KURUTMA

Prof.Dr. Nevin ÇELEBİ

Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

ECZ 321 FAMASÖTİK TEKNOLOJİ I

 Kurutma işlemleri
İlaç geliştirilmesinde ve üretiminde kurutma işlemi en önemli birim
işlemlerden biridir.
Üretimin en son aşamalarında yer alan işlemdir.

 Bitkisel kaynaklı ilaçların elde edilmesinde,

 Bitkilerin kurutulmaları elde edilen ekstrelerin kurutulmaları,

 İnorganik tuzların (sodyum klorür, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat,

dikalsiyum fosfat dihidrat, lityum karbonat v.b. nin) saflaştırılmaları ve
kurutulmaları

Sentezlenen etkin madde ve yardımcı maddelerin kuru toz halinde elde

edilmeleri
Kurutma işlemleri
Polimerlerin kurutulmaları,
Katı ilaç şekillerinin hazırlanmasında tozların ve granüllerin kurutulmaları
Nanopartikül, mikrokapsül, mikrokürelerin oluşumlarından sonra
kurutulmaları
Tabletlerin kaplanması (draje, film kaplama)
Peptit/protein tipi maddelerin kurutulması (liyofilizasyon)
Kurutma işlemleri
Etkin ve yardımcı maddelerin stabiliteleri, taşınmaları, depolanmaları ve ilaç
şekillerinin hazırlanmaları açılarından kuru halde bulunmaları gerekir.
Katı hal stabiliteleri açısından kuru halleri, nemli hallerine göre çok daha
stabildirler.
 Su miktarı azaldıkça, nem çekici (higroskopik) maddelerin kurutulması
Efervesan tozların, asetil salisilik asit gibi kolay hidroliz olabilen ester
yapısındaki maddelerin, askorbik asit gibi kolay oksitlenebilen maddelerin
stabiliteleri kurutma işlemi ile artar.
Steril enjeksiyonluk tozların hazırlanmasında
 KURUTMADA KULLANILACAK ISI KAYNAKLARI VE ISININ
AKTARILMASI
Kurutma için ısı enerjisi gereklidir.
Isı enerjisi kaynağı olarak elektrik, katı yakıtlar, sıvı petrol ürünleri ve petrol gazları kullanılır.
Küçük ölçekteki üretimlerde ısı enerjisi kaynağı olarak elektrik enerjisi kullanılır.
Büyük ölçekteki üretimlerde ise, belirtilen diğer ısı kaynakları kullanılarak su buharı elde edilip
su buharı vasıtasıyla ısı, kurutma aletlerine dolaylı olarak aktarılabilir.
Kurutma amacı ile ısı uygulanması; doğrudan veya dolaylı yapılabilir

Doğrudan ısı uygulaması, ısıtılan Dolaylı ısı uygulaması, kurutulacak maddenin

havanın kurutulacak maddenin içinde bulunduğu kurutucunun cidarının
üzerinden geçirilmesiyle olur. ısıtılması ile yapılır.
 Uygulanan Kurutma Yöntemine Göre Isı Aktarımı

İletim
Yayılım (Konveksiyon): Işınım (radyasyon)
(Kondüsyon):
Bir akışkanın (gaz veya Her ısıtılmış madde
Isının ısıtılan
sıvı) ısıtılması sonucu veya yüzey, ışınımla
maddeyi
genleşip, yoğunluğunun ısı yayar, güneş
oluşturan
azalıp,akışkanın enerjisi dünyaya
moleküllerden
yükselmesi ve soğuk ışınımla ulaşır. Kızıl
birbirine
kısımla karışarak ısının ötesi ışınlar (IR)
geçmesi ile
yayılması ile olur. ışınımla ısı yayarlar.
olur.
IR Lambası gibi
.
Mutlak Nem : Herhangi bir sıcaklıkta birim miktarda havanın içerdiği
nem miktarıdır (Hh). Yani havadaki nem derişimidir, birimi de kg su/kg
kuru hava’dır.

