Hyperkoagulační stavy

Antikoagulační léčba
Zdeňka Hajšmanová

1
 Hyperkoagulační stav
• Definice
Vrozená nebo získaná porucha
koagulace patofyziologicky a statisticky
spojená se zvýšeným rizikem
tromboembolické choroby.

2
 Hyperkoagulační stavy
• Vrozené
seřazení dle nárůstu rizika DVT
– deficit proteinu C
– deficit proteinu S
– deficit antitrombinu
– FV Leiden
– protrombin 20210A
– ↑ konc. FVIII:C
– hyperhomocysteinémie
– deficit FXII
– poruchy fibrinolýzy
DVT= hluboká žilní trombóza
• Získané
– antifosfolipidový
syndrom (SLE, léky,
tumory, záněty)
– zhoubné nádory krve,
plic,ledvin,dělohy atd.
– jaterní choroby
– záněty
– septické stavy
– onemocnění ledvin
– srdeční selhání
3
 Patofyziologie trombu
• Tvořen fibrinem a krevními buňkami

• Vznik kdekoli v kardiovaskulárním

systému (žíly, tepny, srdce,
mikrocirkulace)

4
 Lokalizace trombu
• arteriální tromby vznikají v přítomnosti turbulence
– destičkové agregáty + fibrin → pro sek.prevenci antiagregancia
• žilní tromby vznikají při venostáze nebo nedostatku
přirozených inhibičních mechanizmů
– červené krvinky + fibrin, minimálně destiček → LMWH
antiagregancia neúčinná!!
• intrakardiální tromby se formují na poškozených chlopních
nebo v dilatované srdeční komoře, při fibrilaci síní
– riziko embolizace do CNS nebo systémové cirkulace
– fibrin + destičky → antiagregancia + LMWH
• intravaskulární koagulace v mikrocirkulaci
je tzv. disseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)

5
 Intravaskulární koagulace
Důsledek sepse
v mikrocirkulaci
Neisseria meningitidis → endotoxémie → aktivace RES → TNFα, IL2 →
poškození endotelu → ↑↑ TF → ↓↓↓ AT, PC → DIC → kožní nekrózy

Vznik trombů v mikrocirkulaci,uzávěr kapilárního řečiště,nekrózy tkání,

v systémové cirkulaci spotřebovaný koagulační potenciál chybí, proto
pacient zároveň i krvácí 6
 Komplikace žilní trombózy

Embolizace plicní
• Utržení části trombu a zanesení cévním řečištěm do cévy s menším
průsvitem,kde se zaklíní a způsobí neprokrvení tkáně za překážkou

Potrombotický syndrom
• vznik bércového vředu

Plicní hypertenze

Komplikace vyplývající z
antikoagulační léčby

7
 Tepenná trombóza
• důsledek generalizované aterosklerózy cév srdečních,
mozkových, břišních a končetinových
• způsobuje akutní / chronickou ischemii, úplnou /
částečnou

8
Možnosti antikoagulační léčby
antikoagulační
• účinek namířen proti působení trombinu (anti- IIa), vede k redukci hemostatického
potenciálu, prodloužení koagulačních časů a riziko krvácení

antitrombotická
• aktivitou anti –Xa zabraňuje genezi nadbytečného trombinu bez současné redukce
fibrinogenu, minimalizuje riziko krvácení

antiagregační
• zasahuje do procesu primární hemostázy, porušuje výstavbu primární cévní zátky,
týká se prevence tepenných uzávěrů

trombolytická
• určena k léčbě masívních okluzí trombotických nebo embolizačních příhod žilních či
tepenných s cílem rozpustit trombus a zasáhnout rychle, agresívní opatření s velkým
rizikem krvácivých komplikací
substituční
• nahrazuje snížený objem inhibitorů krevního srážení (AT, PC)

kombinovaná
rheologická
• ovlivnění průtoku, mívá sekundární antiagregační a antikoagulační účinky
9
 Antitrombotická léčba
Antiagregační léčba – ASA,Ticlid,Trombex,Plavix
adhese a agregace destiček
Warfarin,Lavarin

• FXIIa FVIIa + TF systém APC

substituční Ceprotin,Xigris
FXIa
FIXa
rivaroxaban (Xarelto)
FVIIIa
FX Xa
FVa, Ca2+, fosfolipidy
FII IIa fibrinolýza
Exacyl
Alteplasa
Antitrombin (substituční Kybernin)
APSAC
Nepřímé inhibitory trombinu
FI Ia Ib
UFH Přímé inhibitory trombinu
LMWH
pentasacharidy (Arixtra) Revasc, Hirulog, sulodexid (Vessel Due F)
dabigatran etexilát (Pradaxa) 10
Efekt substituční léčby koncentrátem
proteinu C

