Vežba 2 – raspodela

1. Varfarin 5 mg; tableta1

Varfarin se brzo i praktično potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Hrana usporava, ali ne
smanjuje resorpciju varfarina. Maksimalna koncentracija u plazmi se obično postiže nakon četiri sata.
Vezanost za proteine plazme je 99%. Lek se distribuira u jetri, plućima, slezini i bubrezima. Varfarin
prolazi placentu i koncentracija leka u plazmi fetusa može biti jednaka njegovoj koncentraciji u plazmi
majke. Malobrojni podaci ukazuju da varfarin prelazi u mleko dojilje u vrlo maloj količini. Volumen
distribucije je 0.14 L/kg.
1. Koliki je Vd? Šta zaključujemo?
/
2. Gde se distribuira varfarin?
/
3. Koje karakteristike lekova favorizuju prelazak u mleko?
/
4. Prokomentarisati procenat vezivanja varfarina za proteine plazme.
/
5. Koje promene očekujete kod pacijenata sa cirozom jetre?
/
6. Koje promene očekujete u gerijatrijskoj populaciji?
/
2. Diazepam 2, 5, 10 mg1
Diazepam i njegovi metaboliti se u visokom procentu vezuju za proteine plazme (diazepam 98%).
Prolaze krvno-moždanu i placentnu barijeru, a takođe se mogu naći u majčinom mleku u koncentraciji
koja je približno jedna desetina od one koja se postiže u plazmi dojilje. Volumen distribucije je 1-2 l/kg.
Pad plazma koncentracije diazepama je dvofazni nakon oralne primene leka.
1. Koje su karakteristike distribucije? Šta zaključujemo na osnovu Vd? Gde se distribuira?
pasivan proces koji nije uniforman (u različita tkiva lek stiže različitim brzinama i u različitom stepenu)
vezuje se 98%
Vd je 70-140 L (1-2 L/kg*70kg) -> lek se raspodeljuje u UTT (ECT i ICT)
Lek se deponuje verovatno u nekim tkivima jer ima veliki Vd
2. Koje karakteristike leka favorizuju prelazak u mleko (uopšteno)?
mala Mr, liposolubilan lek (prolazi pasivnom difuzijom), manje vezani za proteine plazme, dugo
poluvreme eliminacije, bazniji lekovi (pH mleka je slabo kiseo, biće jonizovan i neće moći da se vrati),
ako ide u CNS -> može u mleko
3. Kakvo je vezivanje za proteine plazme kod diazepama?
visok % vezivanja za proteine plazme (jer je više od 95% - 98%)
značajno na nivou interakciji
4. Kako može ciroza jetre uticati na vezivanje za proteine plazme?
smanjena koncentracija albumina pa je vezivanje za proteine plazme manje i zbog toga je veća
slobodna frakcija leka i aktivno
5. Koje promene očekujete kod starijih?
smanjena koncentracija albumina i veći % masti i Vd (do 85. godine) a nakon toga opada % masti i Vd
-> treba dati veću inicijalnu dozu do 85. godine, kasnije manje