Bağıl Nem (bN: % nem): Belirli bir sıcaklıkta, havanın içerdiği

nemin buhar basıncının (Ph), aynı sıcaklıkta, su buharı ile
doymuş havanın neminin buhar basıncına (Pd) oranıdır, yüzde
nem olarak gösterilir.
bN = % nem = 100*Ph / Pd
 Denge nem içeriği (DNİ): Belirli bir sıcaklıkta ve basınçta, maddenin taşıdığı
nemin su buharı basıncı, havanın su buharı basıncına eşitse, maddenin içerdiği
neme denge nem içeriği (DNİ),
Denge bağıl nem (DBN): bu durumdaki havanın bağıl nemine – o madde için -
denge bağıl nem (DBN) denir. Bu koşulda, belirli sıcaklıktaki havadan maddeye
veya maddeden havaya nem alış verişi olmaz.

Havanın Nem Miktarlarını Tayin Yöntemleri:

1-Mekanik Higrometreler
2-Elektrikli Higrometreler
3-Gravimetrik Yöntem
4- Çiy Noktası (Dew Point) Yöntemi
5-Kuru hazne-Yaş (Islak) hazne (Dry bulb-Wet bulb)
 KURUMANIN TEMEL MEKANİZMASI

 Kurutma işleminde, kurutulacak madde üzerine ısı enerjisi aktarılır.

 Suyun (ya da organik çözücünün) buharlaşması için gerekli latent buharlaşma ısısı sağlanır.

 Bu ısı aktarımı sonucu buharlaşan su, madde yüzeyinden kurutucu hava içine difüzlenerek uzaklaşır.

 Böylece ısı aktarımı suyun maddeden buharlaşarak uzaklaşması şeklinde bir kütle aktarımına neden olur.

 Kurutulacak maddenin içerdiği nem, maddenin yüzeyi üzerinde bir film katmanı olarak kabul edilirse, bu
filmin buharlaşma hızı ile ısı aktarım hızı (q) arasında ilişki,

dW/dt = q/λ
dW/dt : Buharlaşma hızı kg/s
q = Q/t : Isı aktarım hızı (J/s=w)
λ : Suyun latent buharlaş. ısısı (J/kg)
 KURUMANIN AŞAMALARI

1. Ayarlanma süreci
2. Sabit hız süreci
3. Kuruma hızının ilk düşüş süreci
4. Kuruma hızının ikinci düşüş süreci

AB sürecine ayarlanma süreci

BC hız sürecine sabit hız süreci
CD boyunca kuruma hızının devamlı
azaldığı bu sürece kuruma hızının birinci
düşme süreci
D noktasına ikinci kritik nem içeriği noktası
Kurumanın aşamaları
Kuruma açısından katı maddelerin özellikleri
Granül halindeki veya kristal halindeki maddeler gözeneklerde, kanalcıklarda, oyuklarda ve yapışmış
partiküllerin aralarındaki gözeneklerde tutarlar. Örneğin; parasetamol, teofilin v.b. gibi etkin
maddeler, çinko oksit, magnezyum oksit gibi inorganik maddeler daha kolay kururlar.
Kristal suyu içeren maddelerin kristal kafes içinde yer alan bağlı suları, bunların bağlanma kuvvetleri
ile ilişkili olarak serbest su içerenlere göre genellikle daha yüksek sıcaklıklarda buharlaşabilir.
Kuruma özellikleri açısından bir diğer grup da; jelatin, suda çözünen selüloz eterleri, arap zamkı,
kitre zamkı gibi su ile etkileşip jelleşebilen polimer yapısındaki amorf maddeler ve aluminyum
hidroksit gibi jelleşen inorganik amorf maddelerdir.
Amorf jel yapısındaki maddelerde, nemin bir kısmı molekül içi boşluklarda molekülle etkileşerek
tutulduklarından bunların kuruma hızı düşük, denge nem içeriği oldukça fazladır
Nem içeriği: Maddenin taşıdığı suyun ağırlığının kuru haldeki maddenin ağırlığına
oranıdır ve yüzde olarak ifade edilir.

Örneğin, maddenin nemli halinin ağırlığı 10 g, madde tamamen kuru halde iken ağırlığı
ise 8 g olsun.

