SANTRAL SİNİR

SİSTEMİNİN
DEJENERATİF
HASTALIKLARININ
PATOLOJİSİ

Dr. Öğr. Üyesi

Ahmet Tuğrul
ERUYAR KOÜ Tıp
Fakültesi Patoloji
A.B.D
 Nörodejeneratif hastalıklar
• Özellikle kendi aralarında
fonksiyonel bağlantıları olan
nöronların ilerleyici kaybıdır.
• Farklı hastalıklar, farklı nöron gruplarını
seçer (öz. fonksiyonel ortak özelliklere
sahip, aralarında bağlantı bulunan nöron
grupları).
• Bu hastalıkların birçoğunda
spesifik hastalığı gösteren anormal
protein birikimleri olur.
• Hipokampüs ve ilişkili kortikal
alanları tutan hastalıklar,
kognitif değişiklikler,
hafıza, davranış, dil
bozukluğu
• Bazal ganglionları tutan
hastalıklar; hareket bozuklukları
• Spinoserebellar yolları tutan
hastalıklar; spinoserebellar
ataksi
• Motor sistemi tutanlar;
güçsüzlük, yutma ve solunum
sıkıntıları
 Nörodejeneratif hastalıklar
Nörodejeneratif hastalıkların
patolojik olarak ortak noktası;
• Hastalığa spesifik anormal protein
agregatlarının birikimidir.
– Protein yapısını değiştiren,
– Protein işlenmesinde veya
temizlenmesinde rol alan yolları
bozan mutasyonlar
– Genetik çevresel veya stokastik
faktörler nedeniyle protein yapımı ve
yıkımı arasındaki dengenin yıkım
lehine hafif bozulması
• Bu anormal proteinler hücre
içinde birikerek
– Toksik etki
– İnflamatuar yanıt
• Nörodejenereatif hastalıkların
fenotipik özellikleri;
– Biriken proteinlerin özelliklerinden
ziyade birikim yerine göre şekillenir.
• Ortak özellikler;
– Biriken proteinlerin sağlıklı nöronlara
yayılabildiği gösterilmiştir.
– Doğal immün sistemin aktivasyonu
Hastalık Protein Bölgesi Klinik bulgular

Alzheimer hast. Aβ/Tau Hücre dışı/nöron içi Demans

Frontotemporal lober dej.(Pick Tau Nöron Davranış değişiklikleri,
hast) dil bozukluğu
Prog. Supranükleer felç Tau Nöron ve glia
Kortikobazal dejenerasyon Tau Nöron ve glia
Parkinson hast. α- sinüklein Nöron Hipokinetik hareket
bozukluğu
Multipl sistem atrofisi α- sinüklein Glia ve bazı nöronlar
Amyotrofik lateral sklerozis TDP-43/SOD-1 Nöron Üst ve alt motor nöron
belirtileri ve güçsüzlük
Huntington hast huntingtin Nöron Hiperkinetik hareket
bozukluğu
Spinoserebellar ataksi Ataksinler Nöron Serebellar ataksi
Frontotemporal lober dej TDP-43 Nöron
SOD-1: superoksit dismutaz 1 TDP-43: TAR DNA bağlayan
protein 43
 İnsanın anlama, düşünme, algılama, akıl
yürütme, yargılama ve çıkarsama gibi yeti
ve yeteneklerinin (anlak yetisi) tümünün,
kişinin olağan sosyal ilişkilerini
sürdürmesine yetmeyecek kadar
bozulması durumu olarak tanımlanır.
Bunama  Bunama belirtileri
 Zihinsel karışıklık,
(Demans  Bellek bozukluğu,
 Problem çözme
)  Konuları özümlemede güçlük,
 Yargılama bozukluğu
 Yaşlı popülasyonunda artan bir halk
sağlığı
problemi
 Serebral korteksi etkileyen birçok
hastalıkta (öz. Nörodejeneratif
hastalıkların
bir çoğunda)
görülür.
Nörodejeneratif hastalıklarda
yerleşim yerine göre sınıflama

• ve beyin sapını etkileyenler:

• Parkinson hast. bazal ganglionları
• İdopatik Parkinson
• Progressif supranükleer palsi
• Kortikobazal dejenerasyon
• Multipl sistem atrofisi
• Huntington hast.
Nörodejeneratif hastalıklarda yerine göre sınıflama
Spinoserebellar dejenerasyon

