Yegane GÜVENa

Tükürüğün Kanserin
Tanısındaki Önemi
İstanbul Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi,İstanbul,
TÜRKİYEaTemel Tıp Bilimleri AD,

vıdır. İnvazif olmayan yöntemlerle kolayca toplandığı için kan

yerine tercih edilir. Özel çözünür

İstanbul Üniversitesi biyolojik belirteçler içerir.
Yazışma Adresi/Yegane GÜVEN Diş
Bunlar, diğer hastalıkların tanılarının yanı sıra kanser teşhisi
Hekimliği Fakültesi,Temel Tıp Bilimleri AD,İstanbul,
TÜRKİYEguven@istanbul.edu.trCorrespondence: için kulla-nılır. Proteomik ve genomiklerde uygulanan
nanoteknolojideki gelişmelerle birlikte, çeşitli kansertürleri
için birçok biyobelirteç kapsamlı şekilde tanımlanmıştır. Bu
yazıda hastalığın teşhisi, klinikizlem ve hasta bakımı için
önemli klinik kararlar vermek amacıyla kullanılan tükürük
biyobelir-teçlerini gözden geçirmeyi amaçladık.ÖZET
Tükürük, hem sistemik hem de oral hastalıkların teşhisinde
kullanılabilen bir biyolojik sı-

Anah tar Ke li me ler: Tükürük; kanserin erken tespiti; ağız

neoplazileri

markers that are used for diagnosis of diseases,clinical

monitoring and for making important clini-it is collected
easily by non invazive methods, it is preferable instead of
blood. It contains specificsoluble biological markers.They are
used for cancer diagnosis as well as fo other disorders. With
theadvances in nanotechnologies applied in proteomics and
genomics, many biomarkers for varioustypes of cancers have
been identified extensively . In this article,we aimed to
ABS TRACT
review salivary bio-cal decision for patient care.
Saliva is a biofluid that can be used for diagnosis of both systemic

and oral diseases.As

Tanı, Tedavi ve Prognozu. 1. Baskı. Ankara:Türkiye Klinikleri;

2019. p.14-23.KAYNAK GÖSTERMEK İÇİN: Güven Y.
Tükürüğün Kanserin TanısındakiÖnemi. Ünür M, editör. Ağız
Kanserlerinin