Nem içeriği = [(10 – 8)/8] * 100 = (2/ 8) * 100 = % 25 dir.

Kurutma ile kayıp: Maddenin taşıdığı suyun ağırlığının, nemli maddenin ağırlığına
oranıdır ve yüzde olarak ifade edilir.

Maddenin taşıdığı nem, farmakopelerde, genellikle nem içeriği olarak değil, kurutma
ile kayıp olarak verilmektedir. Yukarıdaki örnekte kurutma ile kayıp:

Kurutma ile kayıp=[(10–8)/10]*100 = (2/ 10) * 100 = % 20 olur.

 Nem içeriği ve kurutma ile kayıp tayini yöntemleri
1.Desikatörde belirli bir süre içinde nem çekici (desikan) maddelerle bir arada tutma
fosfor penta oksit, susuz kalsiyum klorür gibi kuvvetli nem çekici (desikan) maddeler yanında sabit ağırlığa kadar
(en az 48 saat) bir arada tutma

2.Kurutma dolabında kurutma: Madde genellikle 105ºC ‘de sabit ağır-lığa gelinceye kadar kurutulup içinde nem
çekici madde bulunan desikatöre alındıktan sonra oda sıcaklığına kadar soğuması beklenir ve tartılır.

3.Termogravimetrik analiz (TGA) yöntemi: Termal analiz yöntemlerinden biri olan Termogravimetrik analiz (TGA)
yönteminde, belirli miktardaki madde, belirli hızda ısıtılırken alette maddenin ağırlığı sıcaklıığa göre grafiğe geçirilir.

4.Karl Fischer Yöntemi: Nem geçirmeyen kapta susuz metanol veya susuz metil sellosolv (etilen glikol mono metil
eter) içinde çözülen ya da dağılan madde, Karl Fischer çözeltisi (KFÇ) ile titre edilerek nem içeriği bulunur.
KURUTMA YÖNTEMLERİ
Kurutma yönteminin seçimi:
1.Maddenin kuruma özellikleri: Kurutmadan önceki nem içeriği, nemin tipi
(bağlı su, bağlı olmayan su, kurutma sıcaklığı, kurutma süresi.
2. Elde edilecek kuru maddenin özellikleri: Partikül büyüklüğü, akıcılığı, nem
içeriği ve nem içeriği tekdüzeliği, parlama özelliği, korrosif özelliği, kırılganlık
özelliği, toksisitesi.
3.Kurutma işlemi ile ilgili özellikler: kesintili veya kesintisiz kurutma, aletin
kapasitesi ve hızı , aletin çalışma koşulları (kullanılacak enerji,karşılıklı byulaşma,
havanın toz içeriği, gürültü)
I-NEMLİ OLAN KATILARIN KURUTULMA YÖNTEMLERİ
Kurutma süresi
 Kurutulacak maddenin özelliklerine
Partikül büyüklüğüne , gözenekliliğine,
 Nem içeriğine
Kurutucuya yerleştirme durumuna,
Uygulanan sıcak havanın nemine, sıcaklığına vehızına bağlıdır.
YÖNTEMLER-1
1. Hareketsiz (Durağan) yataklı kurutucular
a) Hareketsiz yataklı kurutucula-rın kesintili (batch) tipleri
 Raflı (tepsili) kurutma dolapları
 Arabalı (truck) kurutucular:
 Vakumlu kurutma dolapları (fırınları):
 IR ışınlı kurutma dolapları

b) Hareketsiz yataklı kurutucuların kesintisiz (sürekli ) tipleri

 Tünel kurutucular
 Konveyör kurutucular
 Tünel kurutucu

Kondansatö r
Kurutm a od ası
Kurutma dolabı

Isıtıcı Vakum p om pa sı
Vakumlu Kurutma Fırını
YÖNTEMLER -2
2. Hareketli yataklı kurutucular
a) Hareketli yataklı kurutucuların kesintili kurutma yapan tipleri
 Draje kazanları, delikli (perfore) kaplama kazanları
 Çift koni Karıştırma-granülleme-kurutma aletleri
 Döner sarmal şerit karıştırıcılı kurutucular
 Hızlı (high shear) granülatörler

