Diplomski Rad: Poremećaji Hiperpigmentacije - Terapijske Mogućnosti Liječenja

View metadata, citation and similar papers at core.ac.
uk brought to you by CORE

provided by University of Zagreb Repository
Nikolina Biškić
Poremećaji hiperpigmentacije –
terapijske mogućnosti liječenja
DIPLOMSKI RAD
Predan Sveučilištu u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskom
fakultetu
Zagreb, 2018.
Ovaj diplomski rad je prijavljen na kolegiju Farmakologija Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-
biokemijskog fakulteta i izrađen na Zavodu za farmakologiju pod stručnim vodstvom doc.dr.sc.
Petre Turčić.
Zahvaljujem se svojoj mentorici doc.dr.sc. Petri Turčić na svim uputama i savjetima prilikom
izrade ovog diplomskog rada, ali prije svega na prenesenom znanju i kontinuiranom trudu koji je
i mene neiscrpno motivirao.
Također se zahvaljujem svojoj obitelji na pruženoj potpori tijekom studiranja.
Posebnu zahvalu posvećujem svom djedu koji me je svojim primjerom naučio vrijednostima truda
i upornosti i bez kojeg danas ne bih bila ovdje gdje jesam.
SADRŽAJ
1. UVOD .................................................................................................................................................. 1
1.1. FUNKCIJA I GRAĐA KOŽE ....................................................................................................... 1
1.1.1. GLAVNE STANIČNE KOMPONENTE, VLAKNA I KROMOFORI ........................................ 1
1.1.2. SLOJEVI KOŽE ........................................................................................................................ 2
1.2. PIGMENTACIJA KOŽE .............................................................................................................. 3
1.2.1. MEHANIZMI REGULACIJE I KLJUČNE MOLEKULE .......................................................... 6
1.3. POREMEĆAJI HIPERPIGMENTACIJE....................................................................................... 7
1.3.1. MELAZMA ............................................................................................................................... 7
1.3.2. POSTUPALNA HIPERPIGMENTACIJA .................................................................................. 8
1.3.3. REAKCIJE NA LIJEKOVE I DRUGE SPOJEVE .................................................................... 10
1.3.4. RIEHLOVA MELANOZA ....................................................................................................... 11
1.3.5. PIGMENTIRANI LICHEN PLANUS ...................................................................................... 11
1.3.6. PEPELJASTA DERMATOZA ................................................................................................. 12
1.3.7. EGZOGENA OKRONOZA ..................................................................................................... 13
1.3.8. PERIORBITALNA HIPERPIGMENTACIJA .......................................................................... 13
1.3.9. CRNA AKANTOZA ................................................................................................................ 14
1.3.10. ADDISONOVA BOLEST ...................................................................................................... 15
1.3.11. MRLJE OD SUNCA .............................................................................................................. 16
1.3.12. PJEGICE ................................................................................................................................ 17
2. OBRAZLOŽENJE TEME.................................................................................................................. 19
3. MATERIJALI I METODE................................................................................................................. 20
4. REZULTATI I RASPRAVA .............................................................................................................. 21
4.1. ZAŠTITA I PREVENCIJA ......................................................................................................... 21
4.2. TOPIKALNA TERAPIJA ........................................................................................................... 22
4.2.1. HIDROKINON ........................................................................................................................ 22
4.2.2. MEKVINOL ............................................................................................................................ 25
4.2.3. ARBUTIN I DEOKSIARBUTIN.............................................................................................. 25
4.2.4. AZELATNA KISELINA.......................................................................................................... 26
4.2.5. KOJIČNA KISELINA .............................................................................................................. 26
4.2.6. FLAVONOIDI IZ EKSTRAKTA KORIJENA SLADIĆA ........................................................ 27
4.2.7. N-ACETIL-GLUKOZAMIN .................................................................................................... 27
4.2.8. NIACINAMID ......................................................................................................................... 28
4.2.9. VITAMIN C............................................................................................................................. 28
4.2.10. PROTEINI IZ SOJE ............................................................................................................... 29
4.2.11. TOPIKALNI RETINOIDI ...................................................................................................... 30
4.2.12. KORTIKOSTEROIDI ............................................................................................................ 30
4.2.13. VITAMIN E ........................................................................................................................... 31
4.2.14. OSTALI TOPIKALNI AGENSI ............................................................................................. 31
4.3. ORALNA TERAPIJA ................................................................................................................. 32
4.3.1. TRANEKSAMIČNA KISELINA ............................................................................................. 32
4.3.2. OSTALI ORALNI AGENSI ..................................................................................................... 32
4.4. KEMIJSKI PILING..................................................................................................................... 33
4.4.1. ALFA-HIDROKSI KISELINE ................................................................................................. 34
4.4.2. BETA-HIDROKSI KISELINE ................................................................................................. 34
4.4.3. ALFA-KETO KISELINE ......................................................................................................... 35
4.4.4. PILING S TRIKLOROOCTENOM KISELINOM .................................................................... 35
4.4.5. PILING S TRETINOINOM...................................................................................................... 36
4.4.6. KOMBINIRANI I DUBOKI PILINZI ...................................................................................... 36
4.5. TRETMANI LASEROM............................................................................................................. 37
4.6. DERMABRAZIJA I KRIOTERAPIJA ........................................................................................ 37
5. ZAKLJUČCI ..................................................................................................................................... 39
6. LITERATURA .................................................................................................................................. 41
7. SAŽETAK ......................................................................................................................................... 48
1. UVOD
1.1. FUNKCIJA I GRAĐA KOŽE
Koža je ljudski organ najveće površine i kompleksne strukture tkiva. Njezina je glavna funkcija
uloga zaštite od vanjskih utjecaja, poput bakterija, virusa, kemijskih spojeva i ultraljubičastog
zračenja, ali i od fizičkih ozljeda. Navedene funkcije razlikuju se ovisno o dobi, rasi, spolu i
drugim individualnim okolnostima. Također predstavlja važan organ u sintezi vitamina D na
poticaj ultraljubičaste svjetlosti, pridonosi regulaciji tjelesne temperature, a završetci živaca čine
je i osjetilnim organom. Sastoji se od epidermisa i dermisa, koji se nadovezuju na potkožno masno
tkivo, a njihova debljina značajno varira ovisno o dijelu tijela, spolu, dobi i drugim
karakteristikama. Razlikuju se i u staničnim komponentama, drugim strukturalnim značajkama te
funkciji (Igarashi i sur., 2005).
1.1.1. GLAVNE STANIČNE KOMPONENTE, VLAKNA I KROMOFORI
Keratinociti su glavne stanične komponente kožnog sloja epidermisa. Njihova primarna uloga je
proizvodnja keratina, proteina koji pridonosi rigidnosti krajnjeg vanjskog sloja kože. Na taj način
osiguravaju fizičku i kemijsku zaštitu, ali i zadržavanje vlage. Fibroblasti su stanice dermisa te su
odgovorni za proizvodnju kolagenskih i elastinskih vlakana koji osiguravaju čvrstoću, elastičnost
i otpornost kože. Ultraljubičasta svjetlost, pušenje ili drugi uzročnici mogu dovesti do njihovih
oštećenja, a time i pojave bora ili drugih posljedica ove strukturalne promjene. Kromofori su
kemijski spojevi koji mogu apsorbirati svjetlost određenih valnih duljina. Melanin, hemoglobin i
karoten glavni su kromofori koji određuju pigmentaciju kao vanjsku manifestaciju kože, budući
da ona ovisi o refleksiji i raspršivanju apsorbirane svjetlosti. Ipak, postoje i druge strukturalne
komponente i karakteristike koje određuju ili utječu na ovaj vanjski odražaj. Melanin se u koži
nalazi u melanocitima epidermisa, a hemoglobin u eritrocitima u krvi kapilara dermisa zbog čega
se ti slojevi, s obzirom na doprinos pigmentaciji kože, mogu nazvati melaninskim, odnosno
hemoglobinskim slojem (Igarashi i sur., 2005).
1
1.1.2. SLOJEVI KOŽE
Epidermis je vanjski sloj kože koji se sastoji od 4 podsloja, a to su, počevši od najdubljeg: bazalni
(stratum basale), trnasti (stratum spinosum), zrnati (stratum granulosum) i rožnati (stratum
corneum) sloj stanica (Slika 1). Koža na tabanima i dlanovima sadrži i svijetli sloj (stratum
lucidum) između zrnatog i rožnatog sloja. Stratum basale predstavlja jednoslojni red stanica koji
oblikuje granicu epidermisa prema dermisu, a osim keratinocita, na toj su razini smješteni i
melanociti. Tijekom procesa diferencijacije keratinocita prema gornjim slojevima njihov oblik
postaje plosnatiji. U zrnatom sloju započinje proces keratinizacije tih stanica koje više ne sadrže
jezgru i mitohondrije. Rožnati je sloj najdeblji sloj stanica - heksagonalnih korneocita. To su mrtve
stanice bez organela ispunjene keratinom. Njihova je glavna uloga prevencija dehidracije kože, za
što su važne i druge komponente sloja - intracelularni lipidi, prvenstveno ceramid, te prirodni
faktori vlažnosti (natural moisturizing factor, NMF).
Dermis je deblji sloj stanica od epidermisa, a sastoji se od 2 podsloja: papilarnog i retikularnog.

Sadrži pretežito kolagenska i elastinska vlakna, dok stanične komponente nisu zastupljene kao u
epidermisu. Papilarni sloj sadrži više završetaka živaca, kapilara i stanica poput fibroblasta od
retikularnog sloja gdje su nakupine vlakana gušće te koji predstavlja prijelaz prema hipodermisu.
Hipodermis je histološki naziv za potkožno masno tkivo, iako se ne svrstava u slojeve kože. Sastoji
se od velikog broja masnih stanica koje osiguravaju hranjive tvari krvnim žilama i živčanim
završetcima (Igarashi i sur., 2005).
2
Slika 1. Prikaz strukture epidermisa i stanične građe melanocita
(www.themanseclinic.com.au)
1.2. PIGMENTACIJA KOŽE
Pigmentaciju ljudske kože određuju biomolekule karotenoidi, hemoglobin te, u najvećoj mjeri,
pigment melanin kojeg proizvode melanociti u organelima melanosomima (Lin i Fisher, 2007). Za
razliku od neuromelanina, jedine vrste melanina u sisavaca koja se ne sintetizira u melanocitima,
već u kateholaminergičnim neuronima (Solano, 2014), u koži se procesom zvanim melanogeneza
sintetiziraju dvije vrste tog pigmenta - crno-smeđi eumelanin i crveno-žuti feomelanin, i to iz iste
ishodne molekule - aminokiseline L-tirozina djelovanjem enzima tirozinaze, a na poticaj
ultraljubičastih (UV, ultraviolet) radijacijskih zraka. Na taj način melanin pruža koži zaštitu od
mogućih štetnih učinaka ultraljubičaste svjetlosti. Apsorbirana energija može također pridonijeti
termoregulaciji, no ovaj doprinos ima veći značaj u hladnokrvnih životinja. Navedena dva
pigmenta razlikuju se, osim u prisutnosti, odnosno odsutnosti sumpora, i u njihovoj stabilnosti.
Feomelanin je značajno manje fotostabilna molekula od eumelanina te mu se pripisuje veća
3
podložnost generiranju reaktivnih kisikovih spojeva (Solano, 2014; Lin i Fisher, 2007), a
zastupljeniji je u fototipova manjeg broja Fitzpatrickove skale tipova kože (Bastonini, 2016) koja
je prikazana u Tablici 1. Njihova sinteza, odnosno melanogeneza općenito, regulirana je autokrinim
i parakrinim signalizirajućim putevima uglavnom potaknutima djelovanjem UV svjetlosti, a koji
uključuju keratinocite i melanocite, ali i dermalne fibroblaste (Slika 2). Prije svega nužno je
formiranje dendrita na melanocitima čime se uspostavlja interakcija s keratinocitima (Raghunath
i sur., 2015). Tako stvorena epidermalna melaninska jedinica sastoji se, prema predloženom
modelu iz 1963. godine, od jednog melanocita te otprilike 36 keratinocita (Thingnes i sur., 2012).
Tablica 1. Fitzpatrickova skala tipova kože (preuzeto i prilagođeno prema www.skincancer.org;

www.allureaesthetics.wordpress.com)
FITZPATRICKOV TIP
KARAKTERISTIKE ČESTE FENOTIPSKE ZNAČAJKE
KOŽE
uvijek stječe opekline, nikad ne tamni, ima iznimno blijed ten, pjegice; plava ili crvena
TIP I
vrlo veliki rizik za fotooštećenje i rak kože kosa; obično plave oči
skoro uvijek stječe opekline, rijetko tamni, ima blijed ten; obično plava, tamnoplava ili crvena
TIP II
veliki rizik za fotooštećenje i rak kože kosa; oči plave, zelene boje ili boje lješnjaka
ponekad stječe opekline, ponekad tamni, svijetli ten koji postupno tamni; kosa i oči bilo
TIP III
postoji rizik za fotooštećenje i rak kože koje boje
obično ne stječe opekline, lako tamni, postoji tamnoputi/maslinasti ten; obično smeđa kosa i
TIP IV
rizik za fotooštećenje i rak kože oči
rijetko stječe opekline, lako tamni, postoji

TIP V taman ten; tamnosmeđa kosa i oči
rizik za fotooštećenje i rak kože
nikad ne stječe opekline, postoji rizik za ten tipičan za Afro-Amerikance; kosa i oči
TIP VI
fotooštećenje i rak kože tamno-smeđe do crne boje
▪ Primjena smjernica Zaklade za rak kože preporučuje se svim fototipovima, a to uključuje preparate s faktorom
zaštite (minimalno 30+ za I i II te 15+ za III-VI fototipove) i druge metode fotozaštite, samopreglede kože te godišnje
konzultacije u dermatologa
4
Slika 2. Prikaz kompleksne parakrine mreže između pojedinih stanica u koži i njenog utjecaja na
pigmentaciju (Picardo i Cardinali, 2011)
Ostvarivanje interakcije uvjetuju različite molekule koje luče navedene stanice poput
transkripcijskih faktora i izvanstaničnih signalizirajućih proteina te transmembranski receptori, a
od kojih tip 2 receptora aktiviranog proteazama (PAR-2, protease-activated receptor 2) ima
ključnu ulogu prilikom prijenosa melanosoma u keratinocite fagocitozom, što je nužno za
fenotipsku manifestaciju (Raghunath i sur., 2015). Osim distribucije melanosoma, važni faktori
su njihov broj, veličina i degradacija te vrsta i količina proizvedenog melanina, ali ne i
koncentracija melanocita budući da je njihov broj relativno sličan u različitim etničkim grupama
(Bastonini, 2016). Međutim, na ovu prirođenu karakteristiku mogu negativno utjecati toksični
kemijski spojevi, primjerice hidrokinon zbog potencijalne melanotoksičnosti ili okolišni faktori,
uključujući UV svjetlost, koji mogu imati suprotan učinak (Yamaguchi i sur., 2007). Proces
interakcije sa susjednim stanicama različit je kod melanocita koji se nalaze u drugim dijelovima
tijela, poput folikula kose, određenih dijelova mozga, oka ili unutarnjeg uha, a prijenos
melanosoma nije niti prisutan u posljednja dva primjera (Solano, 2014). Međutim, postoji
sličnost u sintezi pigmenta, organelima i faktorima koji navedeni proces reguliraju (Yamaguchi i
sur., 2007).
5
1.2.1. MEHANIZMI REGULACIJE I KLJUČNE MOLEKULE
Promatrajući cjelokupan proces na molekularnoj razini, postoje mnogi mehanizmi koji izravno ili
posredno utječu na pigmentaciju ljudske kože. Jedan od važnijih faktora u regulaciji melanogeneze
jest melanokortinski receptor tipa 1 (MC1R, melanocortin-1 receptor), transmembranski G-protein
koji određuje omjer sinteze eumelanina i feomelanina ovisno o postojećoj genskoj varijanti, a time
i fenotip melanosoma (Sturm, 2009). U divljeg je tipa taj omjer povećan agonističkim djelovanjem
alfa-hormona koji stimulira melanocite (α-MSH, alpha melanocyte stimulating hormone) -
produkta prekursora proopiomelanokortina (POMC, pro-opiomelanocortin), i
adrenokortikotropnog hormona (ACTH, adrenocorticotropic hormone), budući da ovaj korak
induciranim povećanim stvaranjem cAMP-a, a onda i aktivacijom nizvodnih putova, vodi do
povećane transkripcije gena za mikroftalmijski transkripcijski faktor (MITF, microphthalmia
transcription factor). Transkripcijski faktor MITF odgovoran je za ekspresiju pojedinih gena koji
kodiraju proteine neophodne za proces sinteze melanina, uključujući enzim tirozinazu i tirozinazi
srodni protein tipa 1 (TRP1, tyrosinase related protein 1) (Rees, 2004), ali i onih nužnih za
preživljenje melanocita. Na isti faktor posttranslacijski utječe c-Kit ligand (KITLG) aktivacijom
signalnih kaskada Ras/MAPK (mitogen activated protein kinase) puta kojima, osim na
melanogenezu, utječe i na diferencijaciju, preživljenje i migraciju melanoblasta - prekursora
melanocita (Lin i Fisher, 2007), što je nužno za njihovu lokalizaciju u epidermisu kojoj slijedi
razvoj dendrita te prijenos melanosoma u keratinocite (Weiner i sur., 2014). Na iste karakteristike
utječu i drugi faktori rasta i citokini, primjerice endotelin 1 (ET-1, endothelin 1), bazični čimbenik
rasta fibroblasta (bFGF, basic fibroblast growth factor), faktor rasta matičnih stanica (SCF, eng.
stem cell factor), faktor rasta hepatocita (HGF, hepatocyte growth factor), faktor stimulacije
granulocitno makrofagnih kolonija (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor) i drugi (Bastonini, 2016) (Slika 2).
6
1.3. POREMEĆAJI HIPERPIGMENTACIJE
Poremećaji pigmentacije kože mogu se podijeliti prema fenotipu, i to na hipopigmentacije i