• Spinoserebellar ataksi
Friedreich ataksi
Ataksi- telenjiektazi
• Motor nöronları etkileyenler
• Amyotrofik lateral
skleroz (ALS)
• Bulbospinal atrofi
(Kennedy sendromu)
• Spinal musküler atrofi
 Alzheimer hastalığı (AH) Klinik ve Etyoloji
• Yaşlılarda en önemli bunama nedeni.
• İnsidans: 65-74 yaş: %3, 75-84 yaş:%19, 84 yaş ve üstü :%47
• Yüksek entelektüel işlemlerde yavaş seyirli bozulmalar,
hafıza kaybı, duygu durum ve davranış değişiklikleri ile
ortaya çıkar.
• Daha sonra, dezoryantasyon (yön duygusu) kaybı, bellek kaybı ve
afazi.
• 5-10 yıl içinde düşkün, hareketsiz ve sessiz hale gelir.
• Genellikle eklenen pnömoni veya diğer enfeksiyonlarla ÖLÜM.
• % 5-10 ailesel diğerleri sporadik.
• 45 yaş üstü Trizomi 21 olgularının hepsinde
‘Away from her’ ‘Still
Alois Alzheimer (1864-1917). Alman Sinir Hastalıkları uzmanı.
Münih Sinir Hastalıkları Okulu’nu kurdu. Bunamaya neden
olan beyin dokusunda değişiklikleri ilk kez tanımladı.
 Alzheimer hastalığı (AH) Tanı

• * Sistemik hastalık veya beyinle ilgili bir hastalık

yokluğunda, bilinç bozukluğu olmaksızın ilerleyici bir
bunamanın klinik belirtileri varsa “Olası Alzheimer
Hastalığı” söz konusudur.
• * Klinik + radyoloji ile olguların %80-90’ında tanı konulur.
• * Klinik bulguların yanında biyopsi veya otopsi ile tanı
doğrulanırsa “Kesin Alzheimer Hastalığı” ndan söz
edebiliriz.
• * Kesin tanı için patolojik inceleme gerekir.
• Güncelleme: Kesin tanı klinik ve patolojik bulguların bir
arada
olmasına dayanır.
 Alzheimer hast. Patogenez:
• Ailesel Alzheimer hastalığı’nda otozomal dominant geçiş
görülüyor.
• Ailesel biçimlerden elde edilen kanıtlarla hastalığın Beta
Amiloid (Aβ) olarak adlandırılan peptidin beyinde birikmesi
ile başladığı bilinmektedir.
• Kromozom 14, 19 ve özellikle 21’de genetik bozukluklar
saptanmış.
• APP kodlayan gen kromozom 21 de lokalize.
• Aβ yapımını AH gelişimindeki kritik başlangıç.
• Aşırı Aβ protein üretimi var.
• Trizomi 21’de aşırı Amiloid Öncü Protein (APP) üretimi var.
 Alzheimer hast. Patogenez:
(AAP
 Alzheimer hast. Patogenez:
• Aβ plak oluşumu. • APP veya presenilin 1
veya
• Tau yumak oluşumu tarafından kodlanan ϒ
sekr
– Nöronal mutasyonlar Aβ nin
disfonksiyon agrega
– Nöron ölümü formunun üretilme hızını
a
– İnflamatuar reaksiyonlar açar.
• Deneysel ve klinik bilgiler, Aβ yapımı • APP geni 21.
AH kromozomda
başlangıcında kritik rol aldığını 21 gibi APP nin ekstra
göstermektedir.
 Alzheimer hast. Patogenez:
kopy
• Aβ nın prekürsör proteinini kodlayan gendeki interstisyel APP
duplikasyo
mutasyon veya kopya sayısı değişiklikleri bireylerde AH gelişim
risk artışına neden olur. riski
 Alzheimer hast. patogenez

