Richtlijn

Postoperatieve pijn

INITIATIEF
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA)

IN SAMENWERKING MET
Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV)
Nederlandse Vereniging van Anesthesie Medewerkers (NVAM)
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC)
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (NVT)
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) afdeling pijnverpleegkundigen

MET ONDERSTEUNING VAN

Orde van Medisch Specialisten

FINANCIERING
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten
(SKMS)

1
Colofon

RICHTLIJN Postoperatieve pijn

© 2012 Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Mercatorlaan 1200
3528 LB Utrecht
030 - 2823385
nva@anesthesiologie.nl
www.anesthesiologie.nl

Alle rechten voorbehouden.

De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige
wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter
uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik
van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever
aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.

2
Samenvatting

Samenvatting van de aanbevelingen

Onderstaande is een samenvatting van de belangrijkste aanbevelingen uit de evidence-
based klinische richtlijn ‘Postoperatieve pijnbehandeling’. De richtlijn postoperatieve
pijnbehandeling van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie uit 2003 vormde
het uitgangspunt van de onderhavige richtlijn.

De herziene richtlijn geeft de accuratesse van de volgende punten weer:

1. de organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling. Wie is op welk moment voor
de pijnbehandeling verantwoordelijk?
2. wat is het effect van nieuwe pijnmedicatie en hoe staat dat in verhouding tot de
reeds bestaande medicatie?
3. welke toedieningsvormen zijn optimaal?
4. postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen.

In deze samenvatting ontbreken het wetenschappelijk bewijs en de overwegingen die

tot de aanbevelingen geleid hebben. Lezers van deze samenvatting worden voor deze
informatie verwezen naar de volledige richtlijntekst. Deze samenvatting van
aanbevelingen staat niet op zichzelf. Bij medische besluitvorming dient rekening te
worden gehouden met de omstandigheden en voorkeuren van de patiënt. Behandeling
en procedures met betrekking tot de individuele patiënt berusten op wederzijdse
communicatie tussen patiënt, arts en andere zorgverleners.

Predictie van postoperatieve pijn

Wat is de beste manier om postoperatieve pijn te voorspellen?
- gezien de relatief lage voorspelbaarheid van de kwalitatieve sensorische test en de
nog te ontwikkelen genetische tests, raadt de werkgroep aan om een eenvoudig
predictiemodel (Janssen et al., 2008) te gebruiken als men de mate van
postoperatieve pijn wil voorspellen. Het predictiemodel bevat de volgende
risicofactoren: geslacht, leeftijd, type chirurgie, verwachte incisie grootte (≥10 cm),
preoperatieve pijnscore en APAIS-scores (een maat voor preoperatieve angst en
informatiebehoefte), zie figuur 4.1.

Organisatie van zorg

Hoe dient de postoperatieve pijnbestrijding te worden georganiseerd?
- de werkgroep is van mening dat voor een goede postoperatieve pijnbehandeling
zowel de verpleegkundige, de snijdend specialist als de anesthesioloog betrokken
dienen te zijn. Alle betrokken disciplines moeten de principes van pijn en
pijnbehandeling beheersen;
- de werkgroep is van mening dat elke instelling dient te zorgen voor een
georganiseerde APS waarbij verpleegkundigen, snijdend specialisten,
anesthesiologen en een pijnconsulent betrokken zijn. Complexe technieken van
postoperatieve pijnbestrijding dienen door de APS gecontroleerd te worden;
- de werkgroep is van mening dat de APS zodanig georganiseerd dient te worden dat
deze in de organisatiestructuur van het ziekenhuis past. De APS dient de richtlijnen
en randvoorwaarden zoals beschreven in figuur 5.5 te handhaven;

3
- de werkgroep is van mening dat de verpleegkundige discipline centraal moet staan
om de postoperatieve pijnbehandeling kosteneffectief te organiseren;
- de werkgroep is van mening dat de APS verantwoordelijk is voor de organisatie van
postoperatieve pijnbehandeling, waarbij zij zorg draagt voor de transparantie van de
afspraken tussen de betrokken disciplines en de uitvoering van het VMS-programma
ondersteund. Hierbij dient de APS gefaciliteerd te worden vanuit de instelling en
ondersteund door betrokken disciplines;
- de werkgroep is van mening dat de volgende uitgangspunten van belang zijn voor
een succesvolle postoperatieve pijnbehandeling:
- maak gebruik van de bestaande organisatiestructuur;
- hanteer de aanbevelingen uit VMS Veiligheidsprogramma Praktijkgids thema Pijn
2010;
- implementeer volgens de aanbevelingen uit deze praktijkgids;
- stel een coördinator aan (bijvoorbeeld een speciaal opgeleide pijnconsulent);
- stel het beleid bij, op basis van regelmatige evaluatie van de uitvoering.
- de werkgroep is van mening dat jaarlijkse scholing van alle betrokken disciplines,
met name de afdelingsverpleegkundige en afdelingsartsen, noodzakelijk is voor een
kwalitatief goede postoperatieve pijnbehandeling;
- de werkgroep is van mening dat preoperatieve patiëntenvoorlichting essentieel is
voor de uitvoering van een goede postoperatieve pijnbehandeling;
- de werkgroep is van mening dat gedurende de gehele opname en bij ontslag
aandacht gegeven moet worden aan patiëntenvoorlichting over de pijnbehandeling;
- bij voorkeur wordt voor pijnmeting de Numeric Rating Scale toegepast. Bij patiënten
met een uitingsbeperking dient een observatieschaal voor desbetreffende
patiëntencategorie gebruikt te worden;
- de werkgroep beveelt het gebruik van de Ramsay score bij het gebruik van opiaten
aan;
- de werkgroep is van mening dat voor de continue toediening van analgetica voor
postoperatieve pijnbestrijding, bij voorkeur ready-to-use preparaten of door de
ziekenhuisapotheek op voorraad bereide producten gebruikt dienen te worden;
- de werkgroep is van mening dat voor effectieve en veilige uitvoering van de
postoperatieve pijnbehandeling het multidisciplinair afgestemde beleid moet
worden vastgelegd in een helder protocol en een medicatieopdracht voor de
afdelingsverpleegkundige;
- de werkgroep is van mening dat het mogelijk is om non-farmacologische interventies
toe te passen om het comfort van patiënten te verhogen.

Medicatie
Welke medicatie is geschikt voor postoperatieve pijnbestrijding?
- de werkgroep is van mening dat het gebruik van codeïne bij de postoperatieve
pijnbestrijding niet langer meer kan worden geadviseerd;
- bij lichte of matige postoperatieve pijn wordt paracetamol als analgeticum
aanbevolen. Doseringsadvies:
- oraal: 1000 mg maximaal 4 dd., intraveneus 1000 mg maximaal 4 dd.;
- rectaal: 1000 mg maximaal 4 dd.
Gebruik de hoogste doseringen maximaal zeven dagen;
- dipyron is een goed alternatief voor NSAID’s en aan te bevelen bij patiënten met een
relatieve of absolute contra-indicatie voor NSAID’s. Doseringsadvies bij volwassenen:
viermaal daags 1 gram intraveneus;

4
- op basis van het aspect effectiviteit kan niet aan een bepaald NSAID de voorkeur
worden gegeven. Er dient bij pijnbehandeling na ingrepen met lichte of
middelmatige pijn een keuze te worden gemaakt op basis van andere criteria (zoals
bijwerkingen, contra-indicaties, beschikbare toedieningsvormen);
- de werkgroep is van mening dat NSAID’s waardevol zijn in de postoperatieve
pijnbehandeling. Het verdient aanbeveling in de kliniek te kiezen voor een zo
beperkt mogelijk assortiment NSAID’s. Een duidelijke voorkeur is niet uit te spreken;
- de werkgroep is van mening dat bij gebruik van klassieke NSAID’s bij patiënten met
risico op gastrointestinale bijwerkingen een protonpompremmer moet worden
toegevoegd;
- het risico op renale en cardiovasculaire bijwerkingen van Cox-2 remmers is
vergelijkbaar met die van niet specifieke NSAID’s. Het gebruik van Cox-2 specifieke
remmers heeft in een populatie met risico op renaal- of hartfalen geen voordeel ten
opzichte van de niet specifieke NSAID’s;
- Cox-2 specifieke remmers hebben bij postoperatieve pijnstilling een vergelijkbaar
analgetisch effect ten opzichte van traditionele NSAID’s. Ze geven minder gastro-
intestinale bijwerkingen en hebben minder effecten op de bloedstolling dan
traditionele NSAID’s. CeleCoxib, pareCoxib en etoriCoxib kunnen worden overwogen
bij patiënten met verhoogde kans op gastro-intestinale bijwerkingen, bij operaties
die gepaard gaan met een verhoogd bloedverlies of bij patiënten met NSAID
sensitief astma;
- tramadol is geïndiceerd bij matige pijn. Gelijktijdig gebruik van tramadol met andere
serotonerg werkende geneesmiddelen (zoals SSRIs) dient vermeden te worden;
- buprenorfine is, in het algemeen, niet het voorkeursmiddel bij postoperatieve
pijnbehandeling. Door het ontbreken van actieve metabolieten kan bij patiënten met
ernstige nierfunctiestoornissen buprenorfine overwogen worden;
- de werkgroep adviseert bij toepassing van S-ketamine een intraveneuze bolus voor
de incisie te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep tot 48 uur
postoperatief (indien geïndiceerd wordt de infusie ketamine langer dan 48 uur
post-operatief gecontinueerd);
- opioïden dienen een vast onderdeel van de farmacologische pijnbehandeling bij
ernstige postoperatieve pijn te zijn;
- opioïden dienen individueel getitreerd te worden op geleide van de pijnscore en
eventuele bijwerkingen. De organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling
(keuze van opioïd, dosis, timing, interval en toedieningwijze) dient hierop ingericht
te zijn. Bij ouderen dient de initiële dosis aangepast te worden. Bij patiënten met
nierfunctiestoornissen dient, met name bij morfine, het doseringsinterval aangepast
te worden;
- het is aan te bevelen een keuze te maken voor een beperkt assortiment opioïden
voor postoperatieve pijnbehandeling;
- de werkgroep is van mening dat morfine en piritramide de opioïden van keuze zijn
bij matige tot ernstige pijn. Oxycodon is ook een mogelijkheid indien de orale
toegangsweg mogelijk is;
- bij gebruik van opioïden in combinatie met sedativa dient men waar mogelijk
sederende medicatie te staken of de opioïddosering aan te passen;
- bij gebruik van opioïden dient afhankelijk van opioïd en toedieningwijze het
sedatieniveau en de ademfrequentie bewaakt te worden;
- POMB door opioïden kan verminderd worden door toepassing van adjuvante
analgetica, zoals NSAID’s/COX-2 en ketamine;

5
- de werkgroep is van mening dat bij het optreden van ernstige jeuk overwogen moet
worden om de epidurale of intrathecale toediening van opioïden te staken;
- de werkgroep is van mening dat de subcutane toediening van opioïden niet de
voorkeur geniet;
- de transdermale toediening van opioïden wordt niet geadviseerd voor
postoperatieve pijnbehandeling;
- de werkgroep is van mening dat er, op indicatie, voor de intrathecale toediening van
zeer lage doses morfine (< 0,3 mg) een plaats is in de postoperatieve
pijnbehandeling;
- de werkgroep is van mening dat gekozen moet worden voor een toedieningwijze die
effectief, snel, veilig en kosteneffectief is. Een voldoende op pijn getitreerde
oplaaddosering is daarbij belangrijk;
- de werkgroep is van mening dat, waar mogelijk, voor de intraveneuze
toedieningwijze van opioïden gekozen moet worden (getitreerd opladen tot gewenst
analgetisch effect). Dit geldt zeker voor de verkoeverkamer. Voor andere afdelingen
kunnen andere overwegingen, zoals het ontbreken van continue bewaking en
veiligheidsaspecten, doen besluiten tot een andere toedieningweg;
- oraal toegediende opioïden hebben in de direct postoperatieve fase niet de
voorkeur. Indien de orale route gebruikt moet worden, zijn morfine en oxycodon
een mogelijkheid. Bij gebruik van orale opioïden zijn afspraken over snelwerkende
rescue-medicatie aan te raden;
- de werkgroep is van mening dat de intramusculaire toediening van opioïden niet de
voorkeur geniet;
- de werkgroep adviseert een multimodale preventieve langdurige pijnbehandeling
gedurende de gehele peri-operatieve periode met waar nodig een combinatie van
opioïden en niet-opioïde analgetica en perifere en neuraxiaal werkzame locale
anesthetica die op zoveel mogelijk verschillende niveaus van de pijnbanen
aangrijpen;
- de werkgroep is van mening dat bij gebruik van opioïden in de postoperatieve fase
toediening van paracetamol en/of NSAID’s/COX-2-inhibitors overwogen kan worden
voor een opioïdsparend effect;
- bij onvoldoende pijnstillend effect van meer traditionele pijnmedicatie in de
postoperatieve periode kan clonidine als additivum worden overwogen. Wegens de
significante verhoging van de incidentie van hypotensie, bradycardie en sedatie, kan
het continue toedienen van clonidine slechts plaatsvinden onder continue bewaking
en niet op de verpleegafdeling;
- voorlopig kan pregabalin overwogen worden bij patiënten met chronische
postoperatieve pijn die niet in aanmerking komen voor clonidine of ketamine in het
kader van een multimodaal pijnbeleid of als ultimum refugium bij patiënten bij wie
de pijn niet op een andere manier te bestrijden is. In het kader van potentiële
bijwerkingen is het advies om lagere doseringen aan te houden;
- het gebruik van pregabalin en gabapentin als middel bij postoperatieve pijnstilling
wordt niet geadviseerd;
- patiënt gecontroleerde pijnbehandeling intraveneus (PCIA) kan bij risicopatiënten
gepaard gaan met een hoge incidentie van respiratoire depressie. PCIA moet dan
ook bij risicopatiënten met terughoudendheid worden voorgeschreven;
- geadviseerd wordt om PCIA toe te passen bij (geselecteerde) patiënten die enerzijds
de PCA-techniek begrijpen en anderzijds een zodanige ingreep ondergaan dat
toediening van een opioïd voor langere duur noodzakelijk is;

6
- toevoegen van een achtergrondinfuus aan PCIA is niet aan te bevelen.

Epidurale pijnbehandeling
Welke epidurale pijnbehandeling is geschikt bij postoperatieve pijnbestrijding?
- de werkgroep is van mening dat de beslissing om een epidurale techniek te kiezen bij
een patiënt met een relatieve contra-indicatie dient te geschieden op basis van de
balans tussen enerzijds het mogelijke voordeel van de epidurale pijnbehandeling en
anderzijds het risico van de epidurale techniek bij de individuele patiënt. Hierbij is
expliciete toestemming van de patiënt noodzakelijk;
- epidurale pijnbehandeling zou kunnen worden overwogen bij patiënten die een
verhoogd risico lopen op postoperatieve pulmonale complicaties bij grote
thoraco/abdominale ingrepen;
- ter voorkoming van GI motiliteitsstoornissen na abdominale chirurgie kan de
toediening van intraveneuze of epidurale toediening van locaalanesthetica
overwogen worden;
- het valt te overwegen om patiënten die een vaatchirurgische ingreep moeten
ondergaan, een epidurale anesthesie/analgesie te geven. Aangezien er geen cardiaal
beschermend effect is, is het niet raadzaam om noodzakelijke anticoagulantia te
staken voor het prikken van een neuraxiale blokkade, tenzij dit vereist is volgens de
richtlijn neuraxisblokkade en antistolling (2012, concept);
- bij patiënten die naar verwachting een grote kans hebben op matige tot ernstige
postoperatieve pijn, zou een regionale analgesietechniek of een maximale
systemische multimodale pijntherapie moeten worden overwogen;
- de werkgroep is van mening dat epidurale pijnbehandeling bij patiënten met een
pre-existente neurologische aandoening op medische gronden, niet gecontra-
indiceerd is. De enige terughoudendheid zou gebaseerd kunnen zijn op medico-
legale aspecten. Geadviseerd wordt een en ander te documenteren.

Plexusblokkades en lokale infiltratie analgesie

Welke plexusblokkades en lokale infiltratie analgesie zijn geschikt bij postoperatieve
pijnbestrijding?
- voor langdurende pijnbehandeling bij bepaalde ingrepen in de dagchirurgie kunnen
perifere blokkades toegepast worden, mits duidelijke postoperatieve instructies
worden gegeven bij ontslag;
- bij pijnlijke ingrepen en bij patiënten die veel pijn ervaren preoperatief, kan de
toepassing van continue regionale zenuwblokkades aanbevolen worden;
- wanneer intermediaire tot sterke postoperatieve pijn gedurende enige dagen na een
schouderoperatie te verwachten is, is het plaatsen van een interscaleen katheter
een verantwoorde en effectieve keuze;
- door oppervlakkige ligging kan de supraclaviculaire blokkade echogeleid snel en
eenvoudig uitgevoerd worden. Indien de gehele bovenste extremiteit verdoofd moet
worden, kan dit blok als “all in one blok” gekozen worden;
- voor chirurgie distaal van de schouder (maar proximaal van de elleboog) kan
gekozen worden voor een supraclaviculairblok of een infraclaviculairblok; een
alternatief is een interscaleenblokkade (op niveau C7);
- het wordt aanbevolen om bij gebruik van een perineuraal katheter een
infraclaviculaire techniek te gebruiken. Indien er een contra-indicatie bestaat voor
een supra- of infraclaviculaire techniek (bijvoorbeeld anatomische deformaties of
ernstige pulmonaal lijden), is een axillair katheter een geschikt alternatief. Het

7
 axillairblok is een alternatief voor een supra- of infraclaviculairblok bij ingrepen
vanaf de elleboog;
- perifere zenuwkatheters kunnen na implantaties van totale knieprothesen
postoperatief toegepast worden om het herstel te versnellen;
- gezien de potentiële risico’s en geringe voordelen van het psoas compartmentblok,
zijn er weinig redenen om dit blok te passen;
- voor thoracotomieën heeft een continue paravertebrale blok een lichte voorkeur
boven een epiduraal, omdat minder bijwerkingen te verwachten zijn. Bovendien is
bij paravertebrale blokken de waarschijnlijkheid voor een ernstige neurologische
complicatie veel minder dan bij epidurale blokkade;
- het verdient aanbeveling om Locale Infiltratie Analgesie toe te passen bij de
implantatie van een Totale Knie Artroplastiek. Infiltratie met 150 ml ropivacaïne
2mg/ml met 1,5 ml adrenaline 1 mg/ml intra-operatief van het posterieure kapsel
(50 ml), het anterieure kapsel (50 ml), en de subcutis (50 ml) is thans een
gebruikelijke dosering;
- Het verdient aanbeveling om direct postoperatief een compressieverband aan te
brengen.

Kinderen
Welke medicatie is geschikt voor postoperatieve pijnbestrijding bij kinderen?
- de werkgroep is van mening dat de kinderpijngroepen in Nederland moeten
functioneren in nauwe samenwerking met de georganiseerde postoperatieve
pijnbehandeling, zowel in beleid en implementatie als in uitvoering;
- door de werkgroep wordt aanbevolen om afspraken te maken over het gebruik van
pijnbeoordelingsinstrumenten gebaseerd op het ontwikkelingsniveau, de
uitingsbeperking en de conditie van het kind. Van nul tot vier jaar wordt een
observatieschaal gebruikt (COMFORT neo, FLACC), aangevuld met de VAS. Vanaf vier
jaar kan de FLACC of zelfrapportage middels de Faces Pain Scale- revisited (FPS-R)
worden gebruikt en vanaf zeven jaar de VAS;
- door de werkgroep wordt aanbevolen om afspraken te maken over het gebruik van
pijnbeoordelingsinstrumenten, de implementatie daarvan en het koppelen van
pijnbeoordeling aan een bestaand behandelplan, waarbij de VMS praktijkgids
‘Veilige zorg bij zieke kinderen” als leidraad kan dienen;
- door de werkgroep wordt aanbevolen om op ziekenhuisniveau afspraken te maken
op het gebied van pijnpreventie bij kinderen;
- paracetamol is een veilig en effectief analgeticum bij lichte pijn dat gebruikt kan
worden vanaf de leeftijd van 28 weken postconceptie;
- de intraveneuze toediening in de peri-operatieve periode verdient de voorkeur
boven rectale, en laatst genoemde boven orale toediening, met name als snelle
inwerking is gewenst of rectale toediening niet mogelijk is;
- de doseringen van paracetamol bij kinderen dienen te worden aangepast bij slechte
algemene conditie, lever- en nierfunctiestoornissen, myopathie, bij gebruik van
medicatie met dezelfde ‘pathway’ en bij gebruik langer dan drie dagen;
- diclofenac en ibuprofen zijn voor kinderen vanaf de leeftijd van drie/vier maanden
de meest geschikte NSAID voor de bestrijding van matige pijn, al dan niet in
combinatie met paracetamol en/of opioïden. Het reduceert misselijkheid en braken
en heeft een lage incidentie van bijwerkingen;
- de rectale toediening van diclofenac lijkt de voorkeur te hebben in de perioperatieve
periode;

8
- diclofenac en ibuprofen lijken de incidentie van postoperatieve nabloedingen,
waarvoor chirurgische interventie noodzakelijk is, niet te verhogen, maar zijn
gecontra-indiceerd bij kinderen met stollingsstoornissen;
- diclofenac en ibuprofen kunnen gebruikt worden bij kinderen met goed ingesteld
astma en beïnvloeden de botgenezing niet (orthopedische ingrepen).
Voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornissen en verhoogd risico op
nierfalen en gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen;
- op basis van de beperkte beschikbare literatuur zou het gebruik van Dipyrone als
analgeticum bij kinderen kunnen worden overwogen. Meer onderzoek is gaande om
de plaats van Dipyrone te bepalen;
- tramadol kan oraal, rectaal of intraveneus gebruikt worden bij matige pijn bij
kinderen vanaf de leeftijd van één jaar, met name als NSAID gecontra-indiceerd zijn.
- morfine is bij kinderen het opioïd van keuze voor het bestrijden van ernstige pijn na
grote ingrepen. Morfinetoediening via continu infuus of middels PCA verdient de
voorkeur, in combinatie met paracetamol en/of NSAID. Bij de dosering en bewaking
dient rekening gehouden te worden met techniek, leeftijd, gewicht en onderliggend
lijden;
- bewakingsadvies: Naast de pijnscore en controles van de ademhaling, is het
bewaken van de ademhaling middels ademhalings-/saturatiemonitor gedurende
intraveneuze morfine-toediening noodzakelijk bij patiënten:
- in de eerste levensmaand (à terme): bewaking op intensive care, special care of
verkoever;
- in de leeftijd van één tot zes maanden, prematuren onder de leeftijd van één
jaar, bij bijkomende problemen (luchtwegen, nier/lever- en neuromusculaire
ziekten) of bij gelijktijdig gebruik van sedativa: bewaking op verkoever en daarna
op de afdeling;
- bij kinderen ouder dan zes maanden zonder bovengenoemde problemen, die
geen sedativa krijgen toegediend, kan men met pijn- en sedatiescore en controle
van de ademhaling op de verkoever en daarna op de afdeling volstaan.
- oxycodone kan als alternatief voor morfine worden gebruikt in kinderen vanaf zes
jaar die geen intraveneuze toegangsweg (nodig) hebben, met name in de periode na
intraveneuze toediening van opioïden;
- de werkgroep is van mening dat Esketamine bij kinderen zorgvuldig moet worden
overwogen als adjuvans bij grote ingrepen, indien opioïden leiden tot ernstige
misselijkheid en braken of indien een chronisch pijnsyndroom kan worden verwacht
(groot trauma of amputatie);
- geadviseerd wordt om een intraveneuze bolus voor de incisie (om in een vroege fase
hyperalgesie te voorkomen) te combineren met een infuus tijdens en/of na de
ingreep;
- de werkgroep is van mening dat er onvoldoende gegevens in de literatuur zijn om
gabapentine te adviseren als adjuvans bij kinderen in de perioperatieve fase;
- het verdient aanbeveling om EMLA bij zowel pasgeborenen als bij kinderen te
gebruiken bij lumbaalpunctie, venapunctie en bij het plaatsen van een infuus. Ook
bij arteriepunctie, centraal veneuze puncties, het aanprikken van een port-a-cath
kan het gebruik van EMLA® worden overwogen;
- de voorkeur gaat uit naar Rapydan® bij de plaatsing van een infuus bij kinderen
vanaf de leeftijd van drie jaar indien een snelle inwerking is gewenst;
- de werkgroep is van mening dat men locoregionaal technieken bij kinderen kan
toepassen met name in die situaties waarbij het optreden van ademdepressie door

9
 het gebruik van opioïden extra risico’s oplevert (dagbehandeling, prematuren,
neonaten). Meer onderzoek is noodzakelijk om de voordelen van regionale analgesie
boven andere vormen van analgesie aan te tonen;
- de werkgroep is van mening dat locoregionaal technieken bij kinderen onder
algehele anesthesie moeten worden toegepast, met in acht neming van de ’basic
safety rules’.

Postoperatieve misselijkheid en braken

Welke middelen kunnen profylactisch tegen postoperatieve misselijkheid en braken
worden bij kinderen en volwassenen gebruikt?
- droperidol in lage doseringen (0.625mg -1,25 mg) kan als profylactisch middel bij
POMB gebruikt worden;
- niet-medicamenteuze therapie wordt niet aangeraden als profylaxe voor POMB;
- bij patiënten met een middelmatig tot hoog risico op POMB, wordt geadviseerd om
twee of drie klassen van anti-emetica te gebruiken;
- voor de behandeling van POMB worden dexamethason, droperidol en 5-HT3
antagonisten geadviseerd. Metoclopramide is het minst effectief.
Combinatietherapie is het meest effectief.
NB: metoclopramide niet toepassen bij kinderen onder de 30 kg.

10
Samenstelling van de werkgroep
- Dr. P.L. Houweling, voorzitter, anesthesioloog, NVA
- Dhr. P.M. Ruikes, verpleegkundig specialist, (NVAM)
- Dr. M.I. van Berge Henegouwen, chirurg (NVvH)
- Dr. S.J.C. Verbrugge, anesthesioloog/intensivist, (NVIC)
- Drs. A. Tjon, cardiothoracale chirurg, (NVT)
- Drs. D.B.M. van der Werff, kinderanesthesioloog, WKZ/UMCU
- Drs. I.M.M. van Haelst, ziekenhuisapotheker, (NVZA)
- Drs. H. Verburg, orthopedisch chirurg, (NOV)
- Mw. R. van Boekel, verpleegkundig pijnconsulent (V&VN Pijnverpleegkundigen)
- Prof. dr. D. Tibboel, kinderarts, (NVK)
- Prof. dr. dr. M.W. Hollmann, anesthesioloog (NvA)

Met ondersteuning van:

- Ir. T.A. van Barneveld, senior adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele
Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten
- Dr. M.L. Molag, adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit, Orde van
Medisch Specialisten

Met dank aan:

- Dr. M.F. Stevens, anesthesioloog (NVA)
- Dr. J.H. Vranken, anesthesioloog (NVA)

11
Inhoudsopgave

Hoofdstuk 1 Algemene inleiding ...........................................................................14

Hoofdstuk 2 Methodiek richtlijnontwikkeling .......................................................15
Hoofdstuk 3 Pathofysiologie van pijn ...................................................................19
3.1 Fysiologisch proces van pijn................................................................................. 20
Hoofdstuk 4 Het voorspellen van postoperatieve pijn...........................................23
Hoofdstuk 5 Organisatie van postoperatieve pijnbehandeling ..............................29
5.1 Multidisciplinaire samenwerking ......................................................................... 32
5.2 Acute Pijn Service................................................................................................. 33
5.3 Kosteneffectiviteit ................................................................................................ 36
5.4 Afspraken ............................................................................................................. 37
5.5 Implementatie ..................................................................................................... 38
5.6 Scholing ................................................................................................................ 39
5.7 Patiëntenvoorlichting .......................................................................................... 40
5.8 Pijnmeting ............................................................................................................ 41
5.9 Sedatiescore ......................................................................................................... 44
5.10 Pijnbehandelingsmethoden: methode en uitvoering ...................................... 45
5.11 Uitvoeringsvoorschrift ...................................................................................... 46
5.12 Non-farmacologische interventies ................................................................... 46
Hoofdstuk 6 Medicatie .........................................................................................53
6.1 Vergelijking van effectiviteit van analgetica - Methode van Moore (2006) ........ 53
6.2 Paracetamol ......................................................................................................... 55
6.3 Dipyron (metamizol) ............................................................................................ 58
6.4 Non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) .......................... 60
6.5 Combinatie NSAID met paracetamol ................................................................... 71
6.6 Tramadol .............................................................................................................. 72
6.7 Buprenorfine ........................................................................................................ 73
6.8 (S-)Ketamine ........................................................................................................ 74
6.9 Opioïden............................................................................................................... 77
6.10 Preventieve pijnbehandeling............................................................................ 87
6.11 Multimodale pijnbehandeling: Opioïden in combinatie met paracetamol en/of
NSAID’s/COX-2 inhibitors ............................................................................................... 88
6.12 Alpha-2 agonisten voor acuut pijn management ............................................. 89
6.13 Pregabalin en gabapentin bij de behandeling van acute postoperatieve pijn. 91
6.14 PCA intraveneus (PCIA)..................................................................................... 93
Hoofdstuk 7 Epidurale pijnbehandeling .............................................................. 115
7.1 Epidurale pijnbehandelingen: uitkomsten en complicaties .............................. 116
7.2 Contra-indicaties van epidurale techniek .......................................................... 120
Hoofdstuk 8 Loco-regionale zenuwblokkades ..................................................... 128
8.1 Regionale zenuwblokken ................................................................................... 128
8.2 Regionale zenuwblokkade van de plexus brachialis .......................................... 130
8.3 Nervusfemoralisblokkade .................................................................................. 135
8.4 Nervus ischiadicusblokkade ............................................................................... 137
8.5 Plexus lumbalis blockade (psoas compartment) ............................................... 138
8.6 Thoracale paravertebrale blokkade ................................................................... 139
8.7 Locale Infiltratie Analgesie (LIA) ........................................................................ 140
Hoofdstuk 9 Postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen .................................. 149

12
 9.1 Georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling voor kinderen ..................... 150
9.2 Pijnbeoordeling .................................................................................................. 151
9.3 Pijnpreventie ...................................................................................................... 152
9.4 Analgetica .......................................................................................................... 153
9.5 Locoregionale pijnbehandeling.......................................................................... 169
9.6 Doseringsschema’s ............................................................................................ 176
Hoofdstuk 10 Postoperatieve misselijkheid en braken (POMB) ............................. 187
10.1 Risico stratificatie voor POMB ........................................................................ 187
10.2 POMB profylaxe.............................................................................................. 190
10.3 POMB therapie ............................................................................................... 195
Bijlage 1 Literatuursearch ............................................................................. 201
Bijlage 2 Evidence tabellen ........................................................................... 207
Bijlage 3 Overzicht belangenverklaringen ..................................................... 294
Bijlage 4 Overzicht verenigingen die de richtlijn geautoriseerd hebben ......... 295

13
Hoofdstuk 1 Algemene inleiding

1.1 Aanleiding voor het maken van de richtlijn

In 2003 heeft de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) de richtlijn
“Postoperatieve pijnbehandeling” uitgebracht. Doelstelling van de richtlijn was een
leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de preventie/behandeling van
postoperatieve pijn, geschreven voor patiënten met acute postoperatieve pijn, zowel
voor volwassenen als voor kinderen. Deze richtlijn was aan herziening toe, aangezien
inmiddels nieuwe geneesmiddelen op de markt gekomen zijn en nieuwe (herontdekte)
toedieningsvormen in de praktijk worden gebruikt.

Daarnaast moeten ziekenhuizen sinds 2005 de Inspectie van Volksgezondheid jaarlijks

inzicht geven over het beleid betreffende pijn na operaties. Er is veel veranderd rondom
de organisatie van postoperatieve pijn; de komst het Elektronisch Patiënten Dossier is
hier een voorbeeld van.

1.2 Doel van de richtlijn

De huidige richtlijn moet de accuratesse van de volgende punten weergeven:
- de organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling. Wie is op welk moment van
de pijnbehandeling verantwoordelijk?
- wat is het effect van nieuwe pijnmedicatie en hoe staat dat in verhouding tot de
reeds bestaande medicatie?
- welke toedieningsvormen zijn optimaal?
- kosteneffectiviteit van postoperatieve pijnbestrijding;
- postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen.

Het effectief bestrijden van postoperatieve pijn is niet alleen om humanitaire redenen
zeer wenselijk. Steeds vaker wordt bewezen dat dit belangrijke fysiologische voordelen
biedt. Niet alleen verloopt het postoperatieve herstel mede hierdoor soepeler en sneller
met meer tevreden patiënten, tevens kan het ontstaan van een chronisch pijnsyndroom
gereduceerd worden.

1.3 Afbakening van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor de behandeling van postoperatieve pijn. De werkgroep
hanteert de definitie van pijn, zoals door de International Association for the Study of
Pain (IASP) is vastgelegd:
- pijn is: “Een onaangename sensorische en emotionele ervaring geassocieerd met
feitelijke of mogelijke weefselbeschadiging of beschreven in termen van dergelijke
schade.”
- postoperatieve pijn is acute pijn ten gevolge van een operatieve ingreep.

1.4 Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij
postoperatieve pijnbehandeling.

14
Hoofdstuk 2 Methodiek richtlijnontwikkeling

2.1 AGREE
Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research &
Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit is een
internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van
richtlijnen.

2.2 Werkgroep
Voor het herzien van de richtlijn is in 2010 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld,
bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met
postoperatieve pijnbehandeling te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de
werkgroep).
De werkgroepleden werden door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor
deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de
richtlijn.

2.3 Belangenverklaring
Werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel
ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of
instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht
hiervan is te vinden in bijlage 3. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het
secretariaat van OMS.

2.4 Patiëntenparticipatie
De inbreng van patiënten werd meegenomen door te kijken naar de uitkomstmaat ‘pijn’.
Daarnaast werd een oriënterende literatuursearch uitgevoerd gericht op het
patiëntenperspectief. Dit leverde drie mogelijk interessante artikelen op, waarvan
uiteindelijk één werd gebruikt in de tekst organisatie van zorg.

2.5 Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase zijn in samenwerking met de voorzitter van de
werkgroep de knelpunten geïnventariseerd. De knelpunten zijn met de werkgroep
besproken en op basis hiervan zijn er uitgangsvragen geformuleerd. Aan de hand van de
knelpunten werden door de werkgroep uitgangsvragen geformuleerd.

2.6 Strategie voor zoeken naar literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen via Medline (OVID),
Artsennet en de database van het Guideline International Network (GIN) en naar
systematische reviews (Medline-OVID). Vervolgens werd voor de belangrijkste
knelpunten een systematische literatuursearch gedaan door de literatuurspecialist van
de Orde. Dit betrof de onderwerpen: COX-2, gabapentine, ketamine, metamizol, IV
morfine versus transdermaal morfine, orale opiaten versus systemische morfine en
postoperatieve pijn bij kinderen (rapydan en paracetamol). Hiervoor werd aan de hand
van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies
in de elektronische databases: Medline (OVID), Cochrane (Wiley) en Embase (Elsevier).
Voor de overige onderwerpen werd de literatuur geactualiseerd door de
werkgroepleden. Indien nodig werd aanvullend gezocht naar studies. In eerste instantie

15
werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde
gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar
prospectieve vergelijkende gecontroleerde onderzoeken en prospectieve niet-
vergelijkende onderzoeken. De werkgroepleden selecteerden artikelen op basis van op
voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de
uitgangsvraag te beantwoorden. De gebruikte zoekstrategieën staan in bijlage 1.

2.7 Strategie voor het beoordelen van literatuur

De geselecteerde artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en
gegradeerd naar de mate van bewijs volgens de EBRO methodiek. Individuele studies
werden beschreven in evidencetabellen (bijlage 2). De studies werden individueel
beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het
bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2.1. Een samenvatting
van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst
terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.

Tabel 2.1. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies

Bewijs Diagnostisch accuratesse onderzoek Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose
niveau

A1 Meta-analyse van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2 Onderzoek t.o.v. een referentietest (‘gouden standaard’) met
tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke
beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van
opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest
hebben gehad
Prospectief cohort onderzoek van voldoende
omvang en follow-up, waarbij adequaat
gecontroleerd is voor ‘confounding’ en
selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B Onderzoek t.o.v. een referentietest, maar niet met alle Prospectief cohort onderzoek, maar niet met
kenmerken die onder A2 zijn genoemd alle kenmerken als genoemd onder A2 of
retrospectief cohort onderzoek of
patiëntcontrole onderzoek

C Niet-vergelijkend onderzoek

D Mening van deskundigen

2.8 Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten
van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten,
beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden,
voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’.

2.9 Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel
het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.

2.10 Indicatorontwikkeling
De Inspectie voor de Gezondheidszorg (2011) heeft kwaliteitsindicatoren samengesteld
op het gebied van postoperatieve pijnbestrijding. Daarmee wordt de kwaliteit van “Pijn
na een operatie” transparant gemaakt. Om deze indicator te beoordelen moeten de
ziekenhuizen sinds 2007 de volgende vragen beantwoorden:
- zijn de gevraagde gegevens bekend?;
- wat is het percentage pijnmetingen op de verkoever?;
- wat is het percentage pijnmetingen op de verpleegafdeling?;

16
- wat is het percentage pijnscores hoger dan zeven in de eerste 72 uur
postoperatief?
De richtlijnwerkgroep koos ervoor aansluiting te zoeken bij deze bestaande indicatoren,
zie hiervoor ook Hoofdstuk 5, p. 28. Aan deze bestaande set werden geen nieuwe
indicatoren toegevoegd door de richtlijnwerkgroep.

2.11 Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeken
waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke
uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk
onderzoek gewenst is.

2.12 Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd
voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de
werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en
definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de besturen
van de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen verstuurd voor autorisatie.

2.13 Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de
implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.
Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk
kunnen bevorderen of belemmeren.

De richtlijn is/wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen.

Daarnaast is/wordt er een samenvatting van de richtlijn geschreven voor het Nederlands
Tijdschrift voor Geneeskunde en in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke
verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van de NVA:
http://www.anesthesiologie.nl/richtlijnen en van de Kwaliteitskoepel:
www.kwaliteitskoepel.nl.

2.14 Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten
en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te
verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op ‘algemeen
bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis
van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de
richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en
gedocumenteerd te worden en waar relevant in overleg met de patiënt.

2.15 Herziening
Uiterlijk in 2018 bepaalt het bestuur van de NVA of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig
wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van
de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een
herzieningstraject te starten.

17
De NVA is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van
deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen
of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de
eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

18
Hoofdstuk 3 Pathofysiologie van pijn

Inleiding
Chirurgie veroorzaakt weefselschade, bloeding, hypoxie en pijn. Deze belangrijke
klinische gevolgen van een chirurgische behandeling zijn gezamenlijk de oorzaak van de
neuronendocriene en metabole stressrespons. De mate van respons is evenredig aan de
ernst van het chirurgische trauma. Kleine chirurgische ingrepen veroorzaken meestal
weinig tot geen respons, terwijl grote ingrepen een zeer krachtige respons kunnen
geven. Herhaaldelijk chirurgisch ingrijpen, geeft een oplopende respons die kan leiden
tot een intense en chronische toestand van stress. Waar het minder relevant is om de
stressrespons van kleine ingrepen te voorkomen en te behandelen, is dit des te
moeilijker en belangrijker bij de grote chirurgische ingrepen. In het voorkomen van de
stressrespons ligt dan ook de belangrijkste taak en uitdaging van de chirurg, de
anesthesioloog en elk ander lid van het behandelteam.

De huidige theorie over pijn werd door Descartes voor het eerst beschreven, waar pijn
het resultaat was van activatie van specifieke pijnreceptoren. Activatie van deze
receptoren leidde tot een soort van impuls die via het spinale systeem het pijncentrum
in de hersenen bereikte, zie figuur 3.1. Dit Cartesiaans model beschouwde pijn en
pijnperceptie als louter een fysiek proces zonder inbreng of aanwezigheid van
psychologische factoren die de pijn en de pijnperceptie zouden kunnen beïnvloeden,
zoals aangeleerd gedrag, culturele factoren, aandacht, betekenis van de pijn, etc.
Figuur 3.1 Schema van de anatomische en pathofysiologische transmissie van pijn

19
De ‘International Association for the Study of Pain (IASP) definieert pijn als een
onplezierige sensorische en emotionele beleving die veroorzaakt wordt door feitelijke of
dreigende weefselbeschadiging of die beschreven wordt in dergelijke termen. Als er
(dreigende) weefselbeschadiging (met vrijzetting van biochemische substanties zoals
bradykinine, prostaglandine, substance P, serotonine, adenosinetrifosfaat, Nerve
Growth Factor) optreedt, zullen mechanismen in het perifere en centrale zenuwstelsel
(CSZ) ervoor zorgen dat pijn wordt waargenomen. Na weefselbeschadiging wordt het
nociceptieve systeem geactiveerd via de perifere zenuwbanen richting de achterhoorn
van het ruggenmerg, hersenstam, thalamus om te eindigen in de cerebrale cortex waar
pijn wordt geregistreerd. Nociceptieve pijn is een essentieel fysiologisch proces met als
doel het individu te beschermen tegen bedreigende (pijn-) prikkels uit de omgeving.
Bovendien zal een cascade van biochemische veranderingen na weefselbeschadiging
(inflammatie) een toestand van hypersensitiviteit (verhoogde gevoeligheid voor
pijnprikkel) rondom de wond veroorzaken. Door dit proces wordt de genezing
bevorderd.

3.1 Fysiologisch proces van pijn

3.1.1 Perifeer mechanisme
Sensorische informatie komende van de huid wordt via drie verschillende types van
zenuwvezels voortgeleid richting het ruggenmerg, namelijk: A-beta, A-delta en C-vezels.
Deze zenuwvezels (primaire afferente neuronen; PAN) zijn verantwoordelijk voor de
omzetting van mechanische, chemische en thermische informatie in elektrische
activiteiten. In fysiologische omstandigheden zijn enkel de A-delta en C-vezels capabel
om nociceptieve signalen te detecteren en die te sturen naar het ruggenmerg. A-beta
vezels reageren enkel op niet-pijnlijke prikkels zoals aanraking, vibratie en druk.
Nociceptieve signalen van de viscera bereiken het centrale zenuwstelsel via de
sympathische ketens en parasympathische (bekken) ketens. Pijnsignalen komende van
de viscera zijn meestal minder duidelijk aan te duiden in vergelijking met pijnsignalen
vanuit de huid, wat verklaard kan worden door een veel lagere densiteit van viscerale
afferente neuronen.

Deze verschillende zenuwvezels die verantwoordelijk zijn voor de transmissie van

sensorische informatie zijn op basis van hun karakteristieken in drie klassen onder te
verdelen:
- A-beta vezels hebben een grote diameter met myeline waardoor ze snelle
actiepotentialen kunnen voortgeleiden vanuit de periferie naar het centrale
zenuwstelsel. Deze zenuwvezels hebben een lage activatie drempel waardoor ze bij
zachte aanraking al gestimuleerd worden. Deze zenuwvezels zijn verantwoordelijk
voor het herkennen van tactiele informatie;
- A-delta vezels zijn dunner en minder gemyeliniseerd waardoor ze trager (5 tot 25
m/s) functioneren, vergeleken met A-beta. Daarbij hebben ze een hogere
activatiedrempel. Deze vezels reageren op thermische en mechanische prikkels;
- C-vezels hebben geen myelineschede, zijn erg dun en geleiden de actiepotentialen
erg traag (1 tot 2 m/s). Ze hebben de hoogste activatiedrempel en reageren enkel op
pijnlijke signalen. Deze vezels bevatten polymodale receptoren waardoor ze gevoelig
zijn voor thermische (activatie van proteïne kinase A en C waardoor sensitisatie van
de Vanilloid receptor-1) en mechanische (van lichte aanraking tot pijnlijke prik)
nociceptieve prikkels.

20
In inflammatoire omstandigheden zullen een aantal endogene chemische mediatoren de
drempel voor activatie van deze polymodale receptoren verlagen (perifere sensitisatie),
waardoor een pijnprikkel een verhoogde respons genereert met als gevolg het optreden
van een snellere en sterkere pijnreactie (primaire hyperalgesie).

3.1.2 Achterhoorn van het ruggenmerg

De primaire afferente neuronen projecteren op neuronale structuren in de achterhoorn
van het ruggenmerg:
- innervatie van het lichaam via sensibele ganglia van de zenuwwortel;
- innervatie van het gezicht via het ganglion van Gasser (nervus trigeminus);
- innervatie van de viscera via de ganglia nodosa.

Het activeren van een aantal primaire afferente neuronen leidt tot activatie van
verschillende neuronale structuren (neuronale velden) in de achterhoorn van het
ruggenmerg. Hierdoor zal het primaire gebied, waar pijn in de eerste fase wordt
waargenomen, uitbreiden (secundaire hyperalgesie).
De grijze stof van het ruggenmerg wordt cytoarchitectonisch verdeeld in tien
verschillende laminae. De achterhoorn van het ruggenmerg is opgebouwd uit: lamina I,
lamina II (substantia gelatinosa), lamina III en IV (nucleus propius) en V en VI (diepe
lamina). Het zijn voornamelijk de laminae I, II (buitenste gedeelte van de substantia
gelatinosa), V en VI die betrokken zijn in het ontvangen, verwerken en de rostrale
transmissie van nociceptieve informatie.
De meeste nociceptieve A-delta en C-vezels eindigen in de oppervlakkige laminae I en II
terwijl de niet nociceptieve informatie via A-beta vezels eindigen in laminae III-VI
(nucleus propius). Deze primaire afferente neuronen maken een synaps in de
achterhoorn van ruggenmerg met drie basistypes neuronen (tweede orde neuronen).
Nociceptief-specifieke neuronen die exclusief geactiveerd kunnen worden door een
intense pijnprikkel (C-vezels en A-delta neuronen) volgens een alles of niets mechanisme
(er is pijn of er is geen pijn). Het tweede type is de wide-dynamic range (WDR) neuron
die signalen uit de huid, spier en viscera kan verwerken. Deze receptoren werken
dynamisch: de mate van activatie hangt af van de stimulusintensiteit (niet pijnlijk tot
pijnlijk). Deze WDR zijn ook betrokken bij wind up: synaptische plasticiteit veroorzaakt
door een repetitieve stimulatie wat tot een progressief toenemende respons en
voortgeleiding in het nociceptieve circuit leidt.
De activatie gebeurt door thermische, mechanische en chemische prikkels en de
signalen worden voort geleid via A-beta, A-delta en C-vezels.

Ten slotte is er een derde type: niet-nociceptieve neuronen uitsluitend verbonden met
A-beta neuronen en verantwoordelijk voor propioceptieve informatie (aanraking).
Naast deze basistypes zijn er ook excitatoire (glutamaat) en inhiberende (Gamma-
aminoboterzuur) tweede order inter-neuronen in de achterhoorn van het ruggenmerg
die verantwoordelijk zijn voor de intra-laminaire en inter-laminaire verspreiding,
modulatie en integratie van het binnenkomend pijnsignaal (voordat de pijninformatie
doorgestuurd wordt richting de hersenen).
Glutamaat, het meest voorkomend en belangrijkste excitatoire aminozuur wordt vrij
gezet na activatie van primaire afferente neuronen. Het aminozuur interageert met drie
types van receptoren: de AMPA-receptor, de NMDA-receptor en de metabotrope familie
van receptoren.

21
Als reactie op een pijnprikkel wordt glutamaat vrij gezet en activeert de AMPA-receptor:
acute pijn. Bij repetitieve en hoge frequente stimulatie van voornamelijk C-vezels, wordt
glutamaat maar ook substance P en CGRP vrij gezet en wordt de NMDA receptor mede
geactiveerd (in fysiologische omstandigheden inactief door een magnesiumblokkade).
NMDA receptor activatie speelt een essentiële rol in het ontstaan van hyperalgesie en
aanhoudende pijn, beschreven bij neuropathische en inflammatoire pijn.
Inhiberende (GABA) inter-neuronen oefenen een continue inhiberende invloed uit via
GABA A- (ook de receptor voor benzodiazepines) en GABA B- (interactie met baclofen)
receptoren op inkomende pijnsignalen. De concentratie GABA (en daarmee ook het
inhiberende tonus) verhoogt onder inflammatoire omstandigheden. Een verlies aan
inhiberende tonus in combinatie met een toename in NMDA receptor activatie leiden
tot een verhoogde en langer aanhoudende transmissie van pijnsignalen richting de
hersenen, zoals beschreven bij neuropathische pijn.

Uiteindelijk wordt er ook een grotere rol in de modulatie van het pijnsignaal
toegeschreven aan niet-neuronale cellen zoals astrocyten en microglia, zeker in
pathologische omstandigheden. De interactie tussen deze niet-neuronale cellen, de
excitatoire en inhiberende inter-neuronen en de nociceptief-specifieke en WDR-
neuronen leiden uiteindelijk tot een pijnsignaal dat richting de hersenen wordt
doorgestuurd.

3.1.3 Modulatie door afdalende inhiberende banen

Vanuit anatomische structuren zoals de peri-aquaductale grijze stof, de locus coeruleus
en de nucleus raphe magnus vertrekken afdalende modulerende banen. Deze afdalende
noradrenerge en serotonerge banen kunnen het pijnsignaal versterken of afzwakken.
Bij patiënten met neuropathische pijn bestaat een verlies van inhibitie door deze
afdalende banen, waardoor het pijnsignaal onverminderd wordt voortgeleid richting het
centrale zenuwstelsel.

3.1.4 Hogere pijncentra in de hersenen

Na integratie en modulatie binnen de achterhoorn van het ruggenmerg wordt het
pijnsignaal voortgeleid via de tractus spinothalamicus en de tractus spinoreticularis naar
de thalamus en de formatio reticularis in de hersenstam (synaps met derde orde
neuronen). De thalamus speelt mede ook door interactie met het limbische systeem een
belangrijke rol in de ontvangst en de verwerking van het nociceptieve signaal. De
ventroposterolateral en ventroposteromediale kernen van de thalamus integreren de
sensorische-discriminatieve componenten van pijn en zenden deze informatie door
richting de somatosensorische regio I van de gyrus postcentralis. De affectieve-
cognitieve componenten van pijn, relatie tussen pijn en gemoedstoestand,
pijngeheugen, coping gedrag en pijntolerantie, vertrekken vanuit de
ventroposteroinferieure kern richting de somatosensorische regio II (laterale parietale
cortex), de gyrus cinguli anterior en de prefrontale cortex.

De uiteindelijke pijn die een patiënt voelt en beleeft, is het resultaat van complexe
neuronale netwerken tussen verschillende cerebrale structuren, interacties en multiple
thalamocorticolimbische verbindingen.

22
Hoofdstuk 4 Het voorspellen van postoperatieve pijn

Inleiding
Naast het voorkomen van postoperatieve pijn is het voorspellen van de intensiteit van
postoperatieve pijn een belangrijk instrument voor de anesthesioloog in de behandeling.
Een veel gebruikte beschrijving van pijn is “when it hurts”. Uit de praktijk weten wij dat
deze verwerking van nociceptieve prikkels fors kan verschillen per individu. Gegeven het
feit dat postoperatieve pijn een van de meest gemelde postoperatieve klachten is, zou
eerdere signalering, het beleid en de behandeling hiervan kunnen verbeteren.

Wetenschappelijke onderbouwing
In een systematische review van 14 studies toonden Werner et al., (2010) aan dat
meting van de basale pijnperceptie van patiënten voor een operatie in bijna 50% van
gevallen de postoperatieve pijnintensiteit en hoeveelheid analgetica kan voorspellen.
Het voorspellend vermogen van deze kwantitatieve sensorische test (QST)methode is
groter dan eerdere univariate analyses van demografische factoren zoals leeftijd of
geslacht dan wel psychologische factoren zoals depressiviteit, angst en kwetsbaarheid
(Werner). Een nadeel van preoperatieve QST of psychometrische vragenlijsten is de
hoeveelheid tijd die het kost om ze uit te voeren of in te vullen.

Kalkman et al., (2003) ontwikkelden een multivariabel voorspellend model voor acute
postoperatieve ernstige pijn bij chirurgische patiënten met predictoren, die preoperatief
gemakkelijk te verzamelen waren. Dit model werd ontwikkeld bij een cohort van
chirurgische patiënten (n=1416) die behalve hartchirurgie en neurochirurgie ook andere
chirurgische procedures ondergingen. De belangrijkste uitkomstmaat was het ontstaan
van ernstige postoperatieve pijn (gedefinieerd als een Numeric Rating Scale score ≥8).
Multivariate logistische regressie in combinatie met bootstrapping werd gebruikt om
een stabiel predictie model te ontwikkelen. Onafhankelijke voorspellers van ernstige
postoperatieve pijn waren: jongere leeftijd, vrouwelijk geslacht, niveau van
preoperatieve pijn, soort incisie en type chirurgie. Het oppervlak onder de receiver
operator curve (ROC) voor dit model was 0,71 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,68-
0,74). Het toevoegen van APAIS scores (een maat voor preoperatieve angst en
informatiebehoefte) leverde een iets beter model op: ROC oppervlak 0,73. De
betrouwbaarheid van dit uitgebreide model was goed (Hosmer en Lemeshow p-waarde
van 0,78 (Kalkman)).
Een aantal jaren later werd dit model extern gevalideerd in een prospectieve studie bij
549 klinische en ambulante postoperatieve patiënten (Janssen et al., 2008). De
doelmatigheid van dit model werd geëvalueerd door het model te kalibreren
(overeenkomst tussen de geobserveerde gevallen van postoperatieve pijn en voorspelde
risico’s) en het discriminerend vermogen (vermogen van het model om onderscheid te
maken tussen patiënten met een hoog en laag risico) van het model te berekenen. Het
model werd lichtelijk aangepast om de voorspelling van postoperatieve pijn te
verbeteren. Deze aanpassingen betroffen herclassificering van de voorspeller “type
chirurgie”, toevoegen van de voorspeller “chirurgische setting” (ambulant: ja/nee) en
het toevoegen van interactietermen tussen de chirurgische setting en andere
voorspellers. Het aangepaste predictiemodel liet een goede calibratie zien. Het

23
discriminerend vermogen was acceptabel (oppervlak onder de ROC curve van 0,65 [95%
BI 0,57-0,73]).

Het predictiemodel bestaat uit: geslacht, leeftijd, type chirurgie (oogoperatie,

laparoscopie, keel/neus/oor, orthopedisch, intraabdominaal en andere typen chirurgie),
verwachte incisie grootte (≥10 cm), preoperatieve pijnscore en APAIS-scores (een maat
voor preoperatieve angst en informatiebehoefte), zie figuur 4.1. Ook werd ernstige
acute postoperatieve pijn opnieuw gedefinieerd als een NRS-score ≥6 in plaats van ≥8,
om beter aan te sluiten bij de huidige praktijk (Janssen).

Figuur 4.1 Voorspellende factoren voor postoperatieve pijn, model Janssen et al., (2008).

Andere studies toonden aan dat BMI en de duur van de ingreep ook potentiële
risicofactoren zijn voor postoperatieve pijn. Het type anesthesie was geen risicofactor
voor acute postoperatieve pijn (Chung et al., 1997). In een studie van Gramke et al.,
(2009) werd gezien dat regionaal anesthesie het risico op postoperatieve pijn op de dag
van de operatie verminderde bij 660 patiënten die een ingreep in dagchirurgie

24
ondergingen. Hier is mogelijk sprake van een residuaal effect van de intraoperatieve
blokkade, aangezien dit effect verdween in de volgende dagen. Daarnaast werd ook
gezien dat de ernst van de te verwachten postoperatieve pijn goed voorspeld werd door
de behandelaar op basis van het type chirurgie dat de patiënt moest ondergaan (Ip et
al., 2009).

Mei et al., (2010) keken onlangs in een retrospectieve studie bij 1736 patiënten onder
algehele anesthesie naar de voorspellers van postoperatieve pijn (NRS >4)(Mei et al.,
2010). De incidentie van patiënten met een NRS >4 was 28.5%. Onafhankelijke
risicofactoren waren jonge leeftijd (OR 1.3), vrouwelijk geslacht (OR 1.49), obesitas (OR
1.68), gebruik van lachgas (OR 1.62), langere operatieduur (OR 1.17), locatie van de
ingreep (musculoskeletaal OR 2.02, intraabdominaal OR 1.86) en een ASA-score van 1 of
2 (OR 1.51). Daarnaast vonden zij dat patiënten met postoperatieve pijn langer op de
verkoeverkamer verbleven, vaker psychomotoor geagiteerd waren, misselijk waren of
braakten en uiteindelijk langer in het ziekenhuis verbleven. De interpretatie van het
onderzoek van Mei is echter lastig aangezien de voorspellende waarde van dit
predictiemodel niet werd weergegeven in dit onderzoek.

In een kwalitatieve systematische review evalueerden Ip (2009) in 32 studies de

predictie factoren voor postoperatieve pijn.
In deze review werd aangetoond dat leeftijd, pre-existente pijn, angst en het type
chirurgie de belangrijkste voorspellers waren van postoperatieve pijn (figuur 4.1). Het
type chirurgie, de leeftijd en de psychische stress waren belangrijke voorspellers voor de
consumptie van analgetica. Deze review liet zien dat grote orthopedische gewrichts-,
grote thoraco-abdominale ingrepen en grote spoedoperaties de meest pijnlijke ingrepen
zijn. De verklaarde variatie van de predictoren was lager dan 54%. Dit betekent dat bij
ongeveer de helft van de patiënten het optreden van postoperatieve pijn niet voorspeld
kon worden met het predictiemodel. In tegenstelling tot in de hierboven beschreven
studies was geslacht geen voorspeller van postoperatieve pijn volgens deze
systematische review.

25
Figuur 4.2 Voorspellende factoren voor postoperatieve pijn, model 6. Ip et al., (2009)
ASA= American society of anesthesiologists status; BMI=body mass index; zwarte kolommen= aantal studies met
significante correlaties; witte kolommen= aantal studie met tegenstrijdige correlaties.

Kim et al., (2009) lieten zien dat een deel van de inter-individuele variatie in de beleving
van postoperatieve pijn en/of de reactie op analgetica wordt veroorzaakt door
genetische verschillen tussen patiënten. Een enkele nucleotide verandering in een
specifiek gen zoals het µ-opioïdreceptor-gen en het catechol-O-methyltransferase-gen
kunnen verschillen veroorzaken in de basale pijnsensitiviteit. Dit kan veroorzaakt
worden door een andere door pijn geïnduceerde µ-opioïd receptorbinding in het
centraal zenuwstelsel. Daarnaast is in een experimenteel pijnmodel aangetoond dat
homozygotedragers van het guanosine triphosphate cyclohydrolase-1 haplotype minder
hyperalgesie hadden (Binhas et al., 2008). Hoewel deze genetische factoren mogelijk van
invloed zijn op postoperatieve pijn, zijn de genotypen nog onvoldoende bekend voor
een preoperatieve screeningtest.

Conclusie
De ernst van postoperatieve pijn kan met een verklaarde variatie van 50% worden
voorspeld met een kwantitatieve sensorische test. Jonge leeftijd, vrouwelijk
geslacht, vooraf bestaande preoperatieve pijn, angst, het type chirurgie en de
Niveau 3 grootte van de incisie lijken de beste voorspellers van postoperatieve pijn.

Bronnen (Werner et al., 2010; Ip et al., 2009; Kalkman et al., 2003; Janssen et al.,
2008).

26
Overwegingen
Hoewel door input van online patiëntendata, zoals vitale gegevens, pijnscores en de
hoeveelheid analgetica die predictiemodellen aan kracht kunnen winnen, is de
aanwezigheid van confoundingfactors een belangrijke beperkende factor bij de
ontwikkeling van predictiemodellen.

De introductie van risicomodellen voor postoperatieve pijn in het perioperatieve traject

blijft meestal een papieren exercitie. Het is bekend dat richtlijnen, protocollen en
balanced scorecards slechts voor 50% van de gevallen worden gevolgd. Er zijn
aanwijzingen dat de kwaliteit van de perioperatieve zorg verbetert door het gebruik van
een geautomatiseerd perioperatief informatiesysteem (Coulter et al., 2007; Gibby et al.,
1997; Kooij et al., 2008). Het is te verwachten dat de implementatie van
predictiemodellen voor postoperatieve pijn in deze geautomatiseerde perioperatieve
informatiesystemen zal leiden tot betere afstemming van postoperatieve pijnbestrijding
bij de patiënt (White et al., 2008). Een andere vraag is of een patiëntgebonden
risicoschatting van postoperatieve pijn ook zal leiden tot een betere postoperatieve
pijnbestrijding. Bij de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken hebben de
verschillende modellen niet geleid tot een vermindering (Rüsch et al., 2010). Blijkbaar is
de klinische benadering van het typeren van groepen patiënten en ingrepen voldoende
om hetzelfde resultaat te bewerkstellingen als een individuele aanpak. Mutatis mutandis
kan dit ook gelden voor de behandeling van postoperatieve pijn. In het algemeen zou
men kunnen stellen dat de klinikus weet welke ingrepen het risico verhogen en welke
patiënten risico lopen op ernstige postoperatieve pijn en wordt er in de praktijk altijd
maximale rescue-medicatie voorgeschreven.

Aanbeveling
Gezien de relatief lage voorspelbaarheid van de kwalitatieve sensorische test en de nog te
ontwikkelen genetische tests, raadt de werkgroep aan om een eenvoudig predictiemodel
(Janssen et al., 2008) te gebruiken als men de mate van postoperatieve pijn wil voorspellen. Het
predictiemodel bevat de volgende risicofactoren: geslacht, leeftijd, type chirurgie, verwachte
incisie grootte (≥10 cm), preoperatieve pijnscore en APAIS-scores (een maat voor preoperatieve
angst en informatiebehoefte), figuur 4.1.

Literatuurlijst
Binhas, M., Roudot-Thoraval, F., Thominet, D., Maison, P., & Marty, J. (2008). Impact of written
information describing postoperative pain management on patient agreement with proposed
treatment. Eur J Anaesthesiol; 2;: 884-90.
Chung, F., Ritchie, E., & Su, J. (1997). Postoperative pain in ambulatory surgery. Anesth Analg; 85; 808-
816.
Coulter, A., & Ellins, J. (2007). Effectiveness of strategies for informing, educating, and involving
patients. BMJ; 335; 24-7.
Gibby, G. L., Paulus, D. A., Sirota, D. J., Treloar, R. W., Jackson, K. I., Gravenstein, J. S., & Aa, J. J. van
der. (1997). Computerized pre-anesthetic evaluation results in additional abstracted comorbidity
diagnoses. J Clin Monit; 13; 35-41.
Gramke, H. F., Rijke, J. M. de, Kleef, M. van, Kessels, A. G. H., Peters, M. L., Sommer, M., & Marcus, M.
A. E. (2009). Predictive factors of postoperative pain after day-case surgery. Clin J Pain; 25; 455-
460.
Ip, H. I., Abrishami, A., Peng, P., Wong, J., & Chung, F. (2009). Predictors of postoperative pain and
analgesic consumption. Anesthesiology; 111; 657-677.
Janssen, K. J. M., Kalkman, C. J., & Grobbee, D. E. (2008). The risk of severe postoperative:
Modification and Validation of a clinical prediction rule. Anesth Analg; 107(4); 1330-1339.

27
Kalkman, C. J., Visser, K., Moen, J., Bonsel, G. J., Grobbee, D. E., & Moons, K. G. (2003). Preoperative
prediction of severe postoperative pain. Pain; 105; 415-423.
Kim, H., Clark, D., & Dionne, R. A. (2009). Genetic contributions to clinical pain and analgesia: Avoiding
pitfalls in genetic research. J of Pain; 10; 663-693.
Kooij, F. O., Klok, T., Hollmann, M. W., & Kal, J. E. (2008). Decision support increases guideline
adherence for prescribing postoperative nausea and vomiting prophylaxis. Anesth Analg; 106(3);
893-898.
Mei, W., Seeling, M., Franck, M., Radtke, F., Brantner, B., Wernecke, K. D., & Spies, C. (2010).
Independent risk factors for postoperative pain in need of intervention early after awakening
from general anesthesia. Eur J pain; 14; 149.e1-149.e7.
Rüsch, D., Eberhart, L.H., Wallenborn, J., & Kranke, P. (2010). Nausea and vomiting after surgery
under general anesthesia: an evidence-based review concerning risk assessment, prevention, and
treatment. Dtsch Arztebl Int., 107 (42), 733-41.
Werner, M. U., Mjöbo, N. H., Nielsen, P. R., & Rudin, A. (2010). Prediction of postoperative pain: A
systematic review of predictive experimental pain studies. Anesthesiology; 112; 1494-1502.
White, P. F., Sacan, O., Nuangchamnong, N., Sun, T., & Eng, M. R. (2008). The relationship between
patient risk factors and early versus late postoperative emetic symptoms. Anesth Analg; 107(2);
459-63.

28
Hoofdstuk 5 Organisatie van postoperatieve
pijnbehandeling

Inleiding
In dit hoofdstuk komen de organisatorische aspecten van postoperatieve
pijnbehandeling aan de orde. Het beleidsmatige gedeelte, de implementatie en de
uitvoering van de zorg aan het bed van de patiënt worden in drie afzonderlijke
paragrafen beschreven. Het bestaan van continue afstemming tussen deze drie niveaus
van de organisatie is de belangrijkste voorwaarde voor succes.
In de onderbouwing is het wetenschappelijk bewijs beschreven, veelal gebaseerd op
vergelijkend onderzoek. Inherent aan de materie zijn er veel factoren, niet altijd even
meetbaar, die een invloed hebben op de uitkomst van de onderzoeken. Dit komt tot
uiting in de mate van bewijskracht. Desondanks zijn er aanbevelingen gedaan mede op
basis van meningen van deskundigen met erkende expertise.

De Inspectie voor de Gezondheidszorg (2011) heeft kwaliteitsindicatoren samengesteld.

Daarmee wordt de kwaliteit van “Pijn na een operatie” transparant gemaakt. Om deze
indicator te beoordelen moeten de ziekenhuizen sinds 2007 de volgende vragen
beantwoorden:
- zijn de gevraagde gegevens bekend;
- wat is het percentage pijnmetingen op de verkoever;
- wat is het percentage pijnmetingen op de verpleegafdeling;
- wat is het percentage pijnscores hoger dan zeven in de eerste 72 uur postoperatief?

Om een indruk te krijgen van de ontwikkeling van de pijnmeting heeft de werkgroep de

resultaten vanaf 2006 tot en met 2011 met elkaar vergeleken. Hieronder volgt een korte
analyse van deze gegevens:

Het percentage ziekenhuizen dat de gevraagde gegevens aanlevert is sinds 2007

verbeterd. In 2011is in 95% van de ziekenhuizen de gegevens bekend, zie figuur 5.1.
Figuur 5.1 Percentage ziekenhuizen waarin gestandaardiseerde pijnmetingen bij postoperatieve patiënten bekend is

29
Er is een lichte verbetering te zien in het afnemen van de pijnscore op de
verkoeverkamer. In 2007 en 2008 werd in respectievelijk 5% en 3% van de ziekenhuizen
bij minder dan 50% van de patiënten op de verkoeverkamer een pijnscore afgenomen.
Echter het percentage ziekenhuizen dat aangeeft (in 2011) dat bij meer dan 90% van de
patiënten op de verkoeverkamer een pijnscore wordt afgenomen is nog te laag: 77%, zie
figuur 5.2.

Figuur 5.2 Standaard pijnmeting op verkoever

Er is een verbetering te zien in het standaard meten van de pijnscore op de

verpleegafdeling: het percentage ziekenhuizen waar bij 80% tot 90% van de patiënten
een pijnscore is afgenomen is gestegen van 11% in 2007 naar 31 in 2011. Het percentage
ziekenhuizen waar bij meer dan 90% van de patiënten standaard een pijnscore is
afgenomen op de verpleegafdeling is nog zeer laag: 27 in 2011, zie figuur 5.3.

30
Figuur 5.3 Standaard pijnmeting verpleegafdeling

Er is een goede verbetering te zien van het percentageveranderen van ziekenhuizen met
patiënten die een pijnscore hoger dan zeven hebben gegeven; 34% in 2007 en 16 in
2011.
Het percentage ziekenhuizen waarin 0 tot 5% van de patiënten een pijnscore hoger dan
zeven geeft is nog te laag; 38%, zie figuur 5.4.
Figuur 5.4 Pijnscore hoger dan zeven in de eerste 72 uur na operatie

31
In 2011 wordt:
- op de verkoeverkamer in 77% van de ziekenhuizen, bij 90% tot 100% van de
patiënten een pijnscore afgenomen;
- op de verpleegafdeling in 27% van de ziekenhuizen, bij 90% tot 100% van de
patiënten een pijnscore afgenomen;
- in 38% van de ziekenhuizen bij 0% tot 5% van de patiënten een pijnscore hoger dan
zeven gemeten.

In 2007 heeft de Orde van Medisch Specialisten opdracht gegeven tot het uitvoeren van
een onderzoek naar vermijdbare onbedoelde schade en sterfte in Nederlandse
ziekenhuizen. In navolging hierop is het project Veiligheid Management Systeem (VMS)
(Nederlandse vereniging van ziekenhuizen (NVZ), 2008) opgericht, waaruit een
veiligheidsprogramma is ontstaan. Één van de thema’s is: “Vroege herkenning en
behandeling van pijn”.
Het doel is het verminderen van onnodig lijden door pijn bij iedere volwassen patiënt
opgenomen in het ziekenhuis, door vroege herkenning en behandeling van pijn. Er
wordt gestreefd naar een eenduidige werkwijze voor pijnmeting en pijnbehandeling.

De basis van het verminderen van pijn is de vroege herkenning. Door regelmatig te
meten kan adequate behandeling toegepast worden. Een goede registratie maakt het
effect van de pijnbehandeling duidelijk.

Het VMS stelt de volgende doelstellingen:

- bij 90% van de patiënten wordt drie keer per 24 uur pijn gemeten;
- pijnmeting door middel van de Numeric Rating Score;
- <5% geeft een pijnscore hoger dan 7 in de eerste 72 uur post operatief.

In dit hoofdstuk zullen de voorschriften zoals opgenomen in de praktijkgids van het VMS
de rode draad vormen. In het schematisch overzicht, figuur 5.5, wordt een samenvatting
gegeven van de belangrijkste acties en voorwaarden.

5.1 Multidisciplinaire samenwerking

5.1.1 Multidisciplinair belang
Wetenschappelijke onderbouwing
Uit studies, een aantal overzichtsartikelen en de aanbevelingen van het VMS
Veiligheidsprogramma komt naar voren dat postoperatieve pijnbehandeling een
multidisciplinaire benadering nodig heeft (Rawal; 1998, 1999 en 2005; Blau et al., 1999;
Karanikolas et al., 2000; Stadler et al., 2004; Shapiro et al., 2004; NVZ, 2008).

Een groot aantal disciplines kan daarbij een rol spelen maar de verpleegkundige, de
snijdend specialist en de anesthesioloog zijn cruciaal zowel voor het beleidsmatige deel,
de implementatie als de uitvoering van deze zorg. De verpleegkundige discipline heeft
deze rol al onderkend en beschreven in het consensusrapport verpleegkunde bij pijn in
1994 (Jüngen et al., 1994).

Bij de ontwikkeling van postoperatieve pijnbehandeling zoals dat vooral in Europa

gebeurt, staat de verpleegkundige centraal in de organisatie, zowel bij de opzet, het
onderhoud als bij de uitvoering van de pijnbehandeling. De anesthesioloog heeft hier,

32
als deskundige, de rol van supervisor (Rawal, 1994 en 1999; Karanikolas; Breivik, 2002;
Bardiau et al., 2003). Deze vorm van zorg is gericht op de gehele postoperatieve
patiëntenpopulatie en zou eenvoudiger en goedkoper zijn per patiënt (Rawal,2005;
Breivik, 2002).
De rol zal door iedere verpleegkundige vervuld dienen te worden. Dit betekent dat
iedere verpleegkundige die patiënten met pijn verpleegt de basiskennis van
pijnbehandeling moet beheersen.

Daarnaast spreekt de Praktijkgids van een verplichte (na)scholing als periodieke

terugkerende activiteit voor alle medewerkers die betrokken zijn bij de behandeling van
patiënten met pijn (NVZ, 2008).

In de literatuur wordt verwezen naar georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling ter

ondersteuning van de zorgverleners op de afdeling, die meestal Acute Pijn Service (APS)
genoemd wordt. In de afgelopen tien jaar is het begrip APS in de literatuur behoorlijk
vaak beschreven. In de APS is de rol van de verpleegkundig pijnconsulent (“acute pain
nurse”) overkoepelend, coördinerend en faciliterend, zodanig dat pijnbehandeling voor
alle patiënten in het ziekenhuis soepel verloopt (Rawal, 1999 en 2005; Blau et al., 1999;
Stadler; Shapiro; Breivik, 2002; Bardiau, 2003; Counsell, 2001; Werner et al., 2002;
Sartain et al., 1999; Lee et al., 2007). Hoe deze overkoepelende rol er precies uit ziet en
welke disciplines zich deze rol toekennen is wisselend in Nederland. Dit zijn behalve
verpleegkundigen ook anesthesiemedewerkers, recoverymedewerkers, verpleegkundig
specialisten of physician assistants (PA), dit blijkt uit een inventarisatie van de
Commissie pijn van de Ned. Vereniging van Anesthesie Medewerkers en uit een cross-
sectioneel onderzoek naar postoperatieve pijnbehandeling in Nederland van één van de
leden van deze commissie (persoonlijke communicatie NVAM 2011).

Conclusie
Het is aannemelijk dat de verpleegkundige, de snijdend specialist en de
anesthesioloog betrokken moeten zijn bij de in- en uitvoering van postoperatieve
Niveau 2 pijnbehandeling.

Bronnen (B: Lee et al., 2007; Stadler et al., 2004; C: Shapiro et al., 2004)

Aanbeveling
Voor een goede postoperatieve pijnbehandeling dienen zowel de verpleegkundige, de snijdend
specialist als de anesthesioloog betrokken te zijn. Alle betrokken disciplines moeten de principes
van pijn en pijnbehandeling beheersen.

5.2 Acute Pijn Service

Wetenschappelijke onderbouwing
APS is ontstaan na goede resultaten van pioniers in de literatuur. De IGZ heeft dit
voorbeeld overgenomen uit de richtlijn Postoperatieve pijnbehandeling van 2002. 96%
van alle ziekenhuizen in Nederland zeggen op dit moment een APS te hebben, zo blijkt
uit een inventarisatie door de Commissie pijn van de Nederlandse Vereniging van
Anesthesie Medewerkers. Er is echter een wijde diversiteit in de organisatie, taken en
verantwoordelijkheden van de APS-teams, zoals ook blijkt uit internationaal onderzoek
(Counsell; Werner; McDonnell et al., 2003a en 2003b).

33
Verder is in een aantal studies, sinds 1990, het effect van de introductie van
georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling geëvalueerd met als uitkomst een
significante daling van de hoogte van de gemeten postoperatieve pijn en een kortere
opname duur. (Bardiau, 1999 en 2003; Sartain; Tighe et al., 1998; Gould et al., 1992;
Mackintosh et al., 1997 en 2000; Harmer et al., 1998; Miaskowski et al., 1999). Kehlet
(1999 en 2004) vindt dat vooral een zogenaamde multimodale aanpak leidt tot een
verbetering van de postoperatieve uitkomstmaat (Brodner et al., 2000; Rosenberg et al.,
1999). Hierbij is de zorg integraal gericht op de postoperatieve pathofysiologie. Dat
betekent behalve pijnbehandeling ook aandacht voor voeding, slaap, mobilisatie, etc.

Hoewel een kortere opnameduur als uitkomstmaat voor goede pijnbehandeling in het
algemeen wordt niet meer standaard gehanteerd (Werner, 2002). Tegenwoordig is het
revalidatieplan, het niet goed geregelde nazorg traject en het ontbreken van sociale
ondersteuning de reden voor uitgesteld ontslag (Lee, 2007). Ook komt het voor dat een
patiënt, wiens gezondheid het toelaat om eerder met ontslag te gaan, toch de geplande
dagen in het ziekenhuis verblijft omdat het behandelprotocol dit voorschrijft (Stadler,
2004).
In literatuur over specifieke operaties komt een kortere opnameduur ten gevolge van
uitstekende pijnbehandeling wel naar voren, bijvoorbeeld bij heup- en knie vervangende
operaties (Peters et al., 2006).

Er zijn enkele studies bekend die concluderen dat na het implementeren van een APS de
patiënten minder pijn hebben en minder ernstige bijwerkingen van medicatie (Stadler,
2004; Bardiau, 2003; Salomaki et al., 2000). In een studie van Story et al., (2006) werd
een significante verbetering van postoperatieve uitkomsten aangetoond door een
systematische screening van hoog risico patiënten door de APS in combinatie met een
outreach team: de incidentie van ernstige bijwerkingen verlaagde van 23 naar 16
incidenten per 100 patiënten en de mortaliteit na 30 dagen zakte van 9% naar 3%. Ook
zouden leden van een APS eerder tekenen van neuropathische pijn herkennen en de
juiste behandeling laten inzetten en zo de incidentie van persisterende postoperatieve
pijn reduceren (Counsell, 2008). Zo meldt Shapiro dat een APS zorgt voor een effectief
en veilig postoperatief pijnmanagement en dat 96% van patiënten de APS beoordelen
met goed en uitstekend. Uit het onderzoek van Lee et al., (2010) komt naar voren dat
patiënten die gezien worden door de APS een beter herstel op de eerste dag
postoperatief hebben. Pöpping et al., (2008) stelt dat bij het toepassen van regionale
technieken zoals een epidurale en locoregionale katheters een nauwgezette controle
door APS noodzakelijk is om serieuze complicaties te voorkomen.

Op basis van de literatuur is, zoals hierboven beschreven, op dit moment geen
onderbouwd advies te geven over het model van een APS. De werkgroep is van mening
dat de APS in de organisatiestructuur van het ziekenhuis dient te passen. De richtlijnen
en randvoorwaarden zoals beschreven in figuur 5.5 dienen georganiseerd en
gecoördineerd te worden door de APS.

34
Conclusies
Het is aannemelijk dat een georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling leidt tot
significante vermindering van pijn en een verkorting van de opname duur.
Niveau 2
Bronnen (B: Popping et al., 2008; Peters et al., 2006; Salomaki et al., 2000)

Het is aannemelijk dat er postoperatief minder complicaties optreden bij APS

gecontroleerde continue neuraxiale blokkades.
Niveau 3
Bronnen (B Story et al., 2008)

Aanbevelingen
Elke instelling dient te zorgen voor een georganiseerde APS waarbij verpleegkundigen, snijdend
specialisten, anesthesiologen en een pijnconsulent betrokken zijn. Complexe technieken van
postoperatieve pijnbestrijding dienen door de APS gecontroleerd te worden.

De APS dient zodanig georganiseerd te worden dat deze in de organisatiestructuur van het
ziekenhuis past. De APS dient de richtlijnen en randvoorwaarden zoals beschreven in figuur 5.5
te handhaven.

35
Figuur 5.5 Schematisch overzicht van de georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling

Organisatie van postoperatieve pijnbehandeling

uitvoering
Voorwaarden voor succes
Uitvoeringsvoorschrift
- eenvoudig helder algoritme behandelend,
- titratie op effect snijdend specialist
- binnen de randvoorwaarden voor
veiligheid bij de individuele patiënt pijnconsulent
Effect & Veiligheid
- driemaal per dag pijnmeting en
pijnregistratie middels NRS
- bij uitingsbeperking patiënt aangepast
verpleeg-
pijnmeetinstrument gebruiken patiënt
kundige
- pijnprotocol gestandaardiseerde
pijnbehandelmethoden toepassen
o met specifieke randvoorwaarden
per methode
o afgestemd op kennis en kunde van de acute pijn service
afdelingsverpleegkundigen
o dosering met inachtneming van de behandelend
farmacologische eigenschappen (zoals anesthesioloog
oplaaddosis, rescuemedicatie,
onderhoudsdosering
o combinatie van analgetica met
verschillende werkingsmechanismen

Voorwaarden voor succes

- maak gebruik van de bestaande organisatiestructuur
- zorg voor een duidelijk protocol
- stel indien nodig een implementatiecoördinator aan
(bij voorkeur een pijnconsulent)
- stem voortdurend af tussen beleid en uitvoering
implementatie - zorg voor continue scholing t.a.v.: evaluatie
- basiskennis
- attitude
- pijnscore en sedatiescore
- behandeling volgens protocol
- zorg voor consequente doorgevoerde patiënten-
voorlichting

afspraken over: beleid door:

- doel van de behandeling - verpleegkundige-,
- beleid hoe tot dat doel te komen - snijdende- en
- taakverantwoordelijkheden - anesthesiologische discipline
- taakbevoegdheden

5.3 Kosteneffectiviteit
Wetenschappelijke onderbouwing
De diversiteit van organisaties maakt het moeilijk om goed onderzoek te doen naar de
kosteneffectiviteit. Er is een gebrek aan economische studies van hoge kwaliteit om de
kosteneffectiviteit en kostenbaten van een APS te beoordelen(Lee, 2007a). Stadler
concludeert dat een APS kosteneffectief is, terwijl Lee (2010) dit alleen bij complexe
chirurgische ingrepen constateert. Daarbij is gebruikgemaakt van een kosten-

36
batenanalyse. Zij plaatst echter wel vraagtekens bij het gebruik van een kosten-
batenanalyse als een goede methode om kwaliteit van leven te meten over een kort
tijdsbestek.

Conclusie
Er zijn geen gegevens met betrekking tot de kosteneffectiviteit van een acute pijn
service. Het is aannemelijk dat de verpleegkundige discipline centraal moet staan
Niveau 2 om pijnbehandeling kosteneffectief te organiseren.

Bronnen (B: Stadler et al., 2004; Lee et al., 2007; NVZ, 2010; C: Shapiro et al., 2004)

Aanbeveling
De werkgroep is van mening dat de verpleegkundige discipline centraal moet staan om de
pijnbehandeling kosteneffectief te organiseren.

5.4 Afspraken
Wetenschappelijke onderbouwing
Richtlijnen en protocollen die de analgesietechnieken standaardiseren leiden tot
continuïteit en coördinatie van pijnbehandeling, waardoor een potentiële verbetering
van postoperatieve pijnbehandeling en veiligheid van de patiënt ontstaat. In het
protocol moet het soort medicatie, concentratie, dosis, gebuikte middelen, materialen
en afspraken over hoe te handelen bij pijn en bijwerkingen benoemd worden (Counsell
et al., 2008; Macintyre et al., 2007 en 2009).
Bovenstaande maakt het belang van goede protocollering op patiëntniveau duidelijk.
Het VMS Veiligheidsprogramma geeft advies voor de pijnbehandeling bij een pijnscore
van vier of hoger. Voor een optimale pijnbehandeling is continue scholing van personeel
en goede patiënteneducatie belangrijk.

Powell et al., (2009a en 2009b) en Werner stellen dat er slechts sprake is van kwalitatief
goede en kosteneffectieve postoperatieve pijnbehandeling als er binnen alle lagen van
de organisatie samengewerkt wordt. Uitdagingen bevinden zich onder andere op die
draagvlakken binnen de organisatie waar nog niet alle zorgprofessionals doordrongen
zijn van het belang van een optimale postoperatieve pijnbehandeling. Dit kan betekenen
dat niemand zich echt verantwoordelijk voelt als de verantwoordelijkheden niet goed
omschreven zijn. Ook op het niveau van kostenbeheersing betekent dit dat bijvoorbeeld
bezuinigd wordt op het aantal infuuspompen binnen een instelling waardoor een
optimale behandeling niet mogelijk is door een tekort aan pompen (Powell, 2009b).
Verder is het effect van minder comorbiditeit, een lagere mortaliteit en een kortere
ligduur als gevolg van een goede postoperatieve pijnbehandeling mede afhankelijk van
heldere ontslagcriteria en bestaande programma’s voor postoperatieve zorg met
betrekking tot mobilisatie, revalidatie en voeding (Werner). Dat betekent dat er binnen
de gemeenschappelijke multidisciplinaire verantwoordelijkheid voor postoperatieve
pijnbehandeling duidelijke taakverantwoordelijkheden en bevoegdheden moeten
worden omschreven.

37
Conclusie
Voor een goed georganiseerde pijnbehandeling moeten afspraken tussen betrokken
disciplines duidelijk zijn. Dit betreft de visie, het gevoerde beleid en de
taakverdeling.
Niveau 4
Bronnen (B: Nederlandse vereniging voor ziekenhuizen, 2010; C: Powell 2009a en
2009b; Werner et al., 2002)

Aanbeveling
De APS is verantwoordelijk voor de organisatie van postoperatieve pijnbehandeling, waarbij zij
zorg draagt voor de transparantie van de afspraken tussen de betrokken disciplines en de
uitvoering van het VMS-programma ondersteund. Hierbij dient de APS gefaciliteerd te worden
vanuit de instelling en ondersteund door betrokken disciplines.

5.5 Implementatie
Wetenschappelijke onderbouwing
Ondanks het feit dat er in een aantal landen nationale richtlijnen zijn geformuleerd, lijkt
de ontwikkeling van goede postoperatieve pijnbehandeling traag en moeizaam op gang
te komen. Blijkbaar zijn er problemen bij de implementatie (Powell, 2009b).
Behalve het multidisciplinaire verband worden er ook andere oorzaken genoemd die
problemen geven bij de implementatie van gestructureerde zorg. Implementatie van de
richtlijnen betekent een gedragsverandering en dat blijkt niet gemakkelijk (NVZ, 2008;
Rond et al., 2000; Dihle et al., 2006). Om dat te bereiken is een onderbouwd plan nodig
dat (ziekenhuis)breed gedragen wordt, waarbij ook de voortgang van de implementatie
bewaakt wordt (Blau et al., 1999).

In Nederland is met de komst van de georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling en

de APS de laatste tien jaar een inhaalslag gemaakt die met name een boost heeft
gekregen door het aansluiten bij het VMS Veiligheidsprogramma van bijna alle
ziekenhuizen. In dit verband wordt, in de literatuur, de aanwezigheid van een
pijnverpleegkundige (Acute Pain Nurse) of pijnconsulent met verantwoordelijkheid voor
het implementatietraject, maar ook als link tussen de verschillende disciplines bij de
uitvoering, herhaaldelijk benadrukt (Stadler, 2004; Shapiro, 2004; Rawal, 2005; Lee,
2007; Powell, 2009b).

Conclusies
Georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling is nog niet in alle ziekenhuizen
optimaal geïmplementeerd. Het multidisciplinaire belang, de bestaande attitude
ten opzichte van pijn en de complexiteit van de richtlijnen worden als oorzaak
Niveau 2
genoemd.

Bronnen (B: NVZ, 2008; C: Powell et al., 2009a en 2009b)

38
 Het is aannemelijk dat de aanwezigheid van een pijnconsulent kan bijdragen aan
multidisciplinaire afstemming. Dit is van belang voor het implementeren en
uitvoeren van georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling.
Niveau 2
Bronnen (B: Stadler et al., 2004; Lee et al., 2007; C: Shapiro et al., 2004; Powell,
2009b; Rawal, 2005)

Aanbeveling
De volgende uitgangspunten zijn van belang voor een succesvolle postoperatieve
pijnbehandeling:
- maak gebruik van de bestaande organisatiestructuur;
- hanteer de aanbevelingen uit VMS Veiligheidsprogramma Praktijkgids thema Pijn 2010;
- implementeer volgens de aanbevelingen uit deze praktijkgids;
- stel een coördinator aan (bijvoorbeeld een speciaal opgeleide pijnconsulent);
- stel het beleid bij, op basis van regelmatige evaluatie van de uitvoering.

5.6 Scholing
Wetenschappelijke onderbouwing
Het gebruik van een bepaalde pijnbehandelingsmethode wordt meestal geïnitieerd door
de anesthesioloog, maar de afdelingsverpleegkundige is degene die uitvoert.
Onvoldoende afstemming tussen kennis en kunde van de verpleegkundige en de
voorgeschreven pijnbehandelingsmethoden kan een bron zijn van onveilige en
inadequate pijnbestrijding voor de postoperatieve patiënt (NVZ, 2008).
Scholingsprogramma’s voor verpleegkundigen zijn daarom essentieel om veilige en
effectieve pijnbehandeling te garanderen (Rawal, 2005; NVZ, 2008). Volgens de
Praktijkgids van VMS is de pijnbeoordeling de eerste stap naar pijnbehandeling. In de
studie van Ravaud et al., (2004) bleek dat na scholing pijn beter beoordeeld werd. Ook
bleek pijn na scholing beter gedocumenteerd te worden (Dalton et al., 1999 en 2001).
Carlson (2009) concludeert in haar studie dat een slechte documentatie leidt tot slechte
vermindering van pijn. In de afgelopen negen jaar is de postoperatieve pijnbehandeling
niet verbeterd.
Kennisvergroting leidt tot een betere besluitvorming, stellen Guardini et al., (2008).
Scholing behelst echter meer dan onderricht in basiskennis over werking, bijwerking,
dosering en toedieningsweg van farmaca. Het gaat tevens om een attitudeverandering
waarbij de onderbehandeling van postoperatieve pijn opnieuw wordt herkend en
gewogen (Dihle; Ravaud; Dalton, 1999). Dat geldt voor alle betrokken disciplines
(Wilder-Smith et al., 1992). Dit betekent dat voorlichting, scholing en kennisoverdracht
een essentieel onderdeel van het traject wordt dat voortdurende aandacht vraagt en al
begint in de basisopleidingen. Omdat in de basiscurricula van de verpleegopleidingen
pijn nog niet altijd voldoende terugkomt, heeft de beroepsvereniging V&VN
pijnverpleegkundigen een advies over een pijncurriculum voor HBOV’s uitgebracht.
Wanneer de scholing gekoppeld wordt aan de praktijk is het effect van de scholing
beter, aldus Guardini et al., 2008. Scholing met betrekking tot pijnbehandeling zou
minimaal één maal per jaar aangeboden dienen te worden volgens de aanbeveling uit de
Praktijkgids van het VMS Veiligheidsprogramma (NVZ, 2008).

39
Conclusie
Kennis van pijn en pijnbehandeling, bij alle disciplines, verbetert de besluitvorming,
de veiligheid en effectiviteit van het gevoerde beleid. Attitude verandering is daarbij
een voorwaarde.
Niveau 2
Bronnen (B Dalton et al., 2001; Guardini et al., 2008; Horbury et al., 2005; Ravaud et
al., 2004; Idvall et al., 2002).

Aanbeveling
Jaarlijkse scholing van alle betrokken disciplines, met name de afdelingsverpleegkundigen en
afdelingsartsen, is noodzakelijk voor een kwalitatief goede postoperatieve pijnbehandeling.

5.7 Patiëntenvoorlichting
Wetenschappelijke onderbouwing
De mate van kennis en begrip van de patiënt zelf blijkt van belang voor de effectiviteit
van het gevoerde pijnbeleid. Daarbij is de kennis over de consequenties van te veel pijn
in het kader van postoperatieve morbiditeit belangrijk (Rawal, 1999; Wilder-Smith).
Tijdens de voorlichting moet ook de procedure, de toe te passen
pijnbehandelingstechniek (Rawal, 1999; Chen et al., 2005) en uitleg over de pijnscore
aan bod komen. Na specifieke voorlichting is niet alleen een snellere afname van pijn
geconstateerd, ook angst is gereduceerd. Deze patiënten geven tevens een hogere
tevredenheidscore (Sjoling et al., 2003). Patiënten vragen eerder om analgetica waarbij
overmedicatie voorkomen wordt, als de medicatie op basis van de pijnscore toegediend
wordt (Hawkins et al., 2003). Invoering van consequent doorgevoerde voorlichting aan
de patiënt is een voorwaarde voor een goede gestructureerde postoperatieve
pijnbehandeling (Rawal, 1999).
Daarbij lijkt er discussie te zijn over wat de best te gebruiken voorlichtingstechniek is. In
het onderzoek van Chen blijkt dat video een goede methode is om patiënten te
informeren, het verbetert de kennis over het gebruik van de behandelmethoden (PCA)
en draagt bij aan het bereiken van een goede pijnverlichting. Marco et al., (2006b)
stellen echter dat de methode van voorlichting, video of brochure geen verschil maakt in
de uitkomstmaat.

De volgende onderdelen moeten preoperatief tijdens de voorlichting aan de orde

komen:
- de procedure;
- de techniek;
- de pijnmeting;
- de invloed van pijnbestrijding op morbiditeit en herstel.

Kastanias et al., (2009) hebben 150 patiënten na dagchrirurgie geïnterviewd over de

informatie die de patiënt belangrijk vindt met betrekking tot pijnmanagement bij ontslag
uit het ziekenhuis. Patiënten vinden belangrijk te weten:
- wat het pijnbestrijdingbeleid is en wat gedaan moet worden wanneer het
onvoldoende is;
- wat mogelijke bijwerkingen zijn en wat te doen als er bijwerkingen optreden;
- wat de te verwachten pijn is.

40
Conclusie
Goede patiënten voorlichting heeft een positief effect op de pijnbehandeling en
daarmee op het postoperatieve herstel.
Niveau 3
Bronnen (D: Rawal, 1999; B: Sjöling et al., 2003; Chen et al., 2005; Hawkins et al.,
1993; Marco et al., 2006b.

Aanbevelingen
Preoperatieve patiëntenvoorlichting is essentieel voor de uitvoering van een goede
postoperatieve pijnbehandeling.

De werkgroep is van mening dat gedurende de gehele opname en bij ontslag aandacht gegeven
moet worden aan patiëntenvoorlichting over de pijnbehandeling.

5.8 Pijnmeting
Wetenschappelijke onderbouwing
De International Association for the Study of Pain (IASP) (2012) definieert pijn als “Een
onaangename sensorische en emotionele ervaring geassocieerd met feitelijke of
mogelijke weefselbeschadiging of beschreven in termen van dergelijke schade.” Daarbij
geeft zij aan dat “pijn altijd subjectief” is. Dit is een van de factoren die een rol spelen bij
veiligheid en risico van een effectief pijnbeleid. Eén probleem bij pijnbehandeling is het
ontbreken van een objectieve pijnmaat. Wanneer pijn net als temperatuur of
hemoglobinegehalte meetbaar zou zijn, kan er bij een 'hoge pijnwaarde' een evenredige
dosis pijnbehandeling worden toegediend, ongeacht de 'pijnindruk' die de patiënt
maakt.

Pijnscoringssystemen worden gebruikt en ontwikkeld sinds het begin van de vorige

eeuw. In eerste instantie alleen als onderzoeksgereedschap, in de laatste decennia
steeds meer als klinische parameter voor het controleren en evalueren van
postoperatieve pijnbehandeling (Katz et al., 1999; Aubrun et al., 2003a; Jensen et al.,
2003). Er wordt geëxperimenteerd met een klinisch toepasbare objectieve pijnmeting,
zoals skin conductie (Ledowski et al., 2007; Hullett et al., 2009), continue electro-
encefalografie (Nir et al., 2010) en Quantitative Sensory Test (QST)/ Diffuse Noxious
Inhibitory Controls (DNIC) (Yarnitsky et al., 2010). Deze technieken zijn echter nog niet in
de praktijk bruikbaar.
Bij het ontbreken van een objectieve pijnmaat is de waarde die de patiënt zelf geeft de
meest betrouwbare indicator voor de mate van zijn pijn (Jain et al., 1997). Er is
aangetoond dat er een discrepantie is tussen hetgeen de patiënt zegt over pijn en de
interpretatie van de verpleegkundige; bij afwezigheid van somatische uitingen wordt de
pijn lager ingeschat (Idvall et al., 2002; Horbury et al., 2005).

Er zijn een aantal 'self-report' pijnscoringsmethoden die betrouwbaar en gevalideerd zijn

en daarbij eenvoudig in het gebruik voor zowel verpleegkundige, de arts en de patiënt
(Jensen, 2002 en 2003; Flaherty, 1996; Williamson et al., 2005). Veel gebruikt zijn de
verbal / numeric rating scale, de categorical rating scale en de visual analogue scale. Elk
van deze schalen kan op grond van eigen voorkeur gekozen worden, al zijn de NRS en
VAS wel superieur boven de vierpunts-VRS bevonden (Breivik et al., 2000). Belangrijk is
dat gekozen wordt voor één schaal die als standaard pijnmeet instrument wordt

41
gebruikt (NVZ, 2008). Gould laat in een onderzoek in 1992 zien dat alleen al de invoering
van een gestandaardiseerde pijnmeting als postoperatieve controle op zich leidt tot
minder postoperatieve pijn. Dit onderzoek laat ook zien dat pijnmeting bij beweging of
diepe inspiratie een duidelijkere maat is voor de effectiviteit van het gevoerde pijnbeleid
dan pijnmeting in rust. Pijnmeting in rust zegt meer over de mogelijkheid van de patiënt
om te kunnen slapen, terwijl pijnmeting bij beweging meer zegt over hoe adequaat
pijnbehandeling is voor herstel van functioneren (Sartain; Srikandarajah et al., 2011).
Verder kan overdosering van medicatie voorkomen worden, omdat analgetica
toegediend worden op basis van pijnscores (Marco et al., 2006a). Het gebruik van
observatieschalen op een intensive care unit bij beademde patiënten kan leiden tot een
verkorte beademingsduur (Chanques et al., 2006).
De hoogte van de pijnscore en de betekenis daarvan is voer voor discussie (Auburn,
2003a en 2003b; Jensen 2002 en 2003; Van Dijk et al., 2011). In Nederland wordt
gebruikgemaakt van de NRS volgens de richtlijnen van de praktijkgids van VMS: lager
dan vier is geen pijn, vier en hoger dienen volgens protocol behandeld te worden (NVZ,
2008). Deze praktijkgids bevat tevens een gestandaardiseerd schema voor pijnmeting.

Bij patiënten met een uitingsbeperking wordt een aangepast pijnmeetinstrument

gebruikt, waarbij gekeken wordt naar het non-verbale pijngedrag. Voor diverse
patiëntencategorieën zijn verschillende observatieschalen beschikbaar. Voor gesedeerde
en beademende patiënten kan gebruikgemaakt worden van de Behavorial Pain Scale of
de Critical care pain observation tool (Li et al., 2008). De Behavior Pain Scale (BPS) is
gebaseerd op een som-score van drie items: gezichtsuitdrukking, beweging van de
bovenste ledematen en de compliance ten opzichte van mechanische ventilatie (Payen
et al., 2001). Ervan uit gaande dat er een relatie bestaat tussen elke score en
pijnintensiteit, kan elk item gescoord worden van één (geen respons) tot vier (volledige
respons), met een maximum van 12. Het instrument is uitgebreid getest. Zo vonden
Young et al., (2006) bij kritisch zieke patiënten een significante verhoging van BPS-scores
bij pijnlijke stimuli en niet bij niet-pijnlijke stimuli. Een beperking van de BPS is dat de
responsiviteit van de observatieschaal minder wordt als de patiënt te diep gesedeerd is
(Payen et al., 2001).

De Critical Care Pain Observation tool heeft vier componenten: gezichtsuitdrukking,

lichaamsbewegingen, spierspanning en compliance ten opzichte van mechanische
beademing voor beademende patiënten en stemgeluid voor niet-geïntubeerde
patiënten. Deze componenten kunnen gescoord worden van 0 tot 2 (Gélinas et al.,
2006). Omdat deze schaal ook bij niet beademende of gesedeerde patiënten gebruikt
kan worden, is de schaal bij het ontwikkelen vergeleken met de pijnscore die de patiënt
aangeeft.

Voor ouderen met een uitingsbeperking wordt in de Praktijkgids van VMS één van de
volgende observatieschalen aangeraden: de Rotterdam Elderly Pain Observation Scale
(REPOS), de Pain Assessment Checklist for Seniors with Limited Ability to Communicate –
Dutch Language (PACSLAC-D) of de Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAD).
Met de REPOS kan aan de hand van het gedrag bepaald worden of de patiënt pijn heeft
(Van Herk et al., 2009a en 2009b). De gevalideerde REPOS telt tien gedragingen die als
kenmerkend voor pijn worden gezien. Gezichtsuitdrukking is een belangrijke indicator
voor pijn. Vijf van de tien gedragingen betreffen daarom het gezicht. De overige vijf
gedragingen betreffen bewegingen en verbale uitingen van pijn. Het betrouwbaar

42
scoren van de REPOS vereist training. Het Erasmus MC heeft een instructie CD-ROM over
de REPOS ontwikkeld. Ook zijn er video-opnamen beschikbaar die de beschreven
gedragingen illustreren.

De PAINAD en de PACSLAC-D maken gebruik van observatie van specifieke gedragingen.

De PAINAD bestaat uit vijf items die te scoren zijn van 0 tot 2: Ademhaling, stemgeluid,
gezichtsuitdrukking, lichaamstaal en troostbaarheid (Warden et al., 2003). Pacslac-D
(Van Nispen tot Pannerden et al., 2009; Zwakhalen et al., 2007) is de vertaalde en in
items teruggebrachte versie van de Amerikaanse PACSLAC (Fuchs-Lacelle et al., 2004).
De schaal meet drie items, verdeeld over 24 mogelijkheden. De drie items bestaan uit
gelaat, verzet/afweer en sociaal emotioneel/stemming.

Conclusies
Het is aannemelijk dat gestandaardiseerd meten van postoperatieve pijn bijdraagt
aan de effectiviteit van de postoperatieve pijnbehandeling.
Niveau 2
Bronnen (B Marco et al., 2006b; Gould 1992; Harmer 1998)

Eenvoudig toepasbare, betrouwbare en gevalideerde pijnmetingsmethodes zijn de

numeric rating scale, de visual analogue scale en de verbal numerical rating scale.
Niveau 4
Bronnen (C Williamson et al., 2005; Breivik et al., 2000; Aubrun et al., 2003a; Jensen
et al., 2003; Australian and New Zealand College of Anaesthesists, 2005)

Het is aannemelijk dat pijnmeting bij beweging een betere maat is voor de
effectiviteit van het gevoerde pijnbeleid dan pijnmeting in rust. Beide pijnmetingen
Niveau 1 zijn echter van belang voor een goede pijndiagnostiek.

Bronnen (C: Breivik et al., 2000; A1: Skrikandarajahet al., 2011)

Er zijn aanwijzingen dat de CPOT en de BPS geschikte pijnmeetinstrumenten zijn

voor gesedeerde en beademde patiënten.
Niveau 3
Bronnen (B: Li et al., 2008; C: Gelinas et al., 2006; Payen et al., 2001)

Er zijn aanwijzingen dat de Pacslac-D, PAINAD en de REPOS geschikte

pijnmeetinstrumenten zijn voor ouderen met een uitingsbeperking.
Niveau 3
Bronnen (C: Zwakhalen et al., 2007; Van Nispen tot Pannerden et al., 2009; Van
Herk 2009a; Warden et al., 2003)

Aanbeveling
Bij voorkeur wordt voor pijnmeting de Numeric Rating Scale toegepast. Bij patiënten met een
uitingsbeperking dient een observatieschaal voor desbetreffende patiëntencategorie gebruikt te
worden.

43
5.9 Sedatiescore
Wetenschappelijke onderbouwing
Sedatie is een van de risicofactoren bij het gebruik van opioïden. Ontwikkeling van
nieuwe pijnbehandelingsmethoden beperkt zich voornamelijk tot geavanceerde
toedieningswegen en doseringsmogelijkheden van dezelfde traditionele medicatie: de
opioïden. De zorg voor de levensbedreigende bijwerking, ademdepressie, blijft echter
bestaan (Lee, 2007a; Horbury, 2005; Tsui et al., 1997).