hiperpigmentacije, prirođene ili stečene te s obzirom na promjenu broja (hipoplazija ili
hiperplazija) ili funkcije melanocita. Podjelu je moguće napraviti i prema genotipu, budući da je
vanjski odražaj upravo rezultat genetske podloge (Baxter i Pavan, 2013).
Stečene hiperpigmentacije pripadaju skupini poremećaja pigmentacije kože, od kojih je većina

povezana s promjenom u intenzitetu sinteze melanina i/ili njegove stanične distribucije te se takve
hiperpigmentacije mogu podijeliti na epidermalne i dermalne (Cestari i sur., 2014). Osim
izloženosti UV zračenju, jednom od najvažnijih okolišnih faktora, varijacije u pigmentaciji mogu
nastati i kao rezultat narušene hormonske ravnoteže, upalnih procesa različitog porijekla, primjene
lijeka ili kao posljedica pojedinih kožnih problema ili sistemskih bolesti. No, i genetska
predispozicija ima značajnu ulogu kod niza stečenih poremećaja s obzirom da je to jedna od
odrednica podložnosti razvoja istih (Baxter i Pavan, 2013). Pigmentirane lezije mogu biti
lokalizirane ili difuzne, od kojih se posljednje vežu uz metaboličke uzročnike, malignost, određene
lijekove te autoimune, infektivne i druge etiologije (Desai, 2014).
1.3.1. MELAZMA
Melazma je stečena hipermelanoza koju karakterizira pojava svijetlo do tamno-smeđih, uglavnom

simetričnih, mrlja na dijelovima tijela izloženih suncu, i to najčešće na licu što ima veliki utjecaj
na kvalitetu života (Handel i sur., 2014), a manje često na vratu, području oko prsne kosti i rukama.
Centrofacijalna melazma najučestaliji je tip melazme koji zahvaća lice, i to čelo, nos i gornju usnu,
ali ne i obraze koji su zahvaćeni u malarnom tipu, dok se u mandibularnom tipu mrlje javljaju na
čeljusti i bradi (Ogbechie-Godec i Elbuluk, 2017).
Postoje razlike u prevalenciji između različitih etničkih grupa, ali istraživanja pokazuju da su
najčešće pogođeni fototipovi III-V Fitzpatrickove skale tipova kože, pogotovo oni s pozitivnom
obiteljskom povijesti bolesti, i to ponajviše žene. Uglavnom se javlja između drugog i četvrtog
desetljeća života te tijekom trudnoće, no u ovom se slučaju povuče u vremenskom periodu do jedne
godine nakon rođenja djeteta. Pojavnost je moguća i nakon uzimanja oralnih kontraceptiva ili
7
hormonske nadomjesne terapije što sve zajedno ukazuje na povezanost hormonske ravnoteže i
patofiziologije ovog poremećaja pigmentacije (Handel i sur., 2014).
Naglasak je na estrogenom induciranoj melanogenezi; djelovanje na estrogenske receptore

posljedično aktivira PKA put koji povećava ekspresiju proteina koji se veže na element odgovora
za cAMP (CREB, cAMP responsive element binding protein), MTIF-a te obitelji proteina
tirozinaza. Uz spolne hormone i genetsku podložnost, UV zračenje glavni je uzročnik melazme.
Povećanu pigmentaciju uzrokuje djelovanjem na melanocite aktivacijom putova melanogeneze, ali
i na keratinocite koji onda proizvode različite faktore s promelanogeničnim djelovanjem, a koji
uključuju bFGF, NGF (nerve growth factor), ET-1, ACTH i MSH, budući da su aktivacije
navedenih putova i proizvodnja parakrinih faktora znatno povećane u usporedbi s kožom koja je
normalno pigmentirana. Na isti način povećanoj pigmentaciji mogu pridonijeti i dermalni
fibroblasti, odnosno UV-om posredovana proizvodnja SCF-a (Lee, 2015). Osim zbog već
navedenih čimbenika, melazma se može razviti i nakon primjene određene kozmetike ili
fotosenzitirajućih lijekova te zbog upalnog procesa ili stresa, uz koji se vežu povišene razine ACTH
i MSH, a postoje i istraživanja o njenoj povezanosti s pojedinim endokrinološkim poremećajima i
autoimunim bolestima štitnjače, što ukazuje na to da je razvoj melazme uglavnom rezultat upravo
kombinacije različitih uzročnih faktora. Mogući su i slučajevi subkliničke melazme koju onda
mogu aktivirati neki od čimbenika, primjerice inflamacija kože inducirana kozmetičkim zahvatima
poput pilinga ili tretmana laserom, budući da su upravo medijatori upale jedni od stimulirajućih
faktora melanogeneze u epidermalnoj melaninskoj jedinici (Handel i sur., 2014). Ovo posljednje
ukazuje na moguću ulogu hiperpigmentacije uzrokovane upalom u razvoju melazme, no to još nije
dovoljno istraženo, a utvrđene su i patofiziološke različitosti (Lee, 2015).
1.3.2. POSTUPALNA HIPERPIGMENTACIJA
Hiperpigmentacija uzrokovana upalom (postupalna hiperpigmentacija) karakterizirana je

povećanim odlaganjem melanina u epidermisu, dermisu ili obama slojevima kože, kao posljedica
upalom inducirane povećane sinteze pigmenta, hipertrofije ili hiperplazije melanocita (Silpa-archa
i sur., 2017). Manifestira se u obliku mrlja različite veličine koje su u ravnini s kožom, a čija
pigmentacija varira od crvene do roze, ljubičaste, smeđe ili crne boje ovisno o razvijenosti samog
8
poremećaja (Yadalla i Aradhya, 2011), a koju određuje stupanj upale, stabilnost melanocita,
narušenost granice između epidermisa i dermisa, što može pak dovesti i do gubitka pigmentacije,
te fototip kože (Silpa-archa i sur., 2017). Tamnoputije osobe, odnosno osobe s fototipom većeg
broja, podložnije su razvitku ovog poremećaja s obzirom da je kod njih melanin u bazalnom sloju
epidermisa prirođeno zastupljeniji. Lokalizacija pigmentiranih lezija prati područje upale, što je
bitan podatak za diferencijalnu dijagnozu s nekim drugim stanjima koja prate hiperpigmentacije
(Cestari i sur., 2014), kao i prisutnost promjene u pigmentaciji i nakon eliminiranja uzroka upale,
iako je moguća njihova istovremena prisutnost (Taylor i sur., 2009). Okidači upale mogu biti
endogenog i egzogenog porijekla, a to može uključivati različite infekcije, opekotine ili druge
traume, nuspojave ili druge posljedice primjene lijekova, dermatološke zahvate i dermatoze poput
akni, atopijskog dermatitisa, lupusa, psorijaze i drugo (Silpa-archa i sur., 2017).
Postoje dva mehanizma koja vode do nastanka epidermalnog ili dermalnog tipa ove hipermelanoze.
Posljedica epidermalnog upalnog odgovora jest oslobađanje i oksidacija arahidonske kiseline
(Yadalla i Aradhya, 2011), sastavnice stanične membrane (Ricciotti i FitzGerald, 2011), kojoj
slijedi sinteza niza eikozaonida, uključujući prostaglandine E2 i D2, leukotriene B4, C4, D4, E4 te
tromboksan B2. In vitro pokusima utvrđeno je da neki od njih vode do hipertrofije, odnosno
povećanja veličine melanocita ili povećanog razvitka njihovih dendrita, dok leukotrien C4 djeluje
tako da povećava aktivnost enzima tirozinaze. Postoje i drugi medijatori upale koji povećavaju
melanogenezu, primjerice ET-1, SCF, bFGF, dušikov oksid (Silpa-archa i sur., 2017), no
istraživanja pokazuju da neki od medijatora djeluju upravo suprotno, i to čimbenik nekroze tumora
alfa (TNF- α, tumor necrosis factor alpha) te interleukini 1 i 6, što ukazuje na nužnost daljnjeg
proučavanja upalnog odgovora i njegovog utjecaja na pigmentaciju kože (Yamaguchi i Hearing,
2009). Dok je ovakva vrsta hipermelanoze pretežito svijetlo do tamno smeđe boje, dermalni tip
karakteriziran je mrljama sive do crne boje. Razlog tome je dubina zahvaćenog sloja kože, odnosno
Tyndallov efekt, budući da se svjetlost kraćih valnih duljina više raspršuje. Do takvog tipa
postupalne hiperpigmentacije dolazi ukoliko je narušen sloj bazalnih stanica, budući da makrofagi
dermisa onda fagocitiraju melanocite i keratinocite koji sadrže melanin, čime nastaju melanofagi
(Silpa-archa i sur., 2017). Terapija ovog poremećaja pigmentacije nije uvijek potrebna, budući da
nastale mrlje mogu izblijediti s vremenom čija dužina raste s dubinom zahvaćenog sloja kože
(Yadalla i Aradhya, 2011). Nema zabilježenih razlika u incidenciji ovog poremećaja pigmentacije
između žena i muškaraca (Taylor i sur., 2009).
9
1.3.3. REAKCIJE NA LIJEKOVE I DRUGE SPOJEVE
Hiperpigmentacije mogu nastati kao posljedica izlaganja UV svjetlosti nakon topikalne ili
sistemske primjene fotoosjetljivog lijeka ili spoja te zbog kontakta s biljkama čiji sadržani spojevi
mogu djelovati fotosenzitirajuće (fitofotodermatitis) (Tablica 2) . Kao rezultat ove reakcije javlja
se eritematozna alergijska reakcija, a moguć je i upalni odgovor, što vodi do stvaranja
pigmentiranih lezija zbog hiperkeratoze i hiperplazije melanocita. Određeni lijekovi, međutim,
mogu direktno, odnosno bez izlaganja sunčevoj svjetlosti, djelovati kao induktori sinteze pigmenta
(Stulberg i sur., 2003), i to utjecajem na epidermalne melanocite ili indirektno poticanjem upalne
reakcije u koži (Nicolaidu i Katsambas, 2014).
Tablica 2. Sažeti pregled lijekova, biljaka, spojeva i metala te pripadnih mehanizama koji mogu
biti odgovorni za hiperpigmentacije (prilagođeno prema Cestari i sur., 2014; Nicolaidou i
Katsambas, 2014; Krause, 2013; Mohan, 2011)
UZROK PRIMJERI MEHANIZAM
Antimalarici, amiodaron, ▪ fototoksična ili fotoalergijska

minociklin, fenotiazini reakcija
(klorpromazin), triciklički ▪ utjecaj na sintezu melanina koji
antidepresivi (imipramin, ne zahtijeva izlaganje svjetlosti
Oralno ili topikalno
dezipramin), antikonvulzivi, (↑MSH, upala)
primijenjeni lijekovi
citotoksični lijekovi (5- ▪ stvaranje kompleksa s metalima
fluorouracil, bleomicin, (npr. minociklin s željezom)
doksorubicin, busulfan, ▪ poticanje sinteze i odlaganja
ciklofosfamid) nekog drugog pigmenta
Kontakt s biljkama koje Biljne porodice Rutaceae

sadržavaju fototoosjetljive (naranča, limun, limeta,
▪ fototoksična ili fotoalergijska
derivate kumarina mandarina), Apiaceae (mrkva,
reakcija
(psoralene) - celer, komorač, peršin, kopar),
fitofotodermatitis Moraceae (smokva)
Topikalna primjena
parfema ili drugih Mirisi s uljem derivata
▪ fototoksična ili fotoalergijska
kozmetičkih sredstava s kumarina bergamota i sličnim
reakcija
fotoosjetljivim spojevima - spojevima
tzv. Berloque dermatitis
Željezo, živa, srebro, zlato, ▪ povećano odlaganje elementa

Teški metali
bizmut ▪ stvaranje kompleksa s lijekom
10
Nadalje, mogu se vezati za melanin tvoreći stabilan kompleks čime se otežava prijenos iz
makrofaga u dermisu, a uzrok može biti i akumulacija samog lijeka ili elementa, primjerice
željeza zbog lijekom induciranih oštećenja krvnih žila te lijekom potaknuta sinteza nekog
pigmenta. Moguća je istovremena prisutnost više mehanizama. Histopatološka slika ovisi o
uzročniku te može obuhvaćati epidermis i/ili dermis; obično uključuje melanin, neki drugi pigment
ili oba pigmenta distribuirana van ili unutar makrofaga dermisa (Nicolaidu i Katsambas, 2014).
Silpa-archa i suradnici svrstavaju fitofototodermatitis u skupinu mogućih uzročnika postupalne

hiperpigmentacije, a ističu sličnosti tog poremećaja pigmentacije i s fenotipskim manifestacijama
fotoreakcija, nuspojava ili drugih posljedica primjene nekih lijekova (Silpa-archa i sur., 2017).
1.3.4. RIEHLOVA MELANOZA
Riehlova melanoza (pigmentiranii kontaktni/kozmetički dermatitis) karakterizirana je smeđe-sivim

makulama, i to većinom na licu, a uglavnom se pojavljuje u mladih žena te žena srednje životne
dobi. Najčešći su uzročnici senzitirajuće kemikalije koje su sastavnice kozmetičkih preparata,
odnosno razvijeni alergijski kontaktni dermatitis (Nicolaidou i Katsambas, 2014) - reakcija
stanične preosjetljivosti tipa IV. Posljedica je toga narušavanje dermo-epidermalne granice te
fagocitoza melanina od strane makrofaga u dermisu
(https://emedicine.medscape.com). Znanstveni radovi ukazuju na povezanost ovog poremećaja
pigmentacije s raznim alergenima, uključujući boje na bazi katrana, anilinske boje, formaldehid,
geraniol kao dio mirisne komponente i drugo (https://emedicine.medscape.com). U slučaju
fotoosjetljivih spojeva jedan je od mogućih okidača upravo UV svjetlost, ali broj je zabilježenih
slučajeva u padu, što je u korelaciji sa sve manjim korištenjem alergena u kozmetici (Nicolaidou i
Katsambas, 2014).
1.3.5. PIGMENTIRANI LICHEN PLANUS
Pigmentirani lichen planus (LPP, lichen planus pigmentosus) manje je učestala varijanta upalne
kožne bolesti lichen planus (Weston i Payette, 2015). Češće se javlja u tamnoputijih ljudi srednjih
godina, a manifestira se u obliku difuznih smeđih do sivo-smeđih makula, i to najčešće na suncu
11
izloženim dijelovima tijela poput lica i vrata. Histopatološka slika ove bolesti uključuje lihenoidne
infiltrate limfocita koji sežu do narušene dermo-epidermalne granice s prisutnim nekrotičnim
keratinocitima te melanofagima u površinskom dermisu (Rieder i sur., 2013). Varijanta, odnosno
diferencijalna dijagnoza ovog poremećaja pigmentacije jest invertni pigmentirani lichen planus
koji zahvaća kožne pregibe poput pazuha i prepona te se pretežito, ali ne isključivo javlja u ljudi
svjetlijeg tipa kože (Tabanlıoğlu-Onan i sur., 2017). Etiologija nije utvrđena, ali su predloženi
brojni mogući uzročnici, uključujući UV svjetlost, hepatitis C, topikalnu primjenu ulja amle, ulja
senfa (Rieder i sur., 2013) i boja na bazi kane te smanjeni metabolizam ugljikohidrata (Weston i
Payette, 2015).
1.3.6. PEPELJASTA DERMATOZA