 Normalde Amiloid öncü proteini (APP),

α sekretaz ve ϒ sekretaz tarafından
hücre membranı seviyesinde parçalanır
ve suda çözünür bir metabolit haline
gelir.
 Ancak APP veya ϒ sekretaz bileşenlerini
kodlayan genlerde meydana gelen mutasyon
(presenilin 1 ve presenilin 2) Aβ miktarını
arttırarak ailesel AH yol açar.
 APP (transmembran amiloid öncü protein) ϒ
sekretaz ve β amiloid konverting enzim
(BACE), enzimleri ile parçalandığı zaman
Aβ oluşur.
 Aβ suda çözülmez, çökelti oluşturur.
 Aβ aksonal mikrotübüllerdeki Tau
proteinin hiperfosforilasyonuna neden olur
 Bu proteinin yumaklar oluşturmasını
sağlayarak nöron içi birikime ve
fonksiyon kaybına sebep olur.
 1. Amiloid öncü proteini α-sekretaz ile parçalandığında suda çözünür hale gelir ve amiloid birikimi olmaz.
2.β ve γ sekretazlar tarafından parçalandığında ise Amiloid β peptide dönüşür ve çökelti oluşturur. Aksonal
proteinler olan Tau proteinini uyararak yumaklar oluşmasına neden olur. Amiloidle birleşen Tau protein
yumakları senil plakları oluşturur.
 Alzheimer hastalığı patogenez
Tau • Bir diğer genetik risk faktörü
proteini:
• Aksonlarda bulunan mikrotübül ile ilişkilikbroirmozom 19 üzerindeki
protein apoprotein e4 (ApoE4 geni). Riski
• Hiperfosforile olduğunda somatik dendri4tikkat arttırır. İleri yaşta görülme
ile
yerleşime geçerek ve mikrotübüllere bağillaginlimoalup Aβ yapımını ve
yeteneğini kaybeder. depolanmasını arttırır.
• Tau agregatları stres yanıtı ile hücre öl•ümİnüfnlaemasyon: Aβ ve tau ya
karşı
neden olur astrositler ve mikroglial hücrelerde
• Mikrotübülleri stabilize edemez ve nörondaolğal bağışıklık nedeniyle
immün toksitsite nedeniyle hücre ölümü gerçeklreeşairk.siyon gelişmesi.
• Kognitif yıkım: Tau nun
oluşturduğu yumakların
sayısının nörotik plakların
sayısına göre Demans ile daha
korele.
1. Amiloid öncü proteini α-sekretaz ile parçalandığında suda çözünür hale gelir ve amiloid birikimi
olmaz.
2. β ve γ sekretazlar tarafından parçalandığında ise Amiloid β peptide dönüşür ve çökelti oluşturur.
Aksonal proteinler olan Tau proteinini uyararak yumaklar oluşmasına neden olur. Amiloidle birleşen
Tau protein yumakları senil plakları oluşturur.
Alzheimer hast. Makroskopi

o Yaygın kortikal atrofi,

o Beyin kıvrımlarında
incelme,
o Sulkuslarda derinleşme
o Temporal, frontal ve
parietal loblarda daha
belirgin.
o Atrofiye kompanse etmek
için ventriküllerde
genişleme (hidrosefali ex
vacuo)
Ventriküllerde kompensatuar genişleme
Hidrosefali ex vacuo
 Allzheimer hast. Mikroskopi
• Nörofibriler yumaklar (İplikcikler): Nöron sitoplazmasında nükleusu saran
veya kenara iten ince ipliksi demetler. HE boyasında bazofilik fibriler görünüm,
gümüş boyasında daha belirgin (Tau proteininin anormal hiperfosforilasyonu).
• Senil (nöritik) plaklar: Ortalarında amiloid (Aβ) bulunan dairesel odaklar
halinde, gümüşle boyanan nöritik uzantılar(distrofik nörit) ve çevresinde
mikroglial hücreler ile reaktif astrositler yer alır. Sıklıkla entorinal korteks,
hipokampus ve amigdalada görülürler.
• Amiloid angiopati: Kapiller duvarı veya nöronlarda amiloid birikimi. Kongo
kırmızısı ile daha belirgin görülür.
• Kortekste ve subkortikal alanda yaygın nöron yitimi. Özellikle hipokampus ve
amigdalada belirgindir.
• Granülovakuloer dejenerasyon: Hipokampustaki piramidal nöronlarda berrak
bir
halka ile çevrelenmiş bazofilik tanecikler.
• Hirano cisimcikleri: Hipokampustaki piramidal nöronlarda kısa çomak biçiminde
eozinofilik hücre içi yapılar.
 Alzheimer hast.
Mikroskopi:
Nörofibriler yumaklar:
o Korteksteki nöronların hem gövde
kısmında, hem de aksonal ve dendritik
uzantılarında 10 nm kalınlıkta, çift
sarmal biçiminde iplikçiklerden oluşan
yumaklar bulunur.
o Bodian veya Bielschowsky gibi gümüşleme
yöntemleriyle boyanarak gösterilebilir.
o Alzheimer’e özgü değildir. Beyindeki başka
dejeneratif hastalıklarda da görülebilir:
• Dementia pugilistica
• İlerleyici supranükleer palsi
• Parkinsonizm-demans-ALS sendromu
 Alzheimer hast. Mikroskopi:

Senil nörotik plaklar:

• Beyin korteksinde, özellikle hippocampus
ve amigdalada bulunur.
• Bodian veya Bielschowsky gibi gümüş
boyalarıyla, Kongo kırmızısı ve
tiyoflavin gibi amiloid boyalarıyla
gösterilir.
• Dilate kıvrımlı distrofik nörit uzantılarının
Aβ etrafında toplanması ile oluşan küresel
yapılar.
• Alzheimer hastalığına özgüdür!