veliki Vd -> niska koncentracija leka u plazmi -> veća inicijalna doza
3. Furosemid, rastvor za injekciju, tablete, oralni rastvor1
Furosemid se u visokom procentu vezuje za serumske albumine (91-99%), a metaboliše se u
neznatnom obimu. Plazma koncentracije iznose od 1-400μg/ml. Furosemid prolazi placentnu barijeru
i prelazi u majčino mleko. Vd= 1 L/kg.
1. Kakav se Vd očekuje kod lekova koji se u visokom stepenu vezuju za proteine plazme?
očekuje se niži Vd – npr 1% slobodnog leka izlazi, od 99% opet 1 % slobodnog leka opet izlazi (prelazi
dalje)
ovde je Vd = 1 L/kg, a ako prosečna osoba ima 70 kg bilo bi 70 L
taj lek bi se onda raspodeljivao (jer je preko 42 L) u UTT
2. Kakvu bismo vrednost Vd očekivali u pedijatrijskoj populaciji?
oni imaju manju koncentraciju proteina u krvi -> vezivanje za proteine plazme manje -> veća distribucija
u tkiva
ovaj lek je i lipo i hidrosolubilan pa se više fokusiramo na proteine plazme, a generalno za pedijatrijsku
populaciju treba da posmatramo udeo tečnosti u odnosu na odrasle -> veći je
hidrosolubilni lekovi, za ovaj se to ne može reći -> imaju veći Vd
3. U kojim se situacijama (na nivou raspodele) može očekivati povećanje slobodne koncentracije
furosemida?
u visokom stepenu se vezuje za proteine plazme -> stanja kada je u organizmu smanjen nivo albumina
(akutna i hronična BI), bolesti jetre (kada je smanjena sinteza albumina) i malnutricije, opekotine, u
trudnoći (iako je povećana produkcija albumina zbog ukupnog povećanja zapremine UTT -> manja je
njihova koncentracija -> veća frakcija slobodnog leka)
kada bi se primenio neki lek koji ima veći afinitet za proteine plazme istisnuo bi furosemid
fiziološki: stanja hipoalbuminemije
4. Kojim mehanizmima lek prolazi kroz placentu?
pasivnom difuzijom – dok se ne izjednače koncentracioni gradijetni
aktivnim transportom – nasuprot gradienta (u placenti 7x veća koncentracija)
na placenti P-gp sprečava prolaz lekova do bebe
metabolizam – zavisan od leka, ali se odvija u placenti
talidomidska katastrofa – nastala zbog previda, metabolit iz placente kod trudnica zbog izostanka iz
kliničkih ispitivanja trudnica se nije mogo predvideti
5. Kakve promene na nivou raspodele očekujete kod trudnica?
povećana je produkcija albumina (nikako hiperalbuminemija), ali je povećana i zapremina UTT u
organizmu -> niska njihova koncentracija
povećan Vd hidrosolubilnih lekova
ovaj lek će u većem procentu biti slobodan -> aktivan
4. Fenitoin1
Nakon resorpcije fenitoin se distribuira u telesne tečnosti, uključujući i CSF. Volumen distribucije je
procenjen na 0,52 -1,19 l/kg, a vezuje se za proteine u visokom stepenu (obično 90 % kod odraslih).
Kod novorođenčadi vezivanje za proteine plazme je smanjeno.
Kako je fenitoin relativno lipofilan, volumen distribucije u gojaznih pacijenata je nešto veći.
1. Prokomentarisati vrednost Vd.
procenjen je na 0,52-1,19 L/kg
kada se pomnoži sa 70, dobijamo 36,4-83,3 L
biće raspodeljen u drugim tkivima ali i UTT
2. Uticaj oboljenja jetre na vezivanje za proteine plazme.
smanjena je sinteza proteina plazme -> manje ih je dostupno za vezivanje lekova -> veća koncentracija
leka u plazmi u slobodno -> aktivno
3. Uticaj oboljenja bubrega na vezivanje za proteine plazme.
smanjen je stepen vezivanja za proteine plazme u uremiji
4. Objasniti klinički značaj povećanja fslob.
veća frakcija leka je slobodna i aktivna -> jači efekat -> može doći do ispoljavanja neželjenih efekata
zbog veće koncentracije leka
5. Kakve promene očekujete kod starijih u pogledu vezivanja leka za proteine plazme?
smanjenje albumina nastaje usled smanjene sinteze
povećana je slobodna frakcija leka
5. Propranolol 40 mg, tablete1
Propranolol se široko i brzo distribuira kroz telo, a najveći nivo se javlja u plućima, jetri, bubrezima,
mozgu i srcu. 80-95% propranolola se vezuje za proteine plazme.
Vd je oko 4 l/kg.
1. Koje su karakteristike distribucije? Šta zaključujemo na osnovu Vd?
/
2. Kakvo je vezivanje za proteine plazme?
/
3. Do kakve promene može doći ako se kombinovano primenjuje lek sa visokim afinitetom i
kapacitetom za proteine plazme?
/
4. Kakve promene očekujemo u gerijatrijskoj populaciji?Da li je potrebno korigovati dozu?
/
6. Valproat 1
Vezivanje za proteine plazme je saturacione prirode. Vezivanje za proteine se smanjuje kod starijih
osoba, kod bolesnika sa hroničnim bolestima jetre, kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom, i u
prisustvu drugih lekova (npr. aspirin). Nasuprot tome, valproat može da istisne određene lekove (npr.
fenitoin, karbamazepin, varfarin, tolbutamid) vezane za proteine plazme. Vd iznosi 0.15-0.2 L/kg.
Koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) približna je slobodnoj koncentraciji u plazmi (oko 10 %
od ukupne koncentracije).
1. Šta možemo zaključiti o stepenu raspodele?
ovde je Vd = 0,15-0,2 L/kg, a ako prosečna osoba ima 70 kg bilo bi 10,5-14 L
taj lek bi se onda raspodeljivao u ECT
2. Šta znači da je vezivanje za proteine plazme saturacione prirode?
postoji ograničenje do kada će se lekovi moći vezivati za proteine plazme, odnosno dok ima
raspoloživih proteina, a kada dođe do zasićenja, tj. saturacije -> lekovi se više ne mogu vezivati -> gubi
se linearnost odnosa doza efekat
3. Zašto se smanjuje vezivanje za proteine plazme kod oboljenja jetre?
smanjena je sinteza proteina -> sledi očekivano
4. Zašto se smanjuje vezivanje za proteine plazme kod bubrežnih oboljenja?
povećano izlučivanje proteina, smanjena je njihova koncentracija u plazmi, zbog uremije azotni
produkti istiskaju veze sa proteinima -> sledi očekivano
5. Zašto se smanjuje vezivanje za proteine plazme kod starijih?
hipoalbuminemija -> smanjena je sinteza zbog smanjene funkcije jetre, zbog smanjene funkcije
bubrega je povećano njihovo izlučivanje, a i zbog malnutricije i povećanog katabolizma -> sledi
očekivano
7. Tiopental-natrijum, prašak za rastvor za injekciju, 500 mg1
Tiopental-natrijum se vezuje za albumine plazme u stepenu od 70%.
Ulje/voda particioni koeficijent: 580
Vd u stanju ravnoteže (SS): 1.7 to 2.5 L/kg.