Diskromični perzistentni eritem ili pepeljasta dermatoza (EDP, erythema dyschromicum
perstans/ashy dermatosis) ima sličnu histopatološku sliku pigmentiranom lichenu planusu, no
razlikuje se u lokalizaciji makula koje su simetrično distribuirane i većinski smještene upravo na
područjima koja nisu izložena suncu (Silpa-archa i sur., 2017). Također, u ovom su slučaju
zahvaćeni dublji slojevi dermisa što rezultira tamnijim pigmentom zbog Tyndallovog efekta
(Rieder i sur., 2013). Takve nastale lezije plavo-sive do pepeljasto sive boje uglavnom su u ravnini
s kožom, ali one aktivne mogu imati i neznatno uzdignutu eritematoznu granicu. Etiološki faktori
nisu utvrđeni, ali postoje izvještaji o povezanosti s mogućim uzročnicima poput ingestije
amonijevog nitrata, kontrastnih sredstava (Mohan, 2011), HIV-a, hepatitisa C (Cestari i sur., 2014).
Prethodna tri navedena poremećaja pigmentacije imaju kliničku sliku sličnu postupalnoj
hiperpigmentaciji, a postoje i međusobna preklapanja, zbog čega takve promjene nemaju
univerzalno prihvaćenu definiciju. Keshavamurthy Vinay i suradnici predlažu zajedničku skupinu
stečenih dermalnih makularnih hiperpigmentacija (ADMH, acquired dermal macular
hyperpigmentations) (Vinay i sur., 2017), dok neke od poremećaja ove skupine, primjerice
Riehlovu melanozu (pigmentirani kontaktni dermatitis) i pigmentirani lichen planus, pojedini
radovi svrstavaju upravo u skupinu hiperpigmentacija uzrokovanih upalom (Silpa-archa i sur.,
2017). Razlika je u odsutnosti okom vidljive upale koja je prethodila makulama i/ili narušenosti
dermo-epidermalne granice, što je uvijek dio histopatološke slike ADMH (Vinay i sur., 2017).
12
1.3.7. EGZOGENA OKRONOZA
Egzogena okronoza (eng. exogenous ochronosis) je pojava paradoksalne hiperpigmentacije plavo-

crne boje, i to na mjestima pretjerano duge primjene hidrokinona (Silpa-archa i sur., 2017) koji se
koristi u liječenju hipermelanoza poput melazme, staračkih pjega i drugih, a zabilježene su
povezanosti i s terapijama fenolom, rezorcinolom, antimalarikom kininom. Budući da se ovaj
poremećaj može zamijeniti s pogoršanim stanjem liječene hiperpigmentacije, ključan korak u
prevenciji daljnjeg razvijanja je upravo rano prepoznavanje (Simmons i sur., 2015), ali i zaštita od
sunčeve svjetlosti budući da ona može dodatno potaknuti sintezu pigmenta. Podložniji su fototipovi
većeg broja Fitzpatrickove skale tipova kože, a korištenje preparata s visokim koncentracijama
hidrokinona dulje od šest mjeseci bez vidljivog poboljšanja kliničke slike također je jedna od
predispozicija, mada su zabilježeni i slučajevi s hidrokinonom niže koncentracije te periodima
primjene različite duljine. Patogeneza nije sasvim jasna, no najprihvaćenija teorija predlaže
hidrokinonom potaknutu inhibiciju aktivnosti enzima oksidaze homogentizinske kiseline (HGAO,
homogentisic acid oxidase), što vodi do pretjerane akumulacije HGA (Martins i sur., 2012) i njenih
metaboličkih produkata (Bhattar i sur., 2015), polimerizacije te posljedičnog nastanka i odlaganja
takozvanog okroničnog pigmenta u dermisu. Za dijagnozu je nužno isključiti endogenu varijantu
poremećaja, koja je nasljedna i ima sistemske posljedice, te utvrditi histopatološku sliku čije
karakteristike uključuju narušenu dermo-epidermalnu granicu i prisutnost niti žuto-smeđe (oker,
eng.ochre) boje oblika banane u papilarnom sloju dermisa (Martins i sur., 2012).
1.3.8. PERIORBITALNA HIPERPIGMENTACIJA
Periorbitalna hiperpigmentacija poremećaj je pigmentacije koji bilateralno zahvaća okoloočno

područje, a prezentira se u obliku smeđe do tamno-smeđih makula. Može imati utjecaj na kvalitetu
života (Sarkar i sur., 2016), pogotovo ukoliko se radi o značajnije većem intenzitetu pigmentacije.
Javlja se u oba spola, a ne postoji ni isključivost s obzirom na godine starosti ili rasu (Cestari i sur.,
2014).
Etiološki čimbenici su raznoliki te uključuju genetsku, odnosno nasljednu komponentu,

vaskularnost, anatomske promjene te promjene koje se tiču samog pigmenta (Silpa-archa i sur.,
2017). Histopatološki gledano, postoje tri kategorije - površinska, koja zahvaća epidermis do
13
bazalnog sloja stanica, srednje duboka i duboka, koja može zahvatiti i retikularni dermis (Vavouli
i sur., 2013). Huang i suradnici predlažu podjelu na pigmentirani tip, vaskularni tip - u kojeg se
javljaju i nijanse plave, ljubičaste i roze boje, strukturalni te mješoviti tip, s obzirom da izbor i
uspješnost terapije ovise o pozadini promjene. U strukturalnog tipa dolazi do anatomskih promjena
zbog kojih se stvaraju sjene, poput gubitka potkožnog masnog tkiva, koje u kombinaciji s drugim
promjenama povezanima sa starenjem vode do stvaranja dubokog udubljenja ispod oka - tzv. suzne
brazde. Dakle, u pozadini nije prisutna promjena vezana za sami pigment (Sarkar i sur., 2016).
Faktori koji utječu na vanjski odražaj su primjerice i kvaliteta sna, prisutnost edema u
periorbitalnom području te starost kože zbog njenog posljedičnog stanjivanja i smanjenja
elastičnosti. Neki od mogućih okidača su i nadražujuće čestice prisutne u zraku, budući da trljanjem
očiju može doći do pojave pigmentacije kao rezultata upalnog procesa. Osim atopijskog i
alergijskog kontaktnog dermatitisa, i druge dermatoze mogu imati periorbitalnu hiperpigmentaciju
kao posljedicu, ali se ona može javiti i zbog primjene nekog lijeka (Cestari i sur., 2014), primjerice
latanoprosta i bimatoprosta - lijekova za liječenje glaukoma, no pigmentacija se povuče nakon
prekida terapije (Sarkar i sur., 2016).
1.3.9. CRNA AKANTOZA
Crna akantoza (acanthosis nigricans) je dermatoza karakterizirana baršunastim, papilomatoznim

plakovima koji obično zahvaćaju područje vrata i kožne pregibe na rukama i nogama. Sinteza
melanina je umjereno povećana, ali smeđe-crna boja plakova posljedica je prvenstveno prisutne
hiperkeratoze. Unatoč nazivu ovog poremećaja, akantoza - zadebljanje stratum spinosuma, obično
nije pretjerano izražena (Puri, 2011). Progresija je postupna i suptilna pa poremećaj često bude
neprimijećen ili pak zamijenjen s nečistoćom, tim više zbog toga što je asimptomatski, iako nekad
može biti popraćen svrbežom (Ng, 2017). Češće se javlja u tamnoputijih osoba te nema značajnih
razlika u incidenciji s obzirom na spol, a prevalencija raste s povećanjem godina starosti (Zekayi i
sur., 2015).
Istraživanja ukazuju na moguću vezu s malignosti, no sve se veći značaj pridaje poveznicama sa
stanjima vezanima uz inzulinsku rezistenciju, poput pretilosti, dijabetesa tipa 2 i sindroma
policističnih jajnika, koji su puno češće prisutni kao istovremene dijagnoze (Puri, 2011), te može
14
poslužiti i kao njihov indikator (Zekayi i sur., 2015). Prelaskom dermo-epidermalne granice inzulin
se u većim koncentracijama može vezati za receptor za inzulinu sličan faktor rasta 1 (IGF-1,
insulin-like growth factor 1) na keratinocitima i dermalnim fibroblastima te time značajno
stimulirati njihovu proliferaciju. Razina proteina odgovornih za regulaciju IGF-a smanjena je u
pretilih osoba s inzulinskom rezistencijom čime se povećava i njegova plazmatska koncentracija.
Kod malignih slučajeva, povećane razine transformirajućeg faktora rasta alfa (TGF-α,
transforming growth factor alpha) izlučenih od strane tumora mogu biti uzrok hiperplazije
keratinocita budući da se navedeni faktor veže na isti receptor kao i epidermalni faktor rasta (EGF,
epidermal growth factor) koji se prvenstveno nalazi na proliferirajućim stanicama keratinocita u
bazalnom sloju te je odgovoran za njihov povećan rast i diferencijaciju. Za isti proces, ali i za
povećanu pigmentaciju mogu biti odgovorni i drugi stimulirajući peptidi, primjerice IGF, FGF te
α-MSH (Madhukar Phiske, 2014). Osim zbog već spomenutih stanja, crna akantoza može nastati i
kao posljedica hiperinzulinemije potaknute primjenom lijekova poput glukokortikoida, oralnih
kontraceptiva, niacina, inzulina te inhibitora proteaze. Kao što se u pretilih osoba lezije obično
smanje redukcijom tjelesne mase, i u ovom je slučaju nužno djelovati na pozadinski razlog
njihovog nastanka, odnosno prekinuti ili promijeniti terapiju (Puri, 2011).
1.3.10. ADDISONOVA BOLEST
Addisonova bolest primarni je tip insuficijencije nadbubrežne žlijezde karakterizirane

nedovoljnom proizvodnjom mineralokortikoida i glukokortikoida. S ciljem poticanja nadbubrežne
žlijezde na rad, odnosno zbog mehanizma negativne povratne sprege, hipofiza povećano proizvodi
α-MSH i ACTH čije povećane koncentracije induciraju sintezu melanina u melanocitima te se
posljedično stvaraju difuzna hiperpigmentirana područja. Uglavnom zahvaća područja izložena
suncu, ali to mogu biti i nabori dlanova, kožni pregibi, oralna mukoza te koža genitalnih područja.
Akutna epizoda karakterizirana je simptomima poput ortostatske hipotenzije, slabosti i konfuzije,
abdominalnih bolova, dok klinička slika kroničnog oblika bolesti uključuje hiperpigmentacije,
opću slabost, gubitak tjelesne mase, bolove u zglobovima i leđima. U oba slučaja prisutni su
određeni biokemijski parametri poput hipoglikemije, hiponatrijemije i hiperkalijemije.
15
Etiologija bolesti najčešće je infektivnog porijekla, što je popraćeno infiltratima koji prodiru u koru
nadbubrežne žlijezde, i autoimunog porijekla pri kojemu dolazi do uništavanja adrenalnih stanica
(Nieman i Turner, 2006), ali postoje i drugi mogući uzroci poput adrenalne hemoragije ili genetskih
poremećaja. Uz autoimunu varijantu ovu bolesti, u istog pacijenta mogu biti prisutne i druge
autoimune bolesti, primjerice vitiligo te alopecia areata (Husebye i sur., 2013) zbog istovremenog
uništavanja melanocita u koži te folikulu dlake (Nieman i Turner, 2006). Istraživanja uglavnom
ukazuju na veću učestalost bolesti u žena nego u muškaraca (Brandão Neto i de Carvalho, 2014;
Burton i sur., 2015), ali ne postoji isključivost s obzirom na rasne ili etničke skupine, iako zbog
lokacijskih karakteristika hiperpigmentacije mogu biti teže uočljive u tamnoputijih osoba (Nieman
i Turner, 2006).
Postoje sličnosti u histopatološkoj slici i distribuciji kožnih manifestacija ove bolesti s

hiperpigmentacijom koja nastaje kao posljedica povećanog rada štitnjače, iako je to simptom koji
se ne spominje prečesto u literaturi te je zabilježena u niskom postotku slučajeva. No, za razliku
od Addisonove bolesti, mukozne su membrane rijetko kad zahvaćene. Mogući uzrok je utjecaj
hormona štitnjače na melanocite, odnosno potaknuta proliferacija i aktivacija koji kao posljedicu
imaju hiperplaziju melanocita i povećano odlaganje melanina (Dantas i sur., 2017).
Lokacijske sličnosti postoje i u slučaju hiperpigmentacija koje nastaju kao posljedica nedostatka
vitamina B12 što često prati određene bolesti poput upalne bolesti crijeva, ali i veganski način
prehrane. Pretpostavljeni uzrok je, međutim, povećana sinteza pigmenta melanina, a ne
hormonalna promjena te se lezije u potpunosti povuku nadomještanjem zaliha vitamina (Kumar i
sur., 2016).
1.3.11. MRLJE OD SUNCA
Mrlje od sunca (solar lentigines; drugi nazivi uključuju staračke pjege - lentigo senilis, liver spots,
aging spots) i pjegice (ephelides) poremećaji su pigmentacije koji se razlikuju u određenim
etiološkim, histološkim i drugim karakteristikama, ali također dijele neke značajke (Praetorius i
sur., 2014). Obje su vrste lezija snažni indikatori rizika za razvoj raka kože (Bastiaens i sur., 2001).
16
Mrlje od sunca pigmentirane su lezije svijetlo-žute do tamno-smeđe boje i dijametralne širine od
nekoliko milimetara do nekoliko centimetara koje zahvaćaju područja izložena suncu, uključujući
lice, vrat i ruke (Praetorius i sur., 2014), zbog čega ove promjene mogu imati značajan utjecaj na
kvalitetu života (Cameli i sur., 2015). Za razliku od pjegica, prevalencija mrlja od sunca raste s
porastom godina starosti te je veća u muškaraca nego u žena, a veća je i pojavnost samog
poremećaja pigmentacije (Bastiaens i sur., 1999). Najčešće se javljaju u bijelaca i azijskoj
populaciji, i to uglavnom u fototipova I-III Fitzpatrickove skale fototipova kože, a veća podložnost
razvoju ovih promjena pripisuje se fototipovima koji lakše tamne zbog veće aktivnosti melanocitne
jedinice. Ključni etiološki čimbenici njihovog nastanka su okolišni faktori, i to prvenstveno
kumulativna izloženost ultraljubičastoj svjetlosti tijekom cijelog života, te UV zračenjem
uzrokovano oštećenje kože (Praetorius i sur., 2014), na što ukazuju poveznice s dvama od tri
pokazatelja takvog tipa oštećenja - elastozom i aktiničnom keratozom (Bastiaens i sur., 2003). No,
genetska predispozicija također može imati bitnu ulogu s obzirom da formiranje samih lezija ovisi
i o genima koji reguliraju proces pigmentacije. Istraživanja pokazuju da primjerice osobe s
varijantnim MC1R alelima imaju veći rizik za razvijanje mrlja od sunca u kasnijoj dobi (Praetorius
i sur., 2014). Pojedina istraživanja ukazuju i na moguću bitnu ulogu zagađenosti zraka, budući da
spojevi poput poliaromatskih ugljikovodika koji, kao i spojevi nastali apsorpcijom UV svjetlosti,
mogu djelovati kao potentni ligandi za AHR (aryl hydrocarbon receptor) receptore čija aktivacija
vodi do induciranja procesa pigmentacije (Nakamura i sur., 2015). Histološke analize ukazuju na
veći broj melanocita u kojima je utvrđena i povećana ekspresija TYR gena za enzim tirozinazu.
Veličina melanosoma nije promijenjena, ali su prisutni tzv. polimelanosomi - pigmentirane
nakupine melanosoma koje tvore oblik kape iznad jezgre u melanocitima čime osiguravaju
efikasnu proizvodnju melanina te prijenos pigmenta u susjedne keratinocite (Praetorius i sur.,
2014).
1.3.12. PJEGICE
Pjegice su područja pigmentacije crvene do svijetlo-smeđe boje i širine 1-2 milimetra. Za razliku
od zapadne kulture, u azijskoj populaciji smatraju se kozmetičkim nepravilnostima koje zahtijevaju
uklanjanje. Zahvaćaju uglavnom lice, ali i vrat, prsište te ruke, s izraženijom pigmentacijom
tijekom ljeta. Javljaju se pretežito u fototipova I i II prema Fitzpatrickovoj skali tipova kože te su
17
genetski predodređene. Njihov je nastanak induciran ultraljubičastom svjetlosti, što se događa u
djetinjstvu, i to uglavnom u drugoj ili trećoj godini života. Histološkim analizama utvrđeno je da
su melanosomi melanocita u takvim područjima značajnije veći, brojniji te pigmentiraniji u odnosu
na melanocite u okolnim područjima kože, ali nije točno utvrđeno što se događa s brojem
melanocita, s obzirom da postoje kontradiktorne studije. Postoje brojni geni koji su etiološke
odrednice, od kojih je MC1R najznačajniji gen za ovakav fenotip, a čije se brojne varijante zbog
posljedičnog izostanka funkcije MC1R receptora i povećane produkcije feomelanina vežu i uz
karakteristike poput crvene kose, svijetle puti ili UV-osjetljivosti. Mogu biti uključeni i drugi geni,
primjerice gen za interferonski regulatorni faktor 4 (IRF4, intrerferon regulatory factor 4) te TYR
gen koji kodira enzim tirozinazu (Praetorius i sur., 2014).
18
2. OBRAZLOŽENJE TEME
Poremećaji hiperpigmentacije čest su uzrok ugovorenih dermatoloških konzultacija, a njihova