14
Yegane Güven Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi

Keywords: Saliva; early detection of cancer; mouth neoplasms Tükürüğün bir tanı sıvısı olarak kullanılması
ile ilgili ilk çalışmalar,bu belirteçlerin tükürüğe
nasıl ulaştığının tam bilinmemesi, serumla
ükürük, klinik açıdan, ağız ve sistemik karşılaştırıldığında tükürükte daha düşük
hastalıklara ilişkin bilgi verici, tanıya yardımcı miktarlarda olması nedeniyle bazı belirteçlerin
tespit edilmesindeki zorluklar ve ayrıca toplama
olan, hastalıkların izlenmesinde ve hastanın yöntemi ile analiz öncesi örneklerin
saklanmasındaki zorluklar nedeniyle yavaş
yönetilmesinde kullanılabilen önemli bir biyolojik
ilerlemiştir.
sıvıdır. Kolayca ve büyük hacimli örnek Bu alanın geleceği, hastalığa özgü
biyobelirteçlerle ilgili daha fazla araştırma yapılıp
toplanabilmesi, zaman içinde izleme için
onaylanmasına ve bunların geniş hasta guruplarında
örneklemenin tekrarlanabilmesi, non- uygulanması için çok yönlü, niceliksel, güvenilir,
hassas, spesifik, hızlı, sağlam ve tanılama
invazifolması ve bozulmadan saklanabilmesi programlarına uygun maliyetli işlemler olarak dahil
edilmesine bağlıdır.
önemli özellikleridir. 1 İçerisinde spesifik,çözünür
Serum analizine, bir alternatif olan invazif
biyobelirteçler olarak kullanılan bir dizi analit olmayan tükürük bazlı analiz, hastaların tanı ve
(pro-2 Tükürükten tanı koyma, oral ve sistemik tedavi sonrası yanıtlarının izlenmesinin yanı sıra
kanser teşhisi ve prognozunun tayini için etkili bir
hastalık teştein, mRNA ve DNA) içerir. yöntemdir. Bu nedenle, özellikle yüksek risk
grubunun, premalign lezyonları olan hastaların ve
hisinin, klinik izlemenin ve hasta bakımı için
daha önce kanser öyküsü olan hastaların
önemli klinik kararların alınmasında kullanılan ve
tanımlanmasında tükürük tanı araçlarının gelişti-
nanoteknoloji ve moleküler tanılamadan
rilmesi büyük önem taşımaktadır.4
yararlanılan dinamik bir alandır. Kanda ve idrarda
bulunan biyobelirteçlerin çoğu tükürük
örneklerinde de1,3 Tükürüğün,diş çürükleri ve
periotespit edildiği için bu,doğru bir yaklaşımdır. TÜKÜRÜKTE KANSER
dontal hastalıklar gibi oral hastalıkların olduğu BİYOBELİRTEÇLERİ
kadar,kanser, diabet ve diğer sistemik hastalıkların
Kanser tespit ve yönetiminde tümör belirteçleri
da erken tanısı için potansiyel bir değeri vardır.
giderek daha önemli bir rol oynamaktadır. Bu
laboratuvar bazlı testlerden, erken malignite
TÜKÜRÜKTE BİYOBELİRTEÇLER taraması, kanser tanısı, prognoz belirleme, kanseri
takibetmek için sürveyans analizi, ilaçlara tepkisi
Çözünebilir tükürük biyobelirteçlerinin etkinliği
veya direncin önceden tahmin edilmesi ve ileri
bazı koşullara bağlıdır.
hastalıkta tedavi izlemede potansiyel olarak
1. Ölçme yönteminin doğru, stabil, yararlanılmaktadır.
kolay, duyarlı ve tekrarlanabilir olup ol-
madığı Erken kanser tespiti için biyo-belirteçler aşağıdaki 5
2. Spesifik hastalıkların tanısı ve kriterleri karşılamalıdır.
gelişim aşamalarını saptamak için yüksek (a) objektif olarak ölçülebilir olmalı
hassasiyet ve özgüllükte olup olmadığı (b) küçük örneklerde ölçülebilir olmalı
3. Klinik tanı algoritmasına (c) yüksek riskli dokularda anlamlı derecede
uygunluğu değiş-
4. Maliyet-etkinlik analizine meli,ancak normal dokularda değişmemelidir
uygunluğu