Uitgebreide bewaking, zoals pulsoximetrie, is een dure en gecompliceerde oplossing. De

keerzijde van de medaille is dat het ontbreken van iedere vorm van concrete bewaking
op de gewone verpleegafdeling te weinig houvast biedt. Angst voor overdosering kan
dan leiden tot onderdosering. Controle van alleen de ademfrequentie is onvoldoende.
Bradypneu correleert slechts matig met de andere parameters van respiratoire
depressie door opioïden. Ademdepressie als gevolg van overdosering wordt wel bijna
altijd vooraf gegaan door een toenemende sedatie (Jain, 1997; Tsui, 1997; Nisbet et al.,
2009).

Sedatiescoring is een eenvoudige basiscontrole, noodzakelijk bij iedere vorm van

postoperatieve pijnbehandeling waarbij gebruikgemaakt wordt van opioïden (Nisbet,
2009).
Nisbet heeft drie sedatieschalen vergeleken voor de beoordeling van opioïd
geïnduceerde sedatie: de Inova Health System Sedation Scale (ISS), de Richmond
Agitation and Sedation Scale (RASS) en de Pasero Opioïd Induced Sedation Scale (POSS).
96 Verpleegkundigen van een afdeling heelkunde hebben de schalen beoordeeld op
gebruiksvriendelijkheid, betrouwbaarheid en de te nemen vervolgacties bij afwijkende
sedatieniveau’s. De Pasero Opioïd-induced Sedation Scale (POSS) is het meest
gebruiksvriendelijk, het meest betrouwbaar en de verpleegkundigen nemen de juiste
actie bij afwijkende sedatieniveau’s. Schulte-Tamburen et al., (1999) hebben vijf
sedatieschalen, de Ramsay Sedation Score, Cohen Sedation Score, Cambridge Sedation
Score, Bloomsbury Sedation Score en de Cook Sedation Score, beoordeeld met behulp
van auditory evoked potentials. Hieruit blijkt dat de scoringsmethode volgens Ramsay
een eenvoudig en betrouwbaar instrument is.

Conclusie
De POSS en Ramsay schaal zijn geschikt voor de beoordeling van sedatie.
Niveau 3
Bronnen (B Schulte-Tamburen et al., 1999; Nisbet et al., 2009)

Overwegingen
De werkgroep is van mening dat de Ramsay Sedation Score het meest toegepast wordt
in Nederland.

Aanbeveling
De werkgroep beveelt het gebruik van de Ramsay score bij gebruik van opiaten aan.

44
5.10 Pijnbehandelingsmethoden: methode en uitvoering
Wetenschappelijke onderbouwing
Met geavanceerde methodes kan effectieve pijnbehandeling technisch mogelijk worden
gemaakt. De effectiviteit wordt echter niet alleen bepaald door de methode zelf maar
ook door de uitvoering (Rawal, 2005; Carlson, 2009).

Een belangrijk onderdeel van postoperatieve pijnbestrijding is het toedienen van

medicatie. Inherent aan het toedienen van medicatie is het klaarmaken van de
medicatie. Volgens het VMS Veiligheidsprogramma thema “High Risk Medicatie:
klaarmaken en toedienen van parenteralia” worden daarbij nog veel vermijdbare fouten
gemaakt (NVZ, 2008). Het doel van het veiligheidsprogramma is: “ Het reduceren van
medicatiefouten bij het proces: Voor Toediening Gereed Maken (VTGM) en toedienen
van parenterale geneesmiddelen, waardoor schade aan de patiënt wordt voorkomen”.
Met name de medicatie toedieningen intraveneus, epiduraal en voor perifere
zenuwblokkade vallen, volgens de werkgroep, onder High Risk Medicatie. De gevolgen
van onjuist toedienen via deze toedieningmethoden kunnen acuut grote gevolgen
hebben voor de patiënt, met blijvend letsel tot gevolg.

Veilig en effectief voorschrijven en toedienen impliceert dat deze pijnbehandeling

methoden gestandaardiseerd worden en worden vastgelegd in een protocol waarbij
voor iedere methode specifieke randvoorwaarden zijn opgenomen. Een juiste
beoordeling van de pijn en neveneffecten en de naleving van het protocol zouden de
veiligheid van de patiënt bevorderen. Zo is aangetoond dat overdosering voorkomen kan
worden als analgetica toegediend worden op basis van pijnscores (Marco, 2006b).

De werkgroep neemt de adviezen van het VMS veiligheidsprogramma over:

- bekijk welke parenterale geneesmiddelen als ready-to-use preparaat kunnen
worden geleverd;
- bekijk of de ziekenhuisapotheek veel voorkomende parenteralia op voorraad kan
klaarmaken;
- bespreek of alle medewerkers of slechts een deel bekwaam moet zijn in het
klaarmaken van medicatie.

Conclusies
Het is aannemelijk dat de effectiviteit en veiligheid van de pijnbehandeling niet
alleen bepaald wordt door de gebruikte techniek, maar met name door hoe deze
Niveau 2 techniek wordt uitgevoerd.

Bronnen (B: Dalton et al., 2001; Marco et al., 2006b; Brown, 2004; C: Carlson, 2009)

Het is aannemelijk dat standaardisering van pijnbehandelingsmethoden bijdraagt

aan een veilige en effectieve toepassing.
Niveau 2
Bronnen (B: Bardiau 1999; Harmer 1998; D: Rawal, 1999; Hobbs 1996)

Aanbeveling
Voor de continue toediening van analgetica voor postoperatieve pijnbestrijding, dienen bij
voorkeur ready-to-use preparaten of door de ziekenhuisapotheek op voorraad bereide
producten gebruikt te worden.

45
5.11 Uitvoeringsvoorschrift
Wetenschappelijke onderbouwing
Behalve dat afstemming nodig is tussen de betrokken disciplines voor het maken van
beleid, moet ook afgestemd worden met de praktijkvoering (NVZ, 2008). In de dagelijkse
praktijk is de afdelingsverpleegkundige de spil van elk gevoerd postoperatief pijnbeleid.
Hij of zij controleert de kwaliteit van de pijnbehandeling, voert naar aanleiding daarvan
het afgesproken beleid uit en communiceert met de voorschrijver (Shapiro; NVZ, 2008;
Powell, 2009b). Afdelingsverpleegkundigen zijn ook direct betrokken bij de invoering van
nieuwe analgetische technieken en protocollen. De eerste stap naar georganiseerde
postoperatieve pijnbehandeling is multidisciplinaire afstemming (Stadler; Shapiro; Lee,
2010).

Met het formaliseren van de onderling gemaakte afspraken in een protocol kan pas tot
werkelijke uitvoering van postoperatieve pijnbehandeling gekomen worden. Een
protocol waarmee dit gerealiseerd wordt, bevat een handleiding voor de
verpleegkundige aan het bed (Rawal, 1999). Daarin is concreet vastgelegd wat gedaan
moet worden en onder welke omstandigheid. Dit uitvoeringsvoorschrift moet, ook in
perspectief van de BIG-wet, een eenduidig houvast bieden aan de uitvoerend
verpleegkundige. Een stappenplan met een simpel algoritme als basisbouwsteen draagt
daar aan bij (NVZ, 2008; Gould). Er wordt daarmee vormgegeven aan een kader
waarbinnen het multidisciplinair afgestemde beleid effectief en veilig kan worden
aangepast op de individuele postoperatieve patiënt.
Brown (2004) concludeert in haar studie dat er nog een gebrek is aan literatuur over de
bijdragen van verpleegkundigen aan de pijnbehandeling en de uitvoering. Wel is
duidelijk dat er een dynamische, individuele patiëntbenadering nodig is om pijn
acceptabel te houden.

Conclusie
Deskundigen zijn het erover eens dat het vertalen van het beleid in een helder
protocol en een medicatieopdracht voor de afdelingsverpleegkundige nodig is voor
Niveau 3 een effectieve en veilige uitvoering.

Bronnen (B: NVZ, 2008; C: Powell et al., 2009a; D: Rawal, 1999)

Aanbeveling
Voor effectieve en veilige uitvoering van de postoperatieve pijnbehandeling moet het
multidisciplinair afgestemde beleid worden vastgelegd in een helder protocol en een
medicatieopdracht voor de afdelingsverpleegkundige.

5.12 Non-farmacologische interventies

Behalve de operatieve ingreep op zich zijn er nog andere lichamelijke, psychische,
sociale en spirituele factoren die pijn kunnen beïnvloeden. Het is noodzakelijk dat de
verpleegkundige discipline zijn deskundigheid gebruikt en ook deze dimensies van de
pijn betrekt bij de diagnose en behandeling. De pijnconsulent heeft hierbij een
stimulerende en faciliterende taak.

Non-farmacologische interventies zijn een vorm van complementaire zorg. Deze zorg
komt niet in de plaats van de gangbare zorg, maar heeft een toegevoegde waarde. De

46
veronderstelling is dat non-farmacologische interventies lagere pijnscores en een
reductie van angst bewerkstellingen en dat opiaat behoefte verminderd zal zijn. In
beschikbare literatuur over non-farmacologische interventies zijn de interventies
gebaseerd op afleiden en ontspanning van de patiënt. Dit heeft waarschijnlijk een
positief effect op het herstel van de patiënt. Het afleiden en ontspannen gebeurt veelal
door het luisteren naar een geluidopname en/of het kijken naar een video-opname.
Daarop is meestal sprake van specifieke instructie om te ontspannen, gecombineerd
met muziek of beeld.

Wetenschappelijke onderbouwing
Het ontbreekt aan kwalitatief goede wetenschappelijke studies om evidence based
conclusies te kunnen trekken over non-farmacologische interventies. Patiënten moeten
een aantal dagen voor de operatie twintig minuten tot een half uur dagelijks naar
instructie en muziek luisteren. De resultaten uit de studies zijn wisselend (Enqvist et al.,
1997; Laurion et al., 2003).

In de studie van Laurion luisterde de interventiegroep twee keer per dag voor de
operatie, tijdens de operatie en op de recovery naar audiotapes. De gemiddelde
pijnscore daalde met 0.9 van 2.4 naar 1.5 op een schaal van nul tot tien. Renzi et al.,
(2000) lieten de interventiegroep één uur voor de operatie, tijdens en na de operatie
naar een audiotape luisteren met new-age achtige achtergrondmuziek met daarbij
ingesproken ontspannende teksten. De interventie groep gaf postoperatief een
pijnscore van gemiddeld 3.2, de controlegroep 4.1. Patiënten zouden beter hebben
geslapen tijdens de ingreep, echter er werd tevens propofol toegediend. Sendelbach et
al., (2006) lieten de interventiegroep twee keer per dag op dag één tot en met drie
postoperatief twintig minuten naar ontspannende muziek luisteren. De interventiegroep
gaf een pijnscore van gemiddeld 2 en de controlegroep van gemiddeld 3 op een schaal
van nul tot tien. Geconcludeerd werd dat de pijn was gereduceerd maar het
opiaatgebruik niet verminderd. De opiaten werden standaard toegediend. Halpin et al.,
(2002) verzochten de interventiegroep gedurende één week voor operatie meerdere
keren per dag naar een audiotape te luisteren. De tape werd pre-operatief, tijdens de in-
en uitleiding, op de recovery en gedurende twee weken postoperatief beluisterd. Halpin
concludeert dat het luisteren naar audiotapes (guided imagenary) een positieve invloed
heeft op de pijn. Er zijn geen pijnscores gemeten alleen de kosten voor analgetica. Deze
maakten geen verschil met de controlegroep. Er waren geen inclusie criteria
geformuleerd en er was een groot verschil in groepsgrootte, controlegroep N=655
Interventie groep N=134.

47
Conclusie
Kwalitatief goed wetenschappelijk onderzoek is nodig om de invloed van non-
Niveau 4
farmacologische interventies op pijn te kunnen beoordelen.

Overweging
Door gebrek aan goed wetenschappelijk onderzoek kan niet geconcludeerd worden dat
non-farmacologische interventies een positieve invloed hebben op de postoperatieve
pijn. Het is wel aannemelijk dat non-farmacologische interventies een positieve invloed
hebben op de postoperatieve pijn. Daarom kunnen non-farmacologische interventies
overwogen worden om de pijn te reduceren en het comfort van de patiënt te verhogen.

Aanbeveling
De werkgroep is van mening dat het mogelijk is om non-farmacologische interventies toe te
passen om het comfort van patiënten te verhogen.

Literatuurlijst
Aubrun, F., Langeron, O., Quesnel, C., Coriat, P., & Riou, B. (2003a). Relationships between
measurement of pain using visual analog score and morphine requirements during
postoperative intravenous morphine titration. Anesthesiology, 98 (6), 1415-21.
Aubrun, F., Paqueron, X., Langeron, O., Coriat, P., & Riou, B. (2003b). What pain scales do nurses use
in the postanaesthesia care unit? Eur J Anaesthesiol, 20 (9), 745-9.
Bardiau, F.M., Braeckman, M.M., Seidel, L., Albert, A., & Boogaerts, J.G. (1999). Effectiveness of an
acute pain service inception in a general hospital. J Clin Anesth, 11 (7), 583-9.
Bardiau, F.M., Taviaux, N.F., Albert, A., Boogaerts, J.G., & Stadler, M. (2003). An intervention study to
enhance postoperative pain management. Anesth Analg, 96 (1), 179-85.
Blau, W.S., Dalton, J.A., & Lindley, C. (1999). Organization of hospital-based acute pain management
programs. South Med J, 92 (5), 465-71.
Breivik, E.K., Bjornsson, G.A., & Skovlund, E. (2000). A comparison of pain rating scales by sampling
from clinical trial data. Clin J Pain, 16 (1), 22-8.
Breivik, H. (2002). How to implement an acute pain service. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 16 (4),
527-47.
Brodner, G., Mertes, N. Buerkle, H., Marcus, M.A., & Aken, H. van (2000). Klinik und Poliklinik für
Anästhesiologie und operative Intensivmedizin der Westfälische Wilhelms-Universität Münster,
Acute pain management: analysis, implications and consequences after prospective experience
with 6349 surgical patients. Eur J Anaesthesiol., 17 (9), 566-75.
Brown, D. (2004). A literature review exploring how healthcare professionals contribute to the
assessment and control of postoperative pain in older people. J Clin Nurs, 13 (6B), 74-90.
Carlson, C.L. (2009). Use of three evidence-based postoperative pain assessment practices by
registered nurses. Pain Manag Nurs, 10 (4), 174-87.
Chanques, G., Jaber, S., Barbotte, E., Violet, S., Sebbane, M., Perrigault, P.F., … Eledjam, J.J. (2006).
Impact of systematic evaluation of pain and agitation in an intensive care unit. Crit Care Med, 34
(6), 1691-9.
Chen, H.H., Yeh, M.L., & Yang, H.J. (2005). Testing the impact of a multimedia video CD of patient-
controlled analgesia on pain knowledge and pain relief in patients receiving surgery. Int J Med
Inform, 74 (6), 437-45.
Counsell, D., Macintyre, P.E., & Breivik, H. (2008). Organisation and role of acute pain services. In:
Breivik, H., Campbell, W,I., & Nicholas, M.K. (eds). Clinical PainManagement: practice and
procedures. London, Hodder Arnold.
Counsell, D.J. (2001). The acute pain service: a model for outreach critical care. Anaesthesia, 56 (10),
925-6.
Dalton, J.A., Blau, W., Lindley, C., Carlson, J., Youngblood, R., & Greer, S.M. (1999). Changing acute
pain management to improve patient outcomes: an educational approach. J Pain Symptom
Manage, 17 (4), 277-87.

48
Dalton, J.A., Carlson, J., Blau, W., Lindley, C., Greer, S.M., & Youngblood, R. (2001). Documentation of
pain assessment and treatment: how are wij doing? Pain Manag Nurs, 2 (2), 54-64.
Dihle, A., Bjolseth, G., & Helseth, S. (2006). The gap between saying and doing in postoperative pain
management. J Clin Nurs, 15 (4), 469-79.
Dijk, J.F. van, Wijck, A.J. van, Kappen, T.H., Peelen, L.M., Kalkman, C.J., & Schuurmans, M.J. (2011).
Postoperative pain assessment based on numeric ratings is not the same for patients and
professionals: A cross-sectional study. Int J Nurs Stud, 49 (1), 65-71.
Enqvist, B., & Fischer, K. (1997). Preoperative hypnotic techniques reduce consumption of analgesics
after surgical removal of third mandibular molars: a brief communication. Int J Clin Exp Hypn, 45
(2), 102-8.
Flaherty, S.A. (1996). Pain measurement tools for clinical practice and research. AANA J, 64 (2), 133-
40.
Fuchs-Lacelle, S. & Hadjistavropoulos, T. (2004). Development and preliminary validation of the pain
assessment checklist for seniors with limited ability to communicate (PACSLAC). Pain Manag
Nurs, 5 (1), 37-49.
Gélinas, C., Fillion, L., Puntillo, K.A., Viens, C., & Fortier, M. (2006). Montreal, Quebec., Validation of
the critical-care pain observation tool in adult patients. Am J Crit Care., 15 (4), 420-7.
Gould, T.H., Crosby, D.L., Harmer, M., Lloyd, S.M., Lunn, J.N., Rees, G.A., … Webster, J.A. (1992). Policy
for controlling pain after surgery: effect of sequential changes in management. Bmj, 305 (6863),
1187-93.
Guardini, I., Talamini, R., Lirutti, M., & Palese, A. (2008). The effectiveness of continuing education in
postoperative pain management: results from a follow-up study. J Contin Educ Nurs, 39 (6), 281-
8.
Halpin, L.S., Speir, A.M., CapoBianco, P., & Barnett, S.D. (2002). Guided imagery in cardiac surgery.
Outcomes Manag, 6 (3), 132-7.
Harmer, M., & Davies, K.A. (1998). The effect of education, assessment and a standardised
prescription on postoperative pain management. The value of clinical audit in the establishment
of acute pain services. Anaesthesia, 53 (5), 424-30.
Hawkins, R., & Price, K. (1993). The effects of an education video on patients' requests for
postoperative pain relief. Aust J Adv Nurs, 10 (4), 32-40.
Herk, R. van, Boerlage, A., Dijk, M. van, Baar, F.P.M., Tibboel, D., & Wit, R. de (2009a). Pain
management in Dutch nursing homes leaves much to be desired. Pain Management Nursing, 10
(1), 32-9.
Herk, R. van, Dijk, M. van, Wit, R. de, Baar, F.P.M., Tibboel, D., & Duivenvoorden, H.J. (2009b). The
Rotterdam Elderly Pain Observation Scale (REPOS): its dimensional structure and psychometric
properties. Journal of Pain Management, 1 (4), 357-66.
Horbury, C., Henderson, A., & Bromley, B. (2005). Influences of patient behavior on clinical nurses'
pain assessment: implications for continuing education. J Contin Educ Nurs, 36 (1), 18-24; quiz
46-7.
Hullett, B., Chambers, N., Preuss, J., Zamudio, I., Lange, J., Pascoe, E., & Ledowski, T. (2009).
Monitoring electrical skin conductance: a tool for the assessment of postoperative pain in
children? Anesthesiology, 111 (3), 513-7.
International Association for the Study of Pain (2012). IASP Taxonomy. Geraadpleegd op 19-12-2012
via www.iasp-pain.org.
Idvall, E., Hamrin, E., Sjöström, B., & Unosson, M. (2002). Patient and nurse assessment of quality of
care in postoperative pain management. Qual Saf Health Care, 11 (4), 327-34.
Jain, S., & Datta, S. (1997). Postoperative pain management. Chest Surg Clin N Am, 7 (4), 773-99.
Jensen, M.P., Chen, C., & Brugger, A.M. (2002). Postsurgical pain outcome assessment. Pain., 99 (1-2),
101-9.
Jensen, M.P., Chen, C., & Brugger, A.M. (2003). Interpretation of visual analog scale ratings and
change scores: a reanalysis of two clinical trials of postoperative pain. J Pain, 4 (7), 407-14.
Jüngen, IJ.D., & Sesink, E.M. (1994). Consensusbijeenkomst verpleegkunde bij pijn: resultaat van de
tweede verpleegkundige consensusbijeenkomst. Utrecht: CBO.
Karanikolas, M. & Swarm, R.A. (2000). Current trends in perioperative pain management. Anesthesiol
Clin North America, 18 (3), 575-99.
Kastanias, P., Denny, K., Robinson, S., Sabo, K., & Snaith, K. (2009). What do adult surgical patients
really want to know about pain and pain management? Pain Manag Nurs., 10 (1), 22-31.

49
Katz, J., & Melzack, R. (1999). Measurement of pain. Surg Clin North Am, 79 (2), 231-52.
Kehlet, H. (1999). Acute pain control and accelerated postoperative surgical recovery. Surg Clin North
Am, 79 (2), 431-43.
Kehlet, H. (2004). Effect of postoperative pain treatment on outcome-current status and future
strategies. Langenbecks Arch Surg, 389 (4), 244-9.
Laurion, S., & Fetzer, S.J. (2003). The effect of two nursing interventions on the postoperative
outcomes of gynecologic laparoscopic patients. J Perianesth Nurs, 18 (4), 254-61.
Ledowski, T., Bromilow, J., Wu, J., Paech, M.J., Storm, H., & Schug, S.A. (2007). The assessment of
postoperative pain by monitoring skin conductance: results of a prospective study. Anaesthesia,
62 (10), 989-93.
Lee A., Chan, S.K., Chen, P.P., Gin, T., Lau, A.S., & Chiu, C.H. (2010). The costs and benefits of
extending the role of the acute pain service on clinical outcomes after major elective surgery.
Anesth Analg., 111 (4), 841-4.
Lee, A., Chan, S., Chen, P.P., Gin, T., & Lau, A.S. (2007a). Economic evaluations of acute pain service
programs: a systematic review. Clin J Pain., 23 (8), 726-33.
Li, D., Puntillo, K., & Miaskowski, C. (2008). A review of objective pain measures for use with critical
care adult patients unable to self-report. The Journal of Pain, 9 (1), 2-10.
Macintyre, P.E., & Schug, S.A. (2007). Acute pain management: a practical guide. London: Elsevier.
Macintyre, P.E., & Scott, D.A. (2009). Acute pain management and acute pain services. In: Cousins,
M.J., Carr, D.B., Horlocker, T.T., & Bridenbaugh, P.O. (eds). Neural Blockade in Clinical Anesthesia
and Pain Medicine edn. Philadelphia, Wolters Kluwer, Lippincott, Williams and Wilkins.
Mackintosh, C., & Bowles, S. (1997). Evaluation of a nurse-led acute pain service. Can clinical nurse
specialists make a difference? J Adv Nurs, 25 (1), 30-7.
Mackintosh, C., & Bowles, S. (2000). The effect of an acute pain service on nurses' knowledge and
beliefs about post-operative pain. J Clin Nurs, 9 (1), 119-26.
Marco, C.A., Marco, A.P., Plewa, M.C., Buderer, N., Bowles, J., & Lee, J. (2006b). The verbal numeric
pain scale: effects of patient education on self-reports of pain. Acad Emerg Med, 13 (8), 853-9.
Marco, C.A., Plewa, M.C., Buderer, N., Hymel, G., & Cooper, J. (2006a). Self-reported pain scores in
the emergency department: lack of association with vital signs. Acad Emerg Med, 13 (9), 974-9.
McDonnell, A., Nicholl, J., & Read, S.M. (2003a). Acute pain teams and the management of
postoperative pain: a systematic review and meta-analysis. J Adv Nurs, 41 (3), 261-73.
McDonnell, A., Nicholl, J., & Read, S.M. (2003b). Acute Pain Teams in England: current provision and
their role in postoperative pain management. J Clin Nurs, 12 (3), 387-93.
Miaskowski, C., Crews, J., Ready, L.B., Paul, S.M., & Ginsberg, B. (1999). Anesthesia-based pain
services improve the quality of postoperative pain management. Pain, 80 (1-2), 23-9.
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), N.F.v.U.M.C.N., Orde van Medisch Specialisten,
Landelijk Expertisecentrum Verpleging & Verzorging , Verpleegkundigen & Verzorgenden
Nederland. (2008). VMS Veiligheidsprogramma. Geraadpleegd op 1 juni 2011 via
www.vmszorg.nl/.
Nir, R.R., Sinai, A., Raz, E., Sprecher, E., & Yarnitsky, D. (2010). Pain assessment by continuous EEG:
association between subjective perception of tonic pain and peak frequency of alpha oscillations
during stimulation and at rest. Brain Res, 1344, 77-86.
Nisbet, A.T., & Mooney-Cotter, F. (2009). Comparison of selected sedation scales for reporting opioïd-
induced sedation assessment. Pain Manag Nurs, 10 (3), 154-64.
Nispen tot Pannerden, S.C. van, Candel, M.J., Zwakhalen, S.M., Hamers, J.P., Curfs, L.M,, & Berger,
M.P. (2009). An item response theory-based assessment of the pain assessment checklist for
Seniors with Limited Ability to Communicate (PACSLAC). J Pain, 10 (8), 844-53.
Payen, J.F., Bru, O., Bosson, J.L., Lagrasta, A., Novel, E., Deschaux, I., Lavagne, P., & Jacquot, C. (2001).
Assessing pain in critically ill sedated patients by using a behavioral pain scale. Crit Care Med, 29
(12), 2258-63.
Peters, C.L., Shirley, B., & Erickson, J. (2006). The effect of a new multimodal perioperative anesthetic
regimen on postoperative pain, side effects, rehabilitation, and length of hospital stay after total
joint arthroplasty. J Arthroplasty, 21 (2), 132-8.
Popping, D.M., Zahn, P.K., Aken, H.K. van, Dasch, B., Boche, R., & Pogatzki-Zahn, E.M. (2008).
Effectiveness and safety of postoperative pain management: a survey of 18 925 consecutive
patients between 1998 and 2006 (2nd revision): a database analysis of prospectively raised data.
Br J Anaesth, 101 (6), 832-40.

50
Powell, A.E., Davies, H.T., Bannister, J., & Macrae, W.A. (2009a). Challenge of improving postoperative
pain management: case studies of three acute pain services in the UK National Health Service. Br
J Anaesth, 102 (6), 824-31.
Powell, A.E., Davies, H.T., Bannister, J., & Macrae, W.A. (2009b). Understanding the challenges of
service change - learning from acute pain services in the UK. J R Soc Med, 102 (2), 62-8.
Ravaud, P., Keïta, H., Porcher, R., Durand-Stocco, C., Desmonts, J.M., & Mantz, J. (2004). Randomized
clinical trial to assess the effect of an educational programme designed to improve nurses'
assessment and recording of postoperative pain. Br J Surg, 91 (6), 692-8.
Rawal, N. (2005). Organization, function, and implementation of acute pain service. Anesthesiol Clin
North America., 23 (1), 211-25.
Rawal, N. (1994). Postoperative pain and its management. Ann Acad Med Singapore, 23 (6), 56-64.
Rawal, N. (1999). 10 years of acute pain services--achievements and challenges. Regional Anesthesia
& Pain Medicine., 24 (1), 68-73, .
Rawal, N., Allvin, R. (1998). Acute pain services in Europe: a 17-nation survey of 105 hospitals. The
EuroPain Acute Pain Working Party. European Journal of Anaesthesiology., 15 (3), 354-63, .
Renzi, C., Peticca, L., & Pescatori, M. (2000). The use of relaxation techniques in the perioperative
management of proctological patients: preliminary results. Int J Colorectal Dis, 15 (5-6), 313-6.
Rond, M.E.J. de, Wit, R. de, Dam, F.S. van, Campen, B.T. van, Hartog, Y.M. den, & Klievink, R.M.
(2000). A pain monitoring program for nurses: effects on nurses' pain knowlegde and attitude. J
Pain Symptom manage, 19 (6), 457-67.
Rosenberg, J., & Kehlet, H. (1999). Does effective postoperative pain management influence surgical
morbidity? Eur Surg Res, 31 (2), 133-7.
Salomaki, T.E., Hokajärvi, T.M., Ranta, P., & Alahuhta, S. (2000). Improving the quality of
postoperative pain relief. Eur J Pain, 4 (4), 367-72.
Sartain, J.B., & Barry, J.J. (1999). The impact of an acute pain service on postoperative pain
management. Anaesth Intensive Care, 27 (4), 375-80.
Schulte-Tamburen, A.M., Scheier, J., Briegel, J., Schwender, D., & Peter, K. (1999). Comparison of five
sedation scoring systems by means of auditory evoked potentials. Intensive Care Med, 25 (4),
377-82.
Sendelbach, S.E., Halm, M.A., Doran, K.A., Miller, E.H., & Gaillard, P. (2006). Effects of music therapy
on physiological and psychological outcomes for patients undergoing cardiac surgery. J
Cardiovasc Nurs, 21 (3), 194-200.
Shapiro, A., Zohar, E., Kantor, M., Memrod, J., & Fredman, B. (2004). Establishing a nurse-based,
anesthesiologist-supervised inpatient acute pain service: experience of 4,617 patients. J Clin
Anesth, 16 (6), 415-20.
Sjoling, M., Nordahl, G., Olofsson, N., & Asplund, K. (2003). The impact of preoperative information on
state anxiety, postoperative pain and satisfaction with pain management. Patient Educ Couns, 51
(2), 169-76.
Srikandarajah, S., & Gilron, I. (2011). Systematic review of movement-evoked pain versus pain at rest
in postsurgical clinical trials and meta-analyses: A fundamental distinction requiring standardized
measurement. Pain, 152 (8), 1734-1739.
Stadler, M., Schlander, M., Braeckman, M., Nguyen, T., & Boogaerts, J.G. (2004). A cost-utility and
cost-effectiveness analysis of an acute pain service. J Clin Anesth, 16 (3), 159-67.
Story, D.A., Shelton, A.C., Poustie, S.J., Colin-Thome, N.J., McIntyre, R.E., & McNicol, P.L. (2006). Effect
of an anaesthesia department led critical care outreach and acute pain service on postoperative
serious adverse events. Anaesthesia, 61 (1), 24-8.
Tighe, S.Q., Bie, J.A., Nelson, R.A., & Skues, M.A. (1998). The acute pain service: effective or expensive
care? Anaesthesia, 53 (4), 397-403.
Tsui, S.L., Irwin, M.G., Wong, C.M., Fung, S.K., Hui, T.W., Ng, K.F., … O'Reagan, A.M. (1997). An audit of
the safety of an acute pain service. Anaesthesia, 52 (11), 1042-7.
Warden, V., Hurley, A.C., & Volicer, L. (2003). Development and psychometric evaluation of the Pain
Assessment in Advanced Dementia (PAINAD) scale. J Am Med Dir Assoc, 4 (1), 9-15.
Werner, M.U., Søholm, L., Rotbøll-Nielsen, P., & Kehlet, H. (2002). Does an acute pain service improve
postoperative outcome? Anesth Analg, 95 (5), 1361-72.
Wilder-Smith, C.H., & Schuler, L. (1992). Postoperative analgesia: pain by choice? The influence of
patient attitudes and patient education. Pain, 50 (3), 257-62.

51
Williamson, A., & Hoggart, B. (2005). Pain: a review of three commonly used pain rating scales. J Clin
Nurs, 14 (7), 798-804.
Yarnitsky, D., Arendt-Nielsen, L., Bouhassira, D., Edwards, R.R., Fillingim, R.B., Granot, M., … Wilder-
Smith, O. (2010). Recommendations on terminology and practice of psychophysical DNIC testing.
Eur J Pain, 14 (4), 339.
Young, J., Siffleet, J., Nikoletti, S., Shaw, T. (2006). Use of a Behavioural Pain Scale to assess pain in
ventilated, unconscious and/or sedated patients. Intensive Crit Care Nurs, 22 (1), 32-9.
Zwakhalen, S.M., Hamers, J.P., & Berger, M.P. (2007). Improving the clinical usefulness of a
behavioural pain scale for older people with dementia. J Adv Nurs, 58 (5), 493-502.

52
Hoofdstuk 6 Medicatie

Inleiding
In dit hoofdstuk bespreken wij de meest gangbare analgetica die worden toegepast bij
de behandeling van matige tot ernstige postoperatieve pijn.

6.1 Vergelijking van effectiviteit van analgetica - Methode van Moore (2006)
Voor evidence based medicine is het wenselijk dat er directe vergelijkende studies
beschikbaar zijn tussen diverse analgetica. Deze zijn echter nauwelijks gepubliceerd,
waardoor een directe vergelijking van de werkzaamheid lastig is. Echter, de relatieve
werkzaamheid kan indirect worden bepaald door ieder analgeticum te vergelijken met
placebo onder gelijke omstandigheden en gebruik te maken van een
gemeenschappelijke beschrijver van de werkzaamheid. De resultaten bij iedere
interventie kunnen worden gebruikt om een kwantitatieve ladder van relatieve
werkzaamheid op te stellen. Historisch gezien worden data van pijnintensiteit of -
vermindering weergegeven als een gemiddelde. Aangezien deze gemiddelden data
beschrijven die een ongelijke verdeling kunnen hebben, kan directe pooling leiden tot
foute conclusies wat dient te worden voorkomen.
Er is echter een gevalideerde methode ontwikkeld die rekening houdt met de
onderliggende verdeling. Deze methode vertaalt de gemiddelde waardes voor
pijnvermindering en -intensiteit (percentage van maximaal mogelijke pijnintensiteit of -
vermindering) naar dichotome informatie (aantal patiënten met tenminste 50%
pijnvermindering: relatieve benefit (RB)). Daarnaast kan deze methode worden gebruikt
om de effectiviteit van een analgeticum uit te drukken als “number-needed-to-treat”
(NNT= aantal patiënten nodig om één patiënt 50% pijnverlichting te geven) Cook et al.,
1995. Een effectiever analgeticum zal dus een hogere RB en een lagere NNT hebben.
NNT’s evalueren slechts één effect van een behandeling en belichten niet aspecten als
bijvoorbeeld bijwerkingen en kosten. NNT’s, die werden berekend vanuit systematische
reviews en gerandomiseerde gecontroleerde trials, zijn het meest betrouwbaar (Moore
et al., 2006).

53
Tabel 6.1 NNT van een aantal analgetica bij volwassenen, Ong et al., 2007.
(www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/acutrev/analgesics/Acutepain2007trunc.pdf, Gedownload op 1 oktober
2011)

54
Figuur 6.2 Vergelijking van de analgetische werkzaamheid van een aantal niet-opioïde analgetica en een opioïd (NNT).
With kind permission from Springer Science+Business Media: Der Anaesthesist, Vergelijking van de analgetische werkzaamheid
van niet-opioïde algetica en een opioïd aan de hand van het NNT ("number needed to treat"). Weergegeven zijn de mediaan
(centrale balk in iedere grijs blok) en het 95%- Betrouwbaarheidsinterval (rechter en linker begrenzing van de grijze blokken),
volume 53, 2004, page 266, Brack, A., Rittner, H. L., & Schäfer, M., figure 2.

6.2 Paracetamol
6.2.1 Paracetamol alleen of in combinatie met codeïne
Paracetamol is een belangrijk niet-opioïde analgeticum, wordt vaak voorgeschreven en
is ook zonder recept verkrijgbaar. Het werkingsmechanisme is niet geheel bekend maar
zowel perifere als centrale effecten zijn beschreven (Pickering et al., 2006). Hoewel
bijwerkingen weinig frequent voorkomen en overgevoeligheid zelden optreedt, is enige
reflectie op zijn plaats. Verhoging van transaminases in gezonde volwassenen kan reeds
na een aantal dagen optreden bij een intake van 4 gram paracetamol, co-administratie
van opiaten heeft hierop geen invloed (Watkins et al.2006). Doses paracetamol hoger
dan 6 gram per dag kunnen irreversibele levernecrose veroorzaken (Brok et al., 2006;
Heard, 2008). Andere beschreven bijwerkingen van paracetamol zijn onder andere:
bloeddrukstijgingen bij patiënten met coronairafwijkingen (Sudano et al., 2010) en een
toegenomen risico op astma bij zowel kinderen als volwassenen (Etminan et al., 2009).
Om tot een plaatsbepaling van paracetamol met of zonder codeïne te komen bij
postoperatieve pijnbehandeling zijn slechts zeer weinig directe vergelijkende studies
met andere analgetica beschikbaar (Toms et al., 2008).
Een door Toms (2008) uitgevoerde systematische review/meta-analyse naar de
effectiviteit van een enkele dosering paracetamol bij postoperatieve pijn bij
volwassenen omvat 51 studies, waarin eenmalige paracetamol toediening werd
vergeleken met placebo bij matige tot ernstige postoperatieve pijn. In deze meta-
analyse resulteerde paracetamoltoediening bij de helft van de patiënten in een 50%
pijnreductie gedurende vier tot zes uur waar dat in de placebo groep 20% was.
Ongeveer 50% van de patiënten die paracetamol kreeg, hadden extra pijnmedicatie

55
nodig gedurende die vier tot zes uur in vergelijking met 70% in de placebogroep.
Bijwerkingen werden zelden beschreven en waren vergelijkbaar tussen de paracetamol
groep en de placebo groep.
Een door dezelfde auteurs uitgevoerde meta-analyse naar de effectiviteit van
paracetamol met codeïne in vergelijking met placebo bij postoperatieve pijn bij
volwassenen omvat 26 studies (Toms et al., 2009). De NNT’s voor 50% pijnreductie voor
vier tot zes uur waren significant en zijn in tabel 6.3 weergegeven. De tijdsspanne tot
rescue-medicatie was >4 uur met paracetamol met codeïne, versus twee uur voor
placebo. De NNT om remedicatie gedurende vier tot zes uur te voorkomen was 5,6 voor
600 mg paracetamol met 60 mg codeïne. De paracetamol met codeïne combinatie
resulteerde in ernstiger bijwerkingen, aldus Toms (2009). Tot slot werden 14 studies
geïncludeerd die de combinatie paracetamol met codeïne vergeleken met paracetamol
alleen (Toms et al., 2009). Toevoeging van codeïne verhoogde het aantal patiënten dat
50% pijn reductie kreeg met 10 tot 15%, de tijd tot noodzaak van inname van rescue-
medicatie steeg één uur en codeïne reduceerde ook het aantal patiënten dat rescue-
medicatie nodig had met 15 %. Bijwerkingen waren mild en verschilden niet tussen de
groepen.
Moore et al., (2011) toonden recent aan dat 60 mg codeïne als mono-analgeticum bij
matige tot ernstige chirurgische pijn ongeschikt is met een NNT van 11 om 50% reductie
in maximale pijn te geven ten opzichte van placebo. Bovendien gaat codeïne als mon-
analgeticum gepaard met een hoge frequentie van bijwerkingen ten opzichte van
placebo.

Tabel 6.3 De NNT voor 50% pijnreductie voor 4-6 uur volgens Toms et al. (2008 en 2009).
Tussen haakjes 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI).
Uitkomstmaat aantal patiënten NNT
paracetamol vs placebo 5762
paracetamol 500 mg 3.5 (2.7 – 4.8)
paracetamol 600/650 mg 4.6 (3.9 – 5.5)
paracetamol 975/1000 mg 3.6 (3.4 – 4.0)
paracetamol + codeïne vs placebo 2295
300 mg + 30 mg 6.9 (4.8 – 12)
600/650 mg + 60 mg 3.9 (2.9 – 4.5
800/1000 + 60 mg 2.2 (1.8 – 2.9)
paracetamol + codeïne (60 mg) vs paracetamol 926
(paracetamol in gelijke dosering vergeleken)

Conclusie
Paracetamol is een effectief analgeticum met een lage incidentie van bijwerkingen.
Toevoegen van codeïne 60 mg geeft aanvullende pijnverlichting in eenmalige dosis,
maar kan een toename van bijwerkingen veroorzaken. Codeïne als mono-
Niveau 1 analgeticum heeft een zeer beperkt pijnstillend effect met relatief veel
bijwerkingen.

Bronnen: (A1 Toms et al., 2008 en 2009; Moore et al., 2011)

6.2.2 Paracetamol intraveneus

De onset van intraveneus paracetamol treedt snel op: binnen vijf tot tien minuten na
toediening. Het piek analgetisch effect treedt op na één uur en de werkingsduur is vier
tot zes uur (Duggan et al., 2009). Intraveneus paracetamol werkt sneller dan oraal en
rectaal paracetamol met beter voorspelbare kinetiek (Jahr et al., 2010).

56
Intraveneus paracetamol dient te worden toegediend over een periode van 15 minuten,
de aanbevolen dosering is 1000 mg bij een lichaamsgewicht >50 kg en het minimum
interval is vier uur bij een maximum dagelijkse dosering van vier gram. Bij patiënten met
nierfunctiestoornissen moet de intervaltijd worden verhoogd tot zes uur, aldus Duggan.
Verschillende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studies lieten
een positief effect zien van intraveneus paracetamol bij milde to matige pijn bij zowel
enkelvoudige als herhaalde dosering. Een multi-center, placebo gecontroleerde,
gerandomiseerde studie (Sinatra et al., 2005) met herhaalde dosering van paracetamol
met PCA morfine rescue bij 101 volwassenen met matig tot ernstige pijn na totale knie
of heup vervanging liet betere pijnstilling zien na intraveneus paracetamol in vergelijking
met placebo. Ook was het tijdsinterval tot rescue-medicatie langer, was de dosering
rescue-medicatie lager met intraveneus paracetamol en de patiënt tevredenheid hoger.

Een tweede gerandomiseerde multicenter placebogecontroleerde studie met morfine

PCA rescue (Wininger et al., 2010) onderzocht het effect van intraveneus paracetamol
bij 244 patiënten die abdominale laparoscopische chirurgie ondergingen. Pijnstilling was
significant beter met intraveneus paracetamol. De tijd tot adequate pijnstilling na de
eerste dosering was beter na intraveneus paracetamol, maar er was geen significant
verschil in tijdsinterval tot rescue-medicatie of de dosering van rescue-medicatie. Ook
andere studies (Kemppainen et al, 2006; Atef et al., 2008; Jokela et al., 2010; Cakan et
al., 2008) toonden een positief effect van intraveneus paracetamol op postoperatieve
pijn in vergelijking met placebo.
Vergelijkbaar met oraal en rectaal toegediend paracetamol worden enkelvoudige en
herhaalde doseringen van intraveneus paracetamol goed verdragen en zijn bijwerkingen
zeldzaam, aldus Duggan.

Conclusie
Intraveneus paracetamol is een effectief analgeticum met een lage incidentie van
bijwerkingen met een snellere onset dan oraal of rectaal paracetamol.
Niveau 1
Bronnen (A1 Wininger et al., 2010; Sinatra et al., 2005)

Overwegingen
In Nederland zijn tabletten beschikbaar met 500 mg paracetamol. Tabletten met
paracetamol en codeïne bevatten 500 mg paracetamol en 10 mg, 20 mg of 50 mg
codeïne. Effectieve pijnbehandeling in eenmalige dosering bij postoperatieve pijn kan
dus worden verkregen met paracetamol 500 mg of paracetamol met codeïne
respectievelijk 500 mg en 50 mg, met eventueel een extra tablet van 500 mg
paracetamol hieraan toegevoegd. Over herhaalde toediening bij postoperatieve pijn is
onvoldoende informatie beschikbaar. Het ligt voor de hand om op basis van de
farmacokinetiek van paracetamol (eliminatie halfwaardetijd één tot vier uur, maximale
plasmaspiegels een half tot twee uur) een doseerfrequentie van iedere vier tot zes uur
te adviseren, rekening houdend met de maximale etmaaldosering. De pijnstillende
werking van codeïne begint 15 tot 30 minuten na orale toediening en houdt vier tot zes
uur aan. Over herhaalde toediening van codeïne bij postoperatieve pijn is geen bewijs
uit goede onderzoeken beschikbaar. Voorstanders van codeïne zullen aangeven dat met
codeïne sinds vele tientallen jaren ervaring op is gedaan, hoewel nog regelmatig in te
lage doseringen. De belangrijkste bijwerking is obstipatie. Tegenstanders hebben als
argument dat codeïne niet voldoende bewezen effectief is bij postoperatieve pijn.

57
Tevens zou toedienen van codeïne beschouwd kunnen worden als een omslachtige
manier om lage doseringen morfine te geven. De analgetische werking van 200 mg
codeïne oraal komt overeen met 30-60 mg morfine. Ongeveer 10% van de Kaukasische
bevolking mist het enzym CYP2D6, waardoor de omzetting van codeïne naar morfine
niet kan plaatsvinden (Tyndale et al., 1997). Het belang hiervan voor de analgetische
werking staat ter discussie. Een compromis tussen voor- en tegenstanders zou er uit
kunnen bestaan dat toevoegen van codeïne alleen gebeurt bij de eerste dosering.
Naar rectale toediening van paracetamol zijn weinig gerandomiseerde gecontroleerde
onderzoeken verricht. De resultaten zijn slecht bruikbaar voor de Nederlandse situatie,
door onder andere niet vergelijkbare producten en onvoldoende informatie in de
betreffende publicaties. Er kan dus geen doseeradvies gegeven worden op basis van
effectiviteitonderzoek, maar hier worden farmacokinetische gegevens voor gebruikt.
Paracetamol wordt vanuit een zetpil langzamer geabsorbeerd dan vanuit een tablet. De
hoeveelheid die uiteindelijk wordt geabsorbeerd (biologische beschikbaarheid), is
ongeveer even groot. Om deze reden dient rectaal bij voorkeur 1000 mg te worden
gegeven, rekening houdend met de maximale etmaaldosering, die voor rectaal gelijk is
aan oraal.

Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat het gebruik van codeïne bij de postoperatieve pijnbestrijding
niet langer meer kan worden geadviseerd.

Bij lichte of matige postoperatieve pijn wordt paracetamol als analgeticum aanbevolen.
Doseringsadvies:
- oraal: 1000 mg maximaal 4 dd., intraveneus 1000 mg maximaal 4 dd.;
- rectaal: 1000 mg maximaal 4 dd.
Gebruik de hoogste doseringen bij voorkeur niet langer dan zeven dagen.

6.3 Dipyron (metamizol)

Inleiding
Dipyron is een anti-pyretisch analgeticum en behoort tot de chemische groep van de
phenazonen (phenylpyrazolonen). Het exacte werkingsmechanisme van dipyron is
onduidelijk. Dipyron is in Nederland geregistreerd als intraveneus preparaat; er is in
Nederland geen metamizol voor orale toediening geregistreerd.

6.3.1 Bijwerkingen
Dipyron lijkt niet gepaard te gaan met de gastro-intestinale en renale bijwerkingen van
andere NSAID’s (Laporte et al., 1991). Het snel parenteraal toedienen van dipyron kan in
zeldzame gevallen gepaard gaan met hypotensie (Hoigne et al., 1986).
De meest bediscussieerde bijwerking van dipyron is echter het risico op agranulocytose
wat er toe geleid heeft dat dit middel van de markt is gehaald in diverse landen
waaronder Nederland (Sadusk, 1965; Koster et al., 2012). De zorgen waren gebaseerd op
twee studies (Discombe, 1952; Huguley, 1964) die een incidentie vonden voor
agranulocytose van 0.79-0.86% met een mortaliteit van 0,57%. Een vervolgstudie (Kelly
et al., 1991) vond een incidentiestijging van één geval per één miljoen dipyron
gebruikers met een groter regionale variabiliteit die bevestigd werd in andere studies
(Shapiro et al., 1999; Ibanez et al., 2005; Maj et al., 2004). Een Zweedse studie
(Hedenmalm et al., 2002) vond een hoge incidentie van 700 per één miljoen gebruikers

58
na registratie van het middel in Zweden. Een Spaanse case-control studie (Ibanez et al.,
2005) vond echter 0,56 gevallen van dipyron geïnduceerd agranulocytose per één
miljoen inwoners met een lager risico op agranulocytose als dipyron kortdurend wordt
gebruikt in lage doseringen van één tot twee gram/dag. Een Poolse studie (Maj et al.,
2004) vond geen gevallen van dipyron geïnduceerde agranulocytose bij een gebruik van
110 miljoen tabletten dipyron per jaar in Polen. Mogelijk speelt genetische variatie een
rol bij de regionale verschillen in de incidentie van agranulocytose.
Het risico op agranulocytose door dipyron moet geplaatst worden in de context van de
risico’s op bijwerkingen van andere analgetica. Een meta-analyse door Andrade et al.,
(1998) vond een toegenomen mortaliteit door serieuze bijwerkingen van 185 per 100
miljoen gebruikers voor aspirine en 592 per 100 miljoen gebruikers voor diclofenac; voor
paracetamol en dipyron waren de getallen 20 en 25 per 100 miljoen gebruikers.

Figuur 6.4 Mortaliteit door het gebruik van niet-opioïde analgetica (Andrade et al., 1998).

Overige overwegingen
De werkgroep is van mening dat angst voor agranulocytose als bijwerking van dipyron
ertoe heeft geleid dat dit middel van de markt werd gehaald in Nederland (Koster et al.,
2012). De gerapporteerde incidenties van agranulocytose door dipyron verschillen sterk
in de verschillende studies (Shapiro; Ibanez; Maj; Hedenmalm). Echter, er zijn geen
aanwijzingen dat agranulocytose een contra-indicatie is voor gebruik van dipyron. De
mortaliteit als gevolg van ernstige bijwerkingen door dipyron lijkt niet te verschillen ten
opzichte van die van paracetamol en ligt lager dan die van diclofenac (Andrade).

Wetenschappelijke onderbouwing
Een meta-analyse, door Edwards et al., (2010), onderzocht het effect van eenmalige
toediening van zowel oraal, intraveneus, intramusculair als rectaal dipyron op
pijnintensiteitsscores bij matige tot ernstige postoperatieve pijn (n = 433). 15 Studies
testen voornamelijk 500 mg oraal dipyron, 2,5 g intraveneus dipyron en 2,5 gram

59
intramusculaire dipyron. Slechts 60 patiënten kregen andere doseringen. In alle studies
kregen de controle patiënten andere pijnmedicatie, acht studies onderzochten het
effect in vergelijking met placebo. Meer dan 70% van de patiënten in de dipyrongroep
had een 50% reductie van de pijnintensiteit met 500 mg oraal dipyron in vergelijking met
30% in de placebogroep met een NNT van 2.4 en er was minder rescue-medicatie nodig
in de dipyrongroep. Het effect van 500 mg oraal dipyron was vergelijkbaar met het
effect van 2,5 gram dipyron intraveneus en 100 mg intraveneus tramadol. Er werden
geen ernstige bijwerkingen beschreven. De methodologische kwaliteit van de meeste
studies was echter matig. De randomisatie of blinderingscriteria waren in veel gevallen
niet beschreven en de grootte van de behandelingsgroepen in de meeste studies was
klein. Bijwerkingen werden slecht beschreven en er was geen informatie of de data van
pijnintensiteitscores verzameld zijn voor of na rescue-medicatie. De power van de meta-
analyse was bovendien te laag om conclusies te trekken over de veiligheid van dipyrone.
Korkmaz Dilmen et al., (2010) vond een gereduceerde VAS-score voor dipyron ten
opzichte van placebo en een vergelijkbaar effect van dipyron en paracetamol bij lumbale
hernia chirurgie. De incidentie van misselijkheid, braken, het geven van anti-emetische
rescue-medicatie, pruritis en de ademhalingsfrequentie waren vergelijkbaar met
placebo.

Conclusie
Dipyron is een effectief analgeticum bij milde tot matige postoperatieve pijn,
bijwerkingen zijn zeldzamer dan bij de NSAID’S.
Niveau 1
Bronnen (Andrade et al., 1998; Edwards et al., 2010; Korkmaz Dilmen et al., 2010)

Overwegingen
De orale toedieningvorm van dipyron is in Nederland niet geregistreerd. In dat
perspectief lijkt het verstandig om het gebruik hiervan te documenteren.

Aanbeveling
Dipyron is een goed alternatief voor NSAID’s en aan te bevelen bij patiënten met een relatieve of
absolute contra-indicatie voor NSAID’s. Doseringsadvies bij volwassenen: viermaal daags 1 gram
intraveneus.

6.4 Non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s)

6.4.1 Niet specifieke NSAID’s
6.4.1.1 Plaats van niet specifieke NSAID’s in de pijnbehandeling
Het werkingsmechanisme van de NSAID’s is nog niet volledig bekend. Ze remmen het
enzym cyclo-oxygenase (Cox) waardoor de prostaglandinesynthese wordt onderdrukt.
Cox kent tenminste twee vormen: Cox-1 en Cox-2. Cox-1 bevordert de vorming van
prostaglandines met vooral een regulerende en beschermende werking, zoals het
reguleren van de doorbloeding van de organen (nier, maagmucosa) en de neiging tot
thrombocytenaggregatie. Cox-2 is een enzym dat in veel weefsels alleen tot expressie
wordt gebracht bij ontstekingsprocessen. NSAID’s zouden een gewenst effect
(ontstekingsremming en pijnbehandeling) hebben door remming van Cox-2 en
ongewenste effecten door remming van Cox-1 (Ong et al., 2007).
Van alle in Nederland beschikbare NSAID’s zijn meta-analyses beschikbaar naar hun
effect op postoperatieve pijn bij volwassenen volgens de methode van Moore (2006)

60
(Barden et al., 2009; Moore et al., 2009a, 2009b, 2009c, 2009d en 2009e; Edwards et al.,
2000a en 2000b; Sultan et al., 2009; Derry et al., 2009a, 2009b en 2009 c; Mason et al.,
2004). Op grond van deze meta-analyses kunnen dexibuprofen, dexketoprofen,
ketoprofen, diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen, naproxen en piroxicam gebruikt worden
voor postoperatieve pijnstilling bij volwassenen. Tabel 6.5 geeft een overzicht van hun
relatieve werkzaamheid.

Tabel 6.5 Vergelijkende effectiviteit van een aantal NSAID’s

Uitkomstmaat RB NNT aantal patiënten literatuur
piroxicam 40 mg vs placebo 3.0 (1.3-7.2) 1.9 (1.2-4.3) 15 Edwards (2004)
piroxicam 20 mg vs placebo 2.5 (1.8-3.3) 2.7 (2.1-3.8) 141 Edwards (2004)
Ketoprofen 12,5-100mg vs placebo 2.4 - 3.3 968/520 Barden (2009)
Flurbiprofen 100mg vs placebo 2.5 (2.0-3.1) 416 Sultan (2009)
Diclofenac 25-100mg vs placebo 2.5 (onbekend) 1512 Derry (2009)
ibuprofen 400 mg vs placebo 2.5 (2.4-2.6) 6475 Derry (2009)
ibuprofen 200 mg vs placebo 2.7 (2.5-3.0) 2690 Derry (2009)
Flurbiprofen 50mg vs placebo 2.7 (2.3-3.3) 692 Sultan (2009)
Naproxen 500mg vs placebo 2.7 (2.3-3.2) 1509 Derry (2009)
Dexibuprofen 200/400 mg vs placebo onbekend Moore (2009)
Dexketoprofen 10-25 mg vs placebo 3.2 - 3.6 681/289 Barden (2009)

Conclusie
Dexibuprofen, dexketoprofen, ketoprofen, diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen,
naproxen en piroxicam zijn effectieve analgetica postoperatief.
Niveau 1
Bronnen (A1 Moore et al., 2009b en 2011; Barden et al., 2009; Derry et al., 2009a,
2009b en 2009c; Sultan et al., 2009; Edwards et al., 2000a)

Overwegingen
De in tabel 6.5 genoemde NSAID’s zijn in Nederland beschikbaar en worden gebruikt in
de postoperatieve pijnbehandeling.
De wijze waarop de vergelijking volgens de methode van Moore (2006) is uitgevoerd
zorgt er echter voor dat de bruikbaarheid in de dagelijkse praktijk van de resultaten
beperkt is. Alleen studies met ingrepen resulterend in matige tot ernstige pijn (ten
minste pijnscore drie op een tienpuntschaal) zouden zijn geïncludeerd. Dit laat zich
echter moeilijk rijmen met het gegeven dat NSAID’s vooral effectief zijn na ingrepen
resulterend in lichte of middelmatige pijn en dat kaakchirurgische studies zijn
geïncludeerd. Verder blijken slechts studies bruikbaar te zijn voor deze analysemethode
met een specifieke en nauwkeurig omschreven onderzoeksmethode. Veel studies blijken
af te moeten vallen omdat bijvoorbeeld geen uitgangsniveau van pijnintensiteit is
vermeld, niet werd gerandomiseerd of ook andere dan postoperatieve pijn mee werd
genomen. Kaakchirurgische ingrepen blijken vaak geschikt te zijn. In Nederland behoort
het analgetisch postoperatief beleid van deze ingrepen echter meestal niet tot het
terrein van de anesthesioloog. Desondanks is het model bruikbaar om een globale
vergelijking van NSAID’s te maken.
Van een aantal NSAID’s is een rectale toedieningsvorm beschikbaar. Soms is absorptie
na rectale toediening gelijk aan oraal, soms wijkt deze af of is afhankelijk van de
zetpilbasis. In het algemeen is de absorptie na rectale toediening minder voorspelbaar
(Tramer et al., 1998). Voor de te gebruiken doseringen kunnen de gangbare
naslagwerken worden geraadpleegd, zoals het Farmacotherapeutisch Kompas.

Diclofenac is ook beschikbaar in parenterale toedieningsvorm. De injectievloeistof van

diclofenac bevat als hulpstof benzylalcohol en kan worden geleverd met en zonder

61
natriumpyrosulfiet en is gecontra-indiceerd voor patiënten die sulfiet overgevoelig zijn.
Beiden kunnen zowel intramusculair als intraveneus (in tenminste 100 ml NaCl 0,9% of
glucose 5%) worden toegediend. Er is geen verschil in kinetiek tussen deze beide
toedieningswegen. Na intramusculaire injectie kan soms lokale pijn, jeuk en induratie
ontstaan en zelden abcessen en lokale necrose. Om de kans hierop te verkleinen is het
noodzakelijk de injectie diep intragluteaal toe te dienen. In zeldzame gevallen kunnen
allergische reacties (variërend van lichte astma-aanval tot anafylactische shock) bij
overgevoelige patiënten optreden. Bij parenterale toediening van diclofenac dienen de
voordelen van een parenterale toedieningsvorm (onder andere snel effect, toediening
aan patiënten die buiten bewustzijn zijn) te worden afgewogen tegen de nadelen (zoals
geringe kans op ernstige lokale en/of allergische reacties).

6.4.1.2 Bijwerkingen en contra-indicaties

In het algemeen is niet veel onderzoek verricht naar bijwerkingen en contra-indicaties
van NSAID’s bij postoperatief gebruik. Informatie hierover moet deels worden gehaald
uit onderzoek bij langdurig gebruik van NSAID’s voornamelijk in de reumatologie. Niet
altijd is deze informatie van toepassing bij postoperatieve pijnbehandeling. Soms
worden juist door de peri-operatieve pathofysiologische veranderingen van de patiënt
bepaalde bijwerkingen of contra-indicaties extra van belang.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, nierfunctiestoornissen,
cardiovasculaire bijwerkingen, huidreacties en bijwerkingen op het centraal
zenuwstelsel. In zeldzame gevallen komen bloedbeeldafwijkingen,
overgevoeligheidsreacties en leverfunctiestoornissen voor. NSAID’s zijn gecontra-
indiceerd bij actief ulcus ventriculi of ulcus duodeni, maagdarmbloedingen of andere
bloedingen zoals cerebrovasculaire bloedingen, gastritis, overgevoeligheid, optreden van
een astma-aanval na gebruik van acetylsalicylzuur of een ander NSAID (Ong et al., 2007).
Veel bijwerkingen van klassieke NSAID’s zijn tijdsafhankelijk. De bijwerkingen van korte
termijn gebruik van klassieke NSAID’s (5-10 dagen) als naproxen en ibuprofen lijken
vergelijkbaar met die van paracetamol en placebo (Milsom et al., 2002; Le Parc et al.,
2002).

Gastro-intestinale bijwerkingen
Er zijn een aantal risicofactoren geïdentificeerd voor ernstige gastro-intestinale
bijwerkingen bij gebruik van klassieke NSAID’s: leeftijd >65 jaar, voorgeschiedenis met
ulcusziekte, gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en aspirine of antistolling (Wolfe et
al., 1999) waarbij leeftijd en eerdere ulcusziekte de belangrijkste voorspellers zijn
(Hernandez-Diaz et al., 2000).
Alle NSAID’s inhiberen in verschillende mate COX-1 wat resulteert in een toegenomen
risico op gastro-intestinale ulcera met als risico: bloedingen, perforaties en obstructies
(Garcia Rodriguez et al., 1994; Gabriel et al., 1991; Langman et al., 1994).
Diverse studies en meta-analyses (Henry et al., 1996; MacDonald et al., 1997; Garcia
Rodriguez et al., 1998; Richy et al., 2004; Lewis et al., 2002) tonen aan dat bepaalde
klassieke NSAID’S een hoger risico hebben op gastro-intestinale complicaties dan andere
klassieke NSAID’s.

62
Conclusie
Ibuprofen blijkt het laagste relatieve risico op gastro-intestinale bijwerkingen te
hebben, gevolgd door diclofenac en naproxen.
Niveau 1
Bronnen (A1 Henry et al., 1996; MacDonald et al., 1997; Garcia Rodriquez et al.,
1998; Lewis et al., 2002; Richy et al., 2004)

In grote gerandomiseerde trials (Yeomans et al., 1998; Hawkey et al., 1998) is

aangetoond dat co-therapie met protonpompremmers de genezing van ulcera bij
patiënten die NSAID’s gebruiken verbetert. Bij patiënten die at risk zijn voor
ulcusontwikkeling, werken protonpompremmers preventief voor ulcusontwikkeling met
complicaties bij chronisch gebruik van klassieke NSAID’s (Scheiman et al., 2006; Rahme
et al., 2007). Tevens leidt het gebruik van een protonpompremmer bij chronisch gebruik
van NSAID’s tot een lager risico op gastro-intestinale complicaties (Lanas et al., 2006;
Spiegel et al., 2006). Ook misoprostol geeft een reductie van het relatieve risico op
gastro-intestinale complicaties bij chronisch NSAID gebruik (Silverstein et al., 1995).
Tevens verlaagt misoprostol het risico op gastro-intestinale complicaties bij patiënten
die chronisch NSAID’s gebruiken die een voorgeschiedenis hebben van ulceraties
(Silverstein; Graham et al., 2002). De waarde van protonpompremmers en misoprostol
bij gebruik van klassieke NSAID’s voor postoperatieve pijnstilling is niet onderzocht.
Patiënten die coumarines (Battistella et al., 2005) of corticosteroïden (Nielsen et al.,
2001) gebruiken hebben een hoger risico op gastro-intestinale complicaties bij het
gebruik van NSAID’s.
Advies: Voor het gebruik van protonpompremmers en misoprostol bij NSAID’s verwijzen
wij naar de CBO richtlijn: NSAID-gebruik en preventie van maagschade.

Trombo-embolische bijwerkingen
Diverse meta-analyses laten zien dat sommige klassieke NSAID’S bij langdurig gebruik
zijn geassocieerd met een verhoogd risico op vasculaire trombotische complicaties. Een
meta-analyses door Kearney et al., (2006) kwantificeerde het relatieve risico op
vasculaire events in vergelijking met placebo voor diclofenac op 1.63, voor hoge dosis
ibuprofen op 1,51 en 0.92 voor naproxen (Kearney et al., 2006; McGettigan et al., 2006).
Een meta-analyse door McGettigan gaf ook een verhoogd risico op vasculaire occlusie in
vergelijking met placebo van 1,40 voor diclofenac. Voor naproxen, piroxicam en
ibuprofen was dat 0.97, 1,06 en 1,07 en niet of nauwelijks verhoogd.
Ook reduceert het gebruik van bepaalde NSAID’s naast aspirine het cardioprotectieve
effect van aspirine (Kurth et al., 2003). Dit effect is met name aangetoond voor
ibuprofen, maar bijvoorbeeld niet voor diclofenac(Catella-Lawson et al., 2001;
MacDonald et al., 2003). Het effect op trombotische complicaties van klassieke NSAID’s
bij kortdurend gebruik voor postoperatieve pijnbehandeling is niet goed onderzocht.

Conclusie
Diclofenac en hoge dosering ibuprofen gaan gepaard met een toegenomen risico op
trombotische complicaties bij chronisch gebruikt bij onder andere reumatische
patiënten. Dit effect is niet aangetoond voor naproxen, piroxicam en lage dosering
Niveau 1 ibuprofen.

Bronnen (A1 Kearney et al., 2006; McGettigan et al., 2006)

63
Hematologische bijwerkingen
NSAID’s verlengen de bloedingstijd. Power et al., (1990a) toonden dit aan voor
diclofenac intramusculair, Elkahim et al., (2000) voor tenoxicam intraveneus bij
zwangeren en Harley et al., (1998) voor ibuprofen oraal bij kinderen. Zij gebruikten
hierbij veelal een verouderde onbetrouwbaar geachte bepalingsmethode. Ook wanneer
moderne bepalingsmethoden worden gebruikt hebben aspirine, diclofenac en
lornoxicam al een significant effect op de in vitro bloedingstijd bij gezonde volwassenen
(Blaicher et al., 2004a en 2004b).
NSAID’s kunnen ook een toename van het aantal bloedingen en/of het bloedverlies
veroorzaken. Gunter et al., (1995) toonden dit aan voor ketorolac intramusculair bij
kinderen, Harley voor ibuprofen oraal bij kinderen, Gabbott et al., (1997) voor ketorolac
intramusculair na abdominale hysterectomie, Nielsen et al., (2000) en Ferraris et al.,
(2002) voor acetylsalicylzuur na transurethrale resectie van de prostaat en CABG
chirurgie en Hegi et al., (2004) voor diclofenac oraal tijdens vaginale
hysterectomy/borstchirurgie in vergelijking met placebo na één dosis rofeCoxib. Een
meta-analyse door Moiniche et al., (2003) toonde een toegenomen bloedingrisico aan
na tonsillectomie verbonden aan het gebruik van NSAID’s. Een meta-analyse door
Cardwell et al., (2005) vond echter geen aanwijzingen voor een verhoogd bloedingrisico
bij gebruik van NSAID’s bij tonsillectomie bij kinderen. De huidige ZATT richtlijn bevestigt
deze controverse en stelt dat paracetamol alleen afdoende pijnstilling geeft na
tonsillectomie. Ook zijn er veel andere studies te vinden die geen verhoogd risico op
bloedingen beschrijven na gebruik van NSAID’s (O’Hanlon et al., 1996; Power et al.,
1990b; Rapanos et al., 1999).

Conclusie
Het is aannemelijk dat NSAID’s de bloedingstijd verlengen. Enkele studies hebben
een toegenomen peroperatief bloedverlies aangetoond, andere slaagden daar niet
in. Het is onduidelijk of verlenging van de bloedingstijd klinisch relevant is.
Niveau 1
Bronnen (A1 Power et al., 1990a en 1990b; Elkahim et al., 2000; Harley et al., 1998;
Blaicher et al., 2004a en 2004b; Gunteret al., 1995; Gabbott et al., 1997; Nielsen et
al., 2000; Ferraris et al., 2002; Hegi et al., 2004; Moiniche et al., 2003; Cardwell et
al., 2005; O’Hanlon et al., 1996; Rapanos et al., 1999)

Hepatonerale bijwerkingen
Lee et al., (2007) voerden een meta-analyse uit (23 onderzoeken met totaal 1459
patiënten) naar het effect van NSAID’s op de postoperatieve nierfunctie bij volwassenen.
NSAID’s verminderden de creatinineklaring met 16 ml/min en de kaliumexcretie met 38
mmol/dag in vergelijking met placebo op de eerste postoperatieve dag. Er was geen
verschil in serum kreatininespiegel op de eerste postoperatieve dag of urinevolume in
de vroege postoperatieve periode in vergelijking met placebo. Ook was er geen verschil
in serum kreatinine in de vroege postoperatieve periode tussen de bestudeerde NSAID’s
onderling en er werden geen cases beschreven die postoperatief dialyse nodig hadden.
Lee concludeert dat NSAID’s een klinisch onbelangrijke voorbijgaande vermindering van
de nierfunctie veroorzaken in de vroege postoperatieve periode bij patiënten met een
normale preoperatieve nierfunctie. NSAID’s zouden niet onthouden moeten worden aan
volwassenen met normale preoperatieve nierfunctie vanwege de zorgen om
postoperatieve nierschade. Ook bij langer durend gebruik is in een grote cohortstudie

64
(Rexrode et al., 2001) bij meer dan 11.000 patiënten (geen indicaties genoemd) geen
toegenomen risico op disfunctioneren van de nier aangetoond.
Echter, patiënten met significante hypotensie en/of hypovolemie, ouderen, diabetici,
patiënten met ischemische hartziekten, patiënten met reeds bestaande
nierfunctiestoornissen en patiënten met levercirrhose met ascites hebben een
toegenomen risico op nierischemie en functionele nierbeschadiging bij gebruik van
NSAID’s (Cheng et al., 2005; Weir, 2002). Tevens kan het gebruik van NSAID’s het
nefrotoxische effect van andere medicatie zoals diuretica, ACE-remmers, Angiotensine 2
antagonisten en aminoglycosides versterken (Loboz et al., 2005; Oliveira et al., 2009).

Conclusie
Het is aangetoond dat NSAID’s bij patiënten met normale nierfunctie preoperatief
een klinisch onbelangrijke voorbijgaande vermindering van de nierfunctie kunnen
Niveau 1 veroorzaken in de vroege postoperatieve periode.

Bronnen (A1 Lee et al., 2007)

Overweging
De potentiële hepatotoxiciteit van NSAID’s leidt niet tot klinisch relevante effecten
(Rubenstein et al., 2004).

Cardiale bijwerkingen
Bij patiënten met verminderde linkerkamerfunctie spelen prostaglandines een
belangrijke rol in het onderhouden van een cardiovasculair evenwicht. Bij deze
patiënten kunnen NSAID’s congestief hartfalen uitlokken of verergeren. Daarnaast
kunnen NSAID’s interfereren met het effect van diuretica of ACE-remmers (Feenstra et
al., 1999).
Page et al., (2000) onderzochten in een patiëntcontroleonderzoek het verband tussen
het gebruik van NSAID’s en de ontwikkeling van hartfalen bij 365 patiënten met een
gemiddelde leeftijd van 77 jaar. Het gebruik van NSAID’s (anders dan lage doseringen
acetylsalicylzuur) in de voorafgaande week hing samen met een verdubbeling van de
odds ratio (2.1; 95% betrouwbaarheidsinterval 1.2 tot 3.3) voor ziekenhuisopname door
hartfalen. Het gebruik van NSAID’s bij patiënten met een hartziekte in de
voorgeschiedenis heeft een odds ratio van 10.5 (2.5 tot 44.9) voor eerste opname voor
hartfalen in vergelijking met 1.6 (0.7 tot 3.7) voor patiënten zonder een dergelijke
voorgeschiedenis. De odds-ratio voor eerste opname door hartfalen hing samen met de
dosis NSAID in de voorafgaande week en nam meer toe voor NSAID’s met een langere
halfwaardetijd dan voor NSAID’s met een korte halfwaardetijd. NSAID’s zijn
verantwoordelijk voor ongeveer 19% van de ziekenhuisopnames voor hartfalen. De
studie geeft geen informatie over bijvoorbeeld de dosering van NSAID’s, aantal
toedieningen en indicaties.
Een meta-analyse door Scott et al., (2008) naar NSAID geïnduceerd hartfalen
includeerde zes gerandomiseerde placebo gecontroleerde trials, zes gerandomiseerde
gecontroleerde trials die niet specifieke NSAID’s vergeleek met Coxibs, vijf case-control
studies en vier cohort studies. In de RCT’s was NSAID gebruik geassocieerd met een
toegenomen risico op hartfalen (odds-ratio 2.31) en was het risico gelijk tussen niet-
specifieke NSAID’s en Coxibs. Het risico op NSAID geïnduceerd hartfalen was zeer klein
(40 cases voor NSAID’s versus 13 voor controle patiënten op een studiepopulatie van

65
15778 en 95 cases voor Coxibs en 82 voor niet-specifieke NSAID’s op een
studiepopulatie van 62954).
Gislason et al., (2009) bestudeerde de associatie tussen NSAID-gebruik en mortaliteit en
ziekenhuisopname door een acuut myocardinfarct of hartfalen in een cohort van 107092
patiënten met hartfalen. De hazardratio voor mortaliteit was 1.70 voor rofexocib, 1,75
voor celeCoxib, 1,31 voor ibuprofen, 2,08 voor diclofenac, 1,22 voor naproxen en 1,28
voor andere NSAID’s. Er was een dosisafhankelijk risico op mortaliteit en
ziekenhuisopname door acuut myocardinfarct of hartfalen. De auteurs concludeerden
dat NSAID-gebruik bij patiënten met hartfalen een toegenomen risico geeft op
mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit.

Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat het risico op een ziekenhuisopname voor hartfalen wordt
verhoogd door gebruik van NSAID’s in de voorafgaande periode met name bij
Niveau 1 oudere patiënten en patiënten met bestaand hartfalen.

Bronnen (A1 Pageet al., 2000; Scott et al., 2008; Gislason et al., 2009)

Bij patiënten met verminderde linkerkamerfunctie kunnen NSAID’s congestief

hartfalen uitlokken of verergeren.
Niveau 1
Bronnen (A1 Feenstra et al., 1999; Gislason et al., 2008)

6.4.2 Cox-2 remmers

6.4.2.1 Plaats van Cox-2 remmers in de pijnbehandeling
Verondersteld wordt dat NSAID’s hun ontstekingsremmende effect uitoefenen door
remming van Cox-2 (cyclo-oxygenase 2) en dat remming van Cox-1 de ongewenste
gastro-intestinale en renale bijwerkingen zou veroorzaken. Daarom zijn Cox-2 preferente
en selectieve middelen ontwikkeld die sterk selectief zijn ten aanzien van Cox-2.

Wetenschappelijke onderbouwing
In Nederland zijn pareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib beschikbaar. Deze medicijnen
voldeden aan internationaal geaccepteerde criteria voor medicatie registratie. Alleen
PareCoxib is als intraveneus preparaat beschikbaar. EtoriCoxib en celeCoxib zijn als oraal
preparaat beschikbaar. Voor alle in Nederland beschikbare Cox-2 specifieke remmers
zijn meta-analyses beschikbaar naar de effectiviteit bij postoperatieve pijnstilling (Lloyd
et al., 2009; Derry et al., 2008; Clarke et al., 2009c). Op basis van deze meta-analyses
kunnen pareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib geadviseerd worden voor gebruik bij
postoperatieve pijnstilling.

Conclusie
Het is aangetoond dat pareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib effectieve postoperatieve
analgetica zijn.
Niveau 1
Bronnen (A1 Lloyd et al., 2009; Derry et al., 2008; Clarke et al., 2009c)

66
6.4.2.2 Bijwerkingen
Gastro-intestinale bijwerkingen
Diverse grote Randomised Controlled Trials hebben aangetoond dat COX-2 remmers
verminderde gastro-intestinale toxiciteit vertonen in vergelijking met klassieke NSAID’s.
De VIGOR trial(Bombardier et al., 2000), de CLASS trial (Silverstein et al., 2000), de
TARGET trial (Schnitzer et al., 2004) en de Succes-I trial (Singh et al., 2006) geven bewijs
voor het verminderde risico op gastro-intestinale complicaties met COX-2 remmers in
vergelijking met klassieke NSAID’s. Hierbij dient te worden aangemerkt dat de resultaten
van sommige van deze trials mogelijk incompleet zijn gerapporteerd en dus mogelijk
gebiased zijn.

Bij patiënten met arthritis die een recente ulcusbloeding hadden, was celeCoxib alleen
even effectief in het voorkomen van opnieuw een ulcusbloeding als diclofenac in
combinatie met een protonpomp remmer in het voorkomen van opnieuw een
ulcusbloeding (Chan et al., 2002). Een vervolgstudie (Chan et al., 2007) toonde aan dat
celeCoxib in combinatie met een protonpompremmer effectiever was in het voorkomen
van opnieuw een bloeding bij risicopatiënten met een ulcusbloeding, dan celeCoxib
alleen. Ook bij langdurig gebruik bij patiënten zonder recente ulcusbloeding had
celeCoxib een lager risico op gastro-intestinale complicaties dan diclofenac in
combinatie met een protonpompremmer (Chan et al., 2010b).

Patiënten die zowel aspirine als Cox-2 remmers gebruiken, hebben een groter risico op
ulcuscomplicaties dan patiënten die alleen Cox-2 remmers gebruiken (Rostom et al.,
2007). Het gastro-protectieve effect van Cox-2 remmers verdwijnt gedeeltelijk als
patiënten aspirine als cardiovasculaire profylaxe gebruiken (Schnitzer). Cox-2 specifieke
remmers lijken te prefereren boven niet-selectieve NSAID’s bij chronische pijnpatiënten
die met een verhoogd cardiovasculair-risico een indicatie hebben tot het gebruik van
aspirine (Strand, 2007).

Conclusies
Het is aangetoond dat COX-2 remmers minder gastro-intestinale toxiciteit vertonen
dan klassieke NSAID’s.
Niveau 1
Bronnen (A2 Bombardier et al., 2000; Silverstein et al., 2000; Schnitzer et al., 2004;
Singh et al., 2006)

Het is aangetoond dat Cox-2 specifieke NSAID’s in combinatie met een

protonpompremmer de meest veilige combinatie lijken in het voorkomen van
gastro-intestinale complicaties bij zowel risico- als niet-risicopatiënten, wanneer
Niveau 1 NSAID’s langdurig worden voorgeschreven.

Bronnen (A2 Chan et al., 2002, 2007 en 2010b)

Indien patiënten een indicatie hebben tot cardiovasculaire protectie met aspirine
zijn Cox-2 specifieke NSAID’s te prefereren.
Niveau 1
Bronnen (A1 Schnitzer et al., 2004; Rostom et al., 2007; Strand 2007)

67
Myocardiale infarcering en cerebrovasculaire accidenten
Het afgelopen decennium is er veel discussie geweest over het risico op myocardiale
infarcering en cerebrovasculaire accidenten bij gebruik van Cox-2 specifieke NSAID’s.
Sommige Cox-2 specifieke remmers, waaronder pareCoxib en celeCoxib, veroorzaakten
bij langdurig gebruik een stijging in het risico op myocardiale infarcering en
cerebrovasculaire accidenten (Lloyd; Kerr et al., 2007; Baron et al., 2008; Bresalier et al.,
2005; Solomon et al., 2005; Mukherjee et al., 2001; Juni et al., 2004). Langdurig gebruik
van enteroCoxib ging gepaard met een risico op cardiovasculaire complicaties
vergelijkbaar met het verhoogde risico van diclofenac (Cannon et al., 2006). Mede door
deze bevindingen werden de Cox-2 specifieke remmers rofeCoxib en valdeCoxib
wereldwijd uit de handel genomen. Diverse studies toonden tegenstrijdige resultaten
ten aanzien van het risico op cardiovasculaire complicaties bij gebruik van Cox-2
specifieke remmers waarbij zowel een verhoogd (Kearney) als gereduceerd risico
(Moore et al., 2007) ten opzichte van niet specifieke NSAID’S werden gevonden.
Onafhankelijk van deze bevindingen is zowel bij langdurig gebruik van niet-specifieke
NSAID’s (Kearney; McGettigan) als bij Cox-2 specifieke remmers (Lloyd; Kerr; Baron;
Bresalier; Solomon; Mukherjee; Juni) het risico op (cardio)vasculaire complicaties ten
opzichte van placebo verhoogd. Dit effect is ook aangetoond voor Cox-2 specifieke
remmers in de postoperatieve periode (Nussmeier et al., 2005).

Conclusie
Het gebruik van Cox-2 specifieke NSAID’s in de postoperatieve situatie gaat gepaard
met protrombotische risico’s.
Niveau 2
Bronnen (A1 Nussmeier et al., 2005)

Overige bijwerkingen
Er zijn geen bewijzen dat selectieve Cox-2 remming minder nadelen heeft voor de
nierfunctie dan de traditionele NSAID’s (Lee; Braden et al., 2004; Zemmel, 2006).
Bovendien veroorzaken Cox-2 specifieke remmers evenveel hartfalen als niet-specifieke
NSAID’s (Scott).;
Er zijn aanwijzingen dat Cox-2 specifieke NSAID’s geen invloed hebben op de
trombocyten aggregatiefunctie in vitro (Blaicher, 2004a en 2004b) en hun gebruik
gepaard gaat met minder postoperatief bloedverlies dan traditionele NSAID’s (Hegi;
Zemmel; Weber et al., 2003) en zelfs vergelijkbaar is met placebo (Huang et al., 2008).
Het is van belang de combinatie NSAID’s en neuraxiale blokkade, in het bijzonder
wanneer patiënt low moleculair weight heparine (LMWH) krijgt, kritisch te beschouwen
aan de hand van richtlijn ‘antistolling en neuraxisblokkade’.
Op basis van de beschikbare literatuur is er onvoldoende aanwijzing om te stellen dat
klassieke of Cox-2 specifieke NSAID’S een significant effect hebben op botgenezing
(Glassman et al., 1998; Park et al., 2005).
Een meta-analyse heeft aangetoond dat Cox-2 specifieke remmers bij patiënten met
aspirine of NSAID sensitief astma geen astma uitlokken (West et al., 2003).

68
Conclusie
Cox-2 specifieke remmers lijken geen voordeel te hebben t.o.v. klassieke NSAID’s op
behoud van de nierfunctie of het ontstaan van hartfalen.
Er zijn aanwijzingen dat na toediening van Cox-2 selectieve NSAID’s minder
postoperatief bloedverlies optreedt dan na klassieke NSAID’s. Ook bieden ze
Niveau 3 mogelijk voordelen bij patiënten met aspirine of NSAID sensitief astma.

Bronnen (Lee et al., 2007; Braden et al., 2004; Scott et al., 2008; Blaicheret al.,
2004a en 2004b; Weber et al., 2003; Hegi et al., 2004; Zemmel, 2006; Huang et al.,
2008)

6.4.3 Vergelijking van het effect en de bijwerkingen van Cox-2 specifieke en niet-
specifieke NSAID’s bij acute postoperatieve pijn
Het wetenschappelijk vergelijkend bewijs tussen in Nederland geregistreerde Cox-2
specifieke en niet specifieke NSAID’S bij postoperatieve pijn is zeer beperkt.
Een meta-analyse op zestig studies door Maund et al., (2001) vergeleek het effect van
Cox-2 specifieke NSAID’s in vergelijking met paracetamol, traditionele NSAID’s en
placebo op de reductie in morfine-gerelateerde bijwerkingen na complexe chirurgische
ingrepen. De primaire uitkomstvariabelen waren de cumulatieve morfineconsumptie in
de eerste 24-uur postoperatief en de frequentie van misselijkheid, braken en sedatie. Er
was geen verschil tussen Cox-2 remmers, de traditionele NSAID’s en paracetamol in het
verminderen van morfine-gerelateerde postoperatieve misselijkheid en braken of
sedatie. Ook reduceerden alle middelen de morfineconsumptie gedurende de eerste 24-
uur postoperatief ten opzichte van placebo, zonder dat er een verschil was tussen de
middelen onderling.
Een meta-analyse door Romsing et al., (2004) op 33 gerandomiseerde klinische studies,
vergeleek het effect van rofeCoxib, celeCoxib en pareCoxib met traditionele NSAID’s op
pijnscores en het gebruik van rescue-medicatie bij postoperatieve pijn. RofeCoxib 50 mg
en pareCoxib 40 mg gaven een vergelijkbare analgetische efficiëntie als de traditionele
NSAID’s met een langduriger effect bij tandheelkundige, maar niet bij grotere operaties.
CeleCoxib 200 mg en pareCoxib 20 mg gaven minder effectieve pijnstilling dan de
traditionele NSAID’s.
Nikkane et al (2005) vergeleken het effect van 100 mg ketoprofen en 200 mg celeCoxib
pre- en postoperatief toegediend op de pijnscore in rust en na slikken en het gebruik van
rescue-medicatie bij 120 volwassen patiënten die een tonsillectomie ondergingen. Het
gebruik van rescue-medicatie verschilde niet tussen ketoprofen en celeCoxib. Na ontslag
uit het ziekenhuis verdween pijn bij het eten significant sneller en trad ook significant
minder nabloeding op in de celeCoxibgroep dan in de ketoprofengroep. Vergelijkbaar
vond Weber minder perioperatief bloedverlies na electieve heupchirurgie met
meloxicam dan met indomethacine.
Een studie door Wong et al., (2010) vond geen verschil in pijn- en sedatiescores, gebruik
van morfine rescue-medicatie, de duur van ziekenhuisopname en patiënt tevredenheid,
slaapkwaliteit en de gemoedstoestand tussen pareCoxib en ketorolac na een electieve
keizersnede onder spinaal anesthesie.

69
Conclusie
Er lijkt geen verschil te zijn in de postoperatieve pijnscores of de hoeveelheid
postoperatief gebruikte rescue-medicatie tussen traditionele en Cox-2 specifieke
Niveau 2 NSAID’s gebruikt voor postoperatieve pijnstilling

Bronnen (A1 Maund et al., 2011; Romsing et al., 2004)

Overwegingen
Het is aannemelijk, hoewel hiervoor geen literatuur voorhanden is, dat de kans op het
ontstaan van hartfalen groter is wanneer NSAID’s voor langere duur (reumatologie)
worden gebruikt. Het is mede daarom vanzelfsprekend NSAID’s niet langer te gebruiken
dan nodig is en extra waakzaam te zijn bij patiënten met een cardiovasculaire
aandoening in de anamnese.
De klinische relevantie van de hematologische effecten van NSAID’s (verlenging
bloedingstijd en toename bloedverlies) is nog onduidelijk. Waarschijnlijk is dit echter in
de meeste gevallen van ondergeschikt belang ten opzichte van de voordelen die NSAID’s
bieden. Voor informatie over NSAID gebruik en neuraxiale blokkade verwijzen wij naar
de richtlijn de ‘Antistolling en Neuraxisblokkade’, NVA, 2004.
Informatie over gastro-intestinale bijwerkingen van NSAID’s komt met name uit de
reumatologie. Het is niet eenvoudig deze informatie te vertalen naar de postoperatieve
indicatie. Risicofactoren zijn onder andere een ulcus in de anamnese en comedicatie
met bijvoorbeeld corticosteroïden. Indien het lage risico op gastro-intestinale
bijwerkingen dat wordt gezien bij ibuprofen (en bij diclofenac en naproxen) alleen
veroorzaakt zou worden door de gebruikte doseringen, is dit geen werkelijk voordeel.
Echter, de relatieve risico’s uit de meta-analyses zijn berekend uit de dagelijkse praktijk
wereldwijd (Henry et al., 1996; MacDonald et al., 1997; Garcia Rodriuez et al., 1998;
Richy et al., 2004; Lewis et al., 2002). Het is derhalve waarschijnlijk dat ook klinisch
voordeel met deze doseringen wordt bereikt. Veiligheidshalve zou deze informatie ook
in de postoperatieve setting van toepassing kunnen worden verklaard.
Er zijn diverse mogelijkheden om de kans op gastro-intestinale bijwerkingen te
verkleinen: toevoegen van een protonpompremmer, H2-receptorblokker of misoprostol,
of kiezen voor een Cox-2 selectief of preferent middel. Graag verwijzen wij hiervoor naar
de CBO richtlijn ‘NSAID-gebruik en preventie van maagschade’.

PareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib zijn in Nederland niet geregistreerd voor acute

postoperatieve pijnstilling. Er is wel wijdverbreid sprake van off-label use voor deze
indicatie.

CeleCoxib bezit een sulfonamidegroep die waarschijnlijk verantwoordelijk is voor het

ontstaan van huidreacties. Op grond van theoretische overwegingen kan er dus sprake
zijn van kruisovergevoeligheid met sulfapreparaten. CeleCoxib is derhalve ook gecontra-
indiceerd bij patiënten met een bekende sulfonamide-overgevoeligheid (Toenders et al.,
2001). Voor het aspect gastro-intestinale bijwerkingen verwijzen wij naar de CBO-
richtlijn ‘NSAID-gebruik en preventie van maagschade’.

70
Aanbevelingen
Op basis van effectiviteit kan niet aan een bepaald NSAID de voorkeur worden gegeven. Er dient
bij pijnbehandeling na ingrepen met lichte of middelmatige pijn een keuze te worden gemaakt
op basis van andere criteria (zoals bijwerkingen, contra-indicaties en beschikbare
toedieningsvormen).

De werkgroep is van mening dat NSAID’s waardevol zijn in de postoperatieve pijnbehandeling.

Het verdient aanbeveling in de kliniek te kiezen voor een zo beperkt mogelijk assortiment
NSAID’s. Een duidelijke voorkeur is niet uit te spreken.

De werkgroep is van mening dat bij gebruik van klassieke NSAID’s bij patiënten met risico op
gastrointestinale bijwerkingen een protonpompremmer moet worden toegevoegd

Het risico op renale en cardiovasculaire bijwerkingen van Cox-2 remmers is vergelijkbaar met die
van niet specifieke NSAID’s. Het gebruik van Cox-2 specifieke remmers heeft in een populatie
met risico op renaal- of hartfalen geen voordeel ten opzichte van de niet specifieke NSAID’s.

Cox-2 specifieke remmers hebben bij postoperatieve pijnstilling een vergelijkbaar analgetisch
effect ten opzichte van traditionele NSAID’s. Ze geven minder gastro-intestinale bijwerkingen en
hebben minder effecten op de bloedstolling dan traditionele NSAID’s. CeleCoxib, pareCoxib en
etoriCoxib kunnen worden overwogen bij patiënten met verhoogde kans op gastro-intestinale
bijwerkingen, bij operaties die gepaard gaan met een verhoogd bloedverlies of bij patiënten met
NSAID sensitief astma.

6.5 Combinatie NSAID met paracetamol

Wetenschappelijke onderbouwing
Hyllested et al., (2002) vergeleken de effectiviteit van paracetamol, NSAID’s en hun
combinatie voor postoperatieve pijnbestrijding. Het betreft een analyse van 36
gerandomiseerde studies met 3362 patiënten waarbij alleen klassieke NSAID’s werden
geïncludeerd. Een recentere meta-analyse naar de combinatie van paracetamol
gecombineerd met NSAID’s (Ong et al., 2010), analyseerde 21 studies met 1909
patiënten en includeerde zowel de klassieke NSAID’s als Cox-2 specifieke remmers. In
beide meta-analyses was de combinatie van paracetamol met NSAID’s effectiever dan
paracetamol of een NSAID alleen.

Conclusie
De combinatie van een NSAID, klassieke en COX-2 specifieke remmers met
paracetamol is mogelijk effectiever dan paracetamol of een NSAID alleen.
Niveau 1
Bronnen (A1 Hyllested et al., 2002; Ong et al., 2010)

Overwegingen
Op basis van methodologie van de individuele studies die zijn meegenomen in deze
meta-analyse is het de werkgroep niet duidelijk of de combinatie van paracetamol met
een NSAID effectiever is dan paracetamol of een NSAID alleen.

71
6.6 Tramadol
Wetenschappelijke onderbouwing
Tramadol is een centraal werkend analgeticum met twee verschillende synergistische
werkingsmechanismen:
- het is een zwak opioïd agonist voor de µ-receptor;
- het is een remmer van de heropname van norepinefrine en serotonine.

Beide werkingsmechanismen worden toegeschreven aan de beide enantiomeren. De (+)

enantiomeer heeft echter een grotere affiniteit voor de µ-receptor, en de (-)
enantiomeer werkt meer als een remmer voor de noradrenaline heropname (Nossaman
et al., 2010; Grond et al., 2004; Pyati et al., 2007).
Tramadol valt niet onder de bepalingen van de Opiumwet. Tramadol heeft een matige
pijnstillende werking in de postoperatieve fase en werkt mogelijk synergistisch met
paracetamol en NSAID’s (Radbruch et al., 1996; Bamigbade et al., 1998; Scott et al.,
2000; Moore et al., 1997; Ali et al., 2009; Pyati). Het kan in combinatie met deze
analgetica worden toegediend, maar ook als monotherapie bij contra-indicaties voor
NSAID’s en/of paracetamol (Edwards et al., 2002; McQuay et al., 2003). De NNT is
vergelijkbaar met NSAID’s/COX-2 inhibitors. De equi-analgetische dosering tramadol:
morfine is 10:1 bij intraveneuze toediening.
Bij ernstige pijn dienen sterker werkende opioïden te worden gebruikt (Scott; Moore;
Peters et al., 1996). Tramadol kan oraal, rectaal of parenteraal worden toegediend.
Parenterale toediening is in diverse studies onderzocht, maar minder effectief gebleken
bij ernstige pijn (Radbruch). Hetzelfde geldt voor gebruik bij Patient Controlled Analgesie
(PCA) (Unlugenc et al., 2008; Radbruch; Scott; Moore).

Het bijwerkingenprofiel van tramadol is vergelijkbaar met andere opioïden.

Postoperatief zijn de meest frequent optredende bijwerkingen misselijkheid en braken.
Pluim (1999) meldt een hoge incidentie van misselijkheid, waardoor voor hem de keuze
van tramadol als postoperatieve pijnstiller negatief wordt beoordeeld. Minder frequent
komen voor: sedatie, hoofdpijn, orthostatische hypotensie, flushes en
maagdarmbezwaren. Onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en postoperatieve patiënten
laten zien dat de ademhalingsdepressie bij tramadol in therapeutische dosering klinisch
weinig relevant is (Radbruch; Scott).
Bij doseringen boven de 400 mg per dag wordt de kans op neurologische toxiciteit
(convulsies) vergroot. Het risico op convulsies neemt toe bij het gelijktijdig gebruik van
MAO-remmers (contra-indicatie), neuroleptica en bij patiënten met al bestaande
epilepsie. Voorzichtigheid met tramadol wordt geadviseerd bij epileptici, zwangerschap
en patiënten ouder dan 75 jaar. Er zijn meldingen van het optreden van het
serotonergsyndroom in combinatie met andere serotonerg werkende geneesmiddelen:
gelijktijdig gebruik met SSRI’s en venlafaxine moet vermeden worden (Nossaman; Pyati).
Bij ingrepen in dagbehandeling waarbij een matige pijnbehandeling nodig is, blijkt
tramadol geschikt vanwege de lagere incidentie van sedatie en ademdepressie ten
opzichte van andere opioïden (Radbruch; Bamingbade; Scott).

72
Conclusies
Het is aangetoond dat tramadol werkzaam is bij matige pijn in de postoperatieve
fase.
Tramadol is bruikbaar bij contra-indicaties voor NSAID’s/COX-2 inhibitors en/of
Niveau 1 paracetamol.

Bronnen (A1: Radbruch et al., 1996; Scott et al., 2000; A2: Ali et al., 2009; Pyati et
al., 2007; B: Unlugenc et al., 2008; Edwards et al., 2002; D: McQuay et al., 2003)

Gelijktijdig gebruik met andere serotonerg werkende geneesmiddelen kan leiden

tot het serotonerg syndroom.
Niveau 3
Bronnen (A2: Pyati et al., 2007; D: Nossaman et al., 2010)

Aanbeveling
Tramadol is geïndiceerd bij matige pijn. Gelijktijdig gebruik van tramadol met andere serotonerg
werkende geneesmiddelen (zoals SSRI’s) dient vermeden te worden.

6.7 Buprenorfine
Wetenschappelijke onderbouwing
Buprenorfine is een synthetisch opioïd met grote affiniteit voor de µ-receptor. Het
wordt gekenmerkt door agonistische en antagonistische eigenschapen en wordt daarom
als een gedeeltelijke agonist beschouwd. De agonistische eigenschappen zijn aan de
binding met de µ-receptoren toe te schrijven. De antagonistische activiteit wordt
toegeschreven aan de binding op de kappareceptoren. De toedieningswegen zijn
sublinguaal, transdermaal en parenteraal (intraveneus, intramusculair, epiduraal).
Na parenterale toediening werkt het na 10 tot 30 minuten. Na sublinguale toediening is
de resorptie traag en treedt de pijnstillende werking in na 30-60 minuten.
Plasmapiekwaarden worden pas bereikt na 90 minuten. Na transdermale toediening
stijgt de concentratie geleidelijk en bereikt pas na 12 tot 24 uur een minimaal effectieve
concentratie. Transdermale toediening is daardoor niet geschikt voor de behandeling
van acute pijn. De equi-analgetische dosis voor 0,3 mg buprenorfine intraveneus is 10
mg morfine intraveneus (Adriaensen et al., 1986; Zacny et al., 1997; Miwa et al., 1996;
Vadivelu et al., 2010).
Indien patiënten postoperatief geen orale medicatie tot zich kunnen nemen, kan de
sublinguale toedieningsweg een alternatief zijn (Witjes et al., 1992; Zacny; Miwa; Gaitini
et al., 1996). Er is een ceiling-effect voor de analgetische werking; boven een bepaalde
dosis levert verdere dosisverhoging geen toename op van het analgetisch effect. Dit
effect wordt verklaard door de antagonistische eigenschappen van buprenorfine
(Adriaensen).
Het ceiling-effect voor de analgetische werking lijkt echter geen rol te spelen binnen de
therapeutische doseringen (Kress, 2009). Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door het
cytochroom P450 3A4 tot verschillende metabolieten, norbuprenorfine, buprenorfine-3-
glucuronide en norbuprenorfine-3-glucuronide die renaal worden uitgescheiden. In
geval van ernstige nierfunctiestoornissen kunnen deze metabolieten accumuleren.
Echter deze accumulatie is klinisch van beperkte betekenis aangezien deze metabolieten
een zwak tot geen effect hebben. Onveranderd buprenorfine wordt voornamelijk door
de gal uitgescheiden. Om deze reden kan buprenorfine overwogen worden bij patiënten

73
met nierfunctiestoornissen of nierinsufficiëntie (Niscola et al., 2010; Hand et al., 1990;
Pergolizzi et al., 2008; Kress; Filitz et al., 2006; Böger 2006).
Net als bij andere opioïden is er bij buprenorfine een risico op het optreden van
ademhalingsdepressie. Bij toepassing in therapeutische doseringen en zonder gelijktijdig
gebruik van andere CZS-dempende geneesmiddelen is het risico op
ademhalingsdepressie echter beperkt (Dahan, 2006a; Kress). Er lijkt ook een ceiling
effect voor de depressieve werking op de ademhaling (Pergolozzi et al., 2010; Dahan et
al., 2006b). Misselijkheid en braken komen (frequent) voor. Sedatie en psychomotore
verschijnselen kunnen ernstiger zijn ten opzichte van morfine (Zacny; Carroll et al., 1993;
Van den Berg et al., 1994; Juhlin-Dannfelt et al., 1995).
Bij patiënten, ingesteld op een onderhoudsbehandeling met buprenorfine, die een
chirurgische ingreep moeten ondergaan, kan de effectiviteit van een postoperatief
toegediende volledige opiaatagonist verminderd zijn door de binding van buprenorfine
aan de mu-receptoren. In de literatuur zijn tegenstrijdige meldingen over de noodzaak
om in de preoperatieve fase buprenorfine om te zetten naar een ander analgeticum. Er
is ook succesvolle postoperatieve pijnstilling met volledige agonisten beschreven bij
patiënten die buprenorfine als onderhoud bleven gebruiken (Kornfeld et al., 2010;
Vadivelu; Kress; Pergolozzi).

Conclusies
Buprenorfine heeft agonistische en antagonistische eigenschapen en wordt daarom
als een partiële agonist beschouwd. Buprenorfine werkt na parenterale toediening
(intraveneus en intramusculair) binnen een half uur. Bij sublinguale toediening is dit
Niveau 3 binnen één uur. Na transdermale toediening kan het pijnstillend effect pas na 24
uur worden beoordeeld.

Bronnen (B: Adriaensen et al., 1986; Gaitini et al., 1996; Kornfeld et al., 2010; D:
Vadivelu et al., 2010)

Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 3A4 tot

verschillende metabolieten die in geval van ernstige nierfunctiestoornissen kunnen
Niveau 2 accumuleren. Deze accumulatie is klinisch van beperkte betekenis aangezien deze
metabolieten geen tot een zwak effect hebben.

Bronnen (A2: Hand et al., 1990; C: Niscola et al., 2010; Kress, 2009)

Aanbeveling
Buprenorfine is, in het algemeen, niet het voorkeursmiddel bij postoperatieve pijnbehandeling.
Door het ontbreken van actieve metabolieten kan bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen buprenorfine overwogen worden.

6.8 (S-)Ketamine
Wetenschappelijke onderbouwing
S-Ketamine is een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-antagonist. Ketamine was voorheen
beschikbaar als racemisch mengsel. Van de S(+) enantiomeer is aangetoond dat deze
ongeveer twee keer zo potent is als het racemisch mengsel. Het analgetisch effect van S-
ketamine treedt op bij een lagere dosering dan bij de toepassing als anestheticum en

74
houdt ook langer aan. De analgetische werking van S-ketamine wordt deels
toegeschreven aan blokkade van de NMDA-receptoren.

Weefseltrauma door de chirurgische ingreep leidt tot perifere en centrale sensitisatie

waardoor primaire en secundaire hyperalgesie ontstaat. Dit is incisiegeïnduceerde
hyperalgesie. Een sterke aanhoudende pijnprikkel leidt tot het vrijkomen van de
neurotransmitter glutamaat waardoor onder andere de NMDA-receptor wordt
geactiveerd. Deze activering faciliteert de pijntransmissie in het centrale zenuwstelsel en
is mede verantwoordelijk voor het ontstaan van hyperalgesie. Postoperatief kan
hyperalgesie mede geïnduceerd worden door effecten van analgetica voornamelijk door
mu-opioïdagonisten. Dit is medicatie (opioïd)-geïnduceerde hyperalgesie. Medicatie-
geïnduceerde hyperalgesie door perioperatieve toediening van opioïden kan
postoperatieve pijn en postoperatieve opioïdbehoefte vergroten (Bell et al., 2006;
Wilder-Smith et al., 2006; Angst et al., 2006). Bovendien kan de combinatie van deze
medicatie (opioïd)-geïnduceerde sensitisatie samen met incisiegeïnduceerde sensitisatie
het pijngeheugen versterken, wat zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van
chronische postoperatieve pijn. NMDA-receptoren spelen hierbij een cruciale rol.

Ketamine in lage dosis (≤ 0,5 mg/kg), subanesthetisch en subanalgetisch, blokkeert de

NMDA-receptor. Bij deze dosering heeft ketamine zelf weinig analgetische werking. Het
potentieert wel de werking van mu-opioïdagonisten en heeft een gunstig effect op de
centrale sensitisatie (verantwoordelijk voor hyperalgesie) veroorzaakt door
weefseltrauma of door toediening van analgetica als opioïden. Het mechanisme dat ten
grondslag ligt aan dit anti-hyperalgetisch effect is nog niet volledig opgehelderd
(Himmelseher et al., 2005).

De intraveneuze toediening heeft de voorkeur. In studies worden ook intramusculaire

(Ozyalcin et al., 2004), epidurale, intra-articulaire en transdermale toediening genoemd
(Bell, 2006).
Het blokkeren van de NMDA-receptor verhoogt de effectiviteit van opioïden. S-ketamine
wordt daarom veelal gecombineerd als adjuvans bij opioïden. Perioperatieve toediening
in subanesthetische dosering verlaagt de dosering opioïden, verbetert postoperatieve
pijnstilling en lijkt postoperatieve misselijkheid en braken te verminderen (Lahtinen et
al., 2004; Bilgin et al., 2005; Snijdelaar et al., 2004; Nesher et al., 2008 en 2009; Hocking
et al., 2007; Aveline et al., 2009; Bell, 2006; Gouillou et al., 2003; Remerand, 2009;
Weinbroum, 2004; Kwok et al., 2004).