1. Koliki je Vd kod osoba normalne telesne mase?

1,7-2,5 L/kg -> kada se pomnožio sa 70 kg dobije se 119-175 L
lek se raspodeljuje u UTT (prevazilazi UTT) i negde se deponuje
čim su volumeni 100-200 L to se sigurni negde deponuje
lek deluje u CNS (opšti anestetik)
2. Koliki je Vd kod gojaznih pacijenata?
veći, jer je liposolubilan, raspodeljuje se u masnom tkivu pa je veći Vd
particioni koeficijent je veliki -> izrazito je solubilan
3. Gde se raspodeljuje lek u organizmu?
prvo prelazi u cirkulaciju, mozak, masno tkivo (gde se deponuje što zaključujemo na osnovu Vd jer je
100-200 L, a veliki je i particioni koeficijent -> lek se sporo oslobađa, pacinet nakon gubitka telesne
mase ima zakasnele efekte, iz mase se oslobađa lek iz masnog tkiva, karakterisitičan je postefekat -
mamurluk)
ovo je vrlo liposolubilan lek pa ima najveći afinitet za masno tkivo, a prvo ide u mozak pa mišiće pa u
masno tkivo zato što je mozak jedan od najbolje prokrvljenih organa, a masno tkivo najmanje
prokrvljeno
4. U kojim još stanjima može doći do povećanja Vd?
kod trudnica
hipoalbuminemije
oboljenja jetre
inflamacije (smanjena sinteza albumina)
oštećenja bubrega
pothranjenost (manji unosi kvalitetnih namirnica, pa nema dovoljno za sintezu)
5. Šta je redistribucija i kako i kada se dešava?
redistribucija (ponovna raspodela) je pojava da lek sa mesta dejstva preko krvi prelazi u neka druga
tkiva u organizmu
kada vidimo CT profil imamo još jedan pik koji je manji od prvog, ali vidljiv
kod ovog leka se dešava da on deluje da opušta mozak i dolazi do mišića i masnog tkiva na kraju
6. Ulje/voda particioni koeficijent: 580. Zašto lek odmah ne ode u masno tkivo ako je lipofilan?
prvo ide u dobro prokrvljena tkiva -> CNS, pa u mišiće i na kraju u masno tkivo
8. Amikacin; rastvor za injekciju/infuziju, 100 mg/2 mL1
Za proteine u serumu se vezuje 20% leka ili manje, a serumske koncentracije za osetljive organizme
ostaju u baktericidnom spektru tokom 10-12 sati.
Nakon parenteralne primene amikacin se distribuira u cerebrospinalnu, pleuralnu i amnionsku tečnost,
kao i u peritonealnu šupljinu. Podaci iz studije nakon primene više dnevnih doza pokazuju da su
koncentracije leka u cerebrospinalnoj tečnosti
kod dece približno 10 do 20% serumske koncentracije, a kod meningitisa mogu dostići i 50%.
1. Gde se distribuira amikacin?
u cerebrospinalnu, pleuralnu i amnionsku tečnost, kao i u peritonealnu šupljinu
10-20 L -> ECT
2. Da li se distribuira u masno tkivo?
ne jer je hidrosolubilan
3. Navesti karakteristike krv-likvor barijere.
prelaz liposolubilnih lekova je sporiji nego kod KMB
slična je KMB -> sastoji se iz horoidnih ćelija koje su čvrsto vezane
4. Navesti karakteristike krv-mozak barijere.
liposolubilne lako i brzo prolaze, jer se ponaša kao liposolubilna membrana
endotelne ćelije moždanih kapilara nemaju pore i vezikule za pinocitozu
glija ćelije čine barijeru čvrstom
jonizovani i polarni ne mogu da prođu zbog čvrstih veza
5. Kakvo je vezivanje za proteine plazme? Da li može biti značajno istiskivanje?
manje od 20%
istiskivanje nije značajno jer se lek nalazi u slobodnom obliku više od 80%