15
Yegane Güven
(d) kanser gelişiminin erken aşamalarında
değiş-
melidir.
Tümör hücreleri tümör belirteçleri olarak
adlandırılan biyokimyasal maddeler barındırır veya
üretir. Bunlar, kanser hücrelerinde daha büyük
oranda üretilen normal endojen ürünler veya
normal hücrelerde hareketsiz kalan ve yeni
çalışmaya başlayan genlerin ürünleriolabilir.6 Tümör
belirteçleri, dokularda hücre içi maddeler olarak
veya serum, idrar, beyin-omurilik sıvısı ve tükürük
gibi dolaşımdaki vücut sıvılarına salınan maddeler
olarak bulunabilir.
Tümör tespiti için vücut sıvıları kullanmanın
örnekleri arasında akciğer kanseri teşhisi için
balgam,ürolojik tümörler için idrar,ağız kanserleri
için tükürük, meme sıvısı, yanı sıra serum veya
plazma, her çeşit kan-ser için kullanılan vücut
sıvılarıdır.5 Son zamanlardaki tanısal teknolojik
gelişmelerle, tükürüğün tanı aracı olarak rolü,
katlanarak ilerlemiştir.
Lehto ve ark., tümör belirteçlerini, “spesifik,
yeni veya yapısal olarak değişikliğe uğramış
hücresel makromoleküller veya malign (ve bazı
durumlarda benign) neoplastik hücrelerle ilişkili
geçici, mekansal veya niceliksel olarak değişikliğe
uğramış normal moleküller” ola-rak tanımlamıştır. 7
Tümör belirteçleri, farklı genlerden
kaynaklanan ürünler olup sadece tümör
hücrelerinde oluşabilir ya da normal hücrelerde de
bulunabilir,Ancak tümör hücrelerinde farklı
konumlarda bulunur ve normal dışı olarak ifade
edilirler. Tablo 1’de tümör belirteçlerinin
kullanımamaçları görülmektedir. 5
Biyolojik bir biyobelirteç, her durumda
uygulanabilir özelliklere sahip olmalıdır. İdeal bir
tümör belirteci5 için aşağıdaki kriterleri
önerilmiştir.
Mevcut vücut sıvılarında ölçülmesi kolay ve ucuz
olmalı
İncelenen tümöre spesifik olmalı
16
Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi
Tümör kitlesi ile biyobelirtecin plazma
seviyeleri
arasında stokiyometrik bir ilişki olmalı
TABLO 1: Tümör belirteçlerinin ku
lanım amaçları.
Genel popülasyonda tarama
Semptomatik hastalarda ayırıcı
tanı Kanserin klinik evrelemesi
Tümör hacmini tahmin etme
Hastalığın ilerlemesi için prognostik gösterge
Tedavinin başarısını değerlendirmek
Kanserin nüksünü tespit etmek
Terapiye yanıtları izleme
Tümör kitlelerinin radyoimmunolokalizasyonu
İmmünoterapinin yönünü belirleme
Mikro-metastazların varlığında yani klinik
veya mevcut tanı yöntemlerinin varlığını ortaya
koymadığı bir aşamada anormal plazma düzeyi,
idrar düzeyi veya her ikisi de olmalı
Bu değerler başka faktörlerden etkilenmeyecek
kadar stabil olmalı
Nüksetme ile ilgili daha yüksek veya daha düşük
riski göstermeli
Zaman içinde tümörün mevcut durumu değiş-
tikçe değişmeli
Klinik olarak saptanmadan önce nüksleri önce-
den tahmin etmeli
TÜKÜRÜKTE
GENOTİPİK VE
FENOTİPİK TÜMÖR BELİRTEÇLERİ
Tükürükte bu tümör belirteçlerinin varlığı için
kesin rediği veya lokal olarak üretilebildiği
Yegane Güven Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi

düşünülmektedir.mekanizma bilinmemekle

birlikte, bunlar serumdan tü-8

Şekil 1, tükürükte biyobelirteçlerin varlığına yol9

açan olası mekanizmayı özetlemektedir.

ÇEŞİTLİ MALİGNİTELERDE
ŞEKİL 1: Tükürük biyobelirteçlerinin oluşum
TÜKÜRÜK TÜMÖR BELİRTEÇLERİ
Çeşitli malignitelerde farklı tükürük
biyobelirteçleri bulunmaktadır (Tablo 2). Streckfus mekanizmaları. TABLO 2: Çeşitli malignitelerde

ve Dubinsk meme kanseri olan hastalarda

tükürükte proteomik ve geno-miklerin varlığını tükürükte tümör belirteçleri.

bulmuşlardır.10 Araştırıcılar meme kanserinin ilk

Maligniteler Tükürük Tümör belirteçleri
tükürük biyobelirteci olarak insan epidermal
Meme Kanseri Estrojen
büyüme faktörü reseptör 2 (Her2)/neu, aynı resep
tör a
zamanda yüksek düzeyde kanser antijeni (CA 15-3)
CA
ve Her2/neuyanı sıra düşük p53 düzeylerini 15-3,
HER2 / neu, p53
bildirmişlerdir.11
Yumurtalık Kanseri CA125
Tükürük Bezi Tümörleri Tükürükte Leptin
Hepatose lüler Alfa-fetoprotein
SİSTEMİK MALİGNİTELERDE Karsinoma
TÜKÜRÜK BİYOBELİRTEÇLERİ Pankreas Kanseri ACRV1; DMX2