De reductie van postoperatieve misselijkheid en braken bij gebruik van opioïden wordt
echter niet in alle afzonderlijke studies gevonden (Bell 2006; Lahtinen; Snijdelaar). De
uitgevoerde meta-analyses laten in ieder geval een significante vermindering in de mate
van postoperatieve misselijkheid en braken zien. Bijwerkingen van perioperatief gebruik
van ketamine lijken beperkt (Lahtinen; Hocking; Nesher 2008; Bell 2006; Elia et al., 2005;
Cartensen et al., 2010; Subramaniam et al., 2004; McCartney et al., 2004).
Een meta-analyse (Subramaniam) waarin werd gekeken naar 37 trials met 2.385
patiënten laat geen toename van psychomimetische effecten (hallucinaties) van
ketamine zien bij gebruik in lage dosering. Psychomimetische effecten kunnen echter
wel optreden en worden ook in de dagelijkse klinische praktijk gezien. Meestal leidt
verlaging van de dosering tot het verdwijnen van deze verschijnselen, terwijl er nog wel
sprake is van pijnstilling. De psychische verschijnselen van ketamine verdwijnen

75
overigens snel na het staken van de toediening. Uit klinische ervaring (AMC) wordt
ongeveer 20% van de patiënten als non-responder geclassificeerd en wordt bij ongeveer
5% van de patiënten de toediening gestaakt vanwege (onacceptabele) bijwerkingen. De
toevoeging van een vaste hoeveelheid ketamine aan een opioïd bij PCA-intraveneus lijkt
niet bij alle type chirurgische ingrepen een gunstig effect te hebben op het
opiaatgebruik en bijwerkingen (Carstensen; Jenssen et al., 2008).

De benodigde (optimale) dosering indien ketamine wordt gecombineerd met opioïden is

beschreven door Tucker et al., (2005). Bij vrijwilligers hebben zij aangetoond dat
ketamine in lage dosering bij een plasmaspiegel van 30-120 ng/ml geen anti-
nociceptieve effecten heeft en niet leidt tot sedatie maar wel de anti-nociceptieve
effecten van fentanyl potentieert.

Beperkingen van de studies zijn:

- uiteenlopende ketamine doseerschema’s toegepast bij verschillende ingrepen;
- het tijdstip van toediening loopt uiteen van preoperatief, vroeg of laat intraoperatief
naar zelfs postoperatief;
- de toedieningsweg varieert (intraveneus (bolusinjectie en continue infusie) en ook
intramusculair, subcutaan, epiduraal en oraal.

De literatuur is niet eenduidig ten aanzien van het optimale doseerschema: dosering en
tijdstip van toediening (Bell 2006). Het starten van de toediening van S-ketamine als
analgeticum kan al tijdens de ingreep, voor of na de incisie, of postoperatief (Bell 2006;
Kwok).

Conclusies
Het is aangetoond dat S-ketamine perioperatief in lage antihyperalgetische
dosering de postoperatieve morfinebehoefte verlaagt en daardoor postoperatief
braken en misselijkheid vermindert. Bijwerkingen van perioperatief gebruik, zoals
hallucinaties, komen voor en kunnen leiden tot de noodzaak van verlagen of
Niveau 1 stoppen van de toediening.

Bronnen (A1: Bell 2006; Subramaniam et al., 2004; McCartney et al., 2004; A2:
Lahtinen et al., 2004; Bilgin et al., 2005; Kwok et al., 2004; Snijdelaar et al., 2004;
Aveline et al., 2009; B: Gouillou et al., 2003; Remerand, 2009)

Ketamine vermindert perioperatieve hyperalgesie en reduceert mogelijk de

incidentie van chronisch postchirurgische pijn.
Niveau 1
Bronnen (A1: Bell 2006; A2: Kwok et al., 2004)

Overwegingen
Indicatiegebieden voor ketamine als adjuvans bij de postoperatieve pijnbestrijding
kunnen worden onderscheiden in twee groepen:
- grote ingrepen waarbij veel postoperatieve pijn en inflammatie en/of de
ontwikkeling van een chronische pijnsyndroom wordt verwacht, zoals majeure
orthopedische chirurgie, amputaties, abdominale ingrepen (postoperatieve pijn,
inflammatie), mastectomieën (chronisch pijnsyndroom, misselijkheid en braken),

76
 thoractomieën (chronisch pijnsyndroom, postoperatieve pijn, inflammatie) en
patiënten met inflammatoir bowl ziekte (M. Crohn, colitis ulcerosa);
- patiënten waarbij met morfine onvoldoende pijnstilling wordt bereikt.

Voorbeeld doseerschema: Als intraveneuze bolus esketamine voor de ingreep in

combinatie met een continu infuus tijdens de ingreep wordt beschreven: 75 tot 250
ug/kg. De dosering in het continu infuus varieert van 100-400 ug/kg/uur esketamine, (Bij
een operatie >2 uur kan overwogen worden om de continue infusie 30 minuten voor het
einde van de ingreep te stoppen). Postoperatief continueren of herstarten continue
infusie: 100 ug/kg/uur esketamine (tot 48 uur postoperatief in combinatie met
opioïden).
Intraveneuze bolus zonder continu infuus tijdens de ingreep: 5 mg of 125-150 ug/kg.

Aanbeveling
De werkgroep adviseert bij toepassing van S-ketamine een intraveneuze bolus voor de incisie te
combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep tot 48 uur postoperatief (indien
geïndiceerd wordt de infusie ketamine langer dan 48 uur post-operatief gecontinueerd).

6.9 Opioïden
Wetenschappelijke onderbouwing
Opioïden zijn krachtige analgetica. Ze oefenen hun werking uit door te binden aan
(opioïd-) receptoren die aanwezig zijn in het perifere en centrale zenuwstelsel.
Endogene opioïd-peptides en hun receptoren zijn gelokaliseerd op sleutelposities in
pijnbaansystemen. De respons op pijn kan daardoor gemoduleerd worden door exogene
opioïd toediening op verschillende plaatsen in het lichaam.
Het analgetisch effect van opioïden is gelegen in een vermindering van de
ontstekingsreactie (perifeer niveau), een reductie van de nociceptieve transmissie
(spinaal niveau) en een activatie van descenderende inhiberende baansystemen ((supra-
) spinaal niveau) (Carr et al., 1999; Kehlet, 1998). Andere effecten van opioïden zijn:
sedatie, anxiolyse, een gevoel van welbevinden en hoestonderdrukking.
De binding aan de receptor (agonist, mixed agonist-antagonist of partieel agonist), de
vetoplosbaarheid en de pKa spelen een grote rol waar het gaat om dosiseffectrelaties en
farmacokinetiek van het opioïd. Partieel agonisten, zoals buprenorfine, geven bij
oplopende dosering minder pijnbehandeling (ceiling-effect) dan agonisten (morfine,
piritramide).
Er bestaat een groot inter-individueel verschil tussen opioïddosis en analgetisch effect.
Kleine verschillen in plasmaconcentratie kunnen samengaan met grote verschillen in
analgetisch effect (Woodhouse et al., 2000). Er blijkt een grote variatie in
opioïdbehoefte te bestaan bij een bepaalde ingreep en leeftijdscategorie (MacIntyre et
al., 1996; Upton et al., 1997).
Ten aanzien van ouderen geldt dat voorzichtigheid is geboden, zeker in geval van
nierfunctiestoornissen. Morfine wordt in de lever gemetaboliseerd tot morfine-3-
glucuronide (M3G), morfine-6-glucuronide (M6G) en normorfine. De metabolieten
worden samen met ongeveer 10% onveranderd morfine renaal geklaard. Bij
nierfunctiestoornissen kan accumulatie van de metabolieten optreden met een risico op
toxiciteit: misselijkheid, braken en een toegenomen risico op ademhalingsdepressie
(Hasselstrom et al., 1993; Sear et al., 1989; Chauvin et al., 1987; Droney et al., 2007;
Binning et al., 2011; Smith et al., 2010).

77
Leeftijd blijkt een betere predictor van opioïdbehoefte dan gewicht. Ouderen lijken
minder opioïd nodig te hebben met een langer aanhoudend effect, maar ook voor deze
categorie patiënten is de interindividuele variabiliteit groot (MacIntyre; Forman, 1996;
Egbert, 1996).
Psychologische factoren spelen hierbij een grote rol, maar verschillen in sekse, ras,
eiwitbinding en receptorselectiviteit zijn niet uit te sluiten (Tyler et al., 1996; Sarton et
al., 2000; Zhou et al., 1993; Van den Nieuwenhuyzen et al., 1999).
Daarnaast bestaat er een verschil in farmacologie in vivo en in vitro; bij pijn is de reactie
op opioïden anders dan zonder pijn en dat geldt met name voor de bijwerkingen. Een
voorbeeld is ernstige ademdepressie op basis van opioïden, dit wordt voornamelijk
gezien in studies met vrijwilligers die op dat moment geen pijn hebben. Het
basisprincipe moet dus zijn titreren op analgetisch effect (McQuay et al., 1998; McQuay,
1999a). Echter, depressie van de ademhaling wordt ook gerapporteerd bij lage dosering
van opioïden. De incidentie van opioïd-geïnduceerde ademhalingdepressie bij
postoperatieve pijnbehandeling wordt geschat op 0,5% (of minder) (Dahan et al., 2011).

Conclusie
Het is aangetoond dat opioïden op basis van de grote interindividuele variabiliteit
getitreerd moeten worden op geleide van het analgetisch effect en het optreden
van bijwerkingen.
Niveau 1
Bronnen (A2: MacIntyre et al., 1996; Upton et al., 1997; Forman, 1996; Egbert,
1996; D: Smith et al., 2010; McQuay, 1999a; McQuay et al., 1998)

Aanbevelingen
Opioïden dienen een vast onderdeel te zijn van de farmacologische
pijnbehandelingsmogelijkheden voor postoperatieve pijn.

Opioïden dienen individueel getitreerd te worden op geleide van de pijnscore en eventuele

bijwerkingen. De organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling (keuze van opioïd, dosis,
timing, interval en toedieningwijze) dient hierop ingericht te zijn. Bij ouderen dient de initiële
dosis aangepast te worden. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen dient, met name bij
morfine, het doseringsinterval aangepast te worden.

6.9.1 Plaats van opioïden in de postoperatieve pijnbehandeling en richtlijnen voor het

maken van een keuze
Morfine
Morfine is het standaard opioïd waartegen alle andere worden gewogen. Het heeft een
actief metaboliet, M6G, dat potenter is dan morfine. Variaties in farmacokinetiek op
basis van leeftijd, nierfunctiestoornissen, duur en toedieningwijze kunnen resulteren in
accumulatie van M6G met een risico op toegenomen toxiciteit: misselijkheid, braken,
sedatie en ademhalingsdepressie (Hasselstrom; Droney; Binning; Faura et al., 1998).

Het opioïd morfine is het prototype analgeticum bij matige tot ernstige pijn en tevens de
gouden standaard waartegen andere analgetica kunnen worden gewogen (McQuay et
al., 1999b). Voor de vergelijking van de effectiviteit van morfine met andere analgetica
wordt verwezen naar de methode van Moore (zie paragraaf 6.2). Vergelijken tussen
single dose opioïden (morfine 10 mg intramusculair, pethidine 100 mg intramusculair en
tramadol 75 of 100 mg oraal) en andere analgetica (NSAID’s/COX-2) zijn echter niet altijd

78
in het voordeel van opioïden waar het gaat om analgetisch effect (Moore et al., 2006;
McQuay, 1999b; Moore et al., 2000; Collins et al., 2001; Edwards et al., 2000; Moore et
al., 1997).

Ten aanzien van agonisten onderling geldt dat er geen klinisch bewijs is voor verschil in
werkzaamheid tussen de verschillende opioïden, mits het basisprincipe wordt
aangehouden dat opioïden gedoseerd dienen te worden op geleide van klinisch effect
(Smith; McQuay, 1999a).
De cruciale vraag is wat de bijwerkingen zijn bij equi-analgetische dosering. Verschillen
in bijwerking zijn in studies vaak het gevolg van verschillen in pijnbehandeling. Als
bijwerkingen het gevolg zijn van (dezelfde) receptor bezetting moeten equi-analgetische
doses van verschillende opioïden immers vergelijkbare bijwerkingen geven. Toch blijken
sommigen patiënten wel tegen het ene opioïd, maar niet tegen het andere opioïd te
kunnen. Een verklaring hiervoor ontbreekt vooralsnog. (McQuay, 1999a; Woodhouse et
al., 1999)

Oxycodon (OxyContin® en Oxynorm®)

Oxycodon is geschikt voor postoperatieve pijnbehandeling (McDonell et al., 2010; Davis
et al., 2006; Blumenthal, 2007; Rothwell et al., 2011). Oxycodon oraal met gereguleerde
afgifte kan als alternatief voor PCA intraveneus met opioïden worden toegepast (Ho,
2008; Davis).

Er zijn twee actieve metabolieten; noroxycodon en oxymorfon. Bij orale toediening

komt 10 mg oxycodon ongeveer overeen met 20 mg morfine. Na toediening van een
oraal preparaat zonder gereguleerde afgifte treedt de werking na 10 tot 15 min in, is
maximaal na 30 tot 60 min en houdt drie tot zes uur aan. Bij een oraal preparaat met
gereguleerde afgifte treedt de werking na ongeveer één uur in. De biologische
beschikbaarheid van oxycodon na orale inname is groter dan van morfine (Riley, 2008).
Oxycodon geeft de bekende opiaatbijwerkingen (Anastassopoulos et al., 2011).

Een studie (Riley) laat zien dat bij oxycodon hallucinaties minder voorkomen dan bij
morfine. Gelijktijdig gebruik met SSRIs geeft risico op het serotoninesyndroom.

Piritramide (Dipidolor®)
De relatieve analgetische potentie van piritramide in vergelijking met morfine is gesteld
op 0,7. Piritramide is net als morfine geschikt voor toediening in de postoperatieve
periode (Marcus et al., 2011; Morlion et al., 1999; Albrecht et al., 2000; Kietzmann et al.,
1997). Er is onvoldoende literatuur die de soms gehoorde claim van minder bijwerkingen
(hypotensie, nausea, pruritus) in vergelijking met morfine ondersteunt (Breitfeld et al.,
2003; Dopfmer et al., 2001).

Methadon (Symoron®)
Methadon is in principe geschikt voor postoperatieve pijnbehandeling (Gottschalk et al,
2011). Echter de lange halfwaardetijd maakt van methadoneen moeilijk titreerbaar
opioïd (doorbraakpijn) in de postoperatieve situatie met een relatief groot
accumulatiegevaar, met name bij ouderen, maar ook bij een gezonde jonge populatie
(Forman; Chui et al., 1992; Laur et al., 1995).

79
Pethidine (meperidine)
Pethidine geeft vergelijkbare pijnbehandeling als morfine, maar werkt niet beter tegen
koliekpijnen zoals vroeger wel is gedacht (Smith et al., 2000). Pethidine is nog steeds het
meest gebruikte opioïd bij de pijnbehandeling rond de partus, hoewel andere
(analgetica) opioïden net zo effectief en veilig zijn (Bozkurt et al., 2009; Ezri et al., 2002;
McQuay, 1999a; McQuay, 1998; Elbourne et al., 2001). Pethidine heeft echter
bijwerkingen op basis van een toxisch metaboliet, norpethidine, dat (met name bij
herhaald toedienen en nierfunctiestoornissen) tremor, agitatie en zelfs convulsies kan
geven die niet met naloxon zijn te antagoneren. Door cumulatie van deze metaboliet
kunnen deze bijwerkingen verergeren. Pethidine is daardoor niet geschikt voor
langdurige toediening. Pethidine is ook geassocieerd met een toegenomen risico op de
ontwikkeling van een delier in oudere chirurgische patiënten (Adunsky et al., 2002;
Morrison et al., 2003; Fong et al., 2006).

Fentanyl (Durogesic®, Actiq®, Instanyl®)

Over fentanyl transdermaal bij postoperatieve pijnbehandeling zijn behalve studies over
de transdermale vorm voor PCA met behulp van iontoforese (Bastelaere et al., 1995;
Mattia et al., 2010; Viscusi et al., 2004), weinig studies voorhanden. De pleisters waarbij
afgifte gereguleerd wordt via iontoforese zijn echter uit de handel genomen. De gewone
transdermale afgifte lijkt niet geschikt voor postoperatieve pijnbehandeling (tijd tot
maximaal effect bedraagt 12 uur na opplakken). Over fentanyl oromucosaal en
intranasaal in de postoperatieve setting is geen literatuur beschikbaar. Beide
toedieningsvormen zijn niet geregistreerd voor behandeling van postoperatieve pijn,
maar voor de behandeling van doorbraakpijn bij oncologische patiënten (Zeppetella et
al., 2006; Zeppetella, 2011).

Conclusies
Pethidine heeft bijwerkingen op basis van een toxische metaboliet (norpethidine),
die niet met naloxon zijn te antagoneren.
Niveau 1
Bronnen (A1: Elborne et al., 2000; A2: Ezri et al., 2002; D: McQuay, 1999; McQuay et
al., 1998)

Er zijn onvoldoende argumenten voor het gebruik van de transdermale, intranasale

of oromusosale toepassing van fentanyl in de postoperatieve pijnbehandeling.
Systemen die transdermaal fentanyl toedienen middels iontoforese, zijn uit de
Niveau 3 handel genomen vanwege accidentele overdosering en kunnen derhalve niet meer
geadviseerd worden bij postoperatieve pijnbehandeling.

Bronnen (A2: Bastelaere et al., 1995; Viscusi et al., 2004; B: Mattia et al., 2010)

Overweging
Gegeven het feit dat alle opioïden even effectief zijn, is er om reden van organisatie en
veiligheid veel voor te zeggen om binnen een instituut te kiezen voor één basis opioïd
voor postoperatieve pijnbehandeling (McQuay, 1998).

Aanbevelingen
Het is aan te bevelen een keuze te maken voor een beperkt assortiment opioïden voor
postoperatieve pijnbehandeling.

80
De werkgroep is van mening dat morfine en piritramide de opioïden van keuze zijn bij matige tot
ernstige pijn. Oxycodon is ook een mogelijkheid indien de orale toegangsweg mogelijk is.

6.9.2 Bijwerkingen en bewaking

Alle opioïden hebben karakteristieke en potentieel levensgevaarlijke bijwerkingen. De
belangrijkste zijn: sedatie, ademhalingsdepressie, obstipatie, misselijkheid en braken,
jeuk en urineretentie. Histamine-release kan met name (maar niet alleen) bij morfine
voorkomen en leiden tot urticaria en pruritis. Er zijn aanwijzingen dat systemisch gebruik
van opioïden invloed heeft op de immuunfunctie (en daardoor mogelijk op tumor-
recurrence). De lange termijn consequenties zijn nog onduidelijk. Er zijn nog
onvoldoende bewijzen voor een klinisch relevant effect (Bonnet et al., 2008; Biki et al.,
2008; Forget et al., 2010; Deegan et al., 2009; Rittner et al., 2010; Kehlet et al., 1996).

Sedatie
Therapie met opioïden gaat gepaard met een dosisafhankelijke somnolentie/sedatie en
verminderd cognitief functioneren (hallucinaties, onrust, slaapstoornissen) waarvoor
veelal tolerantie optreedt. Ouderen zijn hiervoor het meest gevoelig; soms speelt
hypoxemie hierbij een additionele rol (Smith, 2000; Macintyre et al., 2011; Kehlet;
Rosenberg et al., 1993).

Ademhalingsdepressie en hypoxemie
Ademhalingsdepressie is de meest gevreesde bijwerking van opioïden. Opioïden geven
een afname van de O2- en CO2-respons met een afname van ademfrequentie, tidal
volume en ademminuut volume via centrale (en mogelijk ook pulmonale) mechanismen.
Ook de hoestreflex wordt onderdrukt. De beschreven incidentie van ademdepressie is
sterk afhankelijk van de definitie. In een recent overzichtsartikel wordt de incidentie van
opioïd-geïnduceerdeí ademhalingdepressie bij postoperatieve pijnbehandeling geschat
op 0,5% (of minder) (Dahan, 2010).

Ademhalingsdepressie kan optreden bij elke toedieningwijze. Ernstige depressie van de

ademhaling (apnoe) treedt echter nooit op zonder depressie van het centraal
zenuwstelsel en is te antagoneren met naloxon. Toediening van naloxon per infuus is
nog steeds de enige beschikbare behandeling (Dahan et al., 2010). Bewaking van het
sedatieniveau en de ademfrequentie (monitoring met de sedatiescore) is dus cruciaal
(Macintyre et al., 2011; Dahan, 2010; Pyati et al., 2007; Camu, 1996; Mulroy, 1996).
Hypoxemie (SaO2 < 90%) wordt met name in de nachtelijke uren tot 24 uur (of nog na
enkele dagen) postoperatief gezien (Taylor et al., 2005; Ramachandran et al., 2011).
Meestal gaat het om episoden van hypoxemie zonder evidente ademdepressie.
Pulsoximetrie is derhalve alleen een garantie voor veiligheid indien deze meting continu
in de gaten wordt gehouden.
Met name ouderen, patiënten met slaap-apnoe, met neuromusculaire aandoeningen,
obese en cardiopulmonaal gecompromitteerde patiënten lopen risico op hypoxemie
en/of ademdepressie bij toediening van opioïden (Dahan, 2010; Reeder et al., 1992).
Daarnaast spelen gelijktijdig gebruik van andere sederende medicatie en de aard van de
ingreep een belangrijke rol. Het effect van de toedieningwijze (intrathecaal, epiduraal,
systemisch) van het opioïd op de ademdepressie/hypoxemie is niet eenduidig, hoewel
bij intrathecaal toegediend morfine het risico op het optreden langer lijkt aan te houden

81
(Dahan, 2010; Gehling et al., 2009; Choi et al., 1989; Nozaki-Taguchi et al., 1993;
Motamed et al., 1998; Wheatley et al., 1990 en 1992; Bailey et al., 2000).

Conclusies
Het is aangetoond dat bij het toedienen van opioïden ademdepressie mogelijk is,
waarbij regelmatige ademhalingscontrole noodzakelijk is.
Niveau 1
Bronnen (A1: Dahan et al., 2010; Gehling et al., 2009; A2: Motamed et al., 1998;
Wheatley et al., 1992; Bailey et al., 2000; B: Ramachandran et al., 2011)

Het is aannemelijk dat het toedienen van opioïden gepaard gaat met sedatie en
verminderd cognitief functioneren.
Niveau 2
Bronnen (A2: Kehlet et al., 1996; C: Macintyre et al., 2011; D: Smith, 2010)

Obstipatie
Obstipatie is een bijwerking van alle opioïden die receptor gemedieerd is via zowel
centrale als perifere mechanismen (Thorn et al., 1996). Daarnaast spelen activatie van
nociceptieve afferenten en sympatische efferenten een belangrijke rol bij de afgenomen
postoperatieve gastro-intestinale motiliteit. De incidentie wordt geschat op meer dan
40%. Het is niet duidelijk of epidurale toediening van opioïden in combinatie met een
lokaal anestheticum deze bijwerking doet verminderen. Opioïden geven in vergelijking
met epidurale lokaal anesthetica en NSAID’s meer maag-darm passagestoornissen
(Kehlet; Jorgensen et al., 2000; Liu et al., 1995; Miaskowski et al., 2009).

Conclusie
Het is aangetoond dat bij gebruik van opioïden frequent obstipatie optreedt en dat
opioïden in vergelijking met NSAID’s, COX-2 inhibitors en epiduraal toegediende
lokaal anesthetica meer gastro-intestinale motiliteitstoornissen geven.
Niveau 1
Bronnen (A1: Jorgensen et al., 2000; A2: Liu et al., 1995; C: Kehlet et al., 1996; D:
Miaskowski et al., 2009)

Postoperatieve misselijkheid en braken (POMB)

De incidentie van opioïd geïnduceerde postoperatieve misselijkheid en braken wordt
geschat tussen de 10 en 40%. Het mechanisme is niet geheel duidelijk. Er wordt gedacht
aan stimulatie van opioïdreceptoren in de chemoreceptor triggerzone in de medulla, een
toegenomen sensitiviteit van het vestibulum en een verhoogde antrumtonus van de
maag. Anderzijds kan pijn zelf ook POMB induceren. In de meeste gevallen treedt
tolerantie op, echter pas na één tot twee weken.

De incidentie van POMB wordt verminderd wanneer de dosis opioïd wordt verlaagd
door gelijktijdige toediening van adjuvante analgetica, zoals NSAID’s en ketamine (Bell,
2006; Marret et al., 2005; Maund et al., 2011; Kehlet; Grass et al., 1993; Thoren et al.,
1989).

82
Conclusie
Het is aannemelijk dat bij de toediening van opioïden postoperatieve misselijkheid
en braken frequent voorkomt.
Niveau 2
Bronnen (B: Grass et al., 1993; C: Kehlet et al., 1996; D: Miaskowski et al., 2009)

Jeuk
Men denkt dat jeuk het gevolg is van de aanwezigheid van opioïd in de liquor rond de
derde en vierde ventrikels (Camu). Jeuk wordt met name na epidurale en intrathecale
toediening van morfine gezien en lijkt enigszins dosisafhankelijk (Meylan et al., 2009;
Gehling et al., 2009; Bonnet et al., 2010; Slappendel et al., 2000; Charuluxananan, 2000;
Choi et al., 2000; Colbert et al., 1999).

Conclusie
Het is aangetoond dat bij epidurale en intrathecale toediening van opioïden jeuk
kan ontstaan.
Niveau 1
Bronnen (A1: Bonnett et al., 2010; Gehling et al., 2009; Meylan et al., 2009; B:
Slappendel et al., 2000; Charuluxananan, 2000; Choi et al., 2000; Colbert et al.,
1999)

Urineretentie
Urineretentie is voornamelijk een probleem bij intrathecale en epidurale toediening van
opioïden. Bij parenteraal toegediende opioïden wordt urineretentie minder gezien
(Liang et al., 2010). De ontwikkeling van urineretentie wordt gedacht te verlopen via
centrale, spinale en perifere (blaas-)opioïdreceptoren. Naloxon heeft relatief weinig
effect en bewaking en katheterisatie vormt dan ook het voorkeursbeleid (Hoofdstuk 7
Epidurale pijnbehandeling) (Camu).

Conclusie
Het is aannemelijk dat bij epidurale en intrathecale toediening van opioïden
urineretentie kan ontstaan.
Niveau 2
Bronnen (B Liang et al., 2010)

Aanbevelingen
Bij gebruik van opioïden in combinatie met sedativa dient men waar mogelijk sederende
medicatie te staken of de opioïddosering aan te passen.

Bij gebruik van opioïden dient afhankelijk van opioïd en toedieningwijze het sedatieniveau en de
ademfrequentie bewaakt te worden.

POMB door opioïden kan verminderd worden door toepassing van adjuvante analgetica, zoals
NSAID’s/COX-2 en ketamine.

De werkgroep is van mening dat bij het optreden van ernstige jeuk overwogen moet worden om
de epidurale of intrathecale toediening van opioïden te staken.

83
6.9.3 Toedieningwijze van opioïden
Een belangrijk principe is dat opioïden op de meest effectieve, meest veilige en minst
invasieve manier moeten worden toegediend. Patiënttevredenheid, organisatie en
kosten van de postoperatieve pijnservice spelen hierbij een belangrijke rol. In alle
gevallen geldt dat een voldoende en snelle oplaaddosering op geleide van pijn en
bijwerkingen (ademdepressie) belangrijk is (Upton; McQuay, 1999a; Faura). Er is daarbij
weinig verschil in inwerkingstijd tussen de verschillende opioïden voor postoperatieve
pijnbehandeling. De wijze van toediening maakt een verschil, variërend van 2-5 min bij
intraveneuze toediening tot 30-90 min bij orale toediening. Mogelijk is de hoogte van de
oplaaddosering daarbij indicatief voor de (latere) postoperatieve opioïdbehoefte
(Stamer et al., 1999; Smith et al., 2010).

Conclusie
Het is aangetoond dat een voldoende op pijn getitreerde oplaaddosering van
opioïden noodzakelijk is voor snelle en effectieve pijnbehandeling.
Niveau 1
Bronnen (A1: Faura et al., 1998; C: Upton et al., 1997; McQuay, 1999a; D: Smith et
al., 2010)

Intraveneus
Intraveneuze toediening heeft de voorkeur indien snelle pijnbehandeling gewenst is
en/of hoge doses nodig zijn. Dat is met name in de direct-postoperatieve fase (op de
verkoeverkamer) vaak het geval. Daarnaast is er een belangrijke plaats voor
intraveneuze toediening in het kader van de patiënt controlled intraveneus analgesia
(PCIA, paragraaf 6.14) en als continue infusie op de afdeling onder bewaking van
sedatie- en pijnscore. Belangrijk voordeel boven intramusculair is dat intraveneuze
toediening sneller werkt en ook gepaard gaat met een grotere patiënttevredenheid
(Tveita et al., 2008; Upton et al., 1997; McQuay et al., 1998; McArdle, 1986; Aubrun et
al., 2001).

Conclusie
Het is aangetoond dat intraveneuze toediening van opioïden een snel en
voorspelbaar effect heeft.
Niveau 1
Bronnen (A2: McArdle, 1986; Aubrun et al., 2001; Tveita et al., 2008; C: Upton et al.,
1997; McQuay et al., 1998)

Oraal
De orale route is minder geschikt indien de pijnbehandeling snel bereikt moet worden,
de pijnintensiteit sterk wisselt (bewegings- en doorbraakpijn) en bij patiënten die slecht
kunnen slikken of een gastro-intestinale motiliteitstoornis hebben (Smith, 2010). Orale
toediening heeft dan ook niet de voorkeur in de direct postoperatieve fase.
Desalniettemin is er tenminste één studie die kan aantonen dat morfine(vertraagde
afgifte)tabletten een goed alternatief voor intramusculaire toediening bij heupchirurgie
onder spinaal anesthesie vormen (Bourke et al., 2000). Rescue-medicatie voor met name
de eerste uren postoperatief lijkt echter om bovengenoemde redenen te allen tijde
raadzaam (Smith et al., 1998). Ook laat een recente studie (Rothwell et al., 2011) zien
dat oraal oxycodon een goed alternatief vormt voor intraveneus PCA met morfine na
totale heupvervanging.

84
Conclusie
Er zijn aanwijzingen dat de orale route voor opioïden in de direct postoperatieve
fase niet de voorkeur heeft. Na herstel van gastro-intestinale functie of na
Niveau 3 locoregionale anesthesie is de orale toedieningwijze een alternatief.

Bronnen (A2: Bourke et al., 2000; Rothwell et al., 2011; C: Smith et al., 1998)

Intramusculair
Intramusculaire toediening van opioïden is pijnlijk en heeft, behoudens een lagere en
vertraagde piek-plasmaspiegel (Tveita et al., 2008), geen farmacokinetische voordelen
boven intraveneuze toediening. De opname is bovendien afhankelijk van huid en
spierdoorbloeding en daarom niet goed voorspelbaar (hypovolemie, hypothermie).
Locale huidirritatie kan optreden (Smith, 2010). Bij ouderen is, op grond van de veelal
bestaande comorbiditeit en farmacokinetische en –dynamische factoren, extra
voorzichtigheid geboden in verband met de hogere piek-plasmaspiegel en daarmee de
grotere kans op ademdepressie (Upton et al., 1997; Woodhouse et al., 1999;
Lavand’Homme et al., 1998; Egbert et al., 1990). PCA-intraveneus heeft hier de voorkeur
met het oog op de betere dosis-titratie, de betere adaptatie aan veranderende
opioïdbehoeftes en de verminderde fluctuatie in opioïdplasmaspiegels.

Conclusie
De intramusculaire toediening van opioïden heeft een matig en slecht voorspelbaar
effect.
Niveau 2
Bronnen (A2 Tveita et al., 2008)

Subcutaan
Bij subcutane toediening is het voordeel ten opzichte van intramusculaire toediening dat
bij herhaalde doses gekozen kan worden voor een onderhuidse vleugelnaald/venflon die
enkele dagen in situ kan blijven. De farmacokinetiek is vergelijkbaar met die van
intramusculaire toediening. Eventueel kan voor continue subcutane infusie worden
gekozen, mits het volume niet te groot is. Subcutane toediening levert een grotere
patiënttevredenheid op in vergelijking met intramusculair (Cooper, 1996; Gopinathan et
al., 2000; Dawson et al., 1999; Munro et al., 1998; White, 1990). Lokale huidirritatie kan
met name optreden bij grotere volumina.

Conclusie
De subcutane toediening van opioïden heeft een matig en slecht voorspelbaar
effect. Subcutane toediening verdient echter wel de voorkeur van patiënten boven
intramusculaire toediening, dit is af te leiden uit een grotere patiënttevredenheid.
Niveau 1
Bronnen (A2 Cooper, 1996; Gopinathan et al., 2000; Dawson et al., 1999; Munro et
al., 1998; White, 1990)

Transdermaal
Voor de transdermale postoperatieve pijnbehandeling is weinig literatuur beschikbaar.
De transdermale afgifte van fentanyl lijkt niet geschikt voor postoperatieve
pijnbehandeling (tijd tot maximaal effect bedraagt 12 uur na opplakken). Bovendien

85
vindt absorptie van fentanyl plaats tot nog lang na verwijderen van de pleister. De
relatief korte duur van de meeste postoperatieve pijn maakt bijsturen naar adequate
dosering daarmee moeizaam (Grond et al., 2000; Lehmann et al., 1997; National Health
and Medical Research, 1999.
Ook voor de transdermale toediening van buprenorfine geldt dat op basis van het
farmacokinetisch profiel de toediening niet geschikt is voor de behandeling van acute
pijn. Pas na 12 tot 24 uur wordt een minimaal effectieve concentratie bereikt (paragraaf
6.7 buprenorfine).

Conclusie
Er zijn aanwijzingen dat de transdermale toedieningsystemen voor fentanyl en
buprenorfine niet geschikt zijn voor de behandeling van postoperatieve pijn.
Niveau 3
Bronnen (B Grond et al., 2000)

Intrathecaal
De ontdekking van opioïdreceptoren in de achterhoorn van het ruggenmerg heeft geleid
tot het rationeel toepassen van intrathecale en epidurale toedieningwijzen. Voor
epidurale pijnbehandeling met opioïden (Hoofdstuk 7 Epidurale pijnbehandeling).
De keuze van het opioïd voor intrathecale toediening wordt beïnvloed door een aantal
factoren. De hydrofiele morfine heeft vanwege de lange werking tot 24 uur
postoperatief en de rostrale herdistributie in vergelijking met het lipofiele sufentanil en
fentanyl de meeste aandacht gekregen in de literatuur. Hoewel de effectiviteit van
morfine intrathecaal niet ter discussie staat, zijn de bijwerkingen een potentieel
probleem. Dit geldt met name voor de late ademdepressie en het frequenter
voorkomen van (ernstige) van jeuk (Gehling et al., 2009; Meylan et al., 2009; Dahan,
2010). Steeds lagere doses lijken in recente studies echter een belangrijke vergroting
van de veiligheidsmarge te hebben opgeleverd. In een recente studie van Hein et al.,
(2012) werd door toevoeging van 0,2 mg intrathecaal morfine aan bupivacaine een
significante reductie in de benodigde dosis morfine via een PCA-pomp gevonden.
Verhoging van de dosis naar 0,3 mg morfine liet geen verdere reductie van de
morfinedosering via PCA zien. In de meta-analyse van Gehling wordt geconcludeerd dat
ademhalingsdepressie niet frequenter voorkomt bij intrathecale toediening van morfine
in doseringen <0,3 mg in vergelijking met systemisch toegediende opioïden (Gehling;
Slappendel et al., 1999; Boezaart et al., 1999; Liu et al., 2001; Cole et al., 2000). Verder
blijkt uit de recente meta-analyse van Meylan dat er geen lineair verband bestaat tussen
dosis en het optreden van ademdepressie.

Conclusie
Het is aangetoond dat morfine intrathecaal in lage doses (<0,3 mg) effectief is.
Er is geen lineaire relatie tussen dosering en het optreden van bijwerkingen, zoals
ademdepressie en jeuk.
Niveau 1
Bronnen (A1: Gehling et al., 2009; Dahan 2010; Meylan et al., 2009; A2: Hein et al.,
2012; Slappendel et al., 1999; Boezaart et al., 1999; Liu et al., 2001; Cole et al.,
2000)

86
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat, waar mogelijk, voor de intraveneuze toedieningwijze van
opioïden gekozen moet worden (getitreerd opladen tot gewenst analgetisch effect). Dit geldt
zeker voor de verkoeverkamer. Voor andere afdelingen kunnen andere overwegingen, zoals het
ontbreken van continue bewaking en veiligheidsaspecten, doen besluiten tot een andere
toedieningweg.

De werkgroep is van mening dat de subcutane toediening van opioïden niet de voorkeur geniet.

De transdermale toediening van opioïden wordt niet geadviseerd voor postoperatieve

pijnbehandeling.

De werkgroep is van mening dat er, op indicatie, voor de intrathecale toediening van zeer lage
doses morfine (<0,3 mg) een plaats is in de postoperatieve pijnbehandeling.

De werkgroep is van mening dat gekozen moet worden voor een toedieningwijze die effectief,
snel, veilig en kosteneffectief is. Een voldoende op pijn getitreerde oplaaddosering is daarbij
belangrijk.

Oraal toegediende opioïden hebben in de direct postoperatieve fase niet de voorkeur. Indien de
orale route gebruikt moet worden, zijn morfine en oxycodon een mogelijkheid. Bij gebruik van
orale opioïden zijn afspraken over snelwerkende rescue-medicatie aan te raden.

De werkgroep is van mening dat de intramusculaire toediening van opioïden niet de voorkeur
geniet.

6.10 Preventieve pijnbehandeling

Bij pre-emptieve pijnbehandeling bestaan er twee vooronderstellingen: ten eerste dat
een analgetische interventie gestart vóór de nociceptieve prikkel meer effectief is dan
die erna en ten tweede dat dit effect langer duurt dan de werkingsduur van de
analgetische interventie. De ‘ontdekking’ van perifere en centrale sensitisatie bij
dierexperimenteel onderzoek, heeft geleid tot het concept van de pre-emptieve
pijnbehandeling in de perioperatieve situatie. Deze onderzoeken wijzen erop dat door
de centrale sensitisatie de depolarisatie van pijnvezels langer duurt dan het originele
nociceptieve signaal (Grape et al., 2007). Het leek vanuit dierexperimenteel onderzoek
dan ook beter de centrale sensitisatie te voorkómen dan te behandelen. Vanuit deze
dierexperimentele onderzoekingen werd getracht de conclusies te extrapoleren naar de
klinische praktijk. Zowel meta-analyses als gerandomiseerde gecontroleerde trials naar
het effect van pre-emptive pijnbehandeling toonden dat de veelbelovende resultaten
van pre-emptive analgesia in dierexperimenteel onderzoek nauwelijks tot niet te
reproduceren waren in de klinische praktijk (McQuay, 1995; Kelly et al., 2001; Moiniche
et al., 2002; McCartney et al., 2004; Ong et al., 2005; Bong et al., 2005; Katz et al., 2003
en 2004; Lavand’homme et al., 2005).

87
Conclusie
Er is geen bewijs voor “pre-emptieve” pijnbehandeling.

Niveau 1 Bronnen (McQuay, 1995; Kelly et al., 2001; Moiniche et al., 2002; McCartney et al.,
2004; Ong et al., 2005; Bong et al., 2005; Katz et al., 2003 en 2004; Lavand’homme
et al., 2005)

Overwegingen
Pijnsignalen tijdens de gehele perioperatieve periode blijken in staat om centrale
sensitisatie te induceren (Pogatzki-Zahn et al., 2006). Daarom lijkt niet de timing van
analgesie maar meer de duur en efficiëntie van een analgetische behandeling belangrijk
te zijn bij de behandeling van pijn en het voorkomen hyperalgesie na chirurgie. Deze
behandelingsstrategie gericht op het voorkomen van centrale sensitisatie in de
postoperatieve periode wordt preventieve analgesie genoemd. Er zijn aanwijzingen dat
een vroege ‘agressieve’ postoperatieve pijnbehandeling de kans op overgang naar een
chronisch pijntype kan doen verminderen (McCance-Katz et al., 1992).

Aanbeveling
De werkgroep adviseert een multimodale preventieve langdurige pijnbehandeling gedurende de
gehele peri-operatieve periode met waar nodig een combinatie van opioïden en niet-opioïde
analgetica en perifere en neuraxiaal werkzame locale anesthetica die op zoveel mogelijk
verschillende niveaus van de pijnbanen aangrijpen.

6.11 Multimodale pijnbehandeling: Opioïden in combinatie met paracetamol en/of

NSAID’s/COX-2 inhibitors
Multimodale pijnbehandeling is een vorm van pijnbehandeling gebruikmakend van de
combinatie van medicamenten (paracetamol, NSAID’s, COX-2 inhibitors, lokaal
anesthetica, opioïden en andere) en soms toedieningwijzen (systemisch, epiduraal,
intra-articulair) met als primair doel even effectieve pijnbehandeling, maar, als gevolg
van lagere doseringen, minder (ernstige) bijwerkingen (Kehlet, 1997).

Paracetamol
Studies (Collins; Edwards et al., 2000; Peduto et al., 1998; Schug et al., 1998; Cobby et
al., 1999; Montgomery et al., 1996; Gaskell et al., 2009; Remy et al., 2005; Maund et al.,
2011; McDaid et al., 2010) tonen aan dat gelijktijdige toediening van paracetamol aan
opioïden een (beperkt) opioïdsparend effect heeft bij matige pijn.

Conclusie
Het is aangetoond dat gelijktijdige toediening van paracetamol een beperkt
opioïdsparend effect heeft.
Niveau 1
Bronnen (A1:Collins et al., 2000; Edwards et al., 2000; Gaskell et al., 2009; Maund et
al., 2011; McDaid et al., 2010; Remy et al., 2005; A2: Peduto et al., 1998; Schug et
al., 1998; Cobby et al., 1999)

NSAID’s/COX-2 inhibitors
Toediening van NSAID’s/COX-2 inhibitors blijkt in de meeste studies (Sinatra et al., 2002;
Maund et al., 2011; McDaid et al., 2010; Rao et al., 2000; Rapanos et al., 1999; Wideman

88
et al., 1997 en 1999) effectief en gepaard te gaan met een verminderde opioïdbehoefte.
Eén studie (Montgomery, 1996) toont een verminderde opioïdbehoefte aan bij een
combinatie van paracetamol en NSAID. Door vermindering van de opioïdbehoefte neemt
de postoperatieve misselijkheid en braken af (McDaid; Marret et al., 2005; Maund). In
andere studies (Kehlet, 1996; Liu; Montgomery; Moren et al., 1997) lijken ook andere
opioïd-geïnduceerde bijwerkingen (gastro-intestinale motiliteitsstoornissen) afgenomen.
De literatuur is niet eensluidend met betrekking tot afname van andere bijwerkingen:
jeuk, ademdepressie en urineretentie (Marret; Romsing et al., 2005).

Conclusies
Het is aangetoond dat gelijktijdige toediening van een NSAID/COX2-inhibitor met
opioïden een opioïdsparend effect heeft.
Niveau 1
Bronnen (A1: Maund et al., 2011; McDaid et al., 2010; A2: Rao et al., 2000; Rapanos
et al., 1999; Wideman et al., 1997 en 1999)

Gelijktijdige toediening van een NSAID of COX2-inhibitor met opioïden lijkt te

resulteren in minder respiratoire en gastro-intestinale bijwerkingen.
Niveau 2?
Bronnen (A1: Maund et al., 2011; McDaid et al., 2010; A2: Liuet al., 1995;
Montgomery et al., 1996; Moren et al., 1996; C: Kehlet et al., 1996)

Aanbeveling
De werkgroep is van mening dat bij gebruik van opioïden in de postoperatieve fase toediening
van paracetamol en/of NSAID’s/COX-2-inhibitors overwogen kan worden voor een
opioïdsparend effect.

Voor toepassing van ketamine als adjuvans bij opioïden (paragraaf 6.8 ketamine).

6.12 Alpha-2 agonisten voor acuut pijn management

Clonidine, het prototype alpha-2 agonist, is in Nederland niet geregistreerd voor gebruik
bij acute postoperatieve pijnbestrijding. Hoewel alpha-2 agonisten initieel gebruikt
werden als anti-hypertensiva, is er inmiddels bewijs voor een ruimere indicatiestelling
voor het gebruik van deze middelen binnen de anesthesiologie welke peri- en
postoperatieve pijnstilling, sedatie en anxiolyse omvatten. Ook worden ze gebruikt
binnen de locoregionale en neuraxiale anesthesie (Chan et al., 2010).
Clonidine is een selectieve agonist van de alpha-2 receptor met een alpha-2-alpha-1
bindingsratio van 200:1, het kan oraal, rectaal, transdermaal, intrathecaal, epiduraal en
intraveneus gegeven worden, het passeert de bloed-hersenbarrière en het heeft een
lange halfwaarde tijd van 5 tot 13 uur. De analgetische werking van alpha-2 agonisten
werkt zowel via perifere als centrale mechanismen, waarbij echter de dorsale hoorn van
het ruggenmerg het primaire aangrijpingspunt voor de analgetische werking lijkt te zijn
(Chan).

6.12.1 Systemisch clonidine voor postoperatieve analgesie

Twee gerandomiseerde placebo gecontroleerde trials (Bernard et al., 1991; De Kock et
al., 1992) ondersteunen het analgetische effect van parenteraal toegediend clonidine. In
een studie in 50 patiënten toonde Bernard een morfine sparend effect, lagere pijnscores

89
en een langer interval tot het eerste gebruik van morfine tijdens “spinal fusion”
operaties van een bolus van 5 mcg/kg clonidine met een onderhoud van 0,3 mcg/kg/h in
vergelijking met placebo. De Kock evalueerde het gebruik van clonidine in 200 patiënten
die abdominale chirurgie ondergingen. Clonidine in een oplaaddosis van 4 mc/kg
gevolgd door 2 mcg/kg/h reduceerde de hoeveelheid PCA toegediend morfine en het
gebruik van clonidine resulteerde in betere pijnscores. In een dose-finding studie door
Marinangeli et al., (2002) gaf een oplaaddosis van 3 mcg/kg clonidine gevolgd door 0,3
mcg/kg/h tijdens lumbale hemilaminectomie goede pijnstilling zonder significante
hypotensie of sedatie met lagere morfine consumpties en betere pijnscores
postoperatief in vergelijking met placebo. Een hogere oplaadddosis van 5 mcg/kg gaf
hypotensie en sedatie, een lager oplaaddosis van 2 mcg/kg gaf minder effectieve
pijnstilling.

Conclusie
Het is aannemelijk dat systemisch toegediend clonidine een analgetisch effect heeft
in de postoperatieve setting.
Niveau 2
Bronnen (A1 Bernard et al., 1991; De Kock et al., 1992)

6.12.2 Het gebruik van clonidine bij perifere zenuw en plexus blokkades
Een meta-analyse door McCartney et al., (2007) van 27 gerandomiseerde, placebo
gecontroleerde trials tussen 1991 en 2006 toonde aan dat clonidine de duur van
analgesie verlengt wanneer het wordt toegediend als additivum aan intermediair
werkende loco-regionaal anesthetica tijdens loco-regionale blokkades. Een metanalyse
door Popping et al., (2009) op 20 gerandomiseerde placebo gecontroleerde trials tussen
1992 en 2006 bevestigde deze conclusies maar vond dat clonidine ook effectief is tijdens
het gebruik bij langwerkende loco-regionaal anesthesica. Popping toonde aan dat het
gebruik van clonidine tijdens loco-regionale blokkades de incidentie van hypotensie,
bradycardie en sedatie significant verhoogt.

Conclusie
Het is aangetoond dat perineuraal toegediend clonidine tijdens loco-regionale
blokkades een gering supra-additief effect heeft met loco-regionaal anesthetica. De
incidentie van hypotensie en bradycardie bij gebruik van clonidine is significant
Niveau 1
verhoogd.

Bronnen (A1 McCartney et al., 2007; Popping et al., 2009)

6.12.3 Clonidine als adjuvans bij centrale blokkades

Een meta-analyse door Elia et al., (2008) op 20 studies toonde aan dat clonidine als
adjuvans intrathecaal toegediend aan locaal anesthetica de postoperatief pijnvrije
periode verlengd. Er zijn ook studies uitgevoerd naar het effect van clonidine
intrathecaal als adjuvans aan morfine intrathecaal. Clonidine intrathecaal toegediend in
combinatie met morfine resulteerde in lagere pijnscores en opioïdconsumptie dan
alleen morfine intrathecaal tijdens CABG chirurgie (Nader et al., 2009) en vergelijkbare
resultaten zijn gevonden voor radicale prostatectomieen (Andrieu et al., 2009), totale
knie arthoplastieken (Sites et al., 2003) en sectio caesarea (Neves et al., 2006).

90
Conclusie
Het is aangetoond dat intrathecaal toegediend clonidine een additief effect heeft
op het analgetische effect van intrathecaal toegediende locaal anesthetica of
intrathecaal toegediend morfine.
Niveau 1
Bronnen (A1 Elia et al., 2008; Nader et al., 2009; Andrieu et al., 2009; Sites et al.,
2003; Neves et al., 2006)

Overweging
Meta-analyses naar het effect van clonidine tijdens epidurale toediening blijken niet
goed mogelijk gezien de grote variatie in wijze, tijdstip en dosering van toediening
(Chan; Armand et al., 1998).

Aanbeveling
Bij onvoldoende pijnstillend effect van meer traditionele pijnmedicatie in de postoperatieve
periode kan clonidine als additivum worden overwogen. Wegens de significante verhoging van
de incidentie van hypotensie, bradycardie en sedatie, kan het continue toedienen van clonidine
slechts plaatsvinden onder continue bewaking en niet op de verpleegafdeling.

6.13 Pregabalin en gabapentin bij de behandeling van acute postoperatieve pijn

Inleiding
De anticonvulsia gabapentin en pregabalin, beiden GABA analogen, worden gebruikt bij
de behandeling van diverse condities waaronder epilepsie, spasticiteit, angst, chronische
neuropathische pijn maar ook bij acute postoperatieve pijn. Het belangrijkste
mechanisme voor analgesie van deze medicatie lijkt te worden bereikt door binding van
gabapentin en pregabalin aan en upregulatie van de alpha-2-delta subunit van
calciumkanalen in de dorsale hoorn met een reductie van de vrijzetting van nociceptieve
mediatoren (Gilron, 2007). Beide medicijnen induceren geen leverenzyminductie, ze
potentieren sedativa en de dosering moet evenredig met een daling van de
kreatinineklaring verminderd worden. De orale opname van pregabalin is snel en de
biologische beschikbaarheid is hoog; gabapentin wordt minder snel opgenomen en de
biologische beschikbaarheid is lager. Verder verminderen orale antacida de biologische
beschikbaarheid van beide middelen. Zowel pregabalin als gabapentin zijn op het
moment van schrijven niet geregistreerd voor gebruik bij postoperatieve pijnbestrijding.

6.13.1 Wetenschappelijke onderbouwing

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn werden publicaties geselecteerd die het effect
onderzochten van een eenmalige dosering postoperatief toegediend medicament op
acute postoperatieve pijn ten opzichte van placebo.
Een meta-analyse door Straube et al., (2010) onderzocht het effect van een enkele orale
dosering gabapentin op vroege postoperatieve pijn. De meta-analyse includeerde drie
tandchirurgische en één orthopedische placebo gecontroleerde studies waarbij 177
patiënten een dosering van 250 mg gabapentin kregen en 21 patiënten een dosering van
500 mg gabapentin; 172 patiënten kregen placebo. Tenminste 50% pijnreductie
gedurende zes uur werd bereikt bij 15% van de patiënten die 250 mg gabapentin kregen
en bij 5% van de patiënten behandeld met placebo met een NNT van 11
(betrouwbaarheidsinterval 6,4-35). Ook hadden gabapentin behandelde patiënten

91
minder rescue-medicatie nodig gedurende zes uur dan placebo behandelde patiënten
met een NNT van 5.8. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet.
De meer gebruikelijke preoperatieve toediening van pregabalin en gabapentin en het
effect op chronische postoperatieve pijn valt strikt genomen buiten het bestek van deze
richtlijn. Gezien de resultaten van preoperatief toegediend pregabalin en gabapentin en
het effect op chronische postoperatieve pijn en de mogelijke plaats van deze middelen
worden de trials hier toch beschreven.

Een meta-analyse door Zhang et al., uit 2011 onderzocht het analgetisch en opioïd-
sparend effect van pregabalin bij acute postoperatieve pijn ten opzichte van placebo. De
11 geselecteerde gerandomiseerde klinische studies toonden een significante reductie
van de 24-uurs opioïd consumptie en pregabalin reduceerde opioïd-gerelateerde
bijwerkingen zoals braken (relatief risico 0.73 [0.56-0.95]). Wel traden door het gebruik
van pregabalin meer visusstoornissen op (relatief risico 3.29 [1.95-5.57])en de
postoperatieve pijnintensiteit werd niet verlaagd door het gebruik van pregabalin.
Binnen de trials werden uiteenlopende chirurgische indicaties beschreven en de aard
van de gebruikte anesthesietechnieken was divers (Zhang). Een studie van Clark et al.,
uit 2012 onderzocht het effect van peri-operatief toegediend pregabalin en gabapentin
op chronische postoperatieve pijn. Er waren elf studies die voldeden aan de inclusie
criteria waarvan er acht het effect onderzochten van gabapentin en drie het effect van
pregabalin (n = 930). Chronische postoperatieve pijn meer dan twee maanden na
chirurgie verminderde bij vier van de acht studies die het effect van gabapentin
onderzochten (Odds ratio 0.52 [0.27-0.98]). Alle drie de studies die het effect van
pregabalin onderzochten toonden een significante reductie in chronische
postoperatieve pijn meer dan twee maanden na chirurgie en twee van de drie studies
vonden ook een verbetering in dagelijks functioneren na drie tot zes maanden. Acht
studies werden gepoold in een meta-analyse waarvan zes van de gabapentin trials een
matig tot grote reductie (Odds ratio 0.52 [0.27-0.98] p = 0.04) en de twee pregabalin
trials een zeer grote reductie(Odds ratio 0.09 [0.02-0.79] p = 0.007) vonden in de
ontwikkeling van chronische pijn (Clark).

Conclusies
Gabapentin en pregabalin lijken effectief in het bestrijden van acute postoperatieve
pijn maar zijn van beperkte klinische waarde ten opzichte van de meer gebruikelijke
Niveau 2 postoperatieve analgetica.

Bronnen (A1 Straube et al., 2010; Zhang et al., 2011)

Het gebruik van pregabalin in herhaalde dosering bij acute postoperatieve pijn gaat
gepaard met visusstoornissen
Niveau 2
Bron (A1 Zhang et al., 2011)

Preoperatief toegediend gabapentin en pregabalin lijken effectief in het voorkomen

van de incidentie van chronische postoperatieve pijn.
Niveau 2
Bronnen (A1 Clark et al., 2012)

92
Overwegingen
Zowel de in de meta-analyse van Clark als die van Zhang wordt geconcludeerd dat de
geïncludeerd studies veelal van matig design zijn en een lage power hebben. Bovendien
bleek na bestudering van industrieel gesponsorde studies naar het off-label gebruik van
gabapentin dat de interne documentatie van de industrie afweek van de in de literatuur
gerapporteerde data. Slechts 12 van de 20 clinical trials werden gepubliceerd en in acht
van de 12 gepubliceerde studies werd een ander eindpunt gerapporteerd dan het
protocollair vastgestelde eindpunt.: onder andere zes keer werd een nieuw primair
eindpunt gedefinieerd en vijf keer werd het primaire eindpunt niet gerapporteerd
(Vedula et al., 2009)

Aanbeveling
Voorlopig kan pregabalin overwogen worden bij patiënten met chronische postoperatieve pijn
die niet in aanmerking komen voor clonidine of ketamine in het kader van een multimodaal
pijnbeleid of als ultimum refugium bij patiënten bij wie de pijn niet op een andere manier te
bestrijden is. In het kader van potentiële bijwerkingen is het advies om lagere doseringen aan te
houden. Voorlopig kan pregabalin overwogen worden bij patiënten met chronische
postoperatieve pijn die niet in aanmerking komen voor clonidine of ketamine in het kader van
een multimodaal pijnbeleid of als ultimum refugium bij patiënten bij wie de pijn niet op een
andere manier te bestrijden is. In het kader van potentiële bijwerkingen is het advies om lagere
doseringen aan te houden.

6.14 PCA intraveneus (PCIA)

Patiënt gecontroleerde pijnbehandeling (PCA) systemen werden in 1968 geïntroduceerd
(Grass, 2005). De eerste niet gecontroleerde trials toonden voordelen van deze PCA
technieken aan in vergelijking met conventionele technieken.
Op verzoek toedienen van intramusculaire pijnmedicatie is een weliswaar goedkope
(Chang et al., 2004), simpel en breed toegepaste manier van postoperatieve
pijnbehandeling, maar er wordt vaak te laag gedoseerd en er treedt frequent een delay
op betreffende de toediening (Morad et al., 2009). Daarnaast worden de
voorgeschreven doseringen door de verpleging soms eigenhandig verminderd. PCA
vermijdt de verpleeg, doserings- en absorptie variabiliteit (zie figuur 6.6). Een absolute
voorwaarde voor het PCA concept is overigens dat de patiënt actief participeert in
zijn/haar pijnbehandeling (Walder et al., 2001).

93
Figuur 6.6 Postoperatieve pijn-behandelcyclus van conventionele versus PCA technieken

Variabelen Variabelen
PIJN
patiënt verpleegkundigen

Sedering Roept verpleegkundige

PCA
Verpleegkundige komt
Analgetische werking

Beslissing of pijnstilling
Opname uit weefsels gegeven mag worden

I.m. injectie geven Pijnstiller uit kast halen

Opname/
Pijnstiller in
distributie
spuit opzuigen Zoals afgesproken
variabelen

Er zijn diverse gerandomiseerde, gecontroleerde studies (RCT’s) die aantonen dat de

pijnbehandeling, patiënten tevredenheid en longfunctie beter zijn en anderzijds er
minder sedatie, opioïdconsumptie en postoperatieve complicaties optreden bij PCA in
vergelijking met conventionele methoden van opioïdtoediening. Anderzijds is er een
aantal RCT’s dat geen bewijs vindt dat PCA intraveneus (PCIA) klinische voordelen heeft
in vergelijking met conventioneel toegediende opioïden volgens een vast schema of on-
demand met attente verpleegkundigen. Qua methodologie zijn veel van deze studies
matig in opzet door het gebruik van subjectieve meetpunten in de beoordeling van de
effecten van PCIA, het gebruik van een te lange lockout interval, een te lage demand
dosis, meer bijwerkingen door additionele intramusculaire opioïddoses en vertroebeling
van het conventionele beleid door supplementaire intraveneuze opioïddoses (Chang;
Morad; Bell et al., 2007; Gust et al., 1999; Welchew, 1983; Chumbley et al., 1999;
Boulanger et al., 1993; Choiniere et al., 1998; Dahl et al., 1987; Davis et al., 2006; Keita
et al., 2003).

Een meta-analyse uit 1993 (Ballantyne et al), die PCIA vergelijkt met conventionele
opioïd toedieningstechnieken, concludeerde dat PCIA sterk geprefereerd werd door de
patiënten door een betere pijnbehandeling zonder toename van de opioïd gerelateerde
bijwerkingen. Hoewel er een trend was naar een opioïdsparend effect en korter
ziekenhuisverblijf kon geen significantie worden aangetoond. Mogelijk door het
beperkte aantal van 15 RCT’s.
Een meta-analyse door Walder vergeleek opioïd-gebaseerde PCIA met de
intramusculaire, subcutane of intraveneuze toediening van hetzelfde opioïd. Zij vonden
een betere pijnbehandeling en minder pulmonale complicaties in de PCIA groep.
Daarnaast werd PCIA door de patiënten geprefereerd boven de conventionele
technieken.

Een laatste meta-analyse naar PCIA in vergelijking met conventionele opioïd analgesie
van Hudcova et al., (2006), toonde een significant betere pijnbestrijding en toegenomen
patiënttevredenheid. Tevens werd door PCIA patiënten meer medicatie gebruikt en was
de incidentie van jeuk significant hoger zonder significante toename van andere
bijwerkingen.

94
Kosten analyses naar PCIA versus conventionele toedieningsvormen van opioïden zijn
inconsistent (Bell, 2007).

Conclusie
PCIA geeft een betere pijnscore in vergelijking met conventionele (intraveneuze,
intramusculaire en subcutane) behandeling met opioïden en een grotere
patiënttevredenheid, met mogelijk meer jeuk zonder toename van de andere
Niveau 1
bijwerkingen.

Bronnen (A1 Ballantyne et al., 1993; Walder et al., 2001; Hudcova et al., 2006)

Cokefair et al., (1996) keken naar het nut van een continu-infuus met opioïden naast
PCIA. Hoewel de auteurs in de negen onderzochte studies geen daling zagen van de
pijnscores en het aantal verzoeken aan pijnbehandeling (demands) in de PCIA met
continue-infusiegroep, kon door het verschil in methodologie van de negen studies geen
uitspraak worden gedaan over de voorkeur voor PCIA met of zonder continu-infusie.
Wel lieten veel van deze studies een toename van de bijwerkingen zien in aanwezigheid
van een continu-infuus. Ook een recente meta-analyse naar het gebruik van PCIA met en
zonder continu-infusie van opioïden toonde aan dat continu infusie gepaard gaat met
een toename van respiratoire depressie bij volwassenen (George et al., 2010).

Conclusie
Toevoegen van een achtergrond-infuus aan PCIA heeft geen effect op de pijnscores
in vergelijking met PCIA alleen. Daarnaast neemt de kans op bijwerkingen toe.
Niveau 1
Bronnen (A1 Cokefair et al., 1996; George et al., 2010)

Bijwerkingen van opioïd PCIA zijn misselijkheid en braken, pruritis, obstipatie, sedatie en
verwarring en urineretenties (Momeni et al., 2006). Respiratoire depressie is de ergste
potentiële levensbedreigende complicatie van PCIA. In een prospectief onderzoek bij
4000 postoperatieve PCIA patiënten ondervonden negen patiënten respiratoire
problemen Looi-Lyons et al., 1996). De incidentie van respiratoire depressie tijdens PCIA
gemeten door middel van conventionele methoden varieert van 0.19 tot 5.2 % (Hagle et
al., 2004). Indien PCIA patiënten bewaakt worden door middel van continue oximetrie
en capnometrie, worden veel hogere incidenties van respiratoire depressies gemeten
(>10%) (Overdyk et al., 2007). Factoren die de kans op respiratoire depressie verhogen
bestaan uit: patiëntenleeftijd (>70 jaar), geneesmiddelen interacties (medicatie die het
CZS beïnvloedt), slaapapneu, obesitas, bovenbuiks- of thoracale chirurgie, continue
opioïdinfusie, supplementaire opioïddoses toegediend door verpleegkundigen of artsen,
hypovolemie, technische fouten van de pomp, nier-, lever-, pulmonale- of cardiale
onderliggende ziekte en oneigenlijk gebruik van PCIA door de patiënt, zoals het uit
handen geven van de pushbutton aan de familie (Looi-Lyons; Hagle). Hoewel betere
monitoring respiratoire depressies kan ondervangen en voorkomen, wordt speciale
bewaking tijdens PCIA (bijvoorbeeld pulseoximetrie, apneumonitoring) niet meer
geadviseerd (Overdyk; Caplan et al., 1990).
De postoperatieve longfunctie is vergelijkbaar tussen intramusculaire opioïden en PCIA
(Welchew; Rosenberg et al., 1984).

95
Overwegingen
Een Acute Pijn Service (APS), zoals momenteel in vrijwel alle ziekenhuizen gerealiseerd
is, kan het PCIA beleid verbeteren (Momeni; Wrona et al., 2007). De APS kan assisteren
bij het juiste gebruik van PCIA, bij het identificeren van risicofactoren voor complicaties
bij het gebruik van PCIA en adequate monitoring op bijwerkingen, bij implementatie van
registratiestandaarden die bijwerkingen van PCIA verminderen (Weber et al., 2008) en
helpen bij het instrueren van de patiënt (Hagle). Indien postoperatieve PCIA succesvol
wil zijn, is het van belang dat zowel de patiënt, de behandelend artsen en de verpleging
het PCA concept begrijpen. Als onderdeel van het preoperatieve onderzoek dient de
patiënt voorlichting te krijgen over de werking van de PCA pomp, de mate van
pijnbehandeling en het risico van bijwerkingen (Chumbley et al., 2004).

Een aantal analgetica kunnen voor de behandeling met PCIA worden gebruikt (zie tabel
6.7) (Momeni; Kucukemre et al., 2005). Wat betreft doseringen is het echter veel
moeilijker aanbevelingen te geven. Enerzijds is het onmogelijk om te voorspellen
hoeveel pijn de patiënt postoperatief zal ervaren en anderzijds is er een grote
interindividuele variabiliteit voor het effect van opioïden. Het meest ideale opioïd voor
PCA wordt gekenmerkt door een snelle onset, sterke werking, gemiddelde
werkingsduur, goede voorspelbaarheid en weinig kans op verslaving en tolerantie.
Morfine voldoet het meest aan dit profiel en blijft de gouden standaard waartegen
andere opioïden worden vergeleken (Momeni). Oxycodon in PCIA lijkt equipotent te zijn
aan morfine (Silvasti et al., 1998) en er zijn aanwijzingen dat oxycodon effectiever is in
PCIA bij viscerale pijn (Chumbley). Het toevoegen van co-analgetica aan PCIA is
onderzocht maar er is geen overtuigend bewijs om co-analgetica in PCIA aan te bevelen,
behalve mogelijk het gebruik van ketamine bij patiënten die een thoracotomie
ondergaan (Momeni; Carstensen et al., 2010; Unlugenc et al., 2003).
De sleutel voor succesvolle PCA is een adequate oplaaddosis van het opioïd. Dit
betekent dat, als de hoogte van de oplaaddosering onvoldoende is en de pijn persisteert
of er meerdere doseringen met korte intervallen nodig zijn om de pijn te behandelen, de
dosis met 25-50% verhoogd dient te worden. Omgekeerd als de patiënt duizelig en
gesedeerd raakt na de oplaaddosis moet deze met 25-50% verlaagd worden. Deze
oplaaddosering hangt mede af van de anesthesietechniek, chirurgische ingreep, aan- of
afwezigheid van een continu-infuus en de fysisch-chemische eigenschappen van het
opioïd.

Tabel 6.7 Doseringsschema’s (bolus en interval) voor de verschillende opioïden voor PCIA
Geneesmiddel Bolus Lockout interval (min)
Morfine 0.5 - 3.0 mg 5 – 20
Piritramide 1.0 - 3.0 mg 5 - 10
Fentanyl 15 - 75 µg 3 – 10
Sufentanil 2 - 15 µg 3 – 10
Remifentanil 20 - 45 µg 3 - 10

De meest voorkomende problemen met PCIA zijn gerelateerd aan de gebruikers en hun
interactie met de PCA-pomp (zie tabel 6.8).

96
Tabel 6.8. Meest frequente problemen tijdens PCIA (White, 1987)
Hulpverlener gerelateerd:

Programmeerfout PCA pomp

Fout in infuussysteem

Fout in vullen infuuszak of pomp
Patiënt gerelateerd:

Niet begrijpen van PCA
therapie

Niet begrijpen van PCA pomp

Opzettelijk analgetica misbruik
Mechanisch gerelateerd:

Fout bij afgifte demand dosis

Defecte eenrichtingsklep bij Y
connectie

Fout in alarmsysteem

Disfunctie in
computerprogramma

Aanbeveling
Patiënt gecontroleerde pijnbehandeling intraveneus (PCIA) kan bij risicopatiënten gepaard gaan
met een hoge incidentie van respiratoire depressie. PCIA moet dan ook bij risicopatiënten met
terughoudendheid worden voorgeschreven.

Geadviseerd wordt om PCIA toe te passen bij (geselecteerde) patiënten die enerzijds de patiënt
gecontroleerde pijnbehandeling techniek begrijpen en anderzijds een zodanige ingreep
ondergaan dat toediening van een opioïd voor langere duur noodzakelijk is.

Toevoegen van een achtergrond-infuus aan PCIA is niet aan te bevelen.

Literatuurlijst
Adriaensen, H., & Nierinck, P. (1986). Buprenorfine, farmacologie en farmacokinetiek.
Pijninformatorium, 1130, 1-9.
Adunsky, A., levy, R., Heim, M., Mizrahi, E., & Arad, M. (2002). Meperidine analgesia and delirium in
aged hip fracture patients. Arch Gerontol Geriatr, 35, 253-9.
Akkurt, B.C.O., Inanoglu, K., Kalaci, A., Turhanoglu, S., Asfuroglu, Z., & Tumkaya, F. (2009). Effects of
intravenous small dose ketamine and midazolam on postoperatieve pain following knee
arthroplasty. Pain Practice, 9 (4), 289-295.
Albrecht, S., Fechner, J., Geisslinger, G., Maass, A.B., Upadhyaya, B., Moecke, H., ... Schuttler, J.
(2000). Postoperative pain control following remifentanil-based anaesthesia for major abdominal
surgery. Anaesthesia, 55, 315-22.
Ali, M., & Khan, F.A. (2009). Comparison of analgetic effect of tramadol alone and a combination of
tramadol and paracetamol in day-care laproscopic surgery. Eur J Anaesth, 26 (40), 333-7.
Anastassopoulos, K.P., Chow, W., Ackerman, S.J., Tapia, C., Benson, C., & Kim, M.S. (2011).
Oxycodone-related side effects: Impact on degree of bother, adherence, pain relief, satisfaction,
and quality of life. J of Opioïd Management, 7, 203-215.
Andrade, S.E., Martinez, C., & Walker, A.M. (1998). Comparative safety evaluation of non-narcotic
analgesics. J Clin Epidemiol, 51, 1357-65.
Andrieu, G., Roth, B., Ousmane, L., Castaner, M., Petillot, P., Vallet, B., ... Lebuffe, G. (2009). The
efficacy of intrathecal morphine with or without clonidine for postoperative analgesia after
radical prostatectomy. Anesth Analg, 108, 1954-7.
Angst, M.S., & Clark, J.D. (2006). Opioïd-induced hyperalgesia: a qualitative systematic review.
Anesthesiology, 104, 570-87.
Armand, S., Langlade, A., Boutros, A., Lobjoit, K., Monrigal, C., Ramboatiana, R., ... Bonnet, F. (1998).
Meta-analysis of the efficacy of extradural clonidine to relieve postoperative pain: an impossible
task. Br J Anaesth, 81, 126-34.
Atef, A., & Fawaz, A.A. (2008). Intravenous paracetamol is highly effective in pain treatment after
tonsillectomy in adults. Eur Arch Otorhinolaryngol, 265, 351-5.

97
Aubrun, F., Monsel, S., Langeron, O., Coriat, P., & Riou, B. (2001). Postoperative titration of
intravenous morphine. Eur J Aneasthesiol, 18, 159-65.
Aveline, C., Gautier, J.F., Vautier, P., Cognet, F., Hetet, H.L., Attali, J.Y., ... Bonnet, F. (2009).
Postoperative analgesia and early rehabilitation after total knee replacement: a comparison of
continuous low-dose intravenous ketamine versus nefopam. Eur J Pain, 13, 613-619.
Bailey P.L., Lu, J.K., Pace, N.L., Orr, J.A., White, J.L., Hamber, E.A., ... Rollins, D.E. (2000). Effects of
intrathecal morphine on the ventilatory respons to hypoxia. N Engl J Med, 343, 1228-34.
Ballantyne, J.C., Carr, D.B., Chalmers, T.C., Dear, K.B., Angelillo, I.F., & Mosteller, F. (1993).
Postoperative patient-controlled analgesia: meta-analyses of initial randomized control trials. J
Clin Anesth, 5, 182-93.
Bamigbade, T.A., & Langford, R.M. (1998). The clinical use of tramadol hydrochloride. Pain Reviews, 5,
155-182.
Barden, J., Derry, S., McQuay, H.J., & Moore, R.A. (2009). Single dose oral ketoprofen and
dexketoprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst, 7 (4), CD007355.
Baron, J.A., Sandler, R.S., Bresalier, R.S., Lanas, A., Morton, D.G., Riddell, R., ... Demets, D.L. (2008).
Cardiovascular events associated with rofeCoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet, 372,
1756-64.
Bastelaere, M. van, Rolly, G., & Abdullah, N.M. (1995). Postoperative Analgesia and plasma levels
after transdermal fentanyl for orthopedic surgery: double-blind comparison with placebo. J. Clin
Anesth, 7, 26-30.
Battistella, M., Mamdami, M.M., Juurlink, D.N., Rabeneck, L., & Laupacis, A. (2005). Risk of upper
gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAID’s or COX-2
inhibitors. Arch Intern Med, 165, 189-92.
Bell, J.G., Shaffer, L.E., & Schrickel-Feller, T. (2007). Randomized trial comparing 3 methods of
postoperative analgesia in gynecology patients: patient-controlled intravenous, scheduled
intravenous, and scheduled subcutaneous. Am J Obstet Gynecol, 197 (472), 1-7.
Bell, R.F., Dahl, J.B., Moore, R.A., & Kalso, E. (2006). Perioperative ketamine for acute postoperative
pain (Review). Cochrane Database, 25 (1), CD004603.
Berg, A.A. van den, Honjol, N.M., Prabhu, N.V., Datta, S., Rozario, C.J., Muraleedaran, R., & Savva, D.
(1994). Analgesics and ENT surgery. A clinical comparison of the intraoperative, recovery and
postoperative effects of buprenorphine, diclofenac, fentanyl, morphine, nalbuphine, pethidine
and placebo given intravenously with induction of anaesthesia. Br J Clin Pharmacol, 38 (6), 533-
43.
Bernard, J.M., Hommeril, J.L., Passuti, N., & Pinaud, M. (1991). Postoperative analgesia by intravenous
clonidine. Anesthesiology, 75, 577-82.
Biki, B., Mascha, E., Moriartry, D.C., Fitzpatrick, J.M., Sessler, D.I., & Buggy, D.J. (2008). Anesthetic
technique for radical prostatectomy surgery affects cancer recurrence: a retrospective analysis.
Anesthesiology, 109, 180-7.
Bilgin, H., Ozcan, B., Bilgin, T., Kerimoğlu, B., Uçkunkaya, N., Toker, A., ... Osma, S. (2005). The
influence of timing of systemic ketamine administration on postoperative morphine
consumption. J Clin Anesthesia, 17, 592-597.
Binning, A.R., Przesmycki, K., Sowinski, P., Morrison, L.M., Smith, T.W., Marcus, P., ... Dahan, A.
(2011). A randomised controlled trial on the efficacy and side-effect profile
(nausea/vomiting/sedation) of M6G versus morphine for post-operative pain relief after major
abdominal surgery. Eur J of Pain, 15, 402-408.
Blaicher, A.M., Landsteiner, H.T., Al-Falaki, O., Zwerina, J., Volf, I., Gruber, D., ... Hoerauf, K. (2004a).
Acetylsalicylic acid, diclofenac, and lornoxicam, but not rofeCoxib, affect platelet CD 62
expression. Anesth Analg, 98, 1082-5.
Blaicher, A.M., Landsteiner, H.T., Zwerina, J., Leitgeb, U., Volf, I., & Hoerauf, K. (2004b). Effect of non-
selective, non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors on the
PFA-100 closure time. Anaesthesia, 59, 1100-3.
Blumenthal, S. (2007). Postoperative intravenous morphine consumption, pain scores, and side
effects with perioperative oral controlled-release oxycodone after lumbar discetomy. Anaesth
Analg, 105, 233-7.
Boezaart, A.P., Eksteen, J.A., Spuy, G.V., Rossouw, P., & Knipe, M. (1999). Intrathecal morphine.
Double blind evaluation of optimal dosage for analgesia after major lumbar surgery. Spine, 24,
1131-7.

98
Böger, R.H. (2006). Renal impairment: a challenge for opioïd treatment? The role of buprenorphine.
Palliate Med, 20 (1), 17-23.
Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A., Shapiro, D., Burgos-Vargas, R., Davis, B., ... Schnitzer, T.J. (2000).
Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofeCoxib and naproxen in patients with
rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med, 343, 1520-8.
Bong, C.L., Samuel, M., Ng, J.M., & Ip-Yam, C. (2005). Effects of preemptive epidural analgesia on
post-thoracotomy pain. J Cardiothorac Vasc Anesth, 19, 786-93.
Bonnet, M.P., Beloeil, H., Benhamou, D., Mazoit, J.X., & Asehnoune, K. (2008). The mu opioïd receptor
mediates morphine-induced tumor necrosis factor and interleukin-6 inhibition in toll-like
receptor 2-stimulated monocytes. Anesth Analg, 106, 1142-9.
Bonnet, M.P., Mignon, A., Mazoit, J.X., Ozier, Y., & Marret, E. (2010). Analgesic efficacy and adverse
effects of epidural morphine compared to parenteral opioïds after elective caesarean section : a
systematic review. Eur J of Pain, 14, 894e1-e9.
Boulanger, A., Choiniere, M., Roy, D., Bouré, B., Chartrand, D., Choquette, R., & Rousseau, P. (1993).
Comparison between patient-controlled analgesia and intramuscular meperidine after
thoracotomy. Can J Anaesth, 40, 409-15.
Bourke, M., Hayes, A., Doyle, M., & McCarroll, M. (2000). A comparison of regularly administered
sustained release oral morphine with intramuscular morphine for control of postoperative pain.
Anesth Analg, 90 (2), 427-30.
Bozkurt, N., Kurdoglu, M., Kurdoglu, Z., Kutlusoy, F., & Biberoglu, K. (2009). Postoperative pain control
after caesarean section: can diclofenac sodium be used instead of meperidine? J Matern Fetal
Neon, 22, 114-50.
Braden, G.L., O'Shea, M.H., Mulhern, J.G., & Germain, M.J. (2004). Acute renal failure and
hyperkalaemia associated with cyclooxygenase-2 inhibitors. Nephrol Dial Transplant, 19, 1149-53.
Breitfeld, C., Peters, J., Vockel, T., Lorenz, C., & Eikermann, M. (2003). Emetic effects of morphine and
piritramide. Br J Anaesth, 91 (2), 218-23.
Bresalier, R.S., Sandler, R.S., Quan, H., Bolognese, J.A., Oxenius, B., Horgan, K., ... Baron, J.A. (2005).
Cardiovascular events associated with rofeCoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial.
N Engl J Med, 352, 1092-102.
Brok, J., Buckley, N., & Gluud, C. (2006). Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose.
Cochrane Database Syst Rev, 19 (2), CD003328.
Cakan, T., Inan, N., Culhaoglu, S., Bakkal, K., & Basar, H. (2008). Intravenous paracetamol improves the
quality of postoperative analgesia but does not decrease narcotic requirements. J Neurosurg
Anesthesiol, 20, 169-73.
Camu, F. (1996). Side effects of opioïds in postoperative pain treatment. Acta Anaesth Belg, 47, 105-9.
Candido, K.D., Hennes, J., Gonzalez, S., Mikat-Stevens, M., Pinzur, M., Vasic, V., & Knezevic, N.N.
(2010). Buprenorphine enhances and prolongs the postoperative analgesic effect of bupivacaine
in patients receiving intraglutal sciatic nerve block. Anesthesiology, 113, 1419-1426.
Cannon, C.P., Curtis, S.P., FitzGerald, G.A., Krum, H., Kaur, A., Bolognese, J.A., ... Laine, L. (2006).
Cardiovascular outcomes with etoriCoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and
rheumatoid arthritis in the Multinational EtoriCoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)
programme: a randomised comparison. Lancet, 368, 1771-81.
Caplan, R.A., Posner, K.L., Ward, R.J., & Cheney, F.W. (1990). Adverse respiratory events in anesthesia:
a closed claims analysis. Anesthesiology, 72, 828-33.
Cardwell, M., Siviter, G., & Smith, A. (2005). Non-steroidal anti-inflammatory drugs and perioperative
bleeding in paediatric tonsillectomy. Cochrane Database Syst Rev, 18 (02), CD003591.
Carr, D., & Goudas, L.C. Acute pain. Lancet, 353, 2051-8.
Carroll, D., Frankland, T., Nagle, C., & McQuay, H. (1993). Oral bromfenac 10 and 25 mg compared
with sublingual buprenorphine 0.2 and 0.4 mg for postoperative pain relief. Br J Anaesth, 71 (6),
814-7.
Carstensen, M., & Moller, A.M. (2010). Adding ketamine to morphine for intravenous patient-
controlled analgesia for acute postoperative pain: a qualitative review of randomized trials. Br J
Anaesth, 104, 401-6.
Catella-Lawson, F., Reilly, M.P., Kapoor, S.C., Cucchiara, A.J., DeMarco, S., Tournier, B., ... FitzGerald,
G.A. (2001). Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med, 345,
1809-17.

99
Chan, A.K., Cheung, C.W., & Chong, Y.K. (2010a). Alpha-2 agonists in acute pain management. Expert
Opin Pharmacother, 11, 2849-68.
Chan, F.K., Hung, L.C., Suen, B.Y., Wu, J.C., Lee, K.C., Leung, V.K., ... Sung, J.J. (2002). CeleCoxib versus
diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with
arthritis. N Engl J Med, 347, 2104-10.
Chan, F.K., Lanas, A., Scheiman, J., Berger, M.F., Nguyen, H., & Goldstein, J.L. (2010b). CeleCoxib
versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis
(CONDOR): a randomised trial. Lancet, 376, 173-9.
Chan, F.K., Wong, V.W., Suen, B.Y., Wu, J.C., Ching, J.Y., Hung, L.C., ... Sung, J.J. (2007). Combination of
a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer
bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet, 369, 1621-6.
Chang, A.M., Ip, W.Y., & Cheung, T.H. (2004). Patient-controlled analgesia versus conventional
intramuscular injection: a cost effectiveness analysis. J Adv Nurs, 46, 531-41.
Charuluxananan, S. (2000). Ondansetron for treatment of ontrathecal morphine-induced pruritus
after caesarean delivery. Reg Anesth Pain Med, 25, 535-9.
Chauvin, M., Sandouk, P., Scherman, J.M., Farinotti, R., Strumza, P., & Duvaldestin, P. (1987).
Morphine pharmacokinetics in renal failure. Anesthesiology, 66, 327-331.
Cheng, H.F., & Harris, R.C. (2005). Renal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective
cyclooxygenase-2 inhibitors. Curr Pharm Des, 11, 1795-804.
Choi, H.J., Little, M.S., Garber, S.Z., & Tremper, K.K. (1989). Pulse oximetry for monitoring during ward
analgesia: epidural morphine versus parenteral narcotics. J Clin Monit, 5 (2), 87-9.
Choi, J.H., Lee, J., Choi, J.H., & Bishop, M.J. (2000). Epidural naloxone reduces pruritus and nausea
without affecting analgesia by epidural morphine in bupivacaine. Can. J. Anaesth., 47, 33-7.
Choiniere, M., Rittenhouse, B.E., Perreault, S., Chartrand, D., Rousseau, P., Smith, B., & Pepler, C.
(1998). Efficacy and costs of patient controlled analgesia versus regularly administered
intramuscular opioïd therapy. Anesthesiology, 89 (6), 1377-88.
Christensen, K., Rogers, E., Green, G.A., Hamilton, D.A., Mermelstein, F., Liao, E., ... Carr, D.B. (2007).
Safety and efficacy of intranasal ketamine for acute postoperative pain. Acute Pain, 9, 183-192.
Chui, P.T., & Gin, T. (1992). A double blind randomized trial comparing postoperative analgesia after
perioperative loading doses of methadone or morphine. Anaesth Intensive Care, 20, 46-51.
Chumbley, G.M., Hall, G.M., & Salmon, P. (1999). Why do patients feel positive about patient-
controlled analgesia? Anaesthesia, 54, 386-9.
Chumbley, G.M., Ward, L., Hall, G.M., & Salmon, P. (2004). Pre-operative information and patient-
controlled analgesia: much ado about nothing. Anaesthesia, 59, 354-8.
Clarke, H., Pereira, S., Kennedy, D., ... (2009a). Adding gabapentin to a multimodal regimen does not
reduce acute pain, opioïd consumption or chronic pain after total hip arthroplasty. Acta
Anaesthesiol Scand, 53, 1073-83.
Clark, H., Bonin, R.P., Orser, B.A., Englesakis, M., Wijeysundera, D.N., & Katz, J. (2012). The prevention
of chronic postsurgical pain using gabapentin en pregabalin: a combined systemic review and
meta-analysis. Anesth Analg, 115, 428-442.
Cobby, T.F., Crighton, I.M., Kyriakides, K., & Hobbs, G.J. (1999). Rectal paracetamol has a significant
morphine-sparing effect after hysterectomy. Br J Anaesth, 83, 253-6.
Cokefair, A., Smith, H.S., & Gries, C.A. (1996). An investigation of the current literature on the
effectiveness of patient-controlled analgesia methods. Crna, 7, 126-34.
Colbert, S., O'Hanlon, D.M., Galvin, S., Chambers, F., & Moriarty, D.C. (1999). The effect of rectal
diclofenac on pruritus in patients receiving intrathecal morphine. Anaesthesia, 54, 948-52.
Cole, P.J., Craske, D.A., & Wheatley, R.G. (2000). Efficacy and respiratory effects of low-dose spinal
morphine for postoperative analgesia following knee arthroscopy. Br. J. Anaesth., 85, 233-7.
Collins, S.L., Edwards, J.E., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2001). Single dose dextropropoxyphene alone
and with paracetamol (acetominophen) for postoperative pain (Cochrane review). Cochrane
Database Syst Rev., 2000 (2), CD001440.
Cook, R.J., & Sackett, D.L. (1995). The number needed to treat: a clinically useful measure of
treatment effect. Bmj, 310, 452-4.
Cooper, I.M. (1996). Morphine for postoperative analgesia. A comparison of intramuscular and
subcutaneous routes of administration. Aneaesth Intensive Care, 24 (5), 574-8.
Dahan, A. (2006a). Opioïd-induced respiratory effects: new data on buprenorphine. Palliat Med, 20, 3-
8.

100
Dahan, A., Aarts, L., & Smith, T.W. (2010). Incidence, Reversal, and Prevention of opioïd-induced
respiratory depression. Anesthesiology, 112, 226-38.
Dahan, A., Yassen, A., Romberg, R., Sarton, E., Teppema, L., Olofsen, E., & Danhof, M. (2006b).
Buprenorphine induces ceiling in respiratory depression but not in analgesia. Br J Anaesth, 96,
627-32.
Dahl, J.B., Daugaard, J.J., Larsen, H.V., Mouridsen, P., Nielsen, T.H., & Kristoffersen, E. (1987). Patient-
controlled analgesia: a controlled trial. Acta Anaesthesiol Scand, 31, 744-7.
Davis, K.M., Esposito, M.A., & Meyer, B.A. (2006a). Oral analgesia compared with intravenous patient-
controlled analgesia for pain after cesarean delivery : a randomized controlled trial. Am j Obst
and Gyn, 194, 967-71.
Davis, K.M., Esposito, M.A., Meyer, B.A. (2006b). Oral analgesia compared with intravenous patient-
controlled analgesia for pain after cesarean delivery: a randomized controlled trial. Am J Obstet
Gynecol, 194, 967-71.
Dawson, L., Brockbank, K., Carr, E.C., & Barrett, R.F. (1999). Improving patients postoperative sleep: a
randomized control study comparing subcutaneous with intravenous patient controlled
analgesia. J Adv Nurs, 30 (4), 875-81.
Deegan, C.A., Murray, D., Doran, P., Ecimovic, P., Moriarty, D.C., & Buggy, D.J. (2009). Effect of
anaesthetic technique on oestrogen receptor-negative breast cancer cell function in vitro. Br J
Anaesth, 103, 685-90.
Dejonckheere, M., Levarlet, M., & D'Hollander, A. (1993). Intramuscular buprenorphine for pain relief
after abdominal surgery: a comparison between on-demand and prophylactic administration. Eur
J Anaesthesiol, 10 (4), 291-5.
Derry, C., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009a). Single dose oral ibuprofen for acute
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (3), CD001548.
Derry, C., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009b). Single dose oral naproxen and naproxen
sodium for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 21 (1) CD004234.
Derry, P., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009c). Single dose oral diclofenac for acute
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 15 (2), CD004768.
Derry, S., Barden, J., McQuay, H.J., & Moore, R.A. (2008). Single dose oral celeCoxib for acute
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (4), CD004233.
Discombe, G. (1952). Agranulocytosis caused by amidopyrine; an avoidable cause of death. Br Med J,
1, 1270-3.
Dopfmer, U.R., Schenk, M.R., Kuscic, S., Beck, D.H., Dopfmer, S., & Kox, W.J. (2001). A randomized
controlled double blind trial comparing piritramide and morphine for analgesia after
hysterectomy. Eur J Anaesthesiol, 18 (6), 389-93.
Droney, J. Levy, J., & Quigley, C. (2007). Prescribing opioïds in renal failure. J Opioïd Management, 3,
309-15.
Duggan, S.T., & Scott, L.J. (2009). Intravenous paracetamol (acetaminophen). Drugs, 69, 101-13.
Edwards, J., Meseguer, F., Faura, C., Moore, R.A., McQuay, H.J., & Derry, S. (2010). Single dose
dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev, 8 (9), CD003227.
Edwards, J.E., McQuay, H.J., & Moore, R.A. (2002). Combination Analgesic efficacy: individual patient
data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain.
J of Pain and Symptom mang, 23, 121-130.
Edwards, J.E., Loke, Y.K., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2000a). Single dose piroxicam for acute
postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev, 2000 (4), CD002762.
Edwards, J.E., McQuay, H.J., & Moore, R.A. (2000c). Single dose dihydrocodeine for postoperative pain
(Cochrane review). In: The Cochrane Library, 4, CD002760.
Edwards, J.E., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2000d). Single dose oxycodone and oxycodone plus
paracetamol (acetominophen) for acute postoperative pain (Cochrane review). In: The Cochrane
Library, 4, CD002763.
Edwards, J.E., Oldman, A., Smith, L., Collins, S.L., Carroll, D., Wiffen, P.J., ... Moore, R.A. (2000b). Single
dose oral aspirin for acute pain. Cochrane Database Syst Rev, 2000 (2), CD002067.
Egbert, A.M. (1996). Postoperative pain management in the frail elderly (review). Clin Geriatr Med, 12
(3), 583-99.
Egbert, A.M., Parks, L.H., Short, L.M., & Burnett, M.L. (1990). Randomized trial of postoperative
patient controlled analgesia vs intramuscular narcotics in frail elderly men. Arch Intern Med, 150
(9), 1897-903.

101
Elborne, D., & Wiseman, R.A. (2000). Types of intra-muscular opioïds for maternal pain relief in labour
(Cochrane review). In: The Cochrane Library, 2, CD001237.
Elhakim, M., Fathy, A., Amine, H., Saeed, A., & Mekawy, M. (2000). Effect of i.v. tenoxicam during
caesarean delivery on platelet activity. Acta Anaesthesiol Scand, 44, 555-9.
Elia, N., ... (2005). Ketamine and postoperative pain – a quantitative systematic review of randomised
trials. Pain, 13, 61-70.
Elia, N., Culebras, X., Mazza, C., Schiffer, E., & Tramer, M.R. (2008). Clonidine as an adjuvant to
intrathecal local anesthetics for surgery: systematic review of randomized trials. Reg Anesth Pain
Med, 33, 159-67.
Etminan, M., Sadatsafavi, M., Jafari, S., Doyle-Waters, M., Aminzadeh, K., & Fitzgerald, J.M. (2009).
Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults: a systematic review and
metaanalysis. Chest, 136, 1316-23.
Ezri, T., Lurie, S., Stein, A., Evron, S., & Geva, D. (2002). Postoperative nausea and vormiting:
comparison of the effect of postoper meperidine or morphine in gynaecologic surgery patients. J
Clin Anesth, 14, 262-6.
Faura, C.C., Collins, S.L., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1998) Systematic review of factors affecting the
ratios for morphine and its major metabolites. Pain, 74, 43-53.
Feenstra, J., Grobbee, D.E., Remme, W.J., & Stricker, B.H. (1999). Drug-induced heart failure. J Am Coll
Cardiol, 33, 1152-62.
Ferraris, V.A., Ferraris, S.P., Joseph, O., Wehner, P., & Mentzer, R.M., (2002). Aspirin and
postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting. Ann Surg, 235, 820-7.
Filitz, J., Griessinger, N., Sittl, R., Likar, R., Schüttler, J., & Koppert, W. (2006). Effects of intermittent
hemodialysis on buprenorhine and norbuprenorphine plasma concentrations in chronic pain
patients treated with transdermal buprenorphine. Eur J of Pain, 10, 743-8.
Fong, H.K., Sands, L.P., & Leung, J.M. (2006). The role of postoperative analgesia in delirium and
cgnitive decline in elderly patients: a systematic review. Anesth Analg, 102, 1255-66.
Forget, P., Vandenhende, J., Berliere, M., Machiels, J.P., Nussbaum, B., Legrand, C., & Kock, M. de
(2010). Do intraoperative analgesics influence breast cancer recurrence after mastectomy? A
retrospective analysis. Anesth Anal, 110, 1630-5.
Forman, W.B. (1996). Opioïd analgesic drugs in the elderly (review). Clin Geriatr Med, 12 (3), 489-500.
Gabbott, D.A., Cohen, A.M., Mayor, A.H., Niemiro, L.A., & Thomas, T.A. (1997). The influence of timing
of ketorolac administration on post-operative analgesic requirements following total abdominal
hysterectomy. Eur J Anaesthesiol, 14, 610-5.
Gabriel, S.E., Jaakkimainen, L., & Bombardier, C. (1991). Risk for serious gastrointestinal complications
related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. Ann Intern Med, 115,
787-96.
Gaitini, L., Moskovitz, B., Katz, E., Vaisberg, A., Vaida, S., & Nativ, O. (1996). Sublingual buprenorphine
compared to morphine delivered by a patient-controlled analgesia system as postoperative
analgesia after prostatectomy. Urologia Internationalis, 57 (4), 227-9.
Garcia Rodriguez, L.A., & Jick, H. (1994). Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation
associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet, 343, 769-72.
Garcia Rodriguez, L.A., Cattaruzzi, C., Troncon, M.G., & Agostinis, L. (1998). Risk of hospitalization for
upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-
inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med,
158, 33-9.
Gaskell, H., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009). Single dose oral oxycodone and oxycodone
plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain in adults (review). Cochrane
database of systematic reviews, 8 (3), CD002763.
Gehling, M., & Tryba, M. (2009). Risks and side-effects of intrathecal morphine combined with spinal
anaesthesia: a meta-analysis. Anaesthesia, 64 (6), 643-51.
George, J.A., Lin, E.E., Hanna, M.N., Murphy, J.D., Kumar, K., Ko, P.S., & Wu, C.L. (2010). The effect of
intravenous opioïd patient-controlled analgesia with and without background infusion on
respiratory depression: a meta-analysis. J Opioïd Manag, 6, 47-54.
Gilron, I. (2007). Gabapentin and pregabalin for chronic neuropathic and early postsurgical pain:
current evidence and future directions. Curr Opin Anaesthesiol, 20, 456-72.

102
Gislason, G.H., Rasmussen, J.N., Abildstrom, S.Z., Schramm, T.K., Hansen, M.L., Fosbøl, E.L., ... Torp-
Pedersen, C. (2009). Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med, 169, 141-9.
Glassman, S.D., Rose, S.M., Dimar, J.R., Puno, R.M., Campbell, M.J., & Johnson, J.R. (1998). The effect
of postoperative nonsteroidal anti-inflammatory drug administration on spinal fusion. Spine
(Phila Pa 1976), 23, 834-8.
Gopinathan, C., Sockalingham, I., Fung, M.A., Peat, S., & Hanna, M.H. (2000). A comparative study of
patient controlled epidural diamorphine, subcutaneous diamorphine and an epidural
diamorphine/bupivacaine combination for postoperative pain. Eur J Anaesthesiol, 17 (3), 189-96.
Gottschalk, A., Durieux, M.E., & Nemergut, E.C. (2011). Intraoperative methadone improves
postoperative pain control in patients undergoing complex spine surgery. Anesth Analg, 122,
218-223
Graham, D.Y., Agrawal, N.M., Campbell, D.R., Haber, M.M., Collis, C., Lukasik, N.L., & Huang, B. (2002).
Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-
blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs
lansoprazole. Arch Intern Med, 162, 169-75.
Grape, S., & Tramer, M.R. (2007). Do wij need preemptive analgesia for the treatment of
postoperative pain? Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 21, 51-63.
Grass, J.A. (2005). Patient-controlled analgesia. Anesth Analg, 101, S44-61.
Grass, J.A., Sakima, N.T., Valley, M., Fischer, K., Jackson, C., Walsh, P., & Bourke, D.L. (1993).
Assessment of ketarolac as an adjuvant to fentanyl patient-controlled analgesia after radical
retropubic prostatectomy. Anesthesiology, 78, 642-8.
Grond, S. (2004). Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin. Pharmacokinetic, 43 (13), 879-
923.
Grond, S., Radbruch, L., & Lehman, K.A. (2000). Clinical Pharmacokinetics of transdermal opioïds:
focus on transdermal fentanyl. Clin Pharmacokinetic, 38 (1), 59-89.
Guillou, N., Tanguy, M., Seguin, P., Branger, B., Campion, J.P., & Mallédant, Y. (2003). The effects of
small-dose ketamine on morphine consumption in surgical intensive care unit patients after
major abdominal surgery. Anaesth Analg, 2003, 843-7.
Gunter, J.B., Varughese, A.M., Harrington, J.F., Wittkugel, E.P., Patankar, S.S., Matar, M.M., Willging,
J.P. (1995). Recovery and complications after tonsillectomy in children: a comparison of ketorolac
and morphine. Anesth Analg, 81, 1136-41.
Gust, R., Pecher, S., Gust, A., Hoffmann, V., Bohrer, H., & Martin, E. (1999). Effect of patient-controlled
analgesia on pulmonary complications after coronary artery bypass grafting. Crit Care Med, 27,
2218-23.
Hagle, M.E., Lehr, V.T., Brubakken, K., & Shippee, A. (2004). Respiratory depression in adult patients
with intravenous patient-controlled analgesia. Orthop Nurs, 23, 18-27.
Hand, C.W., Sear, J.W., Uppington, J., Ball, M.J., McQuay, H.J., & Moore, H.A. (1990). Buprenorphine
disposition in patients with renal impairment: single and continuous dosing, with special
reference to metabolites. Br J Anaesth, 64 (3), 276-82.
Harley, E.H., & Dattolo, R.A. (1998). Ibuprofen for tonsillectomy pain in children: efficacy and
complications. Otolaryngol Head Neck Surg, 119, 492-6.
Hasselstrom, J., & Sawe, J. (1993). Morphine pharmacokinetics and metabolism in humans. Clin
Pharmacokinetics, 24, 344-54.
Hawkey, C.J., Karrasch, J.A., Szczepanski, L., Walker, D.G., Barkun, A., Swannell, A.J., & Yeomans, N.D.
(1998). Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal
antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management
(OMNIUM) Study Group. N Engl J Med, 338, 727-34.
Heard, K.J. (2008). Acetylcysteine for acetaminophen poisoning. N Engl J Med, 359, 285-92.
Hedenmalm, K., & Spigset, O. (2002). Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with
dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol, 58, 265-74.
Hegi, T.R., Bombeli, T., Seifert, B., Baumann, P.C., Haller, U., Zalunardo, M.P., ... Spahn, D.R. (2004).
Effect of rofeCoxib on platelet aggregation and blood loss in gynaecological and breast surgery
compared with diclofenac. Br J Anaesth, 92, 523-31.
Hein, A., Rösblad, P., Gillis-Haegerstrand, C., Schedvins, K., Jakobsson, J., & Dahlgren, G. (2012). Low
dose intrathecal morphine effects on post-hysterectomy pain: a randomized placebo-controlled
study. Acta Anaesthesiol Scand, 56, 102-109

103
Henry, D., Lim, L.L., Garcia Rodriguez, L.A., Perez Gutthann, S., Carson, J.L., Griffin, M., ... Fries, J.T.
(1996). Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-
inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. Bmj, 312, 1563-6.
Hernandez-Diaz, S., & Rodriguez, L.A. (2000). Association between nonsteroidal anti-inflammatory
drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies
published in the 1990s. Arch Intern Med, 160, 2093-9.
Himmelseher, S., & Durieux, M.E. (2005). Ketamine for perioperative pain management.
Anesthesiology, 102, 211-20
Ho, H.S. (2008). Patient-controlled analgesia versus oral controlled release oxycodone – are they
interchangeable for acute postoperative pain after laparoscopic colorectal surgeries? Oncology,
74 (1), 61-65.
Hocking, G., Visser, E.J., Schug, S.A., & Cousins, M.J. (2007). Ketamine: does life begin at 40? Clinical
Update, International Association for the study of pain, 15 (3), 1-6.
Hoigne, R., Zoppi, M., Sollberger, J., Hess, T., & Fritschy, D. (1986). Fall in systolic blood pressure due
to metamizol (dipyrone, noramidopyrine, novaminsulfone). Results from the Comprehensive
Hospital Drug Monitoring Berne (CHDMB). Agents Actions Suppl, 19, 189-95.
Huang, Y.M., Wang, C.M., Wang, C.T., Lin, W.P., Horng, L.C., & Jiang, C.C. (2008). Perioperative
celeCoxib administration for pain management after total knee arthroplasty - a randomized,
controlled study. BMC Musculoskelet Disord, 9, 77.
Hudcova, J., McNicol, E., Quah, C., Lau, J., & Carr, D.B. (2006). Patient controlled opioïd analgesia
versus conventional opioïd analgesia for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev, 18 (4)
CD003348.
Huguley, C.M., (1964). Agranulocytosis Induced by Dipyrone, a Hazardous Antipyretic and Analgesic.
Jama, 189, 938-41.
Hyllested, M., Jones, S., Pedersen, J.L., & Kehlet, H. (2002). Comparative effect of paracetamol,
NSAID’s or their combination in postoperative pain management: a qualitative review. Br J
Anaesth, 88, 199-214.
Ibanez, L., Vidal, X., Ballarin, E., & Laporte, J.R. (2005). Agranulocytosis associated with dipyrone
(metamizol). Eur J Clin Pharmacol, 60, 821-9.
Jahr, J.S., & Lee, V.K. (2010). Intravenous acetaminophen. Anesthesiol Clin, 28, 619-45.
Jenssen, L.J., Handberg, G., Helbo-Hansen, H.S., Skaarup, I., Lohse, T., Munk, T., & Lund, N. (2008). No
morphine sparing effect of ketamine added to morphine for patient-controlled intravenous
analgesia after uterine artery embolization. Acta Anaesthesiol Scand, 52, 479-486.
Jokela, R., Ahonen, J., Seitsonen, E., Marjakangas, P., & Korttila, K. (2010). The influence of
ondansetron on the analgesic effect of acetaminophen after laparoscopic hysterectomy. Clin
Pharmacol Ther, 87, 672-8.
Jorgensen, H., Wetterslev, J., Moiniche, S., & Dahl, J.B. (2000). Epidural local anaesthetics versus
opioïd-base analgesic regimens on postoperative paralysis, PONV and pain after abdominal
surgery (Cochrane review). In: The Cochrane Library, 2000 (4), CD001893.
Juhlin-Dannfelt, M., Adamsen, S., Olvon, E., Beskow, A., & Brodin, B. (1995). Premedication with
sublingual buprenorphine for out-patient arthroscopy: reduced need for postoperative pethidine
but higher incidence of nausea. Acta Anaesthesiol Scand, 39 (5), 633-6.
Juni, P., Nartey, L., Reichenbach, S., Sterchi, R., Dieppe, P.A., & Egger, M. (2004). Risk of cardiovascular
events and rofeCoxib: cumulative meta-analysis. Lancet, 364, 2021-9.
Katz, J., Cohen, L., Schmid, R., Chan, V.W., & Wowk, A. (2003). Postoperative morphine use and
hyperalgesia are reduced by preoperative but not intraoperative epidural analgesia: implications
for preemptive analgesia and the prevention of central sensitization. Anesthesiology, 98, 1449-
60.
Katz, J., Schmid, R., Snijdelaar, D.G., Coderre, T.J., McCartney, C.J., & Wowk, A. (2004). Pre-emptive
analgesia using intravenous fentanyl plus low-dose ketamine for radical prostatectomy under
general anesthesia does not produce short-term or long-term reductions in pain or analgesic use.
Pain, 110, 707-18.
Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J., Halls, H., Emberson, J.R., & Patrono, C. (2006). Do selective
cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the
risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. Bmj, 332, 1302-8.
Kehlet, H. (1997). Multimodal approach tot control postoperative pathofysiology and rehabilitation.
Br. J. Anaesthesia, 78, 606-17.