aminoglikozidi -> hidrosoubiln, polarni, jonizovani

daju se parenteralo, ne ulaze u ćelije
9. Gentamicin, rastvor za injekciju, 80 mg/2 mL 1
Volumen distribucije gentamicina ekvivalentan je volumenu ECT. Kod novorođenčadi telesna tečnost
čini 70-75% telesne mase, u poređenju sa 50-55% kod odraslih. ECT kompartment je veći (40% TM, kod
odraslih 25% TM). Distribucioni koeficijent gentamicina zavisi i smanjuje se sa starošću, od 0.5 do 0.7
L/kg kod prevremeno rođenih beba do 0.25 L/kg kod adolescenata. Veća vrednost distribucionog
koeficijenta znači da je za postizanje adekvatne peak koncentracije potrebno primeniti veću dozu po
kg telesne mase.1
Vd iznosi oko 25% mišićne mase, što aproksimativno odgovara volumenu ECT. Koncentracija
gentamicina u renalnom korteksu i unutrašnjem uhu može biti veća nego u plazmi, rezultujući u
selektivnoj toksičnosti ovih organa.2
1. Koliki je Vd gentamicina?
0,25 L/kg -> Vd = 18 L
lek se nalazi u ECT
2. Kakav je stepen raspodele leka?
lek se nalazi u ECT
3. Uporediti Vd kod beba i odraslih.
bebe -> veći procenat tečnosti (ekstracelualrne) -> veći distribucioni koeficijent (hidrosolubilan lek)
4. Kakva bi bila korekcija doze kod dece.
pošto je veća vrednosti distribucionog koeficijenta za postizanje adekvatne koncentracije potrebno je
primeniti veću dozu po kg telesne mase
zahvaljajuću većem Vd -> koncentracija niža -> moramo dati veću dozu/kg da bi ostvarili odgovarajuću
koncentraciju
5. Da li lek ulazi u ćelije?
ne -> lek je hidrosolubilan, jonizovan, polaran i Vd je 18 L pa se raspodeljuje u ECT, ne ulazi u ćelije

Koncentracija gentamicina u renalnom korteksu i unutrašnjem uhu može biti veća nego u plazmi,
rezultujući u selektivnoj toksičnosti ovih organa.
10. Teofilin1
Vezivanje teofilina za proteine plazme iznosi, u terapijskom opsegu koncentracija, oko 60% (kod
novorođenčadi i odraslih sa cirozom jetre oko 40%). Teofilin se iz krvi raspodeljuje u svim tkivima
organizma, sa izuzetkom masnog tkiva. Volumen distribucije je 35 L.
Teofilin se brzo distribuira u telesnim tečnostima i tkivima bez masti. Teofilin slobodno prolazi kroz
placentu, u mleko i u cerebrospinalnu tečnost.