učestalost varira ovisno o godinama starosti te geografskoj lokaciji, s većom učestalosti u toplijim
područjima gdje je koža izloženija suncu. Većina hiperpigmentacijskih promjena rezultat je
alternacije mehanizma na nekom koraku melanogeneze, ali postoje i drugi uzroci (Cestari i sur.,
2014).
Unatoč velikom broju postojećih terapijskih opcija, brojni radovi ističu da ove kožne promjene i
dalje predstavljaju terapijski izazov zbog njihove česte multifaktorijalnosti, nedovoljne adherencije
ili informiranosti pacijenata, ali i zbog psihosocijalnih faktora.
Cilj je ovog diplomskog rada predstaviti značajke i mehanizme djelovanja topikalnih, oralnih i
proceduralnih terapijskih mogućnosti liječenja te moguće zaštitne i preventivne mjere za niz
poremećaja hiperpigmentacije različitih, ali i preklapajućih etiologija te navesti njihove najvažnije
epidemiološke, patofiziološke, kliničke i druge karakteristike koje su potrebne za ispravan izbor
terapije, adherenciju i suradljivost, a time i pozitivan ishod liječenja.
19
3. MATERIJALI I METODE
Za izradu ovog diplomskog rada korišteni su članci objavljeni u znanstvenim i stručnim časopisima
vezani za tematiku rada. Prilikom pretraživanja literature koristile su se bibliografske baze
podataka i arhivi časopisa PubMed, PubMed Central (PMC), UpToDate i Medscape, društvena
mreža ResearchGate te mrežne stranice s relevantnim sadržajem, i to prema ključnim riječima:
human skin, skin structure, skin pigmentation, Fitzpatrick skin type, melanin, melanogenesis,
hyperpigmentation, acquired hyperpigmentations, melasma, postinflammatory hyperpigmentation,
inflammatory mediators pigmentation, riehl’s melanosis, lichen planus pigmentosus, lichen planus
pigmentosus inversus, exogenous ochronosis, periorbital hyperpigmentation, periorbital
hyperpigmentation dark circles, acanthosis nigricans, addison’s disease, solar lentigines,
ephelides, photoprotection, hydroquinone, mequinol, arbutine, deoxyarbutine, azelaic acid,
liquorice, N-acetyl-glucosamine, niacinamide, vitamin C, soy hyperpigmentation, vitamin E,
chemical peeling, alpha-hydroxy acid, beta-hydroxy acid, pyruvic acid, trichloroacetic acid,
tretinoin, retinoids, dermabrasion, cryotherapy, laser treatment hyperpigmentation.
20
4. REZULTATI I RASPRAVA
Za uspješno tretiranje poremećaja pigmentacije prije svega je nužan pravilan dijagnostički pristup,
a to uključuje fizikalni pregled te uvid u kompletnu povijest bolesti budući da to može pomoći u
određivanju vrste poremećaja - melazma se primjerice često razvije u trudnoći, pjegice u
djetinjstvu, a neke su promjene urođene. Nadalje, uvid u lijekove, dodatke prehrani i druge
korištene preparate te izloženost kože UV svjetlosti ili biljkama koje mogu djelovati
fotosenzitirajuće razlučit će je li uzrok nuspojava lijeka, odlaganje neke druge tvari u koži te
fototoksična ili fotoalergijska reakcija. Sistemski simptomi mogu uputiti na neku bolest u pozadini
koja je inducirala nastanak pigmentiranih lezija, poput hipertireoze, Addisonove bolesti ili crne
akantoze i drugih stanja povezanih s dijabetesom (Stulberg i sur., 2003).
Ukoliko postoji bolest ili stanje koji su pozadinski uzrok povećane sinteze pigmenta, spomenuti
proces može biti spriječen adekvatnim liječenjem tog osnovnog problema. Simptomatsko tretiranje
hiperpigmentacije tek je sljedeći korak za razmatranje. Kod promjena uzrokovanih upalom najbolji
su terapijski izbor kombinirani preparati koji će uz djelovanje na upalnu komponentu istovremeno
pokazati i hipopigmentirajući učinak (Chaowattanapanit i sur., 2017).
Nadalje, ako su uzrok pigmentiranih lezija lijekovi, kozmetički preparati ili teški metali najvažniji
korak nakon utvrđivanja uzročnika jest prekid njegovog korištenja budući da je većina ovakvih
promjena reverzibilna. Primjerice, prekid izloženosti alergenu neophodan je korak pri liječenju
Riehlove melanoze. Velika važnost pridaje se i fotozaštiti koja će spriječiti ponovno javljanje
promjena u pigmentaciji ili pogoršanje već postojećih, pogotovo u slučaju fotosenzitirajućih
uzročnika (Mohan, 2011).
4.1. ZAŠTITA I PREVENCIJA
UV zračenje nezaobilazan je pokretač procesa sinteze pigmenta melanina, a kod fototipova IV do

VI i vidljiva svjetlost može potaknuti isti proces. Upravo je zato nanošenje fotozaštite obavezan
korak pri liječenju nastalih pigmentiranih lezija, ali i u prevenciji nastajanja novih. Preporuka su
preparati s visokim zaštitnim faktorom, odnosno jednakim ili većim od 30 (Chaowattanapanit i
21
sur., 2017), i to oni s mineralnim sredstvima zaštite poput titanijevog dioksida i cinkovog oksida.
Takvim se preparatima daje prednost, budući da preparati s kemijskim sredstvima zaštite mogu biti
uzrok alergijskog ili iritacijskog kontaktnog dermatitisa te tako pogoršati već prisutnu povećanu
sintezu pigmenta (Desai, 2014). Fotozaštita, međutim, podrazumijeva i druge metode ili sredstva
zaštite - adekvatnu odjeću i šešire s obodom, obitavanje u hladu prilikom jakog sunca, prevlake
prozora u automobilu i drugo. U slučaju kozmetičkih zahvata s mogućim hiperpigmentacijskim
posljedicama, prevenciju i zaštitu preporučuje se vršiti prije, tijekom i nakon tretmana. Fotozaštita
bi se trebala prakticirati najmanje dva tjedna prije zahvata, a kombinacije s preparatima
antioksidativnog djelovanja značajno brzo pokazuju rezultate (Chaowattanapanit i sur., 2017).
4.2. TOPIKALNA TERAPIJA
Postoje razni preparati za topikalnu primjenu koji se koriste pri liječenju poremećaja
hiperpigmentacije. Aktivne tvari mogu se razvrstati primjerice prema mehanizmu djelovanja, kao
što je napravljeno u Tablici 3, a kod većine poremećaja uspješno liječenje često je rezultat upravo
kombinirane primjene više spojeva (Chaowattanapanit i sur., 2017).
4.2.1. HIDROKINON
Topikalni preparati s hidrokinonom (1,4-dihidroksibenzen), spojem koji se prirodno nalazi u

primjerice kavi, čaju, pšenici i brusnici, obično su prva preporučena linija terapije za liječenje
hiperpigmentacija budući da djeluje ciljano na enzim tirozinazu inhibirajući je, a time i prva dva
koraka sinteze melanina – konverziju L-tirozina u DOPA-u (L-dihidrofenilalanin) te narednu
oksidaciju nastalog spoja, odnosno formiranje L-dopakinona (Gillbro i Olsson, 2011). Nusprodukti
hidrokinona nestabilni su te lako oksidiraju pri čemu poprime smeđu boju, a preparat se kao takav
više ne smije koristiti (Chaowattanapanit i sur., 2017). Inducirano generiranje reaktivnih kisikovih
spojeva i kinona može djelovati degradirajuće na membranske lipide i proteine, uključujući
tirozinazu, ali i na melanosome te melanocite zbog trošenja rezervi glutationa te inhibicije sinteze
DNA i RNA. To su također neki od mogućih depigmentirajućih djelovanja hidrokinona koji ovise
o prisutnoj koncentraciji glutationa i drugih antioksidativnih sustava u epidermisu odgovornih za
22
reduciranje spomenutih spojeva. Djelovanje je nekih reducirajućih sustava značajnije manje
izraženo u osoba svjetlije puti, zbog čega je vjerojatno da su takvi fototipovi u većem riziku od
mogućih neželjenih učinaka poput pretjerane melanotoksičnosti (Gillbro i Olsson, 2011).
U SAD-u postoje preparati s koncentracijama hidrokinona od 2%, 4%, ali i višim, od kojih se
2%- tni može nabaviti kao bezreceptni lijek. Na europskom i japanskom tržištu povučen je zbog
nuspojava koje uključuju iritacije, kontaktni dermatitis te postupalnu hipopigmentaciju, ali i one
dugotrajne poput okronoze – pojavu kontradiktornih hiperpigmentacija zbog dugotrajnog
korištenja koncentracija hidrokinona većih od 4% uz značajno izlaganje sunčevoj svjetlosti, no
postoje zabilježeni slučajevi i s nižim koncentracijama. Istraživanja ukazuju na veću uspješnost
terapije kombiniranih pripravaka, poput Kligmanove formule koja uz hidrokinon sadržava tretinoin
i deksametazon, te na manju pojavnost nuspojava (Chaowattanapanit i sur., 2017), ali ne i potpunu
isključenost istih. Takve niže koncentracije mogu smanjiti izgled lezija koje zahvaćaju epidermis,
no preporučuje se čak i primjerice kod pepeljaste dermatoze, ali rezultati su varijabilni upravo zbog
prisutnosti promjena u dermisu (Cestari i sur., 2014).
23
Tablica 3. Prikaz terapijskih opcija za hiperpigmentacije i pripisanih mehanizama djelovanja (preuzeto i
prilagođeno prema Chaowattanapanit i sur., 2017; Ogbechie-Godec i Elbuluk, 2017; Ebanks i sur., 2009)
MEHANIZAM DJELOVANJA
Povećano
Inhibicija
Inhibicija obnavljanje Antioksidativno
AKTIVNA TVAR prijenosa Ostalo
tirozinaze stanica djelovanje
melanosoma
epidermisa
Inhibiranje sazrijevanja
Arbutin/deoksiarbutin +
melanosoma
Azelatna kiselina +
Glabridin + +
Hidrokinon + Melanotoksičnost
Kojična kiselina +
Neselektivna inhibicija
Kortikosteroidi melanogeneze uz
protuupalno djelovanje
Utjecaj na distribuciju
Likviricin +
melanina
Mekvinol +
N-acetil-glukozamin +
Niacinamid +
Retinoidi + + +
Inhibicija UVB
Sojini proteini +
inducirane pigmentacije
Inhibira UV induciranu
Traneksamična kiselina + aktivnost plazmina u
keratinocitima
Vitamin C + +
Vitamin E + +
Aloezin +
Amla +
Bijeli dud (oksiresveratrol) +
Ekstrakt sjemenki grožđa

+
(proantocijanidini)
24
Ekstrakt tratinčice + +
Glutation +
Piknogenol +
Polypodium leucotomos +
Rucinol +
Silimarin + +
Zeleni čaj + +
Kemijski piling +
Dermabrazija +
Terapija laserom Uništavanje melanina
4.2.2. MEKVINOL
Mekvinol je derivat hidrokinona koji kao supstrat tirozinaze djeluje kompetitivno inhibitorski, ali
bez mogućih štetnih učinaka na melanocite te s manjim brojem nuspojava. Postoje istraživanja s
većim brojem ispitanika koja su provedena u svrhu ispitivanja mekvinola kao terapijske
mogućnosti uglavnom za mrlje od sunca, a preparati s koncentracijom mekvinola od 2% u
kombinaciji s 0,01%-tnom koncentracijom tretinoina pokazuju dobre rezultate (Chaowattanapanit
i sur., 2017). Dokazi za djelotvornost kod postupalnih hiperpigmentacija ograničavajući su s
obzirom da su provedena tek manja klinička istraživanja koja, međutim, također pokazuju
pozitivne rezultate (Davis i Callender, 2010), kao i istraživanje provedeno na muškarcima s
dijagnosticiranom melazmom (Keeling i sur., 2008).
4.2.3. ARBUTIN I DEOKSIARBUTIN
Arbutin je glikozilirani derivat hidrokinona (Chaowattanapanit i sur., 2017) koji se dobiva

ekstrakcijom lista medvjetke. ali mogući izvori su i brusnica, borovnica te kruška (Davis i
Callender, 2010). Glikozidna se veza in vivo cijepa kontrolirano oslobađajući djelatnu tvar
hidrokinon (Picardo i Carrera, 2007). Inhibitor je tirozinaze te sazrijevanja melanosoma na koje ne
djeluje toksično. Deoksiarbutin je sintetski oblik veće djelotvornosti koja se u oba slučaja povećava
25
s koncentracijom, kao i pojavnost nuspojava, uključujući paradoksalnu pojavu hiperpigmentacije
(Chaowattanapanit i sur., 2017). Dostupni su preparati s djelatnom tvari u koncentraciji od 3%
(Sarkar i sur., 2016). Provedena istraživanja ukazuju na djelotvornost pri liječenju nekih
poremećaja hiperpigmentacije u svjetlijih fototipova, dok ne postoji dovoljan broj kliničkih
istraživanja koja daju pozitivan rezultat kod ispitanika tamnijih fototipova (Rossi i Perez, 2011;
Davis i Callender, 2010). Istraživanje koje su proveli Liang i suradnici 2016. pokazuje potencijal
za razvoj formulacija s micelarnim arbutinom koje bi osigurale veću penetraciju djelatne tvari, a
time i veću djelotvornost (Liang i sur., 2016).
4.2.4. AZELATNA KISELINA
Azelatna kiselina djeluje kao direktni inhibitor tirozinaze te inhibitor sinteze DNA i enzima u
mitohondrijima u abnormalnim i pretjerano aktivnim melanocitima (Rossi i Perez, 2011), a
pokazuje i antibakterijski učinak (Taylor i sur., 2009). Nuspojave uključuju svrbež te blagi osjećaj
peckanja (Chaowattanapanit i sur., 2017). Ova djelatna tvar odobrena je za liječenje akni, ali off
label se koristi za liječenje hiperpigmentacija (Picardo i Carrera, 2007). Istraživanja s preparatima
koji sadrže 15% i 20% djelatne tvari pokazale su dobre rezultate kod postupalne hiperpigmentacije
različitog porijekla te melazme, a u SAD-u je odobrena za liječenje rozacee (Chaowattanapanit i
sur., 2017). Pokazuje i potencijal za liječenje periorbitalne hiperpigmentacije koja je rezultat
upalnog procesa s obzirom na uspješno liječenje postupalnih hiperpigmentacija na licu (Sarkar i
sur., 2016). Kombinirani preparati azelatne kiseline s primjerice glikolnom kiselinom ili
tretinoinom pokazuju bolje rezultate (Picardo i Carrera, 2007).
4.2.5. KOJIČNA KISELINA
Kojična kiselina je spoj koji proizvode gljivice, odnosno neke vrste rodova Aspergillus,
Penicillium i Acetobacter. Inhibira djelovanje tirozinaze djelujući kao kelator bakra u aktivnom
mjestu enzima, a u preparatima se može naći u rasponu koncentracija od 1% do 4%. Kombinacije
s nekim spojevima pokazuju bolju djelotvornost, uključujući glikolnu kiselinu, a kombinacija 2%-
tne kojične kiseline s hidrokinonom u nizu se istraživanja pokazala uspješnom pri liječenju
26
melazme. Nema dovoljno kliničkih istraživanja da bi se mogla utvrditi djelotvornost kod
postupalnih hiperpigmentacija (Davis i Callender, 2010). Eksperimenti na životinjama ukazuju na
moguću karcinogenost tako da se koncentracije veće od 1% ne smatraju sigurnima za upotrebu kod
ljudi. Nuspojave uključuju dermatitis, pojavu eritema i senzitizacije (Deri i sur., 2016).
4.2.6. FLAVONOIDI IZ EKSTRAKTA KORIJENA SLADIĆA
Glabridin je jedan od aktivnih spojeva iz ekstrakta korijena sladića koji sprječava UVB-svjetlošću
inducirani proces sinteze pigmenta te djeluje kao inhibitor tirozinaze, ali sprječava i produkciju
superoksidnih aniona te ciklooksigenaznu aktivnost čime pokazuje i protuupalno djelovanje
(Ebanks i sur., 2009), no potrebno je još istraživanja za utvrđivanje njegovog hipopigmentirajućeg
djelovanja (Sarkar i sur., 2013). Likviricin je glikozilirani flavonoid koji utječe na distribuciju
(Rossi i Perez, 2011) i uklanjanje melanina čime postiže depigmentirajući učinak. Nema puno
istraživanja provedenih u svrhu ispitivanja ovih spojeva kao terapijskih opcija za dermatološka
stanja, uključujući postupalne hiperpigmentacije, no ona postojeća pokazuju pozitivne rezultate za
liječenje melazme, i to s minimalnim nuspojavama (Davis i Callender, 2010). Istraživanje koje su
proveli Zubair i Mujtaba 2009. pokazuje da djelotvornost raste s koncentracijom, odnosno
likvicirin u koncentraciji od 4% ima bolji učinak od 2%-tnog, ali i manja koncentracija likviricina
djelotvornija je od 4%-tnog hidrokinona pri liječenju melazme (Zubair i Mujtaba, 2009).
4.2.7. N-ACETIL-GLUKOZAMIN
N-acetil-glukozamin je prekursor hijaluronske kiseline koji inhibira glikozilaciju tirozinaze što je