104
Kehlet, H. (1998). Modification of Responses to Surgery by Neural Blockade: Clinical Implicarions. In:
Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds). Neural blockade in clinical anesthesia and management of
pain, 3rd ed. (129-178) Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers.
Kehlet, H., Rung, G.W., & Callesen, T. (1996). Postoperative opioïd analgesia: time for a
reconsideration? J Clin Anesth, 8 (6), 441-5.
Keita, H., Geachan, N., Dahmani, S., Couderc, E., Armand, C., Quazza, M., ... Desmonts, J.M. (2003).
Comparison between patient-controlled analgesia and subcutaneous morphine in elderly patients
after total hip replacement. Br J Anaesth, 90, 53-7.
Kelly, D.J., Ahmad, M., & Brull, S.J. (2001). Preemptive analgesia II: recent advances and current
trends. Can J Anaesth, 48, 1091-101.
Kelly, J.P., Kaufman, D.W., & Shapiro, S. (1991. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia in relation
to the use of cardiovascular drugs: The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study.
Clin Pharmacol Ther, 49, 330-41.
Kemppainen, T., Kokki, H., Tuomilehto, H., Seppa, J., & Nuutinen, J. (2006). Acetaminophen is highly
effective in pain treatment after endoscopic sinus surgery. Laryngoscope, 116, 2125-8.
Kerr, D.J., Dunn, J.A., Langman, M.J., Smith, J.L., Midgley, R.S., Stanley, A., ... McConkey, C.C, (2007).
RofeCoxib and cardiovascular adverse events in adjuvant treatment of colorectal cancer. N Engl J
Med, 357, 360-9.
Kietzmann, D., Bouillon, T., Hamm, C., Schwabe, K., Schenk, H., Gundert-Remy, U., & Kettler, D.
(1997). Pharmacodynamic modelling of the analgesic effects of piritramide in postoperative
patients. Acta Anaesthiol Scand, 41, 888-94.
Kock, M.F. de, Pichon, G., & Scholtes, J.L. (1992). Intraoperative clonidine enhances postoperative
morphine patient-controlled analgesia. Can J Anaesth, 39, 537-44.
Korkmaz Dilmen, O., Tunali, Y., Cakmakkaya, O.S., Yentur, E., Tutuncu, A.C., Tureci, E., & Bahar, M.
(2010). Efficacy of intravenous paracetamol, metamizol and lornoxicam on postoperative pain
and morphine consumption after lumbar disc surgery. Eur J Anaesthesiol, 27, 428-32.
Kornfeld, H., Manfredi, L. (2010). Effectiveness of full agonists opioïds in patients stabilized on
buprenorphine undergoing major surgery: a case series. Am J of Ther, 17, 523-528.
Koster, H.T., Avis, H.J., Stevens, M.F., & Hollman, M.W. (2001). Metamizol. Internist (Berl)., 42 (6),
905-9.
Kress, H.G. (2009). Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal
buprenorphine. Eur J of Pain, 13, 219-230.
Kucukemre, F., Kunt, N., Kaygusuz, K., Kiliccioglu, F., Gurelik, B., & Cetin, A. (2005). Remifentanil
compared with morphine for postoperative patient-controlled analgesia after major abdominal
surgery: a randomized controlled trial. Eur J Anaesthesiol, 22, 378-85.
Kurth, T., Glynn, R.J., Walker, A.M., Chan, K.A., Buring, J.E., Hennekens, C.H., & Gaziano, J.M. (2003).
Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal
antiinflammatory drugs. Circulation, 108, 1191-5.
Kwok, R.F., Lim, J., Chan, M.T., Gin, T., & Chiu, W.K. (2004). Preoperative ketamine improves
postoperative analgesia after gynaecological laparascopic surgery. Anaesth Analg, 98, 1044-9.
Lacoste, L., Thomas, D., Kraimps, J.L., Chabin, M., Ingrand, P., Barbier, J., & Fusciardi, J. (1997).
Postthyroidectomy analgesia: morphine, buprenorphine, or bupivacaine? J Clin Anesth, 9 (3), 189-
93.
Lahtinen, P., Kokki, H., Hakala, T., & Hynynen, M. (2004). S(+)-ketamine as an analgesic adjunct
reduces opioïd consumption after cardiac surgery. Anaesth Analg, 99, 1295-1301.
Lanas, A., Garcia-Rodriguez, L.A., Arroyo, M.T., Gomollón, F., Feu, F., González-Pérez, A., ... Piqué, J.M.
(2006). Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2
inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and
combinations. Gut, 55, 1731-8.
Langman, M.J., Weil, J., Wainwright, P., Lawson, D.H., Rawlins, M.D., Logan, R.F., ... Colin-Jones, D.G.
(1994). Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory
drugs. Lancet, 343, 1075-8.
Laporte, J.R., Carne, X., Vidal, X., Moreno, V., & Juan, J. (1991). Upper gastrointestinal bleeding in
relation to previous use of analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Catalan
Countries Study on Upper Gastrointestinal Bleeding. Lancet, 337, 85-9.

105
Laur, D.F., Sinkovich, J., & Betley, K. (1995). A comparison of intraoperative morphine sulfate and
methadone hydrochloride on postoperative visual analogue scale pain scores and narcotic
requirements. CRNA, 6, 21-5.
Lavand’Homme, P., & Kock, M. de (1998). Practical guidelines on the postoperative use of patient
controlled analgesia in the elderly. Drugs Aging, 13 (1), 9-16.
Lavand'homme, P., Kock, M. de, & Waterloos, H. (2005). Intraoperative epidural analgesia combined
with ketamine provides effective preventive analgesia in patients undergoing major digestive
surgery. Anesthesiology, 103, 813-20.
Lee, A., Cooper, M.G., Craig, J.C., Knight, J.F., & Keneally, J.P. (2007). Effects of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function.
Cochrane Database Syst Rev, 18 (2), CD002765.
Lehmann, L.J., DeSio, J.M., Radvany, T., Bikhazi, G.B. (1997). Transdermal fentanyl in postoperative
pain. Reg Anesth, 22 (1), 24-8.
Lejus, C., Blanloeil, Y., Francois, T., Testa, S., Michel, P., & Dixneuf, B. (1996). Post-operative
intravenous continuous analgesia: comparison of buprenorphine, fentanyl and nalbuphine. Eur J
Anaesthesiol, 13 (1), 57-65.
Lersberghe, C. van, Camu, F., Keersmaecker, E. de, & Sacré, S. (1994). Continuous administration of
fentanyl for postoperative pain: a comparison of the epidural, intravenous, and transdermal
routes. J Clin Anesth, 6, 308-314.
Levine, A.M., & Burdick, R.K. (2005). Controlled-release oxycodone. J Am Acad Orthop Surg, 12, 1-4.
Lewis, S.C., Langman, M.J., Laporte, J.R., Matthews, J.N., Rawlins, M.D., & Wiholm, B.E. (2002). Dose-
response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs
(NANSAID’s) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual
patient data. Br J Clin Pharmacol, 54, 320-6.
Liang, C.C., Chang, S.D., Wong, S.Y., Chang, Y.L., & Cheng, P.J. (2010). Effects of postoperative
analgesia on postpartum urinary retention in women undergoing caesarean delivery. J Obstet
Gynaecol Res, 36 (5), 991-5.
Liu, N., Kuhlman, G., Dalibon, N., Moutafis, M., Levron, J.C., & Fischler, M. (2001). A randomized
double-blinded comparison of intrathecal morphine, sufentanil and their combinationn versus IV
morphine patient-controlled analgesia for post-thoracotomy pain. Anesth. Analg., 92, 31-6.
Liu, S.S., Carpenter, R.L., Mackey, D.C., Thirlby, R.C., Rupp, S.M., Shine, T.S., ... Smith, S.L. (1995).
Effects of perioperative analgesic technique on rate of recovery after colon surgery.
Anesthesiology, 83 (4), 757-65.
Lloyd, R., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009). Intravenous or intramuscular pareCoxib for
acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 15 (2), CD004771.
Loboz, K.K., & Shenfield, G.M. (2005). Drug combinations and impaired renal function -- the 'triple
whammy'. Br J Clin Pharmacol, 59, 239-43.
Looi-Lyons, L.C., Chung, F.F., Chan, V.W., & McQuestion, M. (1996). Respiratory depression: an
adverse outcome during patient controlled analgesia therapy. J Clin Anesth, 8, 151-6.
MacDonald, T.M., & Wei, L. (2003). Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet,
361, 573-4.
MacDonald, T.M., Morant, S.V., Robinson, G.C., Shield, M.J., McGilchrist, M.M., Murray, F.E., &
McDevitt, D.G. (1997). Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-
inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. Bmj, 315, 1333-7.
MacIntyre, P.E., & Jarvis, D.A. (1996). Age is the best predictor of postoperative morphine
requirements. Pain, 64, 357-64.
Macintyre, P.E., Loadsman, J.A., & Scott, D.A. (2011). Opioïds, ventilation and acute pain
management. Anaesth Intensive Care, 3994, 545-58.
Maj, S., & Centkowski, P. (2004). A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic
anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland. Med Sci Monit, 10, PI93-5.
Marcus, H.E., Fabian, A., Dagtekin, O., Schier, R., Krep, H., Bottiger, B.W., ... Petzke, F. (2011). Pain,
postdural puncture headache, nausea, and pruritis after caesarean delivery: a survey of
prophylaxis and treatment. Minerva Anesthesiol, 77 (11), 1043-9.
Marinangeli, F., Ciccozzi, A., Donatelli, F., Pietro, A. di, Iovinelli, G., Rawal, N., ... Varrassi, G. (2002).
Clonidine for treatment of postoperative pain: a dose-finding study. Eur J Pain, 6, 35-42.
Marret, E., Kudri, O., Zufferey, P., & Bonnet, F. (2005). Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
on patient-controlled analgesia morphine side effects. Anesthesiology, 102, 1249-60.

106
Mason, L., Edwards, J., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2004). Single dose oral indometacin for the
treatment of acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev, 18 (4), CD004308.
Mattia, C., Coluzzi, F., Sonnino, D., & Anker-Møller, E. (2010). Efficacy and safety of fentanyl HCl
iontophoretic transdermal system compared with morphine intravenous patient-controlled
analgesia for postoperative pain management. Eur J Anesthesiol, 27, 433-440.
Maund, E., Mcdaid, C., Rice, S., Wright, K., Jenkins, B., & Woolaccott, N. (2011). Paracetamol and
selective and non-selective NSAID’s for the reduction in morphine-related side-effects after major
surgery: a systematic review. Britisch Journal of Anaesthesia, 106 (3), 292-7.
McArdle, C.S. (1986). Continuous and patient controlled analgesic infusions. In: Doyle, eds. 1986
International Symposium on Pain Control. Royal Society of Medicine International Congress and
Symposium Series, 123, 17-23.
McCance-Katz, E.F., Marek, K.L., & Price, L.H. (1992). Serotonergic dysfunction in depression
associated with Parkinson's disease. Neurology, 42, 1813-4.
McCartney, C.J., Duggan, E., & Apatu, E. (2007). Should wij add clonidine to local anesthetic for
peripheral nerve blockade? A qualitative systematic review of the literature. Reg Anesth Pain
Med, 32, 330-8.
McCartney, C.J., Sinha, A., & Katz, J. (2004). A qualitative systematic review of the role of N-methyl-D-
aspartate receptor antagonists in preventive analgesia. Anesth Analg, 98, 1385-400.
McDaid, C., Maund, E., Rice, S., Wright, K., Jenkins, B., & Woolacott, N. (2010). Paracetamol and
selective and non-selective NSAID’s for the reduction in morphine-related side-effects after major
surgery: a systematic review. Health Technology Assessment, 14 (17), 1-153.
McDonnell, N.J. Paech, M.J., Browning, R.M., & Nathan, E.A. (2010). A randomised comparison of
regular oral oxycodone and intrathecale morphine for post-caesarean analgesia. Int j Obst
Anesthesia, 19, 16-23.
McGettigan, P., & Henry, D. (2006). Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic
review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2.
Jama, 296, 1633-44.
McQuay, H., & Edwards, J. (2003). Meta-analyse of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in
acute postoperative pain. Eur J of Anaesth, 20 (28), 19-22.
McQuay, H.J. (1995). Pre-emptive analgesia: a systematic review of clinical studies. Ann Med, 27, 249-
56.
McQuay, H.J. (1999b). Opioïds in pain management. Lancet, 353, 2229-32.
McQuay, H.J., & Moore, R.A. (1998). An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford
University Press, 21 (7170), 1460.
McQuay, H.J., Carroll, D., & Moore, R.A. (1999a). Injected morphine in postoperative pain; a
quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage, 17, 164-74.
Meylan, N., Elia, N., Lysakowski, C., & Tramer, M.R. (2009). Benefit and risk of intrathecal morphine
without local anaesthetic in patients undergoing major surgery: meta-analysis of randomized
trials. Britisch Journal of Anaesthesia, 102 (2), 156-67.
Miaskowski, C. (2009). A review of the incidence, causes, consequences, and management of GI
effects associated with postoperative opioïd administration. J of PeriAnes Nursing, 24, 222-228.
Milsom, I., Minic, M., Dawood, M.Y., Akin, M.D., Spann, J., Niland, N.F., & Squire, R.A. (2002).
Comparison of the efficacy and safety of nonprescription doses of naproxen and naproxen
sodium with ibuprofen, acetaminophen, and placebo in the treatment of primary dysmenorrhea:
a pooled analysis of five studies. Clin Ther, 24, 1384-400.
Miwa, Y., Yonemura, E., & Fukushima, K. (1996). Epidural administered buprenorphine in the
perioperative period. Can J Anaesth, 43 (9), 907-13.
Moiniche, S., Kehlet, H., & Dahl, J.B. (2002). A qualitative and quantitative systematic review of
preemptive analgesia for postoperative pain relief: the role of timing of analgesia.
Anesthesiology, 96, 725-41.
Moiniche, S., Romsing, J., Dahl, J.B., & Tramer, M.R. (2003). Nonsteroidal antiinflammatory drugs and
the risk of operative site bleeding after tonsillectomy: a quantitative systematic review. Anesth
Analg, 96, 68-77.
Momeni, M., Crucitti, M., & Kock, M. de (2006). Patient-controlled analgesia in the management of
postoperative pain. Drugs, 66, 2321-37.
Montgomery, J.E., Sutherland, C.J., Kestin, I.G., & Sneyd, J.R. (1996). Morphine consumption in
patients receiving paracetamol and diclofenac alone and in combination. Br J Anaesth, 77, 445-7.

107
Moore, A., Collins, S., Carroll, D., McQuay, H., & Edwards, J. (2000). Single dose paracetamol
(acetominophen), with and without codeine, for postoperative pain (Cochrane review). In: The
Cochrane Library, 2000 (2), CD001547.
Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1997). Single-patient data meta-analysis of 3543 postoperative patients:
oral tramadol versus placebo, codeine and combination analgesics. Pain, 69, 287-94.
Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2006). Bandolier’s Little Book of making sense of medical evidence.
Oxford: Oxford University Press.
Moore, R.A., Derry, S., & McQuay, H.J. (2007). Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal
anti-inflammatory drugs: balancing gastrointestinal and cardiovascular risk. BMC Musculoskelet
Disord, 8, 73.
Moore, R.A., Derry, S., & McQuay, H.J. (2009a). Single dose oral aceclofenac for postoperative pain in
adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (3), CD007588.
Moore, R.A., Derry, S., & McQuay, H.J. (2009b). Single dose oral dexibuprofen [S(+)-ibuprofen] for
acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (3), CD007550.
Moore, R.A., Derry, S., & McQuay, H.J. (2009c). Single dose oral meloxicam for acute postoperative
pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 7 (4), CD007552.
Moore, R.A., Derry, S., McQuay, H.J., & Wiffen, P.J. (2011). Single dose oral analgesics for acute
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 9, CD008659.
Moore, R.A., Derry, S., Moore, M., & McQuay, H.J. (2009d). Single dose oral nabumetone for acute
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 7 (4), CD007548.
Moore, R.A., Derry, S., Moore, M., & McQuay, H.J. (2009e). Single dose oral tiaprofenic acid for acute
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 7 (4), CD007542.
Morad, A.H., Winters, B.D., Yaster, M., Stevens, R.D., White, E.D., Thompson, R.E., ... Gottschalk, A.
(2009). Efficacy of intravenous patient-controlled analgesia after supratentorial intracranial
surgery: a prospective randomized controlled trial. Clinical article. J Neurosurg, 111, 343-50.
Moren, J., Francois, T., Blanloeil, Y., & Pinaud, M. (1997). The effects of a NSAID (ketoprofen) on
morphine respiratory depression: a double blind, randomized study in volenteers. Anesth Analg,
85, 400-5.
Morlion, B., Ebner, E., Weber, A., Finke, W., & Puchstein, C. (1999). Influence of bolus size on efficacy
of postoperative patient-controlled analgesia with piritramide. Br J Anaesth, 82, 52-55.
Morrisson, R.S., Magaziner, J., Gilbert, M., Koval, K.J., McLaughlin, M.A., Orosz, G., ... Siu, A.L. (2003).
Relationship between pain and opioïd analgesics on the development of delirium following hip
fracture. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 58, 76-81.
Motamed, C., Spencer, A., Farhat, F., Bourgain, J.L., Lasser, P., & Jayr, C. (1998). Postoperative
hypoxemia: continuous extradural infusion of bupivacaine and morphine vs patient controlled
analgesia with intravenous morphine. Br J Anaesth, 80 (6), 742-7.
Mukherjee, D., Nissen, S.E., & Topol, E.J. (2001). Risk of cardiovascular events associated with
selective COX-2 inhibitors. Jama, 286, 954-9.
Mulroy, M.F. (1996). Monitoring opioïds (review). Reg Anesth, 21 (6), 89-93.
Munro, A.J., Long, G.T., & Sleigh, J.W. (1998). Nurse administered subcutaneous morphine is an
satisfactory alternative to intravenous patient controlled analgesia morphine after cardiac
surgery. Anesth Analg, 87 (1), 11-5.
Nader, N.D., Li, C.M., Dosluoglu, H.H., Ignatowski, T.A., & Spengler, R.N. (2009). Adjuvant therapy with
intrathecal clonidine improves postoperative pain in patients undergoing coronary artery bypass
graft. Clin J Pain, 25, 101-6.
National Health and Medical Research Council (NHMRC). (1999). Report. Acute pain Management:
The Scientific Evidence. Camberra: NHMRC.
Nesher, N., Serovian, I., Marouani, N., Chazan, S., & Weinbroum, A.A. (2008). Ketamine spares
morphine consumption after transthoracic lung and heart surgery without adverse hemodynamic
effects. Pharmacological Research, 58, 38-44.
Nesher, N., Ekstein, M.P., Paz, Y., Marouani, N., Chazan, S., & Weinbroum, A.A. (2009). Morphine with
adjuvant ketamine vs higher dose of morphine alone for immediate postthoracotomy analgesia.
Chest, 136, 245-252.
Neves, J.F., Monteiro, G.A., Almeida, J.R., Sant'anna, R.S., Saldanha, R.M., Moraes, J.M., ... Nóbrega,
P.B. (2006). [Postoperative analgesia for cesarean section: does the addiction of clonidine to
subarachnoid morphine improve the quality of the analgesia?]. Rev Bras Anestesiol, 56, 370-6.

108
Nielsen, G.L., Sorensen, H.T., Mellemkjoer, L., Blot, W.J., McLaughlin, J.K., Tage-Jensen, U., & Olsen,
J.H. (2001). Risk of hospitalization resulting from upper gastrointestinal bleeding among patients
taking corticosteroids: a register-based cohort study. Am J Med, 111, 541-5.
Nielsen, J.D., Holm-Nielsen, A., Jespersen, J., Vinther, C.C., Settgast, I.W., & Gram, J. (2000). The effect
of low-dose acetylsalicylic acid on bleeding after transurethral prostatectomy--a prospective,
randomized, double-blind, placebo-controlled study. Scand J Urol Nephrol, 34, 194-8.
Nieuwenhuyzen, M.C. van den, Engbers, F.H., Burm, A.G., Vletter, A.A., Kleef, J.W. van, & Bovill, J.G.
(1999). Target-controlled infusion of alfentanil for postoperative analgesia: contribution of
plasma protein binding to intra-patient and inter-patient variability. Br J Anaesth, 82, 580-585.
Nikanne, E., Kokki, H., Salo, J., & Linna, T.J. (2005). CeleCoxib and ketoprofen for pain management
during tonsillectomy: a placebo-controlled clinical trial. Otolaryngol Head Neck Surg, 132, 287-94.
Niscola, P., Scaramucci, L., Vischini, G., Giovannini, M., Ferrannini, M., Massa, P., ... Palumbo, R.
(2010). The use of major analgesics in patients with renal dysfunction. Current Drug Targets, 11,
752-8.
Nossaman, V.E., Ramadhyani, U., Kadowitz, P.J., & Nossaman, B.D. (2010). Advances in perioperative
pain management; use of medications with dual analgesic mechanisms: tramadol and tapentadol.
Anesth Clin, 28, 647-666.
Nozaki-Taguchi, N., Oka, T., Kochi, T., Taguchi, N., & Mizuguchi, T. (1993). Apnoea and oximetric
desaturation in patients receiving epidural morphine after gastrectomy: a comparison of
intermittent bolus and patient controlled administration. Anaesth Intensive Care, 21 (3), 292-7.
Nussmeier, N.A., Whelton, A.A., Brown, M.T., Langford, R.M., Hoeft, A., Parlow, J.L., ... Verburg, K.M.
(2005). Complications of the COX-2 inhibitors pareCoxib and valdeCoxib after cardiac surgery. N
Engl J Med, 352, 1081-91.
O'Hanlon, J.J., Beers, H., Huss, B.K., & Milligan, K.R. (1996). A comparison of the effect of
intramuscular diclofenac, ketorolac or piroxicam on post-operative pain following laparoscopy.
Eur J Anaesthesiol, 13, 404-7.
Oliveira, J.F., Silva, C.A., Barbieri, C.D., Oliveira, G.M., Zanetta, D.M., & Burdmann, E.A. (2009).
Prevalence and risk factors for aminoglycoside nephrotoxicity in intensive care units. Antimicrob
Agents Chemother, 53, 2887-91.
Ong, C.K., Lirk, P., Seymour, R.A., & Jenkins, B.J. (2005). The efficacy of preemptive analgesia for acute
postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg, 100, 757-73.
Ong, C.K., Lirk, P., Tan, C.H., & Seymour, R.A. (2007). An evidence-based update on nonsteroidal anti-
inflammatory drugs. Clin Med Res, 5, 19-34.
Ong, C.K., Seymour, R.A., Lirk, P., & Merry, A.F. (2010). Combining paracetamol (acetaminophen) with
nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for
acute postoperative pain. Anesth Analg, 110, 1170-9.
Overdyk, F.J., Carter, R., Maddox, R.R., Callura, J., Herrin, A.E., & Henriquez, C. (2007). Continuous
oximetry/capnometry monitoring reveals frequent desaturation and bradypnea during patient-
controlled analgesia. Anesth Analg, 105, 412-8.
Ozyalzin, N.S., Yucel, A., Camlica, H., Dereli, N., Andersen, O.K., & Arendt-Nielsen, L. (2004). Effect of
pre-emptive ketamine on sensory changes and postoperative pain after thoractomy: comparison
of epidural and intramuscular routes. Br J Anaesth, 93, 356-61.
Page, J., & Henry D. (2000). Consumption of NSAID’s and the development of congestive heart failure
in elderly patients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med, 160, 777-84.
Parc, J.M. le, Ganse, E. van, Moore, N., Wall, R., Schneid, H., & Verriere, F. (2002). Comparative
tolerability of paracetamol, aspirin and ibuprofen for short-term analgesia in patients with
musculoskeletal conditions: results in 4291 patients. Clin Rheumatol, 21, 28-31.
Park, S.Y., Moon, S.H., Park, M.S., Oh, K.S., & Lee, H.M. (2005). The effects of ketorolac injected via
patient controlled analgesia postoperatively on spinal fusion. Yonsei Med J, 46, 245-51.
Peduto, V.A., Ballabio, M., & Stefanini, S. (1998). Efficacy of proparacetamol in the treatment of
postoperative pain. Morphine-sparing effect in orthopedic surgery. Italian Collaborative Group on
Propacetamol. Acta Anaesthesiol Scand, 42, 293-8.
Pergolizzi, J., Boger, R.H., Budd, K., Dahan, A., Erdine, S., Hans, G., ... Sacerdote, P. (2008). Opioïds and
the management of chronic severe pain in the elderly: consensus staement of the International
Expert Panel with focus on the six clinically most often used WHO Step III opioïds (buprenorphine,
fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone. Pain Pract, 8 (4), 287-313.

109
Pergollozi, J., Aloisi, A.M., Dahan, A., Filitz, J., Langford, R., Likar, R., ... Weinbroum, A.A. (2010).
Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacologival profile. Pain Pract, 10, 428-
450.
Peters, A.A.W., Witte, E.H., Damen, A.C.H., Holm, J.P., Drogendijk, A.C., Velde, E.A. van de, & Trimbos,
J.B. (1996). Pain relief during and following outpatient curettage and hysterosalpingography: a
double blind study to compare the efficacy and safety of tramadol versus naproxen. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol, 51, 51-6.
Pickering, G., Loriot, M.A., Libert, F., Eschalier, A., Beaune, P., & Dubray, C. (2006). Analgesic effect of
acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism. Clin Pharmacol
Ther, 79, 371-8.
Pluijm, M.A. (1999). Tramadol suppositories are less suitable for postoperative painrelief than rectal
acetominophen/codeine. Eur J Anaesth, 16 (7), 473-8.
Pogatzki-Zahn, E.M., & Zahn, P.K. (2006). From preemptive to preventive analgesia. Curr Opin
Anaesthesiol, 19, 551-5.
Popping, D.M., Elia, N., Marret, E., Wenk, M., & Tramer, M.R. (2009). Clonidine as an adjuvant to local
anesthetics for peripheral nerve and plexus blocks: a meta-analysis of randomized trials.
Anesthesiology, 111, 406-15.
Power, I., & McCormack, J. (2007). Postoperative pain management: new, convenient analgesic
therapies. Expert Opin. Pharmacotherap, 8, 391-399.
Power, I., Chambers, W.A., Greer, I.A., Ramage, D., & Simon, E. (1990a). Platelet function after
intramuscular diclofenac. Anaesthesia, 45, 916-9.
Power, I., Noble, D.W., Douglas, E., & Spence, A.A. (1990b). Comparison of i.m. ketorolac trometamol
and morphine sulphate for pain relief after cholecystectomy. Br J Anaesth, 65, 448-55.
Pyati, S., & Gan, T.J. (2007). Perioperative pain management. CNS Drugs, 21 (3), 185-211.
Radbruch, L., Grond, S., & Lehmann, K.A. (1996). A risk-benefit assessment of tramadol in the
management of pain. [Review] Drug Safety, 15 (1), 8-29.
Rahme, E., Bardou, M., Dasgupta, K., Toubouti, Y., Ghosn, J., & Barkun, A.N. (2007). Hospitalization for
gastrointestinal bleeding associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs among elderly
patients using low-dose aspirin: a retrospective cohort study. Rheumatology (Oxford), 46, 265-72.
Ramachandran, S.K., Haider, N., Saran, K.A., Mathis, M., Morris, M., & O’Reilly, M. (2011). Life-
threathening critical respiratory events: a retrospective study of postoperative patients found
unresponsive during analgesic therapy. J Clin Anesthesia, 23, 207-13.
Rao, A.S., Cardosa, M., & Inbasegaran, K. (2000). Morphine sparing effect of ketoprofen after
abdominal surgery. Anaesth Intensive Care, 28, 22-6.
Rapanos, T., Murphy, P., Szalai, J.P., Burlacoff, L., Lam-McCulloch, J., & Kay, J. (1999). Rectal
indomethacin reduces postoperative pain and morphine use after cardiac surgery. Can J Anaesth,
46, 725-30.
Reeder, M.K., Goldman, M.D., Loh, L., Muir, A.D., Casey, K.R., & Lehane, J.R. (1992). Late
postoperative nocturnal dips in oxygen saturation in patients undergoing major abdominal
vascular surgery. Anesthesia, 47, 110-5.
Remerand, F. (2009). The early and delayed analgesic effects of ketamine after total hip arthroplsty: a
prospective, randomized, controlled, double-blind study. Anaesth Analg, 109, 1963-71.
Remy, C., Marrett, E., & Bonnett, F. (2005). Effects of acetaminophen on morphine side-effects and
consumption after major surgery: meta-analysis of randomized controlled trials. Britisch Journal
of Anaesthesia, 9 (94), 505-13.
Rexrode, K.M., Buring, J.E., Glynn, R.J., Stampfer, M.J., Youngman, L.D., & Gaziano, J.M. (2001).
Analgesic use and renal function in men. Jama, 286, 315-21.
Richy, F., Bruyere, O., Ethgen, O., Rabenda, V., Bouvenot, G., Audran, M., ... Reginster, J.Y. (2004).
Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-
inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Ann Rheum Dis,
63, 759-66.
Riley, J. (2008).Oxycodone: a review of its use in the management of pain. Curr Med Research and
Opinions, 24, 175-192.
Rittner, H.L., Roewer, N., & Brack, A. (2010). The clinical (ir)relevance of opioïd-induced immune
suppression. Curr Opin Anaesthesiol, 23, 588-592.

110
Romsing, J., & Moiniche, S. (2004). A systematic review of COX-2 inhibitors compared with traditional
NSAID’s, or different COX-2 inhibitors for post-operative pain. Acta Anaesthesiol Scand, 48, 525-
46.
Romsing, J., Moiniche, S., Mathiesen, O., & Dahl, J.B. (2005). Reduction of opioïd-related adverse
effects using opioïd-sparing analgesia with COCX2 inhibitors lacks documentation: a systematic
review. Acta Anaesthesiol Scand, 49, 133-142.
Rosenberg, J., & Kehlet, H. (1993). Postoperative mental confusion, association with postoperative
hypoxemia. Surgery, 114 (1), 76-81.
Rosenberg, P.H., Heino, A., & Scheinin, B. (1984). Comparison of intramuscular analgesia, intercostal
block, epidural morphine and on-demand-i.v.-fentanyl in the control of pain after upper
abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand, 28, 603-7.
Rostom, A., Muir, K., Dube, C., Jolicoeur, E., Boucher, M., Joyce, J., ... Wells, G.W. (2007).
Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic
review. Clin Gastroenterol Hepatol, 5, 818-28.
Rothwell, M.O., Pearson, D., Hunter, J.D., Mitchell, P.A., Graham-Woollard, Goodwin, L., & Dunn, G.
(2011). Oral oxycodone offers equivalent analgesia to intravenous patient-controlled analgesia
after total hip replacement: a randomized, single-centre, non-blinded, non-inferiority study. Br J
Anesthesia, 106 (6), 865-72.
Rubenstein, J.H., & Laine, L. (2004). Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-
inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther, 20, 373-80.
Sadusk, J.F. (1965). The Relationship of the Food and Drug Administration to the Practice of Medicine
and the Aminopyrine-Dipyrone Problem. J New Drugs, 28, 57-62.
Sarton, E., Olofsen, E., Romberg, R., Hartigh, J. den, Kest, B., Nieuwenhuijs, D., ... Dahan, A. (2000). Sex
differences in morphine analgesia: an experimental study in healthy volunteers. Anesthesiology,
93, 1245-54.
Scheiman, J.M., Yeomans, N.D., Talley, N.J., Vakil, N., Chan, F.K., Tulassay, Z., ... Hawkey, C. (2006).
Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAID’s and COX-2
inhibitors. Am J Gastroenterol, 101, 701-10.
Schnitzer, T.J., Burmester, G.R., Mysler, E., Hochberg, M.C., Doherty, M., Ehrsam, E., ... Hawkey, C.J.
(2004). Comparison of lumiraCoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis
Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised
controlled trial. Lancet, 364, 665-74.
Schug, S.A., Sidebotham, D.A., McGuinnety, M., Thomas, J., & Fox, L. (1998). Acetominophen as an
adjunct to morphine by patient controlled analgesia in the management of acute postoperative
pain. Anesth. Analg., 87 (2), 368-72.
Scott, L.J., & Perry, C.M. (2000). Tramadol: a review of its use in perioperative pain. Drugs, 60 (1), 139-
76.
Scott, P.A., Kingsley, G.H., & Scott, D.L. (2008). Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiac
failure: meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials. Eur J Heart Fail,
10, 1102-7.
Sear, J.W., Hand, C.W., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1989). Studies on morphine disposition:
influence of renal failure on kinetics of morphine and metabolites. Br J Anesth, 62, 28-32.
Sevarino, F.B., (1997). Postoperative analgesia with parenteral opioïds: does continuous delivery
utilizing a transdermal opioïd preparation affect analgesic efficacy or patient safety? J Clin Anesth,
9, 173-8.
Shapiro, S., Issaragrisil, S., Kaufman, D.W., Anderson, T., Chansung, K., Thamprasit, T., ... Young, N.S.
(1999). Agranulocytosis in Bangkok, Thailand: a predominantly drug-induced disease with an
unusually low incidence. Aplastic Anemia Study Group. Am J Trop Med Hyg, 60, 573-7.
Silvasti, M., Rosenberg, P., Seppala, T., Svartling, N., & Pitkanen, M. (1998). Comparison of analgesic
efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia.
Acta Anaesthesiol Scand, 42, 576-80.
Silverstein, F.E., Faich, G., Goldstein, J.L., Simon, L.S., Pincus, T., Whelton, A., ... Geis, G.S. (2000).
Gastrointestinal toxicity with celeCoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis
and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. CeleCoxib Long-term
Arthritis Safety Study. Jama, 284, 1247-55.
Silverstein, F.E., Graham, D.Y., Senior, J.R., Davies, H.W., Struthers, B.J., Bittman, R.M., & Geis, G.S.
(1995). Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid

111
 arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Ann Intern Med, 123, 241-9.
Sinatra, R.S., Torres, J., & Bustos, A.M. (2002). Pain management after major orthopaedic surgery:
current strategies and new concepts. J Am Acad Orthop Surg, 10, 117-129.
Sinatra, R.S., Jahr, J.S., Reynolds, L.W., Viscusi, E.R., Groudine, S.B., & Payen-Champenois, C. (2005).
Efficacy and safety of single and repeated administration of 1 gram intravenous acetaminophen
injection (paracetamol) for pain management after major orthopedic surgery. Anesthesiology,
102, 822-31.
Singh, G., Fort, J.G., Goldstein, J.L., Levy, R.A., Hanrahan, P.S., Bello, A.E., ... Triadafilopoulos, G.
(2006). CeleCoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I Study. Am
J Med, 119, 255-66.
Sites, B.D., Beach, M., Biggs, R., Rohan, C., Wiley, C., Rassias, A., ... Fanciullo, G. (2003). Intrathecal
clonidine added to a bupivacaine-morphine spinal anesthetic improves postoperative analgesia
for total knee arthroplasty. Anesth Analg, 96, 1083-8.
Slappendel, R., Weber, E.W., Benraad, B., Limbeek, J. van, & Dirksen, R. (2000). Itching after
intrathecal morphine. Incidence and treatment. Eur J Aneasthesiol, 17 (10), 616-21.
Slappendel, R., Weber, E.W., Dirksen, R., Gielen, M.J., & Limbeek, J. van (1999). Optimization of the
dose of intrathecal morphine in total hip surgery: a dose finding study. Anesth Analg, 88, 822-6.
Smith, G., & Power, I. (1998). Audit and bridging the analgesic gap. Anesthesia, 53, 521-2.
Smith, H., & Bruckenthal, P. (2010). Implications of opioïd analgesia for medically complicated
patients. Drugs aging, 27 (5), 417-433.
Smith, L.A., Carroll, D., Edwards, J.E., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2000). Single dose ketorolac and
pethidine in acute postoperative pain: systematic review with meta-analysis. Br J Anaesth, 84 (1),
48-58.
Snijdelaar, D.G., Cornelisse, H.B., Schmid, R.L., & Katz, J. (2004). A randomised, controlled study of
perioperative low dose S(+)-ketamine in combination with postoperative patient-controlled S(+)-
ketamine and morphine after radical prostatectomy. Anaesthesia, 59, 222-228.
Solomon, S.D., McMurray, J.J., Pfeffer, M.A., Wittes, J., Fowler, R., Finn, P., ... Bertagnolli, M. (2005).
Cardiovascular risk associated with celeCoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention.
N Engl J Med, 352, 1071-80.
Spiegel, B.M., Farid, M., Dulai, G.S., Gralnek, I.M., & Kanwal, F. (2006). Comparing rates of dyspepsia
with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med, 119, 448.
Stamer, U.M., Grond, S., & Maier, C. (1999). Responders and non-responders to postoperative pain
treatment: the loading dose predicts analgesic needs. Eur J Anaesthesiol, 16, 103-10.
Strand, V. (2007). Are COX-2 inhibitors preferable to non-selective non-steroidal anti-inflammatory
drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low-dose aspirin? Lancet, 370, 2138-51.
Straube, S., Derry, S., Moore, R.A., Wiffen, P.J., & McQuay, H.J. (2010). Single dose oral gabapentin for
established acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 12 (5), CD008183.
Subramaniam, K., Subramaniam, B., & Steinbrook, R.A. (2004). Ketamine as adjuvant analgesic to
opioïds: a quantitative and qualitative systematic review. Anesth. Analg., 99, 482-95 A1
Sudano, I., Flammer, A.J., Periat, D., Enseleit, F., Hermann, M., Wolfrum, M., ... Ruschitzka, F. (2010).
Acetaminophen increases blood pressure in patients with coronary artery disease. Circulation,
122, 1789-96.
Sultan, A., McQuay, H.J., Moore, R.A, & Derry, S. (2009). Single dose oral flurbiprofen for acute
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev,8 (3), CD007358.
Taylor, S., Kirton, O.C., Staff, I., & Kozol, R.A. (2005). Postoperative day one: a high risk period for
respiratory events. Am J of Surg, 190, 752-756.
Thoren, T., Sundberg, A., Wattwil, M., Garvill, J.E., & Jurgensen, U. (1989). Effects of epidural
bupivacaine and epidural mrphine on bowel function and pain after hysterectomy. Acta
Anaesthesiol Scand, 33, 181-5.
Thorn, S.E., Wattwil, M., Lindberg, G., & Sawe, J. (1996). Systemic and central effects of morphine on
gastroduodenal motility. Acta Anaesthesiol Scand, 40 (2), 177-86.
Toenders, W.G.M., Koopmans, R.P., & Kraan, M.C. (2001). Cox-2-selectieve NSAID’s: even effectief,
maar minder bijwerkingen? Geneesm Bull, 35 (3), 25-31.
Toms, L., Derry, S., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (2009). Single dose oral paracetamol
(acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 21
(1), CD001547.

112
Toms, L., McQuay, H.J., Derry, S., & Moore, R.A. (2008). Single dose oral paracetamol
(acetaminophen) for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 8 (4), CD004602.
Tramer, M.R., Williams, J.E., Carroll, D., Wiffen, P.J., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1998). Comparing
analgesic efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs given by different routes in acute and
chronic pain: a qualitative systematic review. Acta Anaesthesiol Scand, 42, 71-9.
Tucker, A.P., Kim, Y.I., Nadeson, R., & Goodchild, C.S. (2005). Investigation of the potentiation of the
analgesic effects of fentanyl by ketamine in humans: a double-blinded, randomised, placebo-
controlled, crossover study of experimental pain. BMC Anesthesiol., 5, 2.
Tveita, T., Thoner, J., Klepstad, P., Dale, O., Jystad, A., & Borchgrevink, P.C. (2008). A Controlled
comparison between single doses of intravenous and intramuscular morphine with respect to
analgesic effects and patient safety. Acta Anaesthesiol Scand, 52, 920-925.
Tyler, D.C., Pomietto, M., & Womack, W. (1996). Variation in opioïd use during PCA in adolescents.
Paediatr Anaesth, 6, 33-8 .
Tyndale, R.F., Droll, K.P., & Sellers, E.M. (1997). Genetically deficient CYP2D6 metabolism provides
protection against oral opiate dependence. Pharmacogenetics, 7, 375-9.
Unlugenc, H., Ozalevli, M., Guler, T., & Isik, G. (2003). Postoperative pain management with
intravenous patient-controlled morphine: comparison of the effect of adding magnesium or
ketamine. Eur J Anaesthesiol, 20, 416-21.
Unlugenc, H., Vardar, M.A., & Tetiker, S. (2008). A comparative study of the analgesic effect of
patient-controlled morphine, pethidine, and tramadol for postoperative pain management after
abdominal hysterectomy. Anesth Analg, 106 (10), 309-12.
Upton, R.N., Semple, T.J., & McIntyre, P.E. (1997). Pharmacokinetic optimisation of opioïd treatment
in acute pain therapy. Clin Pharmacokin, 33, 225-44.
Vadivelu, N. & Anwar, M. (2010). Buprenorphine in postoperative pain management. Anesthesiology
Clin, 28, 601-609.
Vedula, S.S., Bero, L., Scherer, R.W., & Dickersin, K. (2009). Outcome reporting in industry-sponsored
trials of gabapentin for off-label use. N Engl J Med., 361 (20), 1963-71.
Viscusi, E.R., Reynolds, L., Chung, F., Atkinson, L.E., & Khanna, S. (2004). Patient-controlled
transdermal fentanyl hydrochloride vs intravenous morphine pump for postoperative pain. JAMA,
291, 1338-1341.
Walder, B., Schafer, M., Henzi, I., & Tramer, M.R. (2001). Efficacy and safety of patient-controlled
opioïd analgesia for acute postoperative pain. A quantitative systematic review. Acta
Anaesthesiol Scand, 45, 795-804.
Watkins, P.B., Kaplowitz, N., Slattery, J.T., Colonese, C.R., Colucci, S.V., Stewart, P.W., & Harris, S.C.
(2006). Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily:
a randomized controlled trial. Jama, 296, 87-93.
Weber, E.W., Slappendel, R., Durieux, M.E., Dirksen, R., Heide, H. van der, & Spruit, M. (2003). COX 2
selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and perioperative blood loss in hip surgery. A
randomized comparison of indomethacin and meloxicam. Eur J Anaesthesiol, 20, 963-6.
Weber, L.M., Ghafoor, V.L., & Phelps, P. (2008). Implementation of standard order sets for patient-
controlled analgesia. Am J Health Syst Pharm, 65, 1184-91.
Weinbroum, A.A. (2003). A single small dose of postoperative ketamine provides rapid and sustained
improvement in morphine analgesia in the presence of morphine-resistant pain. Anaesth analg,
96, 789-95.B
Weir, M.R. (2002). Renal effects of nonselective NSAID’s and Coxibs. Cleve Clin J Med, 69 (1), SI53-8.
Welchew, E.A. (1983). On-demand analgesia. A double-blind comparison of on-demand intravenous
fentanyl with regular intramuscular morphine. Anaesthesia, ,38, 19-25.
Werawatganon, T., & Charuluxananan, S. (2005). Patient controlled intravenous opioïd analgesia
versus continuous epidural analgesia for pain after intra-abdominal surgery. Cochrane Database
of Systematic reviews, 1, CD004088.
West, P.M., & Fernandez, C. (2003). Safety of COX-2 inhibitors in asthma patients with aspirin
hypersensitivity. Ann Pharmacother, 37, 1497-501.
Wheatley, R.G., Shepherd, D., Jackson, I.J., Madej, T.H., & Hunter, D. (1992). Hypoxemia and pain
relief after upper abdominal surgery: comparison of i.m. and patient controlled analgesia. Br J
Anaesth 1992, 69 (6), 558-61.

113
Wheatley, R.G., Somerville, I.D., Sapsford, D.J., & Jones, J.G. (1990). Postoperative hypoxemia:
comparison of extradural, i.m. and patient controlled opioïd analgesia. Br.J. Anaesth., 64 (3), 267-
75.
White, P.F. (1987). Mishaps with patient-controlled analgesia. Anesthesiology, 66, 81-3.
White, P.F. (1990). Subcutaneous-PCA: an alternative to IV-PCA for postoperative pain management.
Clin J Pain, 6 (4), 297-300.
Wideman, G.L., Keffer, M., Morris, E., Doyle, R.T. Jr, Jiang, J.G., & Beaver, W.T. (1999). Analgesic
efficacy of a combination of hydrocodone with ibuprofen in postoperative pain. Clin Pharmacol
Ther, 65, 66-76.
Wideman, G.L., Keffer, M., Morris, E., Doyle, R.T., Jiang, J.G., & Beaver, W.T. (1997). Ketorolac
potentiates morphine in postoperative patient-controlled analgesia. Pain, 73, 401-6.
Wilder-Smith, O.H., & Rendt-Nielsen, L. (2006). Postoperative hyperalgesia: its clinical importance and
relevance. Anesthesiology, 104, 601-7
Wininger, S.J., Miller, H., Minkowitz, H.S., Royal, M.A., Ang, R.Y., Breitmeyer, J.B., & Singla, N.K.
(2010). A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, repeat-dose study of two
intravenous acetaminophen dosing regimens for the treatment of pain after abdominal
laparoscopic surgery. Clin Ther, 32, 2348-69.
Witjes, ... (1992). Application of sublingual buprenorphine in combination with naproxen or
paracetamol for post-operative pain relief in cholecystectomy paients in a double-blind study.
Acta Anaesthesiol Scand, 36 (4), 323-7.
Wolfe, M.M., Lichtenstein, D.R., & Singh, G. (1999). Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal
antiinflammatory drugs. N Engl J Med, 340, 1888-99.
Wong, J.O., Tan, T.D., Cheu, N.W., Wang, Y.R., Liao, C.H., Chuang, F.H., & Watts, M.P. (2010).
Comparison of the efficacy of pareCoxib versus ketorolac combined with morphine on patient-
controlled analgesia for post-cesarean delivery pain management. Acta Anaesthesiol Taiwan, 48,
174-7.
Woodhouse, A., & Mather, L.E. (2000). The minimum effective concentration of opioïds: a revisitation
with patient-controlled analgesia fentanyl. Reg Anesth Pain Med, 25, 259-67.
Woodhouse, A., Ward, M.E., & Mather, L.E. (1999). Intra-subject variability in postoperative patient
controlled analgesia (PCA): is the patient equally satisfied with morphine, pethidine and fentanyl?
Pain, 80 (3), 545-53.
Wrona, S., Chisolm, D.J., Powers, M., & Miler, V. (2007). Improving processes of care in patient-
controlled analgesia: the impact of computerized order sets and acute pain service patient
management. Paediatr Anaesth, 17, 1083-9.
Xuerong, Y. Yuguang, H., Xia, J., & Hailan, W. (2008). Ketamine and lornoxicam for preventing a
fentanyl-induced increase in postoperative morphine requirement. Anaesth Analg
2008;107:2032-7. A2Zakine J. et al. Postoperative ketamine administration decreases morphine
consumption in major abdominal surgery: a prospective, randomized, double-blind, controlled
study. Anaesth Analg, 106, 1856-61.
Yeomans, N.D., Tulassay, Z., Juhasz, L., Rácz, I., Howard, J.M., Rensburg, C.J. van, ... Hawkey, C.J.
(1998). A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal
antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-
associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med, 338, 719-26.
Zacny, J.P., Conley, K., & Galinkin, J. (1997). Comparing the subjective, psychomotor and physiological
effects of intravenous buprenorphine and morphine in healthy volunteers. J Pharmacol Exp Ther,
282 (3), 1187-97.
Zemmel, M.H. (2006). The role of COX-2 inhibitors in the perioperative setting: efficacy and safety--a
systematic review. Aana J, 74, 49-60.
Zeppetella, G. (2011). Opioïds for the management of breakthrough cancer pain in adults: a
systematic review undertaken as part of an EPCRC opioïd guidelines project. Palliat Med, 25 (5),
516-24.
Zeppetella, G., & Ribeiro, M.D. (2006). Opioïds for the management of breakthrough (episodic) pain in
cancer patients. Cochrane Database Syst Rev, 25 (1), CD004311.
Zhang, J., Ho, K.Y., & Wang, Y. (2011). Efficacy of pregabalin in acute postoperative pain: a meta-
analysis. Br J Anaesth., 106 (4), 454-62.
Zhou, H.H., Sheller, J.R., Nu, H., Wood, M., & Wood, A.J. (1993). Ethnic differences in response to
morphine. Clin Pharmacol Ther, 54, 507-13.

114
Hoofdstuk 7 Epidurale pijnbehandeling

Inleiding
De laatste decennia is epidurale pijnbehandeling voor veel operatieve ingrepen de
“standard of care” geworden voor postoperatieve pijnbehandeling. Enerzijds kwam dit
door eerdere studies die bij hoog risico patiënten en hoog risico chirurgie, zoals
thoracotomie, uitgebreide abdominale chirurgie en vaatoperaties, een voordeel van
epidurale anesthesie/analgesie ten aanzien van mortaliteit en morbiditeit aantoonden
en anderzijds was de oorzaak een sterke “pro-epidurale houding” van bepaalde key-
opinion leaders. Deze trend werd na de implementatie van ERAS (Early Rehabilitation
After Surgery) protocollen, waar in eerste instantie de epiduraal anesthesie een van de
kernelementen was nog verder gestimuleerd.

Echter de studies die een duidelijk voordeel van epiduraalanesthesie/analgesie ten

aanzien van mortaliteit en morbiditeit aantoonden, stamden meestal uit de jaren
1970/80 of waren belast met ernstige methodologische tekortkomingen (Yeager et al.,
1987; Rawal et al., 1984; Modig et al., 1974). In recente studies bij hoog risico patiënten
die cardiochirurgische ingrepen ondergingen kon er geen voordeel worden aangetoond
van thoracale epidurale anesthesie op de incidentie van de belangrijkste complicaties
(Svircevic et al., 2011b). Ook in een meta-analyse door dezelfde onderzoeksgroep
beperkten de voordelen van thoracale epidurale anesthesie ten opzichte van algehele
anesthesie in cardiochirurgische ingrepen zich slechts tot een afname van
supraventriculaire tachycardie en minder pulmonale complicaties in de epidurale groep
(Svircevic et al., 2011a). Ook uit de meest recente systematische review van Liu et al.,
(2007a) waarin alle beschikbare data uit de RCT’s en meta-analyses zijn samengevat,
blijkt dat er geen effect is van epidurale anesthesie op peri-operatieve complicaties.
Daarnaast zijn er ook nadelen verbonden aan epidurale pijnbehandeling. Het is een
invasieve techniek, er bestaan contra-indicaties voor de epidurale techniek, er kunnen
zich technische problemen voordoen en er kunnen complicaties optreden. De kans op
ernstige, permanente neurologische complicaties is echter duidelijk hoger dan vroeger
werd aangenomen, namelijk tussen 1:1000 en 1:6000 patiënten (Auroy et al., 1997;
Cameron et al., 2007; Christie et al., 2007; Moen et al., 2004; Pöpping et al., 2008).
Desondanks blijft een belangrijke overweging voor epidurale pijnbestrijding het
vermijden van hoge doseringen systemische opioïden. Systemische opioïden kunnen
gepaard gaan met ernstige complicaties, zoals delier, ileus of wonddehiscentie en
daarmee bijdragen aan hogere postoperatieve morbiditeit, langere opname duur,
postoperatieve misselijkheid en braken (POMB) en zelfs mortaliteit (Macario et al., 1999;
Oderda et al., 2007; Freide et al., 2011).

Het doel van de herziene versie van het hoofdstuk epidurale pijnbehandeling is de
huidige literatuur met betrekking tot voor- en nadelen van
epiduraalanesthesie/analgesie kritisch te belichten, zodat een meer gewogen oordeel
gegeven kan worden.

115
7.1 Epidurale pijnbehandelingen: uitkomsten en complicaties
7.1.1 Epidurale pijnbehandeling en mortaliteit
Er zijn vele studies over de invloed van epidurale analgesie op morbiditeit en mortaliteit.
In totaal hebben wij de 11 belangrijkste publicaties geselecteerd. Slechts drie (twee
retrospectieve studies en één meta-analyse) van de 11 studies toonden een significant
verschil aan in mortaliteit. De overige acht studies waren twee grote RCT’s, drie meta-
analyses, twee Cochrane systematische reviews en één systematische review. Geen van
deze acht studies toonden een positief effect aan van een epidurale analgesietechniek
op mortaliteit.

Op de meta-analyse van Rodgers et al., (2000) die 141 studies (9.559 patiënten)
includeerden en een significant lagere mortaliteit aantoonden in patiënten die algehele
anesthesie in combinatie met een epidurale techniek ondergingen versus patiënten die
slechts algehele anesthesie ondergingen, zijn een aantal kanttekeningen te plaatsen:
- het effect op mortaliteit was extreem hoog in de controlegroep van twee van de 141
studies;
- veel van de studies in deze meta-analyse (>100) waren voor 1990 uitgevoerd met
andere peri-operatieve behandelmethoden dan momenteel gebruikelijk zijn;
- het verschil in mortaliteit tussen de perispinale anesthesiegroep en de algehele
anesthesiegroep werd slechts waargenomen in een kleine subgroep van negen
studies (2492 patiënten). Deze subgroep bestond voornamelijk uit orthopedische
ingrepen die volledig onder regionale anesthesie plaatsvonden.

Al deze studies hadden een extreem hoge mortaliteit in de controlegroep. Bij nadere
analyse van deze negen studies waren er slechts twee studies die een statistisch
significante afname in mortaliteit zagen. In de studie van Borovskikh et al., (1990) kregen
50 patiënten via een laparotomie een aortabifemorale bypass onder algehele anesthesie
en 50 patiënten onder een gecombineerde algehele anesthesie met epidurale techniek.
In de algehele groep was de mortaliteit 18% en in de gecombineerde groep 4%. In
vergelijk met andere vaatoperaties uit de Rogers meta–analyse, die een mortaliteit
toonden van 3 tot 5%, is de genoemde 18% buitengewoon hoog. Ook in de studie van
McLaren et al., (1978) met patiënten die een totale heup kregen onder algehele versus
spinale anesthesie, was de mortaliteit in de algehele groep buitengewoon hoog (27%).
De overige orthopedische ingrepen hadden een overall 30-dagen mortaliteit van 1 tot
2% (21/1849). Het is aannemelijk dat het positieve effect van neuraxiale blokkades
vooral veroorzaakt wordt door een ongewoon hoge mortaliteit in een deel van de
controlegroep in vergelijking met de mortaliteit in de rest van de geïncludeerde studies.

De twee retrospectieve studies van Wu et al., (2004) en Wijeysundera et al., (2008)

includeerden hun patiënten uit respectievelijk een Medicare database en een
administratieve database. Hoewel beide studies goed waren opgezet, kunnen ze slechts
een associatie aangeven en geen causaal verband. Evenals in de studie van Rodgers was
het verschil in mortaliteit vooral zichtbaar bij orthopedische ingrepen onder spinale
anesthesie/analgesie.

Tot slot, in een zeer uitgebreide systematische review van alle voor handen zijnde meta-
analyses, RCT’s en grote retrospectieve studies tot 2006 met in totaal 110.000 patiënten,
concludeerden Liu et al., (2007a) dat er geen bewijs is dat epiduraal analgesie van
invloed is op mortaliteit.

116
Conclusie
Epidurale analgesie heeft geen effect op peri-operatieve motaliteit.
Niveau 1
Bronnen (A1 Liu et al., 2007a; Parker et al., 2004)

7.1.2 Epidurale pijnbehandeling en cardiovasculaire complicaties

Naast het effect op mortaliteit, wordt ook vaak gesuggereerd dat epidurale analgesie
het aantal cardiovasculaire complicaties, zoals myocard ischemie en myocard infarct,
verminderd. Verschillende studies en twee meta-analyses, voornamelijk uitgevoerd in
vaatchirurgische ingrepen, toonden een significante vermindering in cardiale
morbiditeit. Beattie et al., (2001 en 2003) voerden twee meta-analyses uit. De laatste
was slechts een update van de studie in 2001. De meta-analyse uit 2001 zag geen daling
in mortaliteit, het primaire eindpunt, maar wel een significante daling in cardiale
morbiditeit odds ratio 0.43 (CI: 0.19 tot 0.97). Deze significantie werd bewerkstelligd
door een studie van Yeager die veel discussie opriep door zijn zwakke methodologie en
de voortijdige beëindiging van data inclusie. Als de studie van Yeager werd geëxcludeerd
was er in beide meta-anlyses geen significantie meer aantoonbaar.

Naast de twee meta-analyses van Beattie, gericht op vaatpatiënten, zijn er verschillende

pogingen gedaan om met epidurale anesthesie een reductie in cardiale morbiditeit aan
te tonen in een algemeen chirurgische populatie. De eerder genoemde systematische
review van Rodgers liet, zonder de twee studies met extreem hoge mortaliteit in de
controlegroep (Borovskikh en McLaren), geen significant verschil in cardiale morbiditeit
zien in een algemene populatie (OR 0,67 (CI 0,45-1,00). Een meta-analyse van Guay,
(2006) die 70 RCT’s en 5.500 patiënten omvat, vond geen verschil in cardiale morbiditeit
tussen epidurale of systemische analgesie. Ook een groot aantal andere RCT’s (Liu
2007a; Park et al., 2001; Rigg et al., 2002; Rodgers; Liu et al., 2004) en de systematische
review van Liu (2007b) vonden geen reductie in myocard infarct en andere cardiale
complicaties in de epiduraal anesthesie-/analgesiegroep in een algemeen chirurgische
populatie

Conclusie
Epidurale anesthesie/analgesie heeft geen cardiaal beschermend effect.
Niveau 1
Bronnen (A1 Guay, 2006; Liu et al., 2007a en 2007b)

7.1.3 Epidurale pijnbehandeling en longfunctie

Wetenschappelijke onderbouwing
Het is bekend dat na een thoracotomie en/of een ingreep in de bovenbuik, de
longfunctieparameters met 40 tot 60% afnemen. Deze afname in longfunctie begint met
de incisie. Het duurt 7 tot 14 dagen voor de longfunctie is genormaliseerd (Craig, 1981;
Brown et al., 1990a; Broekema, 1999). Een verminderde longfunctie in de
postoperatieve fase kan het herstel vertragen en kan, als het ernstig is,
levensbedreigend zijn (Ballantyne et al., 1998). Hypoxie kan nadelig zijn voor het
wondherstel en de cognitieve functie. Atelectase door slecht ophoesten en ‘plugging’
zijn een risicofactor voor pulmonale infectie, wat weer kan leiden tot respiratoire
insufficiëntie.

117
Er werd in het algemeen aangenomen dat als patiënten in de postoperatieve fase
adequate pijnbehandeling hebben, hun longfunctie wordt verbeterd. Zij kunnen
gemakkelijk(er) diep in-/uitademen, goed ophoesten en beter meewerken met de
fysiotherapie. Daardoor zou men verwachten dat het risico van pulmonale complicaties,
zoals atelectase, hypoxie of een pulmonale infectie, kleiner en de kans op een sneller en
ongecompliceerd herstel groter is.

De meta-analyse van Liu, (2004) vond bij thoracale epidurale analgesie in vergelijking
met intraveneuze analgesie bij CABG-ingrepen, een afname van pulmonale complicaties
(OR 0,41 (CI: 0,27-0,60).

In een mulicenter RCT van Rigg bij 888 patiënten met tenminste één serieuze co-
morbiditeit, werd aangetoond dat met epidurale analgesie het risico op respiratoir falen
daalde van 30,2 naar 23,3%. Helaas hadden de onderzoekers naast pulmonale
complicaties ook andere eindpunten meegenomen in hun studie. Na statistische
correctie met muliple comparisons was het verschil in pulmonale complicaties niet meer
significant. In tegenstelling tot deze studies konden Guay en Park in een grote RCT en
een meta-analyse met 70 RCT’s dit effect niet reproduceren. Ook de meta-analyse van
Liu, (2007a) met bijna 110.000 patiënten, vond geen statistisch significant verschil
tussen systemische of epidurale analgesie op pulmonale complicaties. Recent vonden
van Lier et al., (2011) dat epidurale analgesie gecombineerd met algehele anesthesie in
patiënten met COPD die grote abdominale chirurgie ondergingen, de incidentie van
postoperatieve pneumonieen (OR 0,5 (CI:0,3-0,9) en 30 dagen mortaliteit (5% vs 9%)
significant afnam. Het effect van epidurale anesthesie/analgesie op pulmonale
complicaties blijft enigszins controversieel. Grote en nieuwe studies tonen geen verschil,
terwijl in kleinere studies een marginaal effect niet uitgesloten kan worden (Pöpping).

Conclusie
De effecten van perioperatieve epidurale pijnbehandeling op de incidentie van
pulmonale complicaties zijn tegenstrijdig.
Niveau 1
Bronnen (A1 Liu et al., 2004, 2007a en 2007b; Rigg et al., 2002; Pöpping et al., 2008)

7.1.4 Epidurale pijnbehandeling en gastro-intestinale functie

Wetenschappelijke onderbouwing
Toediening van lokaal anesthetica, systemisch of epiduraal, aan patiënten die
abdominale chirurgie ondergaan, reduceert de kans op ileus in de postoperatieve fase
vergeleken met de systemische of epidurale toediening van opioïden bij een
vergelijkbare postoperatieve pijnbehandeling (Liu et al., 1995; Jorgensen et al., 2001;
Moore et al., 1998).

Het effect van epidurale analgesie op gastro-intestinale functie is de laatste jaren

onderwerp van onderzoek geweest in de multimodale fast-track (ERAS)-benadering voor
complexe chirurgische ingrepen. Effectieve analgesie onder andere door een thoracale
epidurale analgesie in combinatie met algehele anesthesie wordt aanbevolen als
onderdeel van de ERAS-strategy voor complexe chirurgische ingrepen (Kehlet et al.,
2002). ERAS-chirurgie is gebaseerd op functioneel herstel en omvat 17 succes criteria
(onder andere tijdsduur voor eerste maaltijd en tijdstip van eerste mobilisering), waarbij
de voordelige effecten door ERAS hoogst waarschijnlijk te danken zijn aan het

118
protocollair werken en minder aan individuele criteria. Epidurale toediening van een
combinatie van locaal anesthetica met opioïden geeft een betere pijnbestrijding in
vergelijking met de toediening van epidurale locaal anesthetica, opioïden of
intraveneuze opioïden (PCA) (Liu, 1995; Jorgensen; Auroy; Martin et al., 2008). Vooral bij
grote chirurgische ingrepen zijn deze voordelen van groot belang voor het
postoperatieve herstel van de patiënt.

De modulatie van deze inflammatoire response kan worden bereikt door toediening van
locaal anesthetica via de epidurale of systemische route. Alle RCT’s die intraveneuze
toediening van lidocaine op herstel van gastrointestinale functie onderzochten (inclusief
een recente meta-analyse), suggereren dat het locaal anestheticum een centrale rol
speelt. In een RCT werd zelfs thoracale epidurale analgesie vergeleken met een
intraveneuze multimodale analgesie met onder andere lidocaine (Wells et al., 2008;
Wongyingsinn et al., 2011). De studies toonden geen significante verschillen tussen de
groepen aan.

Conclusie
De incidentie van postoperatieve ileus wordt verminderd door de epidurale of
systemische toediening van lokaal anesthetica bij patiënten die abdominale
chirurgie ondergaan. Het effect van de toevoeging van (epidurale) opioïden aan
Niveau 1
lokaal anesthetica op de gastro-intestinale functie is onbekend.

Bronnen (B Wells et al., 2008; B: Wongyingsinn et al., 2011)

7.1.5 Epidurale pijnbehandeling en kwaliteit van analgesie

Wetenschappelijke onderbouwing
Het is algemeen geaccepteerd en bewezen dat epidurale pijnbestrijding statistisch
significant betere analgesie geeft dan PCIA met opioïden. De meeste studies die
epidurale analgesie vergelijken met een alternatieve strategie rapporteren een verschil
in het voordeel van de epidurale groep (Liu, 2007b; Caputo, 2011). Het absolute verschil
dat zij rapporteren varieert tussen 6 en 17 mm op een 100-punt Visual Analog Scale
(VAS), wat overeen komt met 0.6 tot 1.7 punten op een Verbal Rating Scale (VRS) (Block
et al., 2003; Werawatganon et al., 2005). De vraag is of dit verschil in pijnscores klinisch
relevant is. Of andere intraveneuze combinatie strategieën, zoals lidocaine iv,
metamizol, NSAID’s, opioïden, A-2 agonisten en low dose Ketamine S, dit verschil nog
kleiner zouden kunnen maken, zal in de toekomst onderzocht moeten worden.

Volgens de international association for the study of pain (IASP) is er een minimaal
verschil van 20 mm op een 100 mm VAS-score nodig om te kunnen bepalen of een
analgesietechniek superieur is aan een alternatief (Jensen et al., 2003). Een van de
oorzaken voor dit kleine verschil in pijnscores kan liggen aan het feit dat de epidurale
techniek, zelfs in ervaren handen, geen 100% succes heeft. De MASTER-trial beschrijft
een 0 tot 2% falen bij het plaatsen van een epiduraal katheter, in 17% een inadequate
postoperatieve analgesie of voortijdige dislocatie van de katheter en in 8% een
vroegtijdig stoppen van de epidurale analgesie ten gevolge van andere oorzaken, zoals
infectie (Rigg). Deze gegevens tonen aan dat epidurale analgesie weliswaar in 80 tot 85%
van onze patiënten superieure analgesie geven, maar tevens dat 15 tot 20% van de
patiënten aangewezen is op rescue-therapie, die vaak te laat en te weinig is.

119
Conclusies
Postoperatieve epidurale pijnstilling, mits goed gecontroleerd, geeft statistisch
significant betere pijnstilling in vergelijking met de huidige systemische analgesie
Niveau 1 regimes.

Bronnen (A1 Block et al., 2003; Werawatganon et al., 2005; Jensen et al., 2003)

Het is aangetoond dat epidurale anesthesie en analgesie een zeer goede pijnstilling
geeft met minimale impact op cognitieve functies en neven effecten, zoals
misselijkheid en braken. Er is in het algemeen geen bewijs voor een beter
Niveau 1 postoperatief herstel ten opzichte van optimale multimodale systemische
pijnbestrijding.

Bronnen (A1 Liu et al., 2007b; Caputo 2011)

7.2 Contra-indicaties van epidurale techniek

Epidurale anesthesie wordt verondersteld een veilige techniek te zijn. De incidentie van
ernstige complicaties, zoals een epiduraal hematoom of een abces, wordt tussen 1:1000
en 1:6000 gesteld van het aantal ingebrachte katheters (Moen; Cameron; Christie; Cook
et al., 2009). Hoewel dit laatste getal hoog lijkt, betekent dit in feite dat een gemiddeld
anesthesioloog eens in de 10 tot 20 jaar een ernstige complicatie kan veroorzaken.

Inmiddels zijn er de laatste jaren meerdere studies geweest die deze getallen bevestigen
(Moen; Pöpping). Het is niet geheel duidelijk waarom de incidentie van complicaties de
laatste 10 tot 15 jaar is toegenomen. Deels kan dit zijn door een nauwkeuriger
registratie van complicaties als gevolg van de steeds strengere veiligheidseisen. Een
ander mogelijkheid is de toename van epidurale hematomen door de wijdverbreide
invoering van low molecular weight heparin (LMWH). Dit geldt in het bijzonder voor
patiënten die reeds andere anticoagulantia gebruiken, zoals acetylsalicilzuur, clopidrogel
of vitamine K antagonisten.

In de leerboeken wordt van oudsher onderscheid gemaakt tussen absolute en relatieve

contra-indicaties. Als absolute contra-indicaties worden in de tekstboeken vaak dezelfde
criteria genoemd (Svircevic 2011a en 2011b). De vraag is hoe hard die criteria werkelijk
zijn. Bovendien is in de loop der tijden bij diverse auteurs ten aanzien van sommige
contra-indicaties een verschuiving opgetreden van absoluut naar relatief. Tijdens een
recent ESRA-symposium werden geen nieuwe inzichten over dit onderwerp gemeld
(Rosenberg et al., 2000).

Hieronder worden de volgende contra-indicaties besproken:

- infectie nabij de punctieplaats en sepsis;
- pre-existente neurologische aandoening;
- verhoogde intracraniële druk;
- stollingsstoornissen;
- geen toestemming van de patiënt.

120
7.2.1 Infectie nabij de punctieplaats en sepsis
Wetenschappelijke onderbouwing
Bij infectie op de punctieplaats en sepsis gaat het om het verhoogde risico op meningitis
en een epiduraal abces. Wij weten niets over een eventueel verhoogd risico in absolute
zin (wat betreft getalsmatig), omdat er alleen case reports bestaan van het epiduraal
abces (Brown et al., 1990b; Bridenbaugh et al., 1998).

Jakobsen et al., toonden in 1995 aan dat het inbrengen van (meerdere) epiduraal
katheters bij patiënten die elders in het lichaam infecties en abcessen hadden, veilig kan
gebeuren. Op voorwaarde dat de epidurale punctieplaats dagelijks wordt geïnspecteerd
en dat bij symptomen van lokale infectie, zoals pus, oedeem, roodheid of pijn rond de
punctieplaats, de katheter verwijderd wordt.

Conclusie
Algemeen wordt aangenomen dat er een verhoogd risico op meningitis of epiduraal
abces is bij patiënten die een infectie nabij de punctieplaats of een sepsis hebben.
Bij patiënten die elders in het lichaam infecties of abcessen hebben, lijkt het
inbrengen van een epidurale katheter veilig te kunnen gebeuren, mits de epidurale
Niveau 3 punctieplaats dagelijks wordt geïnspecteerd en de katheter bij symptomen van
lokale infectie verwijderd wordt.

Bronnen (C: Jakobsen et al., 1995; D: Brown et al., 1990b; Bridenbaugh et al., 1998;
Rosenberg, 2000)

7.2.2 Pre-existente neurologische aandoening

Wetenschappelijke onderbouwing
Patiënten met een pre-existente neurologische aandoening van het centrale
zenuwstelsel vormen, met betrekking tot het anesthesie management, een potentieel
dilemma voor de anesthesioloog. Progressieve neurologische aandoeningen, zoals
multiple sclerosis of amyotrofische lateraal sclerose en oude poliomyelitis, kunnen
perioperatief verergeren, onafhankelijk van de anesthesietechniek.
Het is moeilijk om in te schatten hoe hoog het daadwerkelijke risico van neurologische
complicaties is bij patiënten met een pre-existente neurologische aandoening die een
regionale anesthesie krijgen; er zijn geen gecontroleerde studies verricht en er zijn
alleen case reports beschreven (Horlocker et al., 2000). De meest conservatieve en
‘medico-legaal veilige’ benadering is het vermijden van regionale anesthesie bij deze
categorie patiënten. Maar bepaalde patiënten, met name degenen die een ernstige
cardiopulmonale aandoening hebben, kunnen baat hebben bij epidurale anesthesie en
pijnbehandeling. De besluitvorming om bij deze patiënten een epidurale techniek toe te
passen, dient gebaseerd te zijn op een individuele afweging tussen voordeel en risico
voor de betreffende patiënt (Modig et al., 1983).

121
Conclusie
Er zijn onvoldoende studies om een pre-existente neurologische aandoening als
absolute contra-indicatie te beschouwen. Gewoonlijk worden medico-legale
aspecten gehanteerd om te voorkomen dat een eventuele progressie van de
Niveau 4 aandoening wordt toegeschreven aan de epidurale techniek.

Bronnen (D Brown et al., 1990b; Bridenbaugh et al., 1998; Rosenberg, 2000;

Stoelting et al., 1993; Horlocker et al., 2000)

Overwegingen
Een pre-existente neurologische aandoening als contra-indicatie wordt gemeld voor
spinaal anesthesie, maar niet specifiek voor epidurale anesthesie, gebaseerd op de
hypothese (niet getest) dat abnormaal zenuwweefsel gevoeliger voor de neurotoxiciteit
van lokaal anesthetica zou zijn dan normaal zenuwweefsel (Bridenbaugh et al., 1998).

In een ander leerboek wordt gesteld dat epidurale anesthesie minder risico vormt dan
spinale anesthesie (risico bij epiduraal drie- tot viermaal lager dan bij spinaal) en wordt
verder vermeld dat bij patiënten met multiple sclerose een exacerbatie hiervan na
epidurale anesthesie niet beschreven is (Horlocker).

Brown et al., (1990b) formuleren het als volgt: ‘De vaak geciteerde relatieve contra-
indicatie van een pre-existente neurologische aandoening (bijvoorbeeld perifere
neuropathie aan een been) is meestal niet gebaseerd op medische criteria maar meer op
medico-legale overwegingen’.
Het medico-legale aspect blijft echter een bron van zorg. Als epidurale pijnbehandeling
is geïndiceerd, is het verstandig om preoperatief neurologisch onderzoek te laten
plaatsvinden, nauwkeurig te documenteren en dient de patiënt geïnformeerd te worden
dat zijn aandoening kan verslechteren ongeacht de anesthesietechniek.

7.2.3 Verhoogde intracraniële druk

Epidurale pijnbehandeling kan bij patiënten die een neurologische aandoening hebben
met verhoogde intracraniële druk resulteren in herniatie van vasomotore en respiratoire
centra van de medulla. Intracraniële aandoeningen zonder verhoogde intracraniële druk
vormen gewoonlijk geen contra-indicatie (Rosenberg).

Conclusie
Er zijn aanwijzingen dat epidurale pijnbehandeling absoluut gecontra-indiceerd is bij
patiënten die een aandoening hebben met een verhoogde intracraniële druk.
Niveau 4
Bronnen (D Rosenberg et al., 2000)

7.2.4 Stollingsstoornissen
Met betrekking tot stollingsstoornissen verwijzen wij naar de richtlijn ‘Antistolling en
neuraxisblokkade’ van de NVA en ESA (Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie;
Gogarten et al., 2010)

Overwegingen
Op dit moment ontbreekt overtuigend bewijs dat de combinatie van thoracale epidurale
analgesie en algehele anesthesie een vermindering geeft van postoperatieve morbiditeit

122
en mortaliteit in een algemene chirurgische populatie (uitzondering is misschien een
marginaal positief effect op postoperatieve pulmonale complicaties). Daarnaast is het de
laatste jaren steeds duidelijker geworden dat postoperatieve epidurale pijnbestrijding
vooral toegepast wordt wegens de goede pijnstilling met als mogelijke bonus een
theoretisch kwalitatief beter postoperatief herstel (Caputo et al., 2011).

Aspecten van een kwalitatief beter postoperatief herstel zouden kunnen zijn; het
handhaven van fysiologische grenzen, grotere veiligheid, minder misselijkheid en
braken, beter emotioneel welbevinden, minder vermoeidheid en sedatie, kortere
opnameduur en een grotere tevredenheid. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat de
waarde van deze effecten van de kwaliteitsaspecten nooit goed aangetoond zijn in een
vergelijkende studie tussen epiduraal anesthesie en optimale parenterale
farmacologische pijnbestrijding.
Om verschillende redenen is het ook niet aannemelijk dat dit bewijs er de komende
jaren gaat komen. Een van de redenen is dat het positieve effect van epdurale analgesie
in oudere studies werd toegeschreven aan het antitrombotisch effect van deze techniek.
Met de komst van de LMWH’s en hun toepassing als trombose profylaxe is dit voordeel
sterk afgenomen. Daarnaast evalueren de chirurgische technieken meer en meer naar
minimaal invasieve procedures. Endovascular Aortic Aneurysm Repair (EVAR) is een
goed voorbeeld hoe de procedure op zichzelf de postoperatieve morbiditeit en
mortaliteit vermindert in vergelijk met de oude conventionele ingreep. Door de lagere
incidentie van postoperatieve morbiditeit en mortaliteit, ten gevolge van minimaal
invasieve chirurgie, zal een potentieel voordeel van anesthesietechnieken in het
algemeen en epidurale anesthesie/analgesie in het bijzonder steeds lastiger te bewijzen
zijn (Levy et al., 2011).

Ook voor orthopedische ingrepen worden in veel studies belangrijke verschillen

gerapporteerd in morbiditeit tussen algehele en epidurale anesthesie-
/analgesietechnieken. Een beter alternatief voor epidurale anesthesie bij
extremiteitenchirurgie is een perifere zenuwblokkade, omdat de risicobenefit-analyse
door minder ernstige bijwerkingen, zoals serieuze neurologische complicaties, in het
voordeel voor de perifere blokkades uitvalt. Indien goed vergelijkbaar qua ingreep, geeft
een perifere zenuwblokkade een vergelijkbaar resultaat voor postoperatieve analgesie
en functioneel herstel (Fowler et al., 2008; Raimer et al., 2007).
In het verleden was het succes percentage van perifere blokkades soms laag (70 tot
80%) en afhankelijk van de ervaring van de anesthesioloog in casu. Met de komst van
echogeleide perifere zenuwblokkades is dit succes percentage op zijn minst vergelijkbaar
met epidurale blokkades (Abrahams et al., 2009).

Uiteraard hebben perifere zenuwblokkades hun eigen complicaties, zoals tijdelijke

paresthesieen (mits niet bewust gebruikt voor identificatie van de zenuw), systemische
toxiciteit van het lokaal anestheticum en zenuwbeschadiging. De incidentie van
dergelijke complicaties, resulterend in verlenging van de ziekenhuisopnameduur of een
extra chirurgische ingreep alsmede neurologische complicaties na één jaar, zijn erg laag.
Het is aannemelijk dat met het gebruik van echo deze complicaties verder zullen
afnemen.
Single shot of continue perifere zenuwblokkades zijn qua effect gelijkwaardig aan de
epidurale analgesie en verdienen qua veiligheid wellicht de voorkeur in een selecte
groep patiënten en ingrepen.

123
Wanneer alle voor- en nadelen in ogenschouw worden genomen, is er een groot grijs
gebied waarbij de ene anesthesioloog wel en de andere geen epidurale pijnbehandeling
zal geven. Factoren als ervaring en enthousiasme voor de epidurale techniek, tijdsdruk,
organisatie en inschatting van de te verwachten intensiteit van de postoperatieve pijn
spelen een rol bij de keuze ‘wel of geen epidurale pijnbehandeling’. Ten aanzien van de
relatieve contra-indicaties geldt dat een zorgvuldige patiëntenselectie met een
individuele risico-batenanalyse geboden is.

Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat de beslissing om een epidurale techniek te kiezen bij een
patiënt met een relatieve contra-indicatie dient te geschieden op basis van de balans tussen
enerzijds het mogelijke voordeel van de epidurale pijnbehandeling en anderzijds het risico van
de epidurale techniek bij de individuele patiënt. Hierbij is expliciete toestemming van de patiënt
noodzakelijk.

Epidurale pijnbehandeling zou kunnen worden overwogen bij patiënten die een verhoogd risico
lopen op postoperatieve pulmonale complicaties bij grote thoraco/abdominale ingrepen.

Ter voorkoming van GI motiliteitsstoornissen na abdominale chirurgie kan de toediening van

intraveneuze of epidurale toediening van locaalanesthetica overwogen worden.

Het valt te overwegen om patiënten die een vaatchirurgische ingreep moeten ondergaan, een
epidurale anesthesie/analgesie te geven. Aangezien er geen cardiaal beschermend effect is, is
het niet raadzaam om noodzakelijke anticoagulantia te staken voor het prikken van een
neuraxiale blokkade, tenzij dit vereist is volgens de richtlijn neuraxisblokkade en antistolling
(2012, concept).

Bij patiënten die naar verwachting een grote kans hebben op matige tot ernstige postoperatieve
pijn, zou een regionale analgesietechniek of een maximale systemische multimodale
pijntherapie moeten worden overwogen.

De werkgroep is van mening dat epidurale pijnbehandeling bij patiënten met een pre-existente
neurologische aandoening op medische gronden, niet gecontra-indiceerd is. De enige
terughoudendheid zou gebaseerd kunnen zijn op medico-legale aspecten. Geadviseerd wordt
een en ander te documenteren.

Literatuur
Abrahams, M.S., Aziz, M.F., Fu, R.F. & Horn, J.L. (2009). Ultrasound guidance compared with electrical
neurostimulation for peripheral nerve block: a systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials. Br J Anaesth, 102, 408-417.
Auroy, Y., Narchi, P., Messiah, A., Litt, L., Rouvier, B., & Samii, K. (1997). Serious complications related
to regional anesthesia. Results of a prospective survey in France. Anesthesiology, 87, 479-86.
Ballantyne, J.C., Carr, D.B., deFerranti, S., Suarez, T., Lau, J., & Chalmers, T.C. (1998). The comparative
effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative meta-analyses
of randomised, controlled trials. Anesth Analg, 86, 598-612.
Beattie, W.S., Badner, N.H., & Choi, P. (2001). Epidural analgesia reduces postoperative myocardial
infarction: a meta-analysis. Anesth Analg, 93, 853-858.
Beattie, W.S., Badner, N.H., & Choi, P.T. (2003). Meta-analysis demonstrates statistically significant
reduction in postoperative myocardial infarction with the use of thoracic epidural analgesia.
Anesth Analg, 97, 919-920.

124
Block, B.M., Liu, S.S., Rowlingson, A.J. Cowan, A.R., Cowan, J.A. Jr, & Wu, C.L. (2003). Efficacy of
postoperative epidural analgesia: a meta-analysis. JAMA, 290, 2455-2463.
Borovskikh, N.A., Lebedev, L.V., Strashkov, V.I., & Vinogradov, A.T. (1990). [Comparative evaluation of
the effectiveness of epidural anesthesia with spontaneous respiration and general anesthesia in
aorto-femoral bifurcation shunt]. Vestn Khir Im I I Grek, 145, 95-98.
Bridenbaugh, P.O., Greene, N.M., & Brull, S.J. (1998). Spinal (subarachnoid) neural blockade. In:
Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds). Neural blockade in clinical anesthesia and management of
pain, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers.
Broekema, A.A. (1999). Perioperative analgesia with sufentanil and bupivacaine [dissertation].
Groningen: Rijksuniv. Groningen.
Brown, D.L., & Carpenter, R.L. (1990a). Perioperative analgesia: A review of risks and benefits. J
Cardiothorac Anesth, 4, 368-83.
Brown, D.L., & Wedel, D.J. (1990b). Spinal, epidural and caudal anesthesia. In: Miller RD. Anaesthesia,
3rd ed. New York, Edinburgh, London, Melbourne: Churchill Livingstone, 1377-1407.
Cameron, C.M., Scott, D.A., McDonald, W.M., … (2007). A review of neuraxial epidural morbidity:
experience of more than 8,000 cases at a single teaching hospital. Anesthesiology, 106, 997-
1002.
Caputo, M., Alwair, H., Rogers, C., Pike, K., Cohen, A., Monk, C., … Angelini, G. (2011). Thoracic
epidural anesthesia improves early outcomes in patients undergoining OPCABG surgery: A
prospective randomised controlled trial. Anesthesiology, 114, 380-90
Christie, I.W., & McCabe, S. (2007). Major complications of epidural analgesia after surgery: results of
a six-year survey. Anaesthesia, 62, 335-341.
Cook, T.M., Counsell, D., Wildsmiths, J.A. (2009). Third National Audit Project. Major complications of
central neuraxial block: report of the third national audit project of the royal college. Br J.
Anaesth, 102, 179-90.
Craig, D. (1981). Postoperative recovery of pulmonary function. Anesth Analg, 69, 46-52.
Fowler, S.J., Symons, J., Sabato, S., & Myles, P.S. (2008). Epidural analgesia compared with peripheral
nerve blockade after major knee surgery: a systematic review and meta-analysis of randomized
trials. Br J Anaesth, 100, 154-164.
Freide, H., & Aken, H.K. (2011). Risks and benefits of thoracic epidural anaesthesia. Br. J. Anaesthesia
107 (6), 859-68.
Gogarten, W., Vandermeulen, E., Aken, H. van, Kozek, S., Llau, J.V., _ Samama, C.M. (2010). European
Scoeity of Anaesthesiology. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations
of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol., 27 (12), 999-1015.
Guay, J. (2006). The benefits of adding epidural analgesia to general anesthesia: a metaanalysis. J
Anesth, 20, 335-340.
Horlocker, T.T., & Wedel, D.J. (2000). Review article. Neurologic complications of spinal and epidural
anesthesia. Reg Anesth Pain Med, 25, 83-98.
Jakobson, K.B., Christensen, M.K., & Carlsson, P.S. (1995). Extradural anaesthesia for repeated surgical
treatment in the presence of infection. Br J Anaesth, 75, 536-40.
Jensen, M.P., Chen, C., & Brugger, A.M. (2003). Interpretation of visual analog scale ratings and
change scores: a reanalysis of two clinical trials of postoperative pain. J Pain, 4, 407-414.
Jorgensen, H., Wetterslev, J., Moiniche, S., & Dahl, J.B. (2001). Epidural local anaesthetics versus
opioïd-based analgesic regimens on postoperative gastrointestinal paralysis, PONV and pain
after abdominal surgery (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2000 (4), CD001893.
Kehlet, H., & Wilmore, D.W. (2002). Multimodal strategies to improve surgical outcome. Am J Surg,
183, 630-641.
Levy, B.F., Scott, M.J., Fawcett, W., Fry, C., & Rockall, T.A. (2011). Randomized clinical trial of epidural,
spinal or patient-controlled analgesia for patients undergoing laparoscopic colorectal surgery. Br
J Surg., 98 (8), 1068-78
Lier, F. van, Geest, P.J. van der, Hoeks, S.E., Gestel, Y.R. van, Hol, J.W., Sin, D.D., … Poldermans, D.
(2011). Epidural analgesia is associated with improved health outcomes of surgical patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Anesthesiology., 115 (2), 315-21.
Liu, S., Carpenter, R.L., & Neal, J.M. (1995). Epidural anesthesia and analgesia. Their role in
postoperative outcome. Review article. Anesthesiology, 82, 1474-1506.
Liu, S.S., & Wu, C.L. (2007a). Effect of postoperative analgesia on major postoperative complications:
a systematic update of the evidence. Anesth Analg, 104, 689-702.

125
Liu, S.S., & Wu, C.L. (2007b). The effect of analgesic technique on postoperative patient-reported
outcomes including analgesia: a systematic review. Anesth Analg, 105, 789-808.
Liu, S.S., Block, B.M., & Wu, C.L. (2004). Effects of perioperative central neuraxial analgesia on
outcome after coronary artery bypass surgery: a meta-analysis. Anesthesiology, 101, 153-161.
Macario, A., Weinger, M., Carney, S., & Kim, A. (1999). Which clinical anesthesia outcomes are
important to avoid? The perspective of patients. Anesth Analg, 89, 652-658.
Martin, F., Martinez, V., Mazoit, J.X., Bouhassira, D., Cherif, K., Gentili, M.E., & Fletcher, D. (2008).
Antiinflammatory effect of peripheral nerve blocks after knee surgery: clinical and biologic
evaluation. Anesthesiology, 109, 484-490.
McLaren, A.D., Stockwell, M.C., & Reid, V.T. (1978). Anaesthetic techniques for surgical correction of
fractured neck of femur. A comparative study of spinal and general anaesthesia in the elderly.
Anaesthesia, 33, 10-14.
Modig, J. (1976). Respiration and circulation after total hip replacement surgery. Acta Anesthesiol
Scand, 20, 225-236.
Modig, J., Borg, T., Bagge, L., & Saldeen, T. (1983). Role of epidural and of general anesthesia in
fibrinolysis and coagulation after total hip replacement. Br J Anesth, 55, 625-9.
Moen, V., Dahlgren, N., & Irestedt, L. (2004). Severe neurological complications after central neuraxial
blockades in Sweden 1990-1999. Anesthesiology, 101, 950-959.
Moore, J.M., & Liu, S.S. (1998). The role of pain relief in postoperative outcome. Problems-in-
Anesthesia, 10 (1), 91-102.
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. (2002). Richtlijn antistolling en neuraxisblokkade.
Utrecht: NVA.
Oderda, G.M., Said, Q., Evans, R.S., Stoddard, G.J., Lloyd, J., Jackson, K., … Samore, M.H. (2007).
Opioïd-related adverse drug events in surgical hospitalizations: impact on costs and length of
stay. Ann Pharmacother, 41, 400-406.
Park, W.Y., Thompson, J.S., & Lee, K.K. (2001). Effect of epidural anesthesia and analgesia on
perioperative outcome: a randomized, controlled Veterans Affairs cooperative study. Ann Surg,
234, 560-569.
Pöpping, D.M., Zahn, P.K., Aken, H.K. van, Dasch, B., Boche, R., & Pogatzki-Zahn, E.M. (2008).
Effectiveness and safety of postoperative pain management: a survey of 18 925 consecutive
patients between 1998 and 2006 (2nd revision): a database analysis of prospectively raised data.
Br J Anaesth, 101, 832-840.
Raimer, C., Priem, K., Wiese, A.A., Birnbaum, J., Dirkmorfeld, L.M., Mossner, A., … Volk, T. (2007).
Continuous psoas and sciatic block after knee arthroplasty: good effects compared to epidural
analgesia or i.v. opioïd analgesia: a prospective study of 63 patients. Acta Orthop, 78, 193-200.
Rawal, N., Sjostrand, U., Christoffersson, E., Dahlstrom, B., Arvill, A., & Raymond, H. (1984).
Comparison of intramuscular and epidural morphine for postoperative analgesia in the grossly
obese:influence on postoperative ambulation and pulmonary function. Anesth Analg, 63, 583-
592.
Rigg, J.R., Jamrozik, K., Myles, P.S., Silbert, B.S., Peyton, P.J., Parsons, R.W., & Collins, K.S. (2002).
Epidural anaesthesia and analgesia and outcome of major surgery: a randomised trial. Lancet,
359, 1276-1282.
Rodgers, A., Walker, N., Schug, S., McKee, A., Kehlet, H., Zundert, A. van, Sage, D., … MacMahon, S.
(2000). Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia:
results from overview of randomised trials. BMJ, ???, 321:1493.
Rosenberg, P.H. (2000). Contraindications for regional anaesthesia- central blocks. In: Van Zundert A,
ed. XIX Annual ESRA Congress. Highlights in regional anaesthesia and pain therapy. IX. 2000 Sep
20-23; Rome, Italy.
Svircevic, V., Dijk, D. van, Nierich, A.P., Passier, M.P., Kalkman, C.J., Heijden, G.J. van der , & Bax, L.
(2011a). Meta-analysis of Thoracic Epidural Anesthesie versus General Anesthesie for Cardiac
Surgery. Anesthesiology, 114, 271-282.
Svircevic, V., Nierich, A.P., Moons, K.G.M., Diephuis, J.C., Ennema, J.J., Brandon Bravo Bruinsma, G.J.,
… Dijk, D. van (2011b). Thoracic Epidural Anesthesia for Cardiac Surgery: A Randomized Trial.
Anesthesiology, 114, 262-270.
Wells, L.T., Durieux, M.E., & Groves, D. (2008). Effect of Intravenous Lidocaine vs Epidural Bupivacaine
on recovery after open colon resection. Anesthesiology, 109, A1093.

126
Werawatganon, T., & Charuluxanun, S. (2005). Patient controlled intravenous opioïd analgesia versus
continuous epidural analgesia for pain after intra-abdominal surgery. Cochrane Database Syst
Rev, 25 (1), CD004088.
Wijeysundera, D.N., Beattie, W.S., Austin, P.C., Hux, J.E., & Laupacis, A. (2008). Epidural anaesthesia
and survival after intermediate-to-high risk non-cardiac surgery: a population-based cohort
study. Lancet, 372, 562-569.
Wongyingsinn, M., Baldini, G., Charlebois, P., Liberman, S., Stein, B., & Carli, F. (2011). Intravenous
lidocaine versus thoracic epidural analgesia: a randomized controlled trial in patients undergoing
laparoscopic colorectal surgery using an enhanced recovery program. Reg Anesth Pain Med., 36
(3), 241-8.
Wu, C.L., Hurley, R.W., Anderson, G.F., Herbert, R., Rowlingson, A.J., & Fleisher, L.A. (2004). Effect of
postoperative epidural analgesia on morbidity and mortality following surgery in medicare
patients. Reg Anesth Pain Med, 29, 525-533.
Yeager, M.P., Glass, D.D., Neff, R.K., & Brinck-Johnsen, T. (1987). Epidural anesthesia and analgesia in
high-risk surgical patients. Anesthesiology, 66, 729-736.

127
Hoofdstuk 8 Loco-regionale zenuwblokkades

Inleiding
Regionale zenuwblokkades zijn ondermeer geschikt voor postoperatieve analgesie na
extremiteits chirurgie. Wanneer gebruikgemaakt wordt van een langwerkend lokaal
anestheticum kan een postoperatieve pijnbehandeling van 8 tot 12 uur (soms tot 24 uur)
verkregen worden. Wanneer een postoperatieve pijnbehandeling van langere duur
gewenst is, kan een continue, intermitterende of patiëntgecontroleerde infusie van
lokaal anesthetica toegepast worden. Hiervoor dient een katheter geplaatst te worden.
In veel gevallen zijn de continue technieken de voortzetting van de regionale
anesthesietechniek die gebruikt wordt tijdens de operatieve ingreep.

Verschillende technieken zijn mogelijk voor het plaatsen en de fixatie van de katheters.
De laatste jaren worden nieuwe of verfijndere technieken voor regionale
zenuwblokkades beschreven. Vooral de introductie van echotechnieken bij het
toepassen van zenuwblokkades heeft tot een verdere uitbreiding van perifere
zenuwtechnieken geleid. Ook zijn er betere echogene naalden en kathetersystemen
beschikbaar gekomen. Door het gebruik van echotechnieken gaat het plaatsen sneller en
het succes percentage wordt waarschijnlijk verhoogd (Neal et al., 2010b; Abrahams et
al., 2009).
Daarentegen heeft het gebruik van echotechnieken geen invloed op de werkingsduur
van de blokkade. Gezien de zeer lage incidentie van permanent neurologisch schade bij
zenuwstimulatie, is het onwaarschijnlijk dat toepassing van echogeleide
zenuwblokkades aantoonbaar zal resulteren in afname van de incidentie van
neurologische complicaties. Zenuwstimulatie geleide technieken (al dan niet in
combinatie met echografie) kunnen nog steeds lege artis toegepast worden, omdat zij
over decennia goede resultaten en weinig complicaties hadden. Maar niet alleen hebben
studies laten zien dat echogeleide technieken duidelijke voordelen hebben. Door parallel
onderzoek met zenuwstimulatie en echo is aangetoond dat de stimulatiedrempel niet
met de afstand met de zenuw correleert. Dat betekent dat er geen vaste
stimulatiedrempel is die een sub-epineurale injectie zeker kan uitsluiten (Sauter et al.,
2009; Bigeleisen et al., 2009; Dufour et al., 2010; Wegener et al., 2011a; Marhofer et al.,
2011.). Een sub-epineurale injectie hoeft echter geenszins tot neurologische schade te
leiden (Moayeri et al., 2008; Liu et al., 2011; Neal, 2010a) De incidentie van onbedoelde
sub-epineurale injectie met zenuwstimulatie voor het politeablok was 66%, zonder enige
neurologische schade na een week (Sala Blanch et al., 2009). Zelfs als alleen
gebruikgemaakt wordt van echografie voor regionale zenuwblokkades, is de incidentie
van onbedoelde sub-epineurale injectie 17% (Liu, 2011).

8.1 Regionale zenuwblokken

8.1.1 Regionale zenuwblokkade in dagbehandeling
Wetenschappelijke onderbouwing
Over het ontslaan van patiënten na dagchirurgie met een nog bestaande
zenuwblokkade, is geen duidelijkheid. Een studie bij een groot aantal patiënten gaat de
effectiviteit en complicaties daarvan na.
1.791 Patiënten die een zenuwblokkade van het bovenste of het onderste lidmaat
ondergingen met ropivacaïne 0,5%, werden prospectief bestudeerd. Sommigen kregen
meerdere blokkades zodat 2.382 blokkades konden worden geëvalueerd: 1.119 van het

128
bovenste lidmaat en 1.263 van het onderste lidmaat. Minder dan 6% van de patiënten
had algehele anesthesie nodig en 89% van de patiënten had geen pijnbehandeling op de
verkoeverkamer nodig. Zeven dagen na de operatie hadden 37 patiënten (1,6%)
symptomen of klachten.

Slechts zes patiënten (0,25%) hadden een persisterende paresthesie die aan het blok of
het vroegtijdig ontslag konden worden gerelateerd. De conclusie van de auteurs was dat
langdurende zenuwblokkades veilig bij dagchirurgie kunnen worden aangewend (Klein
et al., 2002).

Conclusie
Het is aannemelijk dat regionale zenuwblokkades voor langdurende postoperatieve
pijnbehandeling in de dagchirurgie toegepast kunnen worden.
Niveau 2
Bronnen (B Klein et al., 2002)

8.1.2 Regionale zenuwblokkade klinisch

De regionale technieken die toegepast kunnen worden zijn onder andere: plexus
brachialisblokkades, lumbale plexusblokkades, zenuwblokkades van de nervus
ischiadicus of femoralis, intercostale- en (thoracale en lumbale) paravertebrale
blokkades. Niet alle specifieke technieken zullen hier beschreven worden, alleen de
meest voorkomende. Daarnaast wordt er tevens een techniek van lokale infusie van
lokaal anesthetica van de chirurgische incisie beschreven waarbij het lokaal
anestheticum door de patiënt zelf thuis door een elastomeerpomp kan worden
toegediend. Het effect van deze wondkatheters blijkt naar een recente meta-analyse
echter klein te zijn en ook niet bij alle patiëntengroepen aantoonbaar (Gupta et al.,
2011). Intra-articulaire katheters worden uit vrees voor chondrotoxiciteit inmiddels niet
meer aanbevolen (Bailie et al., 2009; Webb et al., 2009).
De continue regionale zenuwblokkade kan tot zeven dagen en langer na een operatie
toegepast worden. Soms gaan patiënten ook met een perifere zenuwkatheter naar huis.
Door deze technieken kunnen patiënten vaak eerder uit het ziekenhuis ontslagen
worden (Ilfeld et al., 2006, 2008a en 2010b; Cheng et al., 2008).

Om patiënten met een perifere zenuwkatheter naar huis kunnen laten gaan, is een
goede educatie van patiënten, hun familie, snijdend specialisten en huisartsen
noodzakelijk. Helaas gaat het lokale infectie percentage van deze katheters al naar 48
uur duidelijk omhoog, maar de infecties zijn meestal alleen lokaal en van mindere ernst
(Capdevila et al., 2009). Daarom hoort de insteekplaats dagelijks gecontroleerd te
worden en dient ook minstens één keer per dag een neurologische controle plaats te
vinden. Voor een dagelijkse beoordeling van de insteekplaats zijn transparante
verbanden gemakkelijk. Daarentegen zijn verbandwisselingen slechts nodig bij
beschadigingen en loslating. Door het tunnelen van de katheter kan het percentage van
secundaire dislocaties gereduceerd worden. Ook met hulp van speciale pleisters kan
dislocatie van een katheter voorkomen worden.

Terwijl er landelijke en ASRA-richtlijnen voor antistolling bij neuraxisblokkade zijn,

ontbreken deze momenteel voor perifere zenuwblokkades (Nederlandse Vereniging
voor Anesthesiologie, 2004; Horlocker et al., 2010). Recentelijk heeft de European
Society of Anaesthesiology voor het inbrengen en verwijderen van perifere

129
zenuwkatheters, waar mogelijk, dezelfde maatregelen aanbevolen als voor
neuraxisblokkade (Gogarten et al., 2010). De auteurs geven daarbij wel de laagste
evidentie graad aan. Hun redenering is dat er geen reden is een patiënt met een perifeer
zenuwkatheter de maximaal mogelijke veiligheid te bieden. Deze opvatting is in
tegenstelling met de aanbevelingen van de Oostenrijkse anesthesiologen vereniging, die
bij oppervlakkige blokkades en geen bloedingen in de voorgeschiedenis geen stoppen
van antithrombotische profylaxe of therapie aanbeveelt (Kozek-Langenecker et al.,
2005). Bij ontbrekend evidentie zal waar mogelijk een blokkade onder optimale stolling
aangelegd worden.
Dat neemt natuurlijk niet weg dat met name bij oppervlakkige blokkades, in de afweging
van voor- en nadelen, daarvan mag worden afgeweken. Vooral als de patiënt
vermoedelijk van een perifeer zenuwblokkade gaat profiteren, zou deze niet uitgesteld
moeten worden alleen omdat de stolling niet bepaald is of nog niet het optimale
tijdsinterval is bereikt na de toediening van thromboseprofylaxe. Daarentegen zouden
bij blokken dicht bij het ruggenmerg, zoals paravertebrale en plexus lumbalis
(psoascompartment) blokkades dezelfde richtlijnen toegepast worden als bij een
neuraxisblokkade (Gogarten; Kozek-Langenecker). De NVA is ermee begonnen een
landelijke richtlijn voor regionalanesthesie en antistolling op te stellen.

Perifere zenuwblokkades geven over het algemeen een betere postoperatieve

pijnbestrijding dan opioïden (Richman et al., 2006; Liu et al., 2005b en 2007; Ilfeld et al.,
2009a en 2011b). Daarbij zijn de effecten vooral voor de dynamische pijn aantoonbaar.
Deze behoorlijk verbeterde pijnbehandeling blijk echter weinig effecten op lange termijn
resultaten te hebben (Horlocker; Kozek-Langenecker; Richman). Een aantal studies
konden wel een duidelijk verkort herstel en een verkorte tijd tot ontslag voor patiënten
aantonen (Ilfeld, 2006, 2008a en 2010b; Cheng; Liu, 2005b; Capdevila et al., 1999).

Conclusie
Continue regionale zenuwblokkades kunnen in de toepassing van clinical pathways
helpen patiënten eerder uit het ziekenhuis te ontslaan.
Niveau 1
Bronnen (A1 Liu et al., 2007; Ilfeld et al., 2006, 2008a en 2010b; Cheng et al., 2008;
Gogarten et al., 2010)

Aanbevelingen
Voor langdurende pijnbehandeling bij bepaalde ingrepen in de dagchirurgie kunnen perifere
blokkades toegepast worden, mits duidelijke postoperatieve instructies worden gegeven bij
ontslag.

Bij pijnlijke ingrepen en bij patiënten die veel pijn ervaren preoperatief, kan de toepassing van
continue regionale zenuwblokkades aanbevolen worden.

8.2 Regionale zenuwblokkade van de plexus brachialis

8.2.1 Algemeen
Er zijn verschillende mogelijkheden om lokaal anesthetica of een katheter bij de plexus
brachialis te plaatsen. De verschillende, bijna talloze, landmerkgeoriënteerde
toegangswegen tot de plexus zijn door de introductie van echogeleide zenuwblokkades
minder belangrijk geworden. Dat betekent niet dat de kennis van anatomische

130
structuren nu minder belangrijk is. Het tegenovergestelde is waar: naast de
systematische anatomie is de topographische sonoanatomie nu ook nog belangrijk
geworden. Blokkades van de plexus brachialis worden van oudsher onderverdeel in vier
verschillende regio’s: interscaleen, supraclaviculair, infraclaviculair en axillair. Ook zijn de
grenzen tussen twee technieken soms vloeiend, zoals tussen interscalene en
supraclaviculair. Daarnaast kunnen ook blokken van perifere zenuwen verder distaal
voor speciale indicaties of als rescueblok bij een onvolledige plexusblokkade toegepast
worden.

