I.

Đại cương về Macrolid

1. Đặc điểm cấu trúc

* Cấu trúc chung: Các glycoside thân lipid (lipophile): “Genin-O-Ose”
- Phần genin: là vòng lacton lớn, số nguyên tử từ 12-17. Các nhóm thế trên
vòng lacton là alkyl và -OH; nhóm thế aldehyd đặc trưng cho macrolid 16
nguyên tử, nhóm thế ceton đặc trưng cho macrolid 14 nguyên tử.
- Phần đường (ose): gồm đường trung tính và đường thế amin.
(Nguồn: Giáo trình Hóa Dược – Tập 2, Trường ĐH Dược HN)
* Cấu trúc một số macrolid:

Hình 1
- Thế hệ đầu tiên: vòng lacton gồm 12 nguyên tử (methymycin), 14 nguyên tử
(pikromycin, erythromycin, oleandomycin, lankamycin), 16 nguyên tử
(carbomycin, niddamycin, tylosin).
- Thế hệ thứ hai: vòng lacton gồm 14 nguyên tử (clarithromycin, roxithromycin,
flurithromycin, dirithromycin), vòng lacton gồm 15 nguyên tử (azithromycin).
Phần cấu trúc màu đỏ biểu thị các thay đổi trong phân tử erythromycin để tạo
ra thế hệ thứ hai gồm các macrolid 14 và 15 nguyên tử. (Hình 1)

Hình 2

- Thế hệ thứ hai: vòng lacton gồm 16 nguyên tử (miokamycin, rokitamycin và

tilmicosin).
- Thế hệ thứ ba (ketolides): telithromycin, cethromycin và solithromycin. Chữ
màu đỏ và màu xanh tương ứng biểu thị các macrolid thế hệ thứ hai và thứ ba.
(Hình 2)
(Nguồn trích dẫn: The microlide antibiotic renaissance – George P Dinos
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5573421/#:~:text=Macrolides
%20are%20composed%20of%20a,and%20interfering%20with%20protein
%20synthesis)

2. Liên quan cấu trúc – tác dụng

GENIN O OSE

 Genin.
 Là vòng lacton lớn: 12-16 nguyên tử.
 Vòng lacton có số nguyên tử <14 hoặc >16 thì thuốc có hoạt tính
kháng sinh kém hơn.
 Dùng điều trị: các chất có vòng genin: 14,15,16.
 Đường.
 Có thể là đường amin hoặc đường trung tính.
 Nếu là đường trung tính thì hoạt tính kháng sinh yếu hơn đường
amin.
 Macrolid bán tổng hợp được tạo thành bằng cách biến đổi một vài chi
tiết cấu trúc của macrolid thiên nhiên, để đạt được mục tiêu khắc phục
những nhược điểm của chất kháng sinh mẹ.
Ví dụ: Từ erythromycin A, khi thay đổi một số nhóm thế tạo ra các chất
bán tổng hợp bền hơn với pH dạ dày, hiệu lực kháng khuẩn cao hơn,
thời gian tác dụng dài hơn nên liều 24h giảm nhiều:
 Thay nhóm ceton (10) bằng dẫn chất oxim được roxithromycin.
 Thay nhóm -OH (7) bằng nhóm -OCH3 (methoxy) được
clarithromycin.
 Thay nhóm -F vào (9) được flurithromycin bền với acid.
 Mở rộng vòng lacton ra 15 nguyên tử (có 1 N) được azithromycin.

3. Cơ chế tác dụng:

Tất cả các kháng sinh thuộc nhóm tương đồng với macrolid đều có chung một
cơ
chế tác động, được cho là giống như cơ chế đề nghị cho erythromycin.
Erythromycin kết hợp vào một vị trí chuyên biệt của tiểu thể 50S trên ribosom
vi
khuẩn, sự kết hợp này làm ngăn cản quá trình giải mã di truyền trong quá trình
tổng hợp protein, do vậy sự tổng hợp protein bị ức chế.

(Macrolid ức chế tổng hợp protein do gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosom,
ngăn cản sự chuyển vị peptidyl – ARNt từ vị trí tiếp nhận sang vị trí cho nên các
aminoacyl – ARNt mới không thể vào vị trí tiếp nhận, làm cho acid amin không
gắn vào chuỗi peptid đang thành lập.)
Kết hợp này xảy ra ở mức độ thấp nên quá trình tổng hợp protein vẫn có thể
xảy ra,
do đó các thuốc thuộc nhóm này chỉ có tác dụng kìm khuẩn ở các nồng độ trị
liệu,
ngược lại ở nồng độ cao có tác dụng diệt khuẩn.

Khả năng kết hợp của kháng sinh nhóm macrolid với ribosom của vi khuẩn
Gram dương và Gram âm ở mức tương đương, tuy nhiên tác động mạnh .s. cu
Gram dương do tính thấm qua màng tế bào Gram dương tốt hơn. :
Kháng sinh nhóm macrolid không kết hợp với các ribosom của động vật có vú.

Sự kết dính vào tiểu thể 50S trên ribosom của erythromycin làm che khuất
hoặc
gây cần trở cho sự kết hợp của cloramphenico] và lincomycin, nhưng sự kết
hợp
giữa erythromycin và ribosom không bị cản trở bởi cloramphenicol và
licomycin.
Sự kết hợp của lincomycin cũng ngăn cản cloramphenicol kết hợp vào ribosom.

4. Phổ tác dụng chung

- Vi khuẩn Gram (+): Tụ cầu, phế cầu, liên cầu, trực khuẩn than, bạch hầu
- Vi khuẩn Gram (-): Lậu cầu, màng não cầu
- Một số vi khuẩn yếm khí: Micoplasma, Rickettsiae, Chlamydiae,…

Không nhạy cảm với phần lớn vi khuẩn Gram (-), do kháng sinh khó xâm
nhập vào nội bào vi khuẩn.

Với phổ tác dụng trên, kết hợp với đặc tính phân bố, macrolid chỉ uống
điều trị nhiễm khuẩn gram (+), vi khuẩn yếm khí ở các cơ quan sâu trong
cơ thể.