•Hücre dışı amiloid (β/A4-amiloid) çevresinde

geniş lizozomlar ve çift sarmal yapısında
iplikçikler içeren anormal nöronlar, mikroglial
hücreler
ve reaktif astrositlerden oluşur.
Amiloid angiopati. Damar duvarlarında
Kongo kırmızısı ile saptanan bu madde
birikimi senil plakların ortasında da var.
 Raphe çekirdeğinde bulunan
Alzheimer hast. serotonerjik nöronların
yitimine
Mikroskopi bağlı olabilir.
• Beyinde kortekste ve subkortikal
alanda yaygın nöron yitimi,
özellikle entorinal korteks,
hipokampus ve amigdalada
belirgindir.
• Bu durum klinik belirtilerin
bazılarını açıklayabilir:
– a. Bellek bozukluklukları,
uzantıları hipokampusa varan
Meynert çekirdeğindeki
kolinerjik nöronların yitimine
bağlı olabilir.
– b. Emosyonel (depresif) semptomlar,
uzantıları beyin korteksine varan
ponstaki locus ceruleusta bulunan
noradrenerjik nöronların ve ponstaki
May-Britt Moser ve Edvard Moser,
 Frontotemporal lober dejenerasyon (Pick
Hast.)
Beyin korteksinde lobar atrofi.
•
•
• Frontal ve temporal lob daha sık tutulur.
• Frontal lobda atrofi varsa kişilik değişiklikleri, temporal
lob tutulursa konuşma bozuklukları ile ortaya çıkar
(frontotemporal demans). İlerleyici biçimde bunamaya yol
açar.
• Genelde davranış ve dil bozuklukları hafıza bozukluğundan
önce gelişir.
• Aşırı lokalize kortikal atrofi, “bıçak kenarı” görünümü
verebilir.
• Kaudat nükleus ve putamende de iki taraflı atrofi gelişir.
FTLD frontal lobda belirgin atrofi
FTLD-Pick hast
Mikroskopi
Nöronlarda belirgin kayıp.
Korteks dış tabakasında şişkin
nöronlar (Pick hücreleri)
Sitoplazmalarında gümüş boyasında belirginleşen yuvarlak oval pick cisimcikleri (FTLD-ta
tdp43 protein birikimi (FTLD- TDP43)
Konak nöronun ölümüyle bu
cisimler kaybolur.
• Pick cisimciği görülmeden de
atrofi ve öykü ile tanı konulabilir.
 Parkinson hastalığı
• Substantia nigradaki dopaminejik nöronların kaybından
kaynaklanan, hipokinetik hareket bozukluğunun öne çıktığı
nörodejeneratif hastalık.
• Bazal ganglionlar, talamus ve motor korteks arasında iletim ve
geri bildirimlerde rol oynar.
• Bazal ganglion ve beyin sapının dopaminerjik nöronlarının tutan
dejeneratif hastalıklarında ortaya çıkan bulgular:
– Hareket bozuklukları (Sertlik, olağandışı duruş, tremor, koreiform
hareketler)
– İstemli hareketlerde azalma (bradikinezi)
– İstemsiz hareketlerde abartı
 Parkinson hastalığı
• Nigrostriatal sistem hastalıklarının en sık olanı.
• Geç yaşta hareket bozukluklarıyla ortaya çıkar.
• Zihinsel bozukluklar eklenebilir. %10-15 bunama.
• Substantia nigrada dopaminerjik nöronların dejenerasyonu. Striatal dopamin içeriği azalır.
• Motor bozukluklar dopamin yetersizliğine paralel gelişir.
• L-DOPA tedavisiyle geçici düzelme sağlanabilir.
• Fetal nöral hücrelerin striatum içine aktarımı tedavide deneniyor.
• Derin beyin stimülasyonu
• Patogenezinde otofaji ve lizozomal yıkım defektleri nedeniyle dopaminerjik
nöronlarda α-sinüklein (sinaptik akımlarda görev alır) birikimi ile oluşan
nöral dejenerasyon (Lewy cisimciği)
• Ölüm sıklıkla aspirasyon pnömonisi veya posturel instabiliteye bağlı travmatik düşmeler
 Parkinson hast. Morfoloji
Makroskopide substantia nigrada solukluk
Işık mikroskopi:
• Pigmente nöronlarda kayıp, gliozis
• Sitoplazma içinde eozinofilik,
yuvarlak veya uzantılı
inklüzyonlar (Lewy cisimcikleri)
(α-sinüklein).
• Kortekste de görülebilir.
• İmmünohistokimyasal incelemede α-
sinüklein ve ubiquitin ile boyanan
nörofilamanlar.
Elektron mikroskopi:
• Ortada daha yoğun, kenarda gevşek
düzenlenmiş nörofilamanlardan Solda, Parkinson Hastalığı’nda substansiya nigrada b
oluşan Lewy cisimcikleri.
 Huntington hastalığı
• Striatal (nukleus kaudatus-putamen) nöronlarda dejenerasyon
• Otozomal dominant geçiş gösterir.
• 40-50 yaşlarda ortaya çıkar.
• Tüm vücutta artmış istek dışı, sıçrayıcı, düzensiz koreiform hareketler(dans
eder gibi). Ekstremitelerde kıvrılma.
• Kesintisiz ilerleyici hareket bozukluğu ve bunama 10 -15 yıl sonra
ölüm.
• Önce motor sonra bilişsel işlev bozuklukları.
• Davranış bozuklukları erken başlayabilir o yüzden intihara meyilliler.
• HH geni, 4p16-3 bölgesinde yer alır, Huntingtin proteinini kodlar.
• Bu genin allelerinde CAG trinükleotid tekrar sayısında artış, bu
proteinin poliglutamin bölgesinde genişleme ve bu sayede toksik etki
kazandığı düşünülmektedir.
• Mutasyona uğrayan genler protein üretimine ve inklüzyonlara neden olur.
Huntington hastalığı Morfoloji