jedan od koraka u sintezi melanina, a u preparatima je uglavnom prisutan u koncentraciji od 2%.
Za razliku od glukozamina koji također pokazuje depigmentirajuća svojstva, N-acetil-glukozamin
je stabilan, što omogućuje formuliranje topikalnih preparata, te pokazuje dobru penetraciju i
podnošljivost uz minimalne nuspojave poput blagih do umjerenih iritacija. Koristi se kao
monoterapija ili u kombinaciji s niacinamidom za tretiranje hiperpigmentacija na licu, no potrebno
je provesti veća klinička ispitivanja kako bi se utvrdila uloga ovog spoja u tretiranju postupalnih
hiperpigmentacija u ljudi svih vrsta fototipova (Davis i Callender, 2010).
27
4.2.8. NIACINAMID
Niacinamid je aktivni derivat niacina (vitamina B3) koji inhibira prijenos melanosoma iz
melanocita u keratinocite, a moguće je i da negativno utječe na signalizirajuće puteve između
keratinocita i melanocita koji su bitni za melanogenezu. Na njegovu stabilnost ne utječu svjetlost,
vlaga, kiseline, alkalne ili oksidirajuće tvari. Postoji u koncentracijama od 2% do 5% te kao
kombinirani pripravak s N-acetil-glukozaminom (Davis i Callender, 2010). Depigmentirajuće
djelovanje niacinamida različitih koncentracija ili u kombinacijama utvrđeno je pri tretiranju
različitih hiperpigmentacija na licu poput onih kod melazme te postupalnih i UV-induciranih
pigmentiranih lezija (Davis i Callender, 2010), uključujući mrlje od sunca (Picardo i Carrera, 2010)
i pjegice (Taylor i sur., 2009). Provedena su istraživanja i s drugim kombinacijama, primjerice
topikalni preparat 4%-tnog niacinamida s 0,05%-tnim kortikosteroidom dezonidom pokazao je
pozitivne rezultate pri liječenju hiperpigmentacija na pazusima, a kombinacija 2%-tnog
niacinamida s 2%-tnom topikalnom traneksamičnom kiselinom uspješno je smanjila
hiperpigmentacije na licu (Chaowattanapanit i sur., 2017).
4.2.9. VITAMIN C
Askorbinska kiselina (vitamin C) inhibira melanogenezu keliranjem bakra u aktivnom mjestu

tirozinaze (Chaowattanapanit i sur., 2017), enzima koji je odgovoran za hidroksilaciju tirozina u
DOPA-u te narednu oksidaciju te molekule u orto-kinon. Inhibiranje posljednjeg koraka pripisuje
se značajnim antioksidativnim svojstvima tog vitamina. Niz istraživanja ukazuje na niske razine
vitamina C u koži pretjerano izloženoj sunčevom zračenju, štetnim spojevima iz zraka ili drugim
mogućim uzročnicima oksidativnog stresa ili upalnog odgovora koji vode do fotostarenja ili drugih
oblika kožnih oštećenja koja ne moraju nužno uključivati i promjene u pigmentaciji. Upravo se
zato ističu i drugi aspekti fotoprotektivnog djelovanja, ali i potencijalno protuupalno djelovanje,
primjerice zbog uloge u održavanju integriteta kožne barijere kod upalnih ili alergijskih bolesti
kože.
Vitamin C je jako nestabilan te je vodotopljiv što otežava penetraciju koja se događa pri pH 4, i to
ukoliko je prisutan u formi askorbinske kiseline. Upravo se zato u topikalnim preparatima koriste
28
esteri kiseline koji osiguravaju stabilnost od oksidacije te dobru penetraciju nakon koje in vivo
prelaze u aktivnu askorbinsku kiselinu. Derivati s fosfatnom, palmitatnom i glukozidnom
skupinom pokazuju ove karakteristike, ali postoje međusobne razlike (Pullar i sur., 2017).
Magnezijev askorbil-fosfat je najstabilniji derivat kojemu se obično daje i prednost. Topikalni
preparati imaju visoki sigurnosni profil s minimalnim nuspojavama poput pojave žućkastog
obojenja kože na području primjene ili na odjeći koja su posljedica oksidacije vitamina, a budući
da se izlaganjem UV svjetlosti troše njegove rezerve, preparate je bolje primjenjivati nakon takvog
izlaganja. Efikasnost raste proporcionalno s koncentracijom koja ne smije biti veća od 20%
(Telang, 2013), ali uglavnom se koriste koncentracije od 5% do 10% (Davis i Callender, 2010).
Bolja djelotvornost ostvaruje se kombinacijom s lipofilnim vitaminom E, pri čemu askorbinska
kiselina djeluje i kao regenerator oksidirane forme vitamina E. Zbog istog razloga ili zbog
nestabilnosti vitamina C, česte su i kombinacije s drugim depigmentirajućim spojevima poput onih
iz soje ili sladića (Telang, 2013). Neka istraživanja predlažu liposomske formulacije za postizanje
dobre penetracije, ali i opskrbe kože tim vitaminom zbog posljedično veće plazmatske
koncentracije. Primjena topikalnih formulacija ovog vitamina pokazala se uspješnom pri liječenju
niza poremećaja hiperpigmentacije, uključujući melazmu i mrlje od sunca (Pullar i sur., 2017), a
pokazuje i potencijal za prevenciju postupalnih hiperpigmentacija (Telang, 2013). Može se
primijeniti i kod periorbitalne hiperpigmentacije čiji su uzrok strukturalne promjene budući da
vitamin C potiče sintezu kolagena (Sarkar i sur., 2016).
4.2.10. PROTEINI IZ SOJE
Inhibitori serinske, tripsinske te Bowman-Birk proteaze porijeklom iz soje mogu inhibirati

aktiviranje PAR-2 receptora na keratinocitima koji imaju ključnu ulogu prilikom fagocitoze
melanosoma od strane keratinocita. Inhibiranjem prijenosa melanosoma ostvaruju
hipopigmentirajuće djelovanje, a utvrđen je i povoljan učinak na zaustavljanje UVB svjetlošću
inducirano stvaranje pigmentiranih lezija (Chaowattanapanit i sur., 2017). Sojini nedenaturirani
proteini, ali i kombinacije s retinolom, drugim djelatnim tvarima ili faktorom zaštite od sunca
formuliraju se u različite kozmetičke preparate, i to prije svega ovlaživače kože (eng. moisturizer)
koji za svrhu imaju smanjenje intenziteta pigmentiranih lezija, ali i znakova fotostarenja (Davis i
Calledner, 2010).
29
4.2.11. TOPIKALNI RETINOIDI
Vitamin A (retinol) lipofilni je vitamin koji se u organizam unosi prehranom, a njegov aktivni oblik
je tretinoin. Preparati za topikalnu primjenu mogu sadržavati retinoide u aktivnom obliku, a to
uključuje izotretinoin, alitretinoin, adapalen, tazaroten te seletinoid G, dok retinol i njegovi esteri
te retinaldehid zahtijevaju in vivo konverziju (Sumita i sur., 2017). Uglavnom se koriste
koncentracije retinoida od 0,01% do 0,1%, a postoje i razne kombinacije s drugim djelatnim
tvarima. Primjerice, tretinoin je dio sastava Kligmanove formule (5%-tni hidrokinon, 0,1%-tni
tretionoin, 0,15%-tni deksametazon) i njezinih modifikacija koji se također koriste za tretiranje
melazme, postupalnih i drugih hiperpigmentacija, a najbolji su izbor kod hiperpigmentacija koje
su posljedica akni zbog sinergističkog protuupalnog i depigmentirajućeg djelovanja. Sigurne su za
upotrebu kod svih Fitzpatrickovih fototipova (Chaowattanapanit i sur., 2017).
Aktiviraju receptore retinoinske kiseline (RAR, retinoic acid receptor) koji djeluju kao
transkripcijski faktori na razini DNA te tako utječu na ekspresiju pojedinih proteina koji su bitne
sastavnice kože. Histološkim analizama utvrđena je povećana proizvodnja kolagena tipa I, III i VII
te reorganizacija kolagena u dermisu što pridonosi pozitivnim rezultatima kod tretiranja bora te
posljedica fotostarenja, a utjecajem na rožnati sloj i drugim modifikacijama epidermisa koje vode
do njegove obnove i disperzije melanina postižu glatki izgled kože ujednačenijeg tona (Sumita i
sur., 2017). Neki radovi navode i negativan utjecaj na prijenos melanosoma u keratinocite te
inhibiciju transkripcije za tirozinazu.
Nuspojave uključuju eriteme, ljuštenje kože i iritacije - tzv. retinoinski dermatitis

(Chaowattanapanit i sur., 2017) koji može imati postupalnu hiperpigmentaciju kao posljedicu, a
rizik, koji je veći u tamnijih fototipova, može se smanjiti postupnim povećavanjem koncentracije
ovisno o potrebi i učinku te korištenjem krema koje su podnošljivije za kožu od gelova (Davis i
Calledner, 2010).
4.2.12. KORTIKOSTEROIDI
Kortikosteroidi svoj depigmentirajući učinak ostvaruju neselektivnom inhibicijom melanogeneze

uz protuupalno djelovanje. Dosadašnjim istraživanjima o ovoj vrsti monoterapije za melazmu nisu
30
utvrđene prednosti dugoročnih korištenja koja mogu prouzrokovati telangiektazije, akne, strije,
epidermalnu atrofiju, hipopigmentacije i druge nuspojave (Ogbechie-Godec i Elbuluk, 2017).
Kombinirane terapije koriste se s ciljem postizanja sinergističkog učinka i smanjivanja nuspojava
(Picardo i Carrera, 2007).
4.2.13. VITAMIN E
Vitamin E lipofilni je antioksidans kojeg je potrebno unositi prehranom, a alfa-tokoferol njegov je

najzastupljeniji oblik u ljudi. Često je u sastavu preparata zbog utvrđenog fotoprotektivnog te
depigmentirajućeg djelovanja kao rezultata sprječavanja lipidne oksidacije membrana melanocita,
povećanja koncentracije glutationa te inhibicije tirozinaze. Oralni oblici vitamina E pokazali su
rezultate kod pojedinih dermatoloških stanja, uključujući melazmu i atopijski dermatitis. Međutim,
i dalje nema dovoljno istraživanja koja podupiru djelotvornost topikalne primjene vitamina budući
da je nestabilan te lako oksidira što smanjuje njegovu djelotvornost. Taj je problem smanjen
formulacijama s esterima, primjerice s feruličnom kiselinom, koji sprječavaju oksidaciju, a
penetracija je i dalje moguća. Uglavnom se koriste koncentracije 0,5-1%, i to prvenstveno u
anti- age kremama, a česte su i kombinacije s vitaminom C (Keen i Hassan, 2016).
4.2.14. OSTALI TOPIKALNI AGENSI
Oksiresveratrol iz ekstrakta bijelog duda, katehin s konjugiranom galnom kiselinom iz lišća

zelenog čaja, elaginska kiselina iz zelenog čaja, jagoda, eukaliptusa i aloezin iz biljke aloe
flavonoidi su koji pokazuju antioksidativno i protuupalno djelovanje te depigmentirajući učinak
koji ipak zahtijeva još istraživanja (Picardo i Carrera, 2007). Osim navedenih spojeva, dio sastava
topikalnih preparata mogu biti i sintetički derivat rezorcinola - rucinol, piknogenol, silimarin i drugi
spojevi prirodnog porijekla, primjerice iz ekstrakta tratinčice, amle i paprati Polypodium
leucotomos. Ovisno o spoju, utvrđen je inhibitorni utjecaj na tirozinazu, antioksidativno djelovanje
ili obje vrste učinka, no također je potrebno provesti još istraživanja (Chaowattanapanit i sur.,
2017).
31
4.3. ORALNA TERAPIJA
4.3.1. TRANEKSAMIČNA KISELINA
Traneksamična je kiselina inhibitor plazmina te se inače koristi za liječenje poremećenog sustava

zgrušavanja, odnosno povećanog gubitka krvi zbog pretjerane fibrinolize. Svoje depigmentirajuće
djelovanje ostvaruje inhibiranjem UV-om inducirane aktivnosti plazmina u keratinocitima.
Posljedica te inhibicije smanjeno je oslobađanje arahidonske kiseline - prekursora prostaglandina
(Chaowattanapanit i sur., 2017) te niža razina MSH. Reduciranjem stvaranja mogućih pokretača
melanogeneze, inhibira se i sam proces. Jedno je istraživanje pokazalo i mogući utjecaj na
smanjenu sintezu VEGF-a i endotelina 1. Zabilježene nuspojave uključuju osjećaj napuhnutosti,
menstrualne tegobe, glavobolju te rjeđe i duboku vensku trombozu (DVT), zbog čega je prije
terapije preporučljivo napraviti pretrage za rizične faktore tromboze. Provedena istraživanja
pokazuju bolju djelotvornost oralnog od topikalnog oblika, a kombinirane terapije također su imale
pozitivne rezultate pri tretiranju melazme (Ogbechie-Godec i Elbuluk, 2017), dok su dokazi
djelotvornosti kod postupalnih hiperpigmentacija ograničeni (Chaowattanapanit i sur., 2017).
4.3.2. OSTALI ORALNI AGENSI
Izotretinoin je retinoid čiji je oralni oblik primarno indiciran kod težeg oblika akni, no u istraživanju
iz 2005. koje su proveli Winhoven i suradnici opaženo je njegovo depigmentirajuće djelovanje kod
postupalnih hiperpigmentacija (Davis i Callender, 2010). Predstavlja jednu od mogućih oralnih
terapijskih opcija za crnu akantozu (Cestari i sur., 2014).
Spojevi prirodnog porijekla koji ostvaruju depigmentirajući učinak uglavnom karakterizira