8.2.2 Interscalene plexus brachialisblokkade

Wetenschappelijke onderbouwing
Schouderoperaties veroorzaken veel postoperatieve pijn. Ondanks dat de meeste
schouderoperaties alleen onder interscalene plexus brachialisblokkade kunnen
plaatsvinden, worden zij meestal in een combinatie van algehele anesthesie en
interscalene blokkade gedaan. Dit wordt door patiënt en chirurg vaak als aangenamer
ervaren. Voor de postoperatieve pijnbestrijding is een interscalene blokkade effectiever
dan een PCA (Ilfeld, 2006; Hofmann-Kiefer et al., 2008; Borgeat et al., 1997). Helaas zijn
er geen goede onderzoeken die een interscaleenblok met een echt multimodaal
pijnbeleid, en niet alleen maar met een opiaat-PCA, vergelijken. De indicatiestelling blijft
natuurlijk individueel, maar terwijl men bij endoscopische operaties een goede
pijnbestrijding met een single shot bereiken kan, kunnen interscaleenkatheters met
name bij uitgebreide open procedures de postoperatieve pijn verminderen (Fredrickson
et al., 2010).
Terwijl in het verleden de interscalene blokkade de enige optie voor een
schouderoperatie bleek te zijn, is ondertussen aangetoond dat een supraclaviculairblok
bijna even effectief is (Liu et al., 2010). De interscalene blokkade heeft een aantal
typische bijwerkingen omdat drie nerveuze structuren in de omgeving ook verdoofd
kunnen raken: phrenicus, recurrens (via blokkade van de vaguszenuw) en sympathicus
(via blokkade van de sympathische grensstreng). Bij een bolus injectie van grote
hoeveelheden lokaal anesthetica hebben bijna 100% van de patiënten een
phrenicusparese. De reductie van de hoeveelheid ingespoten lokaal anesthetica met een
echogeleide techniek kan de incidentie van dergelijke pareses duidelijk verminderen
(Renes et al., 2009; Riazi et al., 2008). Daarom zijn pre-existente contralaterale
phrenicus- of recurrensparesen contra-indicaties voor een interscalene blokkade. Ook
zware longziektes (zuurstof afhankelijk) zijn relatieve contra-indicaties voor een
interscalene blokkade. Postoperatief kan een uitstekende pijnbestrijding met een
continue interscaleenkatheter worden uitgevoerd. De daarbij optredende
plasmaspiegels van lokaal anesthetica zijn duidelijk niet toxisch voor het centraal
zenuwstelsel (Haasio et al., 1990; Rosenberg et al., 1991; Ekatodramis et al., 2003).

Effectiviteit
In drie prospectieve studies word aangetoond dat patiënten die een continue
interscalene blokkade kregen met patiënt gecontroleerde interscalene analgesie, een
veel betere pijnbehandeling hadden met minder bijeffecten dan de patiënten die
intraveneus opioïden met PCA kregen (Borgeat et al., 1997 en 1998; Singelyn et al.,
1999).
Continue interscalene blokkade is ook in de dagchirurgie mogelijk. Zo kunnen zelfs grote
schouderoperaties, zoals arthroplastieken, in een dagchirurgische setting gedaan
worden (Ilfeld et al., 2006 en 2003; Klein et al., 2000; Nielsen et al., 2003; Russon et al.,

131
2006; Fredrickson et al., 2008 en 2011). Daarbij is vooral de logistiek een uitdaging.
Hiermee wordt onder ander bedoeld: educatie van patiënten, hoofdbehandelaar,
huisartsen of thuiszorg, het voorkomen van dislocaties van de katheter, het bedienen
van de elastomeerpompen en het oplossen van eventuele technische problemen, het
controleren op infecties en het tijdig behandelen hiervan. Recent zijn dan ook een flink
aantal casuïstieken gepubliceerd met ernstige complicaties bij interscaleenkatheters bij
dagchiruirgie (Clendenen et al., 2010 en 2011; Dooley et al., 2010;).

Tijdelijke neurologische uitvalsverschijnselen komen in ongeveer 10% van de gevallen na

een interscalene blokkade in verband met een schouderoperatie voor (Borgeat et al.;
2001). Het is meestal lastig tot onmogelijk te bepalen of de schade operatie-,
positionering- of blokgerelateerd is. Meestal zijn de uitvalsverschijnselen van korte duur
en verdwijnen na dagen tot weken. Langdurige neurologische schade komt bij minder
dan 1% van de patiënten voor (Fredrickson et al., 2009; Borgeat, 2001; Auroy et al.,
1997). Omdat de geblokkeerde zenuwen en het operatiegebied hier zo dicht bij elkaar
liggen, is het soms moeilijk te onderscheiden of een neurologische schade door de
blokkade, de operatie of de ligging tijdens en na de operatie met een verdoofde
schouder, veroorzaakt is. Het is hierbij van belang om te realiseren dat uit een grote
orthopaedische studie de incidentie van plexus brachialis letsel na schouder-
arthroplastie 2,2% is, waarbij een interscalenair blok in deze retrospectieve studie
geassocieerd is met een gereduceerd risico (OR=0,47) (Sviggum et al.; 2012).

Conclusie
Met een continue interscalene plexus brachialisblokkade kan een goede
postoperatieve pijnbehandeling verkregen worden bij uitgebreide ingrepen aan de
schouder.
Niveau 2
Bronnen (A1 Ilfeld et al., 2003 en 2006; Hofmann-Kiefer et al., 2008; Borgeat et al.,
1997 en 1998; Fredrickson et al., 2008, 2010 en 2011; Liu et al., 2010; Renes et al.,
2009; Riazi et al., 2008; Haasio et al., 1990; Singelyn et al., 1999; Klein et al., 2000;
Nielsen et al., 2003; Russon et al., 2006)

Overwegingen
De benadering van de interscalene plexus brachialis met een echogeleide techniek heeft
duidelijke voordelen tegenover zenuwstimulator- of paresthesietechnieken: minder
pogingen, kortere inwerktijd en hoger succes percentage. De kans op neurologische
complicaties is bij alle technieken niet verwaarloosbaar, zodat een zorgvuldige
indicatiestelling en -techniek noodzakelijk zijn.

8.2.3 Supraclaviculaire plexus brachialisblokkade

Wetenschappelijke onderbouwing
Met de introductie van echogeleide technieken heeft dit blok een enorme renaissance
ervaren. Vroeger werd dit blok soms ook “de spinaal van de bovenste extremiteit”
genoemd, omdat het zo snel en met een hoge succespercentage werkte. Bij de “blinde”-
technieken werd een wisselende incidentie van pneumothoraxen gezien (0,8% tot 6,1%)
(Brand et al., 1961; Thompson et al., 1988). Door een goede in-plane techniek, waarbij
de naald continue in beeld moet blijven, kan dat voorkomen worden. Zo zijn er twee
case-series van totaal meer dan duizend patiënten zonder enige pneumothorax
beschreven (Liu et al., 2010; Perlas et al., 2009).

132
Desondanks beschrijft een casuïstiek een pneumothorax bij het echogeleid plaatsen van
een supraclaviculair blok, nadat de naald een moment uit beeld geraakt was (Bhatia et
al., 2010). Vermoedelijk is dat niet de enige casuïstiek, omdat zeker op grond van
publicatie bias niet alle pneumothoraxes in de literatuur vermeld worden. Daarom
wordt aanbevolen dit blok alleen te doen als men ervaring heeft in echogeleid prikken of
door een ervaren deskundige begeleid wordt (Liu, 2010; Perlas, 2009).

Recent kon ook aangetoond worden dat dit blok ook voor schouderchirurgie gebruikt
kan worden (Liu, 2010). Daarom schijnt dit blok een “all-in-one”-techniek voor de
bovenste extremiteit te zijn. Bij de supraclavicualire techniek kunnen blokkades van de
nervus phrenicus, de nervus vagus of de sympathicus (Horner syndroom) optreden,
maar de incidentie blijkt iets lager te zijn dan bij een interscaleenblok. Desondanks geldt
bij een supraclaviculaire blokkade dezelfde contra-indicaties als bij een interscalene
techniek. Een continue techniek blijkt soms iets moeilijk te zijn, omdat de plexus zo dicht
onder de huid ligt, waardoor een katheter eenvoudig kan verschuiven of disloceren. Zo
blijkt de pijnbestrijding met een infraclaviculaire katheter effectiever te zijn (Mariano et
al., 2011).

Conclusie
Het is aannemelijk dat supraclaviculair echogeleide plexus brachialisblokkade een
effectieve anesthesie en pijnbestrijding voor de hele bovenste extremiteit geeft.
Niveau 2
Bronnen (B Liu et al., 2010; Perlas et al., 2009)

8.2.4 Infraclaviculaire plexus brachialisblokkade

Wetenschappelijke onderbouwing
Hier heeft de introductie van echogeleidetechnieken tot een verandering in de praktijk
geleid. Er wordt nu minder vaak de VIP-techniek (Verticaal Infraclaviculair Plexus) med-
claviculair toegepast. Een meer laterale benadering waarborgt een grotere afstand tot
de pleura en daardoor een verminderd gevaar van pneumothoraxen. Deze blokkade is
geschikt voor alle operaties distaal van de schouder. Een zenuwstimulatiegeleide
infraclaviculaire techniek geeft minder goede blokkades van de n. musculocutaneus of n.
radialis in vergelijking met axillaire technieken (Kapral et al., 1999; Koscielniak-Nielsen et
al., 2000).
Bij de infraclavicualire techniek kunnen blokkades van de nervus phrenicus, de nervus
vagus of de sympathicus (Horner syndroom) optreden, maar de incidentie blijkt iets
lager te zijn dan bij een isupraclavicualirblok. Desondanks geldt bij een infraclaviculaire
blokkade dezelfde contra-indicaties als bij een interscalene techniek.

In vergelijking met een echogeleide infraclaviculaire techniek zijn er aansprekende

resultaten in drie studies beschreven. Arcand et al., (2005) vonden een verhoogd
percentage van insufficiënte blokken in het radialis innervatiegebied en geen verschil in
het overal succes percentage (supplementatie behoefde), tijd voor het blok prikken of
pijn bij het prikken. Bij kinderen kon een andere groep geen verschil in de effectiviteit
van de blokken vinden, wel hadden zij minder tijd nodig om de supraclaviculaire
blokkade te prikken (De José María et al., 2008).

De meest recente en grootste studie kon ook geen verschil aantonen in het succes
percentage, blokkade-gerelateerd pijn of incidentie van paresthesieën of intravasculaire

133
puncties (De Tran et al., 2009). In deze studie was de tijd voor het prikken en het aantal
aan naaldpogingen wel groter voor een derde groep die een echogeleid axillaire
blokkade onderging. Voor een continue techniek lijkt de infraclaviculaire blokkade
effectiever te zijn dan een supraclaviculairblok (Mariano).
Ook als de een of andere studie soms de voorkeur voor een blok aantoont, blijft op te
merken dat het waarschijnlijk meer met de techniek en ervaring van de onderzoekers te
maken heeft, dan dat er een echt een voordeel voor de benadering op een of andere
hoogte is.

Conclusies
Het is aannemelijk dat infraclaviculaire echogeleide plexus brachialisblokkade een
effectieve anesthesie en pijnbestrijding geeft voor de bovenste extremiteit distaal
van de schouder.
Niveau 2
Bronnen (B Kapral et al., 1993; Koscielniak-Nielsen et al., 2000; Arcand et al., 2005;
De Tran et al., 2009)

Voor een langdurende postoperatieve pijnbestrijding van een extremiteit distaal

van de schouder met een perineuraal katheter, kunnen zowel een supraclaviculaire
als een infraclaviculaire techniek toegepast worden. Mogelijk is een infraclaviculaire
Niveau 2 techniek effectiever ten opzichte van een supraclaviculaire techniek.

Bronnen (Mariano et al., 2011; B Kapral et al., 1999; Koscielniak-Nielsen et al., 2000;
Arcand et al., 2005; De José María et al., De Tran et al., 2009)

8.2.5 Axillaire plexus brachialisblokkade

Wetenschappelijke onderbouwing
Traditioneel was dit vaak de meest gebruikte blokkade van de bovenste extremiteit. Met
de introductie van echogeleide technieken blijkt dat inmiddels iets veranderd; het
echogeleid axillairblok is een eenvoudig en veilig te leren perifere zenuwblokkade; de
plexus in de oksel bestaat eigenlijk alleen nog uit vier perifere zenuwen die dicht onder
de huid en ver weg van gevoelige structuren liggen, zoals de pleura. In vergelijking met
plexusblokkade met een enkele stimulatie, is het succes percentage duidelijk hoger met
een echogeleide techniek (Chan et al., 2007; Casati et al., 2007; Liu et al., 2005a; Yu et
al., 2007). Een transarteriële techniek voor de blokkade van de axillair plexus is even
effectief met betrekking tot succes en frequentie van dysesthesieën, maar levert
duidelijk minder patiëntencomfort dan een echogeleide infraclaviculaire blok (Tedore et
al., 2009).
Ook hier kan voor een langdurige pijnbestrijding een katheter ingebracht worden.
Helaas wordt daarbij vaak de n. musculocutaneus en/of n. radialis niet verdoofd, maar
bij operaties aan de hand kan dat juist gewenst zijn. Ook het zogenoemde secundaire
mislukkingspercentage (“secondary failure” = patiënten die een goed primair blok na
een bolusinjectie hebben, maar postoperatief onvoldoende pijnbestrijding via een
perineurale katheter ervaren) kan met de hulp van echo teruggebracht worden (Dhir et
al., 2008). Helaas hebben zenuwkatheters in de oksel een verhoogde percentage van
infecties en zijn daarom niet de eerste keuze (Capdevila, 2009).

134
Conclusies
Het is waarschijnlijk dat een axillaire blokkade een goede manier van regionale
anesthesie en van postoperatieve pijnbestrijding van ingrepen vanaf de elleboog is.
Niveau 2
Bronnen (B Chan et al., 2007; Casati et al., 2007; Liu et al., 2005; Yu et al., 2007; Dhir
et al., 2008)

De axillaire blokkade is minder geschikt voor continue perineurale technieken,

omdat vaak één of twee van de vier zenuwen niet goed verdoofd kunnen worden.
Niveau 2
Bronnen (B Capdevilla et al., 2009)

Aanbevelingen
Wanneer intermediaire tot sterke postoperatieve pijn gedurende enige dagen na een
schouderoperatie te verwachten is, is het plaatsen van een interscaleen katheter een
verantwoorde en effectieve keuze.

Door oppervlakkige ligging kan de supraclaviculaire blokkade echogeleid snel en eenvoudig

uitgevoerd worden. Indien de gehele bovenste extremiteit verdoofd moet worden, kan dit blok
als “all in one blok” gekozen worden.

Voor chirurgie distaal van de schouder (maar proximaal van de elleboog) kan gekozen worden
voor een supraclaviculairblok of een infraclaviculairblok; een alternatief is een
interscaleenblokkade (op niveau C7).

Het wordt aanbevolen om bij gebruik van een perineuraal katheter een supra- of
infraclaviculaire techniek te gebruiken.
Indien er een contra-indicatie bestaat voor een supra- of infraclaviculaire techniek (bijvoorbeeld
anatomische deformaties of ernstige pulmonaal lijden), is een axillair katheter een geschikt
alternatief. Het axillairblok is een alternatief voor een supra- of infraclaviculairblok bij ingrepen
vanaf de elleboog.

8.3 Nervusfemoralisblokkade
Wetenschappelijke onderbouwing
Een blokkade van de nervus femoralis ter hoogte van de lies kan met een injectie van 20
ml lokaal anestheticum de nervus femoralis verdoven en veelal ook de nervus cutaneus
femoris lateralis en de nervus obturatorius. Hoewel Winnie et al., (1973) beweerden dat
in 100% van de gevallen de drie zenuwen geblokkeerd konden worden indien een grote
dosis lokaal anestheticum werd ingespoten, bleek in latere onderzoeken dat de nervus
cutaneus femoris lateralis en de nervus obturatorius vaak niet meeverdoofd worden.
Het is dan ook niet nodig om voor het nervus femoralisblok meer dan 20ml lokaal
anestheticum toe te dienen.

Het femoralisblok wordt toegepast bij chirurgie van de knie. Een eenmalige dosering van
een langwerkend lokaal anestheticum resulteert in een postoperatieve pijnbehandeling
van 12 tot 15 uur. Is langere pijnbehandeling gewenst dan kan een katheter ingebracht
worden. Ook hier kon een voordeel van echogeleide technieken bewezen worden.
Blokkade van de nervus femoralis is geassocieerd met een verhoogd percentage van

135
infecties en zenuwletsels (Capdevila, 2009). Het verhoogde percentage van infecties bij
femoraliskatheters is te wijten aan de vele talgklieren op deze plek, die net als bij een
axillairblok tot meer katheterinfecties leiden.
Aangaande eventuele neurologische complicaties na een femoralisblokkade is
aangetoond dat het risico op kortdurende neurologische schade (gedefinieerd als
symptomed korterdurend dan vijf dagen) voor femoraal-/ischiadicusblok 0.55% is en dat
in geen van de 1374 patiënten met een femoraal-/ischiadicusblok neurologische
symptomen waren die langer duurde dan vijf dagen (Pöpping et al. 2008). Ter
illustratratie: de incidentie van femoralisschade na primaire heupchirurgie is tussen 0 en
3,7% en wordt mogelijk ondergerapporteerd (Unwin et al.; 1999). In een recente
retrospectieve studie bij bijna 13.000 patiënten was het risico van zenuwletsel 0,72%, dit
was onafhankelijk van al dan niet gebruik van een perifeer zenuwblok (Jacob et al.,
2011).

Een continu nervus femoralisblokkade kan aanbevolen worden wanneer directe

passieve mobilisatie nodig is.

De vraag bij welke operatie van het been welke katheter geplaatst moet worden, is zeer
omstreden. Een recente meta-analyse vond onvoldoende bewijs dat meer dan een
single shot femoralisblokkade (naast algehele anesthesie respectievelijk spinale
anesthesie) tot een verbeterde postoperatieve pijnbestrijding na totale knie-
arthroplastieken leidt (Paul et al., 2010). Deze interpretatie van de data bleef niet
onomstreden. Duidelijk is wel dat perifere zenuwkatheters een betere postoperatieve
pijnbestrijding met minder bijwerkingen leveren dan epidurale technieken bij complexe
knieoperaties (Fowler et al., 2008).

Verrassend is dat een femoraliskatheter na een heupfractuur voor gelijkwaardige

postoperatieve pijnbestrijding zorgt als een epiduraalkatheter (Singelyn et al., 1998;
Parker et al., 2001). Bovendien zijn er meer bijwerkingen, zoals periodes van hypotensie,
urineretentie, mogelijk ademdepressie en jeuk wanneer lokaal anesthetica en opioïden
epiduraal worden toegediend.
In het kader van clinicalpathways kunnen patiënten door een langdurige
pijnbehandeling via een femoralkatheter na totale knieoperaties eerder ontslagen
worden (Ilfeld et al., 2008b en 2010b). Daarbij moet erop gewezen worden dat patiënten
met een femoraalkatheter bij het mobiliseren een verhoogde kans op vallen hebben
(Ilfeld et al., 2010a). Echter bij deze operaties heeft een goede postoperatieve
pijnbestrijding geen invloed op de functionele outcome van been of gewricht (Ilfeld et
al., 2009b en 2011b).

Conclusie
Met perifere zenuwkatheters van de nervus Ischiadicus en femoralis kunnen na
implantaties van totale knieprothesen een even goede pijnbestrijding als met
epidurale katheters bereikt worden met minder bijwerkingen.
Niveau 2
Bronnen (B Capdevila et al., 2009; Paul et al., 2010; Fowler et al., 2008; Singelyn et
al., 1998)

136
Een kleine studie kon aantonen dat middels een femoraliskatheter een evenwaardige
pijnbestrijding met minder bijwerkingen in vergelijking met PCA of epiduraal na totale
heupprothesen bereikt kon worden (Singelyn et al., 2005).

Overige overwegingen
Patiënten met een continu zenuwblokkade van de onderste extremiteit blijken een
verhoogd risico voor postoperatieve valincidenten te hebben (Ilfeld, 2009b).

Aanbeveling
Perifere zenuwkatheters kunnen na implantaties van totale knieprothesen postoperatief
toegepast worden om het herstel te versnellen.

8.4 Nervus ischiadicusblokkade

Wetenschappelijke onderbouwing
De nervus ichiadicus kan geblokkeerd worden voor operaties aan het onderbeen en
voet. Ook voor de echogeleide benadering van de ischiadicus zijn duidelijke voordelen
aangetoond (Van Geffen et al., 2009; Danelli et al., 2009a en 2009b; Perlas et al., 2008).
Voor sommige voetoperaties kon met een single shot ischiadicusblokkade een betere
postoperatieve pijnbestrijding bereikt worden dan met een voetblok (Samuel et al.,
2008). Vaak wordt het prikken van een popliteale ischiadicusblok ook door de patiënt
aangenamer ervaren dan het prikken van een voetblok.

Recentelijk wordt de betekenis van een continue ischiadicuskatheter bij totale

knieoperaties steeds duidelijker, met name voor de pijnbestrijding direct postoperatief
(Wegener et al., 2011b; Cappelleri et al., 2011; Abdallah et al., 2011). Cappelleri vond
daarbij zelf een versnelde mobilisatie en rehabilitatie. Bij onderbeeningrepen vrezen
chirurgen vaak een compartimentsyndroom en waarschuwen voor regionale technieken,
terwijl anesthesiologen het niet als een contra-indicatie zien (Davis et al., 2006; Mannion
et al., 2010). Met een hoog level van waakzaamheid kan ook bij een combinatie van
continu femoralis- en ischiadicusblokkade een compartimentsyndroom van het
onderbeen ontdekt worden (Cometa et al., 2011). Het probleem van het beleid voor
patiënten met een risico voor een compartimentsyndroom, alsmede hun adequate
bewaking, is vaak een zaak van goede organisatie en communicatie tussen
anesthesiologen en snijdend specialisme.

Conclusie
Een continue ischiadicuskatheter in combinatie met een femoraliskatheter kan een
goede postoperatieve pijnbestrijding na complexe operaties aan de knie (met name
Niveau 2 totale knieprothesen), het onderbeen en de voet geven.

Bronnen (B Wegener et al., 2011b; Cappelleri et al., 2011)

137
Aanbeveling
Perifere zenuwkatheters kunnen na implantaties van totale knieprothesen postoperatief
toegepast worden om het herstel te versnellen.

8.5 Plexus lumbalis blockade (psoas compartment)

Wetenschappelijke onderbouwing
Plexus lumbalisblokkade (psaoscompartment) is een fel omstreden blokkade voor de
onderste extremiteit. Uit een meta-analyse blijkt dat dit blok effectief is bij ingrepen aan
de onderste extremiteit, zoals heup- en knie-operaties (Touray et al., 2008). In
vergelijking met opiaten hadden patiënten met een single-shot
psoascompartmentblokkade acht uur postoperatief en patiënten met een
continublokkade meer dan 24 uur statistisch significant minder pijn. Het verschil in VAS
was wel statistisch significant, maar volgens IASP-criteria niet klinisch relevant, dus het
verschil in VAS-score was altijd <20%. Verder waren de VAS in beide groepen gemiddeld
kleiner dan 30%. Daarom bevelen de auteurs van sommige studies die in de boven
genoemde meta-analyse geïncludeerd worden, het plaatsen van een zenuwblokkade bij
heupoperaties niet aan (Biboulet et al., 2004). Een psoascompartmentblokkade heeft
ten opzichte van een femoralisblokkade het voordeel dat meestal ook de nervus
obturatorius en de nervus femoralis cutaneus lateralis geblokkeerd worden. Dus het
psoascompartmentblok is “het echte drie-in-één blok” (De Leeuw et al., 2011).
Helaas is dit theoretische voordeel van de psoascompartementblokkade in directe
vergelijking met de femoralisblokkade niet in de praktijk als verbeterde pijnbestrijding
aantoonbaar (Ilfeld et al., 2011a; Manino et al., 2009; McMeniman et al., 2010; Ozalp et
al., 2007).
Daarnaast vindt het psoascompartementblok op een vrij diepe plek plaats, dat minder
goed met echo zichtbaar is. De zenuwen zelf worden meestal niet gezien. Verder ligt de
plexus in de buurt van heel gevoelige structuren, zoals ruggenmerg, ureter, nier en grote
vaten. Wanneer bijvoorbeeld het lokaal anestheticum met hoge druk wordt ingespoten,
kan in 50% van de gevallen een epidurale uitbreiding ontstaan (Gadsden et al., 2008).
Ook kan zelfs echogeleid een kathetermigratie naar intrathekaal plaatsvinden. Daarom
zou ook bij dit blok het antistollingsbeleid net zo zorgvuldig gevolgd worden als bij een
neuraxisblokkade.

Conclusie
Ondanks dat met een plexus lumbalisblokkade een uitgebreider gebied geblokkeerd
wordt dan met een femoralisblokkade, is tot op heden geen voordeel voor de
postoperatieve pijnbestrijding door een plexus lumbalisblok aangetoond.
Niveau 2
Bronnen (Ilfeld et al., 2011a; Manino et al., 2009; McMeniman et al., 2010; Ozalp et
al., 2007)

Aanbeveling
Gezien de potentiële risico’s en geringe voordelen van het psoas compartmentblok, zijn er
weinig redenen om dit blok toe te passen.

138
8.6 Thoracale paravertebrale blokkade
Wetenschappelijke onderbouwing
In een reviewartikel worden de volgende indicaties aangegeven: thoracotomie,
thoraxwandtrauma, mammachirurgie, cholecystectomie, liesbreukchirurgie, en
nefrectomie (Richardson et al., 1998).Het kan goed toegepast worden na
mammachirurgie wanneer het niet gepaard gaat met okselkliertoilet (Schnabel et al.,
2010). Twee recente meta-analyses konden laten zien dat paravertebrale blokkades een
significante en klinisch relevante vermindering van de postoperatieve pijn na
mammachirurgie bewerken (Schnabel; Thavaneswaran et al., 2010).

Bij thoracotomie zijn paravertebrale blokkades even effectief als epidurale qua
pijnbestrijding, maar met duidelijk minder bijwerkingen (Davies et al., 2006). In
tegenstelling tot epidurale pijnbestrijding is bij paravertebrale blokkades adjudanten,
zoals fentanyl of clonidine, geen lokaal additioneel analgetisch effect aangetoond (Kotze
et al., 2009). Desniettemin zal de toevoeging van lipofiele opiaten aan een thoracale
paravertebrale infusie net als bij epidurale anesthesie uiteindelijk voornamelijk een
systemisch effect hebben.
Toevoeging van clonidine aan een thoracale paravertebrale infusie, resulteert mogelijk
in een toegenomen analgesie. Echter, evenals bij epidurale en perineurale infusie, is
clonidine geassocieerd met toegenomen incidentie van hypotensie en bradycardie.

Omdat de paravertebrale blokkades minder bijwerkingen hebben en uit theoretisch

overweging misschien ook minder complicaties (verder weg van ruggenmerg, kan onder
in-plane controle echogeleid geprikt worden), lijken zij voordelig tegenover epidurale
anesthesie. Tegenover een systemische pijnbestrijding hebben de patiënten duidelijk
verminderde pijnscores en veel minder bijwerkingen, zoals misselijkheid en braken.

Naast toepassing van een unilateraal paravertebrale blokkade kan ook een bilateraal
paravertebrale blokkade worden toegepast voor zogenaamde “midline” chirurgie
(Richardson et al., 2011). Helaas zijn er tot op heden geen vergelijkende studies met
epidurale anesthesie.

Conclusie
Continue thoracale paravertebrale blokkades zijn de effectiefste vorm van
pijnbestrijding na thoracotomie, mammachirurgie en unilaterale
Niveau 2 bovenbuikchirurgie chirurgische ingrepen.

Bronnen (B Schnabel et al., 2010; Thavaneswaran et al., 2010; Davies et al., 2006)

Overweging
Tot op heden is er geen klinisch onderzoek die prospectief en met enige zekerheid een
causale samenhang tussen wel of niet toepassen van regionalen technieken of gebruik
van morfine en tumor progres kan aantonen.

Aanbeveling
Voor thoracotomieën heeft een continue paravertebrale blok een lichte voorkeur boven een
epiduraal, omdat minder bijwerkingen te verwachten zijn. Bovendien is bij paravertebrale
blokken de waarschijnlijkheid voor een ernstige neurologische complicatie minder dan bij
epidurale blokkade.

139
8.7 Locale Infiltratie Analgesie (LIA)
Wetenschappelijke onderbouwing
Sinds de vorige richtlijn Postoperatieve Pijnbehandeling uit 2003 is er een toenemend
aantal publicaties verschenen over postoperatieve pijnreductie met behulp van locale
infiltratietechnieken.
In 2008 is de Locale Infiltratie Analgesie (LIA) als vorm van pijnbehandeling gepubliceerd
voor een versneld postoperatief herstel (Rapid Recovery) na implantatie van een Totale
Heup (THA) of Totale Knie Artroplastiek (TKA) (Kerr et al., 2008). Hierna is er een
toenemend aantal publicaties verschenen over LIA bij gewrichtsvervangende operaties.

Voor orthopedische ingrepen aan het kniegewricht worden goede resultaten gemeld,
waardoor het mede mogelijk is om de patiënten in de direct postoperatieve fase al
vroeg te mobiliseren. Dit zou kunnen bijdragen aan een beter welbevinden, een mogelijk
sneller herstel en minder postoperatieve complicaties (Vendittoli et al., 2006; Busch et
al., 2006; Toftdahl et al., 2007; Andersen et al., 2008a, 2008b, 2008c, 2010a, 2010b,
2010c en 2010d; Essving et al., 2009; Parvataneni et al., 2007; Carli et al., 2010; Spreng
et al., 2010). Door het toepassen van de locale infiltratietechnieken wordt het gebruik
van opioïden gereduceerd en daardoor zijn er minder klachten van de bijwerkingen
hiervan in de vorm van misselijkheid en braken (Essving et al., 2009 en 2010).

Literatuuronderzoek naar intra-operatief gebruik van LIA bij een TKA toont 14
gerandomiseerde studies (Vendittoli; Busch, 2006; Toftdahl; Andersen, 2008a, 2008b,
2008c, 2010a, 2010b, 2010c en 2010d; Essving, 2009; Parvataneni; Carli; Spreng). Echter,
vele studies hebben een insufficiënte blinderingsmethodiek gebruikt. Mede gesteund
door de resultaten van goed uitgevoerd onderzoek in bilaterale TKA, lijkt er toch een
plaats te zijn voor de LIA techniek (Andersen, 2008b).

Geconcludeerd kan worden dat LIA een effectieve pijnreductie gedurende de eerste 6
tot 12 uur postoperatief geeft (Kehlet et al., 2011). Compressie bandage direct
postoperatief verbetert de pijnreductie van de LIA (Andersen, 2008a).

Het gebruik van katheters heeft het potentiële risico van infecties en geeft geen betere
pijnreductie dan single injectie infiltratie. Het lijkt dus niet zinvol om LIA-toevoeging te
continueren met behulp van een katheter (Kehlet).

De concentratie van het locaal anestheticum heeft geen effect op de pijnreductie, het
gaat om de totale hoeveelheid werkzaam medicament (Andersen, 2010d).

Literatuur onderzoek naar het intra-operatief gebruik van LIA bij een THA toont zes
gerandomiseerde studies (Parvataneni; Andersen et al., 2007a, 2007b en 2011; Busch et
al., 2010; Lunn et al., 2011). Echter ook hier zijn methodologische bezwaren aan te
tekenen. Een goed uitgevoerde dubbelblind en placebo gecontroleerde studie met 120
patiënten toonde echter geen verdere pijnreductie door de LIA (Lunn). Voor de
implantatie van een THA lijkt de LIA toevoeging geen verdere pijnreductie te geven
(Kehlet).

In recente experimentele studies zijn er aanwijzingen dat bupivacaïne potentieel toxisch

is voor kraakbeen (Webb, 2009; Gupta, 2010; Piper et al., 2011).

140
Conclusie
Het is aannemelijk dat Locale Infiltratie Analgesie als adjuvant bij de Totale Knie
Arthroplastiek operatie een goede postoperatieve pijnreductie geeft.
Niveau 2
Bronnen (A1 Kehlet et al., 2011)

Overwegingen
Het lijkt niet zinvol om LIA toe te passen bij de THA, omdat dit met de huidige techniek
en medicatie geen betere postoperatieve pijnreductie geeft dan de systemische
toediening van pijnmedicatie. Het wordt niet aangeraden om LIA toe te passen bij niet
totaal gewrichtsvervangende operaties wegens mogelijke chondrotoxiteit van het
resterende kraakbeen.

Aanbeveling
Het verdient aanbeveling om Locale Infiltratie Analgesie toe te passen bij de implantatie van een
Totale Knie Arthroplastiek. Infiltratie met 150 ml ropivacaïne 2mg/ml met 1,5 ml adrenaline 1
mg/ml intra-operatief van het posterieure kapsel (50 ml), het anterieure kapsel (50 ml), en de
subcutis (50 ml) is thans een gebruikelijke dosering.

Het verdient aanbeveling om direct postoperatief een compressieverband aan te brengen.

Literatuur
Abdallah, F.W., & Brull, R. (2011). Is sciatic nerve block advantageous when combined with femoral
nerve block for postoperative analgesia following total knee arthroplasty? RegAnesth Pain
Med, ahead of print.
Abrahams, M.S., Panzer, O., Atchabahian, A., Horn, J.L., & Brown, A.R. (2009). Ultrasound guidance
compared with electrical neurostimulation for peripheral nerve Block: a systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Anaesth, 102, 408-17
Andersen, K.V., Bak, M., Christensen, B.V., Harazuk, J., Pedersen, N.A., & Soballe, K. (2010a). A
randomized, controlled trial comparing local infiltration analgesia with epidural infusion for
total knee arthroplasty. Acta Orthop, 81, 606–10.
Andersen, K.V., Pfeiffer-Jensen, M., Haraldsted, V., & Søballe, K. (2007a). Reduced hospital stay and
narcotic consumption, and improved mobilization with local and intraarticular infiltration after
hip arthroplasty: a randomized clinical trial of an intraarticular technique versus epidural
infusion in 80 patients. Acta Orthop, 78, 180–6.
Andersen, L.J., Poulsen, T., Krogh, B., & Nielsen, T. (2007b). Postoperative analgesia in total hip
arthroplasty: a randomized doubleblinded, placebo-controlled study on peroperative and
postoperative ropivacaine, ketorolac, and adrenaline wound infiltration. Acta Orthop, 78, 187–
92.
Andersen, L.Ø., Husted, H., Kristensen, B.B., Otte, K.S., Gaarn-Larsen, L., & Kehlet, H. (2010b).
Analgesic efficacy of intracapsular and intra-articular local anaesthesia for knee arthroplasty.
Anaesthesia, 64, 904–12.
Andersen, L.Ø., Husted, H., Kristensen, B.B., Otte, K.S., Gaarn-Larsen, L., & Kehlet, H. (2010c).
Analgesic efficacy of subcutaneous local anaesthetic wound infiltration in bilateral knee
arthroplasty: a randomised, placebo-controlled, double-blind trail. Acta Anaesthesiol Scand.,
54 (5), 543-8.
Andersen, L.Ø., Husted, H., Kristensen, B.B., Otte, K.S., Gaarn-Larsen, L., & Kehlet, H. (2010d).
Analgesic efficacy of local anaesthetic wound administration in knee arthroplasty: volume
versus concentration. Anaesthesia, 65, 984–90.
Andersen, L.Ø., Husted, H., Otte, K.S., Kristensen, B.B., & Kehlet, H. (2008a). A compression bandage
improves local infiltration analgesia in total knee arthroplasty. Acta Orthop, 79, 806–11.

141
Andersen, L.Ø., Husted, H., Otte, K.S., Kristensen, B.B., & Kehlet, H. (2008b). High-volume infiltration
analgesia in total knee arthroplasty: a randomized, double-blind, placebo-controlled trail. Acta
Anaesthesiol Scand., 52 (10), 1331-5.
Andersen, L.Ø., Kristensen, B.B., Husted, H., Otte, K.S., & Kehlet, H. (2008c). Local anesthetics after
total knee arthroplasty: intraarticular or extraarticular administration? A randomized,
doubleblind, placebo-controlled study. Acta Orthop, 79, 800–5.
Andersen, L.Ø., Otte, K.S., Husted, H., Gaarn-Larsen, L., Kristensen, B., & Kehlet, H. (2011). High-
volume infiltration analgesia in total hip arthroplasty. A randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Acta Orthop, in press.
Arcand, G., Williams, S.R., Chouinard, P., Boudreault, D., Harris, P., Ruel, M., & Girard, F. (2005).
Ultrasound-guided infraclavicular versus supraclavicular block. AnesthAnalg., 101, 886-90.
Auroy, Y., Narchi, P., Messiah, A., Litt, L., Rouvier, B., & Samii, K. (1997). Serious complications related
to regional anesthesia: results of a prospective survey in france. Anesthesiology, 87, 479–86.
Bailie, D.S., & Ellenbecker, T. (2009). Severe chondrolysis after shoulder arthroscopy: a case series. J
Shoulder Elbow Surg, 18, 742-7
Bhatia, A., Lai, J., Chan, V.W., & Brull, R. (2010). Case report: pneumothorax as a complication of the
ultrasound-guided supraclavicular approach for brachial plexus block. AnesthAnalg., 111, 817-
9.
Biboulet, P., Morau, D., Aubas, P., Bringuier-Branchereau, S., & Capdevila, X. (2004). Postoperative
analgesia after total-hip arthroplasty: comparison of intravenous patient-controlled analgesia
with morphine and single injection of femoral nerve or psoas compartment block. A
prospective, randomized, double-blind study. Reg Anesth Pain Med, 29, 102-9
Bigeleisen, P.E., Moayeri, N., & Groen, G.J. (2009). Extraneural versus intraneural stimulation
thresholds during ultrasound-guided supraclavicular Block. Anesthesiology, 110, 1235-43.
Borgeat, A., Ekatodramis, G., Kalberer, F., & Benz, C. (2001). Acute and nonacute complications
associated with interscalene block and shoulder surgery: a prospective study. Anesthesiology.,
95, 875-80.
Borgeat, A., Schäppi, B., Biasca, N., & Gerber, C. (1997). Patient-controlled analgesia after major
shoulder surgery: patient-controlled interscalene analgesia versus patient-controlled analgesia.
Anesthesiology, 87, 1343-7.
Borgeat, A., Tewes, E., Biasca, N., & Gerber, C. (1998). Patient-controlled interscalene analgesia with
ropivacaine after major shoulder-surgery: PCIA vs PCA. Br J Anaesth, 81, 603-5.
Brand, L., & Papper, E. (1961). A comparison of supraclavicular and axillary techniques for brachial
plexus block. Anesthesiology, 22, 226-9.
Busch, C.A., Shore, B.J., Bhandari, R., Ganapathy, S., MacDonald, S.J., Bourne, R.B., … McCalden, R.W.
(2006). Efficacy of periarticular multimodal drug injection in total knee arthroplasty. A
randomized trial. J Bone Joint Surg Am, 88, 959–63.
Busch, C.A., Whitehouse, M.R., Shore, B.J., MacDonald, S.J., McCalden, R.W., & Bourne, R.B. (2010).
The efficacy of periarticular multimodal drug infiltration in total hip arthroplasty. Clin Orthop
Relat Res, 468, 2152–9.
Capdevila, X, Barthelet, Y., Biboulet, P., Ryckwaert, Y., Rubenovitch, J., & d'Athis, F. (1999). Effects of
perioperative analgesic technique on the surgical outcome and duration of rehabilitation after
major knee surgery. Anesthesiology, 91, 8-15.
Capdevila, X., Binguier, S., & Borgeat, (2009). A. Infectious risk of continuous peripheral nerve blocks.
Anesthesiology, 102, 390-9.
Cappelleri, G., Ghisi, D., Fanelli, A., Albertin, A., Somalvico, F., & Aldegheri, G. (2011). Does continuous
sciatic nerve block improve postoperative analgesia and early rehabilitation after total knee
arthroplasty? RegAnesth Pain Med, 36, 489-73.
Carli, F., Clemente, A., Asenjo, J.F., Kim, D.J., Mistraletti, G., Gomarasca, M., … Tanzer, M. (2010).
Analgesia and functional outcome after total knee arthroplasty: periarticular infiltration vs
continuous femoral nerve block. Br J Anaesth, 105, 185–95.
Casati, A., Danelli, G., Baciarello, M., Corradi, M., Leone, S., Cianni, S. di, & Fanelli, G. (2007). A
prospective, randomized comparison between ultrasound and nerve stimulation guidance for
multiple injection axillary brachial plexus block. Anesthesiology, 106, 992-6.
Chan, V.W., Perlas, A., McCartney, C.J., Brull, R., Xu, D., & Abbas, S. (2007). Ultrasound guidance
improves success rate of axillary brachial plexus block. Can J Anaesth, 54, 176-82.

142
Cheng, G.S., Choy, L.P., & Ilfeld, B.M. (2008). Regional anesthesia at home. Curr Opin Anaesthesiol, 24,
488-93.
Clendenen, S.R., Robards, C.B., Greengrass, R.A., & Brull, S.J. (2011). Complications of peripheral nerve
katheter removal at home: case series of five ambulatory interscalene blocks. Can J Anaesth,
58, 62-7.
Clendenen, S.R., Robards, C.B., Wang, R.D., & Greengrass, R.A. (2010). Case report: continuous
interscalene block associated with neck hematoma and postoperative sepsis. AnesthAnalg,
110, 1236-8.
Cometa, M.A., Esch, A.T., & Boezaart, A.P. (2011). Did continuous femoral and sciatic nerve block
obscure the diagnosis or delay the treatment of acute lower leg compartment syndrome? A
case report. Pain Med, 12, 823-8.
Danelli, G., Fanelli, A., Ghisi, D., Moschini, E., Rossi, M., Ortu, A., ... Fanelli, G. (2009a). Ultrasound vs
nerve stimulation multiple injection technique for posterior popliteal sciatic nerve block.
Anaesthesia, 64, 638-42.
Danelli, G., Ghisi, D., Fanelli, A., Ortu, A., Moschini, E., Berti, M., ... (2009b). The effects of ultrasound
guidance and neurostimulation on the minimum effective anesthetic volume of mepivacaine
1.5% required to block the sciatic nerve using the subgluteal approach. AnesthAnalg, 109,
1674-8.
Davies, R.G., Myles, P.S., & Graham, J.M. (2006). A comparison of the analgesic efficacy and side-
effects of paravertebral vs epidural blockade for thoracotomy – a systematic review and meta-
analysis of randomized trials. Brit J Anaesth, 96, 418-26.
Davis, E.T., Harris, A., Keene, D., Porter, K., & Manji, M. (2006). The use of regional anaesthesia in
patients at risk of acute compartment syndrome. Injury, 37, 128-33.
Dhir, S., & Ganapathy, S. (2008). Use of ultrasound and contrast enhancement: a study of continuous
infraclavicular brachial plexus approach. ActaAnaesthesiol Scand., 52 (8), 1158-66.
Dooley, J., Fingerman, M., Melton, S., & Klein, S.M. (2010). Contralateral local anesthetic spread from
an outpatient interscalene katheter. Can J Anaesth, 57, 936-9.
Dufour, E., Cymerman, A., Nourry, G., Balland, N., Couturier, C., Liu, N., ... Fischer, M. (2010). An
ultrasonographic assessment of nerve stimulation-guided median nerve block at the elbow: a
local anesthetic spread, nerve size and clinical efficiacy study. AnesthAnalg, 111, 561-7
Ekatodramis, G., Borgeat, A., Huledal, G., Jeppsson, L., Westman, L., & Sjövall, J. (2003). Continuous
interscalene analgesia with ropivacaine 2 mg/ml after major shoulder surgery.
Anesthesiology., 98, 143-50.
Essving, P., Axelsson, K., Kjellberg, J., Wallgren, O., Gupta, A., & Lundin, A. (2009). Reduced hospital
stay, morphine consumption, and pain intensity with local infiltration analgesia after
unicompartmental knee arthroplasty. Acta Orthop., 80 (2), 213-9.
Essving, P., Axelsson, K., Kjellberg, J., Wallgren, O., Gupta, A., & Lundin, A. (2010). Reduced morphine
consumption and pain intensity with local infiltration analgesia (LIA) following total knee
arthroplasty. Acta Orthop, 81, 354-60.
Fowler, S.J., Symons, J., Sabato, S., & Myles, P.S. (2008). Epidural analgesia compared with peripheral
nerve blockade after major knee surgery as systematic review and meta-analysis of
randomized trials. Brit J Anaesth, 100, 154-64
Fredrickson, M.J., & Kilfoyle, D.H. (2009). Neurological complication analysis of 1000 ultrasound
guided peripheral nerve blocks for elective orthopaedic surgery: a prospective study.
Anaesthesia., 64, 836-44.
Fredrickson, M.J., Abeysekera, A., Price, D.J,, & Wong, A.C. (2011). Patient-initiated mandatory
boluses for ambulatory continuous interscalene analgesia: an effective strategy for optimizing
analgesia and minimizing side-effects. Br J Anaesth, 106, 239-45.
Fredrickson, M.J., Ball, C.M., & Dalgleish, A.J. (2008). Successful continuous interscalene analgesia for
ambulatory shoulder surgery in a private practice setting. RegAnesth Pain Med, 33, 122-8.
Fredrickson, M.J., Krishnan, S., & Chen, C.Y. (2010). Postoperative analgesia for shoulder surgery: a
critical appraisal and review of current techniques. Anaesthesia, 65, 608-24.
Gadsden, J.C., Lindenmuth, D.M., Hadzic, A., Somasundarum, L., & Flisinski, K.A. (2008). Lumbar
plexus block using high-pressure injection leads to contralateral and epidural spread.
Anesthesiology, 109, 683-8

143
Geffen, G.J. van, Broek, E. van den, Braak, G.J., Giele, J.L., Gielen, M.J., & Scheffer, G.J. (2009). A
prospective randomised controlled trial of ultrasound guided versus nerve stimulation guided
distral sciatic nerve block at the popliteal fossa. Anaesth Intensive Care, 37, 32-7.
Gogarten, W., Vandermeulen, E., Aken, H. van, Kozek, S., Llau, J.V., & Samama, C.M. (2010). Regional
anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of
Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol, 27, 999-1015
Gupta, A. (2010). Wound infiltration with local anaesthetics in ambulatory surgery. Curr Opinion
Anaesthesiol, 23, 708-13.
Gupta, A., Favaios, S., Perniola, A., Magnuson, A., & Berggren, L. (2011). A meta-analysis of the
efficiacy of wound katheters for post-operative pain management. ActaAnaesthesiol Scand,
epub ahead of print.
Haasio, J., Tuominen, M., & Rosenberg, P.H. (1990). Continuous interscalene brachial plexus block
during and after shouldersurgery. Ann ChirGynaecol, 79 (2), 103-7.
Hofmann-Kiefer, K., Eiser, T., Chappell, D., Leuschner, S., Conzen, P., & Schwender, D. (2008). Does
patient-controlled continuous interscalene block improve early functional rehabilitation after
open shoulder surgery? AnesthAnalg, 106, 991-6.
Horlocker, T.T., Wedel, D.J., Rowlingson, J.C., Enneking, F.K., Kopp, S.L., Benzon, H.T., … (2010).
Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: ASRA
guidelines. RegAnesth Pain Med, 35, 64-101.
Ilfeld, B.M., Ball, S.T., Gearen, P.F., Le, L.T., Mariano, E.R., Vandenborne, K., ... Meyer, R.S. (2008a).
Ambulatory continuous posterior lumbar plexus nerve blocks after hip arthroplasty: a dual-
center, randomized, triple-masked, placebo-controlled trial. Anesthesiology, 109, 491-501.
Ilfeld, B.M., Ball, S.T., Gearen, P.F., Mariano, E.R., Le, L.T., Vandenborne, K., ... Meyer, R.S. (2009a).
Health related quality of life after hip arthoplasty with and without an extended-duration
continuous posterior lumbar plexus nerve block: a prospective, 1-year follow-up or a
randomized, triple-masked, placebo-controlled study. AnesthAnalg, 109, 586-91.
Ilfeld, B.M., Duke, K.B., & Donohue, M.C. (2010a). The association between lower extremity
continuous peripheral nerve blocks and patient falls after knee and hip arthoplasty.
AnesthAnalg, 111, 1552-4.
Ilfeld, B.M., Le, L.T., Meyer, R.S., Mariano, E.R., Vandenborne, K., Duncan, P.W., Sessler, D.I., …
Gearen, P.F. (2008b). Ambulatory continuous femoral nerve blocks decrease time to discharge
readiness after tricompartment total knee arthoplasty: a randomized, triple-masked, placebo-
controlled study. Anesthesiology, 108, 703-13.
Ilfeld, B.M., Mariano, E.R., Girard, P.J., Loland, V.J., Meyer, R.S., Donovan, J.F., … Ball, S.T. (2010b). A
multicenter, randomized, triple-masked, placebo-controlled trial of the effects of ambulatory
continuous femoral nerve blocks on discharge-readiness following total knee arthroplasty in
patients on general orthopaedic wards. Pain, 150, 477-84.
Ilfeld, B.M., Mariano, E.R., Madison, S.J., Loland, V.J., Sandhu, N.S., Suresh, P.J., … Ball, S.T. (2011a).
Continuous femoral versus posterior lumbar plexus nerve blocks for analgesia after hip
arthroplasty: a randomized, controlled study. AnesthAnalg, 113 (4), 897-903.
Ilfeld, B.M., Meyer, R.S., Le, L.T., Marinao, E.R., Williams, B.A., Vandenborne, K., Duncan, P.W., …
Gearen, P.F. (2009b). Health-related quality of life after tricompartment knee arthroplasty with
and without an extended-duration continuous femoral nerve block: a prospective, 1-year
follow-up of a randomized, triple-masked, placebo-controlled trial. AnesthAnalg, 108, 1320-5.
Ilfeld, B.M., Morey, T.E., Wright, T.W., Chidgey, L.K., & Enneking, F.K. (2003). Continuous interscalene
brachial plexus block for postoperative pain control at home: a randomized, double-blinded,
placebo-controlled study. AnesthAnalg, 96, 1089-95.
Ilfeld, B.M., Shuster, J.J., Theriaque, D.W., Mariano, E.R., Girard, P.J., Loland, V.J., ... Ball, S.T. (2011b).
Long-term pain, stiffness, and functional disability after total knee arthroplasty with and
without an extended ambulatory continuous femoral nerve block: a prospective 1-year follow-
up of a multicenter, randomized, triple-masked, placebo-controlled trial. RegAnesth Pain Med,
36, 116-20.
Ilfeld, B.M., Vandenborne, K., Duncan, P.W., Sessler, D.I., Enneking, F.K., Shuster, J.J., … Wright, T.W.
(2006). Ambulatory continuous interscalene nerve blocks decrease the time to discharge
readiness after Total shoulder arthoplasty: a randomized, triple-masked, placebo-controlled
study. Anesthesiology, 105, 999-1007.

144
Jacob A.K., Mantilla C.B., Sviggum H.P., Schroeder D.R., Pagnano M.W., Hebl J.R. (2011) Perioperative
nerve injury after total hip arthoplasty: regional anesthesia risk during a 20-year cohort study.
Anesthesiology 115: 1172-8
José María, B. de, Banús, E., Navarro Egea, M., Serrano, S., Perelló, M., & Mabrok, M. (2008).
Ultrasound-guided supraclavicular vsinfraclavicular brachial plexus blocks in children.
PaediatrAnaesth., 18, 838-44.
Kapral, S., Jandrasits, O., Schabernig, C., Likar, R., Reddy, B., Mayer, N., & Weinstabl, C. (1999). Lateral
infraclavicular plexus block vs. axillary block for hand and forearm surgery. Acta
AnaesthesiolScand., 43, 1047-52.
Kehlet, H., & Andersen, L.Ø. (2011). Local infiltration analgesia in joint replacement: the evidence and
recommendations for clinical practice. Acta Anaesthesiol Scand, 55, 778-84.
Kerr, D.R., & Kohan, L. (2008). Local infiltration analgesia: a technique for the control of acute
postoperative pain following knee and hip surgery: a case study of 325 patients. Acta Orthop,
79, 174-83.
Klein, S.M., Grant, S.A., Greengrass, R.A., Nielsen, K.C., Speer, K.P., White, W., … Steele, S.M. (2000).
Interscalene brachial plexus block with a continuous katheter insertion system and a
disposable infusion pump. AnesthAnalg, 91, 1473-8.
Klein, S.M., Nielsen, K.C., Greengrass, R.A., Warner, D.S., Martin, A., & Steele, S.M. (2002). Ambulatory
discharge after long actingperipheral nerve blockade: 2382 blocks with ropivacaine.
Anesthesiology, 94, 65-70.
Koscielniak-Nielsen, Z.J., Rotbøll Nielsen, P., & Risby Mortensen, C. (2000). A comparison of coracoid
and axillary approaches to the brachial plexus. ActaAnaesthesiol Scand, 44, 274-9.
Kotze, A., Scally, A., & Howell, S. (2009). Efficacy and safety of different techniques of paravertebral
block for analgesia after thoracotomy: a systemic review and metaregression. Brit J Anaesth,
103, 626-36.
Kozek-Langenecker, S.A., Fries, D., Gütl, M., Hofman, N., Innerhofer, P., Kneifl, W., … Schöchl, H.
(2005). Locoregionalanesthesia and anticoagulation inhibitors. REcommendation of the Task
Force on perioperative coagulation of the austrian society for anesthesiology and intensive
care medicine. Anaesthesist, 54, 476-84.
Leeuw, M.A. de, Zuurmond, W.W.A., & Perez, R.S.G.M. (2011). The psoas compartment block for hip
surgery: The past, present, and future. Anesthesiol Res Pract, 2011, 159541.
Liu, F.C., Liou, J.T., Tsai, Y.F., Li, A.H., Day, Y.Y., Hui, Y.L., & Lui, P.W. (2005a). Efficacy of ultrasound-
guided axillary brachial plexus block: a comparative study with nerve stimulatorguided. Chang
Gung Med J, 28, 396-402.
Liu, S.S., & Wu, C.L. (2007). The effects of analgesic technique on postoperative patient-reported
outcomes including analgesia: a systematic review. AnesthAnalg, 105, 789-808.
Liu, S.S., Gordon, M.A., Shaw, P.M., Wilfred, S., Shetty, T., & Yadeau, J.T. (2010). A prospective clinical
registry of ultrasound-guided regional anesthesia for ambulatory shoulder surgery.
AnesthAnalg, 111, 265-71.
Liu, S.S., Strodtbeck, W.M., Richman, J.M., & Wu, C.L. (2005b). A comparison of regional versus
general anesthesia for ambulatory anesthesia: a meta-analysis of randomized controlled trials.
AnesthAnalg, 101, 1634-42.
Liu, S.S., YaDeau J.T., Shaw P. N., Wilfred S., Shetty T., Gordon M. (2011). Incidence of unintentional
intraneural injection and postoperative neurological complications with ultrasound-guided
interscalene and supraclavicular nerve blocks. Anaesthesia 66, 168-74.
Lunn, T.H., Husted, H., Solgaard, S., Kristensen, B.B., Otte, K.S., Kjaersgaard, A.G., … Kehlet, H. (2011).
Intraoperative LIA for analgesia after THA: a randomised double-blind placebo controlled trial.
Reg Anesth Pain med, in press.
Manino, J., Russo, J., Kenny, M., Herenstein, R., Livote, E., & Chelly, J.E. (2009). Continuous lumbar
plexus block for postoperative pain control after total hip arthroplasty. A randomized
controlled trial. J Bone Joint Surg Ann, 91, 29-37.
Mannion, S., & Capdevila, X. (2010). Acute compartment syndrome and the role of regional
anesthesia. IntAnesthesiolClin, 48, 85-105.
Marhofer, P., & Harrop-Griffiths, W. (2011). Nerve location in regional anaesthesia: finding what lies
beneath the skin. Brit J Anaesth, 106, 3-5.

145
Mariano, E.R., Sandhu, N.S., Loland, V.J., Bishop, M.L., Madison, S.J., Abrams, R.A., ... Ilfeld, B.M.
(2011). A randomized comparison of infraclavicular and supraclavicular continuous peripheral
nerve blocks for postoperative analgesia. Reg Anesth Pain Med., 36 (1), 26-31.
McMeniman, T.J., McMeniman, P.J., Myers, P.T., Hayes, D.A., Cavdarski, A., Wong, M.S., ... Watts,
M.C. (2010). Femoral nerve block vs fascia ilica block for total knee arthoplasty postoperative
pain control: a prospective, randomized controlled trial. J Arthroplasty, 25, 1246-9.
Moayeri N., Bigeleisen P.E., Groen G.J. (2008). Quantitative Architecture of the Brachial Plexus and
Surrounding Compartments, and Their Possible Significance for Plexus Blocks. Anesthesiology,
108(2), 299-304.
Neal J.M. (2010a). Ultrasound-guided regional anesthesia and patient safety: An evidence-based
analysis. Reg Anesth Pain Med, 35, S59-67.
Neal, J.M., Brull, R., Chan, V.W., Grant, S.A., Horn, J.L., Liu, S.S., ... Tsui, B.C. (2010b). The ASRA
evidence-based medicine assessment of ultrasound-guided regional anesthesia and pain
medicine: Executive summary. Reg Anesth Pain Med, 35, S74-80.
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (2004). Richtlijn Neuraxisblokkade en antistolling.
Verkregen op 1 januari 2012, via
http://www.anesthesiologie.nl/uploads/150/1087/RL_Neuraxisblokkade_en_Antistolling_2004
.pdf
Nielsen, K.C., Greengrass, R.A., Pietrobon, R., Klein, S.M., & Steele, S.M. (2003). Continuous
interscalene brachial plexus blockade provides good analgesia at home after major shoulder
surgery-report of four cases. Can J Anaesth, 50, 57-61.
Ozalp, G., Kaya, M., Tuncel, G., Canoler, O., Gülnerman, G., Savli, S., & Kadiogullari, N. (2007). The
analgesic efficacy of two different approaches to the lumbar plexus for patient controlled
analgesia after total knee replacement. J Anesth, 21, 409-12.
Parker, M.J., Griffiths, R., & Appadu, B.N. (2001). Nerve blocks (subcostal, lateral cutaneous, femoral,
triple, psoas) for hip fracture. Cochrane Database Syst Rev., 2001 (1), CD001159.
Parvataneni, H.K., Shah, V.P., Howard, H., Cole, N., Ranawat, A.S., & Ranawat, C.S. (2007). Controlling
pain after total hip and knee arthroplasty using a multimodal protocol with local periarticular
injections. J Arthroplasty, 22, 33–8.
Paul, J., Arya, A., Hurlburt, L., Cheng, J., Thabane, L., Tidy, A., & Murthy, Y. (2010). Femoral nerve block
improves analgesia outcomes after total knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Anesthesiology, 113, 1144-62.
Perlas, A., Brull, R., Chan, V.W., McCarney, C.J., Nuica, A., & Abbas, S. (2008). Ultrasound guidance
improves the success of sciatic nerve block at the popliteal fossa. RegAnesth Pain Med, 33,
259-65.
Perlas, A., Lobo, G., Lo, N., Brull, R., Chan, V.W., & Karkhanis, R. (2009). Ultrasound-guided
supraclavicular block: outcome of 510 consecutive cases. RegAnesth Pain Med., 34, 171-6.
Piper, S.L., Kramer, J.D., Kim, H.T., & Feeley, B.T. (2011). Effects of Local Anesthetics on Articular
Cartilage. Am J Sports Med., Epub ahead of print.
Pöpping D.M., Zahn P.K., Van Aken H.K., Dasch B., Boche R., Pogatzki-Zahn E.M. (2008). Effectiveness
and safety of postoperative pain management: a survey of 18925 consecutive patients
between 1998 and 2006 (2nd revision): a database analysis of prospectively raised data. Br J
Anaesth 101, 832-40.
Renes, S.H., Rettig, H.C., Gielen, M.J., Wilder-Smith, O.H., & Geffen, G.J. van (2009). Ultrasound-
guided low-dose interscalene brachial plexus block reduces the incidence of
hemidiaphragmatic paresis. RegAnesth Pain Med., 34, 498-502.
Riazi, S., Carmichael, N., Awad, I., Holtby, R.M., & McCartney, C.J. (2008). Effect of local anaesthetic
volume (20 vs 5 ml) on the efficacy and respiratory consequences of ultrasound-guided
interscalene brachial plexus block. Br J Anaesth., 101, 549-56.
Richardson J., Lönnqvist P.A., Naja Z. (2011) Bilateral paravertebral block: potential and practice. Br J
Anaesth 106, 164-71.
Richardson, J., & Lönnqvist, P.A. (1998). Thoracic paravertebral block. Review article. Br J Anaesth, 81,
230-8.
Richman, J.M., Liu, S.S., Courpas, G., Wong, R., Rowlingson, A.J., McGready, J., … Wu, C.L. (2006).
Does continuous peripheral nerve Block provide superior pain control to opioïds? A meta-
analysis. AnesthAnalg, 102, 248-57.

146
Rosenberg, P.H., Pere, P., Hekali, R., & Tuominen, M. (1991). Plasma concentrations of bupivacaine
and two of its metabolites during continuous interscalene brachial plexus block. Br J Anaesth,
66 (1), 25-30.
Russon, K., Sardesai, A.M., Ridgway, S., Whitear, J., Sildown, D., Boswell, S., ... Denny, N.M. (2006).
Postoperative shoulder surgery initiative (POSSI): an interim report of major shoulder surgery
as a day case procedure. Br J Anaesth, 97, 869-73.
Sala Blanch X., Lopez A.M., Carazo J., Hadzic A., Carrera A., Pomes J., Valls-Sole J. (2009). Intraneural
injection during nerve stimulator guided sciatic nerve block at the popliteal fossa. Brit J
Anaesth 102, 855-61.
Samuel, R., Sloan, A., Patel, K., Aglan, M., & Zubairy, A. (2008). The efficacy of combined popliteal and
ankle blocks in forefoot surgery. J Bone Joint Surg AM, 90, 1443-6.
Sauter, A.R., Dogson, M.S., Kalvoy, H., Grimnes, Stubhaug, A., & Klaastad, O. (2009). Electrical nerve
stimulation depends on electrical impedance of the tissue: a study of ultrasound-guided
electrical nerve stimulation of the median nerve. AnesthAnalg, 108, 1338-43.
Schnabel, A., Reichl, S.U., Kranke, P., Pogatzki-Zahn, E.M., & Zahn, P.K. (2010). Efficacy and safety of
paravertebral blocks in breast surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. Brit J
Anaesth, 105, 842-52.
Singelyn, F.J., Deyaert, M., Joris, D., Pendeville, E., & Gouverneur, J.M. (1998). Effects of intravenous
patient-controlled analgesiawith morphine, continuous epidural anagesia, and continuous
three-in-one block on postoperative pain and kneerehabilitation after unilateral total knee
athroplasty. AnesthAnalg, 87, 88-92.
Singelyn, F.J., Seguy, S., & Gouverneur, J.M. (1999). Interscalene brachial plexus analgesia after open
shoulder surgery : Continuous versus patient-controlled infusion. AnesthAnalg, 89, 1216-20.
Singelyn F.J., Ferrant T., Malisse M.F., Joris D. (2005). Effects of intravenous patient controlled
analgesia with morfine, continuous epidural analgesia, and continuous femoral nerve sheath
block on rehabilitation after unilateral total-hip arthroplasty. RegAnesth Pain Med 30, 452-7
Spreng, U.J., Dahl, V., Hjall, A., Fagerland, M.W., & Raeder, J. (2010). Highvolume local infiltration
analgesia combined with intravenous or local ketorolac1morphine compared with epidural
analgesia after total knee arthroplasty. Br J Anaesth, 105, 675–82.
Sviggum H.P., Jacob A.K., Mantilla C.B., Schroeder D.R., Sperling J.W., Hebl J.R. (2012) Perioperative
nerve injury after total shoulder arthroplasty: assessment of risk of regional anesthesia.
RegAnesth Pain Med 37, 490-4.
Tedore, T.R., YaDeau, J.T., Maalouf, D.B., Weiland, A.J., Tong-Ngork, S., Wukovits, B., Paroli, L., Urban,
M.K., Zayas, V.M., Wu, A., Gordon, M.A. (2009). Comparison of the transarterial axillary block
and the ultrasound-guided infraclavicular block for upper extremity surgery: a prospective
randomized trial. Reg Anesth Pain Med, 34, 361-5.
Thavaneswaran, P., Rudkin, G.E., Cooter, R.D., Moyes, D.G., Perera, C.L., & Maddern, G.J. (2010). Brief
reports: paravertebral block for anesthesia: a systematic review. AnesthAnalg, 110, 1740-4.
Thompson, A.M., Newman, R.J., & Semple, J.C. (1988). Brachial plexus anaesthesia for upper limb
surgery: A review of eight years' experience. The Journal of Hand Surgery: British & European
Volume., 13 (2), 195–198.
Toftdahl, K., Nikolajsen, L., Haraldsted, V., Madsen, F., Tonnesen, E.K., & Soballe, K. (2007).
Comparison of peri- and intraarticular analgesia with femoral nerve block after total knee
arthroplasty: a randomized clinical trial. Acta Orthop, 78, 172–9.
Touray, S.T., Leeuw, M.A. de, Zuurmond, W.W.A., & Perez, R.S.G.M. (2008). Psoas compartment Block
for lower extremity surgery: a meta-analysis. Brit J Anaesth, 101, 150-60.
Tran, Q.H. de, Russo, G., Muñoz, L., Zaouter, C., & Finlayson, R.J. (2009). A prospective, randomized
comparison between ultrasound-guided supraclavicular, infraclavicular, and axillary brachial
plexus blocks. RegAnesth Pain Med, 34, 366-71.
Unwin A., Scott J. (1999) Nerve palsy after hip replacement: medico-legal implications. Int Orthop 23,
133-7.
Vendittoli, P.A., Makinen, P., Drolet, P., Lavigne, M., Fallaha, M., Guertin, M.C., & Varin, F. (2006). A
multimodal analgesia protocol for total knee arthroplasty. A randomized, controlled study. J
Bone Joint Surg Am, 88, 282–9.
Webb, S.T., & Gosh, S. (2009). Intra-articular bupivacaine: potentially chondrotoxic? Brit J Anaesth,
102, 439-41.

147
Wegener, J.T., Boender, Z.J., Preckel, B., Hollmann, M.W., & Stevens, M.F. (2011a). Comparison of
percutaneous electrical nerve stimulation and ultrasound imaging for nerve localization. Brit J
Anaesth, 106, 119-23.
Wegener, J.T., Ooij, B. van, Dijk, C.N. van, Hollmann, M.W., Preckel, B., & Stevens, M.F. (2011b). Value
of single-injection or continuous sciatic nerve block in addition to a continuous femoral nerve
block in patients undergoing total knee arthoplasty. RegAnesth Pain Med, 36, 481-8.
Winnie, A.P., Ramamurthy, S., & Durani, Z. (1973). The inguinal paravascular technic of lumbar plexus
anesthesia: the “3-in-1block”. AnesthAnalg, 52, 989-96.
Yu, W., Xu, X., Wu, D.S., Guo, X.Y., & Huang, P.T. (2007). Efficacy of axillary approach brachial plexus
blocking by ultrasound-guided four points via one-puncture technique. Natl Med J China, 87,
740-5.

148
Hoofdstuk 9 Postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen

Inleiding
Sinds de publicaties van Anand (1998, 2000) is er toenemend onderzoek verricht naar
het ontstaan van pijn bij kinderen van verschillende leeftijden en de wijze waarop
optimale pijnpreventie en pijnbehandeling kan plaatsvinden. Niet-behandelde pijn kan
aanleiding geven tot ernstige ontregeling van het metabolisme, verhoogde
zuurstofconsumptie, slechte wondgenezing en langdurig verblijf op een
ziekenhuisafdeling. Daarnaast kan het resulteren in chronische pijnklachten.

Op dit moment bestaat nog onduidelijkheid over de lange termijn effecten van niet- of
onderbehandelde pijn, voornamelijk bij pasgeborenen. In deze kwetsbare periode kan
het toedienen van morfine helpen bij hemodynamische en respiratoire stabiliteit en het
voorkomen van ventriculaire bloedingen bij prematuren (Van Lingen et al., 2002). In
deze leeftijdscategorie waarbij langdurige opname op intensive care vaak noodzakelijk
is, wordt pijn nog onderbehandeld, zoals onderzocht door Carbajal et al., (2005). In dit
onderzoek bleek bij 24 beademde prematuren een morfine continu infuus geen
adequate pijnstilling te geven ten opzichte van placebo. Voor postoperatieve
pijnbehandeling kan gesteld worden dat tegenwoordig adequate behandelschema’s in
vele ziekenhuizen zijn geïmplementeerd. De ontwikkeling van specifieke
interdisciplinaire pijnwerkgroepen in vele ziekenhuizen heeft hier een belangrijke
bijdrage aan geleverd. Meer onderzoek en training is noodzakelijk om verdere
vooruitgang te verkrijgen (Walker, 2008).

Behandelaars dienen zich te realiseren dat afhankelijk van leeftijd en condities

(postoperatief, IC) 50 tot 80% van alle medicamenten niet adequaat is onderzocht ten
aanzien van dosering dan wel toedieningsvorm. Er is sprake van off-label (buiten de
indicatie) of unlicensed (niet onderzocht voor de leeftijdscategorie) gebruik (Lindell-
Osuagwu et al., 2009; Doherty et al., 2010; Kemper et al., 2011).
Volgens de Geneesmiddelenwet uit 2007 is het alleen geoorloofd medicamenten buiten
de registratie voor te schrijven indien daarvoor binnen de beroepsgroep protocollen of
standaarden zijn ontwikkeld.

In dit hoofdstuk worden de medicamenten beschreven die gebruikt kunnen worden bij
acute, met name postoperatieve, pijnbehandeling van kinderen, met een
doseringsadvies gebaseerd op een overzicht van de beschikbare literatuur. Aangezien er
diverse doseringsschema’s worden benoemd in de literatuur en in onder andere het
pijnkaartje, management van acute pijn en het kinderformularium, betreft dit een
overzicht van de voor kinderen meest geschikte pijnmedicatie en de naar het huidige
inzicht van de werkgroep geschikte doseringsadviezen (Megens et al., 2008a).
Voor pijnbestrijding naar type ingreep wordt verwezen naar een in 2008 verschenen
overzicht van Howard et al., en de recent verschenen richtlijn van de Association of
Paediatric Anaesthetist of Great Brittain and Ireland (APAGBI) (Howard et al., 2008a,
2008b en 2012).

149
9.1 Georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling voor kinderen
Wetenschappelijke onderbouwing
In diverse ziekenhuizen is ervaring opgedaan met een acute pijnservice voor kinderen
naar het model van de acute pijnservice voor volwassenen (zie hoofdstuk 5 Organisatie
van postoperatieve pijnbehandeling). Bij kinderen bestaat dit multidisciplinair team
onder andere uit: kinderspecialisten (kinderarts/neonatoloog, snijdend specialist,
kinderanesthesioloog) en kinderverpleegkundigen. Meer dan 50% van de consulten
wordt besteed aan postoperatieve pijn. Daarnaast wordt het team vooral geconsulteerd
voor pijn gerelateerd aan kanker en sikkelcelziekte. Het doel van de service is het
optimaliseren van het pijnbeleid bij kinderen waarbij veiligheid voorop staat (Shapiro et
al., 1991; Lloyd-Thomas et al., 1994, Taylor et al., 2008).

De acute pijnservice bij kinderen heeft geleid tot een grote patiënttevredenheid en een
goede pijnbehandeling bij 90% van de patiënten (Lloyd-Thomas, 1994 en 1999; Porter et
al., 1997).
Naast een uitvoerende taak, bestaande uit patiëntenzorg, heeft de service ook een
beleidsmatige taak, bestaande uit educatie (het onderhouden en actualiseren van kennis
aan diegenen die met pijn bij kinderen te maken hebben), het verbeteren van het
pijnbeleid en het stimuleren en verrichten van onderzoek. Het pijnbeleid kan bestaan uit
het maken van afspraken op het gebied van pijnpreventie en het maken en evalueren
van protocollen. Daarnaast moet men afspreken welke pijnmeetinstrumenten gebruikt
gaan worden en hoe de protocollen worden geïmplementeerd en toegepast. Bij
implementatie van het pijnbeleid kan een planmatige aanpak behulpzaam zijn (Megens
et al., 2008a).

Conclusie
Pijnbehandeling bij kinderen verdient evenveel aandacht als bij volwassenen. Nog
steeds bestaat de tendens om met name zeer jonge kinderen te onderbehandelen.
Niveau 4
Bronnen (Carbajal et al., 2005; Walker, 2008)

Overwegingen
Door de oprichting van inmiddels ruim 70 kinderpijngroepen in niet-academische en
academische ziekenhuizen in Nederland, is op het gebied van kennis van pijn bij
kinderen en inzicht in de gebruikte protocollen veel verbeterd. De taak van de
kinderpijngroepen is veelal adviserend in de vorm van het opstellen van het pijnbeleid
en het geven van educatie. Ook in de toekomst zal de kinderpijngroep moeten gaan
functioneren als acute pijnservice met een uitvoerende taak om tot een verdere
verbetering van het pijnbeleid te komen en om gedegen onderzoek op te zetten en ook
bij kinderen tot verdergaande evidence based toepassing van analgetica te komen.

Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat de kinderpijngroepen in Nederland moeten functioneren in
nauwe samenwerking met de georganiseerde postoperatieve pijnbehandeling, zowel in beleid
en implementatie als in uitvoering.

150
9.2 Pijnbeoordeling
Wetenschappelijke onderbouwing
Het op reguliere basis scoren van pijn met behulp van een pijnbeoordelingsinstrument in
de postoperatieve fase, geeft een objectivering van de effectiviteit van de
pijnbehandeling en is van belang bij de evaluatie van het pijnbeleid. Standaardisering
van pijnbeoordeling is van belang voor het kunnen vergelijken van
onderzoeksresultaten. Het te gebruiken instrument moet betrouwbaar (nauwkeurig),
gevalideerd (meet daadwerkelijk pijn) en praktisch toepasbaar zijn.
Buttner et al., (2000) analyseren zeven studies naar pijninstrumenten en komen tot de
conclusie dat bloeddruk, ademhalingsfrequentie en hartfrequentie geen discriminerend
vermogen hebben bij de detectie van postoperatieve pijn. Afhankelijk van het
ontwikkelingsniveau van het kind zal men gebruik maken van gedragsmatige observaties
(nul- tot vier- of zevenjarigen) of van zelfrapportage (vanaf vier of zeven jaar). Daarnaast
zal de keuze afhankelijk zijn van de conditie en de uitingsbeperking van de patiënt,
bijvoorbeeld beademing op intensive care of een gehandicapt kind (Maikler, 1998).

Naast het onderzoek naar de beste wijze van non-farmacologische en farmacologische

pijnbestrijding zijn er belangrijke ontwikkelingen geweest ten aanzien van het
vaststellen van pijn in de verschillende leeftijdsgroepen. In de Richtlijn Pijnmeting en
Behandeling bij kinderen van de NVK uit 2007, wordt een uitgebreid overzicht gegeven
van de voor kinderen geschikte pijnmeetinstrumenten. Voor postoperatieve pijn bij te
vroeg geborenen en bij à terme geboren neonaten is de COMFORTneo recent
gevalideerd (Van Dijk, 2009).

Bij kinderen tot zeven jaar, waarbij de gouden standaard van zelfrapportage nog niet kan
worden toegepast, is voor de postoperatieve fase, de FLACC een eenvoudig te gebruiken
instrument (Ramelet et al., 2007). Recent is er discussie geweest in de literatuur over het
gebruik van gezichtjesschalen (Bringuier et al., 2009).

Baeyer et al., (2007) beschrijven in een systematic review de pijnschalen die kunnen
worden gebruikt bij kinderen van 3 tot 18 jaar en geven een overzicht van de problemen
en factoren die een rol kunnen spelen bij het gebruik daarvan. Gezichtjesschalen met
lachende of huilende gezichten geven het gevaar van confounding voor pijn bij jonge
kinderen; zij zouden geneigd zijn om juist deze uitersten te kiezen.
Tovar et al., (2010) bevelen aan om bij kinderen vanaf vier jaar de Faces Pain Scale-
Revisited (FPS-R) te gebruiken. Vanaf zeven jaar gebruikt men, bij een normaal
doorgemaakte ontwikkeling, de Visual Analogue Scale (VAS). Daarnaast kan de VAS, in
geoefende handen, behulpzaam zijn bij het jonge kind (nul tot vier jaar) als aanvulling op
de observaties voor het bepalen van de interventiemomenten (Van Dijk, 2001).

Voor de bijzondere groep van kinderen met een uitingsbeperking (verstandelijk beperkt)
waarbij de groep van patiënten met een Trisomie 21 een veel voorkomende
chromosoomafwijking is en waarbij regelmatig operatieve ingrepen plaatsvinden, zijn
specifieke pijnmeetinstrumenten beschikbaar zoals de CPG en de FLACC (Breau et al.,
2009; Malviya et al., 2006).

In 2011 werd, ondersteund door het ministerie van VWS, de praktijkgids ‘Veilige zorg
voor zieke kinderen’ uitgegeven, gebaseerd op het VMS veiligheidsprogramma.

151
In de praktijkgids zijn zes thema’s uitgewerkt voor kinderen van 0 tot 18 jaar, waaronder
vroege herkenning en behandeling van pijn. Het streven is geen kinderen het ziekenhuis
te laten verlaten bij wie pijn onvoldoende is herkend of behandeld. Deze is gebaseerd op
de kwaliteitsindicator pijn na operatie, waarbij het IGZ standaardisering van pijnmeting
en een percentage patiënten van minder dan 5% met een VAS boven de zeven in de
eerste 72 uur op enig moment na een operatie als doel stelt. In deze gids worden
aanbevelingen gedaan omtrent gebruik van pijnschalen, pijnmeting, scholing en het
koppelen van pijnmeting aan een bestaand behandelplan.

Conclusie
Het te gebruiken pijnbeoordelingsinstrument bij kinderen is afhankelijk van
ontwikkelingsniveau, de uitingsbeperking en de conditie van de patiënt. Daarnaast
kan bij jonge kinderen (nul tot vier jaar) de VAS een aanvulling zijn voor het bepalen
van de interventiemomenten met betrekking tot het pijnbeleid. Bij de
Niveau 4 implementatie kan de VMS gids veilige zorg bij zieke kinderen als leidraad worden
gebruikt.

Bronnen (A1: Baeyer et al., 2007; C: Van Dijk, 2001; Breau et al., 2009; Malviya et
al., 2006; D: VWS, 2011)

Aanbevelingen
Door de werkgroep wordt aanbevolen om afspraken te maken over het gebruik van
pijnbeoordelingsinstrumenten gebaseerd op het ontwikkelingsniveau, de uitingsbeperking en de
conditie van het kind. Van nul tot vier jaar wordt een observatieschaal gebruikt (COMFORT neo,
FLACC), aangevuld met de VAS. Vanaf vier jaar kan de FLACC of zelfrapportage middels de Faces
Pain Scale- revisited (FPS-R) worden gebruikt en vanaf zeven jaar de VAS.

Door de werkgroep wordt aanbevolen om afspraken te maken over het gebruik van
pijnbeoordelingsinstrumenten, de implementatie daarvan en het koppelen van pijnbeoordeling
aan een bestaand behandelplan, waarbij de VMS praktijkgids ‘Veilige zorg bij zieke kinderen” als
leidraad kan dienen.

9.3 Pijnpreventie
Wetenschappelijke onderbouwing
Aangezien vooral kleine kinderen hun pijn vaak wisselend uiten en er nog geen
duidelijke standaardisering van pijnbeoordeling voorhanden is, is pijnpreventie een
belangrijk uitgangspunt. Het streven is dat het kind pijnvrij wakker wordt na de ingreep.

152
Te nemen maatregelen kunnen zijn (Baeyer, 2009; Maikler, 1998; Morton, 1999c; Berry,
1998; Romsing et al., 1998; Gauthier et al., 1998; Van der Werff et al., 1993):
- angstreductie door voorlichting en begeleiding van ouder en kind;
- pijnbehandeling volgens schema en niet zo nodig;
- vermijden van injecties voor pijnbehandeling:
- geen intramusculaire medicatie;
- peri-operatieve analgetica oraal, rectaal of intraveneus toedienen;
- bij intraveneuze injecties (infuus prikken) tevoren lokaal anestheticum
toepassen;
- locoregionale techniek intra-operatief toepassen;
- het tijdig toedienen van analgetica waarbij de inwerkingsduur van het medicament
en het uitwerken van anesthetica en regionale pijnbehandeling in acht moeten
worden genomen;
- indien geen regionaal techniek wordt toegepast, overlegt de anesthesioloog met de
chirurg over infiltratie met een lokaal anestheticum van de wond;
- bij ingreep in dagbehandeling instructie meegeven voor pijnbehandeling gedurende
minimaal 24 uur, bij (adeno)tonsillectomie wordt aanbevolen instructie voor
meerdere dagen (drie tot vijf dagen) mee te geven.

Conclusie
Deskundigen zijn van mening dat pijnpreventie een belangrijk uitgangspunt is bij
het bestrijden van postoperatieve pijn bij kinderen.
Niveau 4
Bronnen (D Bayer, 2009; Maikler 2008; Morton, 1999c; Berry, 1998; Van der Werff
et al., 1993)

Aanbeveling
Door de werkgroep wordt aanbevolen om op ziekenhuisniveau afspraken te maken op het
gebied van pijnpreventie bij kinderen.

9.4 Analgetica
Algemeen
Over het algemeen zal bij de behandeling van pijn, onafhankelijk van de herkomst,
overgegaan worden op het toedienen van paracetamol bij lichte tot matige pijn. Bij
matige pijn zal hier, indien er geen contra-indicatie voor bestaat, een NSAID aan worden
toegevoegd. Bij contra-indicaties voor NSAID’s, zoals maagklachten, stollingsstoornissen,
ernstig astma, nier- of leverfalen, zal men overgaan op het behandelen van de pijn met
een zwak werkend opiaat.

Bij ernstige pijn zal men dan overgaan op een sterk werkend opiaat of naast de
paracetamol en NSAID een sterk werkend opiaat toevoegen, waarbij over morfine het
meest bekend is bij kinderen in de literatuur. Het op- en afbouwen van de
medicamenteuze behandeling zal op geleide van de pijnscores dienen te gebeuren.

153
9.4.1 Paracetamol
Wetenschappelijke onderbouwing
Voor het bestrijden van lichte pijn kan men gebruik maken van paracetamol
(acetaminophen). Ook kan paracetamol gebruikt worden als additivum bij ernstige pijn
(zie hoofdstuk 6.9).

Paracetamol werd al meer dan honderd jaar geleden voor het eerst in de literatuur
beschreven door Von Mering in 1893 en is het meest toegepaste analgeticum bij
kinderen, zowel in de thuissituatie als in het ziekenhuis (Anderson, 1998).

Paracetamol werkt pijnstillend en koortswerend, maar niet ontstekingsremmend. Het

geeft geen maagklachten en beïnvloedt de stolling niet. Slechts bij intoxicatie zijn
gevallen van leverbeschadiging gemeld. De eerste verschijnselen van intoxicatie bestaan
uit anorexie, misselijkheid en braken. Het werkingsmechanisme van paracetamol is ook
heden ten dage nog niet geheel duidelijk. Recent verscheen een artikel van Anderson,
(2008) waarin het werkingsmechanisme wordt geanalyseerd, met een centraal
analgetisch effect door activering van serotonerge paden en een mogelijk effect door
indirecte activatie van cannaboid CB1 receptoren.
Anderson et al., (1995, 1997, 1999 en 2000) verrichten ook veel werk om duidelijkheid
te scheppen in de juiste dosering en het doseringsinterval van paracetamol. De eerste
dosis is tweemaal zo hoog als de vervolgdoses, zowel bij orale als rectale toediening
(Arana et al., 2001; Birmingham et al., 1997 en 2001). De inwerkingsduur na orale
toediening bedraagt 30 min tot één uur en na rectale toediening één tot drie uur. De
totale dagdosis mag niet hoger zijn dan 90 tot 100 mg/kg/24 uur, aangepast voor
prematuren, neonaten, maar ook bij zieke kinderen en medicatiegebruik met dezelfde
pathway (doseringsschema).

Indien doseringen drie dagen postoperatief worden gegeven, zijn er geen aanwijzingen
voor accumulatie leidend tot supra-therapeutische doseringen. Na deze periode van drie
dagen en bij langdurig gebruik, wordt de dagdosering aangepast tot 75/mg/kg/24 uur
(Riviera-Penera, 1997; Hahn et al., 2000).

Van Lingen et al., (1999a en 1999b) publiceerden een aantal artikelen over rectale
doseringen van paracetamol bij prematuren en neonaten. De pharmacokinetiek en -
dynamiek van rectaal paracetamol verschilt essentieel van die bij oudere kinderen. De
rectale absorptie verloopt trager dan orale en varieert met de leeftijd. De biologische
beschikbaarheid is hoger bij jonge kinderen. De klaring van paracetamol in de jongste
leeftijdsgroep verloopt trager, waardoor bij herhaalde dosering de kans op cumulatieve
toxiciteit kan optreden. Voor de metabolisering van paracetamol zijn zij afhankelijk van
sulpharonidering. Op latere leeftijd is het glucuronide conjugatiesysteem de
belangrijkste route van metabolisering (Arana; Lin et al., 1997).

Enkele jaren geleden kwam ook paracetamol intraveneus (perfalgan) beschikbaar voor
kinderen. Perfalgan geeft een snelle inwerking van vijf tot tien minuten en daarmee een
hoge effectiviteit. Het moet toegediend worden over een duur van 15 minuten.

In een Cochrane review waarbij zowel studies bij volwassenen als kinderen werden
geïncludeerd, werd voor een eenmalige dosis paracetamol intraveneus een NNT van 4.0

154
gevonden (95% confidence interval 3.5-4.8) over de eerste vier uur, na zes uur was het
effect lager (Tzortzopoulou et al., 2011).

Diverse dosering regimes zijn beschreven, waarbij Autret et al., (1993) en Allegaert et al.,
(2004) doseringen aanbevelen van 30 mg/kg/dag bij kinderen tot de leeftijd van tien
dagen. De ratio van deze leeftijdsgrens is onbekend (Bartocci et al., 2007; Anderson et
al., 2009). Anderson et al., (2005) verrichten een pharmacokinetische analyse van zeven
studies bij kinderen van 27 weken postconceptie tot 14 jaar. Onder de leeftijd van één
jaar is de klaring van perfalgan verminderd en zal de dosering moeten worden
aangepast.

In een prospectieve gerandomiseerde dubbelblind studie van 71 kinderen van 36 weken

(minimaal gewicht:1500 gram) tot één jaar werd na grote niet-cardiale chirurgie, continu
morfine intraveneus (leeftijd: nul tot tien dagen: 2.5 mcg/kg/uur en elf dagen tot één
jaar: 5 mcg/kg/uur) vergeleken met paracetamol intraveneus (30 mg/kg/24 uur in vier
dosis) waarbij morfine in bolus als rescue medicatie werd toegediend op geleide van de
Comfort pijnschaal en NRS. Patiënten in de paracetamolgroep kregen 66% minder
morfine toegediend dan patiënten in de morfinegroep in de eerste 48 uur postoperatief.
Er was geen significant verschil in pijnscores tussen de beide groepen. De gemiddelde
morfine rescue medicatie en de bijwerkingen verschilden niet in de groepen (Ceelie et
al., in press). De dosis van 30 mg/kg/24 uur in vier dosis onder de leeftijd van één jaar
lijkt hiermee effectief.

In een survey onder anesthesiologen uit Engeland, bleek door 70% van de respondenten
een hogere dosering paracetamol intraveneus dan van de licentie te worden
voorgeschreven bij kinderen onder de leeftijd van één jaar en in 50% bij neonaten, maar
wel binnen de range van de doseringen aangegeven in pharmacokinetische studies
(Wilson-Smith et al., 2009).

In de postoperatieve periode lijkt rectale toediening van paracetamol de voorkeur te

hebben boven orale toediening en mogelijk intraveneus boven rectale toediening. In een
studie van 40 kinderen met een leeftijd van tien maanden werd rectaal en oraal
paracetamol (20 mg/kg na een rectale oplaaddosis van 40 mg/kg) vergeleken na grote
craniofaciale chirurgie. De plasmaconcentraties, twee uur na toediening van de
onderhoudsdosis, waren hoger en pijnscores waren lager in de rectale groep. Na
correctie voor braken na orale toediening werd geen verschil meer gevonden. Er werd
geen relatie gevonden tussen plasmaconcentratie en pijnscores. Bij negen van de 40
patiënten werd de veronderstelde analgetische concentratie van 10 tot 20 mg/L niet
bereikt (Van der Marel et al., 2001).

In eenzelfde type studie werd bij 12 kinderen van zes maanden tot twee jaar
paracetamol intraveneus vergeleken met 14 kinderen die rectaal paracetamol kregen.
Midazolam rescue-medicatie werd frequenter toegediend in de rectale groep wat een
indicatie zou kunnen zijn van meer distress of pijn (Prins et al., 2008).

Paracetamol en leverfalen
Diverse auteurs vestigen de aandacht op het ontstaan van leverfalen bij therapeutische
doseringen gedurende vijf dagen en bij doseringen die de dagdosis ruim overschrijden
(>140 mg/kg/24 uur). Het ontstaan van leverfalen bij therapeutische doseringen betrof

155
zieke kinderen (koorts, ondervoeding, dehydratie) waarbij de doseringen niet zijn
aangepast aan leeftijd en aandoening, noch op geleide van het effect na twee tot drie
dagen werden gereduceerd. Naast de conditie van het kind dient men ook voorzichtig te
zijn in geval van andere bijkomende factoren, zoals bij lever- en nierfunctiestoornissen
en bij het gebruik van medicatie met dezelfde ‘pathway’ als paracetamol (onder andere
fenobarbital, fenytoïne, rifampicine) (Rivera-Penera; Routledge et al., 1998; Morton,
1999b; Kozer et al., 2006).

Ceelie deed een retrospectieve analyse naar twee kinderen op de intensive care met
myopathie en leverfalen, waarbij in de literatuur nog vier casus werden gevonden,
waarvan één volwassen patiënt. Zij waarschuwt voor het gebruik van paracetamol bij
met name kritisch zieke kinderen met myopathie. (Ceelie et al., 2011b).

Paracetamol en astma
In het kader van het ISAAC-programme (international study for asthma and allergies in
childhood) onderzochten Beasly et al., (2008) in een multicentre cross-sectional studie,
middels vragenlijsten, bij ruim 200.000 kinderen van zes tot zeven jaar of de kans op
astma bij het gebruik van paracetamol in het eerste levensjaar en in de afgelopen 12
maanden is toegenomen. Het gebruik van paracetamol eenmaal per jaar of meer
(medium), eenmaal per maand of meer (hoog) of geen gebruik werd geanalyseerd. In de
multivariable analyse vonden zij dat het gebruik van paracetamol in het eerste
levensjaar een verhoogd risico op symptomen van astma geeft op de kleeftijd van zes
tot zeven jaar (OR 1·46 [95% CI 1·36–1·56]), evenals het gebruik van paracetamol in de
laatste 12 maanden (medium versus hoog OR 1·61 [95% CI 1·46–1·77] en 3·23 [2·91–
3·60]). Dit werd ook gevonden voor rhinoconjuctivitis en eczeem. Zij concluderen dat het
gebruik van paracetamol in het eerste levensjaar en in latere kinderjaren de kans op
astma, rhinoconjuctivitis en eczeem verhoogt bij kinderen van zes tot zeven jaar.
Paracetamol gebruik zou mogelijk een risicofactor zijn voor het ontstaan van astma in de
kinderjaren.

Diverse correspondentie volgde op deze ‘retrospectieve’ studie, waaronder dat er

sprake kan zijn van bias ten gevolge van de herinnering van ouders, dat de diagnose
astma door de ouder werd benoemd en niet geverifieerd, dat niet werd gevraagd naar
het gebruik van andere anti-pyretica en dat luchtweginfecties op deze leeftijd als een
verstorende variabele wordt gezien.

In 2010 volgde een prospectieve cohort studie van 620 kinderen met een
familiegeschiedenis van allergie, die werden vervolgd tot de leeftijd van zeven jaar.
Paracetamol werd gebruikt bij 51% van deze kinderen op de leeftijd van 12 weken en bij
97% op de leeftijd van twee jaar. Follow-up vond plaatst bij 80% van de kinderen. Zij
vonden geen relatie tussen het gebruik van paracetamol op jonge leeftijd en astma, na
aanpassing voor het doormaken van frequente luchtweginfecties (odds ratio 0.95, 95%
CI 0.81 to 1.12) (Lowe et al., 2010).

156
Conclusies
Paracetamol is een veilig analgeticum bij lichte pijn. De dosering en het
doseringsinterval dienen aangepast te worden aan leeftijd, lichaamsgewicht en bij
chronisch gebruik (langer dan drie dagen).
Niveau 1
Bronnen (A1: Arana et al., 2001; A2: Anderson, 1995, 1997, 1998, 1999, 2000, 2008
en 2009; Van Lingen et al., 1999a en 1999b; Birmingham et al., 1997 en2001)

Er zijn aanwijzingen dat de dosering van paracetamol ook aangepast dient te

worden aan bijkomende factoren, zoals: slechte algemene conditie, lever- en
nierfunctie stoornissen, myopathie en bij gebruik van medicatie met dezelfde
Niveau 3 ‘pathway’.

Bronnen (C Rivera-Penera, 1997; Routledge et al., 1998; Morton, 1999b; Kozer et al.,
2006; Ceelie et al., 2011b)

De intraveneuze toediening in de peri-operatieve periode verdient de voorkeur

boven rectale en rectale boven orale toediening. De keuze is met name afhankelijk
van de inwerkingsduur, de bruikbare toedieningsweg en de kans op postoperatieve
Niveau 3
misselijkheid en braken.

Bronnen (B Van der Marel et al., 2001; Prins et al., 2008)

Paracetamol lijkt bij het gebruik op jonge leeftijd geen verhoogd risico te geven op
het ontstaan van astma op latere leeftijd.
Niveau 3
Bronnen (C Baesly et al., 2008; Lowe et al., 2010)

Aanbeveling
Paracetamol is een veilig en effectief analgeticum bij lichte pijn dat gebruikt kan worden vanaf
de leeftijd van 28 weken postconceptie.

De intraveneuze toediening in de peri-operatieve periode verdient de voorkeur boven rectale,

en laatst genoemde boven orale toediening, met name als snelle inwerking is gewenst of rectale
toediening niet mogelijk is.

De doseringen van paracetamol bij kinderen dienen te worden aangepast bij slechte algemene
conditie, lever- en nierfunctiestoornissen, myopathie, bij gebruik van medicatie met dezelfde
‘pathway’ en bij gebruik langer dan drie dagen.

9.4.2 NSAID’s
Wetenschappelijke onderbouwing
De NSAID’s remmen de prostaglandinesynthese en hebben naast pijnbehandeling ook
een ontstekingsremmend effect. Zij zijn bij uitstek geschikt voor de behandeling van
matige pijn, in het bijzonder bij gewrichts- en botpijnen, maar ook voor de bestrijding
van koliekpijnen. Ook kunnen zij in combinatie met paracetamol worden gebruikt bij
ernstige pijn (zie ook 9.4.6 Opioïden). Over het gebruik van diclofenac en andere NSAID’s
bij kinderen onder de leeftijd van drie tot vier maanden, is weinig bekend. Van Lingen

157
(2002) bespreken alleen het gebruik van indomethacine (Indocid) bij pasgeborenen met
een open ductus Botalli.

In 2007 verscheen een editorial van Finkel over het gebruik van NSAID’s bij jonge
kinderen, gezien de behoefte aan het gebruik van deze middelen als opioïd sparend en
reducerend effect met betrekking tot bijwerkingen en opioïd tolerantie. Prostaglandines
spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van de neonaat, zoals autoregulatie van de
doorbloeding van de hersenen, de nier, de regulatie van de ductus arteriosus en de
modulatie van slaap. Zo worden bij pasgeborenen, waarbij de moeder in de
zwangerschap NSAID’s gebruikte en bij gebruik van indomethacine voor sluiting van de
ductus arteriosus, respectievelijk een 7.4 en 2.6 grotere kans op nierfalen gezien.

In een survey over het gebruik van NSAID’s in Engeland en Ierland, gebruikten 48% van
de anesthesiologen NSAID’s bij kinderen van vier tot zes maanden, slechts 19% bij
kinderen van één tot drie maanden en 4% bij neonaten (Eustace et al., 2007).
Bij kinderen van drie tot zes maanden is vooral ervaring opgedaan met oraal en rectaal
toegediend diclofenacnatrium (Voltaren) en oraal toegediend ibuprofen (Brufen)
(Rømsing et al., 2001; Anderson, 2004).
Eerder werd al aangetoond bij volwassenen dat ibuprofen van de klassieke NSAID’s het
laagste relatieve risico op gastrointestinale bijwerkingen heeft, gevolgd door diclofenac.
(Henry et al., 1996).

NSAID
Een farmacokinetische studie van Van der Marel et al., (2004) laat zien dat diclofenac
rectaal dankzij zijn hoge biologische beschikbaarheid, snelle opname (20 tot 30 min) en
snel bereiken van de maximum concentratie (50 min) ten opzichte van orale gecoate
tabletten, zeker geschikt is voor gebruik in de peri-operatieve periode bij korte
procedures, zoals onderzocht in bij kinderen van twee tot acht jaar.

In 2011 verscheen een Cochrane review (Standing et al,. 2009) over het gebruik van
diclofenac (oraal, rectaal, intramusculair en intraveneus) voor acute pijn bij kinderen tot
18 jaar. De auteurs vonden in de literatuur tot mei 2008 zeven RCT’s met betrekking tot
het effect van pijnbestrijding ten opzichte van andere analgetica en meerdere studies
(79), waaronder case reports, met betrekking tot bijwerkingen bij een gebruik korter dan
drie maanden. In de studies werden diverse pijnscores gebruikt, waardoor het moeilijk
was de uitkomsten te vergelijken. Het gerapporteerde gebruik van rescue analgetica in
deze studies was wel bruikbaar als uitkomstmaat. In deze studies werden bij 178
kinderen een vergelijking gemaakt met diclofenac en placebo/geen behandeling en bij
58 kinderen werd diclofenac vergeleken met een andere analgeticum. De leeftijd van de
onderzochte kinderen varieerde van vier maanden tot 18 jaar.

Diclofenac geeft een significante reductie in het gebruik van rescue analgesie ([RR] 0.6;
number [NNT] 3.6; 95% confidence interval [CI] 2.5 tot 6.3). Diclofenac lijkt tweemaal zo
effectief als paracetamol bij perioperatieve pijn in vergelijkbare dosis.
Een adequaat doseringsregime voor diclofenac konden de auteurs uit de Cochrane
review niet vaststellen (variaties van 0.5 tot 2.5 mg/kg) en daaruit volgde een recent
verschenen farmacokinetische studie die tot aanbevelingen komt voor doseringen bij
kinderen van 1 tot 12 jaar met behulp van AUC (equivalent area under diclofenac
concentration–time curve). Data van 111 kinderen van 1 tot 14 jaar met in totaal 375

158
bloedafnames werden gebruikt. De biologische beschikbaarheid van rectaal diclofenac
bleek tweemaal zo hoog dan van orale opname, doordat minder first-pass metabolisme
plaatsvindt in de lever dan gedacht.

De doseringregimes die in deze studie worden aanbevolen voor diclofenac zijn: oraal 1
mg/kg, rectaal 0,5 mg/kg en intraveneus 0.3 mg/kg (Standing et al., 2011). De rectale en
intraveneuze doseringen in deze retrospectieve observationele studie zijn lager dan tot
nu toe aanbevolen in diverse overzichten. Er wordt uitgegaan van een vergelijkbaar
effect bij volwassenen en kinderen, maar data hierover zijn niet beschikbaar. Deze
studie biedt een goed uitgangspunt voor een hypothese dat lagere dosering bij kinderen
adequaat zouden kunnen zijn, maar verder onderzoek naar de kwaliteit van de
pijnstilling bij deze doseringen is noodzakelijk.

NSAID en bijwerkingen
In de eerder genoemde Cochrane review gaf diclofenac in vergelijking met andere niet-
NSAID (placebo, paracetamol, opioïd) minder misselijkheid en braken (RR 0.6; NNT 7.7
[5.3 tot 14.3]).
Dit wordt bevestigd in de meta-analyse van Michelet, alsmede een opioïdsparend effect
(Michelet 2012).

NSAID en bloedingsneiging
In een gerandomiseerde dubbelblinde studie bij ruim 27.000 kinderen tussen zes
maanden en twee jaar oud, met koorts, werden gedurende vier weken de bijwerkingen
geregistreerd van ibuprofen. Het risico van hospitalisatie voor gastro-intestinale
bloeding bij het gebruik van oraal ibuprofen gedurende drie dagen in een dosering van 5
mg/kg en 10 mg/kg was 11 per 100.000. Dit was iets hoger maar niet significant
verschillend dan van de kinderen die paracetamol voorgeschreven kregen.
In de Cochrane review van Standing (2009 en 2011) lijkt geen toename van
bloedingsneiging die chirurgische interventie noodzakelijk maakt, toch is meer
onderzoek noodzakelijk om dit te bevestigen.
Ernstige bijwerkingen, zoals postoperatieve nabloeding en allergische reactie trad op in
minder dan drie op 1000 kinderen die behandeld werden voor acute pijn (0.08%).

NSAID en astma
In de studies van Lesko et al., (1999 en 2002) werd geen toename gevonden in het risico
voor opname voor acute bronchospasme door gebruik van ibuprofen bij kinderen onder
de twee jaar.. Bij kinderen met astma werd geen reductie van de longfunctie gevonden
tot 30 minuten na orale inname van diclofenac 1 tot 1.5 mg/kg (Short et al., 2000). In
een review van Kanabar et al., (2007) werden deze bevindingen nogmaals bevestigd.
In de Cochrane review van Standing (2009 en 2011) kon geen conclusie worden
getrokken of het gebruik van diclofenac bij kinderen met astma een toename van hun
klachten geeft, aangezien kinderen met astma in deze studies werden geëxcludeerd of
er geen melding van werd gemaakt.

NSAID en botgenezing
In een retrospectieve studie naar het gebruik van ketarolac bij 60 patiënten na scoliose
chirurgie, leeftijd gemiddeld 13 jaar, werden in vergelijking met 148 controlepatiënten
geen verschil gevonden in botgenezing of postoperatieve bloeding (Vitale et al., 2003).

159
Al eerder werd bij volwassenen onvoldoende aanwijzing gevonden om te stellen dat
NSAID’S een significant effect hebben op botgenezing (medicatie volwassenen).

Cox-2 remmers
Er zijn drie dubbelblind gerandomiseerde studies gevonden over het gebruik van Cox-2
remmers bij kinderen. Zij onderzochten rofeCoxib en tenoxicam bij
(adeno)tonsillectomie. In de studie van Sheeran et al., (2004) bij 45 kinderen vanaf vier
jaar, werd geen toegevoegde waarde gevonden op de pijnstilling van rofeCoxib 1 mg/kg
oraal 30 minuten preoperatief toegediend.