11
 Inhibitory trombinu

Nepřímé
• Farmakologický účinek vyžaduje přítomnost
antitrombinu (UFH, LMWH)

Přímé
• Farmakologický účinek nevyžaduje
přítomnost antitrombinu (nová antitrombotika)

12
Nepřímé inhibitory trombinu
• Antitrombin (AT) je pomalý
inhibitor serinových proteáz
• Heparin vázaný na AT pomocí
vysoce afinitních pentasacharidů
indukuje konformační změnu AT-
mnohonásobné zrychlení
inhibice serinových proteáz
• AT je vázan kovalentní vazbou
na serinové proteázy, heparin
z komplexu disociuje a je
reutilizován

13
Antikoagulační léčba

Parenterální
UFH /
LMWH

Perorální
warfarin
14
 Antikoagulační léčba

Trombolytická systémová/ lokální

• Kritické cévní uzávěry s dg do 4 hodin od vzniku

• Vysoké riziko krvácivých komplikací

Antikoagulační parenterální (nepřímé inhibitory

trombinu)
• UFH v 3-denní kontinuální infuzi
• Dnes LMWH v terapeutické dávce (anti-Xa = 0,5 – 1 IU/ml) 3- 4
dny, pak

Antikoagulační perorální

• Překrývá se s léčbou UFH / LMWH

• Určena k 3 - 6 měsíční či trvalé léčbě, vyžaduje INR = 2- 3

15
 Heparin
• objeven McLeanem v r.1916
• ve 30. letech 20.st. zahájeno použití v humánní
medicíně
• 60.léta 20.st. objasněn účinek
heparin/antitrombin (Rosenberg, Lindahl)
• 70.léta 20.st. objasněn antitrombotický účinek
heparinu (pentasacharidová molekula)
• 80.léta 20.st.- LMWH pro léčbu žilní trombózy
• 90.léta 20.st.- LMWH v prevenci TEN v
chirurgických oborech
• 21.st. – pentasacharidy

16
 Mechanismus účinku heparinu (UFH)
• Cca 1/3 podaného heparinu
FXIIa se váže na AT a odpovídá
za antikoagulační účinek
FXIa
• Zbylé 2/3 dávky heparinu jsou
FVIII - VIIIa farmakologicky neúčinné
FIXa
AT+UFH • Komplex heparin/AT
FV- Va inaktivuje FIIa, Xa, IXa, XIa a
FXa Antitrombotický .
XIIa
FIIa Antikoagulační účinek • Trombin je cca 10 x citlivější
k heparinu než FXa
fbg fibrin • Inaktivovaný trombin
zablokuje aktivaci kofaktorů
Antitrombotický : antikoagulační = 1 : 1 FVIIIa a Va
17
 Nízkomolekulární hepariny
(LMWH)
• Výroba chemickou nebo enzymatickou depolymerizací
nefrakcionovaného heparinu (UFH) o molekulární
hmotnosti 15 kDa

• Frakcionací vznikají nízkomolekulární hepariny o

molekulární hmotnosti v rozmezí 4 - 8 kDa

• Každý preparát má zcela odlišné molekulární,

strukturální a funkční vlastnosti

• Jednotlivé preparáty mají svůj specifický individuální

profil, proto jsou nezaměnitelné a nelze je v průběhu
léčby střídat

• Srovnání účinnosti jednotlivých preparátů se provádí

stanovením anti-Xa aktivity
18
 LMWH
• jednotlivé preparáty jsou definovány
poměrem anti- IIa/ anti-Xa
• UFH má poměr anti-Xa : anti-IIa = 1 : 1
• komerčně vyráběné LMWH mají anti-Xa/ anti-
IIa
vyšší (jejich základní výhoda)
anti-Xa/ anti-IIa
dalteparin (Fragmin) 2,0
enoxaparin (Clexan) 2,7
nadroparin (Fraxiparin) 3,2
bemiparinum (Zibor) 8,0

19
 Mechanismus antitrombotického
účinku LMWH
UFH LMWH

Anti- IIa účinek (antikoagulační) Anti -Xa (antitrombotický účinek )

13 sacharidových jednotek Pentasacharidová sekvence+ AT
(vysokomolekulární substance) + FII
Anti –Xa účinek (antitrombotický) 20
Pentasacharidová sekvence + AT
 Pentasacharidy
sekvence GlcNAc(6-OSO3)-GlcA-GlcNS03(3,6-di-OSO3)-IdoA(2-OSO3)-GlcNSO3(6-OSO3)