antioksidativno i/ili protuupalno djelovanje. Proantocijanidini iz ekstrakta sjemenki grožđa te
piknogenol iz ekstrakta kore bora Pinus pinaster smanjuju intenzitet pigmentiranih lezija kod
melazme, ali nužno je provesti još istraživanja za utvrđivanje djelotvornosti kod postupalnih
hiperpigmentacija. Ekstrakt paprati Polypodium leucotomos zbog fotoprotektivnog djelovanja
pokazuje i potencijal za sprječavanje razvijanja postupalnih hiperpigmentacija. Proučavan je kao
mogući dodatak zaštiti od sunca (Chaowattanapanit i sur., 2017) ili postojećoj terapiji za melazmu,
kao i antioksidans glutation (Ogbechie-Godec i Elbuluk, 2017).
32
4.4. KEMIJSKI PILING
Kemijski piling neinvazivni je kozmetički zahvat koji se često koristi za tretiranje pojedinih
promjena na koži, uključujući hiperpigmentirane lezije, i to kao sekundarna opcija ili dodatak
topikalnim preparatima. Njihovo djelovanje temelji se na stvaranju rane u sloju kože određene
dubine s ciljem postizanja rasta i diferencijacije novih stanica, čime se ostvaruje obnovljeni i
osvježeni izgled kože te ujednačeni ton zbog ravnomjernije distribucije melanina.
Ovisno o dubini zahvaćenog sloja, pilinzi se mogu podijeliti na površinske, srednje duboke i
duboke. Izbor vrste ovisi o poremećaju ili promjeni koji se tretiraju, stanju kože, veličini
zahvaćenog područja, ali i o adherenciji pacijenta. Također je bitan fototip, budući da kod ljudi
tamnijih fototipova postoji veća opasnost od stvaranja novih područja hiperpigmentacije (Rendon
i sur., 2010) ili pogoršanja postojećih te formiranja keloida ili hipertrofičnih ožiljaka. Prije tretmana
treba se uzeti u obzir i čitava povijest bolesti te trenutna terapija, kao i prethodna iskustva na sličnim
zahvatima (Davis i Callender, 2010). Površinski se piling može primjenjivati kod gotovo svih
fototipova, i to primjerice za tretiranje postupalnih hiperpigmentacija, melazme, akni i blažih
posljedica fotostarenja. Djeluje na epidermis zaključno s dermo-epidermalnom granicom, a 3-5
dana dovoljno je za epidermalnu regeneraciju. Srednje duboki pilinzi djeluju na papilarni dermis
kod diskromija poput mrlja od sunca i površinskih ožiljaka, a duboki na retikularni dermis kod
težih posljedica fotostarenja, dubokih bora i ožiljaka. Posljednja dva tipa pilinga zahtijevaju nešto
duže vrijeme epitelizacije, a nakon dubokih pilinga potrebno je i značajno više vremena za
zacjeljivanje. Karakterizira ih i veća opasnost od razvijanja nuspojava, uključujući postupalne
hiperpigmentacije, infekcije (herpes simplex virus), alergijske reakcije i nepravilno zacjeljivanje
kože. Površinski su pilinzi generalno sigurni za primjenu, uz mogućnost minimalnih nuspojava
poput prolaznog osjećaja peckanja, iritacija i eritema.
Prije bilo kojeg od mogućih tretmana nužno je educirati pacijente o važnosti kontinuirane
fotozaštite s ciljem prevencije nekih od mogućih nuspojava, kao i o adekvatnoj njezi kože. Nekad
se preporuča i određena vrsta predtretmana koji će osigurati poboljšanje učinka pilinga, poput
topikalne primjene retinoida i drugih preparata (Rendon i sur., 2010).
33
4.4.1. ALFA-HIDROKSI KISELINE
Alfa-hidroksi kiseline kemijski su spojevi koji uključuju glikolnu, laktatnu (mliječnu), jabučnu,
vinsku i citrusnu kiselinu. Najčešće se koriste za površinske pilinge (Prestes i sur., 2013), a nizom
istraživanja utvrđena je djelotvornost pojedinih od njih. Šećerna trska glavni je izvor glikolne
kiseline koja je i najčešći izbor iz takozvane skupine voćnih kiselina, a u svrhu kemijskih pilinga
koristi se u rasponu koncentracija od 20% do 70%. Jačina djelovanja ovisi o koncentraciji, broju
nanesenih slojeva i dužini trajanja pojedinog tretmana koja može biti od jedne pa sve do petnaest
minuta. Tretman se ponavlja u intervalima od minimalno dva tjedna s postupnim povećanjem
korištene koncentracije. Postoji mogućnost razvijanja manjih nuspojava koje uključuju blaži
osjećaj pečenja i bockanja, prolazne hiperpigmentacije i eriteme, a čija se vjerojatnost smanjuje
pravilnom i pravovremenom neutralizacijom kiseline na kraju svakog tretmana te prikladnom
njegom i fotozaštitom kože. Može se primjenjivati kod svih tipova kože, no kod tamnijih fototipova
treba pristupati s većim oprezom (Sharad, 2013). S obzirom da glikolna kiselina pokazuje
keratolitičko, protuupalno i antioksidativno djelovanje može se koristiti za liječenje akni i ožiljaka
od akni, postupalnih hiperpigmentacija, melazme (Sharad, 2013), perirorbitalne hiperpigmentacije
(Sarkar i sur., 2016), i to u različitim koncentracijama ovisno o indikaciji i potrebi. Kombinacije s
različitim topikalnim preparatima i tretmanima također su pokazali pozitivne, pa i bolje rezultate
(Sharad, 2013).
Laktatna kiselina je alfa-hidroksi kiselina sa sličnim djelovanjem glikolnoj kiselini. Iako se rjeđe
koristi, postoje dokazi djelotvornosti same kiseline (u maksimalnoj koncentraciji od 92%) ili
kombiniranih formulacija pri tretiranju melazme (Sarkar i sur., 2012), hiperpigmentacija i ožiljaka
nastalih kao posljedica akni (Sachdeva, 2010) te periorbitalne hiperpigmentacije, i to s 3,75%-tnom
triklorooctenom kiselinom u posljednjem slučaju (Vavouli i sur., 2013)
4.4.2. BETA-HIDROKSI KISELINE
Salicilna kiselina jedna je od beta-hidroksi kiselina koja pokazuje keratolitičko, protuupalno, ali i
komedolitičko djelovanje budući da zbog svoje lipofilnosti može prodrijeti u psilosebacealnu
jedinicu, za razliku od alfa-hidroksi kiselina. To joj omogućuje da smanji i lučenje sebuma što
34
pridonosi dobrim rezultatima kod tretiranja akni, ali se koristi i kod drugih kožnih promjena,
uključujući hiperpigmentacije poput melazme, postupalnih hiperpigmentacija, pjegica i mrlja od
sunca. Uglavnom se koriste 20-30%-tne etanolne otopine salicilne kiseline, a tretman se ponavlja
u intervalima od 2 do 4 tjedna. Traje 3-5 minuta tijekom kojih se često javlja osjećaj pečenja i
bockanja, a bijele nakupine koje nastanu zbog kristalizacije salicilne kiseline označavaju završetak
pilinga. Zabilježene nuspojave, koje se uglavnom relativno brzo povuku, uključuju iritacije, pojavu
eritema, isušenost i ljuštenje kože te hiperpigmentacije zbog čega je neophodno informirati
pacijenta o pravilnoj njezi lica i fotozaštiti. I kod ovog pilinga mogu se preporučiti predtretmani,
kao i primjerice antiviralne profilakse. Djelotvornost i sigurnost utvrđeni su kod svih vrsta
Fitzpatrickovih fototipova (Arif, 2015).
Derivat salicilne kiseline, lipo-hidroksi kiselina (LHA, β-lipohydroxy acid), u koncentracijama do

10% koristi se kao površinski piling za liječenje akni i ožiljaka od akni, posljedica fotostarenja te
melazme. Pokazuje još veću lipofilnost što omogućuje snažno komedolitičko djelovanje te ciljaniji
keratolitički efekt zbog sporije penetracije, a koji pridonosi postizanju iznimno glatke kože nakon
tretmana. Dobro se podnosi budući da ima pH sličan koži te je zabilježeno vrlo malo nuspojava
koje uključuju osjećaj pečenja i ljuštenje kože, no postupalne hiperpigmentacije i ožiljci nisu
prijavljeni (Rendon i sur., 2010).
4.4.3. ALFA-KETO KISELINE
Piruvatna (pirogroždana) kiselina po kemijskoj strukturi pripada skupini alfa-keto kiselina.

Pokazala je pozitivne rezultate pri liječenju različitih hiperpigmentacijskih poremećaja poput
melazme, površinskih ožiljaka, akni te kožnih posljedica fotostarenja. Česte nuspojave uključuju
osjećaj pečenja, crvenilo te ljuštenje kože (Jaffary i sur., 2016).
4.4.4. PILING S TRIKLOROOCTENOM KISELINOM
Triklorooctena kiselina (TCA, trichloroacetic acid) koristi se kao površinski (koncentracije od

10% do 20%) ili srednje duboki piling (35%) kod različitih poremećaja hiperpigmentacije, ali je i
35
dio sastava nekih kombiniranih pilinga (Rendon i sur., 2010). Bijeli sloj koji predstavlja završetak
pilinga rezultat je denaturacije proteina (Arif, 2015), procesa koji TCA inducira, a čiji efekt raste s
koncentracijom, kao i rizik za stvaranje hiperpigmentacija i ožiljaka kao mogućih posljedica
tretmana (Picardo i Carrera, 2007). Istraživanja koja su provedena u svrhu uspoređivanja
djelotvornosti pilinga s TCA i s GA kod tretiranja melazme pokazala su ili neznačajne razlike ili
bolje rezultate TCA pilinga, no relaps je u tom slučaju bio učestaliji, kao i pojavnost nuspojava
(Sharad, 2013).
4.4.5. PILING S TRETINOINOM
Pilinzi s tretinoinom u koncentraciji od 1% do 5% djeluju površinski inducirajući promjene u

epidermisu koje kao posljedicu imaju pravilniju distribuciju melanina. Većina tretinoinskog pilinga
zadržava se u rožnatom sloju, što je vjerojatno razlog zbog kojeg nema zabilježenih nuspojava
poput osjećaja pečenja, bockanja i iritacija ni kod korištenja većih koncentracija o čijoj prednosti i
upotrebi postoje različita mišljenja. Uglavnom je ispitivana djelotvornost pri tretiranju melazme,
a neka istraživanja pokazuju da svoj učinak ostvaruju brže od topikalnih preparata (Sumita i sur.,
2017).
4.4.6. KOMBINIRANI I DUBOKI PILINZI
Postoje i kombinirani pilinzi, odnosno pilinzi čiji je sastav kombinacija više djelatnih tvari, a koji
ostvaruju površinski ili srednje duboki učinak (Rendon i sur., 2010). Jessnerova formula
predstavlja etanolnu otopinu rezorcinola, salicilne i laktatne kiseline, a može se koristiti kao
površinski piling kod svih tipova kože. Postoje i modifikacije Jessnerove formule, uljučujući
Monheitovu formulu s 35%-tnom TCA (Sarkar i sur., 2012) te kombinacije s glikolnom kiselinom
koje se koriste kao srednje duboki piling kada se duboki piling ne može primijeniti, ali se želi
postići takav učinak. Isti tip učinka ostvaruju Brodyjeva (čvrsta forma ugljikovog dioksida s TCA)
i Colemanova (70%-tna GA s TCA) formula.
36
Duboki pilinzi postižu se uglavnom otopinama na bazi fenola, uključujući Baker-Gordonovu
formulu i Hetterov piling s fenolom i crotonovim uljem. Zbog kardiotoksičnosti fenola, ali i
mogućih trajnijih hipopigmentirajućih i drugih rizika, tretmani laserom preporučuju se kao
alternativne opcije (Rendon i sur., 2010).
4.5. TRETMANI LASEROM
U kozmetičkoj se dermatologiji u posljednje vrijeme sve više pozornosti pridaje tretmanima

laserom (Sarkar i sur., 2016). Njihovo se djelovanje temelji na tome da melanin kao kromofor može
apsorbirati termalnu energiju lasera čemu slijedi istiskivanje melanina i destrukcija melanosoma
(Ogbechie-Godec i Elbuluk, 2017). Koristi se kod različitih hipermelanoza, uključujući dermalne
postupalne hiperpigmentacije, melazmu (Chaowattanapanit i sur., 2017), periorbitalne
hiperpigmentacije (Sarkar i sur., 2016) te mrlje od sunca. Budući da melanin može apsorbirati
svjetlost širokog raspona valnih duljina, postoje razne vrste lasera koji većinom pokazuju iznimno
dobre rezultate. No, ova se vrsta terapije veže i uz veći rizik razvijanja nuspojava poput
hiperpigmentacija, hipopigmentacija i eritema te je financijski zahtjevnija, kao i druge
proceduralne metode (Ortonne i sur., 2006).
4.6. DERMABRAZIJA I KRIOTERAPIJA
Dermabrazija je mehanički abrazivni proces kojim se uklanjaju epidermis i površinski dermis, a

variranjem pritiska na koži moguće je mijenjati intenzitet tretmana ovisno o potrebnom ili željenom
učinku. Koristi se i u kombinaciji s topikalnom terapijom. Moguće nuspojave uključuju
hiperpigmentacije i hipopigmentacije koje su uglavnom prolazne, ali i manja područja hemoragije
koja se javljaju ukoliko su se tretmanom zahvatili slojevi kože dublji od papilarnog dermisa.
Krioterapija je tehnika koja koristi različite kriogene, i to najčešće tekući dušik, a temelji se na
zamrzavanju stanica kojoj slijedi ozljeda tkiva. Melanociti su osobito osjetljivi na takve vrste
ozljeda, a temperature od -4°C do -7°C na njih mogu djelovati destruktivno. Ovaj tretman jedan je
od najčešćih izbora za uklanjanje mrlja od sunca. Tijekom ili nedugo nakon tretmana mogu se javiti
37
lokalizirani edemi i osjećaj boli, a trajnije nuspojave uključuju hiperpigmentacijske lezije (Ortonne
i sur., 2006).
38
5. ZAKLJUČCI
Poremećaji pigmentacije mogu biti stečeni ili urođeni te mogu biti rezultat promjene nekog od
koraka melanogeneze, hipertrofije ili hiperplazije melanocita, strukturalnih ili hormonalnih
promjena i drugih uzroka. Predstavljaju sve veći problem u današnjem društvu, prvenstveno zbog
utjecaja na kvalitetu života.
Stečene hiperpigmentacije poput melazme, postupalnih hiperpigmentacija i drugih promjena sa

sličnom etiologijom, periorbitalne hiperpigmentacije te mrlje od sunca češće su vrste poremećaja
hiperpigmentacije koje dermatolozi moraju liječiti. Važno je što ranije prepoznati problem te
započeti terapiju, no uključenost većeg broja etioloških čimbenika i sličnost fenotipske
manifestacije nekih od poremećaja mogu otežati diferencijalnu dijagnozu, a time i pravilan izbor
terapije. Uvid u povijest bolesti, korištene lijekove, način prehrane i druge značajke mogu uputiti
na pozadinske probleme i bolesti kao moguće induktore procesa sinteze pigmenta, primjerice stanja
koja su rezultat sistemskih promjena poput Addisonove bolesti, crne akantoze ili nedostatka
vitamina B12, te reakcije na lijek i drugo.
Iznimno je bitno primjenivati preparate s faktorom zaštite od sunca, ali i prakticirati druge metode
fotozaštite koji će spriječiti nastajanje novih pigmentiranih lezija i/ili pridonijeti rezultatu
prikladnog terapijskog izbora. Unatoč velikom broju dostupnih topikalnih preparata s
depigmentirajućim agensima, tretiranje hiperpigmentacije može biti nezadovoljavajuće te i dalje
predstavlja izazov dermatolozima. Bolji rezultati često se postižu primjenom kombinacije aktivnih
spojeva različitih mehanizama djelovanja. Bitno je da pacijent shvati važnost ustrajnosti korištenja,
ali i pravilne primjene lijeka što će osigurati dobre ishode terapije i/ili smanjenu pojavnost mogućih
nuspojava. Oralne terapijske opcije postoje, ali nisu prva preporuka za liječenje te zahtijevaju još
provedenih istraživanja. Kemijski pilinzi, tretmani laserom te ostale proceduralne metode
uglavnom predstavljaju alternativne opcije ili su dodatak postojećoj topikalnoj terapiji, kao što je
navedeno u Tablici 4. Znatno brže pokazuju rezultate nego topikalni preparati, no veća cijena,
kao i veći rizik za razvijanje nuspojava razlozi su zbog kojeg zdravstveni djelatnik i/ili pacijent
mogu dati prednost topikalnoj terapiji čije su mogućnosti, kao i etiologije poremećaja, i dalje
predmet istraživanja.
39
Tablica 4. Generalne terapijske smjernice za poremećaje hiperpigmentacije
Primjena preparata s faktorom zaštite od sunca i drugih

+ metoda fotozaštite
1. LINIJA ▪ Topikalna terapija

TERAPIJE ▪ Kombinirana topikalna terapija*
▪ Površinski kemijski pilinzi

2. LINIJA ▪ Manje invazivni tretmani laserom i druge proceduralne
TERAPIJE metode
▪ Kombinacije s mogućnostima prve linije terapije*
▪ Ostale razine intenziteta proceduralnih metoda
3. LINIJA ▪ Kombinacije s prvom ili drugom linijom terapije* (npr.
TERAPIJE tretman laserom s (kombiniranom) topikalnom
terapijom/površinskim kemijskim pilingom)
*Kombinacije se mogu koristiti s ciljem postizanja boljih rezultata sinergističkim učinkom
40
6. LITERATURA
Arif T. Salicylic acid as a peeling agent: a comprehensive review. Clin Cosmet Investig Dermatol,
2015, 8, 455-61.
Bastiaens M, ter Huurne J, Gruis N, Bergman W, Westendorp R, Vermeer BJ, Bouwes Bavinck
JN. The melanocortin-1-receptor gene is the major freckle gene. Hum Mol Genet, 2001, 10(16),
1701-1708.
Bastonini E, Kovacs D, Picardo M. Skin Pigmentation and Pigmentary Disorders: Focus on