De studie van Bean-Lijwski et al., (2007) vergeleek bij 60 kinderen het gebruik van
rofeCoxib 1 mg/kg oraal met dat van hydrocodone 0,2 mg/kg oraal gestart bij ontslag,
waarbij rofeCoxib een betere analgesie gaf bij slikpijn. Bij passieve pijn werd geen
verschil gevonden.

In de studie van Mendham et al., (1996) werd bij 127 kinderen diclofenac (1 mg/kg
rectaal) vergeleken met tenoxicam (0,4 mg intraveneus) met en zonder fentanyl (0.75
microgram/kg iv) voor postoperatieve pijnstilling bij (adeno) tonsillectomie. Tenoxicam
alleen gaf significant hogere pijnscores dan de overige groepen. De groep die diclofenac
en fentanyl kreeg had significant lagere scores dan de overige groepen. Er was geen
verschil in bloedverlies, misselijkheid of braken.
RofeCoxib werd in 2004 uit de handel gehaald vanwege bijwerkingen en tenoxicam is in
Nederland niet verkrijgbaar.

Dipyrone (Metamizole)
Dipyrone (sodium methylaminol methanesulfonate) is een anti-pyretisch analgeticum en
behoort tot de chemische groep van de phenazonen (phenylpyrazolonen). Het exacte
werkingsmechanisme van dipyrone is onduidelijk maar in dierexperimenteel onderzoek
is aangetoond dat dipyrone het enzym cyclo-oxygenase (Cox) remt, zowel in perifere
weefsels als in het centraal zenuwstelsel. Het middel kwam in 1920 voor het eerst op de
markt en werd in de jaren zeventig in diverse landen uit de handel gehaald vanwege de
kans op agranulocytose met dodelijke afloop. In de meeste andere Europese landen
(waaronder Duitsland, Zwitserland, Oostenrijk, Polen en Rusland) en diverse Zuid-
Amerikaanse landen is het naast paracetamol het meest gebruikte analgeticum, ook bij
kinderen. Een aantal studies onderzochten het anti-pyretisch effect van dipyrone bij
kinderen.

In een multinational gerandomiseerde trial werden 555 kinderen onderzocht van zes
maanden tot acht jaar. Ibuprofen en dipyrone gaven significant meer normalisatie van
de temperatuur dan paracetamol (resp.78, 82 en 68%). Na 4-6 uur was de temperatuur
significant lager in de dipyrone groep.(Wong et al., 2001).
In een studie van 80 kinderen van zes maanden tot acht jaar was het effect op koorts
van ibuprofen 10mg/ kg oraal significant sterker dan dat van dipyrone 15 mg/kg oraal,
met name in de groep met hoge koorts (>39 gr C) (Magni et al., 2011).
In een aantal overzichtsartikelen over het gebruik van analgetica bij kinderen (0 tot 14
jaar) wordt dipyrone als analgeticum genoemd of als rescue medicatie gebruikt (Banos
et al., 1999; Cortez, 2006; Bravo Matus et al., 2011). Er werd één artikel gevonden
waarin een vergelijkende studie wordt beschreven van 120 kinderen van drie tot zes jaar
die verschillende chirurgische ingrepen ondergaan, waarbij ketarolac 1 mg/kg

160
vergeleken wordt met dipyrone 20 mg/kg intraveneus 15 minuten voor aanvang van
chirurgie toegediend. In beide groepen waren 40% van de kinderen pijnvrij en
ondervonden 55% van de kinderen lichte tot matige pijn (Penuelas-Acuna et al., 2003).

Conclusies
Het is aannemelijk dat diclofenac en ibuprofen de meest geschikte NSAID’s zijn met
de minste bijwerkingen bij kinderen, waarbij rectale toediening het meest geschikt
lijkt in de perioperatieve fase.
Niveau 2
Bronnen (A1: Standing et al., 2009 en 2011; A2: Short et al., 2000; B: Van der Marel
et al., 2004)

Diclofenac is een effectief analgeticum voor kinderen in de perioperatieve periode,

met een opioïdsparend effect, een reductie van misselijkheid en braken en een
Niveau 1 relatief lage incidentie van ernstige bijwerkingen.

Bronnen (A1 Standing et al., 2009 en 2011. Michelet 2012)

Er zijn aanwijzingen dat diclofenac de incidentie van postoperatieve nabloedingen,

waarvoor chirurgische interventie noodzakelijk is, niet verhoogd.
Niveau 3
Bronnen (A1 Standing et al., 2009 en 2011)

Het gebruik van diclofenac en ibuprofen lijkt geen toename van de klachten te
geven bij kinderen met astma.
Niveau 3
Bronnen (A2 Lesko et al., 1999 en 2002; Short et al., 2000)

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van NSAID’s geen significant effect heeft op de
botgenezing.
Niveau 3
Bronnen (B Vitale et al., 2003)

Op basis van de beschikbare literatuur kan de werkgroep geen uitspraken doen

over een gunstig analgetisch effect van Cox-2 remmers bij kinderen ten opzichte
Niveau 4 van de klassieke NSAID’s.

Bronnen (A2 Sheeran et al., 2004; Bean-Lijewski et al., 2007; Mendham et al., 1996)

Er zijn aanwijzingen dat Dipyrone een beter antipyretisch effect geeft dan
paracetamol en gelijk of minder dan ibuprofen.
Niveau 3
Bronnen (B Wong et al., 2001; Magni et al., 2011)

Er zijn aanwijzingen zijn dat Dipyrone even sterk werkt als Ketarolac bij kinderen
van drie tot zes jaar na chirurgische ingrepen.
Niveau 3
Bronnen (B Penuelas-Acuna et al., 2003)

161
Aanbevelingen
Diclofenac en ibuprofen zijn voor kinderen vanaf de leeftijd van drie/vier maanden de meest
geschikte NSAID voor de bestrijding van matige pijn, al dan niet in combinatie met paracetamol
en/of opioïden. Het reduceert misselijkheid en braken en heeft een lage incidentie van
bijwerkingen.

De rectale toediening van diclofenac lijkt de voorkeur te hebben in de perioperatieve periode.

Diclofenac en ibuprofen lijken de incidentie van postoperatieve nabloedingen, waarvoor

chirurgische interventie noodzakelijk is, niet te verhogen, maar zijn gecontra-indiceerd bij
kinderen met stollingsstoornissen.

Diclofenac en ibuprofen kunnen gebruikt worden bij kinderen met goed ingesteld astma en
beïnvloeden de botgenezing niet (orthopedische ingrepen).Voorzichtigheid is geboden bij
leverfunctiestoornissen en verhoogd risico op nierfalen en gelijktijdig gebruik van nefrotoxische
middelen.

Op basis van de beperkte beschikbare literatuur zou het gebruik van Diypyrone als analgeticum
bij kinderen kunnen worden overwogen. Meer onderzoek is gaande om de plaats van Dipyrone
te bepalen.

9.4.3 Tramadol
Wetenschappelijke onderbouwing
Tramadol (Tramal) is een zwak werkend opioïd dat een lage bindingsaffiniteit heeft op
de µ opioïd receptoren met een gering effect op de hemodynamiek, ademhaling,
misselijkheid, braken, obstipatie en sedatie in vergelijking met andere opioïden.
Tramadol heeft 1/10e van de potentie van morfine.

Het kan oraal, rectaal of intraveneus worden toegepast vanaf de leeftijd van één jaar. De
inwerkingsduur na orale opname is 30 minuten tot 1 uur. Het is vooral geschikt voor de
toediening bij matige pijn en indien NSAID zijn gecontra-indiceerd (Bozkurt, 2005).
In een aantal studies wordt de farmacokinetiek van Tramadol bij kinderen jonger dan
één jaar onderzocht.Aangezien tramadol wordt gemetaboliseerd tot O-demethyl
tramadol (M1) door Cytochrome P2D6 activiteit, werd in deze studies gekeken naar deze
activiteit bij 20 kinderen vanaf 25 weken postconceptie. Met 44 weken werd 84% van de
klaring ten opzichte van volwassenen bereikt na een bolus van tramadol 2 mg/kg
intraveneus. De hoogste concentratie van het metaboliet werd gemeten bij 52 weken
postconceptie, wanneer de activiteit van Cytochroom reeds gerijpt is (lever), maar de
klaring via de nieren nog immatuur is (Allegaert et al., 2005 en 2011).

Couto Alencar et al., (2011) deden een vergelijkende studie van tramadol en fentanyl bij
160 neonaten met een gemiddelde leeftijd van 37,6 weken en gewicht van 2900 gram.
De meeste neonaten (53%) ondergingen abdominale chirurgie. Zij kregen fentanyl (1 tot
2 μg/kg/h intraveneus) of tramadol (0.1 tot 0.2 mg/kg/h intraveneus) toegediend en er
werd gekeken naar pijn (CRIES en NFCS), tijd tot extubatie en tijd tot 100 ml/kg enterale
voeding. Er werd geen verschil gevonden tussen de fentanyl en tramadol groep met
betrekking tot deze items.

162
Zwaveling et al., (2004) onderzochten de farmacokinetiek van rectaal tramadol bij 12
kinderen van één tot zes jaar die kleine chirurgie ondergingen waarbij weinig variabiliteit
in absorptie en klaring op deze leeftijd werd gevonden. Zetpillen tramadol kleiner dan
100 mg zijn echter niet commercieel verkrijgbaar.

In een aantal dubbel blind gerandomiseerde studies werd het analgetisch effect van
tramadol (oraal en intraveneus) bij kinderen vanaf één jaar onderzocht na adenotomie,
tonsillectomie entandextracties. Pijn- en sedatiescores verschilden niet significant met
morfine (bolus en PCA); morfine 0,1 mg/kg gaf meer misselijkheid dan tramadol 1 tot 2
mg/kg intraveneus (75% versus 40%) en mogelijk waren er ook minder episodes met
desaturaties (zuurstofsaturatie <94%) bij kinderen met OSAS (Hullett et al., 2006;
Ozalevly et al., 2005; Engeldhardt et al., 2003; Viitanen et al., 2001; Oskose et al., 2000;
Pendeville et al., 2000; Roelofse et al., 1999).

Chiaretti et al., (2000) vonden een goede pijnbehandeling, maar meer misselijkheid bij
tramadol 1 mg/kg intraveneus na grote neurochirurgische ingrepen bij kinderen in
vergelijking met tramadol of fentanyl continue infuus. Fentanyl gaf een betere
pijnbehandeling.

Scott et al., (2000) geven in een review aan dat tramadol ook bij kinderen oraal en
intraveneus een goede pijnbehandeling geeft zowel in klinische situatie als in
dagbehandeling. Er worden geen effecten op cardiovasculaire of respiratoire parameters
gezien. Misselijkheid is de meest voorkomende bijwerking. Tramadol zou vooral
bruikbaar zijn indien NSAID’s zijn gecontra-indiceerd.

In 2012 zal een Cochrane systemetic review verschijnen over het gebruik van tramadol
voor postoperatieve pijn bij kinderen. Hierbij wordt gezocht naar RCT’s met als primaire
uitkomst maat rescue analgesie en tijd tot rescue analgesie. Tevens wordt gekeken naar
bijwerkingen (Schnabel et al., 2012).

Conclusie
Tramadol kan oraal, rectaal of intraveneus gebruikt worden bij matige pijn bij
kinderen, met name indien NSAID zijn gecontra-indiceerd. Misselijkheid is de meest
voorkomende bijwerking, doch lijkt dit minder dan bij morfine. Het gebruik bij
kinderen onder de leeftijd van één jaar is nog beperkt onderzocht.
Niveau 1
Bronnen (A1: Scott et al., 2000; A2: Hullett et al., 2006; Ozalevly et al., 2005;
Engeldhardt et al., 2003; Viitanen et al., 2001; Oskose et al., 2000; Pendeville et al.,
2000; Roelofse et al., 1999; Couto Alencar et al, 2011)

Aanbeveling
Tramadol kan oraal, rectaal of intraveneus gebruikt worden bij matige pijn bij kinderen vanaf de
leeftijd van één jaar, met name als NSAID gecontra-indiceerd zijn.

9.4.4 Opioïden
Wetenschappelijke onderbouwing
Van de opioïden is morfine het opioïd van keuze voor kinderen. Over het gebruik van
andere sterk werkende opioïden bij kinderen zijn minder gegevens bekend.
Morfinechloride (morfine) kan oraal, subcutaan of intraveneus worden toegediend.

163
Door te combineren met paracetamol en/of NSAID’s treedt een morfinesparend effect
op, zoals is aangetoond bij kinderen boven de leeftijd van een jaar. Bijwerkingen door
hoge doses opioïden kunnen zo worden verminderd (Ceelie, 2011a; Morton, 1999a;
Korpela et al., 1999; Schug et al., 1998; Montgomery et al., 1996; Teiria et al., 1994).

Bij ernstige pijn na grote buik, thorax- en orthopedische chirurgie wordt morfine per
continu infuus gegeven. Hierdoor wordt een gelijkmatige morfinespiegel en een
constante pijnbehandeling verkregen. Echter bij pasgeborenen zou dit kunnen leiden tot
cumulatie en dienen de doseringen morfine te worden berekend op basis van
lichaamsgewicht in microgram/kg/1,5. Recente data waarbij gebruik werd gemaakt van
populatie farmacokinetische datasets (NON-MEN) bepalen de individuele doseringen.
Een verhoogde gevoeligheid voor opioïden in de eerste levensmaanden wordt vooral
veroorzaakt door een lage plasma-eiwitbindingscapaciteit, onrijpheid van de lever, een
groot verdelingsvolume en ook door een nog onrijpe bloed-hersenbarrière.

Een minimaal effectieve dosis is uit de literatuur niet vast te stellen, veroorzaakt door de
grote variabiliteit in patiëntenpopulatie en gebruikte meetinstrumenten. In vele studies
wordt tegenwoordig gebruikgemaakt van gevarieerde pijnschalen (comfort scores) en
blijkt morfine in belangrijke mate te worden overgedoseerd. Verschillende
doseringsregimes worden dan ook beschreven. Als continu infuus wordt, na een bolus
van 0,1 mg/kg, een morfinedosering vanaf 10 tot maximaal 40 microgram/kg/uur (vanaf
vier weken à terme) bij de niet beademde patiënt aangeraden, waarbij sedatie als een
gunstig neveneffect wordt gezien. De dosering dient aan de leeftijd, de mate van ziek
zijn (PELOD, ASA score en het geobjectiveerde analgetisch effect (pijnscore) te worden
aangepast. In de toekomst zullen individuele doseringsregimes mogelijk beschikbaar
komen met als doel individuele efficiëntie en veiligheid (Knibbe et al., 2011).

Recent werd ook door Aubrun de aandacht gevestigd op het titreren van morfine op
geleide van pijnscores direct postoperatief. Ondanks het nut van deze techniek, vereist
zij in kinderen de nodige expertise en voorzichtigheid. Niet altijd zijn de pijnscores en de
feedback van de kinderen betrouwbaar (Aubrun et al., 2012).

In een onderzoek van 181 beademde kinderen van nul tot drie jaar vonden van Dijk et al,
geen verschil tussen intraveneus continue en intermitterend toegediend morfine. De
neonaten hadden minder morfine nodig dan de oudere kinderen. De groep oudere
kinderen vertoonde grote variatie in morfine behoefte. Deze variatie was niet te
verklaren door chirurgische stress of ernst van de ziekte (Van Dijk et al., 2002).
Wolf et al., (2011) bevestigden dit voor alle synthetische opioïden bij post-cardio
chirurgische analgesie en sedatie hoewel zij menen dat er nauwelijks goed uitgevoerde
trials beschikbaar zijn.

Hendrickson vond bij 46 kinderen tussen de zes en acht jaar een lagere gemiddeld
morfinegebruik per kg per uur en een betere pijnbehandeling middels continue
intraveneus morfine in vergelijking met intermitterend intramusculaire toediening. Er
deden zich geen ernstige complicaties voor zoals respiratoire depressie. Intramusculair
morfine dient in principe niet meer te worden gegeven (Hendrickson et al., 1990).

In een retrospectief onderzoek naar de effectiviteit en complicaties van morfine infusies

bij 110 kinderen van 5 maanden tot 17 jaar werd inadequate pijnbehandeling bereikt in

164
de eerste 24 uur bij 65 % van de patiënten, vooral bij patiënten die minder dan 20
microgram/kg/uur toegediend kregen. Er trad geen respiratoire depressie op.
Urineretentie (13.5%) en jeuk (12.7%) waren de meest voorkomende ‘minor’
complicaties.(Esmail et al., 1999)

Daarnaast kan vanaf de leeftijd van vijf jaar morfine intraveneus als Patient Controlled
Analgesia (PCA) worden toegepast. Hierbij kan het kind middels een computergestuurde
pomp zichzelf een bolus met morfine toedienen. Er wordt een bolus en een maximale
dosering per tijdseenheid ingesteld. Tevens wordt er een lock-out interval (vijf tot tien
minuten) bepaald waarbinnen geen extra morfine kan worden toegediend. Het kind
moet in staat zijn de instructie te begrijpen en voorlichtingsmateriaal dient beschikbaar
te zijn voor kind, ouders en verzorgers.
Het gebruik van een achtergrond infuus kan leiden tot meer misselijkheid, sedatie en
hypoxemie (Doyle et al., 1993a, 1993b en 1994). Het gebruik van een achtergrond infuus
is niet bewezen noodzakelijk en het lijkt dan ook dat dit zou afdoen aan de veiligheid van
deze techniek(Morton 1999c)

PCA geeft een goede pijnbehandeling met minimale sedatie en een grote
patiënttevredenheid. Het kind heeft controle over zijn eigen pijn. Bewaking van de
saturatie bij kinderen lijkt noodzakelijk (Semsroth, 1990; Gillespie, 1992).

Peters vond in een groep van 47 kinderen in de leeftijd van 5 tot 18 jaar een hogere
morfine consumptie in de PCA groep in vergelijking met de continue infuus groep, maar
geen verschil in pijnscore en bijwerkingen tussen de beide groepen. In een gelijksoortig
onderzoek werd bij kinderen van 9 tot 15 jaar een betere pijnbehandeling gevonden met
PCA, maar niet bij vijf tot negen jarigen (Bray, 1996).
Het voordeel van PCA boven morfine continue infuus zou dus vooral liggen in de
patiënttevredenheid (Franson, 2010).

Vanaf de leeftijd van vijf tot zes maanden is het metabolisme van morfine gelijk aan dat
van oudere kinderen. De klaring van morfine is op de leeftijd van één tot twee maanden
als bij kinderen van 1 tot 17 jaar (Kart et al., 1997a en 1997b).
Aanbevolen wordt kinderen tot vier weken (à terme) alleen opioïden te geven als
intensieve bewaking van circulatie en ademhaling mogelijk is of als het kind beademd
wordt. Bij kinderen van één tot zes maanden (à terme), prematuren tot de leeftijd van
één jaar, bij aanwezige luchtweg-, nier/lever- en neuromusculaire ziekten of bij
gelijktijdig gebruik van sedativa, is bewaking van de ademhaling middels een
saturatiemeter eerst op de verkoever en daarna op de afdeling noodzakelijk. Boven deze
leeftijd lijkt te kunnen worden volstaan met controles van pijnscore, ademhaling, sedatie
en bijwerkingen op de afdeling volgens een vast protocol (Morton, 1993; Van Dijk et al,
2002).
Franson pleit in zijn artikel over PCA voor bewaking middels een saturatiemeter bij alle
kinderen die opioïden krijgen toegediend.
Morton (1993) beschrijft een monitoringprotocol bij 75 kinderen (5 tot 18 jaar) met PCA
waarbij 84% van de SaO2 registraties (zonder zuurstoftoediening) tussen de 95 tot 100%
lagen en 1% onder de limiet van 90% zonder relatie met een te trage
ademhalingsfrequentie of oversedatie.

165
Conclusies
Morfine is bij kinderen het opioïd van keuze voor het bestrijden van ernstige pijn na
grote ingrepen. Morfinetoediening via continu infuus of middels PCA verdient de
voorkeur in combinatie met paracetamol en/of NSAID. Bij de dosering en bewaking
dient rekening gehouden te worden met techniek, leeftijd, gewicht en onderliggend
Niveau 1 lijden.

Bronnen (Celie, 2011a; A1: Kart et al., 1997a en 1997b; Gillespie, 1992; A2: Korpela
et al., 1999; Teiria et al., 1994; Schug et al., 1998; Montgomery et al., 1996,
Semsroth, 1990)

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van een achtergrond infuus bij PCA geen
voordelen biedt.
Niveau 3
Bronnen (B: Doyle et al., 1993b en 1994; D: Morton, 1999c)

Aanbevelingen
Morfine is bij kinderen het opioïd van keuze voor het bestrijden van ernstige pijn na grote
ingrepen. Morfinetoediening via continu infuus of middels PCA verdient de voorkeur, in
combinatie met paracetamol en/of NSAID. Bij de dosering en bewaking dient rekening
gehouden te worden met techniek, leeftijd, gewicht en onderliggend lijden.

Bewakingsadvies: Naast de pijnscore en controles van de ademhaling, is het bewaken van de

ademhaling middels ademhaling-/saturatiemonitor gedurende intraveneuze morfinetoediening
noodzakelijk bij patiënten :
- in de eerste levensmaand (à terme): bewaking op intensive care, special care of verkoever;
- in de leeftijd van één tot zes maanden, prematuren onder de leeftijd van één jaar, bij
bijkomende problemen (luchtwegen, nier/lever- en neuromusculaire ziekten) of bij
gelijktijdig gebruik van sedativa: bewaking op verkoever en daarna op de afdeling;
- bij kinderen ouder dan zes maanden zonder bovengenoemde problemen, die geen sedativa
krijgen toegediend, kan men met pijn- en sedatiescore en controle van de ademhaling op de
verkoever en daarna op de afdeling volstaan.

9.4.5 Oxycodone
Wetenschappelijke onderbouwing
Oxycodone is een sterke opioïd agonist voor de behandeling van ernstige pijn. Het is
geregistreerd voor kinderen vanaf 12 jaar, maar reeds beschreven bij kinderen vanaf zes
jaar (Miner et al., 2008). Oxycodone met gereguleerde afgifte kan gebruikt worden als
alternatief voor parenteraal toepasbare opioïden. De maximale plasmaconcentratie
wordt na ca 1,5 uur bereikt en de effectiviteit wordt verhoogd in combinatie met
NSAID’s en paracetamol. Er zijn weinig studies voor handen bij kinderen die het gebruik
van oxycodone direct postoperatief beschrijven. Czarnecki et al., (2004) onderzochten
retrospectief het gebruik van oxycodone in kinderen van 10 tot 19 jaar die scoliose
chirurgie ondergingen. De gemiddelde dagdosis was 1.24 mg/kg/dag. De gemiddelde
conversie ratio van parenteraal morfine naar oxycodone was 1:1 en de gemiddelde
pijnscores daalde van 4.2/10 naar 3.7/10 met de transitie naar oxycodone. De auteurs
concludeerden dat het gebruik van oxycodone veilig en effectief kon worden toegediend
in kinderen die scoliose chirurgie ondergingen. Miner vond in een grote RCT met 405

166
kinderen >6 jaar, een conversie ration van 1,25 oxycodone ten opzichte van intravenous
morfine met in beide groepen een onset tijd van 30 minuten.

Conclusie
Oxycodone is een veilig en effectief analgetcium en een alternatief voor kinderen
vanaf zes jaar met ernstige pijn die geen intraveneuze toedieningsweg (nodig)
Niveau 3 hebben en orale medicatie verdragen.

Bronnen (Miner et al., 2008; Czarnecki et al., 2004)

Overwegingen
Gezien de aanwezigheid van een intraveneuze toegangsweg in de direct postoperatieve
periode, is morfine de gebruikelijke keuze voor de behandeling van ernstige pijn
postoperatief. Pas na enige dagen, als een intraveneuze toegang minder opportuun is en
de pijn verminderd, wordt vaak overgegaan naar orale pijnmedicatie. In het algemeen
zijn opioïden dan niet meer noodzakelijk. Echter in een aantal gevallen kan de pijn
langere tijd van ernstige aard blijven. Bij die kinderen kan een rotatie naar een oraal
opioïd een optie zijn.

Aanbeveling
Oxycodone kan als alternatief voor morfine worden gebruikt bij kinderen vanaf zes jaar die geen
intraveneuze toegangsweg (nodig) hebben, met name in de periode na intraveneuze toediening
van opioïden.

9.4.6 (Es)ketamine
Wetenschappelijke onderbouwing
Esketamine is een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-antagonist, dat ongeveer twee maal zo
potent is als het racemisch mengsel Ketamine. Esketamine in lage dosis heeft zelf geen
analgetische werking, maar potentieert wel de werking van opiaat agonisten en heeft
een gunstig effect op de centrale sensitisatie veroorzaakt door weefseltrauma of door
toediening van analgetica als opioïden. Voor een uitgebreide beschrijving van de
werking wordt verwezen naar het volwassen hoofdstuk (6.8).

In 2011 verscheen een meta-analyse over het gebruik van Ketamine in de peroperatieve
fase bij kinderen. Er werden 35 gerandomiseerde studies gevonden, waarbij werd
gekeken naar postoperatief analgetica gebruik, pijnintensiteit en de duur van het
sensorische blok (caudaal) gedurende het verblijf op de recovery en in de
postoperatieve fase 6 tot 24 uur na de ingreep.
Er werden 18 artikelen gevonden met betrekking tot systemische toepassing van
ketamine, waarbij ketamine peroperatief als bolus en continu infuus werd gegeven.
Twee studies betroffen toediening ook in de postoperatieve fase.
Ketamine gaf een verlaging van analgetica gebruik en pijnintensiteit in de directe
postoperatieve fase (twee uur), maar voor de latere fase (6 tot 24 uur) was geen
opioïdsparend effect aantoonbaar. Bij subgroep analyse van de studies die geen
opioïden gebruikten in de per-/postoperatieve fase werd wel een reductie gevonden in
pijnintensiteit en analgetica gebruik, doch dit kon niet worden aangetoond voor studies
waarbij per-/postoperatief opioïden werden gebruikt. Er was geen toename van
misselijkheid of braken en er werden geen psycho-mimetische verschijnselen
waargenomen.

167
De doseringen die gebruikt werden waren gelijk of lager dan gebruikt bij volwassenen.
Mogelijk verklaard dit het resultaat, omdat er aanwijzingen zijn in pharmacokinetische
studies dat kinderen een hogere dosis nodig zouden hebben. Bovendien zou het effect
bij de studies, waarbij geen opioïden werden gebruikt, meer kunnen worden verklaard
door het sedatieve dan het analgetisch effect van ketamine.
De afwezigheid van opioïdsparend effect bij het gebruik van per-/postoperatieve
opioïden zou kunnen worden verklaard door een grotere affiniteit van opioïden dan van
ketamine op de opioïd receptoren, alhoewel dit onwaarschijnlijk lijkt aangezien NMDA
antagonisme het belangrijkste mechanisme is van ketamine anti-hyperanalgesie
(Dahmani, 2011a en Dahmani et al., 2011b).
Als commentaar werd nadien door een aantal auteurs gewaarschuwd voor het mogelijk
neurotoxische effect van met name epiduraal ketamine in dierexperimentele studies,
wat een zorgvuldige overweging van het gebruik van Ketamine bij kinderen noodzakelijk
maakt (Schnabel et al., 2011).

Conclusie
Ketamine heeft een analgetisch effect in de directe post operatieve fase. Een opioïd
sparend effect kon niet worden aangetoond.
Niveau 1
Bronnen (A1 Dahmani, 2011a en Dahmani et al., 2011b)

Overige overwegingen
Bij volwassenen kon wel overtuigend worden aangetoond dat (Es)ketamine
perioperatief toegepast in subanesthetische dosering de postoperatieve
morfinebehoefte verlaagd en daardoor postoperatief braken en misselijkheid
vermindert (hoofdstuk 6.8).
Het valt daarom te overwegen om (Es)ketamine toe te voegen bij grote ingrepen,
waarbij misselijkheid en braken door morfine op de voorgrond treedt of waarbij een
chronisch pijnsyndroom kan worden verwacht (groot trauma of amputatie).
Bijwerkingen van perioperatief gebruik, zoals hallucinaties, komen bij een beperkt aantal
patiënten voor en kunnen leiden tot de noodzaak van stoppen van de toediening.
Geadviseerd wordt om een intraveneuze bolus voor de incisie (om in een vroege fase
hyperalgesie te voorkomen) te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep.

Aanbeveling
De werkgroep is van mening dat Esketamine bij kinderen zorgvuldig moet worden overwogen als
adjuvans bij grote ingrepen, indien opioïden leiden tot ernstige misselijkheid en braken of indien
een chronisch pijnsyndroom kan worden verwacht (groot trauma of amputatie).

Geadviseerd wordt om een intraveneuze bolus voor de incisie (om in een vroege fase
hyperalgesie te voorkomen) te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep.

9.4.7 Gabapentine (Neurontin)

Wetenschappelijke onderbouwing
Gabapentine (Neurontin) is een anti-epilepticum met antinoniceptive en
antihyperalgetische werking, bekend door het gebruik bij chronische, met name
neuropathische, pijn. Ook zou het gebruikt kunnen worden als additivum bij acute
postoperatieve pijn.

168
In een dubbelblind gerandomiseerde studie van 59 patiënten van 9 tot 18 jaar die een
correctie van een idiopatische scoliose ondergingen, werd gabapentine oraal vergeleken
met placebo.
De patiënten kregen preoperatief een dosering van gabapentine 15 mg/kg oraal
toegediend, gevolgd door postoperatief PCA morfine met gabapentine 5 mg/kg iedere
acht uur of placebo gedurende vijf dagen. De totale morfine consumptie was significant
lager tot en met dag twee na de operatie. De pijnscores waren tot de morgen na
chirurgie significant lager in de gabapentine groep.
Gedurende de studieperiode was er geen reductie in misselijkheid of braken (Rusy et al.,
2010).

Conclusie
Er zijn aanwijzingen dat gabapentine oraal een opioïdsparend effect kan hebben bij
kinderen die scoliose chirurgie ondergaan in de directe postoperatieve fase.
Niveau 3
Bronnen (B Rusy et al., 2010)

Aanbeveling
De werkgroep is van mening dat er onvoldoende gegevens in de literatuur zijn om gabapentine
te adviseren als adjuvans bij kinderen in de perioperatieve fase.

9.5 Locoregionale pijnbehandeling

9.5.1 EMLA® crème
Wetenschappelijke onderbouwing
EMLA® crème (Eutectisch Mengsel van Locaal Anesthetica) bestaat uit een mengsel van
prilocaïne en lidocaïne (25 mg van ieder medicament per gram crème of per pleister) en
kan worden gebruikt bij kinderen die intraveneus worden ingeleid of waarbij kleine
oppervlakkige ingrepen (venapunctie, lumbaalpunctie of wratjes verwijderen) moeten
worden verricht. Per patiënt mag bij huidapplicatie gedurende één uur op de leeftijd van
26 weken tot à terme maximaal 0.5 gram en 5 vierkante cm, van nul tot twee maanden
(à terme) maximaal 1 gram en 10 vierkante cm, van 3 tot 12 maanden maximaal 2 gram
en 20 vierkante cm en vanaf één jaar 10 gram en 100 vierkante cm worden aangebracht.
De crème bevat per tube 5 gram en dient minimaal één uur tevoren op de huid te
worden aangebracht onder een occlusieve pleister, eventueel op meerdere plaatsen.

In een systematisch review van Taddio et al., uit 1998 -gebaseerd op 11 studies- waren
negen RCT’s en twee studies die ook data van oudere kinderen omvatten. De grootte
van de studiepopulatie varieerde van 13-110 neonaten (van 26 weken tot à terme)
waarbij een dosering van 0.5 tot 2 gram werd gebruikt bij een inwerkingsduur van tien
minuten tot drie uur. Er werd gekeken naar hartfrequentie ten opzichte van baseline
waarden en gedragsmatige pijnscores. Zij vonden bij pasgeborenen een reductie van de
pijn bij circumcisie en aanwijzingen voor pijnstillende werking bij venapunctie,
arteriepunctie, plaatsing van een infuus en lumbaalpunctie, maar geen aanwijzingen
voor werkzaamheid van EMLA® bij de hielprik.
In geen enkele studie werd klinisch relevante methemoglobinemie gemeten en de
concentraties van de lokaal anesthetica bleven na een applicatie gedurende tien
minuten tot drie uur ver beneden toxische waarden. De effectiviteit van EMLA® bij

169
grotere kinderen na een applicatietijd van 30 tot 60 minuten voor venapunctie en
lumbaalpunctie werd reeds eerder aangetoond.

Kaur et al., (2003) toonden in een dubbelblind gerandomiseerde studie bij 60 à terme
neonaten op basis van hartfrequentie en gedragsscore, een significant effect aan van
EMLA® ten opzichte van placebo bij lumbaalpunctie.

Gimenez et al., (1996) onderzochten in een kleine groep van kinderen (11 kinderen, 31
puncties) in de leeftijd van 4 tot 16 jaar het effect van EMLA® en placebo met behulp
van de VAS op lumbaalpunctie en vonden een significante reductie van pijn bij het
gebruik van EMLA®. Dit effect was echter verdwenen wanneer meer dan één punctie
noodzakelijk was.

In 2002 reviewden Taddio et al., acht studies waarvan zeven RCT’s bij 458 kinderen van 1
tot 16 jaar waarin EMLA® (1-2.5 gram) werd vergeleken met tetracaine gel (in Nederland
niet beschikbaar) in een dosis van 1 gram. In alle studies werd een pijnmeetinstrument
gebruikt. Bij applicatie volgens de voorgeschreven tijd (respectievelijk 60 en 30 minuten)
waren EMLA® en tetracaine even effectief in geval van venapunctie, port-a-cath
aanprikken en laserbehandeling van wijnvlekken.

In 2006 verscheen een Cochrane review van Lander et al., waarin EMLA met
amethocaine werd vergeleken. Het betrof zes trials met 534 kinderen in de leeftijd van
drie maanden tot 15 jaar.
Er werd gekeken naar analgetisch effect, gemak waarmee de venapunctie kon worden
verricht en huidveranderingen. Er werd gemeten met behulp van gedragsscore,
zelfrapportage en observatie door de researchers. Amethocaine gaf in alle gevallen een
significant betere reductie van pijn na 30 en 60 minuten applicatie, met name bij
plaatsing van een infuus. Over venapunctie en het gemak van prikken kon geen
uitspraak worden gedaan. Erytheem werd gezien na het gebruik van Amethocaine en
bleekheid van de huid bij toepassing van EMLA. Amethocaine is in Nederland niet
commercieel verkrijgbaar, maar tetracaine is wel een bestanddeel van het in de
volgende paragraaf beschreven Rapydan.

Conclusies
Het is aangetoond dat het gebruik van EMLA® leidt tot een lagere pijnintensiteit dan
placebo, met name bij circumcisie (neonaten), lumbaalpunctie, venapunctie en het
plaatsen van een infuus.
Niveau 1
Bronnen (A1: Taddio et al., 1998 en 2002; A2: Kaur et al., 2003; Ginemez et al.,
1996)

Het is aannemelijk dat EMLA® effectief is bij arteriepunctie, centraal veneuze

puncties en het aanprikken van een port-a-cath.
Niveau 2
Bronnen (A1 Taddio et al., 1998 en 2002)

170
 Het is aangetoond dat Amethocaine een betere analgesie geeft bij het plaatsen van
een infuus dan EMLA®.
Niveau 1
Bronnen (A1 Lander et al., 2006)

Aanbevelingen
Het verdient aanbeveling om EMLA bij zowel pasgeborenen als bij kinderen te gebruiken bij
lumbaalpunctie, venapunctie en bij het plaatsen van een infuus. Ook bij arteriepunctie, centraal
veneuze puncties, het aanprikken van een port-a-cath kan het gebruik van EMLA® worden
overwogen.

Voor overige toepassingen kunt u de NVK richtlijn ‘Pijnmeting en behandeling van pijn
bij kinderen’ raadplegen.

9.5.2 Rapydan®
Wetenschappelijke onderbouwing
Bij de beschrijving van EMLA® was al aangetoond dat amethocaine (tetracaine) een
betere analgesie geeft dan EMLA® bij het plaatsen van een infuus.
Het als Ametop (4% amethocaine in een bioadhesive patch) bekende product is in
Nederland niet te verkrijgen, maar recent is Rapydan ter beschikking gekomen; een
anesthetische pleister voor lokale toepassing, die per pleister 70 mg lidocaine en 70 mg
tetracaine bevat, verwerkt in een warmteproducerende patch. De patch is geschikt voor
het gebruik bij kinderen vanaf de leeftijd van drie jaar met een inwerktijd van 30
minuten en een gebruik van maximaal twee pleisters. Er wordt roodheid en vasodilatatie
waargenomen.

In een dubbelblinde gerandomiseerde studie werden bij het inbrengen van een 16
Gauge katheter bij volwassenen het analgetisch van een lidocaine 70mg/ tetracaine 70
mg zonder en met warmteproducerend effect vergeleken. Het effect van de
warmteproducerende patch gaf een significant reductie van pijn (n=124) ten opzichte
van de gewone pleister (n=126) (Masud et al., 2010).
Bij volwassenen werd bij 82 vrijwilligers in een dubbelblinde gepaarde studie het effect
van Rapydan en EMLA vergeleken bij 10, 20, 30 en 60 min voor het plaatsen van een
infuus. Pijn werd gemeten met de VAS en er werd gekeken naar huidreacties. Voor
Rapydan werd na 10 minuten reeds een effect gevonden en de pijnscores waren in de
Rapydan groep significant lager dan in de EMLA groep op alle tijden korter dan 60 min.
Rapydan gaf significant meer erytheem na 20, 30 en 60 minuten en EMLA gaf meer
bleekheid na 30 en 60 minuten (Sawyer et al., 2009).

Singer et al., (2008) deden een dubbelblinde gerandomiseerde studie waarin Rapydan
werd vergeleken met placebo bij kinderen van 3 tot 17 jaar. 45 Patiënten werden
gerandomiseerd voor Rapydan of placebo en pijn werd gemeten met de VAS of de Wong
Baker schaal. De gemiddelde leeftijd was tien jaar. De pijnscores in de Rapydangroep
waren significant lager dan in de placebogroep. Er was geen verschil in succespercentage
van de canulatie tussen beide groepen. De applicatie tijd werd niet genoemd.

In een prospectieve, geblindeerde studie werden bij 200 kinderen tussen de drie en 13
jaar EMLA en Rapydan vergeleken met betrekking tot pijn bij het plaatsen van een infuus

171
na applicatie van 35 minuten. Daarnaast werd gekeken naar pijnintensiteit (0= geen
reactie, 1=lichte beweging/grimace, 2= matige beweging/huilen, 4=
terugtrekken/schreeuwen), erytheem van de huid, zichtbaar zijn van de vene en succes
van plaatsen van het infuus.
Pijn werd waargenomen bij 46% in de groep met EMLA versus 12% in de groep van
Rapydan. De intensiteit van de pijn was significant hoger in de EMLA groep en erytheem
werd meer frequent in de Rapydan groep gezien. Zichtbaar zijn van de vene en succes
percentage verschilde niet in de twee groepen (Soltesz et al., 2010).

Conclusie
Het is aannemelijk dat Rapydan® een gunstiger effect heeft bij plaatsing van een
infuus dan EMLA® crème door een betere analgesie en een snelle inwerking bij
Niveau 2 kinderen vanaf de leeftijd van drie jaar.

Bronnen (A2: Singer et al., 2008; Soltesz et al., 2010)

Overige overwegingen
Opgemerkt moet worden dat de kosten een beperkende factor kunnen zijn voor het
gebruik van Rapydan® Het is duurder dan EMLA®.

Aanbeveling
De voorkeur gaat uit naar Rapydan® bij de plaatsing van een infuus bij kinderen vanaf de leeftijd
van drie jaar indien een snelle inwerking is gewenst.

9.5.3 Locoregionale analgesie

Wetenschappelijke onderbouwing
De ontwikkeling van de kennis over en de specifieke materialen voor het gebruik van
locoregionale technieken bij kinderen, alsmede het toepassen van echogeleide puncties,
hebben in de laatste decennia gezorgd voor een toenemende populariteit van de
toepassing van locoregionale technieken bij kinderen. Het voordeel van het toepassen
van locoregionale technieken zou vooral bestaan uit een geringere behoefte aan
opioïden, spierverslappers en inhalatie anesthetica en een optimale perioperatieve
analgesie.
Het gebruik van echogeleide puncties in vergelijking met meer traditionele methodes
(het gebruik van zenuwstimulatie of op geleide van referentiepunten) zou leiden tot
kortere priktijd, hogere succespercentages, snellere inwerkingtijd, minder volume van
het lokaal anestheticum, een langere duur van het blok en het visualiseren van
neuraxiale structuren, vooral in geoefende handen.

Studies tonen aan dat dit in vergelijking met de traditionele techniek met name het
toepassen van het ilio-inguinaalblok veiliger maakt (Rubin et al., 2009; Weintraud et al.,
2009).

Voor een uitgebreide beschrijving van lokaal anesthetica, additiva en de meest geschikte
techniek per type ingreep wordt verwezen naar het overzicht van Howard (2008a, 2008b
en 2012) en de recent verschenen richtlijn van de APABGI.

172
Locoregionale analgesie en andere vormen van analgesie
Een search werd gedaan in de literatuur naar onderzoeken bij kinderen die een
vergelijking maken tussen locoregionaal technieken en andere vormen van
pijnbehandeling (orale, rectale of intraveneuze analgesie). Vele studies vergelijken twee
verschillende regionale technieken, doch de literatuur omtrent vergelijking met andere
vormen van pijnbehandeling is divers.

Bij vergelijking van diclofenac rectaal met caudaal bupivacaïne voor herniotomie, werd
alleen in de eerste uren een betere analgesie gevonden na caudaalblok in een
onderzoek van 44 kinderen van twee tot zes jaar (Moores et al., 1990).

In 2009 verscheen een Cochrane review waarin algemene anesthesie met spinale
anesthesie werd vergeleken bij premature kinderen die een herniotomie ondergingen
voor de 60e week postconceptie. Bijna 40% van de prematuren met een gewicht tot
1000 gram ondergaat een liesbreukcorrectie. Geschat wordt dat 20-30% van de
overigens gezonde premature kinderen, die een herniotomie ondergaan, één of meer
apneu’s in de postoperatieve periode hebben na algemene anesthesie.

Er werden vier kleine trials gevonden (totaal 108 patiënten) waarbij de kinderen in de
algemene groep geen opiaten kregen toegediend en aan het einde van de ingreep lokale
infiltratie werd toegepast of caudale analgesie (beide groepen). Er kon geen statistisch
significant verschil worden aangetoond met betrekking tot apneu’s, bradycardie en
desaturatie postoperatief. In de spinaalgroep moest frequent additieve analgesie
toegepast worden, meestal in de vorm van een zuurstof/lachgas mengsel. Na exclusie
van kinderen die preoperatief sedatie toegediend kregen, werd een reductie gezien van
postoperatieve apneu in de spinaalgroep met mogelijk een kleine reductie in de
behoefte aan postoperatieve ondersteuning van de ademhaling. De auteurs concluderen
dat op basis van deze trials geen uitspraak kan worden gedaan en dat een groot
opgezette trial noodzakelijk is om hierover een uitspraak te doen (Craven et al., 2009).

McGowen et al., (1998) onderzochten in een groep van 66 kinderen van 1 tot 16 jaar, na
circumcisie, de pijnscores na penisblok, penisblok met diclofenac of alleen diclofenac. Bij
de eerste score werd in de groep die alleen diclofenac kreeg een hogere pijnscore
gezien.

In een dubbelblind gerandomiseerde studie bij 40 kinderen die tympanomastoid

chirurgie ondergingen, werd het resultaat van een blok van de n auricularis (met 2 ml
bupivacaine 0.25% met adrenaline) vergeleken met morfine intraveneus (0.1 mg/kg). De
analgesie was vergelijkbaar in beide groepen, maar in de groep die de lokale blokkade
kreeg was bij negen van de 20 patiënten geen additionele analgesie noodzakelijk. Ook
was de frequentie van braken in deze groep was significant lager (Suresh et al., 2002).

Gunes et al., (2004) onderzochten 134 jongens tussen de één en drie jaar voor
hypospadie correctie, waarbij tramadol caudaal en intraveneus (2 mg/kg) werd
vergeleken, toegediend voor de chirurgische stimulus of aan het einde van de ingreep.
De pijnscores, gemeten tot 24 uur postoperatief, waren in de caudaalgroep alleen
significant lager gemeten drie uur postoperatief. In de caudaalgroep waren geen
kinderen die rescue analgesie nodig hadden en de duur van de analgesie was langer dan

173
24 uur. Voor de intraveneusgroep was gemiddeld na twee uur aanvullende medicatie
noodzakelijk.

Voor grote ingrepen werd een dubbelblinde gerandomiseerde studie gevonden die het
effect van epiduraal bupivacaïne vergeleek met intraveneus toegediend morfine. Het
betrof een dubbelblind gerandomiseerde studie van 32 patiënten onder de leeftijd van
vier jaar na abdominale chirurgie. Beide technieken gaven een gelijkwaardige analgesie.
In de morfinegroep werd zoals te verwachten meer sedatie, lagere
ademhalingsfrequenties en een significant lagere zuurstofsaturatie (94% in de
morfinegroep t.o.v. 96% in de extradurale groep) gezien zonder dat dit tot complicaties
leidde. In de extradurale groep was bij drie patiënten het gebrek aan sedatie storend
doordat de kinderen aan verband en infusen zaten (Wolf et al., 1993).

De enige twee studies die kijken naar ‘outcome’ zijn beiden retrospectieve studies die
epiduraal versus morfine intraveneus na Nissen fundoplicatie (open procedure)
vergelijken. Gekeken wordt naar intensive care verblijf, ziekenhuisverblijf, morbiditeit en
mortaliteit. In de epiduralegroep was de duur van nabeademing en het
ziekenhuisverblijf korter en het aantal complicaties kleiner. Deze studies zouden een
aanwijzing kunnen geven dat epiduraal een betere outcome geeft dan morfine
intraveneus na Nissen fundoplicatie (McNeely et al., 1997; Wilson et al., 2001).

Regionale analgesie en toepassing

Over het verrichten van locoregionale blokkades onder algehele anesthesie bij kinderen
is in het verleden een levendige discussie gevoerd onder kinderanesthesiologen. Men is
van mening dat, hoewel hier geen literatuur in de vorm van vergelijkend onderzoek over
bestaat, deze werkwijze algemeen geaccepteerd is. Het is riskant om in een wakker,
bewegend kind een blokkade te verrichten en de informatie van de patiënt kan
misleidend zijn. Dit maakt dat veiligheid een belangrijke factor is in het toepassen van
blokkades bij kinderen (Broadmen, 1997; Bosenberg, 1998; Krane et al., 1998; Kinder
Ross et al., 2000; Ecoffey, 2012).

Flandin-Bléty et al., (1995) beschrijven een retrospectieve studie naar de complicaties na

neuraxiale analgesie bij kinderen. Over een periode van tien jaar bij ruim 24000
regionaal anesthesie bij kinderen onder de 15 jaar wordt een frequentie van 0,45%
complicaties zonder restverschijnselen gevonden, waaronder dysrythmieen,
cardiovasculaire collaps, convulsies en te hoog zittend blok. Vijf zeer ernstige
complicaties (0,02%) deden zich voor waarbij drie kinderen overleden na neuraxiale
blokkade (twee lumbaal epiduraal en één lumbaal epiduraal met caudaal) en twee
blijvende neurologische schade overhielden (één epiduraal en één caudaal). Zij traden
allen op bij overigens gezonde à terme kinderen onder de leeftijd van drie maanden. Bij
analyse van de ernstige complicaties speelden de volgende factoren een rol: onjuiste
dosering, gecompliceerde punctie en gebruik van onjuist materiaal. De auteurs vinden
het gebruik van NaCl 0,9% veiliger dan het gebruik van lucht bij de identificatie van de
epidurale ruimte en pleiten voor het gebruik van een lage dosering lokaal anestheticum
en epinefrine (1:400.000) en een scherpe indicatiestelling onder de leeftijd van 18
maanden. Op deze leeftijd voltooit zich de myelinisatie en mogelijk zou een verhoogde
gevoeligheid een rol hebben gespeeld. Zij waarschuwen voor de vaak lagere positie van
de durazak bij negroïde baby’s.

174
Daarop volgde een prospectieve studie van Giaufré et al., (1996) over een periode van
een jaar. Van de 85.000 anesthesieën was 28% gecombineerd met locoregionaal
analgesie. Van de regionaal technieken bestond 60% uit neuraxiale blokkades en het
merendeel caudaalblok (15.000). Er deden zich 23 milde complicaties voor zonder
blijvende schade (1,5/1000) en geen ernstige complicaties. Alle complicaties deden zich
voor op de operatiekamer en opvallend was dat bijna 50% van de problemen te
voorkomen was geweest door het gebruik van het voor kinderen geschikte materiaal. In
de groep van 9.000 lokale en perifere blokkades deden zich geen complicaties voor. Zij
adviseren zoveel mogelijk gebruik te maken van perifere blokkades. Het toepassen van
een neuraxiale blokkade, waaronder het caudaalblok, is geen ‘minor procedure’. De
indicatie moet bepaald worden door de zwaarte van de ingreep en de conditie van de
patiënt en niet door de ervaring van de anesthesioloog met een bepaalde techniek.

In 2010 verschenen de resultaten van een prospectieve studie, wederom van de Franse
kinderanesthesiologische groep (ADARPEF), waarbij ruim 29000 anesthesieën
gecombineerd met regionale analgesie en 1262 blokkades zonder anesthesie werden
geregistreerd. Van de regionaal technieken bestond 34% uit centrale blokkades. Bij
kinderen in de leeftijd van drie jaar en jonger werden ongeveer evenveel centrale als
perifere blokkades verricht. Boven deze leeftijd was het aantal perifere blokkades vier
maal zo groot als het aantal centrale blokkades.
Complicaties waren zeldzaam en meestal mild. De overall incidentie van complicaties
was 0.12%, CI 95% [0.09 tot 0.17] en was zes maal hoger in de groep centrale blokkades.
Hun advies om waar mogelijk perifere in plaats van centrale blokkades (inclusief
caudaalblok) toe te passen, blijft van kracht (Ecoffey et al., 2010).

Goldman (1995) bespreekt in zijn editorial de factoren die van belang kunnen zijn bij het
zo veilig mogelijk toepassen van regionaal analgesie bij kinderen en Rubin en Ecoffey
(2012) suggereren dat echogeleide puncties voordelen biedt met betrekking tot
effectiviteit en veiligheid.

Samenvattend zou men tot de volgende ‘basic safety rules’ kunnen komen.
- bespreek en leg het toepassen van de locoregionale analgesie schriftelijk vast;
- bepaal de keuze van het blok afhankelijk van de zwaarte van de ingreep en de
conditie van de patiënt;
- overweeg een perifere blokkade waar mogelijk;
- overdenk de keuze van het blok met name bij risicopatiënten (neurocutane
afwijkingen, sepsis, stollingsstoornissen);
- gebruik bij voorkeur echogeleide puncties;
- gebruik een lage dosering lokaal anestheticum en epinefrine onder de leeftijd van 18
maanden;
- overschrijd nooit de maximale dosering (afhankelijk van het toe te passen blok);
- gebruik het juiste materiaal geschikt voor kinderen van diverse leeftijden;
- stop de techniek bij problemen (lokalisatie van de ruimte twee keer op hetzelfde
niveau mislukt, aanprikken van dura);
- loss of resistance met NaCl 0,9%;
- nauwkeurige follow-up indien katheter en/of verdenking op neurologische schade.

175
Conclusies
Op grond van de beschikbare studies is geen uitspraak te doen of het toepassen van
locoregionale analgesie bij kinderen voordelen biedt boven andere vormen van
pijnbehandeling (orale, rectale of intraveneuze analgesie).
Niveau 3
Bronnen (A1: Craven et al., 2009; B: Moores et al., 1990; McGowen et al., 1998;
Wolf et al., 1993; Suresh et al., 2002; McNeely et al., 1997; Wilson et al., 2001)

Deskundigen zijn van mening dat het toepassen van een locoregionale techniek bij
kinderen onder algehele anesthesie een algemeen aanvaarde werkwijze is. Veilig
werken is een belangrijke voorwaarde.
Niveau 4
Bronnen (D: Broadmen, 1997; Bosenberg, 1998; Krane et al., 1998; Kinder Ross et
al., 2000; Ecoffey, 2012)

Deskundigen zijn van mening dat bij het veilig toepassen van locoregionaal
technieken bij kinderen de ‘basic safety rules’ in acht moeten worden genomen.
Niveau 4
Bronnen (D: Flandin-Béty et al., 1995; Giaufré et al., 1996; Goldman, 1995; Rubin et
al., 2009)

Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat men locoregionaal technieken bij kinderen kan toepassen met
name in die situaties waarbij het optreden van ademdepressie door het gebruik van opioïden
extra risico’s oplevert (dagbehandeling, prematuren, neonaten). Meer onderzoek is noodzakelijk
om de voordelen van regionale analgesie boven andere vormen van analgesie aan te tonen.

De werkgroep is van mening dat locoregionaal technieken bij kinderen onder algehele
anesthesie moeten worden toegepast, met in acht neming van de ’basic safety rules’.

9.6 Doseringsschema’s
Product Leeftijd Oplaad # onderhoud Toedieningsvor
m
Paracetamol 28-32 weken prematuur: 20 mg/kg # 20 mg/kg à 12 u. rectaal Tablet 60, 100,
32-36 weken prematuur: 30 mg/kg # 20 mg/kg à 12 u. rectaal 120, 160, 250,
maximaal 40 mg/kg/24 uur 500 mg
Drank 24 mg/
neonaat: 20 mg/kg # 15 mg/kg à 6 u. oraal ml
maximaal 60 mg/ kg/ 24 uur 30 mg/kg # 20 mg/kg à 8 u. rectaal Zetpil 120, 240,
500, 1000 mg
vanaf één maand (à terme): 30 mg/kg # 20 mg/kg à 6 u. oraal
maximaal 90-100 mg/kg/24 uur 40 mg/kg # 25-30 mg/kg à 6-8 uur rectaal
Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering
Vanaf één maand (à terme) ook maximaal 60 mg/kg/24 uur bij slechte algemene conditie (koorts, ondervoeding, dehydratie),
lever- en nierfunctiestoornissen myopathie en bij gebruik medicatie met dezelfde ‘pathway’ (fenytoine, phenobarbital,
rifampicine).
Chronisch gebruik (langer dan drie dagen): maximaal 75 mg/kg/24 uur.
Bij matige pijn: paracetamol en NSAID combineren; dan paracetamol 30 mg/kg à 8 uur.
Bij ernstige pijn combineren met opioïden.
Overdosering: leverfalen.
Maximaal 1000 mg/gift – maximaal 4 g/24 uur; chronisch 2,5 g/24 uur.

176
Product Leeftijd Dosering Toedieningsvorm
Paracetamol intraveneus Prematuur 28-31 weken: 7,5 mg/kg à 8-12 u Flacon 10 mg/ml, 100 ml
(Perfalgan® ) Maximaal 22,5 mg/kg/24 uur, Toedienen in 15 minuten.
Niet verenigbaar met andere
Vanaf 31 weken tot 1 jaar: 7,5 mg/kg à 6 u medicatie en parenterale
maximaal 30 mg/ kg/ 24 uur voeding

vanaf 1 jaar:
maximaal 60 mg/kg/24 uur 15 mg/kg à 6 u
Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering: zie bij paracetamol

Product Merknaam Dosering Toedieningsvorm

Diclofenac Voltaren® 1 mg/kg à 8 uur per os, Tablet 25, 50, 100 mg
1mg/kg à 8 uur rectaal, Zetpil 25, 50, 100 mg
1 mg/kg à 8 uur intraveneus Ampul 25 mg/ml, 3 ml
(intraveneus in 50 ml NaCl in 30 minuten)
Ibuprofen Brufen® 5 mg/kg à 8 uur per os Tablet 200, 400, 600 mg
Suspensie 20 mg/ ml
Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering
Voltaren/Ibuprofen:
Vanaf 3-6 maanden (Ibuprofen vanaf drie maanden, Diclofenac vanaf 3-4 maanden), rectaal eerste gift dubbele dosis. Ook bij
pijn ten gevolge van spasme van darmen, blaas en urinewegen.
Bijwerkingen: gastritis, beïnvloeding trombocytenfunctie (cave combinatie met andere stollingsremmende middelen), cave
exacerbatie astma (niet toepassen bij kinderen met acuut/actief astma). Voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornissen
en verhoogd risico op nierfalen en gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen.
Diclofenac: maximaal 200 mg/24 uur.
Ibuprofen: maximaal 2,4 gr/24 uur.

Product Merknaam Dosering Toedieningsvorm

Tramadol Tramal® 1-2 mg/kg à 6 uur per os, tablet Tablet 50 mg
2-3 mg/kg à 6 uur per os, druppels Druppelvloeistof 100 mg/ ml
1,5-3 mg/kg rectaal Zetpil 100 mg
Ampul 100 mg/2 ml
2–2.5 mg/kg intraveneus als bolus Bolus langzaam toedienen
0.1–0.25 mg/ kg/ u continu intraveneus
Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering
Vanaf één jaar. Bijwerkingen: als bij opioïden, gering effect op de respiratoire en hemodynamische parameters. Met name
gebruiken indien NSAID’s zijn gecontra-indiceerd.
Maximaal 8 mg/kg/24 uur; maximaal 400 mg/24 uur.

Product Merknaam Dosering Toedieningsvorm

Morfine
Oxycodone Oxynorm® 0.1 – 0.2 mg / kg à 4 – 6 uur Capsules van 5, 10 en
maximaal 5 mg per dosis 20 mg.
Drank van 5 mg / 5 ml,
10 mg / ml.

Morfine continu 0,25 mg/kg morfine in Ampul 10 mg/ml

intraveneus 50 ml NaCl
(5 microgram/ kg/ml)
oplaaddosis:
0,05-0,1 mg/kg = 10 ml in het 1e uur
onderhoud: 10 tot maximaal 40
microgram/kg/uur = 2 tot maximaal 8 ml/uur bij

177
 de niet beademde patiënt

1 mg / kg morfine in
Morfine continu 20 ml NaCl (50 microgram / kg / ml) Ampul 10 mg/ml
subcutaan Oplaaddosis:
0.05-0.1 mg / kg= 1-2 ml / uur in het 1e uur
Onderhoud:
0.01 mg / kg / uur = 0.2 ml / uur
maximaal 0.6 ml / uur bij de niet-beademde patiënt

Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering/bewaking
Morfine combineren met paracetamol en/of NSAID’s.
Oxycodone vanaf 6 jaar.
Halve dosering: eerste levensmaand (à terme), bijkomende problemen (luchtwegen, nier/lever- en neuromusculaire ziekten),
gelijktijdig gebruik van sedativa.
Bijwerkingen: ademdepressie, sedatie, urineretentie, misselijkheid, jeuk.
Overdosering: pinpoint pupillen, ademdepressie, hypotensie, bradycardie, coma, shock: naloxon (Narcan®) 10 microgram/kg
intraveneus.
De maximale dosering morfine wordt bepaald door de mate van pijn en het optreden van bijwerkingen.

Product Merknaam Dosering Toedieningsvorm

Esketamine Ketanest S® Bolus: 0.25-0.5 mg/kg intraveneus Flacon 5 mg/ml , 20 ml
Continu intraveveus: 0.1- 0.2 mg/kg/ uur, Flacon 25 mg/ml, 10 ml

Bijzonderheden/maximale dosering/bijwerkingen/overdosering
Vanaf één maand. Bijwerkingen: verhoogd de intraoculaire en intracraniele druk en kan hallucinaties veroorzaken, waardoor de
toediening moet worden gestaakt..
Maximaal 1 mg/kg/uur.

Literatuur
Allegaert, K., Anderson, B.J., Naulaers, G., Hoon, J. de, Verbesselt, R., Debeer, A., … Tibboel, D. (2004).
Intravenous paracetamol (propacetamol) pharmacokinetics in term and preterm neonates.
Eur J Clin Pharmacol, 60, 191-7.
Allegaert, K., Anderson, B.J., Verbesselt, B., Debeer, A., Hoon J. de, Devlieger, H. J., … Tibboel, D.,
(2005). Tramadol disposition in the very young: an attempt to assess in vivo cytochrome P-
450 2D6 activity. British Journal of Anaesthesia, 95 (2), 231–9.
Allegaert, K., Rochette, A., & Veyckemans, K. (2011). Developmental pharmacology of tramadol during
infancy:ontogeny, pharmacogenetics and elimination clearance. Pediatric Anesthesia, 21,
266-73.
Anand, K.J.S. (1998). Clinical importance of pain and stress in preterm neonates, a review. Biol.
Neonate, 73, 1-9.
Anand, K.J.S. (2000). Pain, plasticity and premature birth: a presription for permanent suffering? Nat
Med., 6, 971-973.
Anderson, B.J. (1998). What wij don’t know about paracetamol in children. Review article. Paed
Anaesth, 8, 451-60.
Anderson, B.J. (2004). Comparing the efficacy of NSAID’s and paracetamol in children. Pediatric
Anesthesia, 14 (3), 201–217.
Anderson, B.J. (2008). Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Pediatric Anesthesia, 18,
915–921.
Anderson, B.J., & Allegaert, K. (2009). Intravenous neonatal paracetamol dosing: the magic of 10 days.
Paediatr Anaesth, 19, 289-95.
Anderson, B.J., & Holford, N.H. (1997). Rectal paracetamol dosing regimes: determination by
computer simulation. Paed Anaesth, 7, 451-5.

178
Anderson, B.J., Holford, N.H., Woollard, G.A., Kanagasundaram, S., & Mahadevan, M. (1999).
Perioperative pharmacodynamics of acetaminophen analgesia in children. Anesthesiology,
90, 411-21.
Anderson, B.J., Pons, G., Authret-Leca, E., Allegaert, K., & Boccard E. (2005). Pediatric intravenous
paracetamol (propacetamol) pharmacokinetics: a population analysis. Pediatric Anesthesia,
15, 282–292.
Anderson, B.J., Woolard, G.A., & Holford, N.G.H. (2000). A model for size and age changes in the
pharmacokinetics of paracetamol in neonates, infants and children. Br J Clin Pharm, 50, 125-
34.
Anderson, B.J., Woolard, G.A., & Holford, N.H. (1995). Pharmacokinetics of rectal paracetamol after
major surgery in children. Paed Anaesth, 5, 237-42.
Arana, A., Morton, N.S., & Hansen, T.G. (2001). Treatment with paracetamol in infants. Review. Act
Anaesth Scand, 45 (1), 20-9.
Aubrun, F., Mazoit, J.X., & Riou, B. (2012). Postoperative intravenous morphine titration. Br J
Anaesth., 108 (2), 193-201.
Autret, E., Dutertre, J.P., Breteau, M., Jonville, A.P., Furet, Y., & Laugier, J. (1993). Pharmacokinetics of
paracetamol in the neonate and infant after administration of propacetamol cholhydrate.
Dev Pharmacol Ther, 20, 129–134.
Baeyer, C.L. von (2009). Children’s self-report of pain intensity: What wij know, where wij are headed.
Pain Res Manag., 14 (1), 39–45.
Baeyer, C.L. von, Spagrud, L.J., & Breau, L.M. (2007). Systematic review of observational (behavioral)
measures of pain for children and adolescents aged 3 to 18 years. Pain, 127, 140=50.
Banos, J., Barajas, B., Martin, M.L., Hansen, E., Angeles de Cosd, M., Bosch, F., … Dierssen, T. (1999). A
survey of postoperative pain treatment in children of 3-14 years. European Journal of Pain, 3,
275-282
Bartocci, M., & Lundeberg, S. (2007). Intravenous paracetamol: the \'Stockholm protocol\' for
postoperative analgesia of term and preterm neonates. Paediatr Anaesth, 17, 1120-1.
Bean-Lijewski, J.D., Kruitbosch, S.H., Hutchinson, L., & Browne, B. (2007). Post-tonsillectomy pain
management in children: can wij do better? Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 137 (4),
545-51.
Beasley, R., Clayton, T., Crane, J., Mutius, E. von, Lai, C.K., Montefort, S., & Stewart, A. (2008).
Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma,
rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the
ISAAC programme. Lancet, 372, 1039-48.
Berry, F.A. (1998). Preemptive analgesia for postop pain. Paed Anaesth, 8, 187-88.
Birmingham, P.K., Tobin, M.J., Fisher, D.M., Henthorn, T.K., Hall, S.C., & Cote, C.J. (2001). A 24-hour
pharmacokinetic study of new dose recommendations. Anesthesiology, 94, 385-89.
Birmingham, P.K., Tobin, M.J., Henthorn, T.K., Fisher, D.M., Berkelhamer, M.C., Smith, F.A., … Cote,
C.J. (1997). Twenty-four-hour pharmacokinetics of rectal acetaminophen in children.
Anesthesiology, 87, 244-52.
Bosenberg, A.T. (1998). Regional anaesthesia- children are different. Editorial. Paed Anaesth, 8, 447-
50.
Bouwmeester, N.J., Anand, K.J., Dijk, M. van, Hop, W.C., Boomsma, F., & Tibboel, D. (2001). Hormonal
and metabolic stress responses after major surgery in children aged 0-3 years: a double-
blind, randomized trial comparing the effects of continuous versus intermittent morphine. Br
J Anaesth., 87 (3), 390-9.
Bozkurt, P. (2005). Use of tramadol in children. Pediatric Anesthesia, 15, 1041–1047.
Bravo Matus, C.A., & Flores Zuniga, R.M. (2011). Errors in managing postsurgical pediatric pain in
Mexico. Journal of Pain and palliative carepharmacotherapy, 25, 160-4.
Bray, R.J. (1996a). A double blind comparison of morphine infusion and patient controlled analgesia in
children. Paed Anaesth, 6, 121-7.
Bray, R.J., Woodhams, A.M., Vallis, C.J., & Kelly, P.J. (1996b). Morphine consumption an respiratory
depression in children receiving postoperative analgesia from continuous morphine infusion
or patient controlled analgesia. Paed Anaesth, 6, 129-34.
Breau, M.L., & Burkitt, C. (2009). Assessing pain in children with intellectual disabilities. Pain Res
Mange, 14, 116-20.

179
Bringuier, S., Picot, M.C., Dadure, C., Rochette, A., Raux, O., Boulhais, M., & Capdevila, X. (2009). A
prospective comparison of post-surgical behavioral pain scales in preschoolers highlighting
the risk of false evaluations. Pain, 145, 60-68.
Broadman, L.M. (1997). Where should advocacy for pediatric patients end and concerns for patients
safety begin? Editorial. Reg Anesth, 22 (3), 205-8.
Buttner, W., & Finke, W. (2000). Analysis of behavioural and physiological parameters for the
assessment of postoperative analgesic demand in newborns, infants and young children: a
comprehensive report on seven consecutive studies. Paediatr Anaesth, 10, 303-18.
Carbajal, R., Lenclen, R., Jugie, M., Paupe, A., Barton, B.A., & Anand, KJ. (2005). Morphine does not
provide adequate analgesia for acute procedural pain among preterm neonates. Pediatrics.,
115 (6), 1494-500.
Ceelie, I. (2011a). Pain. Postoperative analgesia in infant and neonates. Academisch proefschrift.
Erasmus universiteit, Rotterdam.
Ceelie, I., James, L.P., Gijsen, V., Mathot, R.A., Ito, S., Tesselaar, C.D., … Wildt, S.N. de (2011b). Acute
liver failure after recommended doses of acetaminophen in patients with myopathies. Crit
Care Med., 39 (4), 678-82.
Ceelie, I., Wildt, S. de, Dijk, M. van, Berg, M. van der, Bosch, G. van den, Duivenvoorden, H.J., …
Tibboel, D. (in press). Intravenous paracetamol reduces morphine requirements in neonates
and young infants undergoing major non-cardiac surgery; results of a randomized controlled
trial.
Chiaretti, A., Viola, L., Pietrini, D., Piastra, M., Savioli, A., Tortorolo, L., … Rocco, C. di (2000).
Preemptive analgesia with tramadol and fentanyl in pediatric neurosurgery. Childs Nerv Syst,
16 (2), 93-9.
Cortez, E.H. (2006). Non-steroidal Anti-inflammatory Analgesics in Children. Anestesia en México, 18,
162-164.
Couto Alencar, A.J., Sanudo, A., Ramos Sampaio, V.M., Pereira Gois, R., Barbosa Benevides, F.A., &
Guinsberg, R. (2011). Efficay of tramadol versus fentanyl for postoperative analgesia in
neonates. Arch Dis Child Neonatal ed., 10, 1136.
Craven, P.D., Badawi, N., Henderson-Smart, D.J., & O’Brien, M. (2009). Regional (spinal, epidural,
caudal) versus general anaesthesia in preterm infants undergoing inguinal herniorrhaphy in
early infancy (Review). The Cochrane Library, 1.
Czarnecki, M.L., Jandrisevits, M.D., Theiler, S.C., Huth, M.M., & Weisman, S.J. (2004). Controlled-
release oxycodone for the management of pediatric postoperative pain. J Pain Symptom
Manage., 27 (4), 379-86.
Dahmani, S. (2011a). Ketamine- may be the last step? Pead Anaesth, 21, 1080-1081.
Dahmani, S., Michelet, S., Abback, P., Wood, C., Brasher, C., Nivoche, Y., & Mantz, J. (2011b).
Ketamine for perioperative pain management in children: a meta-analysis of published
studies. Pead Anaesth, 21, 636-652.
Dijk, M. van (2001). Postoperative painassessment in neonates and infants [dissertation]. Rotterdam:
Erasmus Univ.
Dijk, M. van, Bouwmeester, N.J., Duivenvoorden, H.J., Koot, H.M., Tibboel, D., Passchier, J., & Boer,
J.B. de (2002). Efficacy of continuos versus intermittent morphine administration after major
surgery in 0-3 year old infants: a double-blind randomised controlled trial: Van Dijk M.
Postoperative painassessment in neonates and infants [dissertation]. Pain., 98 (3), 305-13.
Dijk, M. van, Roothooft, D.W.E., Anand, K.J.S., Guldemond, F., Graaf, J. de, & Simons, S. (2009). Taking
up the challenge of meassuring prolonged pain in (premature) neonates: The Comfortneo
scale seems promising. Cl J Pain, 25, 607-16.
Doherty, D.R., Pascuet, E., Ni, A., Stewart, P., Splinter, W., & Vaillancourt, R. (2010). Off-label drug use
in pediatric anesthesia and intensive care according to official and pediatric reference
formularies. Can J Anaesth., 57 (12), 1078-88
Doyle, E., Mottart, K.J., Marshall, C., & Morton, N.S. (1993a). Patient-controlled analgesia with low
dose background infusions after lower abdominal surgery in children. Br J Anaesth, 71 (6),
818-22.
Doyle, E., Mottart, K.J., Marshall, C., & Morton, N.S. (1994). Comparison of different bolus doses of
morphine for patient-controlled analgesia in children. Br J Anaesth, 72 (2), 160-163.

180
Doyle, E., Robinson, D., & Morton, N.S. (1993b). Comparison of patient- controlled analgesia with and
without background infusion after lower abdominal surgery in children. Br J Anaesth, 71 (5),
670-3.
Ecoffey, C. (2012). Safety in pediatric regional anesthesia. Pediatric Anesthesia, 22, 25-30.
Ecoffey, C., Lacroix, R., Giauffré, E., Orliaguet, G., & Courreges, P. (2010). Epidemiology and morbidity
of regional anesthesia in children: a follow-up one-year prospective survey of the French-
Language Society of Paediatric Anaesthesiologists (ADARPEF). Pediatric Anesthesia, 20, 1061–
1069
Engeldhardt, T., Steel, E., Johnston, G., & Veitch, D.Y. (2003). Tramadol for pain relief in children
undergoing tonsillectomy: a comparison with morphine. Pediatric Anesthesia, 13, 249-52.
Esmail, Z., Montgomery, C., Courtrn, C., Hamilton, D., & Kestle, J. (1999). Efficacy and complications of
morphine infusions in postoperative paediatric patients. Paed Anaesth, 9 (4), 321-7.
Eustace, N., & O’Hara, B. (2007). Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in infants. A survey of
members of the Association of Paediatric Anaesthetists of Great Britain and Ireland. Pediatric
Anesthesia, 17, 464–469.
Finkel, J.C. (2007). Use of nonsteroidal anti inflammatory drugs in preterm, term neonates and
infants: analgesia by consensus? Paediatr Anaesth., 17 (10), 915-917.
Flandin-Bléty, C., & Barrier, G. (1995). Accidents following extradural analgesia in children. The results
of a retrospective study. Paed Anaesth, 5, 4-46.
Franson, H.E. (2010). Postoperative patient-controlled analgesia in the pediatric population: a
literature review. AANA J., 78 (5), 374-8.
Freeman, J.A., Doyle, E., Tee Im, N.G., & Morton, N.S. (1993). Topical anaesthesia of the skin: a
review. Paed Anaesth, 3, 129-38.
Gauthier, J.C., Finley, G.A., & McGrath, P.J. (1998). Children’s self-report of postoperative pain
intensity and treatment threshold: determinig the adequacy of medication. Cl J of Pain, 14,
116-20.
Giaufré, E., Dalens, B., & Gombert, M. (1996). Epidemiology and morbidity of regional anesthesia in
children: a one-year prospective survey of the French-language sociaty of pediatric
anesthesiologists. Anesth Analg, 83, 904-12.
Gillespie, J.A. (1992). Patient-controlled Analgesia for children: a review. Paed Anaesth, 2, 51-59.
Gimenez, J.C.J., Oliveras, M., Hidalgo, E., Cabañas, M.J., Barroso, C., Moraga, F.A., … Toledo, J.S. de
(1996). Anesthetic efficiacy of eutectic prilocaine-lidocaine cream in pediatric oncology
patients undergoing lumbar puncture. The Annals of Pharmacotherapy, 30, 1235-1237.
Goldman, L.J. (1995). Complications in regional anaeshtesia. Editorial. Paed Anaesth, 5, 3-9.
Gunes, Y., Gunduz, M., Unlugenz, H., Ozalevli, M., & Ozcengiz, D. (2004) Comparison of caudal vs
intravenous tramadol administered either preoperatively or postoperatively for pain relief in
boys. Pediatric Anesthesia, 14, 324–328.
Hahn, T.W., Henneberg, S.W., Holm-Knudsen, R.J., Eriksen, K., Rasmussen, S.N., & Rasmussen, M.
(2000). Pharmacokinetics of rectal paracetamol after repeated dosing in children. Br J of
Anaesth, 85 (4), 512-9.
Hendrickson, M., Myre, L., Johnson, D.G., Matlak, M.E., Black, & R.E., Sullivan, J.J. (1990).
Postoperative analgesia in children: a prospective study in intermittend intramusculair
injection versus continuous infusion of morphine. J of Ped Surg, 25 (2), 185-90.
Henry, D., Lim, L.L., Garcia Rodriguez, L.A., Perez Gutthann, S., Carson, J.L., Griffin, M., … Fries, J.T.
(1996). Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-
inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ, 312 (7046), 1563-66
Hong, J.Y., Kim, W.O., Koo, B.N., Cho, J.S., Suk, E.H., & Kil, H.K. (2010). Fentanyl-sparing effect of
Acetaminophen as a mixture of Fentanyl in intravenous parent-/nurse-controlled analgesia
after pediatric ureteroneocystostomy. Anetshesiology, 113 (3), 672-677.
Howard, R., Carter, R., Curry, J., Jain, A., Liossi, C., Morton, N., … Williams, G. (2012). Good practice in
Postoperative and procedural pain. A guideline from the Association of Paediatric
Anaesthetists of Great Britain and Ireland.
Howard, R., Carter, R., Curry, J., Morton, N., Rivett, K., Rose, M., … Williams, G. (2008a). Analgesia
review. Pediatric Anesthesia, 18 (1), 64-78.
Howard, R., Carter, R., Curry, J., Morton, N., Rivett, K., Rose, M., … Williams, G. (2008b). Postoperative
pain. Pediatric Anesthesia, 18 (1), 36–63.

181
Hullett, B., Chambers, N.A., Pascoe, E.M., & Jonhson, C. (2006). Tramadol vs morphine during
adenotonsillectomy for obstructive sleep apnea in children. Pediatric Anesthesia, 16, 648-53.
Jong, G.W. ‘t, Eland, I.A., Sturkenboom, M.C., Anker, J.N. van den, & Stricker, B.H. (2003).
Determinants for drug prescribing to children below the minimum licensed age. Eur J Clin
Pharmacol., 58 (10), 701-5.
Jong, G.W. ‘t, Eland, I.A., Sturkenboom, M.C., Anker, J.N. van den, & Strickerf, B.H. (2004). Unlicensed
and off-label prescription of respiratory drugs to children. Eur Respir J., 23 (2), 310-3.
Kanabar, D., Dale, S., & Rawat, M. (2007). A review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile
children and the occurrence of asthma-related symptoms. Clin Ther. 29 (12), 2716-23.
Kart, T., Christrup, L.L., & Rasmussen, M. (1997a). Recommended use of morphine in neonates,
infants and children based on a literature review: Part 1-Pharmacokinetics. Review article.
Paed Anaesth, 7, 5-11.
Kart, T., Christrup, L.L., & Rasmussen, M. (1997b). Recommended use of morphine in neonates,
infants and children based on a literature review: Part 2-Clinical use. Review article. Paed
Anaesth, 7, 93-101.
Kaur, G., Gupta, P., & Kumar, A. (2003). A randomized trial of eutectic mixture of local anesthetics
during lumbar puncture in newborns. Arch Pediatr Adolesc Med., 157 (11), 1065-1070.
Kemper, E.M., Merkus, M., Wierenga, P.C., Rijn, P.C. van, Werff, D. van der, & Lie-A-Huen, L. (2011).
Offringa M. Towards evidence-based pharmacotherapy in children. Paediatr Anaesth., 21 (3),
183-9.
Kinder Ross, A., Eck, J.B., & Tobias, J.D. (2000). Pediatric regional anesthesia: beyond the caudal.
Review article. Anesth Analg, 91, 16-26.
Knibbe, C.A.J., & Danhof, M. (2001). Individualized dosing regimens in children based on population
PKPD modelling:Are wij ready for it? International Journal of Pharmaceutics, 415, 9– 14.
Korpela, R., Korvenoja, P., & Meretoja, O.A. (1999). Morphine sparing effect of acetaminophen in
pediatric day-case surgery. Anesthesiology, 91, 442-447.
Koscielniak-Nielsen, Z., Hesselbjerg, L., Brushoj, J., Jensen, M.B., & Pedersen, H.S. (1998). EMLA patch
for spinal puncture. A comparison of EMLA patch with lignocaine infiltration and placebo
patch. Anaesthesia, 53 (12), 1218-22.
Kozer, E., Greenberg, E., Zimmerman, D.R., & Berkovitch, M. (2006). Repeated supratherapeutic doses
of paracetamol in children- a literature review and suggested clinical approach. Acta
Paediatrica, 95, 1165-71.
Krane, E.J., Dalens, B.J., Murat, I., & Murrell, D. (1998). The safety of epidurals placed during general
anesthesia. Editorial. Regional Anesthesia and Pain Medicine, 23 (5), 433-8.
Lander, J.A., Weltham, B.J., So, S.S. (2006). EMLA and amethocaine for reduction of children’s Pain
associated with needle insertion. Cochrane Database of Systemetic Reviews, 19 (3),
CD004236.
Lesko, S.M. (2002). Asthma morbidity after the short term use of ibuprofen in children. Pediatrics,
109, e20.
Lesko, S.M., & Mitchell, A.A. (1999). The safety of Acethaminophen and Ibuprofen among children
younger than two years old. Pediatrics, 104 (4), e39.
Lin, Y.C., Sussman, H.H., & Benitz, W.E. (1997). Plasma concentrations after rectal administration of
acetaminophen in preterm neonates. Paed Anaesth, 7, 457-9.
Lindell-Osuagwu, L., Korhonen, M.J., Saano, S., Helin-Tanninen, M., Naaranlahti, T., & Kokki, H. (2009).
Off-label and unlicensed drug prescribing in three paediatric wards in Finland and review of
the international literature. J Clin Pharm Ther., 34 (3), 277-87.
Lingen, R.A. van, Deinum, H.T., Quak, C.M., Okken, A., & Tibboel, D. (1999a). Multiple-dose
pharmacokinetics of rectally administered paracetamol in term infants. Clin Pharm Ther, 66,
509-15.
Lingen, R.A. van, Deinum, J.T., Quak, J.M., Kuizenga, A.J., Dam, J.G. van, Anand, K.J., ... Okken, A.
(1999b). Pharmacokinetics and metabolism of rectally administered paracetamol in preterm
neonates. Archives Dis Child Fetal Neonatal Ed, 80, 59-63.
Lingen, R.A. van, Simons, S.H.P., Anderson, B.J., & Tibboel, D. (2002). The effects of analgesia in the
vulnerable infant during the perinatal period. Clin Perinatol, 29, 511-34.
Lloyd-Thomas, A.R. (1999). Modern concepts of paediatric analgesia. Pharmacol Ther, 83 (1), 1-20.
Lloyd-Thomas, A.R., & Howard, R.F. (1994). A pain service for children. Paed Anaesth, 4, 3-15.

182
Lowe, A.J., Carlin, J.B., Bennett, C.M., Hosking, C.S., Allen, K.J., Robertson, C.F., … Dharmage, S.C.
(2010). Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study. British
Medical Journal, 341, c4616.
Magni, A.M., Scheffer, D.K., & Bruniera, P. (2011). Antipyretic effect of ibuprofen and dipyrone in
febrile children. J Pediatrica, 87 (1), 36-42.
Maikler, V.E. (1998). Pharmacologic pain management in children: a review of intervention research. J
of Ped Nursing, 13 (1), 3-14.
Malviya, S., Voepel-Lewis, T., Burke, C., Merkel, S., & Tait, A.R. (2006). The revised FLACC
observational pain tool:improved reliability and validity for painassessment in children with
cognitive impairment. Paediatr Anaesth, 16, 258-65.
Manner, T., Kanto, J., Iisalo, E., Lindberg, R., Viinamaki, O., & Scheinin, M. (1987) Reduction of pain at
venous cannulation in children with eutectic mixture of lidocaine and prilocaine (EMLA
cream): comparison with placebo cream and no local premedication. Acta Anaesthesiol
Scand, 31 (8), 735-9.
Marel, C.D. van der, Anderson, B.J., Rømsing, J., Jacqz-Aigrain, E., & Tibboel, D. (2004). Diclofenac and
metabolite pharmacokinetics in children. Pediatric Anesthesia, 14 (6), 443–451,
Marel, C.D. van der, Lingen, R.A. van, Pluim, M.A., Scoones, G., Dijk, M. van, Vaandrager, J.M., &
Tibboel, D. (2001). Analgesic efficacy of rectal versus oral acetaminophen in children after
major craniofacial surgery. Clin Pharmacol Ther., 70 (1), 82-90.
Masud, S., Wasnich, R.D., Ruckle, J.L., Garland, W.T., Halpern, S.W., & Mee-Lee, D. (2010).
Contribution of a heating element to topical anesthesia patch efficacy prior to vascular
access: Results from two randomized, double-blind studies. J Pain Symptom Manage, 40 (4),
510-519.
Maunuksela, E.L., & Korpela, R. (1986). Double-blind evaluation of a lignocaine-prilocaine cream
(EMLA) in children. Br J of Anaesth, 58, 1242-5.
McGowen, P.R., May, H., Molnar, Z., & Cunliffe, M. (1998). A comparison of three methods of
analgesia in children having day case circumcision. Paed Anaesth, 8, 403-7.
McNeely, J.K., Farber, N.E., & Rusy, L.M. (1997). Epidural analgesia improves outcome following
pediatric Fundoplication: a retrospective analysis. Reg Anesth, 22, 16-23.
McQuay, H.J., Edwards, J.E., & Moore, R.A. (2002). Evaluating analgesia: the challenges. Am J Ther, 9,
179-187
Megens, J.H.A.M., Werff, D.B.M. van der, & Jonkman, C.E. (2008a). Het Pijnkaartje, management van
acute pijn bij kinderen. Utrecht: Kinderpijngroep Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair
Medisch Centrum.
Megens, J.H.A.M., Werff, D.B.M. van der, & Knape, J.T.A. (2008b). Quality improvement:
implementation of a pain management policy in a university pediatric hospital. Pediatric
Anesthesia, 18, 620-62
Mendham, J.E., & Mather, S.J. (1996). Comparison of diclofenac and tenoxicam in postoperative
analgesia with and without fentanyl in children undergoing adenotonsillectomy or
tonsillectomy. Paediatric Anaestheia, 6, 467-473.
Michelet, D., Andreu-Gallien, J., Bensalah, T., Hilly, J., Wood, C., Nivoche, Y., … Dahmani, S. (2012). A
meta-analysis of the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs for pediatric postoperative
pain. Anesth Analg., 114 (2), 393-406.
Miner, J.R., Moore, J., Gray, R.O., Skinner, L., & Biros, M.H. (2008). Oral versus intravenous opioïd
dosing for the initial treatment of acute musculoskeletal pain in the emergency department.
Acad Emerg Med., 15 (12), 1234-40.
Montgomery, J.E., Sutherland, C.J., Kestin, I.G., & Sneyd, J.R. (1996). Morphine consumption in
patients receiving rectal paracetamol and diclofenac alone and in combination. Br J of
Anaesth, 77, 445-7.
Moores, M.A., Wandless, J.G., & Fell, D. (1990). Paediatric postoperative analgesia. A comparison of
rectal diclofenac with caudal bupivacaine after inguinal herniotomie. Anaesthesia, 45 (2),
156-8.
Morton, N. (1999a). Analgesic efficacy of paracetamol and diclofenac in children receiving PCA
morphine. Br J of Anaesth, 82 (5), 715-7.
Morton, N.S. (1993). Development of a monitoring protocol for the safe use of opioïds in children.
Paed Anaesth, 3, 179-84.

183
Morton, N.S. (1999b). Paracetamol-induced fulminant hepatic failure in a child after 5 days of
therapeutic doses. Paed Anaesth, 9, 463-5.
Morton, N.S. (1999c). Prevention and control of pain in children. Br J Anaesth, 83, 118-29.
Nederlandse Vereniging van ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische
Centra, & Orde van Medisch Specialisten (2011). Kwaliteitsindicatoren, Basisset ziekenhuizen
2012. Geraadpleegd op 1 november 2011 via
http://www.igz.nl/zoeken/document.aspx?doc=Basisset+kwaliteitsindicatoren+ziekenhuizen
+2012&docid=3620.
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (2007). Richtlijn Evidence –based Richtlijn voor
Pijnmeting en Behandeling van pijn bij kinderen. Geraadpleegd op 1 juni 2011, via
http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen/Pijnmetingenbehandelingv
an/tabid/348/language/nl-NL/Default.aspx
Olkkola, K.T. (1988). Kinetics and dynamics of postoperative intravenous morphine in children. Clin
Pharmacol Ther, 44, 128-36.
Oskose, Z., Akcabay, M., Kemaloglu, Y.K., & Sezenler, S. (2000). Relief of posttonsillectomy pain with
low-dose tramadol given at introduction of anesthesia in children. Int J of Ped Otorhin, 53 (3),
207-14.
Ozalevly, M., Unlugenc, H., Tuncer, U., Gunes, Y., & Ozcengiz, D. (2005). Comparison of morphine and
tramadol by patientcontrolled analgesia for postoperative analgesia after tonsillectomy in
children. Pediatric anesthesia, 15, 979-84.
Pendeville, P.E., Montigny, S. von, Dort, J.P., & Veyckemans, F. (2000). Double blind randomized study
of tramadol vs paracetamol in analgesia after day-case tonsillectomy in children. Eur J
Anaesthesiol, 19 (9), 576-82.
Penuelas-Acuna, J., Oriol-López, S.A., Hernández-Bernal, C.E., & Castelazo Arredondo, J.A. (2003).
Ketorolaco vs metamizol analgesia preventiva en niños. Cir Ciruj, 71, 50-54.
Peters, J.W., Bandell Hoekstra, I.E., Huijer Abu-Saad, H., Bouwmeester, J., Meursing, A.E., & Tibboel,
D. (1999). Patient controlled analgesia in children and adolescents. Paed Anaesth, 9, 235-41.
Porter, F.L., Wolf, C.M., Gold, J., Lotsoff, D., & Miller, J.P. (1997). Pain and pain management in
newborn infants: a survey of physicians and nurses. Pediatrics, 100 (4), 626-32.
Prins, S.A., Dijk, M. van, Leeuwen, P. van, Searle, S., Anderson, B.J., Tibboel, D., & Mathot, R.A.A.
(2008). Intravenous propacetamol vs rectal paracetamol in children after major craniofacial
surgery. Pediatric Anesthesia, 18, 582–592.
Ramelet, A.S., Willie Rees, N., McDonald, S., Bulsara, M.K., & Hujier, H. (2007). Clinical validation of
the Multidimensional Assessment of Pain Scale. Pediatric Anesthesia, 17, 1156–1165.
Rivera-Penera, T. (1997). Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors
contributing to hepatotoxicity. J Pediatr, 130, 300-4.
Roelofse, J.A., & Payne, K.A. (1999). Oral tramadol: analgesic efficacy in children following multiple
dental extractions. Eur J Anaesthiol, 16 (7), 441-7.
Romsing, J., Hertel, S., Harder, A., & Rasmussen, M. (1998). Examination of acetaminophen for
outpatient management of postoperative pain in children. Paed Anaesth, 8, 235-9.
Rømsing, J., Østergaard, D., Senderovitz, T., Drozdziewicz, D., Sonne, J., & Ravn, G. (2001).
Pharmacokinetics of oral diclofenac and acetaminophen in children after surgery. Pediatric
Anesthesia, 11 (2), 205–213.
Routledge, P., Vale, J.A., Bateman, D.N., Johnston, G.D., Jones, A., Judd, A., ... Proudfoot, A. (1998).
Paracetamol (acetaminophen) poisoning. No need to change current guidelines to accident
departments. Editorial. BMJ, 317, 1609-10.
Rubin, K., Sullivano, D., & Sadhasiivam, S. (2009). Are peripheral and neuraxial blocks with ultrasound
guidance more effective and safe in children? Pediatric Anesthesia, 19, 92–96.
Rusy, L.M., Hainsworth, K.R., Nelson, T.J., Czarnecki, M.L., Tassone, J.C., Thometz, J.G., … Weisman,
S.J. (2010). Gabapentin use in pediatric spinal fusion patients: a randomized, double-blind,
controlled trial. Anesth Analg., 110 (5), 1393-8.
Sawyer, J., Febbraro, S., Masud, S., Ashburn, M.A., & Campbell, J.C. (2009). Heatec
lidocaine/tetracaine patch (Synera, Rapydan) compared with lidocaine/ prilocaine cream
(EMLA) for topical anaesthesia before vascular access. Br J Anaesth, 102 (2), 210-215.
Schnabel, A., Pogatzki-Zahn, E., Reichl, S.U., & Zahn, P.K. (2012). Tramadol for postoperative pain
treatment in children (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012 (1),
CD009574.

184
Schnabel, A., Zahn, K.Z., & Pogatski, E.M. (2011). Ketamine-what are the next step. Pead Anaesth, 21,
1080-1081.
Schug, S.A., Sidebotham, D.A., McGuinnety, M., Thomas, J., & Fox, L. (1998). Acethaminophen as an
adjunct to morphine by patient- controlled analgesia in the management of acute
postoperative pain. Anesth Analg, 87 (2), 368-2.
Scott, L.J., & Perry, C.M. (2000). Tramadol: a review of its use in perioperative pain. Drugs, 60 (1), 139-
76.
Semsroth, M. (1990). Postoperative continuous application of morphine is more effective than bolus
application for analgosedation in children. Anaesthesist, 39 (10), 552-6.
Shapiro, B.S., Cohen, D.E., Covelman, K.W., Howe, C.J., & Scott, S.M. (1991). Experience of an
interdisciplinairy painservice. Pediatrics, 88 (6), 1226-32.
Sheeran, P.W., Rose, J.B., Fazi, L.M., Chiavacci, R., & McCormick, L. (2004). RofeCoxib administration
to paediatric patients undergoing adenotonsillectomy. Pediatric Anesthesia, 14, 579-83.
Short, J.A., Barr, C.A., Palmer, C.D., Goddard, J.M., Stack, C.G., & Primhak, R.A. (2000). Use of
diclofenac in children with asthma. Anaesthesia, 55 (4), 334-7.
Singer, A.J., Taira, B.R., Chisena, E.N., Gupta, N., & Chipley, J. (2008). Warm lidocaine/ tetracaine
patch versus placebo before pediatric intravenous canulation. Ann Emerg Med, 52, 41-47.
Soltesz, S., Dittrich, K., Teschendorf, P., Fuss, I., & Molter, G. (2010). Topical anesthesia before
vascular access in children. Comparison of a warmth-producing lidocaine-tetracaine patch
wirh lidocaine-prilocaine patch. Anaesthesist, 59 (6), 519-523.
Standing, J.F., Savage, I., Pritchard, D., & Waddington, M. (2009). Diclofenac for acute pain in children.
Cochrane Review, 7 (4), CD005538.
Standing, J.F., Tibboel, D., Korpela, R., & Olkkola, K.T. (2011). Diclofenac pharmacokinetic meta-
analysis and dose recommendations for surgical pain in children aged 1–12 years. Pediatric
Anesthesia, 21 (3), 316-324.
Suresh, S., Barcelona, S.L., Young, N.M., Seligman, I., Heffner, C.L., & Coté, C.J. (2002). Postoperative
pain relief in children undergoing tympanomastoid surgery: is a regional block better than
opioïds? Anesth Analg., 94 (4), 859-862.
Taddio, A. Gurguis, M.G., & Koren, G. (2002). Lidocaine-prilocaine cream versus tetracaine gel for
procedural pain in children. Annals of pharmacotherapy, 36 (4), 687-692.
Taddio, A., Ohlsson, A., Einarson, T.R., Stevens, B., & Koren, G. (1998). A systematic review of
lidocaine-prilocaine cream (EMLA) in the treatment of acute pain in neonates. Pediatrics, 101
(2), 1-16.
Taylor, E.M., Boyer, K., & Campbell, F. (2008). Pain in hospitalized children: A prospective cross-
sectional survey of pain prevalence, intensity, assessment and management in a Canadian
pediatric teaching hospital. Pain Res Manag., 13 (1), 25–32.
Teiria, H. (1994). PCA in paediatric orthopedic patients: influence of NSAID on morphine requirement.
Paed Anaesth, 4, 87-91.
Tovar, C. de, Baeyer, C.L. von, Wood, C., Alibeu, J.P., Houfani, M., & Arvieux, C. (2010). Postoperative
self-report of pain in children: Interscale agreement, response to analgesic, and preference
for a faces scale and a visual analogue scale. Pain Res Manag., 15 (3), 163–168.
Tzortzopoulou, A., McNicol, E.D., Cepeda, M.S., Francia, M.B., Farhat, T., & Schumann, R. (2011).
Single dose intravenous propacetamol or intravenous paracetamol for postoperative pain.
Cochrane Database Syst Rev., 5 (10), CD007126.
Viitanen, H., & Annila, P. (2001). Analgesic efficacy of tramadol 2 mg/ kg for paediatric day-case
adenoidectomy. Br J Anaesth, 86 (4), 572-5.
Vitale, M.G., Choe, J.C., Hwang, M.W., Bauer, R.M., Hyman, J.E., Lee, F.Y., & Roye, D.P. Jr. (2003). Use
of ketorolac tromethamine in children undergoing scoliosis surgery. An analysis of
complications. Spine J, 3, 55–62.
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), N.F.v.U.M.C.N., Orde van Medisch Specialisten,
Landelijk Expertisecentrum Verpleging & Verzorging , Verpleegkundigen & Verzorgenden
Nederland. (2008). VMS Veiligheidsprogramma. Geraadpleegd op 1 juni 2011 via
www.vmszorg.nl/.
Waard de – Spek, F.B. van der, Berg, G.M. van der, & Oranje, A.P. (1992). Emla cream: an improved
local anesthetic. Review of current literature. Pediatric Dermatology, 9 (2), 126-31.
Walker, S.M. (2008). Pain in children: recent advances and ongoing challenges. Br J Anaesth., 101 (1),
101-10.

185
Weintraud, M., Lundblad, M., Kettner, S.C., Willschke, H., Kapral, S., Lönnqvist, P.A., … Marhofer, P.
(2009). Ultrasound versus landmark-based technique for ilioinguinal-iliohypogastric nerve
blockade in children: the implications on plasma levels of ropivacaine. Anesth Analg., 108 (5),
1488-92.
Werff, D.B.M. van der, & Faber, R. (1993). Pijnbehandeling bij kinderen in de algemene pediatrie.
Tijdschrift Kindergeneeskd, 61 (2), 44-8.
Wilson, G.A.M., Brown, J.L., Crabbe, D.G., Hinton, W., Mchugh, P.J., & Stringer, M.D. (2001). Is
epidural analgesia associated with improved outcome following open Nissen fundoplication?
Paed Anaesth, 11 (1), 65-70.
Wilson-Smith, E., & Morton, N.S. (2009). Survey of i.v. paracetamol (acetaminophen) use in neonates
and infants under 1 year of age by UK anesthetists. Pediatric Anesthesia, 19, 329–337.
Wolf, A.R., & Hughes, D. (1993). Pain relief for infants undergoing abdominal surgery: comparison of
infusions of iv morfhine and extradural bupivacaine. Br J of Anaesth, 70, 10-16.
Wolf, A.R., & Jackman, L. (2011). Analgesia and sedation after pediatric cardiac surgery. Pediatric
Anesthesia, 21, 567-576.
Wong, A., Sibbald, A., Ferrero, F., Plager, M., Santolaya, M.E., Escobar, A.M., … Kesselring, G.L. (2001).
Antipyretic effects of dipyrone versus ibuprofen versus acetaminophen in children: results of
a multinational, randomized, modified double-blind study. Clin Pediatrica, 40, 313-324.
Zwaveling, J., Bubbers, S., Meurs, A.H. van, Schoemaker, R.C., Heel, I.R. van, Vermeij, P., & Burggraaf,
J. (2004). Pharmacokinetics of rectal tramadol in postoperative paediatric patients. Br J
Anaesth, 93, 224–227.

186
Hoofdstuk 10 Postoperatieve misselijkheid en braken
(POMB)

Inleiding
Postoperatieve misselijkheid en braken (POMB) komt frequent voor: tot 30% bij het
gebruik van dampvormige anesthetica zonder profylaxis (Apfel et al., 1999). Het is
belastend en kan een reden zijn voor langer verblijf of heropname op de
verkoeverkamer en in het ziekenhuis, met name bij dagverpleging (Gold et al., 1989).
Misselijkheid en braken worden vaak beschouwd als een ‘lichte’ bijkomstigheid, maar er
zijn genoeg complicaties beschreven zoals wonddehiscentie, aspiratie en
elektrolytverstoringen (Le et al., 2010). Patiënten vinden misselijkheid en braken veel
meer belastend dan pijn (Apfel, 1999; Van den Bosch et al., 2006). Ook de herinnering
aan misselijkheid blijft langer dan aan pijn. De angst voor misselijkheid kan zelfs zo groot
zijn dat pijn geprefereerd wordt boven misselijkheid bij gebruik van opioïden.

Diverse receptoren en mediatoren spelen zowel centraal als perifeer een rol bij het
ontstaan van POMB, onder andere: dopaminerge, muscarine, serotonine (5-
hydroxytryptamine), histamine, opioïd en neurokinine receptoren en substance P (Le;
Gan, 2007b). Medicamenten die op al deze receptoren tegelijk werken zijn niet bekend.
Ook zijn er geen medicamenten bekend die in alle gevallen effectief zijn tegen POMB
(Le). Dit houdt in dat een gebalanceerde profylaxe of therapie wordt geadviseerd met
gebruik van diverse medicamenten voor de verschillende receptoren (Le; Gan; Kovac,
2000).

Voor het beleid moet onderscheid gemaakt worden tussen profylaxe en therapie.
Profylaxe kan misselijkheid sterk verminderen, maar nooit helemaal voorkomen.
Effectieve anti-emetica hebben vaak bijwerkingen en/of hoge kosten. Behandeling van
misselijkheid dient snel te geschieden volgens vaste richtlijnen, waardoor voor iedereen
het beleid duidelijk is en het probleem POMB beter te behandelen is. De aanbevelingen
in dit hoofdstuk zijn van toepassing op zowel kinderen als volwassenen.

10.1 Risico stratificatie voor POMB

Het mechanisme waardoor POMB ontstaat, is niet goed bekend. Er zijn vele factoren die
een rol spelen. Deze factoren zijn zowel patiënt- als anesthesie gerelateerd (tabel 10.1).
Het berekenen van het risico van een individu op POMB door middel van een risk score
kan een inschatting geven welke personen het meest van profylactische anti-emetische
therapie profiteren. Patiëntgerelateerde onafhankelijke voorspellers voor POMB zijn:
POMB bij eerdere anesthesie, reisziekte en migraine (Stadler et al., 2003; Koivuranta et
al., 1997). Het vrouwelijk geslacht is de sterkste onafhankelijke voorspeller voor braken
en voor het gebruik van anti-emetische rescue-medicatie en POMB in het algemeen
(Apfel, 1999; Koivuranta). Verder hebben niet-rokers bijna tweemaal zoveel risico op
POMB als rokers (Cohen et al., 1994). De incidentie van POMB lijkt af te nemen met het
toenemen van de leeftijd (Sinclair et al., 1999). Het effect van leeftijd is echter niet zo
sterk als van andere patiëntspecifieke risicofactoren en de leeftijd wordt daarom vaak
niet meegenomen in de meeste risicoscores.

187
Tabel 10.1 Risico factoren voor POMB
Groep Risicofactor
Patiëntafhankelijk Vrouwelijk geslacht
Eerder POMB
Reisziekte
Niet-roker
Anesthesieafhankelijk Dampvormige anesthetica
Duur van anesthesie
Lachgas
Intra- en postoperatieve opioïd toediening
Gebruik van neostigmine > 2,5 mg

Naast patiëntgerelateerde voorspellers zijn er ook anesthesiegerelateerde

onafhankelijke voorspeller voor POMB. Het gebruik van opioïden verhoogd het risico op
POMB (Roberts et al., 2005) en opioïd-sparende strategieën verminderen het risico op
POMB (Liu et al., 2005). Bij lage doseringen werken opioïden emetisch door stimulatie
van de functioneel buiten het centraal zenuwstelsel gelegen chemoreceptor trigger zone
(CRTZ).
Opioïden in hogere doseringen blijken echter een anti-emetisch effect te hebben (Apfel
et al., 2010). Recent is gepostuleerd dat stimulatie van µ1-receptoren in de CRTZ buiten
de bloed-hersenbarriere emetisch werkt, waar stimulatie van µ2-receptoren in het
braakcentrum van de centraal gelegen nucleus tractus solitarius anti-emetisch werkt
(Apfel, 2010; Johnston, 2009). Klinische data zijn in overeenstemming met deze
hypothese (Johnston). Opioïd geïnduceerde misselijkheid en braken zou dan een functie
zijn van de lipofiliciteit van opioïd. In de toekomst opent dit wellicht mogelijkheden in
het voorkomen van POMB door selectief hoog lipofile opioïden te combineren met
perifeer werkzame opioïd antagonisten (Johnston).