b) Hareketli yataklı kurutucuların kesintisiz kurutma yapan tipleri

 Döner (rotary) kurutucular
 Turbo kurutucular
Döner (Rotary) Kurutucu

Turbo kurutucu
YÖNTEMLER -3
Akışkan Yatak Yöntemi
Dibi elekli bir silindir içine belirli bir yükseklikte bir toz kümesi
yerleştirilirse, toz kümesinin bu durağan haline toz yatağı veya
durağan yatak ya da kısaca yatak denir.

Toz yatağının tabana yaptığı basıncı karşılamaya yeterli basınçta

aşağıdan gaz (hava) gönderilirse, tozlar havalanarak askıda kalır ve
silindirdeki toz yatağı , hava içinde belirli bir yükseklik oluşturacak
bu yatağa akışkan yatak denir.

Toz yatağının kütlesi m ve taban alanı A ise, toz yatağının tabana yaptığı
basınç m/A olacaktır.
Akışkan yatak oluşturmak üzere aşağıdan gönderilen havanın basıncı p1 ve
toz yatağından çıktıktan sonraki basıncı p2 ise,
p1 - p2 = ∆p p= m/A Akışkan yatak
Akışkan yatakta kurutma işleminde, istenmiyen bazı durumlar:
Yatağı oluşturan toz veya granüllerin partikül büyüklüğüne, partikül
büyüklüğü dağılımına, partiküllerin yoğunluğuna, yoğunluk farklılıklarına,
nem içeriğine ve nem içeriği farklılıklarına, durağan yatağın gözenek
farklılıklarına ve bunlar yanında hava hızına bağlı olarak aşağıda belirtilen
bazı durumlar oluşabilir.
Büyük gaz kabarcıkları çıkışı
Yatağın katmanlar (tabakalar) halinde ayrılarak yükselmesi
Yatakta dikey kanallar oluşması
Tozların ayrışması (segregasyonu)
Wurster tipi akışkan yatak yöntemi; tozların, pelletlerin, granüllerin ve tabletlerin kaplanıp kurutulma işlem-
lerinde geniş ölçüde uygulanmaktadır.
Toz süzgec i

Ha va Em ic i

De bi a ya rla yıcı
Pom pa

Ha va süzgec i
Ka plama çözeltisi

Termo statlı ısıtıcı

Wurster tipi akışkan yatak

Akışkan yatak yöntemi ile etkin ve yardımcı madde karışımı üzerine bağlayıcı
madde püskürtülerek yaş granülasyon ve kurutma işlemleri de yapılabilmektedir.

Akışkan yatakta yükselen toz partikülerinin bütün yüzeyleri sıcak hava ile
temasta olup çok hızlı bir ısı aktarımı sonucu kuruma çok hızlı ve tek düze olur.

Pelletlerin ve granüllerin kaplanıp kurutulmasında kullanılan bir diğer akışkan

yatak tipi de döner (rotary) akışkan yatak yöntemidir.
4. Mikrodalga Fırınları
Mikrodalga fırınlarında frekansı 2.45 Gigahertz (GHz) olan çok yüksek frekanslı
(UHF) elektromanyetik dalgalar kulla-nılır.

Mikrodalga fırınlarında granüller, nemli tozlar kısa sürede kurutulabilir. Kuruma

sadece yüzeyde değil maddenin her yerinde üç bo-yutlu olarak gerçekleşir, bu
nedenle granüllerde madde göçü (solute migration) çok az olur.
II- ÇÖZELTİ, SÜSPANSİYON, BULA-MAÇ HALİNDEKİ SIVILARIN KURUTULMA YÖNTEMLERİ

Kesintili • Kurutma Kazanları (Pan

Dryer)
olarak • Liyofilizasyon
kurutanlar (Dondurarak Ku-rutma)

Kesintisiz • Tambur Kurutucular

(Drum Dryer)
olarak • Püskürterek Kurutma
kurutanlar
 Kurutma Kazanları (Pan Dryer)
 Bulamaç halindeki viskoz sıvıların, patların kurutulmasında kullanılan, kesintili
kurutma yapan, dikey silindir şeklindeki kurutuculardır.