• Arixtra (Glaxo group, GB) – fondaparinux - syntetický

analog heparinového pentasacharidu

• doporučován pro profylaxi VTE po ortopedických

operacích - úspěšnější než LMWH
• poločas 17- 21 hodin, aplikace 1x denně
• profylaktická dávka 2,5 mg denně s.c., zahájení
za 6 - 8 h po operaci
• délka profylaxe při středním riziku 10 dnů,
při TEP kyčle až 28 dnů
• terapeutická dávka při VTE 5 - 7,5 mg denně s.c.
(alternativa při HIT) bez laboratorních kontrol

21
 Obecné výhody LMWH
větší antitrombotický efekt (↑↑ anti –Xa) a
menší riziko krvácivých komplikací (↓↓anti-IIa)

delší plasmatický poločas (aplikace 1x

denně)

lepší biologická dostupnost a předvídatelný

terapeutický efekt

rezistence vůči inhibičnímu účinku PF4 - ↓

výskyt HIT/T

minimální vliv na kostní resorpci

22
 Vyšetření před zahájením léčby
heparinem
• Počet destiček
Krevní obraz • Hodnota Hb
• Výchozí hodnota (30s)
APTT • Účinná heparinizace: prodloužení APTT 2-3x

• PT je základem výpočtu INR

PT (INR) • INR kontroluje účinnost léčby warfarinem

TT
• Základní substrát pro vznik fibrinu
Fibrinogen • K vyloučení hyperfibrinolýzy
• Antitrombin podmínkou účinnosti heparinu
Antitrombin

23
Kontrola účinnosti léčby heparinem
• APTT
UFH • APTT-R

• Anti - Xa
LMWH

Fondaparinux • Bez kontroly

24
 Vliv UHF a LMWH na APTT
UFH LMWH
• XIIa • XIIa
FXIa FXIa
FIXa FIXa
FVIIIa FVIIIa

FX Xa

FI Ib
AT + UHF FI Ib AT + LMWH

APTT = 90s APTT = 30s

25
 Princip stanovení anti-Xa aktivity
za 4h po podkožní aplikaci LMWH

• inhibiční fáze
LMWH + AT FX (excess) +AT + FXa(residual)
• detekční fáze
FXa (residual)
S-2372- pNA produkt + pNA (405 nm)
Hodnota anti – Xa závisí na množství pNA

preventivní dávka LMWH anti-Xa 0,2 ÷ 0,5 IU/ml

terapeutické dávky LMWH anti-Xa 0,5 ÷ 1,0 IU/ml

26
 Kumarinová antikoagulancia
• K vitamín je nezbytný pro syntézu funkčních
koagulačních faktorů II, VII, IX a X a
přirozených inhibitorů (PC a PS) v játrech
• K vitamín je potřebný pro aktivaci γ-karboxylázy
v jaterní buňce
• bez γ-karboxylace FII,VII, IX a X jsou tyto faktory
koagulačně neúčinné (nemohou vázat pomocí Ca2+ iontů
fosfolipidy destičkové membrány či TF)
• Kumariny irreversibilně inhibují enzym vitamín
K- epoxireduktázu a chinonreduktázu
• Warfarin® Orion, tbl 3 a 5mg, poločas 72 hodin
27
 K vitamín a gamakarboxylace
• Proces γ karboxylace
řízen K vitamínen

• Mtb K vitamínu
– epoxid reduktáza
– chinon reduktáza
• Kumariny blokují funkci
enzymů
• Aktivita enzymů geneticky
kódována systémem
VKORC 1
• Polymorfizmy VKORC 1
souvisí s dávkou warfarinu

28
 Warfarin
• Vyráběn ve formě racemické směsi dvou
funkčně rozdílných S a R enantiomer
warfarinu

• S- forma 4x účinnější, kratší poločas (33 h)

• R–izomer poločas 45 h, vliv na změnu

účinnosti

• Každá šarže warfarinu má jiný poměr S a R

enantiomer
29
 Biotransformace warfarinu
Systém cytochromu P450 v játrech
• Izoenzym CyP2C9 → S formu
CyP2C9 stěžejní pro vztah dávka/efekt warfarinu
až 30% rozdíly v senzitivitě pacientů na warfarin
(při stejné dávce warfarinu jiná hodnota INR )
• Pacientům s mutovanými alelami 2C9*2 a 2C9*3
stačí k účinné hladině INR malé dávky warfarinu
V populaci jsou 3% homozytů – při obvyklých
dávkách významně stoupá riziko krvácení
zahajovací schéma warfarinizace
2 dny po sobě 10 mg 30denně
 Senzitivita k warfarinu
• VKORC1 je klíčový enzym v cyklu K vitamínu
molekulární cílové místo kumarinů
• VKORC1 – regenerace K vit. po zablokování
warfarinem
• Známo 28 polymorfizmů tohoto genu – každý
způsobuje jinou senzitivitu vůči warfarinu
průměrná denní dávka warfarinu kolísá
od 3,5 přes 4,8 až po 6,2mg