Dampvormige anesthetica verhoogt het risico op braken dosisafhankelijk (Apfel et al.,

2002b) waarbij er geen verschil is tussen de individuele dampvormige anesthetica
(Wallenborn et al., 2007). Het emetisch effect van lachgas is minder dan dat van
dampvormige anesthetica, maar treedt onafhankelijk en additief op (Apfel, 2004). De
NNT voor het weglaten lachgas in het voorkomen van POMB is 13 (Tramer et al., 1996
en 1997a). In het algemeen is de frequentie van POMB hoger bij langdurige en meer
invasieve ingrepen maar wel sterk afhankelijk van de gebruikte anesthesietechniek
(Apfel, 2004). Zo gaan loco-regionale anesthesietechnieken (Sinclair; Song et al., 2000)
en TIVA technieken met propofol (Apfel, 2002b en 2004; Visser et al., 2001) gepaard met
significant minder POMB dan anesthesietechnieken met dampvormige anesthetica. Als
laatste gaat het gebruik van hoge-dosis neostigmine (>2,5 mg) gepaard met een
toegenomen risico op POMB (Tramer et al., 1999).

188
Tabel 10.2 Gevalideerde, gesimplificeerde POMB prognose systemen voor volwassenen en kinderen. Aangegeven zijn de
gestratificeerde risicofactoren en de berekende POMB incidenties.
Prognose systeem Koivuranta Apfel, 1999 Eberhart, 2004
Populatie Volwassenen Volwassenen Kinderen
Risicofactoren Vrouwelijk geslacht Vrouwelijk geslacht Leeftijd > 3 jaar
Eerder POMB Eerder POMB of reisziekte Eerder POMB of reisziekte
bij kind zelf of 1e graads
familielid
Eerder Reisziekte
Niet-roker Niet-roker Strabismus chirurgie
Duur operatie > 60 minuten Opioïd toediening Duur operatie > 60 min
postoperatief waarschijnlijk

Tabel 10.3 Berekende incidentie van POMB naar aantal risicofactoren aanwezig
N % % %
0 17 10 9
1 18 21 10
2 42 39 30
3 54 61 55
4 74 79 70
5 87 - -

Omdat geen van de risicofactoren in tabel 10.1 alleen in staat is om accuraat POMB te
voorspellen, zijn diverse prognostische systemen ontwikkeld die een predictie accuracy
hebben van 70% (Apfel, 1999; Koivuranta; Eberhart et al., 2004; Palazzo et al., 1993;
Toner et al., 1996). Gesimplificeerde POMB-prognosesystemen (tabel 10.2) hebben
dezelfde predictie capaciteit als meer complexe POMB-prognosesystemen (Eberhart et
al., 2000; Apfel et al., 2002a). Predictiesystemen om het risico op POMB te voorspellen
kunnen dienen als basis voor een risicogeadapteerde individuele POMB-profylaxe. Zo
een benadering kan kosten effectief zijn en kan helpen bij de identificatie van patiënten
die herhaling van profylaxe nodig hebben (Pierre et al., 2004; Biedler et al., 2004). Bij
meerdere risicofactoren wordt geadviseerd profylactisch anti-emetica toe te dienen
(Kovac, 2000; Henzi, 2000b).

Een andere optie is het gebruik van vaste combinaties van medicatie als POMB-profylaxe
bij alle patiënten. Zo een risico-onafhankelijke groepsbenadering voorkomt problemen
met de implementatie ten opzichte van een risicogeadapteerde strategie en problemen
inherent aan het gebruik van predictiemodellen (Apfel, 2002a; Kooij et al., 2008; Van
den Bosch et al., 2005; Engel et al., 2006; Franck et al., 2010). Er zijn dan dus patiënten
die het anti-emeticum profylactisch toegediend krijgen zonder dat zij het daadwerkelijk
nodig gehad zouden hebben en een andere groep heeft nog steeds POMB ondanks de
profylactisch toegediende anti-emetica.

Conclusie
Bij de preventie van POMB kan worden gekozen voor een individuele
risicobenadering dan wel een groepsbenadering. Beide methoden zijn in de
literatuur beschreven en beiden zijn effectief
Niveau 2
Bronnen (B Pierre et al., 2004; Biedler et al., 2004; Kooij et al., 2008; Van den Bosch
et al., 2005; Engel et al., 2006)

189
10.2 POMB profylaxe
Wetenschappelijke onderbouwing
Er is meer onderzoek naar de profylaxe van POMB dan naar de therapie. Het blijkt
moeilijker al bestaande misselijkheid te behandelen dan het te voorkomen (Kazemi-
Kjellberg et al., 2001). Diverse medicamenten worden bij de profylaxe toegediend. Een
goede keus maken in het gebruik van anti-emetica is niet eenvoudig. De diverse
medicamenten, welke op dit moment beschikbaar zijn, werken op verschillende
receptoren en hebben daarop verschillende bindingsaffiniteit. Het meest bekend en
onderzocht zijn: metoclopramide (klasse van benzamiden), droperidol (klasse van
butyrophenonen), dexamethason (corticosteroïd) en 5-hydroxytryptamine (5-HT3)
antagonisten. Ook neurokinin-1 receptor antagonisten als nieuwere klasse anti-emetica
zijn beschikbaar ter preventie van POMB (Apfel et al., 2008).

10.2.1 Metoclopramide
Metoclopramide werkt perifeer door de maagontlediging te bevorderen en centraal op
D2-receptoren. Het wordt al vele decennia lang gebruikt voor de profylaxe van POMB. In
een systematische review laten Henzi et al., (1999) zien dat metoclopramide geen effect
heeft op misselijkheid en slecht een beperkt effect heeft op braken met een NNT van 9
op vroeg en een NNT van 10 op laat braken. De vraag die zij wel stellen is of de gebruikte
dosering van 0,1 tot 0,5 mg/kg niet te laag is. Veel hogere doseringen worden gebruikt
bij misselijkheid na chemotherapie. Dezelfde review liet zien dat metoclopramide
gebruik bij kinderen een NNT heeft van 5.8 voor vroeg braken en geen effect heeft op
laat postoperatief braken. Een recentere studie bij kinderen die een tonsillectomie
ondergingen liet zien dat ondansetron superieur is ten opzichte van metoclopramide
(Bolton et al., 2007). Bijwerkingen als extrapyramidale symptomen, sedatie en
duizeligheid komen zeer weinig voor. Als monotherapie bij de profylaxe van POMB blijkt
metoclopramide niet werkzaam. Veelal wordt het samen met andere anti-emetica
gegeven (Wallenborn et al., 2006).

Conclusie
Metoclopramide in de gebruikelijke doseringen intraveneus (0,1 tot 0,5 mg/kg)
heeft geen klinisch effect op misselijkheid en slechts een zeer beperkt effect op
Niveau 1 braken.

Bronnen (A1 Henzi et al., 1999; Bolton et al., 2007)

10.2.2 Droperidol
Veel vergelijkend onderzoek op het gebied van POMB is verricht met droperidol
(McKeage et al., 2006). De klinische efficiëntie van droperidol voor het einde van
chirurgie is bevestigd in diverse trials en meta-analyses (McKeage; Henzi et al., 2000a;
Carlisle et al., 2006). De IMPACT-trial toonde aan dat droperidol even effectief is als
ondansetron en dexamethason in het reduceren van POMB (Apfel et al., 2004). Een
meta-analyse door Leslie et al., (2006) liet zien dat droperidol, 5-HT3 antagonisten en
dexamethason een vergelijkbaar veiligheidsprofiel hebben en goed verdragen worden,
ook als ze in combinaties worden gegeven (Habib et al., 2004). Bij hogere doseringen
droperidol komen meer bijwerkingen voor (McKeage) met name sedatie (Carlisle).

190
Conclusie
Droperidol is een effectief middel bij de profylaxe van POMB. Als bijwerking kan
sedatie optreden.
Niveau 1
Bronnen (A1 McKeage et al., 2006; Henzi et al., 2000a; Carlisle et al., 2006)

Overwegingen
Tot een decennium geleden werd droperidol als kosteneffectief anti-emeticum veel
gebruikt bij de preventie en behandeling van POMB. Echter, vanwege controverse over
QTc intervalverlenging met het risico op ritmestoornissen, gaf de FDA in december 2001
een tot op heden actieve blackbox-warning af voor droperidol met als advies continue
ECG bewaking twee tot drie uur na een gift (Habib et al., 2008). Deze was gebaseerd op
273 casussen met 74 mogelijk cardiale events en 89 sterfgevallen. Echter, in vrijwel al
deze casussen werden hoge doseringen droperidol gebruikt. Bovendien was er sprake
van confounders bij het optreden van cardiale events bij lage doseringen droperidol
(0,625 tot 1,25 mg), waardoor het onmogelijk was de juiste oorzaak van de cardiale
events te achterhalen (Habib et al., 2003; Mullins et al., 2004; Gan et al., 2002;
Dershwitz, 2002).

De beslissing van de FDA is door veel experts dan ook in twijfel getrokken (Gan, 2002;
Scuderi, 2005; Bailey et al., 2003). Het gebruik van droperidol is door deze episode wel in
onmin geraakt (Habib, 2008).

In retrospect blijkt het onmogelijk de exacte oorzaak te achterhalen voor de cardiale

ritmestoornissen die optraden bij droperidolgebruik, op basis waarvan de FDA een
blackbox-waarschuwing op droperidol afgaf. Op basis van de huidige gegevens kan het
gebruik van droperidol voor POMB in lage doseringen dan ook niet worden afgeraden.

Droperidol in lage doseringen (0,625mg tot 1,25 mg) kan als profylactisch middel bij POMB
gebruikt worden.

10.2.3 Dexamethason
Dexamethason wordt gebruikt bij de profylaxe van POMB in een eenmalige dosis tot 8
mg. Het precieze werkingsmechanisme is onbekend, maar verondersteld wordt dat het
in het centraal zenuwstelsel de prostraglandinen synthese remt en de endorfine release
reguleert (Henzi et al., 2000b). De werking is langduriger dan bij andere anti-emetica.

Dexamethason wordt veelal in combinatie met andere anti-emetica gegeven, met name
de combinatie met 5-HT3 antagonisten heeft een additief effect (Henzi, 2000b). Het
wordt gegeven bij de premedicatie of bij inductie omdat het dan het meest effectief
blijkt te zijn.
Systematische reviews laten een positief effect zien van profylaxe met dexamethason op
POMB ten opzichte van placebo (Carlisle; Henzi, 2000b). Een systemische review en
meta-analyse van 17 trials over dexamethason-gebruik bij laparoscopische
cholecystectomieen, toonde een incidentie reductie van POM met 41%, van POB met
59% en POMB met 45% ten opzichte van placebo waarbij de incidentie van hoofdpijn en
duizeligheid gelijk was (Karanicolas et al., 2008).

191
Bijwerkingen zoals immuunsupressie en gestoorde wondgenezing na eenmalige dosering
dexamethason worden zeer zelden gemeld.

Conclusie
Een eenmalige profylactische toediening van dexamethason tot 8 mg werkt anti-
emetisch zonder evidente klinische toxiciteit bij gezonde patiënten.
Niveau 1
Bronnen (A1 Henzi et al., 2000b; Carlisle et al., 2006; Karanicolas et al., 2008)

10.2.4 De 5-HT3 receptor antagonisten

In Nederland zijn ondansetron, granisetron en tropisetron beschikbaar. De 5-HT3
receptor wordt met name gevonden in nucleus tractus solitarius, area postrema en de
dorsale motore nucleus van de vagus die allen betrokken zijn bij de coördinatie van de
braakreflex (Barnes et al., 2009).

Er is veel onderzoek verricht naar deze groep van anti-emetica bij POMB, met name is er
veel literatuur over ondansetron. Ze zijn allen veilig, effectief, het veiligheidsprofiel is
vergelijkbaar en het lijkt erop dat de werkzaamheid van de bovengenoemde 5-HT3
receptor antagonisten weinig verschilt (Le). De bijwerkingen zijn kortdurend, mild en de
meest voorkomende zijn: hoofdpijn, duizeligheid, obstipatie en diarree. Verschillen in
concentraties van diverse cytochroom P450 iso-enzymen en variaties in de genetica van
diverse 5-HT3 receptor subtypen blijken verantwoordelijk te zijn voor verschillen in de
effectiviteit van de werking van 5-HT3 receptor antagonisten bij POMB (Gan, 2007b;
Rueffert et al., 2009).
Grote vergelijkende onderzoeken tussen de diverse 5-HT3 receptor antagonisten zijn niet
verricht. Het is daarom niet goed mogelijk om een evidence-based uitspraak te doen
over de onderlinge verschillen in werkzaamheid van de diverse 5-HT3 antagonisten bij
POMB.

Ondansetron is de meest onderzochte 5-HT3 receptor antagonist bij POMB. De dose-

responscurve toont het beste effect bij een dosis van 4 of 8 mg intraveneus, daarom
wordt de lagere dosis geadviseerd (Gan et al., 2007c). Een kwantitatieve systematische
review van placebogecontroleerde trials van ondansetron liet zien dat 4 mg ondansetron
een NNT had van 4,6 voor de preventie van misselijkheid, een NNT van 6,4 voor braken
en een NNT van 4,4 voor beiden in de eerste 48 uur postoperatief (Tramer et al., 1997b).
Voor de bijwerkingen was de NNH 36 voor hoofdpijn, 31 voor een stijging van
leverenzymen en 23 voor obstipatie. Een Cochrane review vond dat ondansetron het
risico op misselijkheid en braken met 32% en 45% reduceert ten opzichte van placebo,
waarbij geen verschil werd gevonden met de timing van ondansetron toediening
(Carlisle). Ook voor andere 5HT3 antagonisten is het effect op POMB ten opzichte van
placebo aangetoond. Vergelijkbare resultaten werden gevonden bij patiënten die een
craniotomie ondergingen (Neufeld et al., 2007).

Voor granisetron toonde een multicenter dose-ranging studie van Taylor et al., (1997)
aan dat reeds zeer lage intraveneus doses (0.1 mg intraveneus) bij de eerste symptomen
van misselijkheid en braken effectief zijn in het reduceren van het aantal patiënten
zonder braken ten opzichte van placebo van 20% naar 38%.

192
Ondansetron is ook beschikbaar als smelttablet en het gebruik van deze
toedieningsvorm is effectief bij het verminderen van POMB in de thuissituatie (Grover et
al., 2009; Davis et al., 2008).

Conclusie
Voor de profylaxe van POMB zijn 5-HT3 receptor antagonisten intraveneus en oraal
effectief.
Niveau 1
Bronnen (A1 Tramer et al., 1997b; Carlisle et al., 2006; Taylor et al., 1997; Grover et
al., 2009; Davis et al., 2008)

10.2.5 Neurokinine-1 receptor antagonisten

Neurokinine-1 receptor antagonisten zijn een relatief nieuwe klasse van anti-emetica
waarvan aprepitant als orale capsule en poeder voor intraveneuze toediening in
Nederland beschikbaar is. Neurokinine-1 receptor antagonisten gaan een competitieve
binding aan met substance P, een endogene ligand met een hoge receptordensiteit in de
area postrema en de nucleus tractus solitarii, beiden betrokken bij de braakreflex (Apfel,
2008). Ze hebben geen sedatief effect en geen invloed op de QTc interval. Bijwerkingen
zijn diarree, duizeligheid en hikken (Le). Potentiële nadelen zijn de matige oplosbaarheid
en cytochrome enzyminductie (Apfel, 2008). Experimentele data laten zien dat
neurokinine antagonisten effectief zijn tegen een brede range van perifere en centrale
emetische stimuli.

In een retrospectieve gematchte case studie reduceerde een enkele dosering aprepitant
het aantal episodes en de ernst van POMB, de noodzaak tot rescue anti-emetica en de
opname duur bij totale heup en knie arthroplastieken (Dilorio et al., 2010). In klinische
trials was de efficiëntie van neurokinine-1 receptor antagonisten als rescue-therapie
voor misselijkheid vergelijkbaar met ondansetron: aprepitant had initieel een
vergelijkbaar effect in de profylaxe tegen POM met een verbetering van de piek
misselijkheidscore in vergelijking met ondansetron en een significant hogere efficiëntie
als profylaxe tegen POB in vergelijking met ondansetron.

Na pooling van de data van twee studies (Gan et al., 2007; Diemusch et al., 2007a) was
aprepitant ook superieur in het voorkomen van misselijkheid in vergelijking met
ondansetron. Een dosering van 40 mg aprepitant was even effectief tot effectiever in
vergelijking met een dosering van 125 mg. De aanbevolen preoperatieve dosis voor
POMB profylaxe is hiermee gesteld op 40 mg (36-38).

In een studie in 104 patiënten die een craniotomie ondergingen was de combinatie van
40 mg aprepitant en 10 mg dexamethason superieur in de profylaxe van POB in verband
met de combinatie 4 mg ondansetron en 10 mg dexamethason. Er was geen verschil in
misselijkheid, de noodzaak tot rescue-medicatie of percentage patiënten zonder POMB
(Habib et al., 2010).

193
Conclusie
De Neurokinine-1 receptor antagonist aprepitant is effectief in het voorkomen van
POMB. Op basis van de huidige studies is het te vroeg om te concluderen dat het
Niveau 2 middel effectiever is in het voorkomen van POMB dan de gebruikelijke profylaxe.

Bronnen (B Gan et al., 2007; Diemusch et al., 2007a; DiIorio et al., 2010)

Overwegingen
Aprepipant is duurder dan de gebruikelijke profylaxe.

10.2.6 Niet-medicamenteuze POMB profylaxe

Het reducerende effect van hoge inspiratoire concentraties zuurstof op POMB van twee
initiële trials (Greif et al., 1999; Goll et al., 1999) kon niet worden bevestigd in
vervolgstudies (McKeen et al., 2009). Al het bewijs in ogenschouw nemend, kan een
hoge inspiratoire zuurstofconcentratie niet langer als effectieve of betrouwbare
methode worden beschouwd om POMB te reduceren (Orhan-Sungur et al., 2008).

De studies die het effect onderzochten van perioperatieve vloeistof regiems op de

incidentie van POMB zijn te heterogeen in termen van zowel het toegepaste vloeistof
regiem als in de uitkomsten, waardoor ze op dit moment geen valide basis kunnen
vormen voor aanbevelingen op het gebied van vloeistoftherapie in de preventie van
POMB (Ali et al., 2003; Magner et al., 2004; Maharaj et al., 2005; Dagher et al., 2009).

Uit een recente Cochrane meta-analyse blijkt dat stimulatie van het accupunctuur punt
P6 bij de pols effectief is in het voorkomen van zowel misselijkheid als braken in
vergelijking met placebo met minimale bijwerkingen bij zowel kinderen als volwassenen
(Lee et al., 2009). In deze meta-analyse zijn veel kleine trials geïncludeerd. De grote trials
lijken zich meer in de richting van geen effect te bewegen. Tevens kan worden
opgemerkt dat er een gebrek aan blindering was, wat bias (zowel bij acupuncturist als
patiënt) in de hand heeft gewerkt (Veelo, 2012).
Het gebruik van Ginger, een traditioneel Chinees en Indiaans medicijn, blijkt niet
effectief te zijn in het reduceren van POMB (Ernst et al., 2000; Eberhart et al., 2003).

Conclusie
De huidige studies bieden onvoldoende effectiviteit voor het gebruik van niet-
medicamenteuze therapie voor POMB profylaxe.
Niveau 1
Bronnen (A1: Orhan-Sungur et al., 2008; Lee et al., 2009; Ernst et al., 2000; A2: Ali et
al., 2003; Magner et al., 2004; Maharaj et al., 2005; Dagher et al., 2009; Eberhart et
al., 2003)

10.2.7 Combinaties van anti-emetica

Geen van de momenteel beschikbare anti-emetica is als monotherapie in staat om
POMB compleet te voorkomen. Diverse onderzoeken laten zien dat de effectiviteit van
de profylaxe toeneemt bij het toedienen van meer dan één soort anti-emeticum met
werking op verschillende receptoren (Kovac, 2000; Apfel, 2004; Pueyo et al., 1996;
Domino et al., 1999).

194
Er worden diverse combinaties van anti-emetica gebruikt, veelal in lagere doseringen in
een poging de bijwerkingen te reduceren.

Conclusie
Profylaxe van POMB met combinaties van anti-emetica die op diverse receptoren
werken zijn effectiever ten opzichte van profylaxe met een enkel anti-emeticum.
Niveau 1
Bronnen (A1: Kovac, 2000; A2: Pueyo et al., 1996; Domino et al., 1999; Apfel et al.,
2004)

Overwegingen
De IMPACT-trial onderzocht de effecten van monotherapie en van 64 mogelijke
combinaties van gebalanceerde therapie op POMB (Apfel, 2004). Uit deze trial is
duidelijk geworden dat alle interventies (dexamethason, droperidol, ondansetron en
TIVA anesthesie) onafhankelijk van elkaar werken. Verder werd duidelijk dat het effect
van elke interventie onafhankelijk is van het uitgangsrisico van de patiënt op POMB,
waarbij elk van de onderzochte interventies een relatieve risicoreductie gaf op POMB
van 26%. Het toedienen van meer dan één van deze klassen van anti-emetica is dus
effectiever maar het absolute risico wordt nooit nul. De effectiviteit van een anti-
emeticum op POMB is dan ook met name afhankelijk van het baseline risico op POMB
van een patiënt waarbij de absolute bijdrage in POMB-reductie van een additioneel anti-
emeticum in combinatie therapie afneemt (Apfel, 2004).

Aanbevelingen
Niet-medicamenteuze therapie wordt niet aangeraden als profylaxe voor POMB.

Bij patiënten met een middelmatig tot hoog risico op POMB, wordt geadviseerd om twee of drie
klassen van anti-emetica te gebruiken.

10.3 POMB therapie

Wetenschappelijke onderbouwing
Vele onderzoeken wijzen erop dat bij het optreden van POMB waarbij profylactisch geen
anti-emetica zijn toegediend een anti-emetisch protocol nuttig is waarin de traditionele
anti-emetica worden gegeven, zoals metoclopramide, droperidol en een 5-HT3
antagonist. In tegenstelling tot de onderzoeken naar POMB-profylaxe, zijn er relatief
weinig trials verricht naar behandelopties bij reeds aanwezige POMB (Le).

Voor de therapie van POMB wordt gesteld dat een gebalanceerde therapie succesvoller
is dan monotherapie (Kovac, 2000; Kazemi-Kjellberg; Gan, 2007c; Eberhart et al., 2006;
Rusch et al., 2007). In het algemeen geldt dat patiënten die nog geen anti-emetische
profylaxe hebben gekregen een 5-HT3 antagonist moeten krijgen (Kazemi-Kjellberg). Als
patiënten al anti-emetische profylaxe hebben gehad moeten ze een rescue anti-
emeticum van een andere farmacologische klasse krijgen dan die van de profylactische
medicatie die ze reeds gehad hebben (Gan, 2007c). Een systematische review door
Kazemi-Kjellberg heeft het effect van verschillende anti-emetische regimes geëvalueerd
bij bestaande POMB. De NNT voor 5-HT3 antagonisten voor bestaande POMB was 4-5.
De noodzakelijke dosering van anti-emetica om bestaande POMB te behandelen is lager
dan die voor profylaxe maar in de praktijk wordt vaak dezelfde dosering gebruikt.

195
Patiënten die reeds een 5-HT3 antagonist hebben gekregen als profylaxe hebben geen
voordeel van herhaling binnen zes uur na de initiële dosis (Kovac et al., 1999). In deze
gevallen wordt het gebruik van dexamethason of droperidol aanbevolen (Kazemi-
Kjellberg; Gan, 2007c). Behandeling met dexamethason heeft als nadeel de trage onset
van het effect (Gan, 2007c).

Conclusie
Combinatietherapie is succesvoller dan monotherapie bij de behandeling van
POMB.
Niveau 1
Bronnen (A1 Kovac, 2000; Gan et al., 2007c; Eberhardt et al., 2006; Kazemi-Kjellberg
et al., 2001; Rusch et al., 2007)

Overwegingen
Alvorens te beginnen met rescue-medicatie, moet overwogen worden andere factoren
die bijdragen aan POMB, zoals pijn, het gebruik van opioïden, andere medicatie of
mechanische redenen voor POMB (darmobstructie, bloed in de pharynx), te reduceren
dan wel te elimineren (Le).

Aanbeveling
Voor de behandeling van POMB worden dexamethason, droperidol en 5-HT3 antagonisten
geadviseerd. Metoclopramide is het minst effectief. Combinatietherapie is het meest effectief.

NB: metoclopramide niet toepassen bij kinderen onder de 30 kg.

Literatuur
Ali, S.Z., Taguchi, A., Holtmann, B., & Kurz, A. (2003). Effect of supplemental pre-operative fluid on
postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia, 58 (8), 780-4.
Apfel, C.C., & Jalota, L. (2010). Can central antiemetic effects of opioïds counter-balance opioïd-
induced nausea and vomiting? Acta Anaesthesiol Scand, ,54 (2), 129-31.
Apfel, C.C., Korttila, K., Abdalla, M., Kerger, H., Turan, A., Vedder, I., … Roewer, N. (2004). A factorial
trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med,
350 (24), 2441-51.
Apfel, C.C., Kranke, P., Eberhart, L.H., Roos, A., & Roewer, N. (2002a). Comparison of predictive
models for postoperative nausea and vomiting. Br J Anaesth, 88 (2), 234-40.
Apfel, C.C., Kranke, P., Katz, M.H., Goepfert, C., Papenfuss, T., Rauch, S., … Roewer, N. (2002b).
Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting: a
randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth, 88 (5), 659-68.
Apfel, C.C., Laara, E., Koivuranta, M., Greim, C.A., & Roewer, N. (1999). A simplified risk score for
predicting postoperative nausea and vomiting: conclusions from cross-validations between two
centers. Anesthesiology, 91 (3), 693-700.
Apfel, C.C., Malhotra, A., & Leslie, J.B. (2008). The role of neurokinin-1 receptor antagonists for the
management of postoperative nausea and vomiting. Curr Opin Anaesthesiol, 21 (4), 427-32.
Bailey, P., & White, P.F. (2003). Droperidol editorial: making a mountain out of a mole hill!
Anesthesiology, 99 (3), 760-1.
Barnes, N.M., Hales, T.G., Lummis, S.C., & Peters, J.A. (2009). The 5-HT3 receptor--the relationship
between structure and function. Neuropharmacology, 56 (1), 273-84.
Biedler, A., Wermelt, J., Kunitz, O., Müller, A., Wilhelm, W., Dethling, J., & Apfel, C.C. (2004). A risk
adapted approach reduces the overall institutional incidence of postoperative nausea and
vomiting. Can J Anaesth, 51 (1), 13-9.

196
Bolton, C.M., Myles, P.S., Carlin, J.B., & Nolan, T. (2007). Randomized, double-blind study comparing
the efficacy of moderate-dose metoclopramide and ondansetron for the prophylactic control of
postoperative vomiting in children after tonsillectomy. Br J Anaesth, 99 (5), 699-703.
Bosch, J.E. van den, Bonsel, G.J., Moons, K.G., & Kalkman, C.J. (2006). Effect of postoperative
experiences on willingness to pay to avoid postoperative pain, nausea, and vomiting.
Anesthesiology, 104 (5), 1033-9.
Bosch, J.E. van den, Kalkman, C.J., Vergouwe, Y., … (2005). Assessing the applicability of scoring
systems for predicting postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia, 60 (4), 323-31.
Carlisle, J.B., & Stevenson, C.A. (2006). Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting.
Cochrane Database Syst Rev, 3, CD004125.
Cohen, M.M., Duncan, P.G., DeBoer, D.P., & Tweed, W.A. (1994). The postoperative interview:
assessing risk factors for nausea and vomiting. Anesth Analg, 78 (1), 7-16.
Dagher, C.F., Abboud, B., Richa, F., Abouzeid, H., El-Khoury, C., Doumit, C., … Yazbeck, P. (2009). Effect
of intravenous crystalloid infusion on postoperative nausea and vomiting after thyroidectomy: a
prospective, randomized, controlled study. Eur J Anaesthesiol, 26 (3), 188-91.
Davis, P.J., Fertal, K.M., Boretsky, K.R., Fedel, G.M., Ingram, M.D., Woelfel, S.K., … Young, M.C. (2008).
The effects of oral ondansetron disintegrating tablets for prevention of at-home emesis in
pediatric patients after ear-nose-throat surgery. Anesth Analg, 106 (4), 1117-21.
Dershwitz, M. (2002). Droperidol: should the black box be light gray? J Clin Anesth, 14 (8), 598-603.
DiIorio, T.M., Sharkey, P.F., Hewitt, A.M., & Parvizi, J. (???). Antiemesis after total joint arthroplasty:
does a single preoperative dose of aprepitant reduce nausea and vomiting? Clin Orthop Relat Res,
468 (9), 2405-9.
Domino, K.B., Anderson, E.A., Polissar, N.L., & Posner, K.L. (1999). Comparative efficacy and safety of
ondansetron, droperidol, and metoclopramide for preventing postoperative nausea and vomiting:
a meta-analysis. Anesth Analg, 88 (6), 1370-9.
Eberhart, L.H., Frank, S., Lange, H., Morin, A.M., Scherag, A., Wulf, H., & Kranke, P. (2006). Systematic
review on the recurrence of postoperative nausea and vomiting after a first episode in the
recovery room - implications for the treatment of PONV and related clinical trials. BMC
Anesthesiol, 6, 14.
Eberhart, L.H., Geldner, G., Kranke, P., Morin, A.M., Schäuffelen, A., Treiber, H., & Wulf, H. (2004). The
development and validation of a risk score to predict the probability of postoperative vomiting in
pediatric patients. Anesth Analg, 99 (6), 1630-7.
Eberhart, L.H., Hogel, J., Seeling, W., Staack, A.M., Geldner, G., & Georgieff, M. (2000). Evaluation of
three risk scores to predict postoperative nausea and vomiting. Acta Anaesthesiol Scand, 44 (4),
480-8.
Eberhart, L.H., Mayer, R., Betz, O., Tsolakidis, S., Hilpert, W., Morin, A.M., … Seeling, W. (2003). Ginger
does not prevent postoperative nausea and vomiting after laparoscopic surgery. Anesth Analg, 96
(4), 995-8.
Engel, J.M., Junger, A., Hartmann, B., Little, S., Schnöbel, R., Mann, V., … Hempelmann, G. (2006).
Performance and customization of 4 prognostic models for postoperative onset of nausea and
vomiting in ear, nose, and throat surgery. J Clin Anesth, 18 (4), 256-63.
Ernst, E., & Pittler, M.H. (2000). Efficacy of ginger for nausea and vomiting: a systematic review of
randomized clinical trials. Br J Anaesth, 84 (3), 367-71.
Franck, M., Radtke, F.M., Baumeyer, A., Kranke, P., Wernecke, K.D., & Spies, C.D. (2010). [Adherence
to treatment guidelines for postoperative nausea and vomiting. How well does knowledge transfer
result in improved clinical care?]. Anaesthesist, 59 (6), 524-8.
Gan, T.J., Meyer, T.A., Apfel, C.C., Chung, F., Davis, P.J., Habib, A.S., … Watcha, M. (2007c). Society for
Ambulatory Anesthesia guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting.
Anesth Analg, 105 (6), 1615-28.
Gan, T.J., White, P.F., Scuderi, P.E., Watcha, M.F., & Kovac, A. (2002). FDA "black box" warning
regarding use of droperidol for postoperative nausea and vomiting: is it justified? Anesthesiology,
97 (1), 287.
Gan, T.J. (2007b). Mechanisms underlying postoperative nausea and vomiting and neurotransmitter
receptor antagonist-based pharmacotherapy. CNS Drugs, 21 (10), 813-33.
Gold, B.S., Kitz, D.S., Lecky, J.H., & Neuhaus, J.M. (1989). Unanticipated admission to the hospital
following ambulatory surgery. Jama, 262 (21), 3008-10.

197
Goll, V., Akca, O., Greif, R., Freitag, H., Arkiliç, C.F., Scheck, T., … Sessler, D.I. (2001). Ondansetron is no
more effective than supplemental intraoperative oxygen for prevention of postoperative nausea
and vomiting. Anesth Analg, 92 (1), 112-7.
Greif, R., Laciny, S., Rapf, B., Hickle, R.S., & Sessler, D.I. (1999). Supplemental oxygen reduces the
incidence of postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology, 91 (5), 1246-52.
Grover, V.K., Mathew, P.J., & Hegde, H. (2009). Efficacy of orally disintegrating ondansetron in
preventing postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy: a randomised,
double-blind placebo controlled study. Anaesthesia, 64 (6), 595-600.
Habib, A.S., El-Moalem, H.E., & Gan, T.J. (2004). The efficacy of the 5-HT3 receptor antagonists
combined with droperidol for PONV prophylaxis is similar to their combination with
dexamethasone. A meta-analysis of randomized controlled trials. Can J Anaesth, 51 (4), 311-9.
Habib, A.S., & Gan, T.J. Food and drug administration black box warning on the perioperative use of
droperidol: a review of the cases. Anesth Analg, 96 (5), 1377-9.
Habib, A.S., & Gan, T.J. (2008). The use of droperidol before and after the Food and Drug
Administration black box warning: a survey of the members of the Society of Ambulatory
Anesthesia. J Clin Anesth, 20 (1), 35-9.
Habib, A.S., Keifer, J.C., Borel, C.O., White, W.D., & Gan, T.J. (2011). A comparison of the combination
of aprepitant and dexamethasone versus the combination of ondansetron and dexamethasone for
the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing craniotomy. Anesth
Analg, 112 (4), 813-8.
Henzi, I., Sonderegger, J., & Tramer, M.R. (2000a). Efficacy, dose-response, and adverse effects of
droperidol for prevention of postoperative nausea and vomiting. Can J Anaesth, 47 (6), 537-51.
Henzi, I., Walder, B., & Tramer, M.R. (2000b). Dexamethasone for the prevention of postoperative
nausea and vomiting: a quantitative systematic review. Anesth Analg, 90 (1), 186-94.
Henzi, I., Walder, B., & Tramer, M.R. (1999). Metoclopramide in the prevention of postoperative
nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized, placebo-controlled studies.
Br J Anaesth, 83 (5), 761-71.
Johnston, K.D. (2010). The potential for mu-opioïd receptor agonists to be anti-emetic in humans: a
review of clinical data. Acta Anaesthesiol Scand, 54 (2), 132-40.
Karanicolas, P.J., Smith, S.E., Kanbur, B., Davies, E., & Guyatt, G.H. (2008). The impact of prophylactic
dexamethasone on nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy: a systematic review
and meta-analysis. Ann Surg, 248 (5), 751-62.
Kazemi-Kjellberg, F., Henzi, I., & Tramer, M.R. (2001). Treatment of established postoperative nausea
and vomiting: a quantitative systematic review. BMC Anesthesiol, 1 (1), 2.
Koivuranta, M., Laara, E., Snare, L., & Alahuhta, S. (1997). A survey of postoperative nausea and
vomiting. Anaesthesia, 52 (5), 443-9.
Kooij, F.O., Klok, T., Hollmann, M.W., & Kal, J.E. (2008). Decision support increases guideline
adherence for prescribing postoperative nausea and vomiting prophylaxis. Anesth Analg, 106 (3),
893-8.
Kovac, A.L., O'Connor, T.A., Pearman, M.H., Kekoler, L.J., Edmondson, D., Baughman, V.L., … Creed,
M.R. (1999). Efficacy of repeat intravenous dosing of ondansetron in controlling postoperative
nausea and vomiting: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. J Clin
Anesth, 11 (6), 453-9.
Kovac, A.L. (2000). Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Drugs, 59 (2),
213-43.
Le, T.P., & Gan, T.J. (2010). Update on the management of postoperative nausea and vomiting and
postdischarge nausea and vomiting in ambulatory surgery. Anesthesiol Clin, 28 (2), 225-49.
Lee, A., & Fan, L.T. (2009). Stimulation of the wrist acupuncture point P6 for preventing postoperative
nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev, 2, CD003281.
Leslie, J.B., & Gan, T.J. (2006). Meta-analysis of the safety of 5-HT3 antagonists with dexamethasone
or droperidol for prevention of PONV. Ann Pharmacother, 40 (5), 856-72.
Liu, S.S., Strodtbeck, W.M., Richman, J.M., & Wu, C.L. (2005). A comparison of regional versus general
anesthesia for ambulatory anesthesia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Anesth
Analg, 101 (6), 1634-42.
Magner, J.J., McCaul, C., Carton, E., Gardiner, J., & Buggy, D. (2004). Effect of intraoperative
intravenous crystalloid infusion on postoperative nausea and vomiting after gynaecological
laparoscopy: comparison of 30 and 10 ml kg(-1). Br J Anaesth, 93 (3), 381-5.

198
Maharaj, C.H., Kallam, S.R., Malik, A., Hassett, P., Grady, D., & Laffey, J.G. (2005). Preoperative
intravenous fluid therapy decreases postoperative nausea and pain in high risk patients. Anesth
Analg, 100 (3), 675-82.
McKeage, K., Simpson, D., & Wagstaff, A.J. (2006). Intravenous droperidol: a review of its use in the
management of postoperative nausea and vomiting. Drugs, 66 (16), 2123-47.
McKeen, D.M., Arellano, R., & O'Connell, C. (2009). Supplemental oxygen does not prevent
postoperative nausea and vomiting after gynecological laparoscopy. Can J Anaesth, 56 (9), 651-7.
Mullins, M., Zwieten, K. van, & Blunt, J.R. (2004). Unexpected cardiovascular deaths are rare with
therapeutic doses of droperidol. Am J Emerg Med, 22 (1), 27-8.
Neufeld, S.M., &Newburn-Cook, C.V. (2007). The efficacy of 5-HT3 receptor antagonists for the
prevention of postoperative nausea and vomiting after craniotomy: a meta-analysis. J Neurosurg
Anesthesiol, 19 (1), 10-7.
Orhan-Sungur, M., Kranke, P., Sessler, D., & Apfel, C.C. (2008). Does supplemental oxygen reduce
postoperative nausea and vomiting? A meta-analysis of randomized controlled trials. Anesth
Analg, 106 (6), 1733-8.
Palazzo, M., & Evans, R. (1993). Logistic regression analysis of fixed patient factors for postoperative
sickness: a model for risk assessment. Br J Anaesth, 70 (2), 135-40.
Pierre, S., Corno, G., Benais, H., & Apfel, C.C. (2004). A risk score-dependent antiemetic approach
effectively reduces postoperative nausea and vomiting--a continuous quality improvement
initiative. Can J Anaesth, 51 (4), 320-5.
Pueyo, F.J., Carrascosa, F., Lopez, L., Iribarren, M.J., Garcia-Pedrajas, F., & Saez, A. (1996).
Combination of ondansetron and droperidol in the prophylaxis of postoperative nausea and
vomiting. Anesth Analg, 83 (1), 117-22.
Roberts, G.W., Bekker, T.B., Carlsen, H.H., Moffatt, C.H., Slattery, P.J., & McClure, A.F. (2005).
Postoperative nausea and vomiting are strongly influenced by postoperative opioïd use in a dose-
related manner. Anesth Analg, 101 (5), 1343-8.
Rueffert, H., Thieme, V., Wallenborn, J., Lemnitz, N., Bergmann, A., Rudlof, K., … Kaisers, U.X. (2009).
Do variations in the 5-HT3A and 5-HT3B serotonin receptor genes (HTR3A and HTR3B) influence
the occurrence of postoperative vomiting? Anesth Analg, 109 (5), 1442-7.
Rusch, D., Arndt, C., Martin, H., & Kranke, P. (2007). The addition of dexamethasone to dolasetron or
haloperidol for treatment of established postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia, 62 (8),
810-7.
Scuderi, P.E. (2005). You (still) can't disprove the existence of dragons. Anesthesiology, 102 (6), 1081-
2.
Sinclair, D.R., Chung, F., & Mezei, G. (1999). Can postoperative nausea and vomiting be predicted?
Anesthesiology, 91 (1), 109-18.
Song, D., Greilich, N.B., White, P.F., Watcha, M.F., & Tongier, W.K. (2000). Recovery profiles and costs
of anesthesia for outpatient unilateral inguinal herniorrhaphy. Anesth Analg, 91 (4), 876-81.
Stadler, M., Bardiau, F., Seidel, L., Albert, A., & Boogaerts, J.G. (2003). Difference in risk factors for
postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology, 98 (1), 46-52.
Taylor, A.M., Rosen, M., Diemunsch, P.A., Thorin, D., & Houweling, P.L. (1997). A double-blind,
parallel-group, placebo-controlled, dose-ranging, multicenter study of intravenous granisetron in
the treatment of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing surgery with general
anesthesia. J Clin Anesth, 9 (8), 658-63.
Toner, C.C., Broomhead, C.J., Littlejohn, I.H., Samra, G.S., Powney, J.G., Palazzo, M.G., … Strunin, L.
(1996). Prediction of postoperative nausea and vomiting using a logistic regression model. Br J
Anaesth, 76 (3), 347-51.
Tramer, M., Moore, A., & McQuay, H. (1997a). Meta-analytic comparison of prophylactic antiemetic
efficacy for postoperative nausea and vomiting: propofol anaesthesia vs omitting nitrous oxide vs
total i.v. anaesthesia with propofol. Br J Anaesth, 78 (3), 256-9.
Tramer, M., Moore, A., & McQuay, H. (1996). Omitting nitrous oxide in general anaesthesia: meta-
analysis of intraoperative awareness and postoperative emesis in randomized controlled trials. Br J
Anaesth, 76 (2), 186-93.
Tramer, M.R., & Fuchs-Buder, T. (1999). Omitting antagonism of neuromuscular block: effect on
postoperative nausea and vomiting and risk of residual paralysis. A systematic review. Br J
Anaesth, 82 (3), 379-86.

199
Tramer, M.R., Reynolds, D.J., Moore, R.A., & McQuay, H.J. (1997b). Efficacy, dose-response, and
safety of ondansetron in prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative
systematic review of randomized placebo-controlled trials. Anesthesiology, 87 (6), 1277-89.
Veelo, D.P.. (2012). Er is geen evidence voor een specifiek therapeutisch effect van acupunctuur
anders dan dat eventueel verklaard kan worden door een placebo effect, Nederlands tijdschrift
voor anesthesiologie, 25, 11-14.
Visser, K., Hassink, E.A., Bonsel, G.J., Moen, J., & Kalkman, C.J. (2001). Randomized controlled trial of
total intravenous anesthesia with propofol versus inhalation anesthesia with isoflurane-nitrous
oxide: postoperative nausea with vomiting and economic analysis. Anesthesiology, 95 (3), 616-26.
Wallenborn, J., Gelbrich, G., Bulst, D., Behrends, K., Wallenborn, H., Rohrbach, A., … Olthoff, D. (2006).
Prevention of postoperative nausea and vomiting by metoclopramide combined with
dexamethasone: randomised double blind multicentre trial. Bmj, 333 (7563), 324.
Wallenborn, J., Rudolph, C., Gelbrich, G., Goerlich, T.M., Helm, J., & Olthoff, D. (2007). The impact of
isoflurane, desflurane, or sevoflurane on the frequency and severity of postoperative nausea and
vomiting after lumbar disc surgery. J Clin Anesth, 19 (3), 180-5.

200
Bijlage 1 Literatuursearch

Hoofdstuk: Organisatie
Onderwerp Database Omschrijving zoekactie
Geen nieuwe systematische literatuursearches door Trefwoorden: postoperative pain management, postoperative pain service, acute pain
OMS service, multidiciplinairy pain management, pain management education, efficacy pain
management, pain management education. Publicatiedatum: vanaf 01-01-1997 tot 01-
01-2012
Trefwoorden: sedation assessment, postoperative pain assessment, pain assessment
MEDLINE
methods, postoperative opioïd. Limitatie: publicatiedatum: vanaf 01-01-1990 tot 01-01-
2012

Trefwoorden: pain quality postoperative multidisciplinary quality of care nursing

standards tot 01-01-2012
Trefwoorden: postoperative pain assessment, sedation assessment. Veld: title word.
Limitatie: all adult: 19+ years, human. Publicatiedatum: vanaf 01-01-1990. tot 01-01-2012

Pubmed
Trefwoorden: acute pain service postoperative, postoperative opioïds sedation risks.
Veld: all. Limitatie: all adult: 19+ years. Publicatiedatum: vanaf 010190. 'related too' op
een aantal artikelen tot 01-01-2012

Trefwoorden: pain quality postoperative multidisciplinary quality of care nursing

Cinahl
standards. tot 01-01-2012
Hoofdstuk: Medicatie
Onderwerp Database Omschrijving zoekactie
Trefwoorden: blood loss postoperative NSAID, bleeding time postoperative NSAID.
Bijwerkingen en contraindicaties NSAID’s:
Pubmed 1996 t/m 2001 Limitatie: randomized controlled trial/practice guideline/review/clinical trial, human. Taal:
hematologische effecten
Engels.
Bijwerkingen en contraindicaties NSAID’s: effecten op Trefwoorden: renal function postoperative NSAID. Limitatie: english, randomized controlled
Pubmed 1996 t/m 2001
de nier trial/practice guideline/review/clinical trial, human.
Trefwoorden: pain, postoperative, analgesics, opioïd, morphine, tramadol. Publicatietype:
Tramadol MEDLINE, PubMed Review, Meta-Analysis, Practice Guideline en Randomized Controlled Trial. Limitatie:
human. Publicatiedatum: 1 januari 1992-1 december 2000. Taal: Engels.
Trefwoorden: pain, postoperative, analgesics, opioïd, morphine, buprenorphine.
Publicatietype: Review, Meta-Analysis, Practice Guideline en Randomized Controlled Trial.
Limiatie: human. Publicatiedatum: 1 januari 1992-1 december 2000. Taal: Engels. N.B.
opvallend is dat er weinig onderzoek gedaan is naar de postoperatieve pijnbehandeling en
Buprenorphine MEDLINE, PubMed
effecten van buprenorfine. Relatief veel artikelen komen uit landen waar angst is voor het
gebruik van morfine (opiophobie). Wel zijn er veel artikelen over buprenorfine bij het
ontwennen c.q. afkicken van drugsverslaafden. De firma vindt de postoperatieve
pijnbehandeling d.m.v. buprenorfine zeker geen aandachtspunt meer.
Trefwoorden: Opioïds, Analgesics, postoperative (analgesia), pain, VAS, morphine,
mepridine, methadon, piritramide, nicomorphine, potency, interindividual, individual,
variability, effect, dose-respons, placebo, NSAID, paracetamol/acetaminophen, pre-
emptive, elderly, monitoring, respiratory depression, hypoxaemia, constipation, pruritus,
MEDLINE, Pubmed, Cochrane
Opioïden urine retention, PONV, intravenous, PCA, intramuscular, subcutanaous, transdermal, oral,
Library
rectal, intrathecal, intra-articular, peripheral. Publicatietype: meta-analysis, review,
randomised controlled trial, practice guideline. Limitatie: human, adults (> 19 yrs).
Publicatiedatum: 1 januari 1985 –2001. Taal: Engels.

Zoektermen zie boven bij Opioïden

Medline 52 SR Search geactualiseerd mei 2011
Opioïden; bijwerkingen
Cochrane Vanaf 2000
Limitering: systematic reviews
POMB Trefwoorden: Postoperative Nausea and Vomiting, Ondansetron, Granisetron, Tropisetron,
Metoclopramide, Droperidol, Dexamethasone, Prophylaxis, Therapy. Publicatie-types:
Review, Meta-Analysis, Practice Guideline en Randomized Controlled Trial. Limitatie:
Publicatiedatum: 1 januari 1995 - 1 december 2000. Taal: Engels.
MEDLINE, PubMed Als boven naar Haloperidol: enkele case reports bij palliatieve zorg en chemotherapie; niet
postoperatief.
Als boven naar Domperidon en Alizapride. Alleen enkele kleine RCT’s gevonden, geen
reviews. Belangrijkste zijn vermeld in referenties.
Nieuwe searches
Algemene zoekstrategie voor postoperatieve pijn
ontleend zoekstrategieën van de Cochrane reviews 1:
Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Single dose oral
aceclofenac for postoperative pain in adults. Cochrane
Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD007588. Review.
PubMed PMID: 19588436.
2: Straube S, Derry S, Moore RA, Wiffen PJ, McQuay
HJ. Single dose oral gabapentin for established acute
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst
Rev. 2010 May 12;(5):CD008183. Review. PubMed
PMID: 20464764.
Algemene zoekstrategie voor uitkomsten pijn
(gemeten met VAS) en bijwerkingen
Methodologische filters
Taal
COX-2
Medline (OVID) 19 SR, 80 RCT
Cochrane Library 4 SR-Cochrane, 8
dare reviews, 69 RCT
Na ontdubbeling > 37 nieuw
Embase – vanaf 2009 – 6 SR, 19
RCTs MCSl studies – na
ontdubbeling > 16 nieuw
1 Pain, Postoperative/
2 (postoperative adj3 pain).ti,ab.
3 1 or 2
4 ((postoperative adj4 pain$) or (post-operative adj4 pain$) or post-operative-pain$ or
post$ NEAR pain$ or (postoperative adj4 analgesi$) or (post-operative adj4 analgesi$) or
"post-operative analgesi$").ti,ab.
5 ((post-surgical adj4 pain$) or ("post surgical" adj4 pain$) or (post-surgery adj4
pain$)).ti,ab.
6 ("pain-relief after surg$" or "pain following surg$" or "pain control after").ti,ab.
7 (("post surg$" or post-surg$) and (pain$ or discomfort)).ti,ab,kw. (785)
8 ((pain$ adj4 "after surg$") or (pain$ adj4 "after operat$") or (pain$ adj4 "follow$
operat$") or (pain$ adj4 "follow$ surg$")).ti,ab.
9 ((analgesi$ adj4 "after surg$") or (analgesi$ adj4 "after operat$") or (analgesi$ adj4
"follow$ operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ surg$")).ti,ab.
10 1 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9
Trefwoorden: *"Pain, Postoperative"/ or [medicatie]/ae [Adverse Effects] or adverse
effects.fs.
Tekstwoorden: pain, "adverse effect*", vas or "visual analogue scale".
Systematische reviews (SR) en randomized controlled trials (RCT) in Embase major clinical
studies (MCS) gecombineerd met filter voor RCTS of publicatietype RCT.
Nederlands, Engels tenzij anders aangegeven
Cyclooxygenase Inhibitors"/ or exp Cyclooxygenase 2 Inhibitors/ or (COX-2 or
"Cyclooxygenase Inhibitor*").ti.
Limitering:
Trefwoorden: *"Pain, Postoperative"/ or exp Cyclooxygenase 2 Inhibitors/ae [Adverse
Effects]
En tekstwoorden: pain, "adverse effect*", vas or "visual analogue scale".
Gezocht maart 2011
Embase – vanaf 2009
 153 referenties
Gabapentine Medline (OVID)
18 SR, 80 RCT
Cochrane Library 4 Cochrane SR, 6
DARE SR, 83 RCT
Na ontdubbeling 24 nieuw
Embase 7 SR, 75 RCT > na
ontdubbeling 40 nieuw
Ketamine Medline(OVID) 6 SR 132 RCT
Cochrane Library 1 SR, 2 Dare-
review, 135 RCT > na ontdubbeling
45 nieuw
Embase: 20 referenties
Na ontdubbeling 11 nieuw
Metamizol Medline (OVID) 3 SR, 66 RCT
Cochrane Library 40 referenties,
na ontdubbeling 19 nieuw
Embase 17 referenties, na
ontdubbeling 7 nieuw
(gabapentin or Neurontin or neurotonin*).af. or exp gamma-Aminobutyric Acid/ or
(Pregabalin or lyrica or gabrika).af.
Gezocht maart 2011
 162 referenties
Ketamine/ or Receptors, N-Methyl-D-Aspartate/ or (ketamine or calipsol or ketalar or ci-
581 or ci581 or ketanest or ketaset or calypsol or 2-cyclohexanone or kalipsol or ci 581 or
ketamine or N-methyl-D-aspartate receptor antagonist* or NMDA antagonist*)
Limitering:
Trefwoorden: *"Pain, Postoperative"/ or exp Ketamine/ae [Adverse Effects]
En tekstwoorden: pain, "adverse effect*", vas or "visual analogue scale".
Taal: Engels, Duits, Frans, Nederlands
 194 referenties
Gezocht maart 2011
Embase: 2008-maart 2011
Dipyrone"/ or metamizol*.ti,ab. or (adolkin or afebrin or aminopyrine sulphonate or
anador or analgin or analginum or ascorfebrina or baralgin or dolemicin or dolo buscopan
or huberdor or inalgon or lasain or lisalgil or metamizol or metamizole or metamizole
sodium or methampyrone or minalgin or natrium novaminsulfonicum or neo meubrina or
neu novalgin or neu novalgine or neuro-brachont or neuro-formatin S or nolotil or
noramidaophenum or noraminophenazonum or norgesic or novalgina or novalgine or
novamidazofen or optalgin or pirenil or sulpyrinepyrethane or trisalgina).af. or
Dipyrone.ti,ab.
Geen verdere limitering op uitkomstmaat.
 95 referenties
Publicatiedatum: 1990-maart 2011
Embase: vanaf 2009-maart 2011
IV morfine vs transdermaal morfine
Orale opiaten vs systemische morfine
Medline (OVID) 5 SR, 61 RCT
Cochrane Library
21 RCT,clinical trials, na
ontdubbeling 9 nieuw
Embase (2008-2010): 12 refs, na
ontdubbeling 6 nieuw
Medline 8 SR, 80 RCT
Cochrane library 1 SR, 1 DARE, 107 or oxycontin or theocodin or dinarkon or oxycodeinon or pancodine or eucodal).ti,ab. or
RCT
Na ontdubbeling 71 nieuw
Embase 1 SR, 32 RCT, na
ontdubbeling 13 nieuw
((*"Pain, Postoperative"/ or pain.ti,ab.) and (vas or "visual analogue scale")
"adverse effect*".ti,ab. or Morphine/ae [Adverse Effects]) and
(exp Morphine/ad [Administration & Dosage] or morphine.ti.)
and (transdermal or its) or (intravenous or (IV adj PCA) or exp administration, cutaneous/ or
exp transdermal patch/ or patch*.ab,ti. or infusions, intravenous/ or injections,
intravenous/ or (systemic or parenteral).ti,ab
 81 referenties
Publicatiedatum: 1990-maart 2011
Embase: vanaf 2008-maart 2011
(morphine/ or morphine.ti,ab.) and
(dihydrone or oxycone or ihydrohydroxycodeinone or oxiconum or purdue frederick brand
"Oxycodone"/
Publicatiedatum: 1990-maart 2011
 172 referenties
Hoofdstuk: Epidurale pijnbehandeling
Epidurale pijnbehandeling (+ indicatie)
Epidurale medicatie
PCEA (en PCA)
Hoofdstuk: Postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen
Postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen
Rapydan (Lidocaïne/Tetracaïne)
vs met EMLA (prilocaine en lidocaine)
PubMed, MEDLINE, Embase
MEDLINE, Pubmed
MEDLINE, Pubmed, Silverplatter
Embase Anesthesiology, The
Cochrane Library
Cochrane library, MEDLINE,
Pubmed
Tijdschriften
Medline (Ovid) 7 SR, 38 RCT
Cochrane Library: 35 referenties,
na ontdubbeling 1 nieuw
Embase 2 SR, 30 RCT, na
ontdubbeling 24 nieuw
Trefwoorden: epidural analgesia (anesthesia, anaesthesia) and review
Trefwoorden: epidural analgesia (anesthesia, anaesthesia) and (postoperative) outcome
Trefwoorden: epidural analgesia (anesthesia, anaesthesia) and (contra)indications
Trefwoorden: postoperative pain and epidural, analgesia, local anesthetics, opioïds,
clonidine and epidural, ketamine and epidural adrenaline and epidural. Publicatietype:
review, meta-analysis, randomised controlled trial, trial
Trefwoorden: PCA, epidural, regional, postoperative, pain, analgesia, opioïds.
Publicatietype: review, Meta analysis, randomized controlled trials. Limitatie: Human
studies. Publicatiedatum: 1960-maart 2001. Taal: Engels
jan 1990- juni 2001.
Een search in alle Paediatric Anaesthesia en Pediatrics 1980 – juni 2001
Handsearch op kinderen in searches medicatie maart-mei 2011
Prilocaine/ or Lidocaine/ or EMLA or "Eutectic Mixture of Local Anesthetics").ti,ab. or
(lidocaine adj2 prilocaine adj2 cream).ti,ab.
and Tetracaine/ or (lidocaine adj2 tetracaine adj2 patch*).ti,ab.or (rapydan or
synera).ti,ab.
Publicatiedatum: 1990-maart 2011
 69 referenties
Bijlage 2 Evidence tabellen

Ketamine
Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten (P) het effect behandeling met Ketamine (I) in vergelijking behandeling zonder Ketamine (C) op pijn (O1) gemeten met VAS en is er een
verschil in de bijwerkingen er van (O2)??
Study Type of Characteristics (study/ Intervention (I) Control (C) Outcomes and Results Assessment of Level of
reference study participants) length of follow- study quality evidence
up
Zakine et RCT Inclusion criteria: N=2*27 N=27 Primary: Morphine Postoperative Randomisation
al., 2008 patients over the age consumption, visual analog *
N=81 of 18 yr scheduled to INTRA group CTRL group visual analog scale scale scores (+/-/?): +
(randomised undergo major receiving an IV (placebo) scores and side were Remark: power
pt) abdominal, urologic, or bolus of 0.5 mg/kg receiving a 10 effects (sedation significantly Allocation calculation was
vascular surgery. of ketamine 10 min mL IV bolus of score, nausea- lower in the PERI concealment* base don the
before the incision, normal saline 10 vomiting score, group and INTRA (+/-/?): outcome
Exclusion criteria: followed by an IV min before the nightmares, group than in morphine
history of chronic pain, infusion of 2 g kg1 incision and IV psychiatric the CTRL group Blinding care consumption
opioïd self- min1 of ketamine infusion of 50 disorders, or (P provider* (+/-
administration, and during surgery, and mL of normal delusions) were /?):? Four patients
psychiatric disorders IV infusion of 50 mL saline during recorded. 0.001). A higher were excluded
of normal saline for surgery and for rate of nausea Blinding because of
Sex: 20% M/ 80%F 48 h 48 h Secondary: was observed in patient* protocol
postoperatively; postoperatively the CTRL group (+/-/?):? violation
Age: 62 ± 13 Length of follow- compared with (two received
(2) PERI group up: 48 h the PERI group Blinding an additional
receiving the same (27% vs 4%, P = outcome analgesic
ketamine 0.005). assessor* (+/- treatment
bolus before the /?):? in the surgical
incision as the ward and
previous group, but Intervention- double-blinding
followed by IV and control was not
infusion of 2 g kg1 group equal at observed for
min1 of ketamine baseline* (+/- two other
starting after this /?):+ patients). All
bolus and four patients
continued for 48 h Acceptable had
postoperatively dropout rate (< been
20%) (+/-/?): + randomized to
 the PERI group.
Intention-to-
treat analysis*
(+/-/?): -

Funding:
Supported by a
grant from the
French Ministry
of Health (PHRC
n°9522, 1998).
Xuerong, RCT Inclusion criteria: ASA N=15 per group N= Primary: visual No Randomisation A2
2008 physical status I-II analog scale (VAS; differences in *
N=90 female patients placebo (normal 0 postoperative (+/-/?): + A2: A
(randomised undergoing saline, C), fentanyl pain scores were randomized,
pt) total abdominal (three bolus of 1 g For the other no pain, 10 observed among Allocation double-blind
hysterectomy were kg1, F), ketamine groups, the groups. More concealment* trial with good
recruited for the (infusion of 15 syringe worst imaginable patients in (+/-/?): + study quality
randomized, placebo- g kg1 min1, K), contained pain) Groups K and FK and a adequate
controlled, double- ketamine and normal saline of had Blinding care number of
blind study. fentanyl (infusion of the same Secondary: drug hallucinations provider* (+/- study
The age of these 15 g kg1 min1 volume. side during and/or /?):+ participants
patients was between ketamine plus three effects (nausea, after surgery
18 and 65 yr. bolus of 1 g kg1 All patients vomiting, than Blinding
fentanyl, FK), received hallucination, those in Group C patient*
Exclusion criteria: lornoxicam (one standard spinal dizziness, and (P < 0.05). (+/-/?):+
Exclusion criteria bolus of 8 anesthesia. itching) during or
included a history of mg, L), and Heavy specific after surgery. Blinding
diabetes, lornoxicam and gravity outcome
chronic pain, fentanyl (one bolus bupivacaine 3 Length of follow- assessor* (+/-
psychiatric disease, of 8 mg lornoxicam mL (total 10 mg) up:48 h /?):+
hypersensitivity to plus three was given. The
ketamine, lornoxicam bolus of 1 g kg1 anesthesia level Intervention-
or opioïds, the fentanyl, FL). was controlled and control
administration of between group equal at
an opioïd within the 2 The first syringe T4 and T6. All baseline* (+/-
wk before surgery, contained the bolus patients were /?):+
drug or dose. For administered
alcohol abuse, or the the lornoxicam midazolam 0.05 Acceptable
inability to understand group (L) and the mg kg1 10 min dropout rate (<
the use of fentanyl-lornoxicam before surgery. 20%) (+/-/?): +
 a patient-controlled group (FL), the Five
analgesia (PCA) device. syringe contained 4 minutes before Intention-to-
mg mL1 of skin incision, 2 treat analysis*
Sex: % M/ 100 %F lornoxicam. mL of the bolus (+/-/?): +
in the
Age: 45 ± 10 first syringe was Funding:
For continuous administered IV. unknown
infusion, the second For Groups L
syringe, with a and
capacity of 50 FL, this
mL, contained corresponded to
either 30 g kg1 mL1 a dose of 8 mg
(according to the of lornoxicam.
patient’s body
weight) of ketamine
for the ketamine
group (K) and the
fentanyl–ketamine
group
(FK) or normal
saline for the other
groups. The third
syringe contained
50 g mL1 of
fentanyl for the F
group, the FK
group, and the FL
group or the same
volume of normal
saline for the other
groups.
Bilgin, 2005 RCT Inclusion criteria: N=2*15 N=15 Primary: VAS- Mean VAS pain Randomisation A2
American Society of score scores in *
N=45 Anesthesiologists (ASA) After 10 minutes of In group 3, (n = response to (+/-/?): + A2: A
(randomised physical status I or II sedation with 15), Secondary: cough at 24th randomized,
pt) female patients, ages midazolam, patients presence of side hour in groups 2 Allocation double-blind
between 18 and group 1 (n = 15) received normal effects and 3 were concealment* trial with good
50 years, were patients received saline IV bolus such as nausea, significantly (+/-/?): + study quality
scheduled for benign ketamine 0.5 mg/kg before the vomiting, itching, lower than in and a adequate
gynecologic IV induction headache, group 1 (P b .001 Blinding care number of
procedures bolus before the of anesthesia hallucinations, or and P b .01, provider* (+/- study
 such as abdominal induction of and followed by nightmares were respectively). /?):+ participants
hysterectomy, anesthesia and saline infusion assessed Mean VAS pain
myomectomy, or followed by and then scores during Blinding
ovarian normal saline 0.5 mg/kg Length of follow- rest at 0 to 24 patient*
cystectomy not infusion during the ketamine IV up: 2nd, 4th, and hours in groups (+/-/?):+
exceeding 2 hours operation and bolus 24th hours 2 and 3 were
normal saline immediately significantly Blinding
Exclusion criteria: IV bolus at the time after wound lower than in outcome
included history of of wound closure. closure. group 1 (P b .01 assessor* (+/-
hypertension, Group 2 (n = 15) and P b .05, /?):+
hyperthyroidism, patients received respectively).
psychiatric 0.5 mg/kg ketamine Intervention-
disorders, alcohol IV bolus before the No patient in any and control
abuse or chronic pain induction of group reported group equal at
syndrome, anesthesia and hallucinations or baseline* (+/-
long-term use of opioïd followed by nightmares; the /?):+
medication or ketamine infusion number of
corticosteroids, or 600 lg d kg1 d h1, patients who Acceptable
inability to use the which was stopped had nausea on dropout rate (<
patient-controlled at wound closure postoperative 0 20%) (+/-/?): +
analgesia (PCA) and normal saline to 2 hours was 1
device.. IV bolus at that in group 1 and 3 Intention-to-
time. in groups 2 and treat analysis*
Sex: % M/100 %F 3, respectively. (+/-/?): +
Only 1 patient in
Age: mean ± standard each of groups 1 Funding:
deviation and 2 vomited in unknown
the first 2 hours.
No other side
effects were
observed
afterward.
Kwok, 2004 RCT Inclusion criteria: ASA N=2*45 N=45 Primary: VAS pain Patients Randomisation A2
physical status I or II, score: 100-mm receiving *
N=135 aged between 18 and (a) preincision (c) placebo VAS printed on a preincision (+/-/?): + A2: A
(randomised 65 yr, scheduled for group, patients group, patients sliderule bar ketamine had a randomized,
pt) laparoscopic received IV received normal (Astra USA lower pain score Allocation double-blind
gynecologic surgery ketamine saline before Inc, Westborough, in the first 6 h concealment* trial with good
entered the study. 0.15 mg/kg (made the induction of MA). after operation (+/-/?): + study quality
up to 10 mL with anesthesia compared with and a adequate
Exclusion criteria: if normal saline) and after wound Secondary: The the Blinding care number of
 there was a history of immediately before closure. incidence of postoperative (P provider* (+/- study
psychiatric disorder, the induction of nausea and 0.001) or /?):- participants
chronic pain syndrome, anesthesia followed vomiting was placebo groups
or drug and alcohol by normal saline 10 recorded (P 0.001). Blinding
abuse. Patients mL after wound There was no patient*
receiving regular closure; (b) Length of follow- significant (+/-/?):+
opioïds or drugs with postoperative up: 15-min difference
known analgesic group, patients intervals for the among groups Blinding
properties in the 24 h received saline first hour and then with respect to outcome
before surgery were before at 2, 4, 6, and 24 h hemodynamic assessor* (+/-
also excluded.. the induction of after surgery variables or side /?):+
anesthesia and effects. No
Sex: % M/%F ketamine 0.15 patient Intervention-
mg/kg complained of and control
Age: mean ± standard after wound hallucinations or group equal at
deviation closure; nightmares. baseline* (+/-
/?):+

Acceptable
dropout rate (<
20%) (+/-/?): +

Intention-to-
treat analysis*
(+/-/?): +

Funding:
unknown
Lahtinen, RCT Inclusion criteria: N=51 N=51 Primary: 10-cm The VAS pain Randomisation A2
2006 Patients scheduled visual analog scores during *
N=102 for elective CABG with Immediately after whereas the scale (VAS), with 0 the 48-h study (+/-/?): + A2: A
(randomised cardiopulmonary anesthesia placebo group cm equaling no period randomized,
pt) bypass and induction, patients pain and 10 cm were Allocation double-blind
younger than 70 yr of patients in the S()- received a 15- the comparable both concealment* trial with good
age were considered ketamine group mL bolus of worst pain at rest (P (+/-/?): study quality
eligible for received a 75 normal imaginable. and a adequate
the study g/kg bolus of S()- saline from a 0.17) and during Blinding care number of
ketamine (Ketanest- syringe with an Secondary:adverse a provider* (+/- study
Exclusion criteria: S; Pfizer, Espoo, identical effects deep breath (P /?): participants
those with sleep apnea Finland) in 15 mL of appearance.
syndrome or those normal saline, Bolus dosing (15 Length of follow- 0.23) Blinding
receiving drug therapy Bolus dosing (15 min) of placebo up: 48 H patient*
for mental min) of S()- was followed by VAS-scores on (+/-/?):+
problems. Patients ketamine continuous the first
with low cardiac was followed by infusion of postoperative Blinding
output syndrome continuous infusion placebo day were 3.3 outcome
(cardiac index 2.0 L · of S()- infusion at the assessor* (+/-
min1 · m2) after ketamine 1.25 g · same rate (3 0.2 in the S()- /?):+
cardiopulmonary kg1 · min1 (3 mL/h, mL/h) for 48 h ketamine group
bypass or who could with varying after arrival and 3.4 Intervention-
not be weaned from concentrations (Time 0) to the and control
mechanical ventilation according to body postanesthesia 0.2 in the group equal at
within 12 h of the end weight) infusion at care unit placebo group (P baseline* (+/-
of surgery the same rate (3 (PACU). /?):+
were also excluded, as mL/h) for 48 h after 0.115), and on
were those who arrival (Time 0) to Before the the second Acceptable
underwent the postanesthesia patient- postoperative dropout rate (<
a combined cardiac care unit (PACU). controlled day they were 20%) (+/-/?): +
operation including analgesia (PCA) 3.4
valvular Before the patient- began Intention-to-
surgery and patients controlled analgesia and after 0.2 in treat analysis*
operated on with a (PCA) began tracheal the S()-ketamine (+/-/?):
beating heart and after tracheal extubation, group and 2.9
(off-pump technique). extubation, opioïd opioïd titration Funding:
Patients who titration was was 0.4 in the unknown
underwent reoperation accomplished accomplished placebo
for bleeding or other to control the pain. to control the group (P
reasons were also A PACU nurse pain. A PACU
excluded. administered nurse 0.140).
oxycodone as 2-mg administered
Sex: 89% M/ 11 %F boluses every 10 oxycodone as 2- Nausea and
min until mg boluses vomiting were
Age: 58 ± 6 the VAS-score at every 10 min the most
rest was 3 or until until common
excessive sedation the VAS-score at adverse
(SAS score 4) or rest was 3 or events, with
respiratory until excessive similar
depression sedation frequencies in
(respiratory (SAS score 4) or the two groups.
rate 8 breaths/min) respiratory
developed. After depression
opioïd (respiratory
 titration and rate 8
repeating the breaths/min)
instructions, the developed.
patients After opioïd
had access to titration and
oxycodone repeating the
(Oxanest; Leiras, instructions, the
Turku, Finland) patients
with a PCA device had access to
(Graseby 3300P; oxycodone
Hoyer, Bremen, (Oxanest; Leiras,
Germany) with a Turku, Finland)
standardized with a PCA
protocol: bolus device (Graseby
dose, 2 mg; dose 3300P; Hoyer,
duration, 2 min; Bremen,
lockout interval, Germany) with a
13 min (15-min standardized
effective lockout protocol: bolus
time); and no dose, 2 mg;
background dose duration, 2
infusion or upper min; lockout
dose limit. Before interval,
13 min (15-min
effective
lockout time);
and no
background
infusion or
upper dose
limit. Before
Snijdelaar, Meta- Inclusion criteria: N=13 N=12 Primary: Visual Pain scores at Randomisation A2
2004 analysis / Eligible patients were Analogue Scale rest were * A2: A
systematic men scheduled Ketamine/morphine Saline/morphine (VAS), significantly (+/-/?): + randomized,
review / RCT for radical retropubic lower in the double-blind
/ prostatectomy. Premedication Combination of Secondary: ketamine ⁄ Allocation trial with good
observationa Inclusion criteria consisted of oral saline and Subjective reports morphine group concealment* study quality
l study were ability to speak midazolam 7.5 mg morphine, see of dreams (0 = across the 48-h (+/-/?): + and a adequate
Dutch, 18–75 years of (administered 45– left none, 1 = study period (p = number of
N=28 age, ASA 60 min before the pleasant, 0.01). No Blinding care study
(randomised class 1–3, stable or no expected time of 2 = unpleasant, 3 = significant provider* (+/- participants
pt) significant central induction of general nightmare), differences were /?):+
nervous system, anaesthesia). An hallucinations (0 = found in
respiratory, cardiac, additional 2 mg no, pressure Blinding Remark:
hepatic, renal or midazolam was 1 = yes) and other algometry patient* morphine
endocrine dysfunction given intravenously adverse effects measurements (+/-/?):+ consumption
and ⁄ or any significant after insertion of a were documented or the was primary
sequelae, no history of venous line. Five for occurrence of Blinding outcome
significant minutes before all patients at 24 adverse effects. outcome
psychopathology, induction with and 48 h after assessor* (+/- 3 patients were
chronic pain or chronic propofol surgery. The latter /?):+ excluded one in
use (2 mg.kg)1) and effects the ketamine ⁄
of opioïd or non-opioïd fentanyl (2 lg.kg)1), included Intervention- morphine group
analgesics, no previous patients received a drowsiness, and control because
allergies bolus injection of dizziness, group equal at of protocol
or adverse reactions to 0.1 ml.kg)1 s(+)- confusion and baseline* (+/- violation on the
opioïd analgesics, no ketamine (ketamine feelings /?): first
ingestion of ⁄ morphine group) of unreality (0 = postoperative
antitussive medication or saline (saline ⁄ none, 1 = mild, 2 = Acceptable day (he
(dextromethorphan) morphine group), moderate, 3 = dropout rate (< was given a
within 48 h followed by a severe). 20%) (+/-/?): sedative by the
of surgery, no history continuous infusion attending
of alcohol or drug of 0.002 Length of follow- Intention-to- urologist) and
dependency or ml.kg)1.min)1 up:48 H treat analysis* two
abuse, and body of the same agent. (+/-/?): in the saline ⁄
weight 60–100 kg with For patients in the morphine group
a body mass ketamine ⁄ Funding: Dr D. (one because of
index £ 30 kg.m)2. morphine G. Snijdelaar is surgery
group, this supported by lasting > 6 h
Sex: 100 % M/%F amounted to a an Independent with the need
bolus dose of 100 Investigator for
Age: 60 ± 4.7 lg.kg)1 s(+)- Grant from postoperative
ketamine and a Parke-Davis ventilation,
continuous infusion (now Pfizer). and another
of 2 lg.kg)1.min)1 Dr J. Katz is because of
s(+)-ketamine. After supported by a development of
induction, 0.6 Canada a large wound
mg.kg)1 Research Chair haematoma on
rocuronium in the first
was given to Health postoperative
facilitate tracheal Psychology at day).
intubation. York University
 Anaesthesia was from the
maintained with Canadian
isoflurane inN2O Institutes of
⁄O2 (60% ⁄ 40%) Health
aiming Research.
at an end expiratory
concentration of
isoflurane of 0.7%.
Further rocuronium
0.1–0.2 mg.kg)1
was given when
necessary.
Christensen, RCT Inclusion criteria: N=4*10 N= Primary: (pain Pain relief (VAS) Randomisation B
2007 Healthy patients aged intensity≥50mm scores for the IN *
N=40 16 years or older and Intranasal ketamine Placebo on a 100mm visual ketamine 10 mg (+/-/?): ? B: Clinical trial,
(randomised weighing (10 mg, 30 mg, and analog scale and 30 mg dose but without all
pt) ≥50 kg were eligible if 50 mg) (VAS)) groups were Allocation the features
they required two or numerically concealment* mentioned for
more third molar Secondary: side greater than (+/-/?): ? level A2
extractions, one of effects placebo by 20 (including case-
which was min, but at no Blinding care control study,
at least partially Length of follow- individual time provider* (+/- cohort study).
embedded in the up: 180 min and point did these /?):?
mandibular after 24 H a scores separate
bone. Female patients phonecall was from placebo for Blinding
had to be made either the 10 mg patient*
postmenopausal, or 30 mg dose. (+/-/?):?
physically incapable of IN ketamine 50
childbearing (e.g., mg Blinding
posthysterectomy), demonstrated outcome
or practicing an statistically assessor* (+/-
acceptable method significant pain /?):?
of birth control. relief (VAS)
Female patients of compared to Intervention-
childbearing placebo (P < and control
potential had to have a 0.05) by 14 min group equal at
negative pregnancy after the fifth baseline* (+/-
test. spray was /?):
All patients had to administered
demonstrate the ability (i.e., by 20 min Acceptable
to properly from the start of dropout rate (<
 use the nasal spray dosing). The 20%) (+/-/?): +
device prior to largest
enrollment difference in Intention-to-
and were able to mean pain relief treat analysis*
understand and scores for the IN (+/-/?): +
cooperate with ketamine 50 mg
study procedures. dose group Funding:
relative to the
Exclusion criteria: if placebo group
they had any was 46.5mm,
significant observed at 30
medical history, min post-dosing.
including morbid
obesity; had The majority of
a history of adverse
hypersensitivity to events were
ketamine or NSAID’s; mild/weak and
had recently taken transient. No
analgesics or other untoward effects
non-study were observed
medication(s) prior to on vital
the study medication; signs, pulse
had oximetry, and
recent facial (including nasal
nasopharyngeal) examination. At
surgery; the doses tested,
had significant no significant
structural or functional dissociative
abnormalities effects were
of the nose or upper evident using
airway; or were active the Side Effects
substance abusers. Rating Scale for
Dissociative
Sex: 60 % M/ 40 %F Anaesthetics.

Age: 17 ± 1.3
RCT Inclusion criteria: (ASA N=2*20 N=20 Primary: The Randomisation B
Ozyalcin, physical status I–III) intensity of pain VAS-scores *
2004 N=60 aged 18–65 yr and In the i.m. injection In all patients, was rated using a decreased (+/-/?): ? B: Clinical trial,
(randomised scheduled for elective group (Group IM), using the 10cmVAS(0=no significantly in all but without all
pt) thoracotomy ketamine (Ketalar, loss-of- pain; groups at 2, 4, 6, Allocation the features
 procedures. The Parke-Davis) 1 mg resistance 10=most intense 12, 24 and 48 h concealment* mentioned for
indications for elective kg1 in 2 ml normal technique and pain imaginable) after surgery (+/-/?): + level A2
thoracotomies saline was injected under at 0, 2, 4, 6, 12, 24 (including case-
were both malignant i.m. and normal fluoroscopic and 48 h Side-effects such Blinding care control study,
and benign disease. saline 10 ml was control, after the as nausea, provider* (+/- cohort study).
Surgical interventions injected an 18G epidural operation. vomiting, urinary /?):+
were performed epidurally. In the katheter retention
through standard epidural injection (Perifix, Braun Secondary: Side- and pruritus Blinding No results were
posterolateral group (Group EPI), Melsungen, effects such as were similar in patient* report with
thoracotomy incisions normal saline 2 ml Germany) was sedation, nausea, the three groups (+/-/?):+ respect to
in all patients by the was injected i.m. placed before vomiting, pruritus, and did not differences in
same surgical and preservative- the operation at urinary retention, require any Blinding VAS-scores
team. free T6–7, T7–8 hypotension and treatment or outcome between groups
ketamine (Ketalar, or T8–9 respiratory result in assessor* (+/-
Exclusion criteria: Parke-Davis) 1 mg interspace as depression discontinuation /?):+
Patients with a history kg1 in 10 ml of appropriate to were noted. of treatment.
of drug or alcohol normal saline was the surgical Intervention-
abuse, severe injected epidurally. incision. Length of follow- and control
ischaemic heart The katheters up: 48H group equal at
disease, psychiatric were advanced baseline* (+/-
disease or chronic low approximately 5 /?):+
back pain were cm into the
excluded from the epidural space. Acceptable
study. Any dropout rate (<
contraindication The control 20%) (+/-/?):
for epidural katheter group
placement, use of daily (Group C) Intention-to-
analgesics received normal treat analysis*
and patient rejection saline 2 ml i.m. (+/-/?): +
were also considered and 10 ml
as exclusion epidurally. All Funding:
criteria. injections were unknown
performed 15
Sex: % M/%F min before
the induction of
Age: 45.3 ± range [20- general
65] anesthesia.
Nesher, RCT Inclusion criteria: N=30 N=30 Primary: VAS Pain intensity Randomisation B
2008 scheduled for elective (VAS) during the *
N=60 MIDCAB or OPCAB or Describe Describe control Secondary: side 72-h follow-up (+/-/?): -
(randomised for lung resection intervention group group effects period was B: Clinical trial,
pt) via anterolateral consistently and Allocation but without all
thoracotomy during The IV patient- Length of follow- significantly (P = concealment* the features
March–September controlled analgesia up: 72 H 0.03) lower for (+/-/?): - mentioned for
2004 (IV-PCA) device was the MK group level A2
were enrolled. connected compared with Blinding care (including case-
to the patient’s IV their MO provider* (+/- control study,
Exclusion criteria: ASA line and initiated by counterparts /?):+ cohort study).
physical class the CICU physician
>3, emergency surgery, when he/she MO group Blinding Remark: if
concomitant valvular determined that patients had a patient* intraoperative
surgery, Q-wave the patient was nausea and (+/-/?):+ hemodynamic
myocardial infarct sufficiently awake vomiting (PONV) stability could
occurring during the (≥5/10 VAS: only rate Blinding not be achieved
previous 3 weeks, or this initial 55% higher than outcome despite
poor left ventricular measurement of the MK patients assessor* (+/- aggressive
function (e.g., EF < 30% wakefulness was (Table 2): the /?):+ efforts
by echocardiography objective; all later difference did by means of
or angiography). Other measurements not, however, Intervention- fluids and
exclusion criteria were: were scored by the reach a level of and control catecholamines,
a body mass patient) and significance and group equal at or if coronary
index >35 kg/m2, past the patient rated all incidents baseline* (+/- vessels were
or current neuropathy his/her pain≥5/10 were /?):+ not suitable
or psychological on a 0–10 VAS (see short-lived and forMIDCAB
disturbances, the use below) [16]. the patients Acceptable surgery (e.g.,
of centrally active A cutoff pain score responded well dropout rate (< small
psychomimetic drugs, of 5 was chosen on to 20%) (+/-/?): + atheromatotic
chronic liver failure or the basis of metoclopramide arteries,
renal failure requiring previous experience . Intention-to- calcified or
dialysis, allergy to in acute pain There were no treat analysis* deep intra-
ketamine, morphine or control [2,12,16]. ketamine- (+/-/?): + myocardial
NSAID’s, evidence of specific side vessels). These
sepsis or infection Drug bolus effects, and Funding: CABG patients
up to 1 week prior to injections consisted there was unknown were dropped
randomization. There of a solution that a similar rate of fromthe study
was no age restriction. contained 1.5mg urinary katheter andwere
morphine alone dependence in randomly
Sex: 30% M/70%F (group MO) both groups replaced by
or 1mg morphine other
Age: 60 ± 15 plus 5mg ketamine suitable ones.
(group MK)
The
 intervention
and control
were not
described very
clearly
Aveline, RCT Inclusion criteria: ASA N=24 & 25 N=24 Primary: Pain Pain scores, Randomisation A2
2009 physical status I–III scores on VAS were lower at *
N= 75 patients undergoing Two syringes were The third group rest (+/-/?): + A2: A
(randomised elective unilateral total prepared: received Secondary: and on randomized,
pt) knee replacement a 20-ml syringe isotonic sodium mobilization in Allocation double-blind
under general containing 2 mg chloride Length of follow- the ketamine concealment* trial with good
anaesthesia. ml1 of the study- solution at the up:48 H group compared (+/-/?): + study quality
drug same infusion to the two other and a adequate
Exclusion criteria: age (nefopam or rates. groups at all Blinding care number of
<= 18 yrs, previous ketamine) or times of provider* (+/- study
knee surgery isotonic saline In the recovery measurement. /?):+ participants
on the same side, body (considered as room patients Pain score were
mass index >=40 kg placebo), were connected lower in patients Blinding
m2, contraindication was used for the with the PCA receiving patient*
to nefopam, opioïd or first dose, device nefopam (+/-/?):+
NSAID’s, chronic liver, administered over containing compared to
cardiac or renal failure, 20 min; a second morphine placebo, on Blinding
any neurologic or 50-ml syringe hydrochloride, arrival in the outcome
psychiatric disorder, containing the same and recovery assessor* (+/-
alcohol abuse, and concentration of programmed to room and at 2 h. /?):+
inability the study-drug deliver
to use a patient- or isotonic saline, 1 mg i.v. bolus Intervention-
controlled analgesia was used for the with a 7-min and control
(PCA) device. continuous lockout interval, group equal at
infusion. Patients, without baseline* (+/-
Sex: 36 % M/64 %F surgeons and background /?):
health care infusion and
Age: 72 ± 8 providers involved limitation of the Acceptable
in patient care, data maximal dose. dropout rate (<
collection, and Treatment 20%) (+/-/?): +
postoperative or placebo
follow-up, were infusion was Intention-to-
unaware of the continued treat analysis*
group allocation. during 48 h (+/-/?): +
Nefopam 0.2 mg after
kg1 was completion Funding:
 administered of surgery. unknown
intravenously
over 20-min after
anaesthetic
induction and
tracheal intubation
and 5 min before
skin incision,
followed by a
continuous
infusion at 120 lg
kg1 h1, until the
end of surgery, and
then
60 lg kg1 h1 until
the second
postoperative day.
In the second
group, patients
received in the
same conditions, a
racemic
0.2 mg kg1
ketamine
hydrochloride
intravenous
infusion over
20-min followed by
a continuous
infusion at 120 lg
kg1 h1 until
the end of surgery,
and then 60 lg kg1
h1 until the second
postoperative
day.
Bell, 2008 Systematic Inclusion criteria: N= N= Primary: For Twenty-seven of Randomisation A1
review Randomized, placebo- These 37 trials with studies not the 37 trials *
controlled trials 53 treatment arms Describe control assessing or using found that (+/-/?): ? A1: Meta-
N=2240 (37 described as could be divided treatment: PCA, and in the perioperative analysis of at
trials doubleblinded into: absence subanaesthetic Allocation least 2
(randomised and where each group A. 13 treatment of rescue doses of concealment* independent
pt) had a minimum of ten arms with a medication, was ketamine (+/-/?): ? studies of level
patients preincisional IV or pain intensity reduced rescue A2.
who had completed IM bolus of assessed using analgesic Blinding care
the study were ketamine subjective, requirements or provider* (+/- Remark:
included. Studies compared with validated pain intensity, or /?):+ Ketamine was
where ketamine placebo; measures of pain both. administered
was administered in B. 7 treatment on movement and Quantitative Blinding perioperatively
addition to a basic armswith an IV- at rest (e.g., visual analysis showed patient*
analgesic (such as bolus of ketamine analogue scale of that treatment (+/-/?):+
morphine or NSAID) in atwound closure pain intensity with ketamine
one study group, and compared with (VASpi) or other reduced 24 hour Blinding
compared with a placebo; validated PCA morphine outcome
group receiving the C. 13 treatment scales). If rescue consumption assessor* (+/-
same basic analgesic arms with a medication was and /?):+
(but without ketamine) perioperative given, the postoperative
in another group, were continuous consumption of nausea or Intervention-
also included. All infusion/ rescue medication vomiting and control
identified published repeated boluses of was used as the (PONV). Adverse group equal at
trials IV-ketamine outcome effects were baseline* (+/-
were considered compared with mild or absent. /?):?
eligible. Patients aged placebo; Secondary: Major
18 D. seven treatment and minor adverse Acceptable
years or above, arms with events as judged dropout rate (<
undergoing a surgical administration of a by the author of 20%) (+/-/?): ?
procedure preincisional the study, such as
bolus of epidural hallucinations, bad Intention-to-
ketamine, given ketamine; dreams, dizziness, treat analysis*
systemically or spinally, E. three treatment blurred (+/-/?): ?
in any dose during the arms with vision, sedation,
perioperative period. administration of a nausea, and Funding:
Participants received postincisional vomiting.
ketamine or placebo, bolus of epidural
or both ketamine and ketamine; Length of follow-
basic analgesic or basic F. two treatment up:
analgesic alone. arms with
The ketamine or administration of a
placebo or basic continuous
analgesic was perioperative
administered: epidural infusion of
A: as a bolus dose prior ketamine compared
 to incision (pre- with placebo;
incisional bolus); G. two treatment
B: as a bolus dose arms with
immediately after intraoperative IV
incision or at wound ketamine versus
closure placebo combined
(post-incisional bolus); with postoperative
C: an infusion (or PCA
repeated by-the-clock ketamine/morphine
dosing) begun prior to versus PCA
incision; morphine;
D: same as C, but H. four treatment
begun after incision; arms with
E: as a postoperative postoperative IV
bolus or infusion, PCA ketamine/
including PCA. morphine,
compared with IV
Exclusion criteria: PCA morphine;
I. two treatment
Sex: % M/%F arms with patient-
controlled epidural
Age: mean ± standard analgesia
deviation (PCEA) ketamine +
morphine (and
other drugs),
compared with
PCEA morphine
(and other drugs).
Cagla- Meta- Inclusion criteria: ASA N=2*20 N=20 Primary: VAS pain The difference in Randomisation B
Ozbakis, analysis / physical status score VAS-scores *
2009 systematic I-II patients scheduled group II (ketamine Group I (control between (+/-/?): ? B: Clinical trial,
review / RCT for arthroscopy under group, n = 20) was group, n = 20) Secondary: side group II and III but without all
/ spinal given received 1 mL + effects were not Allocation the features
observationa anesthesia were 0.15 mg/kg 1 mL significant at 4, concealment* mentioned for
l study enrolled. ketamine + 1 mL saline Length of follow- 5, 6, and 48 (+/-/?): ? level A2
saline, and group III up: hours (including case-
N= Exclusion criteria: (ketamine postoperatively, Blinding care control study,
(randomised Patients with a history and midazolam but they were provider* (+/- cohort study).
pt) of group, n = 20) was significantly /?):?
chronic pain, long-term given ketamine lower
opioïd consumption, 0.15 mg/kg and at all of these Blinding
 hepatic, midazolam 0.01 time points patient*
renal, pulmonary, and mg/kg and 1 mL compared with (+/-/?):?
cardiovascular system saline. group I
disorders (P = 0.001) Blinding
were excluded. outcome
assessor* (+/-
Sex: 50 % M/50 %F /?):+

Age: mean ± standard Intervention-

deviation and control
group equal at
baseline* (+/-
/?):+

Acceptable
dropout rate (<
20%) (+/-/?): +

Intention-to-
treat analysis*
(+/-/?): +

Funding:
unknown
Gouillou, RCT Inclusion criteria: N=41 N=52 Primary: VAS During the Randomisation B
2003 Adults older than 18 yr period of study, *
N=101 were included if they Group K, ketamine participants Secondary: side despite localized (+/-/?): ? B: Clinical trial,
(randomised were was administered were effects differences, VAS- but without all
pt) scheduled to have separately with an randomized to scores were Allocation the features
major abdominal initial bolus of receive Length of follow- similar concealment* mentioned for
surgery and 0.5 mg/kg followed morphine PCA up: 48H at rest and at (+/-/?): ? level A2
postoperative by a perfusion of 2g with either mobilization (including case-
management and · kg1 · min1 placebo (Group Blinding care control study,
ventilation in a SICU. during the first 24 h M) or ketamine The incidence of provider* (+/- cohort study).
and 1 g · kg1 · min1 (Group K). The side effects /?):-
Exclusion criteria: in the following PCA device was comparable
Pregnant women and 24 h. In Group M, contained in the two Blinding Remark: Eight
patients who had ketamine was morphine groups patient* patients
severe cardiovascular replaced by at a (+/-/?):+ could not be
disorders (ejection saline serum and concentration of studied (six
fraction 30%) or renal was administered 1 mg/mL. All Blinding patients in
 insufficiency under the same patients outcome Group K and
(creatinine clearance conditions. received initial assessor* (+/- two
30 mL/min), or Ketamine or loading doses of /?):+ patients in
who were unable to placebo was 2 mg of Group M). Of
understand the use of administered morphine Intervention- these, four
patientcontrolled simultaneously until their VAS- and control patients had
analgesia (PCA), were with the titration of score was less group equal at inadequate
not included. morphine. than 30; they baseline* (+/- data collection,
were then /?): two needed
Sex: % M/%F allowed to have emergency
bolus doses of Acceptable reoperation,
Age: 60 ± 15 morphine (1 mg dropout rate (< and two left the
every 20%) (+/-/?): + SICU before the
7 min) without completion
any limitation. Intention-to- of the study.
treat analysis*
(+/-/?): ?

Funding:
unknown
Jenssen, RCT Inclusion criteria: aged N=26 N=30 Primary: VAS After Randomisation B
2008 18 years or older, embolization, * B: Clinical trial,
N=56 undergoing routine study solution with Describe control Secondary: pain scores at (+/-/?): + but without all
(randomised elective either morphine treatment: nausea, vomiting, rest and on the features
pt) UAE embolization for 2mg/ml itching and movement did Allocation mentioned for
uterine leiomyomata at in isotonic saline psychotropic not differ and concealment* level A2
Odense University (Control group) or side effects like were similar for (+/-/?): + (including case-
Hospital were studied. morphine anxiety, vivid each group. control study,
2mg/ml and dreams, Blinding care cohort study).
Exclusion criteria: ketamine 2mg/ml nightmares One patient in provider* (+/-
Patients (racemic ketamine and hallucinations the Ketamine /?):- Remarks:
with a history of drug hydrochloride, were assessed and group vs. none Treatment with
abuse, daily intake of Ketalar recorded. in the Control Blinding the study
analgesics and those s group patient* solution was
unable to cooperate ; Parke Davis, Length of follow- experienced (+/-/?):+ stopped
because Detroit, MI, up: auditory prematurely in
of language or mental USA) (Ketamine hallucinations. Blinding eight patients
disorders were group) in isotonic outcome (Fig. 1). In the
excluded. saline. Study assessor* (+/- Control
solutions were /?):+ group, this was
Sex: % M/100 %F administered by a due to
 patient-controlled Intervention- accidental
Age: 45 ± 8.3 pump (CADD- and control withdrawal or
Legacyt PCA; SIMS group equal at subcutaneous
Deltec, Minnesota, baseline* (+/- displacement of
MN, USA). /?): the IV cannula
in
If the assigned Acceptable three patients
analgesia was dropout rate (< at 11, 13 and 19
inadequate for the 20%) (+/-/?): + h after the
patient at any time, embolization,
the protocol Intention-to- respectively,
allowed the treat analysis* and nausea and
attendant physician (+/-/?): + vomiting in one
to unlock the pump patient at 16 h.
temporarily Funding: In the Ketamine
and to administer Pharmacia AS, group, one
extra bolus doses of Copenhagen, patient
the Denmark for had received all
assigned PCA providing the the available
solution every 10 PCA pumps for study solution
min as required. the purpose of (50 ml) at 12 h
In case the pain the after the
could not be study embolization.
controlled by use of Extra study
the assigned PCA solution
solution, the was not
protocol allowed available and
the physician to the patient
administer received
incremental doses alternative
of opioïds as
ketamine 5–10mg required.
IV with 10 min Another patient
intervals. Finally, experienced
the protocol subcutaneous
allowed the ward displacement of
nurse to administer the IV
morphine, cannula at 17 h,
meperidine, or and two
ketobemidone by patients
any requested
 route as required. removal
For subsequent of the PCA
analysis, 10mg device because
of meperidine and of nausea and/
0.5mg of or dizziness at 4
ketobemidone was and 17 h after
considered the
equivalent to 1mg embolization,
of morphine. respectively.
The hour-for-
hour records
from two
PCA pumps
were
accidentally
overwritten
before a
printout had
been obtained.
As a
consequence,
the
hour-for-hour
cumulated
study solution
data are
missing from
two patients.
Nesher, RCT Inclusion criteria: N=21 N=20 Primary:VAS The subjectively Randomisation B
2009 Forty-four evaluated pain *
N=44 patients scheduled for or 1 mg of They received Secondary: intensity (VAS) (+/-/?): ? B: Clinical trial,
(randomised elective MIDCAB or for morphine plus 5-mg IV analgesics during the 4-h but without all
pt) lung resection via ketamine bolus (per patient Length of follow- PACU stay was Allocation the features
thoracotomy during a (MK). request) starting up: significantly concealment* mentioned for
6-month period from when their (p 0.001) lower (+/-/?): ? level A2
(September 2001 to pain for the MK group (including case-
March score was 5/10 compared to the Blinding care control study,
2002) were enrolled in on a 0- to 10- MO provider* (+/- cohort study).
the present study. point VAS) and counterparts (Fig /?):-
Patients were eligible when the 2), despite the Remark: The
for attending larger amount Blinding present
the study if they had physician of morphine that patient* cohort
been referred for a determined that had been (+/-/?):+ consisted of the
first-time isolated the patient was administered to first, more
coronary bypass and if in an the latter Blinding homogeneous
their surgeon acceptable group. outcome group of
considered them cognitive state assessor* (+/- patients,
candidates (5/10 VAS). A The incidence of /?):+ whereas data
for a MIDCAB cutoff pain postoperative pertaining to
procedure, or if they score was nausea and/or Intervention- the second and
were to undergo lung chosen on the vomiting (PONV) and control larger part of
surgery. basis of was similar group equal at the cohort
previous between the baseline* (+/- appear in a
Exclusion criteria were experience in groups all /?):+ recent report
American Society of acute pain incidents were elsewhere.
Anesthesiologists control. short lived and Acceptable
physical class 3, 2,13 Drug responded dropout rate (<
emergency operations, injections well to 20%) (+/-/?): +
Q-wave myocardial consisted of appropriate
infarct occurring during either 1.5 mg of therapy. One MK Intention-to-
the previous 3 weeks, morphine patient treat analysis*
or poor left plus saline reported a (+/-/?): +
ventricular function solution (MO) sensation of
(eg, ejection fraction lightheadedness Funding:
30% by that unknown
echocardiography resolved
or angiography). Other spontaneously in
exclusion criteria were 4 min, and at no
as follows: time
a body mass index 35 did any patients
kg/m2; past or current report
neuropathy or hallucinations or
psychological postoperative
disturbances; use of confusion.
psychiatric
medications, including
antidepressants and
antipsychotic agents;
chronic liver or
renal failure requiring
dialysis; FEV1/FVC
70%; allergy to
 ketamine, morphine,
or nonsteroidal anti-
inflammatory drugs;
clotting abnormalities;
platelet count
70,000/

L; WBC count
3,000

L or
14,000/

L; uncontrolled
diabetes mellitus or
fasting blood
glucose250 g/dL; and
evidence of sepsis or
infection
up to 1 week prior to
randomization. There
was no age restriction.
Sex: 56% M/44%F

Age: 60 ± 11
Weinbroum RCT Inclusion criteria: N=131 N=114 Primary: There was an Randomisation B
, 2004 Patients with ASA immediate *
N=245 physical status I to III, General anesthesia General Secondary: VAS, ( (+/-/?): ? B: Clinical trial,
(randomised scheduled for was administered anesthesia was side effects but without all
pt) elective surgery from by the same administered by 10 min) Allocation the features
January to March 2002, team and consisted the same Length of follow- significant concealment* mentioned for
were recruited of IV sodium team and up:24 H decline in pain (+/-/?): ? level A2
for this randomized, thiopental consisted of IV intensity in the (including case-
double-blinded study. 2–3 mg/kg for sodium MK patients, Blinding care control study,
They induction, thiopental compared with provider* (+/- cohort study).
gave written, informed rocuronium 2–3 mg/kg for only a slight /?):-
consent approved by infusion to facilitate induction, attenuation
our human tracheal intubation rocuronium in the VAS of the Blinding
studies committee and obtain muscle infusion to MS groups (P patient*
before undergoing relaxation, facilitate 0.01). the initial (+/-/?):+
abdominal general fentanyl 2–3 g/kg tracheal antinociceptive
surgery, orthopedic for intraoperative intubation and effect Blinding
surgery (knee analgesia, obtain muscle of MK continued outcome
replacement and disk and nitrous relaxation, over time assessor* (+/-
surgery were oxide/oxygen (2:1 fentanyl 2–3 /?):+
excluded), or L) enriched with g/kg for Self-rated (by a
transthoracic lung isoflurane intraoperative 0–10 visual Intervention-
biopsy or as deemed analgesia, analog scale and control
wedge resection under necessary by the and nitrous [VAS]) pain group equal at
general anesthesia attending oxide/oxygen intensity (mean baseline* (+/-
during the anesthesiologist. (2:1 L) enriched /?):+
morning prime shift. with isoflurane sd). *P
While recovering in as deemed Acceptable
Exclusion criteria: the postanesthesia necessary by 0.001 between dropout rate (<
morbid care unit the attending the groups (by 20%) (+/-/?): +
obesity; disturbances (PACU), all patients anesthesiologist analysis of
of the central nervous routinely received . variance). Intention-to-
system; morphine IV Morphine & treat analysis*
chemical substance (per patient While ketamine (+/-/?): +
abuse; chronic pain; request) consisting recovering in performed
cardiovascular, of 2-mg increments the significantly Funding:
hepatic, renal, or every 4–5 min until postanesthesia better at pain unknown
psychiatric diseases; pain was relieved. care unit control than
age younger than Patients who (PACU), all morphine&salin
18 yr; and were given at least patients e
noncoherence. 100 g/kg of routinely
morphine within a received The MS group
Sex: 54 % M/46 %F 25- to 30-min morphine IV had significantly
period but still (per patient more side
Age: 53 ± 19 complained of pain request) effects (P
(6 consisting of 2-
of 10 on a visual mg increments 0.001) than the
analog scale [VAS; every 4–5 min MK group (Table
see below]), whom until pain was 2); all were short
the attending relieved. lived. Forty-two
physician found in Patients who incidences (a
an acceptable were given at rate of 38%) of
cognitive least 100 g/kg of postoperative
state (15 in the morphine within nausea and/or
Mini-Mental State a vomiting (PONV)
Examination 25- to 30-min were recorded
[MMSE]; see period but still among the MS
below), or who complained of patients both in
rated themselves pain (6 the PACU and on
not of 10 on a visual the ward,
sedated (5 of 10 on analog scale compared with
a VAS) were [VAS; see 16 (12%) among
randomly enrolled below]), whom the MK patients
into one of the two the attending (P
treatment protocols physician found
on alternate in an acceptable 0.001). The rate
days. cognitive of
state (15 in the metoclopramide
Drug injections Mini-Mental use was 5:1.1 (P
consisted of State
15 g/kg of Examination 0.01) in the MS
morphine plus 250 [MMSE]; see and the MK
g/kg of ketamine below), or who patients,
(group MK). rated respectively.
themselves not Nine MK
Patients were given sedated (5 of 10 patients versus
up to three such IV on a VAS) were no MS patients
boluses either until randomly (P
the pain VAS was enrolled
into one of the 0.001) described
4 of 10 or two treatment a sensation of
10 min had passed. protocols on light-
MK alternate headedness,
days. which lasted 1–2
MS min after a
second injection
Drug injections of MK; it
consisted of disappeared
30 g/kg of spontaneously.
morphine plus At no time did
saline (group patients report
MS). hallucinations;
one patient
Patients were described an
given up to unpleasant
three such IV dream
boluses either immediately
until the pain after the second
 VAS was dose of MK.
None of these
4 of 10 or ketamine-
10 min had attributable
passed. symptoms
MS recurred in the
24-h follow-up
period.
1st author, Meta- Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation A1 / A2 / B / C
year of analysis / *
publication systematic Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary: (+/-/?): A1: Meta-
review / RCT intervention treatment: analysis of at
/ Sex: % M/%F treatment (or Length of follow- Allocation least 2
observationa exposure): up: concealment* independent
l study Age: mean ± standard (+/-/?): studies of level
deviation A2.
N= Blinding care
(randomised provider* (+/- A2: A
pt) /?): randomized,
double-blind
Blinding trial with good
patient* study quality
(+/-/?): and a adequate
number of
Blinding study
outcome participants
assessor* (+/-
/?): B: Clinical trial,
but without all
Intervention- the features
and control mentioned for
group equal at level A2
baseline* (+/- (including case-
/?): control study,
cohort study).
Acceptable
dropout rate (< C: non-
20%) (+/-/?): comparative
studies
Intention-to-
treat analysis*
 (+/-/?):

Funding:
1st author, Meta- Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation A1 / A2 / B / C
year of analysis / *
publication systematic Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary: (+/-/?): A1: Meta-
review / RCT intervention treatment: analysis of at
/ Sex: % M/%F treatment (or Length of follow- Allocation least 2
observationa exposure): up: concealment* independent
l study Age: mean ± standard (+/-/?): studies of level
deviation A2.
N= Blinding care
(randomised provider* (+/- A2: A
pt) /?): randomized,
double-blind
Blinding trial with good
patient* study quality
(+/-/?): and a adequate
number of
Blinding study
outcome participants
assessor* (+/-
/?): B: Clinical trial,
but without all
Intervention- the features
and control mentioned for
group equal at level A2
baseline* (+/- (including case-
/?): control study,
cohort study).
Acceptable
dropout rate (< C: non-
20%) (+/-/?): comparative
studies
Intention-to-
treat analysis*
(+/-/?):

Funding:
1st author, Meta- Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation A1 / A2 / B / C
year of analysis / *
publication systematic Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary: (+/-/?): A1: Meta-
review / RCT intervention treatment: analysis of at
/ Sex: % M/%F treatment (or Length of follow- Allocation least 2
observationa exposure): up: concealment* independent
l study Age: mean ± standard (+/-/?): studies of level
deviation A2.
N= Blinding care
(randomised provider* (+/- A2: A
pt) /?): randomized,
double-blind
Blinding trial with good
patient* study quality
(+/-/?): and a adequate
number of
Blinding study
outcome participants
assessor* (+/-
/?): B: Clinical trial,
but without all
Intervention- the features
and control mentioned for
group equal at level A2
baseline* (+/- (including case-
/?): control study,
cohort study).
Acceptable
dropout rate (< C: non-
20%) (+/-/?): comparative
studies
Intention-to-
treat analysis*
(+/-/?):

Funding:
* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by
alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
* allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation
(performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
* blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome
assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome
measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
* intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat
analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment
groups in a study.