Makroskopi:
• Beyin normalden küçüktür.
• Bazal ganglionlarda
atrofi (Önce kaudat
nükleus ve putamende,
daha sonra globus
pallidumda)
• Lateral ve 3. ventrikülde
genişleme
• Frontal lobda da atrofi
görülebilir.
Mikroskopi:
• Striatal nöronlarda kayıp
• Fibriler gliozis
STRİATADA GFAP İLE GLİOZİS (SOLDA)
 Spinoserebellar ataksi
• Serebellar ve duyusal ataksi, spastisite, Frederich ataksisi:
sersorimotor periferik nöropati • OR
kombinasyonları ile karakterize heretojen bir • İlk on yılda yürüme
ataks
hastalık grubu
• El beceriksizliği
• Değişik oranlarda serebellar korteks, medulla
spinalis, diğer beyin bölgeleri ile periferik • Dizartri
sinir tutulumu • Pes kavus ve
• Ataksiye eşlik eden belirtiler alt tiplerin kifoskolyoz
ayırımında yardımcıdır. • Nistagmus
• Kardiak hastalıklar
• Diabet
 Amyotofik Lateral Skleroz (ALS)
• Kortikospinal yollarda (yukarı motor nöron-Betz hücreleri) ve omurilik ön
boynuzunda (aşağı motor nöron) zedelenme.
• 50 yaş ve sonrasında ortaya çıkar.
• % 5-10 olguda otozomal dominant geçiş gösterir.
• Kromozom 21 üzerinde süperoksid dismutaz (SOD-1) geni (Nöronların
apoptotik ölümü)
• Alt motor nöron hasarı ile nöronal musküler atrofi (amyotrofi), güçsüzlük,
fasikülasyon
• Üst motor nöron hasarı sonrası parezi ve spinal kord lateralinde kortikospinal
yolakta dejenerasyon (retrograd dejenerasyon) ve aşırı refleksler
• Ellerde asimetrik güçsüzlük,
• Kaslarda seyirmeler.
• Solunum kaslarını tutarsa akciğer enfeksiyonları gelişebilir.
Amyotrofik lateral skleroz (ALS)
Makroskopide;
Omurilik ön köklerinde incelme

• Presantral beyin kıvrımlarında ileri derecede dejenerasyon ve atrofi

Mikroskopide;
• Ön boynuz motor nöron hücrelerinde azalma,
• Reaktif gliozis,
• Omurilik ön köklerinde myelin yitimi,
• İskelet kaslarında nörojenik atrofi.