• vzácná mutace VKORC1 → rezistence na warfarin

31
 Zásady léčby kumariny
• Dlouhodobá 6 -12 měsíců
• Trvalá - po 2 prodělaných atakách TEN
Zahájení léčby paralelně s terapeutickou
či profylaktickou dávkou heparinu
FII,VII, IX a X (FII poločas 72h) x protein C a S
(poločas 6 h)
monoterapie warfarinem NE → přechodný
hyperkoagulační stav → kumarinová nekróza
• Úvodní dávka 5 mg denně po dobu 3 dnů, pokračovat dle
hodnoty INR
• Ukončení léčby závisí na klinickém stavu, na trvání rizikových faktorů
trombofilie
32
 APTT x PT (INR)
čas pacienta (s)
APTT (32s) PT (12s) PT- R =
čas normální plazmy (s)
• FXIIa FVIIa + TF N = 0,8 – 1,2
čas pacienta ISI
FXIa
FIXa
INR = ( čas normální plazmy )
ISI International sensitivity index
FVIIIa
FX Xa INR International normalized ratio

FVa, Ca2+, fosfolipidy

FII IIa
PN + CaCl2 koagulum (s)
PP + CaCl2 koagulum (s) FI Ia Ib
čas pacienta (s)
APTT-R = čas normální plazmy (s)
N = 0,8 - 1,2 33
Operační výkon a léčba warfarinem
• operační výkon je bezpečný, pokud je warfarinizace
přerušena týden před plánovaným výkonem
• warfarin nahradit aplikací LMWH
• v den operace kontrola APTT a PT, resp. INR< 1,4
• operace za 8 h po poslední dávce LMWH
• 2.den po operaci obnovit prevenci LMWH s.c. po 12 h
a převést na warfarin
• po dosažení INR > 2,0 vysadit LMWH
• stomatochir. výkony při lokálním ošetření rány
tkáňovými lepidly lze provádět při INR do 2,5.
34
 Urgentní operační výkon při trvalé léčbě
warfarinem
• Zrušení účinku kumarinových antikoagulancií
– antidotum při masívním krvácení, účinek po 4 -5 h
fytomenadion - vitamín K (Kanavit®, Hoechst Biotika)

• FFP v dávce 10 - 15 ml/kg

• ACPP (Prothromplex) - koncentrát aktivovaných faktorů
protrombinového komplexu 25 – 50 IU/kg
• Stejný postup je i při předávkování OAC

FFP- čerstvá mražená plazma

35
 Kontrola warfarinizace

• INR < 2,0 = neúčinná léčba

• INR 2,0 – 3,0

– léčba a dočasná či trvalá prevence recidivy DVT
– profylaxe iktu při FiS
– prevence TEN v šestinedělí
• INR 3,0 – 4,5
– pacienti s chlopenními vadami, implantovanou umělou
chlopní, těhotné ženy s chlopenní vadou

DVT hluboká žilní tromboza, FiS- fibrilace síní

36
 Komplikace léčby OAC
• Poddávkování čili neúčinnost léčby
• Krvácení z předávkování provázené
hypokoagulačním stavem
– přímá souvislost mezi intenzitou antikoagulační léčby
a rizikem krvácení
– nutnost pravidelné monitorace
• Kumarinová nekróza

37
 Relativní a absolutní kontraindikace

• věk > 85 let

• krvácivé stavy
• špatná spolupráce pacienta
• I.trimestr gravidity
↓
• self monitoring INR nebo monitorace u PL
– pracovně exponovaní pacienti s indikací dlouhodobé
antikoagulace
– těhotné ženy na trvalé antikoagulační léčbě od
II.trimestru do 35.gestačního týdne (KI 6.-12.g.t.)
– bydliště/pracoviště daleko od místa dispenzarizace
– práce v zahraničí

38
 Nová antitrombotika
• Přímé inhibitory trombinu - víš proč?
• K účinku nevyžadují přítomnost AT

– Gatrany → přímý anti – FIIa účinek

– Xabany → přímý anti – FXa účinek

• Perorální užívání

39
 Pradaxa (dabigatran – etexilát)
• Zástupce gatranů
• Perorální léková forma
• Krátký poločas účinku
• Bez potřeby monitorace hemostázy
při normálních ledvinných funkcích
• Minimální lékové interakce - cave Verapamil
• Sledovat CrCl
• Nemá antidotum

40
41
42
 Xarelto® (rivaroxaban)
• Zástupce xabanů
• Perorální léková forma
• Krátký poločas účinku
• Bez nutnosti rutinní monitorace
hemostázy

43