 Düşük hızda dönen bir palet karıştırıcı vası-tasıyla kurutulacak madde karıştırılırken
vakum uygulanır. Kazanın etrafını saran ceketli ısıtıcıdan sıcak su veya buhar
geçirilerek kazan içindeki kurutulacak maddeye dolaylı ısı aktarımı yapılır.

 Kuruma sürecinde, vakum ortamda buharlaşan su, alete ilave edilmiş

kondansatörün soğuk yüzeylerinde yoğunlaşarak ortamdan ayrılır. Kurutulacak
maddede su veya buharlaşabilen organik sıvı varsa vakumla ortamdan dışarı alınıp
soğutularak sıvı halde toplanır ve geri kazanılır.
 Liyofilizasyon (Dondurarak Kurutma)

Dondururak kurutma işlemi liyofilizatörlerle yapılır.

Liyofilizatörler başlıca üç kısımdan oluşmuştur.

1.Dondurma ve kurutma odası,

2.Kondansatör (yoğunlaştırıcı) ve
3.Vakum pompası
Ayrıca alette soğutma ve ısıtmayı sağlayan
kompresörler (ekovatlar) ve ısıtıcılar da yer alır

Liyofilazatör
 Liyofilizasyon İşlemi

Ön Birincil İkincil
Dondurma
hazırlık kurutma Kurutma
 Basınç (mm Hg)
Çözeltinin hazılanması ve dondurulması:
760
Kap içindeki çözelti; dondurma kurutma odasında, ötektik
noktanın altında bir sıcaklıkta, çok hızlı olarak dondurulur.
Erime eğrisi

Dondurma işlemi ne kadar hızlı olursa oluşan buz kristalleri de o

Bu. Eğrisi
kadar küçük olacak, buz ve donmuş ötektik katı, sistem içinde o
kadar tek düze şekilde dağılmış olacaktır.
Süb. Eğrisi
4,56 Üç lü nokta

Liyofilize edilecek preparatın çözücüsü olan suyun 0

- 70 0,01 30 100
süblimasyonla düşük basınçta buhar halinde Sıc aklık(C)
uzaklaştırılması ve bu buharın soğuk kondansatör
yüzeyinde buz halinde, katı olarak tutulmasının
mekanizması suyun faz diyagramındaki süblimasyon
Suyun faz diagramı
eğrisi üzerinde kolaylıkla açıklanabilir.
 Mm Hg
Sıcaklık 40
30
20
Üç lü nokta
10
0
-10 Çözelti
Süb. Eğrisi Buz
-20
Ötektik nokta
0,050 -30
Buz Buz + Ötektik
Buhar -40
%10 %20 %30 %40 % NaCl
- 60 - 25 0,01 Sıc aklık(C)
Birincil kurutma

Vakum pompasının oluşturabildiği basıncın 0.05 mm Hg olduğunu

var sayalım. -25ºC de donmuş halde bulunan ürün çözeltisinin
üstündeki buhar basıncı, -60ºC deki soğuk kondansatör
yüzeyindeki buzun buhar basıncından çok daha yüksek
olduğundan üründeki buz devamlı süblime olup oluşan su buharı
kondansatör üzerinde buz olarak birikecektir. Bu şekilde devam
eden birincil kurutma ile suyun %80 ile 90’ı uzaklaştırılır.
İkincil (sekonder) kurutma:
Süblimasyon ile buharlaşan su miktarı azalınca, maddeye verilen ısı enerjisinin bir kısmı
buharlaşma latent ısısı olarak kullanılırken diğer kısmı, maddenin sıcaklığını yükseltir.
Sıcaklığı artan maddenin üzerindeki buhar basıncı artar, buharlaşan su, kondansa-törde
buz halinde toplanmaya devam eder.