Epidermal/Dermal Cross-Talk. Ann Dermatol, 2016, 28(3), 279–289.
Baxter LL, Pavan WJ. The etiology and molecular genetics of human pigmentation disorders. Wiley
Interdiscip Rev Dev Biol, 2013, 2(3), 379–392.
Bhattar PA, Zawar VP, Godse KV, Patil SP, Nadkarni NJ, Gautam MM. Exogenous Ochronosis.
Indian J Dermatol, 2015, 60(6), 537–543.
Brandão Neto RA, Carvalho JF de. Diagnosis and classification of Addison’s disease (autoimmune
adrenalitis). Autoimmun Rev, 2014, 13(4–5), 408–411.
Burton C, Cottrell E, Edwards J. Addison’s disease: identification and management in primary

care. Br J Gen Pract, 2015, 65(638), 488–490.
Cameli N, Abril E, Agozzino M, Mariano M. Clinical and instrumental evaluation of the efficacy
of a new depigmenting agent containing a combination of a retinoid, a phenolic agent and an
antioxidant for the treatment of solar lentigines. Dermatology, 2015, 230(4), 360–366.
Cestari TF, Dantas LP, Boza JC. Acquired hyperpigmentations. An Bras Dermatol, 2014, 89(1),
11–25.
Chaowattanapanit S, Silpa-archa N, Kohli I, Lim HW, Hamzavi I. Postinflammatory

hyperpigmentation: A comprehensive overview: Treatment options and prevention. J Am Acad
Dermatol, 2017, 77(4), 607–621.
41
Dantas TS, Nascimento IV do, Verde MEQL, Alves APNN, Sousa FB, Mota MRL. Multifocal oral
melanoacanthoma associated with Addison’s disease and hyperthyroidism: a case report. Arch
Endocrinol Metab, 2017, 61(4), 403–407.
Davis EC, Callender VD. Postinflammatory hyperpigmentation: a review of the epidemiology,

clinical features, and treatment options in skin of color. J Clin Aesthet Dermatol, 2010, 3(7), 20–
31.
Deri B, Kanteev M, Goldfeder M, Lecina D, Guallar V, Adir N, Fishman A. The unravelling of the
complex pattern of tyrosinase inhibition. Sci Rep, 2016, 6(June), 1–10.
Desai SR. Hyperpigmentation therapy: A review. J Clin Aesthet Dermatol, 2014, 7(8), 13–17.
Ebanks JP, Wickett RR, Boissy RE. Mechanisms regulating skin pigmentation: the rise and fall of
complexion coloration. Int J Mol Sci, 2009, 10(9), 4066–4087.
Gillbro JM, Olsson MJ. The melanogenesis and mechanisms of skin-lightening agents - existing
and new approaches. Int J Cosmet Sci, 2011, 33(3), 210–221.
Handel AC, Miot LDB, Miot HA. Melasma: A clinical and epidemiological review. An Bras
Dermatol, 2014, 89(5), 771–782.
Husebye ES, Allolio B, Arlt W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, Falorni A, Gan EH, Hulting
AL, Kasperlik-Zaluska A, Kämpe O, Løvås K, Meyer G, Pearce SH. Consensus statement on the
diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. Eur J Intern
Med, 2014, 275(2), 104–115.
Igarashi T, Nishino K, Nayar SK. The Appearance of Human Skin: A Survey. Found. Trends
Comput. Graph. Vis, 2007, 3(1), 1–95.
Jaffary F, Faghihi G, Saraeian S, Hosseini SM. Comparison the effectiveness of pyruvic acid 50%
and salicylic acid 30% in the treatment of acne, J Res Med Sci, 2016, 21.
Keeling J, Cardona L, Benitez A, Epstein R, Rendon M. Mequinol 2% / tretinoin 0.01% topical

solution for the treatment of melasma in men: a case series and review of the literature. Cutis, 2008,
81(2), 179-183.
42
Keen MA, Hassan I. Vitamin E in dermatology. Indian Dermatol Online J, 2016, 7(4), 311–315.
Krause W. Drug-induced hyperpigmentation: a systematic review. J Dtsch Dermatol Ges, 2013,

11(7), 644–651.
Kumar P, Sasmal G, Sahoo R. Hyperpigmentation in vitamin B12 deficiency mimicking Addison’s

disease. J Indian Acad Clin Med, 2016, 17(4).
Kutlubay Z, Engin B, Bairamov O, Tüzün Y. Acanthosis Nigricans: A fold (intertriginous)

dermatosis. Clin Dermatol, 2015, 33(4), 466–470.
Lee AY. Recent progress in melasma pathogenesis. Pigment Cell Melanoma Res, 2015, 28(6),
648–660.
Liang K, Xu K, Bessarab D, Obaje J, Xu C. Arbutin encapsulated micelles improved transdermal

delivery and suppression of cellular melanin production. BMC Res Notes, 2016, 9, 1–6.
Lin JY, Fisher DE. Melanocyte biology and skin pigmentation. Nature, 2007, 445(7130), 843–850.
Martins VMR, Diogenes de Sausa AR, Portela N de C, Tigre CAF, Goncalves LMS, Filho RJ de
L. Exogenous ochronosis: case report and literature review. An Bras Dermatol, 2012, 87(4), 633–
636.
Melasma Treatment: Sciton Sydney Laser Summit Part 2, 2014., www.themanseclinic.com.au,

pristupljeno 3.12.2017.
Mohan KH. Acquired macular hyperpigmentation an overview. J Pakistan Assoc Dermatol, 2011,
21, 43–54.
Ng HY. Acanthosis nigricans in obese adolescents: prevalence, impact, and management

challenges. Adolesc Health Med Ther, 2017, 8, 1–10.
Nicolaidou E, Katsambas AD. Pigmentation disorders: Hyperpigmentation and hypopigmentation.

Clin Dermatol, 2014, 32(1), 66–72.
Nieman LK, Chanco Turner ML. Addison’s disease. Clin Dermatol, 2006, 24(4), 276–280.
43
Ogbechie-Godec OA, Elbuluk N. Melasma: an Up-to-Date Comprehensive Review. Dermatol
Ther, 2017, 7(3), 305–318.
Ortonne JP, Pandya AG, Lui H, Hexsel D. Treatment of solar lentigines. J Am Acad Dermatol,
2006, 54(5), 262–271.
Phiske MM. An approach to acanthosis nigricans. Indian Dermatol Online J, 2014, 5(3), 239-249.
Picardo M, Cardinali G. The genetic determination of skin pigmentation: KITLG and the KITLG/c-
Kit pathway as key players in the onset of human familial pigmentary diseases. J Invest Dermatol,
2011, 131(6), 1182–1185.
Picardo M, Carrera M. New and Experimental Treatments of Cloasma and Other Hypermelanoses.
Dermatol Clin, 2007, 25(3), 353–362.
Praetorius C, Sturm RA, Steingrimsson E. Sun-induced freckling: ephelides and solar lentigines.
Pigment Cell Melanoma Res, 2014, 27(3), 339–350.
Prestes PS, de Oliveira MMM, Leonardi GR. Randomized clinical efficacy of superficial peeling
with 85% lactic acid versus 70% glycolic acid. An Bras Dermatol, 2013, 88(6), 900–905.
Pullar JM, Carr AC, Vissers MCM. The roles of vitamin C in skin health. Nutrients, 2017, 9(8).
Puri N. A study of pathogenesis of acanthosis nigricans and its clinical implications. Indian J
Dermatol, 2011, 56(6), 678–683.
Rees JL. The Genetics of Sun Sensitivity in Humans. Am J Hum Genet, 2004, 75(5), 739–751.
Rendon MI, Berson DS, Cohen JL, Roberts WE, Starker I, Wang B. Evidence and Considerations
in the Application of Chemical Peels in Skin Disorders and Aesthetic Resurfacing. J Clin Aesthet
Dermatol, 2010, 3(7), 32-43.
Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol,
2011, 31(5), 986–1000.
Rieder E, Kaplan J, Kamino H, Sanchez M, Pomeranz MK. Lichen planus pigmentosus. Dermatol
Online J, 2013, 19(12).
44
Riehl Melanosis (Pigmented Contact Dermatitis), 2017., https://emedicine.medscape.com,
pristupljeno 2.11.2017.
Riehl Melanosis (Pigmented Contact Dermatitis) Clinical Presentation, 2017.,

https://emedicine.medscape.com , pristupljeno 2.11.2017.
Rossi AM, Perez MI. Treatment of Hyperpigmentation. Facial Plast Surg Clin North Am, 2011,
19(2), 313–324.
Sachdeva S. Lactic acid peeling in superficial acne scarring in Indian skin. J Cosmet Dermatol,
2010, 9(3), 246-248.
Sarkar R, Arora P, Garg VK. Cosmeceuticals for Hyperpigmentation: What is Available?. J Cutan
Aesthet Surg, 2013, 6(1), 4-11.
Sarkar R, Bansal S, Garg VK. Chemical Peels for Melasma in Dark-Skinned Patients. J Cutan
Aesthet Surg, 2012, 5(4), 247-53.
Sarkar R, Ranjan R, Garg S, Garg VK, Sonthalia S, Bansal S. Periorbital hyperpigmentation: A

comprehensive review. J Clin Aesthet Dermatol, 2016, 9(1), 49–55.
Shankar K, Godse K, Aurangabadkar S, Lahiri K, Mysore V, Ganjoo A, Vedamurty M, Kohli M,

Sharad J, Kadhe G, Ahirrao P, Narayanan V, Motlekar SA. Evidence-Based Treatment for
Melasma: Expert Opinion and a Review. Dermatol Ther, 2014, 4(2), 165–186.
Sharad J. Glycolic acid peel therapy - a current review. Clin Cosmet Investig Dermatol, 2013, 6,
281–288.
Silpa-archa N, Kohli I, Chaowattanapanit S, Lim HW, Hamzavi I. Postinflammatory

hyperpigmentation: A comprehensive overview: Epidemiology, pathogenesis, clinical
presentation, and noninvasive assessment technique. J Am Acad Dermatol, 2017, 77(4), 591–605.
Simmons BJ, Griffith RD, Bray FN, Falto-Aizpurua LA, Nouri K. Exogenous Ochronosis: A
Comprehensive Review of the Diagnosis, Epidemiology, Causes, and Treatments. Am J Clin
Dermatol, 2015, 16(3), 205–212.
45
Sofen B, Prado G, Emer J. Melasma and Post Inflammatory Hyperpigmentation: Management
Update and Expert Opinion. Skin Therapy Lett, 2016, 21(1), 1–7.
Solano F. Melanins: Skin Pigments and Much More - Types, Structural Models, Biological
Functions, and Formation Routes. New J Sci, 2014, 2014(August), 1–28.
Stulberg DL, Clark N, Tovey D. Common hyperpigmentation disorders in adults: Part I. Diagnostic
approach, café au lait macules, diffuse hyperpigmentation, sun exposure, and phototoxic reactions.
Am Fam Physician, 2003, 68(10), 1955–1960.
Sturm RA. Molecular genetics of human pigmentation diversity. Hum Mol Genet, 2009, 18(1), 9–
17.
Sumita JM, Bagatin E, Leonardi GR. Tretinoin peel: A critical view. An Bras Dermatol, 2017,
92(3), 363–366.
Tabanlıoğlu-Onan D, İncel-Uysal P, Öktem A, Yayla D, Özhamam E, Artüz F. Lichen planus

pigmentosus-inversus: A peculiar variant of lichen planus. Dermatol Sinica, 2017, 35(4), 210–212.
Taylor S, Grimes P, Lim J, Im S, Lui H. Postinflammatory hyperpigmentation. J Cutan Med Surg,

2009, 13(4), 183–191.
Telang PS. Vitamin C in dermatology. Indian Dermatol Online J, 2013, 4(2), 143–146.
Thingnes J, Lavelle TJ, Hovig E, Omholt SW. Understanding the melanocyte distribution in human
epidermis: An agent-based computational model approach. PLoS ONE, 2012, 7(7), 1–10.
Tsatsoulis A, Johnson EO, Kalogera CH, Seferiadis K, Tsolas O. The effect of thyrotoxicosis on
adrenocortical reserve. Eur J Endocrinol, 2000, 142(3), 231–235.
Usuki A, Ohashi A, Sato H, Ochiai Y, Ichihashi M, Funasaka Y. The inhibitory effect of glycolic
acid and lactic acid on melanin synthesis in melanoma cells. Exp Dermatol, 2003, 12(2), 43–50.
Vavouli C, Katsambas A, Gregoriou S, Teodor A, Salavastru C, Alexandru A, Kontochristopoulos

G. Chemical peeling with trichloroacetic acid and lactic acid for infraorbital dark circles. J Cosmet
Dermatol, 2013, 12(3), 204–209.
46
Vinay K, Bishnoi A, Parsad D, Saikia UN, Kumaran MS. Dermatoscopic evaluation and
histopathological correlation of acquired dermal macular hyperpigmentation. Int J Dermatol, 2017,
56(12), 1395–1399.
Wang L, Xu AE. Four views of Riehl’s melanosis: clinical appearance, dermoscopy, confocal
microscopy and histopathology. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2014, 28(9), 1199–1206.
Weiner L, Fu W, Chirico WJ, Brissette JL. Skin as a living coloring book: how epithelial cells
create patterns of pigmentation. Pigment Cell Melanoma Res, 2014, 27(6), 1014–1031.
Weston G, Payette M. Update on lichen planus and its clinical variants. Int J Womens Dermatol,
2015, 1(3), 140–149.
What Is Your Fitzpatrick Skin Type?, 2012., www.allureaesthetics.wordpress.com, pristupljeno

3.12.2017.
Where Does Your Skin Fit in? Quiz, 2016., www.skincancer.org, pristupljeno 3.12.2017.
Yadalla HKK, Aradhya S. Post acne hyperpigmentation: A brief review. Our Dermatol Online,
2011, 2(4), 230–231.
Yamaguchi Y, Brenner M, Hearing VJ. The regulation of skin pigmentation. J Biol Chem, 2007,
282(38), 27557–27561.
Yamaguchi Y, Hearing VJ. Melanocytes and their diseases. Cold Spring Harb Perspect Med, 2014,
4(5), 1–18.
Yamaguchi Y, Hearing VJ. Physiological factors that regulate skin pigmentation. Biofactors, 2009,
35(2), 193–199.
Zubair S, Mujtaba G. Comparison of efficacy of topical 2% liquiritin, topical 4% liquiritin and

topical 4% hydroquinone in the management of melasma. J Pakistan Assoc Dermatol, 2009, 19,
158–163.
47
7. SAŽETAK
Pigmentaciju ljudske kože u najvećoj mjeri određuje pigment melanin koji proizvode melanociti u
organelima melanosomima, ali utječu i hemoglobin te karotenoidi. Prema fenotipskoj klasifikaciji,
hiperpigmentacije su jedna od dvije vrste poremećaja pigmentacije kože. Mogu biti urođene ili
stečene, od kojih su posljednje uglavnom vezane za promjenu u intenzitetu sinteze melanina i/ili
njegove distribucije, ali postoje i drugi uzroci.
U ovom je diplomskom radu predstavljen pregled terapijskih mogućnosti liječenja češćih, ali i
manje čestih poremećaja pigmentacije te dosadašnja razumijevanja njihove patogeneze, histoloških
i kliničkih značajki i epidemiologije. To uključuje melazmu, postupalne hiperpigmentacije,
skupinu stečenih dermalnih makularnih hiperpigmentacija, crnu akantozu, Addisonovu bolest,
mrlje od sunca, pjegice, hiperpigmentacije koje su rezultat primjene lijeka, fitofotodermatitis,
periorbitalne i druge hiperpigmentacije. Histološka slika poremećaja može obuhvaćati epidermis,
dermis ili oba sloja kože, a promjene se mogu odnositi na pigment melanin, veličinu i broj
melanocita, strukturalne i vaskularne značajke kože ili su rezultat odlaganja nekog drugog
pigmenta u koži. Etiologija je često multifaktorijalna te može uključivati izloženost UV svjetlosti,
upalne procese, primjenu određenih lijekova ili kozmetičkih preparata, narušenost hormonske
ravnoteže, ali može biti i posljedica sistemske bolesti ili postojećeg kožnog problema. Genetska
predispozicija također može imati utjecaj, budući da određuje vanjski odražaj. Upravo s obzirom
na etiološku raznolikost, kod dijagnoze i terapijske preporuke potrebno je razmotriti sve
potencijalne aspekte patogeneze, pogotovo kod poremećaja sličnih kliničkih manifestacija.
Terapijske mogućnosti liječenja obuhvaćaju topikalne, oralne, proceduralne te kombinirane