1. Šta možemo zaključiti o Vd?

Vd je 35 L, raspodeljuje se intravaskularno, instersticijum i intracelularno (ne sve ćelije)
2. Zašto se ne distribuira u masti?
hidrosolubilan lek
3. Koliko je vezivanje za proteine plazme?
u terapijskom opsegu koncentracija, oko 60%
4. Kakvo je vezivanje za proteine plazme kod novorođenčadi i ciroze jetre?
kod novorođenčadi i odraslih sa cirozom jetre oko 40%
nema klinički značaj (samo za 95% i više je klinički značaj)
5. Zašto je Vd kod novorođenčadi viši?
imaju manji sadržaj proteina
veća UTT
11. Alendronska kiselina, tablete1
Ispitivanja su pokazala da se alendronat prolazno distribuira u meka tkiva nakon intravenskog davanja
doze od 1 mg/kg, ali se nakon toga brzo ponovo distribuira u kosti ili se izlučuje u urinu. Prosečna
dinamička ravnoteža volumena distribucije, ne uključujući kosti, iznosi najmanje 28 litara kod ljudi.
Koncentracija alendronata u plazmi nakon davanja terapijskih oralnih doza je isuviše mala da bi se
uradilo analitičko određivanje (< 5 ng/ml).
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je oko 78%.
Oko 40-60% doze se zadrži u organizmu duži vremenski period, najverovatnije u kostima iz kojih se
otpušta polako u plazmu i eliminiše.
1. Kakav je Vd alendronske kiseline? Šta nam on govori?
ogroman - deponovanje
znosi namanje 28 L -> veća je od 20 L pa se raspodeljuje u ECT i u ćelije
ne uključujući kosti jer se vezuje za kosti pa ne možemo da izračunamo za njih, deponuje se u kostima
2. Objasniti nisku koncentraciju alendronske kiseline u plazmi.
rezultat brze distribucije u meka tkiva, a nakon toga u kostima
ili se izlučuje urinom
ima dugo t1/2 do nekoliko godina -> slabo se otpušta u cirkulaciju
3. Koje su karakteristike deponovanja lekova?
zbog deponovanja imaju produženo vreme eliminacije -> produženo dejstvo
vezivanje u tkivima gde ne ostvaruju efekat je najčešće

digoksin – srce i skeletni mišići

tetraciklini – kosti
alendronska – kosti
jod – štitna žlezda
tiopental - masti
12. Levodopa + benzerazid, tablete i kapsule sa trenutnim i produženim oslobađanjem, intestinalni
gel1
Levodopa prolazi kroz krvno-moždanu barijeru saturabilnim transportnim sistemom. Vezuje se za
proteine plazme u veoma malom stepenu (10-30%). Levodopa se distribuira u većinu tkiva, ali ne i u
cns zbog obimnog metabolizma na periferiji (veoma mala količina leka dolazi do cerebralne cirkulacije
i verovatno manje od 1% prelazi u cns). Levodopa prolazi placentu i izlučuje se mlekom.
Benzerazid ne prolazi krvno-moždanu barijeru u terapijskim dozama. Benzerazid se koncentriše
uglavnom u bubrezima, plućima, tankom crevu i jetri.
Vd levodope je 0.9-1.6 L/kg, kada se daje zajedno sa benzerazidom.
1. Šta se može zaključiti na osnovu stepena raspodele levodope?
Vd je 0,9-,16 L/kg kada se daje zajedno sa benzerazidom
/
2. Da li se očekuje da levodopa podleže klinički značajnim interakcijama na nivou vezivanja za
proteine plazme?
/
3. Koje karakteristike favorizuju prelazak leka u mleko? Koje karakteristike ima levodopa?
/
4. Prokomentarisati raspodelu lipofilnih lekova u mozak. Zašto je raspodela levodope u CNS - u onda
niska?
levodopa prelazi preko transportera koji prelaze preko transportera olakšanom difuzijom
dopamin to ne može jer je hidrofilan
kod levodope, imamo povećanu razgradnju na periferiji
daje se sa inhibitorima dopa dekarboksilaze u kombinaciji pa kao takva može preći u mozak
5. Kako prokrvljenost organa utiče na raspodelu lekova?
što je organ prokrvljeniji biće brža i veća raspodela leka u tom organu