Gabapentine
Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten het effect van behandeling gabapentine in vergelijking met behandeling zonder gabapentine op pijn gemeten met VAS en is er een verschil in
bijwerkingen ervan?
Study Type of Characteristics Intervention (I) Control (C) Outcomes and Results Assessment of Level of evidence
refere study (study/ participants) length of follow- study quality
nce up
Straub Meta- Inclusion criteria: N=193 N=172 Primary: Four unpublished studies met Randomisation* A1
e, analysis / Single oral dose, >50% pain relief inclusion criteria; in three, (+/-/?): +
2010 systematic randomised, double- 177 participants Placebo participants had pain following A1: Meta-analysis of
review blind, placebo- were treated with Secondary: dental surgery, and one followed Allocation at least 2
controlled trials of a single dose of Use of rescue major orthopaedic surgery; 177 concealment* (+/- independent studies
N=365 gabapentin for relief gabapentin 250 medication participants were treated with a /?): + of level A2.
(randomise of established mg, 21 with adverse events single dose of gabapentin 250 mg,
d pt) moderate to severe gabapentin 500 21 with gabapentin 500 mg, and Blinding care Not just VAS
postoperative pain in mg. Length of follow- 172 with placebo. At least 50% provider* (+/-/?): + outsome measures.
adults. up: pain relief over 6 hours was Unpublished studies.
Surgical removal of 1 6 hours achieved by 15% with gabapentin Blinding patient*
or 2 third molars. 250 mg and 5% with placebo; (+/-/?): +
giving a RB of 2.5 (95% CI 1.2 to
Studies of adult 5.0) and an NNT of 11 (6.4 to 35). Blinding outcome
participants (> 15 yrs) Significantly fewer participants assessor* (+/-/?):?
with established needed rescue medication within
postoperative 6 hours with gabapentin 250 mg Intervention- and
pain of moderate to than with placebo; NNT to prevent control group equal
severe intensity use 5.8. About one third of at baseline* (+/-/?):
following day surgery participants reported adverse ?
or in-patient surgery events with both gabapentin 250
were included. For mg and placebo. No serious Acceptable dropout
studies using a visual adverse events occurred with rate (< 20%) (+/-
analogue scale (VAS), gabapentin. /?): +
pain of at least
moderate intensity • The proportion of participants Intention-to-treat
was equated to experiencing at least 50% pain analysis* (+/-/?): ?
greater than 30 mm relief over 6 hours with
on a 100 mm scale. gabapentin 250 mg was 15% Funding: ?
 (26/177; range 12% to 17%).
Exclusion criteria: • The proportion of participants
Typical exclusion experiencing at least 50% pain
criteria relief over 6 hours with placebo
for the dental pain was 5% (8/150; range 0% to 12%).
model were (among
others): history or • The number of participants
clinical evidence of experiencing at least one adverse
renal disease; event rate with gabapentin 250
occurrence of an oral mg was 28% (49/177, range 18%
surgery complication; to 50%).
breastfeeding; history • The number of participants
of serious adverse experiencing at least one adverse
reaction to any event rate with placebo was 32%
analgesic (49/152, range 25% to 44%).
agent or any
medication to be used Authors’ conclusions
in the operative Gabapentin 250 mg is statistically
procedure or superior to placebo in the
postoperative period; treatment of established acute
history of any postoperative pain, but the NNT of
bleeding disorder; 11 for at least 50% pain relief over
patient 6 hours with gabapentin 250 mg is
gabapentin use within of limited clinical value and
the past 6 months; inferior to commonly used
and patient use of any analgesics.
analgesic, centrally Gabapentin 250 mg is not clinically
acting, or anti- useful as a stand-alone analgesic
inflammatory in established acute postoperative
medication pain, though this is probably the
within 24 hours of first demonstration of analgesic
surgery. effect of an antiepileptic in
established acute pain.
M 41% / F 59%

Age: 23 ± standard
deviation
Amr, RCT Inclusion criteria: N=50 N=50 Primary: The VAS-scores after movement Randomisation* A2
2009 patients scheduled for Pain scores at rest were similar during the first 24 (+/-/?): +
N=150 either partial or Describe Describe control and movement hours. The VAS-score after A2: A randomized,
(randomise radical mastectomy intervention treatment: (VAS) movement was significantly Allocation double-blind trial
d pt) with axillary treatment (or placebo. reduced in the gabapentin group concealment* (+/- with good study
dissection. exposure): Secondary: from the second (P=0.0003), third /?): + quality and a
venlafaxine - Total morphine to the tenth day (P<0.0001), for adequate number of
Exclusion criteria: extended release consumption in gabapentin versus control group Blinding care study participants
ASA physical status 37.5 mg/d for 10 the ward in the for all individual comparisons. Also provider* (+/-/?):+
more than II; patients days starting the first 24 hours. the VAS-score after movement
taking antidepressant night before - Side effects was significantly reduced in the Blinding patient*
or anticonvulsant operation venlafaxine group in the eighth, (+/-/?):+
medications, (P=0.0002) ninth, and tenth days
nonsteroidal anti- N=50 Length of follow- postoperatively (P<0.0001) in Blinding outcome
inflammatory drugs, Describe up: comparison with the control assessor* (+/-/?):+
or opioïd analgesics; intervention Pain scores were group.
patients with hepatic treatment (or recorded at 4, 12, The VAS-scores at rest did not Intervention- and
or renal impairment, exposure): 24 hours on the differ among the groups during control group equal
history of diabetes, or gabapentin 300 first day the first 10 postoperative days. at baseline* (+/-/?):
other neuropathic mg/d, for 10 days postoperatively, Gabapentin reduced morphine +
disease; or allergies starting the night daily from the consumed in the first 24 hours
for any used drugs. before operation. second to the postoperatively. The analgesic Acceptable dropout
 tenth day requirements from the second to rate (< 20%) (+/-
Sex: 0% M/ 100% F postoperatively, tenth days for codeine and /?): +
and paracetamol were reduced in
6 months later. venlafaxine and gabapentin Intention-to-treat
Age: groups compared to the control analysis* (+/-/?): ?
The groups that group.
received venlafaxine, There were no differences in side- Funding: ?
gabapentin, or effects between the 2 groups.
placebo were similar About half of the patients
with regard to age complained of nausea and about
(45±6 y, 43±5 y, and one-third had vomiting during the
44±8 y, respectively) 24-hour postoperative period.
Drowsiness and dizziness were
more common in the gabapentin
and venlafaxine groups than in the
placebo group, but this was not
significant. There was no
difference in the length of hospital
stay.
Burke, RCT Inclusion criteria: N=18 N=20 Primary: At 24 hours postoperatively, VAS Randomisation* A2
2009 ASA physical status I VAS pain at rest pain scores were similar in the 2 (+/-/?): +
N=40 and II patients, aged Describe Describe control and on movement groups, although this was
(randomise 18 to 60 years, with intervention treatment: (VAS pain r and achieved with less analgesic Allocation A2: A randomized,
d pt) chronic lumbar sacral treatment (or placebo m), consumption in the pregabalin concealment* (+/- double-blind trial
radiculopathy exposure): group (P =0.03). /?): + with good study
undergoing elective pregabalin Secondary: The increase in pain tolerance quality and a
Exclusion? lumbar discectomy. short-form McGill threshold of the asymptomatic leg Blinding care adequate number of
Primary Pain from preoperatively to 24 hours provider* (+/-/?):+ study participants
outcome is Exclusion criteria: Questionnaire, postoperatively was greater in
not LBP of <3-month or Roland Morris patients who received pregabalin Blinding patient*
postoperati >12-month duration, Disability (7.9 ± 11.3 mA) than in those who (+/-/?):+
ve pain, previous lumbar Questionnaire received placebo (-4.2 ± 25.2 mA)
but pain surgery, previous (RMDQ), Pain (P = 0.003) Blinding outcome
measureme treatment with or Catastrophizing assessor* (+/-/?):?
nt after 3 allergy to pregabalin Scale, Hospital At 3 months postoperatively, a
months or gabapentin, Anxiety and larger proportion of patients who Intervention- and
perioperative use of Depression received pregabalin (89%) than control group equal
benzodiazepines, Scale,23 and those who at baseline* (+/-/?):
neurological or Medical Outcomes received placebo (55%) had a good
psychiatric disorders Study Short Form outcome, defined as RMDQ score Acceptable dropout
(a previous diagnosis 36 (SF-36). ≤4 (P = 0.03). All of the patients in rate (< 20%) (+/-
 of any psychiatric Return to work. the pregabalin group were back at /?): +
disorder listed in work at 3 months, compared with
Diagnostic and Length of follow- 75% of the placebo group. Intention-to-treat
Statistical Manual of up: However, there was no difference analysis* (+/-/?): ?
Mental Disorders IV), 24 hours and 3 in the number of patients who
patients with known months reported a “good” or “excellent” Funding:
spinal structural outcome at 3 months in either Supported in part
abnormalities, and group. by the Pfizer Pain
obesity (body mass Research
index >30 kg * m-2). Fellowship
Programme.
Sex: pregabalin 55%
M/ 45%F; control
72%M / 18%F

Age: pregabalin 37
(7.8). Control 41
(12.4)
Buvan RCT Inclusion criteria: N=113 N=115 Primary: Sedation, confusion, and dry Randomisation* A2
endra Patients were eligible mouth occurred more frequently (+/-/?): +
n, N=240 for the study if they Describe Describe control Secondary: in the pregabalin group than in the
2010 (randomise were scheduled to intervention treatment: placebo group on the day of Allocation A2: A randomized,
d pt) undergo a primary treatment (or placebo Length of follow- surgery and the first postoperative concealment* (+/- double-blind trial
TKA with a diagnosis exposure): up: day. By postoperative day 2, no /?): + with good study
Exclusion: of osteoarthritis of pregabalin 3 and 6 months adverse event reached statistical quality and a
Outcome is the operative knee significance. There were no falls in Blinding care adequate number of
not and had the ability to this studied population that the provider* (+/-/?):+ study participants
postoperati understand and read investigators observed. No extra
ve pain, English. physician consults were needed Blinding patient*
but pain for adverse effects such as (+/-/?):+
measureme Exclusion criteria: sedation. If sedation occurred, wij
nt after 3 Patients were compensated by reducing the Blinding outcome
and 6 excluded if they were basal epidural analgesic flow rate. assessor* (+/-/?):+
months younger than 21 yr or
older than 80 yr; had Intervention- and
an ASA physical status control group equal
of IV; had prior use of at baseline* (+/-
gabapentin (or /?):+
pregabalin) or
nonsteroidal anti- Acceptable dropout
inflammatory drugs rate (< 20%) (+/-
 (NSAID’s) within 2 wk /?): +
before surgery; had a
history of neuropathic Intention-to-treat
pain or any other analysis* (+/-/?): +
chronic pain
condition, other than Funding:
osteoarthritis pain; Supported by a
were pregnant; had a Medical School
sulfa allergy; or were Grant from Pfizer,
currently enrolled in Inc.
another
investigational study.

Sex: % M/%F

Age: mean ± standard

deviation
Clarke RCT Inclusion criteria: N=38 N=38 Primary: Overall, no significant differences Randomisation* A2
, 2009 Patients between the Morphine were found among the three (+/-/?): +
N= 126 ages of 18 and 75 Describe Describe control consumption groups in morphine consumption A2: A randomized,
(randomise with an ASA physical intervention treatment: (P=0.53). Allocation double-blind trial
d pt) status score of I, II or treatment (or placebo Secondary: concealment* (+/- with good study
III undergoing total exposure): VAS pain scores at Pain scores did not differ at rest /?): quality and a
hip arthroplasty. gabapentin 600mg All Patients rest and after (P=0.49) or with movement adequate number of
2 hrs before received reported (P=0.91) over the first 48 h. Blinding care study participants
Exclusion criteria: surgery acetaminophen 1 movement over the first 48 post-operative provider* (+/-/?):+
Patients were not g per os (p.o.), hours (P=0.53)
eligible if they had a N=38 celeCoxib 400mg Adverse effects: Blinding patient*
known allergy to any p.o. and sedation, nausea, The three groups did not differ (+/-/?):+
of the medications Describe dexamethasone vomiting, pruritus significantly with respect to
being used, a history intervention 8mg and dizziness sedation (P=0.51), nausea Blinding outcome
of drug or alcohol treatment (or intravenously, 1–2 (P=0.95), vomiting (P=0.2), assessor* (+/-/?):+
abuse, a history of exposure): h pre-operatively. Length of follow- pruritus (P=0.79) or dizziness
being on chronic pain gabapentin 600mg up: (P=0.84). Intervention- and
medications (i.e. slow- post surgery 12, 24, 36 and 48 control group equal
release preparations h post-surgery. at baseline* (+/-/?):
of opioïds), (and 6 months for +
rheumatoid arthritis, All Patients chronic pain
a psychiatric disorder, received follow up) Acceptable dropout
a history of diabetes acetaminophen 1 rate (< 20%) (+/-
with impaired renal g pern os (p.o.), /?): + (for 48hrs
 function, a body mass celeCoxib 400mg endpoint)
index (BMI) of >45 or p.o. and
patients unable or dexamethasone Intention-to-treat
unwilling to use 8mg analysis* (+/-/?): ?
patient-controlled intravenously, 1–2
analgesia. (PCA). h pre-operatively. Funding:
There are no
Sex: 54% M/ 46%F; conflicts of interest
68% M/ 32%F; 58% to declare with
M/ 42%F regard to this work.

Age: mean ± standard

deviation:
61.3 ± 10.7; 58.9 ±
9.4; 60.4 ± 8.1
Clarke RCT Inclusion criteria: N=22 N=14 Primary: Patients who received GBP Randomisation* A2
, 2009 Age 18-75; ASA patient-controlled postoperatively used significantly (+/-/?): +
N=36 physical status score Describe Describe control morphine less patient-controlled morphine A2: A randomized,
(randomise of I or II undergoing intervention treatment: analgesia analgesia at 24 h, 36 h and 48 h Allocation double-blind trial
d pt) TKA. treatment (or postoperative (P<0.05). The postoperative GBP concealment* (+/- with good study
exposure): placebo Secondary: patients had significantly better /?): ? quality and a
Exclusion criteria: postoperative active assisted active assisted knee flexion on adequate number of
Patients were not gabapentine knee flexion postoperative days 2 and 3, with a Blinding care study participants
eligible if they had a side effects trend toward better flexion on provider* (+/-/?): +
known allergy to any Patients were pain scores postoperative day 4. Patients who Single blinded RCT
of the medications assigned to one of received GBP postoperatively Blinding patient*
being used, a history five groups - Length of follow- reported less pruritus than (+/-/?): +
of drug or alcohol preoperative up: patients who received placebo.
abuse, a history of placebo/postoper 48hrs There were no differences in pain Blinding outcome
being on chronic pain ative placebo (G1), scores. assessor* (+/-/?): -
medications (i.e. slow- preoperative GBP
release preparations 600 Intervention- and
of opioïds), mg/postoperative control group equal
rheumatoid arthritis, placebo (G2), at baseline* (+/-/?):
a psychiatric disorder, preoperative GBP
a history of diabetes 600 Acceptable dropout
with impaired renal mg/postoperative rate (< 20%) (+/-
function, a body mass GBP 100 mg three /?): +
index (BMI) of >40 or times per day
patients unable or (G3), preoperative Intention-to-treat
unwilling to use GBP 600 mg/ analysis* (+/-/?): ?
patient-controlled postoperative GBP
analgesia. (PCA). 200 mg three Funding: ?
times per day (G4)
Sex: 39% M/ 61%F and preoperative
GBP 600
Age: mean ± standard mg/postoperative
deviation GBP 300 mg three
Gabapentine 62.4±7.2 times per day
and placebo 62.3±6.1 (G5).

Postoperative GBP
or placebo was
continued for four
days after surgery.
Two hours before
surgery, all
patients received
celeCoxib 400 mg.
Based on the
above groupings,
patients in G1
received placebo
medication,
whereas patients
in G2, G3, G4 and
G5 received
gabapentin 600
mg 2 h
preoperatively. All
patients received
femoral and
sciatic nerve
blocks, followed
by spinal
anesthesia.
Beginning in the
postanesthetic
care unit, all
patients received
a regimen of
celeCoxib 200 mg
 every 12 h for four
days and a
patient-controlled
morphine
analgesia pump
for 48 h.
Clend RCT Inclusion criteria: N=23 N=24 Primary: Total opioïd consumption Randomisation* A2
enen, All patients scheduled The total amount in patients that completed (+/-/?): +
2010 N=47 to undergo primary Describe Describe control of opioïd treatment over the first 48
(randomise arthroscopic rotator intervention treatment: (oxycodone) postoperative hours in the Allocation A2: A randomized,
d pt) cuff repair of the treatment (or Placebo 150 mg required during pregabalin group was a mean of concealment* (+/- double-blind trial
shoulder at the Mayo exposure): preoperative, the first 48 hours 51 mg (SD: 40, IQR: 23-80) and 64 /?): + with good study
Clinic Florida and the Pregabalin 150 mg postoperative 150 mg (SD: 41, quality and a
Surgical Center in preoperative, mg every 12 hours Secondary: IQR: 35-90) in the placebo group Blinding care adequate number of
Colorado Springs postoperative 150 for a total of four VAS (p = 0.26). provider* (+/-/?): + study participants
were considered mg every 12 hours doses. Side effects:
eligible and offered for a total of four nausea dizziness, There wij no differences in VAS Blinding patient*
enrollment into the doses. drowsiness pain scores at any time after the (+/-/?): +
study. Before sedation, surgery.
Before sedation, each patient Length of follow- Blinding outcome
Exclusion criteria: each patient received 200 mg up: Patients using pregabalin were assessor* (+/-/?): +
previous rotator cuff received 200 mg of oral celeCoxib 48hrs more likely to experience
repair, patients of oral celeCoxib drowsiness (19 (83%) vs 12 (60%) Intervention- and
currently taking P=0.006), but not nausea (9 (39%) control group equal
pregabalin or Postoperative vs 6 (30%) P=0.32) or dizziness (19 at baseline* (+/-/?):
gabapentin, scheduled (83%) vs 18 (90%) P=0.49). +
contraindication to analgesia was
interscalene block, provided with 200 Acceptable dropout
and patients with mg oral celeCoxib rate (< 20%) (+/-
seizure disorders on every 12 hours for /?): +
antiepileptic a total of 4 doses.
medications. Intention-to-treat
Supplemental analysis* (+/-/?): ?
Sex: Pregabalin 74% analgesia was
M/ 26%F provided with oral Funding: ?
Placebo 79% M/ 21%F oxycodone 5 mg
and
Age: mean ± standard acetaminophen
deviation: 325 mg, 1-2
Pregabalin 63 ± 11 tablets every 4-6
(51-73) hours as needed.
 Placebo: 60 ± 10 (54-
70)
Kim, RCT Inclusion criteria: N=42 N=42 Primary: The median VNRS scores at rest Randomisation* A2
2011 ASA class I–II patients Pain assessed at were lower in the pregabalin (+/-/?): + A2: A randomized,
N=84 with breast cancer Describe Describe control rest and with group than in the placebo group 1, double-blind trial
(randomise (aged 20–65 years) intervention treatment: movement. Pain 24 and 48 h post-operatively. The Allocation with good study
d pt) were scheduled for treatment (or Placebo 150 mg was evaluated median VNRS scores with concealment* (+/- quality and a
elective exposure): preoperative using an 11-point movement were lower in the /?): + adequate number of
partial or total Pregabalin 150 mg verbal numerical pregabalin group than in the study participants
mastectomy with or preoperative rating placebo group 1, 24 h and 1 week Blinding care
without lymph For pain relief, all scale (VNRS) post-operatively. The number of provider* (+/-/?): +
node dissection and For pain relief, all patients received patients who needed rescue
were included in this patients received aceclofenac Secondary: analgesics during the first 48 h Blinding patient*
study. aceclofenac 100mg twice a Adverse effects, post-operatively was not different (+/-/?): +
100mg twice a day, on the day such as nausea between the two groups.
Exclusion criteria: day, on the day following their and vomiting, Blinding outcome
known or suspected following their operation. headache, The incidences of other adverse assessor* (+/-/?): +
allergy; sensitivity or operation. dizziness, sedation effects did not differ between
contraindication to and blurred vision groups. Intervention- and
pregabalin or any When a patient’s control group equal
of the standardized VNRS score was ≥ at baseline* (+/-/?):
medications; body 5 or a patient Length of follow- +
mass index ≥ 35 requested up:
kg/m2; history of analgesics, 1, 6, 24 and 48 h Acceptable dropout
seizure disorder; additional post-operatively rate (< 20%) (+/-
current therapy with injections of (and 1 week / 1 /?): +
pregabalin, fentanyl (50 mg month
gabapentin or any i.v.) in the post- postoperative) Intention-to-treat
opioïd; any physical or anesthetic care analysis* (+/-/?): ?
psychiatric condition unit or tramadol
that could impair their (50 mg, i.m.) in Funding: no
ability to cooperate the ward were external funding
with post-operative allowed. and no competing
data collection; interests
insulin-dependent
diabetes mellitus; or
renal insufficiency
(estimated glomerular
filtration rate <60
ml/min/1.73m2).
 Sex: 0% M/ 100%F

Age: mean ± standard

deviation: 50 ±8 and
50 ± 8

Kuhnl RCT Inclusion criteria: N=41 N=41 Primary: The repeated-measures Randomisation* A2
e, active-duty United level of ANOVA showed no significant (+/-/?): +
2011 N=83 States Army soldiers Describe Describe control postoperative difference between the 2 groups
(randomise aged 21 years or older intervention treatment: pain (VAS) in current pain (P=0.84) or in Allocation A2: A randomized,
d pt) having bilateral PRK treatment (or placebo 300 mg 3 maximum pain over time (P=0.35). concealment* (+/- double-blind trial
for myopia with or exposure): times daily for 7 Secondary: Oxycodone–acetaminophen use in /?): ? with good study
without astigmatism. gabapentin 300 days beginning 2 the gabapentin group was quality and a
mg 3 times daily days before and Length of follow- significantly higher than in the Blinding care adequate number of
Exclusion criteria: for 7 days continuing for 4 up: placebo group 1 day provider* (+/-/?):+ study participants
None mentioned? beginning 2 days days after surgery Pain was assessed postoperatively (P=0.034).
before and 2 hours after Blinding patient*
Sex: continuing for 4 surgery (in person (+/-/?):+
gabapentin 95% M/ days after surgery. or via telephone
5%F placebo: 83% M/ interview) and Blinding outcome
17%F once daily on days assessor* (+/-/?):?
All patients were 1 through 4
Age: mean ± standard prescribedoral postoperatively. Intervention- and
deviation ascorbic acid1 g control group equal
30.4 ±8.0 / 33.2 ± 7.8 daily for 3 at baseline* (+/-
months /?):+
postoperatively.
Patients were also Acceptable dropout
prescribed topical rate (< 20%) (+/-
agents to /?): +
includemoxifloxaci
n 0.5%ophthalmic Intention-to-treat
solution (Vigamox) analysis* (+/-/?):
1 drop 4 times a
day until corneal Funding: No author
reepithelialization; has a financial or
fluorometholone proprietary interest
(0.1%) 1 drop 4 in any material or
times a day for 4 method
weeks, followed mentioned.
by a 6-week taper
(decrease 1 drop
every 2 weeks);
carboxymethylcell
ulose 0.5%
(Refresh Plus) 1
drop 4 times a day
for 2 weeks and
then as needed;
topical ketorolac
tromethamine
0.4% (Acular LS)
up to 4 times daily
for the first
48 hours after
surgery as
needed; and
oxycodone–
acetaminophen
(Percocet), 5
mg/325 mg 1 to 2
tablets every 4 to
6 hours as needed
 for postoperative
pain. Patients
were allowed to
use an oral NSAID,
such as ibuprofen.
Use of oral
nonsteroidal or
other oral
analgesic
medicines was not
recorded.
Peng RCT Inclusion criteria: N=48 N=46 Primary: Comparing with the placebo Randomisation* A2
2010 patients aged Pain (NRS) group, pain scores at rest were (+/-/?): +
N=165 between 18 and 65, of Describe Describe control assessed at rest lower in the pregabalin 75 mg A2: A randomized,
(randomise ASA physical status I– intervention treatment: and on active group in the first 90 min after Allocation double-blind trial
d pt) III, undergoing treatment (or placebo movement (or surgery (15, 30, 45, and 90 min). concealment* (+/- with good study
laparoscopic exposure): coughing). The benefit from the pregabalin /?): + quality and a
cholecystectomy pregabalin 50 mg 50 mg group was more transient adequate number of
Secondary: with lower pain scores at 30 and Blinding care study participants
Exclusion criteria: N=48 Analgesic 45 min vs placebo. Pain scores provider* (+/-/?): +
Patients were consumption with movement were lower in the
excluded from Describe pregabalin 75 mg group in the first Blinding patient*
recruitment if they intervention Length of follow- 45 min after surgery. Analgesic (+/-/?): +
required urgent or treatment (or up: consumption throughout the
emergent exposure): 2 hrs – 7 days postoperative period was similar Blinding outcome
cholecystectomy, or pregabalin 75 mg among the three groups assessor* (+/-/?):+
analgesics in 24 h
before surgery Patients took their Intervention- and
(except the pregabalin control group equal
premedication as per medication or oral at baseline* (+/-/?):
protocol); had a body placebo 12 and 24 +
mass index more than h after the first
40, a clinical diagnosis dose regardless of Acceptable dropout
of acute pancreatitis the level of pain rate (< 20%) (+/-
or a history of allergy they were /?): +
or contraindication to experiencing.
gabapentin or Patients who Intention-to-treat
pregabalin, non- experienced analysis* (+/-/?): +
steroidal anti- insufficient pain
inflammatory agents, relief were Funding: P.W.H.P.,
codeine or allowed to take F.C. and C.L. have
 acetaminophen, or supplementary received an
serious organ disease combination honorarium and
or dysfunction, severe tablets of travel grant from
psychiatric disease, or acetaminophen Pfizer Canada.
drug addiction; or 325 mg and P.W.H.P and F.C.
were prePain was codeine 30 mg 1– have received
assessed at rest and 2 tablets orally research grants
on every 4–6 h as form Pfizer Inc.
active movement (or needed This research was
coughing). pregnant (maximum of 12 funded by the
or could not tablets per day). Pfizer Global
communicate in Investigator
English. Initiated Grant. The
medications in this
Sex: 42%M/58% to study were
28% M/ 72%F provided by Pfizer
Inc.
Age: mean ranging
43-47
Ucak RCT Inclusion criteria: N=20 N=20 Primary: Postoperative pain scores at 1, 2, Randomisation* A2
2011 Patients less than 80 visual analog scale and 3 days were significantly (+/-/?): +
N=40 years of age and Describe Describe control (VAS) lower in the gabapentin group A2: A randomized,
(randomise undergoing elective intervention treatment: when compared Allocation double-blind trial
d pt) CABG surgery with treatment (or placebo Secondary: with the placebo group (p < 0.05). concealment* (+/- with good study
cardiopulmonary exposure): Postoperative Pain scores at 1 and 3 months /?): + quality and a
bypass (CPB) gabapentin analgesic postoperatively were lower in the adequate number of
(tramadol) gabapentin group than in the Blinding care study participants
Exclusion criteria: The initial dose of consumption of placebo group (p > 0.05). provider* (+/-/?): +
Patients with an the study patients within Consumption of intravenous
ejection fraction less medication was the first 24 hours tramadol given as rescue analgesic Blinding patient*
than 50%, obstructive administered 1 after extubation within 24 (+/-/?): +
lung disease, renal hour before hours after extubation in the
insufficiency surgery. The same Side effects gabapentin group was 99.0 ± 53.8 Blinding outcome
(preoperative dose regimens mg versus 149.4 ± 72.5 mg in the assessor* (+/-/?): +
creatinine level >2.0 were Length of follow- placebo group (p < 0.05). There
mg/dL), a known administered up: were no differences in the Intervention- and
allergy to any of the orally 72 hrs to 3 incidence of side effects and time control group equal
study medications, a on the 1st and 2nd months to extubation between the groups. at baseline* (+/-/?):
height of less than postoperative +
145 cm, a weight of days.
more than 100 kg, a Acceptable dropout
history of alcohol or Patients who had rate (< 20%) (+/-
drug abuse, and a VAS-score of at /?): +
neurologic least 4 during the
dysfunction were first 24 hours after Intention-to-treat
excluded to avoid extubation were analysis* (+/-/?): ?
gabapentin-related given 1 mg/kg of
events after surgery. tramadol Funding: ?
Patients receiving intravenously for
medications that may analgesia. After
have an adverse the first 24 hours
effect on the of operation,
evaluation of during the 1st and
postoperative 2nd postoperative
analgesia such as days, all patients
chronic nonsteroidal had 50 mg of oral
anti-inflammatory tramadol every 12
drugs or tranquillizers hours and 500 mg
were excluded from of paracetamol
participating in the (acetaminophen)
study. Patients who every 8 hours.
were unable to During this period,
express themselves 1 mg/kg of
verbally or who were intravenous
unable to fill out the tramadol was
questionnaires also delivered as the
were excluded. rescue medication
if the VAS-score
Sex: 60% M/ 40%F was above 4. After
the first 72 hours,
Age: gabapentin 57.4 500 mg of
± 11.4 and placebo paracetamol were
62.8 ± 10.9 given orally every
8 hours. It was
recommended
that patients take
paracetamol after
discharge from
the hospital.
Nausea and
vomiting were
recorded, and
 intravenous
ondansetron (4
mg) was
administered for
treatment.
1st Meta- Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation* A1 / A2 / B / C
author analysis / (+/-/?):
, year systematic Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary: A1: Meta-analysis of
of review / intervention treatment: Allocation at least 2
public RCT / Sex: % M/%F treatment (or Length of follow- concealment* (+/- independent studies
ation observation exposure): up: /?): of level A2.
al study Age: mean ± standard
deviation Blinding care A2: A randomized,
N= provider* (+/-/?): double-blind trial
(randomise with good study
d pt) Blinding patient* quality and a
(+/-/?): adequate number of
study participants
Blinding outcome
assessor* (+/-/?): B: Clinical trial, but
without all the
Intervention- and features mentioned
control group equal for level A2
at baseline* (+/-/?): (including case-
control study,
Acceptable dropout cohort study).
rate (< 20%) (+/-
/?): C: non-comparative
studies
Intention-to-treat
analysis* (+/-/?):

Funding:
* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by
alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
* allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation
(performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
* blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome
assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome
measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
* intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat
analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment
groups in a study.
Metamizol kinderen
Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde kinderen (P) het effect behandeling met metamizol (I) in vergelijking behandeling zonder metamizol (C) op pijn (O1) gemeten met VAS en is er een
verschil in de bijwerkingen er van (O2)?
Study Type of study Characteristics Intervention Control (C) Outcomes and Results Assessment of Level of evidence
reference (study/ (I) length of study quality
participants) follow-up
Banos, Descriptive, Inclusion criteria: Primary: The most commonly used C
1999 cross- age range from 3 Analgesic analgesics were metamizol Funding: Non-comparative study
sectional and to 14 years, type utilization with (32%), prophenazone unknown
multicentre of surgery a form (that (30%), paracetamol (21%)
study (General included type and codeine (12%).
Urological, of analgesic
Children from Gastrointestinal prescription, A majority of the patients
3 to 14 years or drug (s), route were prescribed an
on the first Traumatological of analgesic (52%), but only
postoperative and Orthopedic administration, 26% of them had an
day surgery), good prescribed analgesic order at fixed
mental dose, whether dosage intervals.
N=384 development as the
determined by prescription
Country=Spain the investigator; was Analgesic effects or pain
an interest in administered intensity are not described
participating in (if patient in this study
the study; and received at
oral consent to least one of the Side effects of analgesia
participate by prescribed are not described in this
parents doses) and the study.
need for
Exclusion criteria: supplementary
Family disruption analgesics.
or evidence of Level of pain
social problems intensity was
(divorced or determined by
separated self-report
parents, instruments
alcoholism, drug validated for
abuse), chronic the child’s age
illness in close (a pain
relatives; and thermometer,
serious illness of a red and
 the child. white scale
(Maunuksela et
Sex: 74 % M/ 26 al., 1987));
%F (VAS for
children of >= 9
Age: 3-14, divided years of age)
in 4 age groups
8.2 ± 3.3 Secondary:

Length of
follow-up:
unknown
Bravo Observational, Inclusion criteria: - - Primary: The analgesic selected Funding: C
Matus, study Subjects were unclear most frequently was unknown Non-comparative study
2011 randomly paracetamol
N=400 selected among Secondary: (acetaminophen) 10
patients from unclear mg/kg/dose, followed by Remark:
newborn to 14- metamizol at doses
year old patients Length of varying from 5 to 8 mg per .
within 24 to 48 follow-up: kg.
hours of surgery 24h to 48h
for a broad range postoperatively Analgesic effects or pain
of indications intensity are not described
in this study

Exclusion criteria: Side effects of analgesia

unknown are not described in this
study.
Sex: 62% M/ 38%
F

Age: newborn-14
years
Hernandez- Non- Inclusion criteria: - - - This is no original research Funding: ? D
Cortez, systematic unknown Expert opinion
2006 review, no
original Exclusion criteria: Remark: search strategy is
research unknown not-described
There is only one reference
to a study that used
metamizol, see Bonkowsky
 et al., 2002
Bonkowsky, Case report Inclusion criteria Primary: A 4-year-old boy Funding: ? D
2002 presented with fever, Case report
N=1 Exclusion criteria: Secondary: septic arthritis and
persistent neutropenia.
N= Length of Bone marrow biopsy Remark: These cases
Sex: 100 % M/ % follow-up: revealed no evidence of prompted an investigation
F neoplasia. Additional of metamizole use in an
history disclosed that the urban pediatric clinic, which
Age: 4 patient had been given revealed that 35% of
metamizole for pain Spanish- speaking Latino
before onset of his illness. families had used
Metamizole, a metamizole; 25% of these
nonsteroidal families had purchased the
antiinflammatory agent, is medication in the United
prohibited in the United States.
States because of the risk
of agranulocytosis but is
widely used in Mexico and
other countries. The
increasing number of
Latinos in the United
States and the extensive
cross-border transfer of
medicines raise concerns
that metamizole use and
associated complications
may become more
frequent.
Penueles- RCT Inclusion criteria: Group Group Primary: Pain In keterolac group, 40% of Randomisation* B
Acuna, children between Keterolac Metamizol was assessed children showed no pain (+/-/?): ?
2003 N=120 3 and 6 years of 1 mg/kg 20 mg/kg using the and 55% evaluated pain as B: Clinical trial, but without
age, physical keterolac metamizol Oucher scale, minimal to moderate. In Allocation all the features mentioned
status ASA1 or 2 dissolved in dissolved in the McGrath metamizol group 40% of concealment* for level A2 (including case-
who underwent saline to 2 saline to modified for children referred no pain, (+/-/?): ? control study, cohort
different surgical ml/kg that was 2ml/kg that children of 3 while 55% evaluated pain study).
procedures administered was and 4 years of as minimal to moderate. Blinding care
15 minutes administered age and the provider* (+/-
Exclusion criteria: before surgery 15 minutes EVA cromatico /?):?
before surgery for children of
N=120 5 and 6 years Blinding
 Use of opioïds Use of opioïds of age patient*
Sex: % M/ % F was allowed was allowed (+/-/?):?

Age: 3-6 years In the Blinding

In the postoperative outcome
postoperative period the assessor* (+/-
period the dosis was /?): ?
dosis was repeated if
repeated if the the pain level Intervention-
pain level was was >=4 and and control
>=4 and in that in that case group equal at
case the the patient baseline* (+/-
patient was was followed /?): +
followed up for up for 48 or 72
48 or 72 hours. hours. Acceptable
In addition dropout rate (<
In addition there was a 20%) (+/-/?): +
there was a rescue
rescue schedule that Intention-to-
schedule that existed of treat analysis*
existed of nalbufina (80 (+/-/?): ?
nalbufina (80 to 100
to 100 microgram/kg) Funding: ?
microgram/kg) and lidocaine
and lidocaine at 2% (100 per
at 2% (100 per microgram/kg)
microgram/kg)
Zernikow, Observational Inclusion criteria: - - Participants of 33 pain episodes Observational C Observational study
2006 study all patients in the study were compromising a total of study
eight paediatric asked to 2265 treatment days were Remark:
N=224 oncology centers. document all documented. Funding:
Pain causes were their pain The most frequent German
effects of therapies administered non-opioïd Children’s This study did describe a
chemotherapy (in performed in analgesics were metamizol Cancer relation between
56%), followed by the respective and paracetamol. foundation and prescribed medication and
the tumor itself departments the pain intensity.
(21%), an using specially The most frequently used Mundipharma This study described
inflammation designed non-opioïd analgesics GmbH Germany possible side effects, but
(13%), an documentation were metamizol and not in relation to the pain
operation (11%) forms. The paracetamol medication used.
or the radiation forms (acetaminophen, PCM) as
 therapy (4%). contained monotherapy or in
different combination. Non-
categories steroidal anti-
Exclusion criteria: regarding the inflammatory drugs
unknown location, (NSAID’s) were rarely used
duration, . The average daily
quality or metamizol or PCM doses
N= causes of pain. provided were well below
Sex: % M/ % F Length of the recommended
follow-up dosages. There was no
Age: median: 9; unknown. single case where the PCM
range 0.2-32.1 dose exceeded the age
related recommended
upper dosing limit.

Frequency distribution of
WHO step changes within
a pain cycle and daily
average pain score are
described in table 3.
* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by
alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
* allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation
(performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
* blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome
assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome
measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
* intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat
analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment
groups in a study.

Oxycodone
Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten het effect van behandeling met orale opiaten in vergelijking met behandeling met systemische morfine op pijn gemeten met VAS en is er een
verschil in bijwerkingen ervan?
Study Type of Characteristics (study/ Intervention (I) Control (C) Outcomes Results Assessment of Level of
reference study participants) and length study quality evidence
of follow-up
McDonnell, RCT Inclusion criteria: N=57 N=60 Primary: The area under the Randomisation* B
2010 written informed area under curve for pain scores to (+/-/?): +
N= 120 consent, scheduled for using regular, Patients the curve for 24 h did not differ
(randomised elective primary or fixed-dose oral assigned to dynamic significantly Allocation B: Clinical
pt) repeat caesarean oxycodone. group I received pain between groups for pain concealment* trial, but
section. Women of They received a preservative- at rest (P=0.465) or on (+/-/?): + without all
American 0.2-mL free intrathecal Secondary: movement (P=0.533). the features
Society of placebo morphine 100 lg side effects Numerical pain scores Blinding care mentioned
Anesthesiologists intrathecal (0.2 mL) at the were low and similar, provider* (+/- for level A2
(ASA) physical status 1 injection of time of spinal Length of except at rest at 12 h /?):+ (including
or 2 who were aged 18 sterile saline at anaesthesia and follow-up: (group I 1 [0-2] vs. group case-control
years and over and the time matching 24 H, 48 H O 2 [1-3]; P=0.030). The Blinding study,
who consented of spinal oral placebo time to first analgesic patient* cohort
to combined spinal- anaesthesia and medication, request was similar but (+/-/?):+ study).
epidural anaesthesia 20 mg of instead of additional
were eligible sustained- oxycodone, at postoperative analgesics Blinding Pijn
for recruitment release oral the were required more outcome gemeten
oxycodone same time often in group O (82% assessor* (+/- met
Exclusion criteria were immediately on intervals as vs. 63%, P=0.034). /?):+ numerical
concurrent opioïd arrival in the group O (Table Group O more rating score,
therapy, recovery room. 1). frequently reported Intervention- niet met
contraindications to This was high and control VAS:
combined followed by worst pain scores (score group equal at uitlsuiten?
spinalepidural immediate- 4-10 in 87% vs. 64%, baseline* (+/-
anaesthesia, a release oral P=0.007). /?):+
contraindication to any oxycodone
of the study 10 mg every 6 h Pruritis was more Acceptable
medications, a history postoperatively, common and more dropout rate (<
of preoperative in conjunction severe in group I (87% 20%) (+/-/?): +
pruritus or nausea, with vs 56%, P=0.0001). At
failure to identify the oral 24h maternal Intention-to-
subarachnoid space at paracetamol 1 satisfaction with the treat analysis*
the time of g. analgesic regimen was (+/-/?): -
anaesthesia, lower in group O
inadvertent dural (P=0.010) Funding: This
puncture with the study was
epidural needle and funded by the
conversion of spinal to Australian and
general anaesthesia. New Zealand
College of
Sex: % M/100 %F Anaesthetists
through the
Age: 32 ± range [20-44] Lennard Travers
Professorship
(Michael Paech)
 and was
coordinated
by our research
midwives,
Desiree Cavill
and Tracy
Bingham
Ho, 2008 Non Inclusion criteria: N=14 N=9 Primary: All patients in the CR Randomisation* B
randomized Patients were pain oxycodone and (+/-/?): -
clinical trial scheduled to All patients 9 patients intensity and PCA morphine groups B: Clinical
undergo elective were on oral CR underwent side effects needed the opioïd Allocation trial, but
N=23 laparoscopic oxycodone with similar medication for concealment* without all
(randomised colectomy, oral immediate- operations from Secondary: only 2 days. There was (+/-/?): - the features
pt) laparoscopic release October 2006 to analgesic no difference in mean mentioned
hemicolectomy oxycodone on July 2007 use and (range) postoperative Blinding care for level A2
or laparoscopic- an as-needed (phase 2 study) length of pain intensity scores provider* (+/- (including
assisted anterior basis for and were on hospital stay between patients on /?):- case-control
resection. breakthrough PCA oxycodone study,
pain. morphine. Length of and those on PCA Blinding cohort
Exclusion criteria: follow-up: morphine for the 1st patient* study).
Patients were 24H 48H postoperative (+/-/?):-
excluded for the day [2.07 (0–5) vs. 2.78 Geen RCT
following reasons: (2–4) on a Visual Blinding
allergy to any opioïd, a Analogue Scale (VAS) outcome
history from 0 to 10; p = 0.10] assessor* (+/-
of drug abuse, and the 2nd /?):-
ingestion of oral postoperative day [1.14
opioïds before (0–2) vs. 1.67 (0–3); p = Intervention-
operation, and 0.10]. Generalized and control
inability to understand estimating equations group equal at
the Visual Analogue with linear link function baseline* (+/-
Scale (VAS) confirmed that there /?):-
was a significant
Sex:48 % M/ 52 %F relief of pain in patients Acceptable
after operation. On dropout rate (<
Age: median 65 range average, 20%) (+/-/?): ?
[55-78] the VAS-score of pain
was 1.00 units lower on Intention-to-
day 2 when treat analysis*
compared with day 1 (p (+/-/?): ?
! 0.01). The mean
 (range) doses of Funding:
oxycodone used on the
1st and 2nd
postoperative day were
13.57 mg (10–30) and
15.36 mg (10–30), and
the mean (range)
doses of morphine used
on the 1st and 2nd
postoperative
day were 14.9 mg (8–
28) and 16.3 mg (4–31),
respectively. Incidence
of nausea and vomiting
was 14.2 and 20% for
the CR
oxycodone and PCA
groups, respectively.
Davis, 2006 RCT Inclusion criteria: All N=46 N=47 Primary:pain Patients who used oral Randomisation* A2
patients aged R18 at a VAS scal analgesia without a (+/-/?): +
N=93 years in Labor and oral analgesia morphine of 0 to 10 patient-controlled A2: A
(randomised Delivery for planned with patient- analgesia device Allocation randomized,
pt) cesarean delivery were oxycodone- controlled Secondary: experienced concealment* double-blind
offered participation. acetaminophen analgesia device side effects: less pain at 6 and 24 (+/-/?): + trial with
Nausea, hours after cesarean good study
Exclusion criteria: Those women patients sedation, delivery. They also had Blinding care quality and
unplanned cesarean in the oral received an pruritus, less nausea and provider* (+/- a adequate
delivery; a known analgesia group intravenous PCA ambulation, drowsiness /?):- number of
allergy/hypersensitivity were given 2 device with emesis, and at 6 hours but slightly study
to morphine, tablets of preservativefree oral fluid more nausea at 24 Blinding participants
oxycodone, or oxycodone- morphine intake hours. patient*
acetaminophen; acetaminophen sulfate, with a (+/-/?):-
treatment with immediately continuous Length of
magnesium sulfate; after infusion of 1 follow-up: at Blinding
the chronic use of completion of mg/hr. An 6 and 24 outcome
narcotics or substance the cesarean additional 1-mg hours after assessor* (+/-
abuse; the use of delivery. For 12 dose was the /?):-
general anesthesia; or hours after the administered on procedure
a history of a pain procedure, 2 patient Intervention-
syndrome. tablets of demand, with a and control
oxycodone- lockout interval group equal at
 Sex: % M/100%F acetaminophen of 6 minutes. baseline* (+/-
were After 12 hours, /?):+
Age: 31.7 ± 4.6 administered at the PCA was
fixed intervals discontinued, Acceptable
every 3 hours. and oral dropout rate (<
After 12 hours, analgesia was 20%) (+/-/?): +
1 to 2 tablets begun with
were permitted oxycodone- Intention-to-
every 4 hours acetaminophen treat analysis*
as needed for (5/325 mg), (+/-/?):
pain, for a with 1 to 2
maximum of 12 tablets Funding:
tablets in 24 permitted every
hours. After the 4 hours as
24-hour study needed for
period, patients pain.
continued to
receive oral
oxycodone-
acetaminophen
and ibuprofen.
Blumenthal RCT Inclusion criteria: N= 20 N= 20 Primary: Postoperative IV Randomisation* A2
2007 patients morphine morphine consumption (+/-/?): +
N= 40 scheduled for elective The study placebo consumption was significantly A2: A
(randomised primary open lumbar medication reduced during Allocation randomized,
pt) discectomy consisted of Secondary: T0–T24 (26 10 mg vs 52 concealment* double-blind
over one or two levels either 20 mg VAS pain 29 mg) and T24–T48 (13 (+/-/?): + trial with
were prospectively controlled scoreside 8 mg vs 33 18 mg) in the good study
included with written release effects controlled-release Blinding care quality and
informed consent. oxycodone oxycodone group provider* (+/- a adequate
Length of compared with that in /?):+ number of
Exclusion follow-up: the placebo group. Pain study
criteria were ASA 48 H scores at rest, during Blinding participants
physical status III, coughing, and with patient*
known allergy motion were (+/-/?):+
or intolerance to any significantly lower
of the drugs used in during Blinding
the trial, the first 48 outcome
pregnancy, history of postoperative hours in assessor* (+/-
drug abuse, the controlled-release /?):+
preoperative opioïd oxycodone group.
 medication, Postoperative nausea Intervention-
preoperative pain and vomiting were and control
other than from the significantly reduced group equal at
lumbar spine, history during the first 24 h baseline* (+/-
of postoperative in the controlled-release /?):+
nausea and oxycodone group.
vomiting (PONV), Lastly, the controlled- Acceptable
history of ileus, liver release oxycodone dropout rate (<
dysfunction group also experienced 20%) (+/-/?): +
defined as elevation of significantly earlier
serum alanine recovery of bowel Intention-to-
aminotransferase function and treat analysis*
and serum aspartate had higher patient (+/-/?): +
aminotransferase satisfaction with pain
three times therapy Funding: ?
above the upper
normal range, inability
to use a
patient-controlled
analgesia (PCA) device,
and inability
to use and understand
a visual analog scale
(VAS).
During the study,
patients were excluded
if a surgical
complication occurred.

Sex: 45 % M/ 55 %F

Age: 57 ± 15
1st author, Meta- Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation* A1 / A2 / B /
year of analysis / (+/-/?): C
publication systematic Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary:
review / RCT intervention treatment: Allocation A1: Meta-
/ Sex: % M/%F treatment (or Length of concealment* analysis of
observational exposure): follow-up: (+/-/?): at least 2
study Age: mean ± standard independent
deviation Blinding care studies of
N= provider* (+/- level A2.
 (randomised /?):
pt) A2: A
Blinding randomized,
patient* double-blind
(+/-/?): trial with
good study
Blinding quality and
outcome a adequate
assessor* (+/- number of
/?): study
participants
Intervention-
and control B: Clinical
group equal at trial, but
baseline* (+/- without all
/?): the features
mentioned
Acceptable for level A2
dropout rate (< (including
20%) (+/-/?): case-control
study,
Intention-to- cohort
treat analysis* study).
(+/-/?):
C: non-
Funding: comparative
studies
1st author, Meta- Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation* A1 / A2 / B /
year of analysis / (+/-/?): C
publication systematic Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary:
review / RCT intervention treatment: Allocation A1: Meta-
/ Sex: % M/%F treatment (or Length of concealment* analysis of
observational exposure): follow-up: (+/-/?): at least 2
study Age: mean ± standard independent
deviation Blinding care studies of
N= provider* (+/- level A2.
(randomised /?):
pt) A2: A
Blinding randomized,
patient* double-blind
(+/-/?): trial with
 good study
Blinding quality and
outcome a adequate
assessor* (+/- number of
/?): study
participants
Intervention-
and control B: Clinical
group equal at trial, but
baseline* (+/- without all
/?): the features
mentioned
Acceptable for level A2
dropout rate (< (including
20%) (+/-/?): case-control
study,
Intention-to- cohort
treat analysis* study).
(+/-/?):
C: non-
Funding: comparative
studies
1st author, Meta- Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation* A1 / A2 / B /
year of analysis / (+/-/?): C
publication systematic Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary:
review / RCT intervention treatment: Allocation A1: Meta-
/ Sex: % M/%F treatment (or Length of concealment* analysis of
observational exposure): follow-up: (+/-/?): at least 2
study Age: mean ± standard independent
deviation Blinding care studies of
N= provider* (+/- level A2.
(randomised /?):
pt) A2: A
Blinding randomized,
patient* double-blind
(+/-/?): trial with
good study
Blinding quality and
outcome a adequate
assessor* (+/- number of
/?): study
 participants
Intervention-
and control B: Clinical
group equal at trial, but
baseline* (+/- without all
/?): the features
mentioned
Acceptable for level A2
dropout rate (< (including
20%) (+/-/?): case-control
study,
Intention-to- cohort
treat analysis* study).
(+/-/?):
C: non-
Funding: comparative
studies
* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by
alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
* allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation
(performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
* blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome
assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome
measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
* intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat
analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment
groups in a study.

Cox
Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten het effect van behandeling met COX-2 in vergelijking met behandeling met COX-1 op pijn gemeten met VAS en is er een verschil in
bijwerkingen ervan?
Study Type of study Characteristics (study/ Intervention Control (C) Outcomes and Results Assessment of study Level of
reference participants) (I) length of follow-up quality evidence
RCT Inclusion criteria: N=60 N=60 Primary: LumiraCoxib and Randomisation* A2
Chan, 2005 Male and female patients summed naproxen were (+/-/?): +
N=180 aged 18—80 years, LumiraCoxib NSAID (timeweighted) comparable and both A2: A
(randomised weighing >45 kg, with 400 mg o.d. Naproxen 500 pain intensity treatments were Allocation randomized,
pt) American Society of (COX-2) mg b.d. (COX-1 difference over 0— superior to placebo for concealment* (+/-/?): double-blind
Anesthesiologists Physical AND COX-2): 8 h after the first the primary efficacy + trial with
Status rating I—III, were dose (SPID-8). measure, SPID-8. Both good study
recruited into the study N=60 treatments were Blinding care quality and a
after primary unilateral PLACEBO Secondary: generally similar and provider* (+/-/?):+ adequate
total knee or total hip
arthroplasty. Patients
selected for entry had
moderate-to-severe
baseline pain after surgery
defined as a pain intensity
(PI) score of 2 on a 4-point
categorical scale (0 - none,
1 - mild, 2 - moderate, 3 -
severe), 30 min to 6 h after
cessation of PCA and
within 48 h of surgery and
were hospitalized for the
duration of the study.
These patients were free
from other painful physical
conditions and were able
to tolerate food and oral
medication.
Exclusion criteria:
a history of severe or
uncontrolled pulmonary,
cardiac, renal, hepatic,
neurological or bleeding
disorders, type 1 diabetes
or anaemia. Patients with a
history of allergy to any of
the study medications,
chronic opioïd analgesic
intake, significant upper GI
disorders during the
previous 6 months, active
peptic ulcer disease, or any
GI bleeding within the
previous year were also
excluded.
There were no significant
differences in demographic
and baseline
Pain intensity also superior to placebo number of
Difference (=PID) for the secondary Blinding patient* study
(categorical) and efficacy measures (+/-/?):+ participants
PID (VAS) during both the single-
and multiple-dose Blinding outcome
Length of follow- phases for up to 96 h. assessor* (+/-/?):? Remarks:
up: Both active treatments Almost 50%
Up to 96 hrs were well tolerated. Intervention- and dropped out.
control group equal at Most
Adverse events: baseline* (+/-/?): + important
The overall incidence of reason:
AEs experienced in this Acceptable dropout Patient’s
study was similar in the rate (< 20%) (+/-/?): - condition no
lumiraCoxib and (97/180; 53.9%) longer
naproxen groups (80% required
and 82%, respectively), Intention-to-treat study drug &
and slightly higher than analysis* (+/-/?): + adverse event
in the placebo group
(68%). The majority of Funding: Funded by
AEs were mild to This work was Novartis
moderate in severity supported by a grant (producer of
and typically reflected from Novartis Pharma LumiraCoxib)
the post-operative AG, Basel,
status of the patients Switzerland.
(e.g. pyrexia) or their
peri-operative use of
opioïds (e.g. nausea)
 characteristics between
treatment groups

Sex: 51% M/ 49%F

Age: 64-66yr ± 10-11.5

Immer, 2003 RCT Inclusion criteria: N=20 N=20 Primary: The visual analogue Randomisation* A2
consecutive patients, visual analogue scale was lower in group (+/-/?): +
N=60 scheduled for elective Group A Group B scale [VAS] C (p < 0.05) from A2: A
(randomised CABG operation received received postoperative days 2 to Allocation randomized,
pt) tramadol diclofenac Secondary: 4 and in group B (p < concealment* (+/-/?): double-blind
verbal rating score 0.05) from + trial with
Exclusion criteria: N=20 (VRS) Pain by VRS postoperative days 3 to good study
Patients with All patients was quantified by 4 compared with group Blinding care quality and a
regular preoperative pain were Group the patient A. Amount of additional provider* (+/-/?):+ adequate
medication increase in additionally C received according to five pain medication and number of
serum creatinine 12 hours treated with etodolac categories: no, incidence of side effects Blinding patient* study
postoperatively 100 mg slight, moderate, were significantly less in (+/-/?):+ participants
acetylsalicylic severe and group C compared with
Sex: 18% M/ 82%F acid daily to unbearable pain. group A. wij observed a Blinding outcome
have a slight short-lasting elevation assessor* (+/-/?):?
Age: 60.5±8.5; 56.6±8.8; inhibition of Length of follow- of serum creatinine and
60.5±6.1 cyclooxygenas up: urea in groups B and C Intervention- and
e 1 to prevent postoperative day compared with group A control group equal at
aggregation of 4 (p < 0.05) baseline* (+/-/?): +/-
thrombocytes.
The groups were
similar in respect to
age, gender, left
ventricular function,
cardiovascular risk
factor profile, surgical
procedure, and
technique. The higher
incidence of diabetes
in group B was not
significant in
comparison with the
other two groups. All
patients suffering
from diabetes were on
 oral antidiabetic
medication. The
incidence of fractures
of the sternum or ribs,
or both, was not
different in the three
groups. wij observed
no significant increase
of pain in patients
with fractures of the
sternum or ribs, or
both.

Acceptable dropout
rate (< 20%) (+/-/?): +

Intention-to-treat
analysis* (+/-/?): ?

Funding: ?

Kim, 2005 RCT Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation* A2

(+/-/?):
N=52 Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary:
(randomised intervention treatment: Allocation A2: A
pt) Sex: % M/%F treatment (or Length of follow- concealment* (+/-/?): randomized,
exposure): up: double-blind
Age: mean ± standard Blinding care trial with
Exclusion: deviation provider* (+/-/?): good study
This study quality and a
 compared the Blinding patient* adequate
analgesic (+/-/?): number of
efficacy of study
premedicatio Blinding outcome participants
n assessor* (+/-/?):
with 50 mg
rofeCoxib Intervention- and
with the IV control group equal at
administratio baseline* (+/-/?):
n of 30 mg
ketorolac 20 Acceptable dropout
minutes rate (< 20%) (+/-/?):
before the
end of Intention-to-treat
surgery. analysis* (+/-/?):

Funding:
Leykin, 2008 RCT Inclusion criteria: N=25 N=25 Primary: Randomisation* A2
Patients were enrolled if (+/-/?):
N=50 they had an ASA physical Describe Describe Secondary: A2: A
(randomised status of I-II, were between intervention: control: Allocation randomized,
pt) 18-65 years of age, and PareCoxib Ketorolac Length of follow- concealment* (+/-/?): double-blind
were undergoing FESS and COX-2 NSAID up: trial with
Exclusion: turbinate surgery. inhibitor Blinding care good study
Fifteen Exclusion criteria: provider* (+/-/?): + quality and a
minutes Patients who were unable adequate
before to cooperate, had a history Blinding patient* number of
terminating of gastric bleeding, (+/-/?): + study
the impaired liver participants
remifentanil (transaminases ≥ twice the Blinding outcome
infusion, upper limit) and/or renal assessor* (+/-/?):
patients were function (creatinine ≥2.0
randomly mg/dL), history of drug or Intervention- and
assigned a alcohol abuse, chronic pain control group equal at
treatment requiring major analgesics, baseline* (+/-/?): +
group using a sedatives, or
computer corticosteroids, or had a Acceptable dropout
generated known allergy to NSAID’s rate (< 20%) (+/-/?): +
sequence of or other drugs used in the
numbers. study. Intention-to-treat
=> analysis* (+/-/?): +
 medication Sex: % M/%F
during Funding: ?
operation Age: mean ± standard
deviation
Maund, Meta-analysis Inclusion criteria: N= N= Primary: No clinically significant Randomisation* A1
2011 / systematic We included RCTs, with at The primary advantages shown for (+/-/?): +
review least 10 participants per Describe Describe control morphine-related one group over the A1: Meta-
trial arm, of adult patients intervention: treatment: outcomes of others. Allocation analysis of at
N=? requiring pain relief COX 2 paracetamol interest were There was a significant concealment* (+/-/?): least 2
(randomised immediately after major inhibitors cumulative reduction in nausea and +/- independent
pt) surgery, which compared NSAID’s morphine postoperative nausea studies of
patient-controlled consumption in the and vomiting with Blinding care level A2.
The analgesia (PCA) morphine placebo first 24 h NSAID’s compared with provider* (+/-/?):?
number of plus paracetamol postsurgery, placebo (odds ratio The assessed
participants (including propacetamol), nausea and 0.70; 95% CrI 0.53, 0.88) Blinding patient* quality was
ranged from NSAID’s, or COX-2 vomiting, and but not for paracetamol (+/-/?): + variable: the
20 to 514 and inhibitors (licensed for use sedation. or COX-2 inhibitors, nor method of
over 40% in the UK) with PCA for NSAID’s compared Blinding outcome randomization
of trials had morphine plus placebo or Secondary: with paracetamol or assessor* (+/-/?):? was adequate
20 or fewer PCA morphine plus a Secondary COX-2 inhibitors. in 57% of
participants different non-opioïd class. morphine-related Intervention- and trials and
in each trial outcomes included The analysis found that control group equal at mentioned in
arm. Exclusion criteria: respiratory there is a decrease in 24 baseline* (+/-/?): ? the remaining
? depression, h morphine trials (this was
urinary retention, consumption when Acceptable dropout a minimum
Sex: % M/%F pruritus, bowel paracetamol, NSAID, or rate (< 20%) (+/-/?): criterion for
? dysfunction, and COX-2 inhibitors are +/- inclusion);
dizziness. given in addition to PCA 60% did not
Age: mean ± standard Non-opioïd-related morphine after surgery, Intention-to-treat describe
deviation adverse effects with no clear difference analysis* (+/-/?): ? allocation
? were also assessed. between them. concealment;
Similarly, the benefits in Funding: This project 48%
Length of follow- terms of reduction in was funded by the mentioned
up: morphine-related NIHR Health double
24hr adverse effects do not Technology blinding and
strongly favour one of Assessment 42% described
the three non-opioïd programme an adequate
analgesics. method of
blinding;
participant
flow was
 described but
incomplete in
32% and
described and
adequate in
48%.
McDaid, Meta-analysis Inclusion criteria: N=15 studies N=12 studies Primary: Sixty relevant studies Randomisation* A1
2010 / systematic Only studies that reported Reduction in 24 hr were identified. When (+/-/?):
review cumulative morphine Describe morphine paracetamol, NSAID’s or A1: Meta-
consumption for the first Describe control: consumption COX-2 inhibitors were Allocation analysis of at
N= 24 hours following surgery intervention: paracetamol added to PCA morphine, concealment* (+/-/?): least 2
(randomised were included. COX-2 (acetaminophen Secondary: there was a statistically independent
pt) Randomised controlled inhibitors ) morphine-related significant reduction in Blinding care studies of
trials (RCTs) with at least adverse effects morphine consumption: provider* (+/-/?): level A2.
10 participants per N=35 studies (respiratory paracetamol (MD –6.34
treatment group NSAID’s depression, mg; 95% CrI –9.02 to – Blinding patient* Remarks:
were included. nausea, vomiting, 3.65); NSAID’s (MD – (+/-/?): The quality of
N=54 studies PONV, urinary 10.18; 95% CrI –11.65 to reporting was
Exclusion criteria: placebo retention, pruritus, –8.72); and COX-2 Blinding outcome variable
dizziness, sedation, inhibitors (MD –10.92; assessor* (+/-/?): between
Sex: % M/%F including 95% CrI –12.77 to – studies and
drowsiness or 9.08). Intervention- and across the
Age: mean ± standard somnolence, and NSAID’s and COX-2 control group equal at criteria. Seven
deviation bowel dysfunction) inhibitors were both baseline* (+/-/?): studies
and nonopioïd- significantly better than received the
related adverse paracetamol, and there Acceptable dropout maximum
effects. was no significant rate (< 20%) (+/-/?): possible score
The presumption difference between for each of
was made that pain NSAID’s and COX-2 Intention-to-treat the criteria:
was adequately inhibitors (MD analysis* (+/-/?): randomisation
controlled with –0.74; 95% CrI –3.03 to , allocation
PCA morphine in 1.56). Funding: concealment,
both arms of the There was a significant double
trial; therefore pain reduction in nausea and blinding and
was not included as PONV with NSAID’s description of
an outcome. compared to placebo flow of
(OR 0.70; 95% CrI 0.53 participants
Length of follow- to 0.88) but not for through the
63–
up: paracetamol or COX-2 study.
65,72,79,94,109
24hr inhibitors, nor for
NSAID’s compared to The method
paracetamol or COX-2 of
inhibitors. randomisation
was described
and adequate
in 57% of
studies and
mentioned in
the remaining
studies (this
was a
minimum
criterion for
inclusion).
Allocation
concealment
was the most
poorly
reported
criterion: 60%
of studies did
not describe
allocation
concealment
and 40% did
so. No
mention was
made of
blinding in
10% of
studies; 48%
mentioned
double
blinding and
42% described
an adequate
method of
blinding.
There was no
description of
flow of
participants in
 20% of
studies, it was
described but
incomplete in
32% and
described and
adequate in
48%.

Nikanne, RCT Inclusion criteria: N=39 N=37 Primary: During the first 24 Randomisation* A2
2005 Patients aged 16-47 Postoperative pain hours, the need for (+/-/?): +
N=120 years and scheduled to Describe Describe control on an 11-point NRS rescue analgesic was
(randomised undergo tonsillectomy intervention treatment: 100- (0 = no pain, 10 = less in the ketoprofen- Allocation A2: A
pt) with 24 hours follow-up in treatment (or mg ketoprofen worst pain) at rest group (5 [1-9]) doses concealment* (+/-/?): randomized,
hospital, were enrolled. exposure): Sixty minutes and during (median [range]) than in ? double-blind
Exclusion: 200-mg before swallowing the placebogroup (6 [1- trial with
NRS, not VAS Exclusion criteria: celeCoxib Sixty anesthesia 13]) (P = 0.021), but Blinding care good study
 pain score If there was any minutes induction and Secondary: similar to the celeCoxib- provider* (+/-/?): ? quality and a
contraindication for anti- before 12 hours after Pain after group (5 [2-14]). adequate
inflammatory drugs, anesthesia discharge Blinding patient* number of
paracetamol, codeine, or induction and Postoperative After discharge, the (+/-/?): + study
oxycodone in their detailed 12 hours after N=39 bleeding cessation of pain during participants
medical and surgical eating occurred earlier Blinding outcome
history or in a complete If the patient Describe control Length of follow- in the celeCoxib-treated assessor* (+/-/?): +
physical examination of was in pain treatment: up: patients, after 10 (1-17)
vital signs. Patients with a (pain score >3 placebo 1, 2, 3, 4, and 24 days, than in the Intervention- and
known allergy to at rest or >5 hours after surgery ketoprofen-treated control group equal at
ketoprofen, celeCoxib, or during / 3 wks patients, after 12 (1- 21) baseline* (+/-/?): +
other nonsteroidal anti- swallowing) days, (P = 0.008). One
inflammatory drugs, oxycodone, celeCoxib-treated Acceptable dropout
asthma, any kidney or liver 0.05 mg kg-1 patient and 6 rate (< 20%) (+/-/?): +
dysfunction, or a IV in the PACU ketoprofen-treated
hemorrhagic diathesis and or 0.1 mg kg-1 patients (P = 0.013) Intention-to-treat
sulphonamide allergy were IM on the needed electrocautery analysis* (+/-/?): ?
excluded ward, was to stop postoperative
given for bleeding. Funding: This study
Sex: 44% M/ 56%F rescue was not financially
analgesia. supported from any
Age: mean ± standard The IV dose external sources.
deviation was repeated
21 (16-47); 22 (16-45); 22 at 10 minute
(16-42) intervals until
the patient
was
comfortable. A
maximum of 3
doses of
oxycodone
was allowed in
1 hour. No
additional
analgesic
medication
was permitted
during the
study.
Romsing, Meta-analysis Inclusion criteria: N= N= Primary: Thirty-three studies Randomisation* A1
2004 / systematic pain scores and were included in which (+/-/?):
review Exclusion criteria: Describe Describe control demand for four COX-2 inhibitors, A1: Meta-
intervention treatment: supplementary rofeCoxib 50mg, Allocation analysis of at
N=33 RCTs Sex: % M/%F treatment (or NSAID’s analgesia 0—24 h celeCoxib 200 and 400 concealment* (+/-/?): least 2
analyzed exposure): after surgery mg, pareCoxib 20, 40 independent
Age: mean ± standard rofeCoxib, and 80mg, and Blinding care studies of
deviation celeCoxib, or Secondary: valdeCoxib 10, 20, 40, provider* (+/-/?): level A2.
pareCoxib 80mg were evaluated.
Length of follow- Ten of these studies Blinding patient*
up: 24h included 18 (+/-/?):
comparisons of
rofeCoxib, celeCoxib, or Blinding outcome
pareCoxib with NSAID’s. assessor* (+/-/?):
RofeCoxib 50mg and
pareCoxib 40mg Intervention- and
provided analgesic control group equal at
efficacy comparable to baseline* (+/-/?):
that of the NSAID’s in
the comparisons, and Acceptable dropout
with a longer duration rate (< 20%) (+/-/?):
of action after dental
surgery but possibly not Intention-to-treat
after major procedures. analysis* (+/-/?):
CeleCoxib 200mg and
pareCoxib 20mg Funding:
provided less effective
pain relief. Four studies
included five
comparisons of
rofeCoxib 50mg with
celeCoxib 200 and 400
mg.
RofeCoxib 50mg
provided superior
analgesic effect
compared with
celeCoxib 200 mg. Data
on celeCoxib 400mg
were too sparse for firm
conclusions. Thirty-
three studies included
62 comparisons of the
 four COX-2 inhibitors
with placebo and the
COX-2 inhibitors
significantly decreased
post-operative pain.
Vuolteenaho Meta-analysis Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation* A1 / A2 / B /
, 2008 / systematic (+/-/?): C
review / RCT Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary:
/ intervention treatment: Allocation A1: Meta-
observational Sex: % M/%F treatment (or Length of follow- concealment* (+/-/?): analysis of at
study exposure): up: least 2
Age: mean ± standard Blinding care independent
N= deviation provider* (+/-/?): studies of
(randomised level A2.
pt) Blinding patient*
(+/-/?): A2: A
Exclusion: randomized,
review, no Blinding outcome double-blind
systematic assessor* (+/-/?): trial with
review good study
Intervention- and quality and a
control group equal at adequate
baseline* (+/-/?): number of
study
Acceptable dropout participants
rate (< 20%) (+/-/?):
B: Clinical
Intention-to-treat trial, but
analysis* (+/-/?): without all
the features
Funding: mentioned
for level A2
(including
case-control
study, cohort
study).

C: non-
comparative
studies
Wattchow, RCT Inclusion criteria: N=74 N=69 Primary: There was no clinically Randomisation* A2
2009 hallmarks of gut significant difference (+/-/?):
N= Exclusion criteria: Describe Describe control recovery between the groups for A2: A
(randomised intervention treatment: restoration of bowel Allocation randomized,
pt) Sex: % M/%F treatment (or diclofenac (50 Secondary: function. There was a concealment* (+/-/?): double-blind
exposure): mg) paralytic ileus, pain significant reduction in trial with
Exclusion: No Age: mean ± standard celeCoxib and complications paralytic ileus in the Blinding care good study
VAS pain deviation (100 mg) N=67 celeCoxib-treated group provider* (+/-/?): quality and a
measuremen Length of follow- (n = 1, 1%) compared adequate
t Describe control up: with diclofenac (n = 7, Blinding patient* number of
treatment: 10%) and placebo (n = 9, (+/-/?): study
placebo 13%); P = 0.025, RR participants
0.20, CI 0.01–0.77. Blinding outcome
Pain scores, analgesia, assessor* (+/-/?):
transfusion
requirements and Intervention- and
adverse event rates control group equal at
were similar between baseline* (+/-/?):
study groups.
Acceptable dropout
rate (< 20%) (+/-/?):

Intention-to-treat
analysis* (+/-/?):

Funding:
Wong, 2010 RCT Inclusion criteria: N=33 N=33 Primary: There were no Randomisation* A2
Patients who were Efficacy was significant differences of (+/-/?): +
N=66 scheduled for elective Describe Describe control evaluated by sedation scale, mood
(randomised cesarean section at term, intervention treatment: Verbal ranking state, quality of sleep Allocation A2: A
pt) under spinal anesthesia. treatment (or ketorolac scale (0-10) for and satisfaction concealment* (+/-/?): randomized,
ASA physical status I or II exposure): pain intensity, between two groups, - double-blind
Exclusion?: pareCoxib An intravenous Ramsay sedation except patients of trial with
no VAS pain Exclusion criteria: loading bolus of score (1-6), profile Group P had a lower Blinding care good study
score specific cardiovascular, An initial 30 mg ketorolac of mood pain scores than those provider* (+/-/?):- quality and a
neurological, intravenous post-operatively state (0-3) and of the Group K at 24 h adequate
hematological or bolus of 40 mg and then 90 mg quality of sleep (0- (3.1, range 0-5 vs. 4.3, Blinding patient* number of
gastrointestinal diseases pareCoxib as a ketorolac 3), and patient range 0-8, p = 0.005) (+/-/?):- study
loading dose combined with satisfaction (0-4) and 72 h (1.1, range 0-3 participants
post- morphine in with the analgesia. vs. 1.9, range 0-4,p Blinding outcome
 Sex: 0%M/ 100%F
Age: mean ± standard
deviation
30.8 ± 5.6; 30.7 ± 4.4
Jackson, RCT Inclusion criteria:
2004 Inclusion criteria were: age
N=123 18±60 yr, extractions
(randomised requiring bone removal;
pt) extractions possible under
local anaesthesia;
development of pain of at
least moderate nature as
described by a four-point
verbal rating scale (VRS,
1=absent, 2=mild,
3=moderate, 4=severe);
and request for analgesia
within 4 h of the
completion of surgery.
Exclusion criteria:
Exclusion criteria were: any
past medical or drug
history contraindicating
the use of NSAID’s (e.g.
allergy, risk of drug
interactions,
gastrointestinal disease,
asthma); pregnancy;
breast-feeding; current
operatively PCA fashion =0.005). Moreover, assessor* (+/-/?):- Remarks:
and then two throughout the Secondary: there were also no Open-label
bolus doses of study course significant differences in Intervention- and study
20 mg Length of follow- the duration of hospital control group equal at
pareCoxib up: stay, but there was a baseline* (+/-/?):+
were 3 day lower total morphine
subsequently requirement (22% Acceptable dropout
given at reduction) in Group P in rate (< 20%) (+/-/?): +
intervals of 24 comparison with Group
h. Morphine K (43.5 ± 19.2 vs. 55.5 ± Intention-to-treat
was basically 21.5, p = 0.02). analysis* (+/-/?): -
used in PCA Regarding adverse
manner during effects, there were no Funding: Pfizer
the 3-day statistical differences Limited provided the
study course. between two groups. drug (PareCoxib)
N=37 N=42 Primary: No significant difference Randomisation* A2
time-weighted pain was demonstrated (+/-/?): +
Describe Describe control relief score to 8 h between Groups RO and
intervention treatment: derived from the DE using time-weighted Allocation A2: A
treatment (or dexketoprofen VRS (TOTPAR 8) pain relief score to 8 h concealment* (+/-/?): randomized,
exposure): trometamol 25 derived from the VRS + double-blind
RofeCoxib, mg (DE; NSAID) Secondary: (TOTPAR 8) as the trial with
50mg (RO) Pain visual primary outcome Blinding care good study
N=41 analogue scales variable (P<0.05). Both provider* (+/-/?):+ quality and a
(VAS) drugs were significantly adequate
Describe control different compared with Blinding patient* number of
treatment: Length of follow- placebo. Rescue (+/-/?):+ study
placebo (PL) up: analgesia during the participants
8 and 24 h trial period was Blinding outcome
required by only 15 out assessor* (+/-/?): +
of 37 subjects in Group
RO, but 35 out of 42 Intervention- and
subjects in Group DE. control group equal at
The median times to use baseline* (+/-/?): +?
of rescue medication (no statistics)
were 150 (Group PL),
398 (Group DE) and Acceptable dropout
1440 min (Group RO). rate (< 20%) (+/-/?): +
Both drugs were well
tolerated and adverse Intention-to-treat
events reported were analysis* (+/-/?): +
 signs and symptoms of mild to moderate in
acute infection; use of severity. Funding:
analgesics within 12 h of
surgery; and postoperative
complications, e.g. patient
feeling unwell.

Sex: 33%M/ 67%F

Age: 29.1 (19±57); 29.0

(20±52) ; 27.7 (20±46)
Weber 2003 RCT Inclusion criteria: N=82 N=86 Primary: Randomisation* A2
(+/-/?):
N= Exclusion criteria: Describe Describe control Secondary:
(randomised intervention treatment: Allocation A2: A
pt) Sex: % M/%F treatment (or meloxicam 15 Length of follow- concealment* (+/-/?): randomized,
exposure): mg up: double-blind
Exclusion: Age: mean ± standard indomethacin Blinding care trial with
outcome is deviation 50 mg provider* (+/-/?): good study
blood loss, quality and a
not VAS pain Blinding patient* adequate
score (+/-/?): number of
study
Blinding outcome participants
assessor* (+/-/?):

Intervention- and
control group equal at
baseline* (+/-/?):

Acceptable dropout
rate (< 20%) (+/-/?):

Intention-to-treat
analysis* (+/-/?):

Funding:

* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by
alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
* allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation
(performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
* blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome
assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome
measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
* intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat
analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment
groups in a study.

Metamizol
Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten (P) het effect behandeling met metamizol (I) in vergelijking behandeling zonder metamizol (C) op pijn (O1) gemeten met VAS en is er een
verschil in de bijwerkingen er van (O2)?
Study Type of Characteristics Intervention (I) Control (C) Outcomes and Results Assessment of Level of evidence
reference study (study/ length of study quality
participants) follow-up
Brodner randomised, Inclusion criteria: N=41 N=39 Primary: A total of 196 patients were Randomisation* A2
et al., doubleblind patients aged Placebo Surgical and recruited. The efficacy of (+/-/?): + A2: A randomized, double-
2011 trial 18–75 years Dipyrone (1 g associated pain paracetamol was similar to blind trial with good study
undergoing every 6 h) was scored as that of the other non-opioïd Allocation quality and a adequate
Patients, all elective minor- the primary analgesics. Surgical pain was concealment* number of study participants
care to-intermediate N=41 outcome on a reduced with all non-opioïds (+/-/?): +
providers surgery under PareCoxib (40 Visual Analogue compared to placebo; there
and the general mg every 12 h) Scale (VAS), was no effect on associated Blinding care Remark:
clinical anaesthesia, for at least 48 h. pain. provider* (+/-
observer.s including: plastic Secondary: Piritramide dosage and /?):+ Under the assumption that a
who scored surgery (breast N=40 timeto first dose incidence of side effects were difference of 2 units on a VAS
were surgery, inguinal and total not Blinding patient* from 0 to 10 in postoperative
blinded to or axillary intravenous piritramide reduced. (+/-/?):+ pain scores is clinically
the study dissections), oral paracetamol (1 g dosage, relevant, wij carefully defined
allocation. and maxillofacial every 6 h) for at satisfaction, Conclusion Intravenous Blinding outcome the effect size to be 2, with
surgery least 48 h respiratory paracetamol has equivalent assessor* (+/-/?): an estimated SD of ±2.
N=80 (correction of depression, efficacy to non-opioïds +
retrognathism nausea, dipyrone and pareCoxib that
and vomiting, improves postoperative pain Intervention- and
prognathism), sedation, itching therapy when used as part of control group
gynaecological and sweating a multimodal concept after equal at baseline*
(laparoscopy, minor-to-intermediate (+/-/?): -
breast surgery) Length of surgery. S intraoperative
and urological follow-up: Sufentanil;
(cystoscopy, Dependent This is study does see an Duration of
transurethral variables were increased improvement over anaesthesia;
prostratectomy) recorded 1, 6, time for all analgetics. gender
surgery and 18, 30 and 42 h distribution
orthopaedic after extubation
surgery (hip and 1 week Acceptable
endoprosthesis after surgery. dropout rate (<
for Coxarthrosis) 20%) (+/-/?): +
(35/196; 18%)
Exclusion
criteria: Intention-to-treat
Primary analysis* (+/-/?):
exclusion criteria +
were any
contraindication Funding: ?
for non-opioïd
analgesics
(significant
coronary artery
stenosis,
pulmonary
disorders, liver
or kidney
dysfunction,
haematological
disorders);
increased
intracranial
pressure; history
of alcohol or
drug abuse;
hypersensitivity
to any of the
study drugs; the
American Society
of
Anesthesiologists
(ASA) class status
more than 3;
pregnancy
or breast
feeding; intake
of any non-
opioïd within 24
h before
administration of
the study drugs
and reduced
understanding
due to mental
disorders or poor
language
comprehension.
Secondary
exclusion criteria
were difficulty
with immediate
postoperative
extubation, need
for postoperative
intensive therapy
and insufficient
postoperative
analgesia: that is,
pain scores more
than 40 on a
visual analogue
scale (VAS) with
endpoints 0
meaning no pain
and 100 meaning
worst pain
imaginable.

Sex: % M/ % F
Paracetamol
26.5/73.5
Dipyrone
44.9/55.1
PareCoxib
26.5/73.5
placebo
49.0/51.0
P<0.05
 Age: 42.8-50.5
varying per
group
Dilmen, placebo- Inclusion criteria: N=18 N=19 Primary: Visual During the 24 h study period, Randomisation* A2
2010 controlled, patients intravenous Analogue Scale pain was reduced in the (+/-/?): + A2: A randomized, double-
randomized, scheduled for 1mg metamizol, Intravenous (VAS), metamizol (P=0.001) and blind trial with good study
double- elective lumbar N=20 0.9% isotonic paracetamol (P=0.04) groups, Allocation quality and a adequate
blind study disc surgery 1mg saline Secondary: but not in the lornoxicam concealment* number of study participants
under general paracetamol total (P¼0.20) group compared (+/-/?):+/-
N=77 anaesthesia N=20 morphine with the control group. (patients were
were included in 8mg lornoxicam consumption, Further analysis revealed that randomized to Remark:
the study. All Ramsay score, pain scores in the metamizol one in four
patients were of At the time of adverse effects group were significantly groups using
American Society wound closure, (including rash, lower than in the lornoxicam opaque
of the first bolus pruritus, urinary group (P=0.031). Although envelopes)
Anesthesiologists i.v. retention, the rate of morphine
(ASA) status 1 or injections of nausea and consumption in the Blinding care
2. metamizol, vomiting), blood paracetamol group was provider* (+/-
paracetamol pressure, heart decreased over time /?):+
Exclusion and lornoxicam rate and (P<0.001), the total amounts
criteria: were given and respiratory rate of morphine consumed in 24 Blinding patient*
Patients were then repeated h were not different between (+/-/?):+
not eligible for every 6 h in the Length of groups. No significant
the study if they paracetamol follow-up: differences with respect to Blinding outcome
had known or and metamizol 1, 2, 6, 12 and morphine-related side effects assessor* (+/-/?):
suspected spinal group and every 24 h were observed between ?
tumours, 12 h in the postoperatively groups.
allergies to any lornoxicam Conclusion Metamizol or Intervention- and
of the drugs used group. paracetamol, but not control group
in this study, lornoxicam, provides equal at baseline*
hepatic effective analgesia following (+/-/?): +
dysfunction or lumbar disc surgery.
emergency Acceptable
surgery or if they Postoperative nausea, dropout rate (<
were unable to vomiting, antiemetic rescue 20%) (+/-/?): +
give consent medication, (3/80)
(e.g. dementia). pruritus and respiratory rate
were similar between the Intention-to-treat
Sex: 55% M/ 45% groups (P>0.05 for all analysis* (+/-/?):
F comparisons). ?
 Age: 45-52, Funding: ?
varying per
group

A comparison of
four groups with
respect to age,
sex, height, body
weight, BMI,
nonsmoking
status and other
preoperative
characteristics
showed no
statistically
significant
difference.
Edwards, Cochrane Single dose, Fifteen studies All studies used patient- Over 70% of participants A1
2010 systematic randomised, tested mainly active controls reported pain experienced at least 50% pain Randomisation* A1: A systematic review of at
review double-blind, 500 mg oral (ibuprofen, relief and/or relief over 4 to 6 hours with (+/-/?): + least two randomized,
placebo or active dipyrone (173 paracetamol, pain intensity oral dipyrone 500 mg double-blind trial with good
All studies controlled trials participants), aspirin, expressed compared to 30% with Allocation study quality and a adequate
dipyrone of dipyrone for 2.5 g flurbiprofen, hourly over four placebo in five studies (288 concealment* number of study participants.
use N=433 relief of intravenous ketoprofen, to six hours participants; NNT 2.4 (1.9 to (+/-/?):?
established dipyrone (101), dexketoprofen, using validated 3.2)). Fewer participants
moderate to 2.5 g ketorolac, pain scales (pain needed rescue medication Blinding care Remark:
severe intramuscular pethidine, intensity and with dipyrone (7%) than with provider* (+/- Overall the methodological
postoperative dipyrone (99); tramadol, pain relief in the placebo (34%; four studies, /?):+ quality of the studies was
pain in adults. fewer than 60 suprofen); form of 248 participants). There was moderate; all studies had to
wij included oral, participants eight used - visual analogue no difference in participants Blinding patient* be randomised and double
rectal, received any placebo scales (VAS) or experiencing at least 50% (+/-/?): + blind to satisfy inclusion
intramuscular or other dose. controls. - categorical pain relief with 2.5 g criteria, but half did not
intravenous scales, intravenous dipyrone and Blinding outcome report on withdrawals, and
administration of All studies - or both), 100 mg intravenous tramadol assessor* (+/- few gave details of the
study drugs. N=433 Placebo (pain - or reported (70% vs 65%; two studies, /?):? randomisation and blinding
relief over 4 to total pain relief 200 participants). No serious procedures, or of how
Reports were 6 hrs): 145 (TOTPAR) - or adverse events were Intervention- and missing data were handled.
included if they 500 mg oral summed pain reported. control group Treatment group sizes were
were published dipyrone (pain intensity equal at baseline* small, so that even when
randomised relief over 4 to 6 difference (+/-/?):? several studies contributed
placebo or active hrs): 143 (SPID) data for an outcome, the
controlled, Acceptable number of events was small,
double blind Secondary: dropout rate (< and confidence in the result
studies of a - 20%) (+/-/?): ? must therefore be limited.
single dose of All studies enrolled
dipyrone, with Length of Intention-to-treat participants with established
aminimum of 10 follow-up: at analysis* (+/-/?): pain following surgery, with
participants per four to six ? pain levels sufficient to
treatment arm. hours; demonstrate reduction, or
Multiple dose Funding: ? otherwise, due to treatment.
studies were Adverse event data were not
included if well reported, with no
appropriate data information on whether data
from the first were collected after use of
dose were rescue medication (which
available, and may cause its own adverse
cross-over events).
studies were The small size of each
included treatment arm and small
provided that number of studies means that
data from the this review is underpowered
first arm were to address the safety of
presented dipyrone.
separately.
Other pain measurements
Inclusion criteria: than VAS were used in the
Male or female review
patients (aged 15
years and above)
experiencing
postoperative
pain ofmoderate
to severe
intensity, which
is defined as ≥3
on a 4 point
categorical scale
or ≥30 mm on a
100 mm Visual
Analogue Scale
(VAS).
 Exclusion
criteria:
older people,
pregnant
women, and
those with
contraindications
were excluded
form the studies.

Sex: % M/ % F

Age: averaging
between 23 and
65

Karaman, prospective, Inclusion criteria: N=30 N=30 Primary: Visual There were significant Randomisation* A2
2010 double- Written consent, Analogue Scale differences in VAS and VRS (+/-/?): +/- (how A2: A randomized, double-
blind, aged between Group D Group P (VAS), scores at postoperative 1., 2., is unknown) blind trial with good study
randomized 18-65 years received 50 mg received 1 gr 3., 4., 5.,.and 6. h in Group D quality and a adequate
study undergoing dexketoprofen paracetamol Secondary: with Groups P and M Allocation number of study participants
elective ENT trometamol (four times presence of (p<0.05). VAS and VRS scores concealment*
N=60 surgery (three times daily) adverse events at 1., 2., 3., 4., 5., and 6. h in (+/-/?): +
 daily), such as nausea, Group D was lower than Remark:
Exclusion: Exclusion N=30 vomiting, Groups P and M, while there Blinding care
not placebo criteria: Group M dyspepsia, skin was no significant difference provider* (+/-/?):
controlled Patients were received 1 gr rash, headache in VAS-scores at 12. h and 24. +
excluded if they metamizole h between groups
had received any (three times Length of Pethidine requirement was Blinding patient*
analgesic daily) follow-up: found to be significantly (+/-/?): +
medication intravenously. 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, higher in the Groups P and M
within 12 h 5 h, 6 h, 12 h, (p<0.05). Blinding outcome
before surgery, and 24 hours No significant difference was assessor* (+/-
were pregnant, after surgery observed in sedation scores /?):+
breast-feeding, and
were allergic to adverse effects among the Intervention- and
any of the groups (p>0.05). control group
medications equal at baseline*
used in the (+/-/?): +
study, had a
history of drug Acceptable
abuse, or dropout rate (<
clinically 20%) (+/-/?): +(0)
significant
cardiovascular, Intention-to-treat
renal, hepatic, or analysis* (+/-/?):
gastrointestinal ?
disease.
Funding: ?
There were no
significant
differences
between the
groups regarding
age, body
weight, gender
and duration of
surgery (p>0.05)

Sex: 51% M/ 49%

F

Age: 48.5 ± 12.1

tot 54.8±8.6
Korkmaz, prospective, Inclusion criteria: N=18 N=20 Primary: Visual During the 24 h study period, Randomisation* A2
2010 placebo- Patients with supplemental 1mg Analogue Scale pain was reduced in the (+/-/?): + A2: A randomized, double-
controlled, written consent i.v. injections of paracetamol (VAS), metamizol (P¼0.001) and blind trial with good study
randomized, scheduled for 1mg metamizol paracetamol (P¼0.04) groups, Allocation quality and a adequate
double- elective lumbar N=20 Secondary: but not in the lornoxicam concealment* number of study participants
blind study disc surgery 8mg Morphine (P¼0.20) group compared (+/-/?):+
under general lornoxicam consumption with the control group.
N=77 anaesthesia and side effects Further analysis revealed that Blinding care Remark:
were included in N=19 pain scores in the metamizol provider* (+/-
the study. All 0.9% isotonic Length of group were significantly /?):+
patients were of saline follow-up: lower than in the lornoxicam
American Society 24 hrs post group (P¼0.031). Although Blinding patient*
of operation the rate of morphine (+/-/?):+
Anesthesiologists consumption in the
(ASA) status 1 or paracetamol group was Blinding outcome
2. decreased over time assessor* (+/-
(P<0.001), the total amounts /?):?
Exclusion of morphine consumed in 24
criteria: h were not different between Intervention- and
Patients were groups. No significant control group
not eligible for differences with respect to equal at baseline*
the study if they morphine-related side effects (+/-/?):+
had known or were observed between
suspected spinal groups. Acceptable
tumours, dropout rate (<
allergies to any 20%) (+/-/?): +
of the drugs used (3/80)
in this study,
hepatic Intention-to-treat
dysfunction or analysis* (+/-/?):
emergency ?
surgery or if they
were unable to Funding: ?
give consent
(e.g. dementia).

A comparison of
four groups with
respect to age,
sex, height, body
weight, BMI,
 nonsmoking
status and other
preoperative
characteristics
showed no
statistically
significant
difference
(P>0.05 for all
comparisons)

N=80
Sex: 52% M/ 48%
F

Age: 44.5±14.4
to 52.6±12.6
Uzun, RCT Inclusion criteria: N= N= Primary: Randomisation* A2
2010 (+/-/?): A2: A randomized, double-
Exclusion: Secondary: blind trial with good study
Pain was Exclusion Allocation quality and a adequate
assessed by criteria: concealment* number of study participants
the Length of (+/-/?):
numerical follow-up:
pain rating Sex: % M/ % F Blinding care Remark:
scale (NRS, provider* (+/-/?):
0-3) Age: ±
Blinding patient*
(+/-/?):

Blinding outcome
assessor* (+/-/?):

Intervention- and
control group
equal at baseline*
(+/-/?):

Acceptable
dropout rate (<
20%) (+/-/?):
 Intention-to-treat
analysis* (+/-/?):

Funding:
* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by
alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
* allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation
(performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
* blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome
assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome
measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
* intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat
analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment
groups in a study.

Transdermale pijnstilling
Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten het effect van behandeling met orale opiaten in vergelijking met behandeling met systemische morfine op pijn gemeten met VAS en is er een
verschil in bijwerkingen ervan?
Study Type of Characteristics Intervention (I) Control (C) Outcomes Results Assessment of Level of
reference study (study/ and length of study quality evidence
participants) follow-up
Viscusi, Meta- Inclusion criteria: N=316 N=320 Primary: Early patient Randomisation* A2
2004 analysis / Patients were patient- discontinuations (25.9% (+/-/?): +
systematic aged at least 18 investigational Describe control reported pain fentanyl vs 25.0% A2: A
review / RCT years; were patient- treatment: intensity morphine; P=.78) and last Allocation randomized,
/ American Society controlled standard scores on a pain intensity scores (32.7 concealment* double-blind
observational of iontophoretic intravenous 100-mm fentanyl vs 31.1 morphine (+/-/?): ? trial with
study Anesthesiologists transdermal morphine visual analog on the VAS; P=.45) were good study
physical status I, system using patient- scale (VAS), not different between the Blinding care quality and a
N=636 II, or III (no, mild fentanyl controlled and patient 2 treatments. provider* (+/- adequate
(randomised to moderate, or hydrochloride pump\ global /?):? number of
pt) severe systemic (40-μg infusion (1-mg bolus assessments The incidence of opioïd- study
disturbance, over 10 minutes) every 5minutes; at 48 and 72 related adverse events was Blinding participants
respectively); by a patient- maximum of 10 hours. similar between the patient*
were scheduled controlled mg/h) by a Adverse groups. (+/-/?):?
to undergo transdermal patient effects were
general or system. controlled also Blinding
regional Supplemental analgesia pump recorded. outcome
anesthesia for analgesia assessor* (+/-
major (morphine or Secondary: /?):?
abdominal, fentanyl
orthopedic, or intravenous Length of Intervention-
thoracic surgery; boluses) was follow-up: and control
and were administered as group equal at
expected to have needed baseline* (+/-
moderate or before and for /?):+
severe pain the first 3 hours
requiring after activation Acceptable
parenteral of the PCA dropout rate (<
opioïds for at treatments. 20%) (+/-/?): +
least 24 hours Patients then
after surgery. used the PCA Intention-to-
treatments treat analysis*
Exclusion without (+/-/?): ?
criteria: Patients additional
(FIGURE 1) were analgesics for up Funding:
excluded to 72 hours.
because
they had
received a long-
lasting
intraoperative
regional
analgesic or
longlasting
intraspinal
opioïds, were
expected
to have
postoperative
analgesia
supplied by a
continuous
regional
technique,
or were
expected to
require intensive
care or would
probably require
additional
surgical
procedures
within 36
hours.
Postoperative
patients were
also
excluded if they
had received
intraoperative
or postoperative
administration
of opioïds other
than morphine,
fentanyl,
sufentanil, or
alfentanil (except
up
to 50 mg of
meperidine for
shivering),
were intubated
at final screening
assessments,
were known or
suspected to be
opioïd tolerant,
had a recent
history of
opioïd
dependence, or
had active
systemic
skin disease or
active local skin
disease that
would preclude
fentanyl
PCTS application
to their arms or
chest.
 Pregnant women
or patients with
coexisting
medical
conditions likely
to interfere
with study
procedures were
not
enrolled.

Sex: 27 % M/73
%F

Age: 51 ± 14
Van RCT Inclusion criteria: N=20 N=20 Primary: VAS The overall pain scored Randomisation* B
Bastelaere, ASA physical was recorded measured by VAS was 20,1 (+/-/?): +
1995 N=40 status I and II Fentanyl patch Placebo patch every 4 hours +/- 2,9 in group F and 25,8 B: Clinical
(randomised patients for the first +/- 3,8 in group P, which Allocation trial, but
pt) between 21 and And general And general 24 hrm and was not a significant concealment* without all
65 years of age anesthesia with anesthesia with every 8 hour difference between groups. (+/-/?): ? the features
who were propofol, propofol, up to 12 mentioned
scheduled for isoflurane in isoflurane in hours after Blinding care for level A2
major nitrous oxide nitrous oxide removal of provider* (+/- (including
orthopedic and oxygen and and oxygen and the patch /?):- case-control
surgery with small boli of small boli of study, cohort
general alfentanil or alfentanil or Secondary: Blinding study).
anesthesia were sufentanil sufentanil patient*
included in the Length of (+/-/?):+
study. Group F Group P follow-up:
Blinding
Exclusion outcome
criteria: patients assessor* (+/-
weighing less /?):+
than 60 kg or
more than 100 Intervention-
kg, having a and control
history of group equal at
analgesic baseline* (+/-
dependency or /?):+
abuse
 Acceptable
Sex: 60 % M/40 dropout rate (<
%F 20%) (+/-/?): +

Age: 44 ± 12 Intention-to-
treat analysis*
(+/-/?): +

Funding:
unknown
Sevarino, Meta- Inclusion criteria: N=21 and 18 N=20 Primary: vas Visual analog pain scores Randomisation* A2
1997 analysis / individuals 18 to pain scores were not significantly (+/-/?): +
systematic 65 years Group 2 received Group 1 different among groups. A2: A
review / RCT presenting for a 20 cm2 TTSF-50 received two Secondary: Allocation randomized,
/ elective patch delivering placebo patches side effects Side effects did not differ concealment* double-blind
observational orthopedic fentanyl at 50 significantly between (+/-/?): ? trial with
study surgery microgram/hour Patches were Length of groups, see table 2. good study
and a 30 cm2 were placed on follow-up: Blinding care quality and a
N=62 Exclusion TTSF-75 placebo the anterior Incidence of Adverse provider* (+/- adequate
(randomised criteria: patch lateral chest Events /?):+ number of
pt) Individuals with wall TTS fentanyl lTS fentanyl study
a history of Group 3 received approximately 2 Placebo 50 pg/hr 75 Fg/hr Blinding participants
2
substance abuse, a 30 cm TTSF-75 hours prior to (n = 20) (n = 21) (n = 18) patient*
major organ patch delivering induction of Nausea and vomiting 12 (+/-/?):+
disease, fentanyl at 75 general (60%) 12 (57%) 15 (83%)
pregnancy, or microgram/hour anesthesia; the Somnolence 4 (25%) 0 4 Blinding
2
severe skin and a 20 cm time of (22%) outcome
disease, or with TTSF-50 placebo application was spo, < 90 5 (25%) 9 (43%) 4 assessor* (+/-
a body weight patch considered time (22%) /?):+
less than 50 kg 0 Bradypnea (RR < 8) 0 0 2
or greater than (11%) Intervention-
100 kg General Dizziness 2 (10%) 0 0 and control
anesthesia was Urinary retention 5 (25%) 8 group equal at
induced with (38%) 6 (33%) baseline* (+/-
Sex: 51% M/ thiopental 3 to Pruritus 4 (20%) 4 (19%) 2 /?):
49%F 5 mg/kg and (11%)
tracheal Acceptable
Age: 42 ± 13 intubation TTSF = transdermal dropout rate (<
facilitated by therapeutic system; SpO, = 20%) (+/-/?):
the use of oxygen saturation
vecuronium or as measured by pulse Intention-to-
 pancuronium oximetry; RR = respiratory treat analysis*
0,1 mg/kg. rate. (+/-/?):
Anesthesia was
maintained with Funding:
isoflurane 0,5%
to 2% end-tidal
ub a mixture of
oxygen and
nitrous oxide. I
fan opioïd was
needed
intraoperatively,
sufentanil was
administered.
Van RCT Inclusion criteria: N=2*18 N=18 Primary: VAS Baseline pain intensity Randomisation* B
lersberghe, pain scores scores were similar for all (+/-/?): +
1994 N= Exclusion Skin patch with Epidural three groups. Pain intensity B: Clinical
(randomised criteria: taking fentanyl infusion or Secondary: was redeuced by 25% after Allocation trial, but
pt) analgesics or contained intravenous 1, 2 and 4 hours in groups concealment* without all
benzodiazepines fentanyl 0,25 infusion of Length of EP, TTS and IV, (+/-/?): the features
2
on a regular mg/cm in a fentanyl follow-up: respectively. A 50% mentioned
basis, had any scaled drug reduction in pain intensity Blinding care for level A2
history of allergy reservoir that was achieved after 6 hours provider* (+/- (including
to opioïds, or was sandwiched in groups EP and TTS and /?):- case-control
had significfant between an after 8 hours in group IV. study, cohort
deficits in CNS occlusive backing Blinding study).
respiratory layer and a rate- Analgesic efficacy, obtained patient*
cardiac, hepatic control by integrating the VAS pain (+/-/?):-
or renal function. membrane. An scores and rescue
Other occasional adhesive layer morphine consumption Blinding
medication was attached to the use, did not differ between outcome
stopped 48 memebrane was groups IV and EP. The assessor* (+/-
hours before in direct contact normalized summed rank /?):?
surgery. with the skin. differences showed
The transdermal negative values for group Intervention-
Sex:37 % M/63 patch was TTS only during the first 4 and control
%F adjusted to hours postoperatively, group equal at
release fentanyl indicative of the higher baseline* (+/-
Age: 52 ± 3.5 2,5 VAS-scores and more /?):?
micrograms/h numerous morphine
(or 75 requests compared with Acceptable
 microgram/hour) the other two groups. dropout rate (<
for 72 hours. If 20%) (+/-/?): +
patients judged
the anesthesia to Intention-to-
be insufficient, treat analysis*
they were free (+/-/?): +
to request
additional Funding: ?
analgesia of
morphine 2 mg
IV at 5-minute
intervals.

All patients
received
midazolam 5mg
and atropine 0,3
mg
intramusculairly
(IM) 90 minutes
before surgery.
* randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by
alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
* allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation
(performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
* blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome
assessor records the study results. Blinding the outcome assessor prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome
measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
* intention-to-treat: all randomised patients have to be included in the analysis and kept in the originally assigned groups, regardless of their adherence to the study protocol (for example early stopping of trial medication). An intention to treat
analysis is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. Intention to treat analyses are done to avoid the effects of crossover and drop-out, which may break the randomisation to the treatment
groups in a study.
 Bijlage 3 Overzicht belangenverklaringen

Verklaring omtrent mogelijke belangenverstrengeling en

embargo met betrekking tot de richtlijn ‘Postoperatieve pijn'

Werkgroeplid in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhield

met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het
onderwerp
Belangen afgelopen vijf
jaar en/of gedurende
looptijd van het project ja
Werkgroeplid /nee Zo ja, welke
Berge Henegouwen, dr. M.I. van Nee
Gastdocent bij HAN-vdo:
cursus 'Assistent
Boekel, mw. R. van Ja Pijnbehandeling'
Haelst, mw. Drs. I.M.M. van Nee
Eurocept - lecturer over Peri-
Hollmann, M.W. Ja op pijnbestrijding
Houweling, dr. P. Nee
Ruikes, P.M. Nee
Tibboel, prof. dr. D. Nee
Tjon Joek Tjien, A Nee
Verburg, H. Nee
Verbrugge, dr. S.J.C. Nee
Werff, D.B.M. van der Nee

5
 Bijlage 4 Overzicht verenigingen die de richtlijn geautoriseerd
hebben
In onderstaande tabel wordt een lijst weergegeven van verenigingen die de richtlijn
10 geautoriseerd hebben.

Vereniging Afkorting vereniging

Nederlandse Verenging voor Anesthesiologie NVA
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde NVvH
Nederlandse Orthopaedische Vereniging NOV
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde NVK
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care NVIC
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers NVZA
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland en afdeling V&VN
pijnverpleegkundigen
Nederlandse Vereniging van Anesthesiemedewerkers NVAM
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie NVT