terapije. Na uspješnost odgovora na terapiju, ali i na rizik za razvijanje pojedinih nuspojava mogu
utjecati faktori poput fototipa kože, spola i pripadnosti određenoj etničkoj skupini, zbog čega te
čimbenike treba također uzeti u obzir. Uobičajeni izbori topikalne terapije preparati su koji
sadržavaju inhibitore tirozinaze što između ostalog uključuje arbutin, azelatnu kiselinu, likviricin,
glabridin i hidrokinon, ali dostupni su i brojni drugi s različitim ili višestrukim mehanizmom
djelovanja, primjerice retinoidi i vitamin C. Oralne terapijske opcije obećavajuće su, ali nisu
dovoljno istražene. Kozmetičke procedure poput pilinga, tretmana laserom, dermabrazije i
krioterapije često se koriste kao druga ili treća linija terapije ovisno o potrebi i indikaciji. Mogu
48
biti i dodatak postojećoj terapiji, a ove vrste kombinirane terapije, kao i kombinacije topikalnih
preparata, obično pokazuju veću uspješnost od monoterapija.
Za većinu postojećih i obećavajućih terapijskih opcija potrebno je nastaviti provoditi istraživanja,

kao i ona o etiologiji poremećaja što će pridonijeti razumijevanju tih bolesti, a time i razvijanju
novih terapijskih pristupa za ove različito učestale, ali terapijski jednako izazovne poremećaje
pigmentacije.
SUMMARY
The pigmentation of human skin is mostly determined by pigment melanin that is produced in
melanocyte’s organelles called melanosomes, but haemoglobin and carotenoids have an impact as
well. According to the classification by phenotype, hyperpigmentations are one of two types of
skin pigmentation disorders. They can be congenital or acquired, the latter being mostly associated
with alternations in melanogenesis and/or distribution of melanin, but other causes are possible.
This diploma thesis presents an overview of therapy options for hyperpigmentation disorders of
both more and less frequent occurrence and up to date understandings of their pathogenesis,
histologic and clinical manifestations and epidemiology. That includes melasma, postinflammatory
hyperpigmentation, acquired dermal macular hyperpigmentations, acanthosis nigricans, Addison’s
disease, drug induced hyperpigmentations, solar lentigines, phytophotodermatitis, periorbital and
other hyperpigmentations. Histologic presentation of a particular disorder might include epidermis,
dermis or both skin layers, and the changes may be related to the pigment melanin, size and number
of melanocytes, characteristics of the skin’s structure and vascularity or they can be the result of
some other pigment’s deposition in the skin. Etiology is often multifactorial and can include UV
light exposure, inflammatory processes, certain medications or cosmetic products, hormonal
imbalance, but it can also be the consequence of a systemic disease or an existing skin disorder.
Genetic predisposition can have an impact since it determines one’s phenotype. Because of
multiple possible etiologies, every potential aspect of pathogenesis should be considered before
diagnosis or therapeutic recommendation, especially when considering disorders with similar
clinical manifestations.
49
Therapy options include topical, oral, procedural and combination therapies. Factors such as skin
phototype, gender and ethnicity might affect the efficacy of the treatment, but also the risk of
developing certain side-effects, which is why these factors should be taken into account as well.
More commonly used topical treatment options include arbutin, azelaic acid, liquiritine, glabridin
and hydroquinone, among other tyrosinase inhibitors, but numerous agents with different or
multiple mechanisms of actions are also available, e.g. retinoids and vitamin C. Oral therapy
options show promising results, but further research is needed. Chemical peelings, laser treatments,
dermabrasion, cryotherapy and other cosmetic procedures are often used as second or third-line
therapy, depending on the necessity and indication, but they can be adjuncts to the existing therapy
as well. Both these and topical types of combination therapy approaches usually show greater
efficacy than monotherapy.
The majority of available and promising therapy options require further research, including the
ones regarding disorders’ etiology, both of which will lead to better understanding of those
conditions, and thus to developing innovative therapy approaches for these variably frequent, but
therapeutically equally challenging pigmentary changes.
50
TEMELJNA DOKUMENTACIJSKA KARTICA
Sveučilište u Zagrebu Diplomski rad

Farmaceutsko-biokemijski fakultet
Zavod za farmakologiju
A. Kovačića 1, 10000 Zagreb, Hrvatska
POREMEĆAJI HIPERPIGMENTACIJE – TERAPIJSKE MOGUĆNOSTI LIJEČENJA
Nikolina Biškić
SAŽETAK
Pigmentaciju ljudske kože u najvećoj mjeri određuje pigment melanin koji proizvode melanociti u organelima
melanosomima, ali utječu i hemoglobin te karotenoidi. Prema fenotipskoj klasifikaciji, hiperpigmentacije su jedna od dvije
vrste poremećaja pigmentacije kože. Mogu biti urođene ili stečene, od kojih su posljednje uglavnom vezane za promjenu
u intenzitetu sinteze melanina i/ili njegove distribucije, ali postoje i drugi uzroci.
U ovom je diplomskom radu predstavljen pregled terapijskih mogućnosti liječenja češćih, ali i manje čestih poremećaja
pigmentacije te dosadašnja razumijevanja njihove patogeneze, histoloških i kliničkih značajki i epidemiologije. To
uključuje melazmu, postupalne hiperpigmentacije, skupinu stečenih dermalnih makularnih hiperpigmentacija, crnu
akantozu, Addisonovu bolest, mrlje od sunca, pjegice, hiperpigmentacije koje su rezultat primjene lijeka, fitofotodermatitis,
periorbitalne i druge hiperpigmentacije. Histološka slika poremećaja može obuhvaćati epidermis, dermis ili oba sloja kože,
a promjene se mogu odnositi na pigment melanin, veličinu i broj melanocita, strukturalne i vaskularne značajke kože ili
su rezultat odlaganja nekog drugog pigmenta u koži. Etiologija je često multifaktorijalna te može uključivati izloženost UV
svjetlosti, upalne procese, primjenu određenih lijekova ili kozmetičkih preparata, narušenost hormonske ravnoteže, ali
može biti i posljedica sistemske bolesti ili postojećeg kožnog problema. Genetska predispozicija također može imati
utjecaj, budući da određuje vanjski odražaj. Upravo s obzirom na etiološku raznolikost, kod dijagnoze i terapijske
preporuke potrebno je razmotriti sve potencijalne aspekte patogeneze, pogotovo kod poremećaja sličnih kliničkih
manifestacija.
Terapijske mogućnosti liječenja obuhvaćaju topikalne, oralne, proceduralne te kombinirane terapije. Na uspješnost
odgovora na terapiju, ali i na rizik za razvijanje pojedinih nuspojava mogu utjecati faktori poput fototipa kože, spola i
pripadnosti određenoj etničkoj skupini, zbog čega te čimbenike treba također uzeti u obzir. Uobičajeni izbori topikalne
terapije preparati su koji sadržavaju inhibitore tirozinaze što između ostalog uključuje arbutin, azelatnu kiselinu, likviricin,
glabridin i hidrokinon, ali dostupni su i brojni drugi s različitim ili višestrukim mehanizmom djelovanja, primjerice retinoidi
i vitamin C. Oralne terapijske opcije obećavajuće su, ali nisu dovoljno istražene. Kozmetičke procedure poput pilinga,
tretmana laserom, dermabrazije i krioterapije često se koriste kao druga ili treća linija terapije ovisno o potrebi i indikaciji.
Mogu biti i dodatak postojećoj terapiji, a ove vrste kombinirane terapije, kao i kombinacije topikalnih preparata, obično
pokazuju veću uspješnost od monoterapija.
Za većinu postojećih i obećavajućih terapijskih opcija potrebno je nastaviti provoditi istraživanja, kao i ona o etiologiji
poremećaja što će pridonijeti razumijevanju tih bolesti, a time i razvijanju novih terapijskih pristupa za ove različito
učestale, ali terapijski jednako izazovne poremećaje pigmentacije.
Rad je pohranjen u Centralnoj knjižnici Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu.

Rad sadrži: 50 stranica, 2 slike, 4 tablice i 81 literaturni navod. Izvornik je na hrvatskom jeziku.
Ključne riječi: Pigmentacija kože, liječenje pigmentacija, uzoci pigmentacija, vrste pigmentacijskih
poremećaja
Mentor: Dr. sc. Petra Turčić, docent, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet
Ocjenjivači: Dr. sc. Petra Turčić, docent, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet.
Dr. sc. Dubravka Vitali Čepo, izvanredna profesorica, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-
biokemijski fakultet.
Dr. sc. Ivan Pepić, docent, Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet.
Rad prihvaćen: veljača, 2018.
BASIC DOCUMENTATION CARD
University of Zagreb Diploma thesis
Faculty of Pharmacy and Biochemistry
Department of Pharmacology
A. Kovačića 1, 10000 Zagreb, Croatia
HYPERPIGMENTATION DISORDERS – THERAPY OPTIONS
Nikolina Biškić
SUMMARY
The pigmentation of human skin is mostly determined by pigment melanin that is produced in melanocyte’s organelles
called melanosomes, but haemoglobin and carotenoids have an impact as well. According to the classification by
phenotype, hyperpigmentations are one of two types of skin pigmentation disorders. They can be congenital or acquired,
the latter being mostly associated with alternations in melanogenesis and/or distribution of melanin, but other causes are
possible.
This diploma thesis presents an overview of therapy options for hyperpigmentation disorders of both more and less
frequent occurrence and up to date understandings of their pathogenesis, histologic and clinical manifestations and
epidemiology. That includes melasma, postinflammatory hyperpigmentation, acquired dermal macular
hyperpigmentations, acanthosis nigricans, Addison’s disease, drug induced hyperpigmentations, solar lentigines,
phytophotodermatitis, periorbital and other hyperpigmentations. Histologic presentation of a particular disorder might
include epidermis, dermis or both skin layers, and the changes may be related to the pigment melanin, size and number
of melanocytes, characteristics of the skin’s structure and vascularity or they can be the result of some other pigment’s
deposition in the skin. Etiology is often multifactorial and can include UV light exposure, inflammatory processes, certain
medications or cosmetic products, hormonal imbalance, but it can also be the consequence of a systemic disease or an
existing skin disorder. Genetic predisposition can have an impact since it determines one’s phenotype. Because of multiple
possible etiologies, every potential aspect of pathogenesis should be considered before diagnosis or therapeutic
recommendation, especially when considering disorders with similar clinical manifestations.
Therapy options include topical, oral, procedural and combination therapies. Factors such as skin phototype, gender and
ethnicity might affect the efficacy of the treatment, but also the risk of developing certain side-effects, which is why these
factors should be taken into account as well. More commonly used topical treatment options include arbutin, azelaic acid,
liquiritine, glabridin and hydroquinone, among other tyrosinase inhibitors, but numerous agents with different or multiple
mechanisms of actions are also available, e.g. retinoids and vitamin C. Oral therapy options show promising results, but
further research is needed. Chemical peelings, laser treatments, dermabrasion, cryotherapy and other cosmetic
procedures are often used as second or third-line therapy, depending on the necessity and indication, but they can be
adjuncts to the existing therapy as well. Both these and topical types of combination therapy approaches usually show
greater efficacy than monotherapy.
The majority of available and promising therapy options require further research, including the ones regarding disorders’
etiology, both of which will lead to better understanding of those conditions, and thus to developing innovative therapy
approaches for these variably frequent, but therapeutically equally challenging pigmentary changes.
The thesis is deposited in the Central Library of Faculty of Pharmacy and Biochemistry.
Thesis 50 pages, 2 figures, 4 tables and 81 references. Original is in Croatian language.
includes:
Keywords: skin pigmentation, cause of pigmentation disorder, type of hyperpigmentation,
hyperpigmentation treatment
Menthor: Petra Turčić,Ph.D. Assistant Professor, University of Zagreb Faculty of Pharmacy and
Biochemistry
Reviewers: Petra Turčić,Ph.D. Assistant Professor,University of Zagreb Faculty of Pharmacy and Biochemistry
Dubravka Vitali Čepo, Ph.D. Associate Professor, University of Zagreb Faculty of Pharmacy and
Biochemistry
Ivan Pepić, Ph.D. Assistant Professor, University of Zagreb Faculty of Pharmacy and
Biochemistry
The thesis accepted: February, 2018.

Diplomski Rad: Poremećaji Hiperpigmentacije - Terapijske Mogućnosti Liječenja

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Diplomski Rad: Poremećaji Hiperpigmentacije - Terapijske Mogućnosti Liječenja

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Diplomski Rad: Poremećaji Hiperpigmentacije - Terapijske Mogućnosti Liječenja

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

View metadata, citation and similar papers at core.ac.

uk brought to you by CORE

Također se zahvaljujem svojoj obitelji na pruženoj potpori tijekom studiranja.

1.1. FUNKCIJA I GRAĐA KOŽE

1.1.1. GLAVNE STANIČNE KOMPONENTE, VLAKNA I KROMOFORI

Dermis je deblji sloj stanica od epidermisa, a sastoji se od 2 podsloja: papilarnog i retikularnog.

1.2. PIGMENTACIJA KOŽE

Tablica 1. Fitzpatrickova skala tipova kože (preuzeto i prilagođeno prema www.skincancer.org;

rijetko stječe opekline, lako tamni, postoji

Poremećaji pigmentacije kože mogu se podijeliti prema fenotipu, i to na hipopigmentacije i

Stečene hiperpigmentacije pripadaju skupini poremećaja pigmentacije kože, od kojih je većina

Melazma je stečena hipermelanoza koju karakterizira pojava svijetlo do tamno-smeđih, uglavnom

Naglasak je na estrogenom induciranoj melanogenezi; djelovanje na estrogenske receptore

1.3.2. POSTUPALNA HIPERPIGMENTACIJA

Hiperpigmentacija uzrokovana upalom (postupalna hiperpigmentacija) karakterizirana je

UZROK PRIMJERI MEHANIZAM

Antimalarici, amiodaron, ▪ fototoksična ili fotoalergijska

Kontakt s biljkama koje Biljne porodice Rutaceae

Željezo, živa, srebro, zlato, ▪ povećano odlaganje elementa

Silpa-archa i suradnici svrstavaju fitofototodermatitis u skupinu mogućih uzročnika postupalne

1.3.4. RIEHLOVA MELANOZA

Riehlova melanoza (pigmentiranii kontaktni/kozmetički dermatitis) karakterizirana je smeđe-sivim

1.3.5. PIGMENTIRANI LICHEN PLANUS

1.3.6. PEPELJASTA DERMATOZA

Egzogena okronoza (eng. exogenous ochronosis) je pojava paradoksalne hiperpigmentacije plavo-

1.3.8. PERIORBITALNA HIPERPIGMENTACIJA

Periorbitalna hiperpigmentacija poremećaj je pigmentacije koji bilateralno zahvaća okoloočno

Etiološki čimbenici su raznoliki te uključuju genetsku, odnosno nasljednu komponentu,

1.3.9. CRNA AKANTOZA

Crna akantoza (acanthosis nigricans) je dermatoza karakterizirana baršunastim, papilomatoznim

1.3.10. ADDISONOVA BOLEST

Addisonova bolest primarni je tip insuficijencije nadbubrežne žlijezde karakterizirane

Postoje sličnosti u histopatološkoj slici i distribuciji kožnih manifestacija ove bolesti s

1.3.11. MRLJE OD SUNCA

Poremećaji hiperpigmentacije čest su uzrok ugovorenih dermatoloških konzultacija, a njihova

4.1. ZAŠTITA I PREVENCIJA

UV zračenje nezaobilazan je pokretač procesa sinteze pigmenta melanina, a kod fototipova IV do

4.2. TOPIKALNA TERAPIJA

Topikalni preparati s hidrokinonom (1,4-dihidroksibenzen), spojem koji se prirodno nalazi u

Bijeli dud (oksiresveratrol) +

Ekstrakt sjemenki grožđa

Terapija laserom Uništavanje melanina

4.2.3. ARBUTIN I DEOKSIARBUTIN

Arbutin je glikozilirani derivat hidrokinona (Chaowattanapanit i sur., 2017) koji se dobiva

4.2.4. AZELATNA KISELINA

4.2.5. KOJIČNA KISELINA

4.2.6. FLAVONOIDI IZ EKSTRAKTA KORIJENA SLADIĆA

N-acetil-glukozamin je prekursor hijaluronske kiseline koji inhibira glikozilaciju tirozinaze što je

Askorbinska kiselina (vitamin C) inhibira melanogenezu keliranjem bakra u aktivnom mjestu

4.2.10. PROTEINI IZ SOJE

Inhibitori serinske, tripsinske te Bowman-Birk proteaze porijeklom iz soje mogu inhibirati

Nuspojave uključuju eriteme, ljuštenje kože i iritacije - tzv. retinoinski dermatitis

Kortikosteroidi svoj depigmentirajući učinak ostvaruju neselektivnom inhibicijom melanogeneze

Vitamin E lipofilni je antioksidans kojeg je potrebno unositi prehranom, a alfa-tokoferol njegov je

4.2.14. OSTALI TOPIKALNI AGENSI

Oksiresveratrol iz ekstrakta bijelog duda, katehin s konjugiranom galnom kiselinom iz lišća

4.3.1. TRANEKSAMIČNA KISELINA

Traneksamična je kiselina inhibitor plazmina te se inače koristi za liječenje poremećenog sustava