Oncology

Van der Bruggen

ICB: Leach et al., FDA approval
et al. Tumor
Brunet et al., anti-CTLA-4 mAb Ipilumumab, Nivolumab
associated
CTLA-4 (IgSF) anti-tumor activity & Pembrolizumab
antigens (TAA)
discovery

1893 1987 1988 1991 1992 1996 2002 2011-17 2014-16

Coley et al., De Plaen et al., Ishida et al., ICB: Dong et al., Tumor mutational
Sarcoma-Bacterial Tumor NeoAgs PD-1 (IgSF) Inhibition of PD-1/PD- load and NeoAg
infection. Strept. L1 axis & anti-tumor burden is required for
and induced discovery
pyogenes & Serratia
CTLs (TSA) response ICB
marcescens

ICB: Immune checkpoint blockade

Drew Weissman y Katalin Karikó en 2015.