Maddenin sıcaklığı önceden belirlenen bir sıcaklık derecesine ulaşıncaya kadar bu

kuruma aşaması devam eder. Nem içeriğinin % 0.5 ‘in altına kadar inmesi sağlanabilir.
 Liyofililizasyonla kurutmanın uygulanma alanları

Etkin maddelerin steril kuru enjeksiyonluk preparatlarının

hazırlanmasında
Nemden etkilenen Peptit - protein yapısındaki etkin maddelerin ilaç
şekillerinin hazırlanmasında
Kan ürünleri, biyolojik materyaller, bakteri suşları, aşılar, serumlar; özel
kabı (şişe, flakon, ampul) içinde doze edilerek, aseptik koşullarda, bu
yöntemle kuru halde elde edilmesinde
Bitkilerin sulu ekstrelerinin kurutulmalarında ve etkin maddelerin
bozunmadan, değişmeden elde edilmelerinde
Özel bazı ilaç şekillerinin ve ilaç taşıyıcı sistemlerinin hazırlanmasında,
Meyve ve kahve ekstrelerinin üreti-minde geniş ölçüde kullanılmaktadır
Liyofilizatör tipleri
Tambur Kurutucular (Drum Dryer)

Çözelti ve süspansiyonların kurutulmasında kullanılan tambur kurutucular

paslanmaz çelikten yapılmış, içinden buhar veya sıcak su geçirilerek ısıtılan ve
dönme hızı ayarlanabilen bir silindir ve bunun altında kurutulacak çözeltinin
konduğu bir kaptan oluşur.

 Çözücüsü su olan veya organik çözücü olan

bitkisel ekstreler
 viskoz polimer çözeltileri,
 organik madde çözeltileri,
 çinko oksit
 kil süspansiyonları,
 süt ve nişasta ürünleri
Tambur kurutucu
Tambur Kurutucular (Drum Dryer)
 Püskürterek Kurutma
Konik veya silindirik bir kurutma kazanında, üstten aşağıya doğru
püskürtülen çözelti damlacıkları, aynı yönden gelen veya tersi
yönden gelen sıcak hava akımı içinde her biri birer küresel partikül
olacak şekilde kurur.

Püskürtme, hızla dönen ve merkezkaç etkisi ile çözeltinin çok küçük

damlacıklar halinde saçılmasını sağlayan bir disk ile veya iki
akışkanlı püskürtücülerle yapılır.

İki akışkanlı püskürtücüler, bir taraflarının uçları meme haline

getirilmiş iç içe (koaksiyel) iki tüpten oluşmuştur.

İçteki tüpe, peristaltik pompa ile debisi ayarlanarak gönderilen

çözelti, dıştaki tüpe gönderilen, basıncı ayarlanabilir azot ya da üretim süreklidir.
hava ile uçtaki memeden püskürtülür.

Püskürterek kurutma aleti

Püskürtme ile çok küçük damlacıklar haline gelen kurutulacak maddenin yüzey
alanı arttığından kuruma çok hızlı olur.

Püskürterek kurutma aletinde kurutulan madde, kurutucu hava ve çözücü ya da

hava ile uçtaki memeden püskürtülür.

Püskürtme ile çok küçük damlacıklar haline gelen kurutulacak maddenin yüzey
alanı arttığından kuruma çok hızlı olur.
Püskürterek kurutma aleti
Püskürterek kurutma yönteminin uygulama alanları

 Tablet formülasyonlasyonlarında kullanılan doğrudan basım ajanlarının üretiminde

 Mikrokapsül, mikrokürelerin kurutulması
 Enjeksiyonluk tozların üretiminde
 Bitkisel ekstrelerin kurutulmasında
 Süt tozu ve çocuk mamaları üretiminde
 Kimya sanayinde boraks, sitrik asit v.b. kimyasal maddelerin kurutulmasında

Püskürterek kurutma yöntemi ile elde edilen ürünlerin özelikleri

 Tozlar küresel olduğundan akıcıdırlar ve küme dansiteleri bu nedenle yüksektir.
 Kuruma hızlı olduğundan ısıya dayanıklı maddelerin kurutulmasında elverişlidirler