Çeşitli maligniteler için biyobelirteç arayışları on DMXL2 ve

katalitik alt
yıllardır devam etmektedir. Serumda bu tür
birim,
biyolojik belirteçler tespit edildikten sonra,
DPM1
tükürükte aynı biyobelirteçler aranmaya Pankreas Adenokalsinomu CA-19-9
başlanmıştır. Özellikle, yumurtalık ve pankreatik
kanser gibi erken belirtileri çok az olan
maligniteler için spesifik belirteçlerin saptanması,
sağkalım oranları üzerinde büyük bir etkiye sahip
kojen c-erB2 düzeylerinin kontrollere göre yüksek
olacaktır. Tümör baskılayıcı p53 mutasyonları ilk
ol-duğu bildirilmiştir.13
olarak 1992’de tükürük bezi adenomları için
bildirilmiş ve daha pilot çalışmasında
tanımlanmıştır.sonra meme kanseri deneklerinde
yapılan bir tükürük12 Daha sonra, meme kanseri olan
kadınlarda, kanser antijeni, CA15-3 ve on-

17
Yegane Güven
Chen ve ark., malign yumurtalık tümörleri
olan hastaların tükürüklerinde tümör belirteci
C125’i tanım-lamışlardır.14 Farelerde ve insanlarda
meme tümörlerinde azaldığını bildirilmiştir.tümör
baskılayıcı 15 DMBT1’in regülasyonun
Zhang ve ark., pankreas kanserini pankreatit
ve kontrol deneklerinden ayırabilen dört mRNA
biyobelir-teçi belirlemişlerdir.16
Erken tanı amaçlı bir profil geliştirmek için,
bu bulguları çeşitli solid tümörlerde kanıtlamak ve
genişletmek gerekmektedir. FARKLI KANSER
TÜRLERİNDE
TÜKÜRÜK BİYOBELİRTEÇLERİ
1. AĞIZ KANSERLERİNDE TÜKÜRÜKTE
BİYOBELİRTEÇLER Baş ve boyun kanserleri
tüm kanserlerin yaklaşık %810’unu oluşturur ve
Güneydoğu Asya ve Afrika’da farklı bölgelerde
görülen insidans hızı ile dünya çapında kanser 17
Son gözölümlerinin en yaygın nedenlerinden
biridir.
lemlere göre, oral mukozanın klinik ve histolojik
görünümünün, genetik düzeyde meydana gelen
hasarı tam olarak göstermeyebileceği anlaşılmıştır.
Bu fenotipik ve genotipik farklılığın, geleneksel
klinik ve mikroskobik incelemeye dayanarak etkili
tarama ve sürveyans protokolleri oluştu- 5
rulmamasından kaynaklanabileceği bildirilmiştir.
Oral skuamöz hücreli karsinom (OSHK),
önemli morbidite ve mortaliteye sahip en yaygın
epitelyal malignitelerden biri olup, oral kanserler
arasında (örn. Adenokarsinom, lenfoma, sarkom
verrüköz veya mukoepidermoid karsinom, malign
melanom ve Kaposi sarkomu), ağız boşluğunun en
sık görülen malignitesidir ve klinik vakaların
%90’ından fazlasını oluşturur.Dünya çapında ilk on
kanser türü arasında sıralamada en üstlerde yer alır.
18
Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi
Epidemiyolojik veriler birçok ülkede ağız boşluğu
kanserlerinin insidansının ve mortalitesinin
arttığını göstermektedir. Bunların tütün, alkol, oral
patojen enfeksiyonlar, çevresel faktörler ve kötü
ağız hijyeni dahil olmak üzere risk faktörleri ile
ilişkili olduğu bildirilmiştir. 18 Klasik olarak ağız
kanserinin klinik teşhisi görsel ve palpasyon
değerlendirmesine dayanır, ardından biyopsi ve
histopatolojik değerlendirme yapılır.19 Bu klinik
değerlendirme manyetik rezonans görüntüleme ve
bilgisayarlı tomografi, toluidin mavi boyaması ve
ışık bazlı tespit teknikleri kullanılarak desteklenir.20
OSHK’un primer anatomik bölgeleri bukkal
mukoza, dudak, alveolar sırt, retromolar trigon,
sert damak, ağız tabanı, dilin ventral üçte ikisi,
orofarenkstir. Ancak oral mukozanın diğer
bölgeleri, diş etleri, yumuşak damak, tükürük
bezleri, bademcikler ve sinüslerde daha az sıklıkta
oral kanserler bildirilmiştir. Oral kanserde,
tükürük muayenesi, oral kanser lezyonları ile
doğrudan temasından dolayı en büyük yararı
gösterir. Tükürüğün bir tanı aracı olarak
seçilmesindeki en önemli nokta, ağız boşluğundaki
düşmüş hücreleri de içermesidir ki bu da
tükürüğün ağız kanserinde potansiyel
biyobelirteçlerin taranması ve tanımlanması için
ilk seçenek olmasını sağ-
lar.21
Diğer derin kanserlerin aksine, ağız
boşluğunda meydana gelen OSHK‘nın
izlenmesi,tanı için örnek alınması ve tedavinin
uygulanması daha kolaydır.
Yegane Güven Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi

OSHK için hassas ve spesifik biyobelirteçler,

yüksek riskli hastaların taranmasında yardımcı
olabilir (Tablo 3).

Tükürük Genomik Belirteç Tükürük Transkriptom Tükürük Protein Belirteç Tükürük Mikrobiota
Belirteç
Tümör baskılayıcı IL-8 Defensin-1 artışı Porphyromonas
genlerde somatik gingivalis, Tannere la
mutasyonlar forsythia
(p53) Candida albicans
Kromozomlarda H3F3A CD44 artışı düzeyinde anlamlı artış
heterozigotluk Bacteroides
kaybı 3p, 9q, 13q melaninogenica ve
and 17p Streptococcus mitis
düzeyinde anlamlı artış
Genlerde promoter IL1β IL-8 artışı HPV ve EBV'nin
hipermetilasyonu varlığında
(p16, MGMT veya DAP-K)
Cyclin D1 gen S100P SCC-Ag
amplifikasyonu 8- DUSP1 Calcyclin, Rho GDP
oksoguanin DNA dissosiasyon inhibitörü
glikozilazında, fosforile-
Src'de azalma ve meme
dokusuna ait serin proteaz
inhibitörü (Maspin)
DNA’da mikrosate lit OAZ1 CEA, karsinoantijen
değişiklikleri SAT (spermidin/ (CA19-9), CA128
spermin İntermediat filaman
N1-acetil transferaz) protein (Cyfra 21-1)
RNS
8-OHdG DNA hasarı
belirteçi
LDH)

TABLO 3: Ağız karsinomunda tükürük tümör belirteçleri.

19
Yegane Güven Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi

Malignitenin başlangıcı ve gelişimi, tükürükte, potansiyel bir uygulamaya sahip olduğunu

plazmada veya diğer vücut sıvısında bulunabilen göstermektedir.
tümöre özgü DNA’nın somatik mutasyonları ile
Bu biyobelirteçler, moleküler, transkriptomik,
ilgilidir. Bu somatik mutasyonlar, oral veya diğer
genomik, proteomik, metabolomik ve fenotipik
tümörleri teşhis etmek için biyobelirteçler olarak
teknikler kullanılarak tanımlanmıştır. Bununla
kullanılabilir.
birlikte, erken teşhis, risk değerlendirmesi ve
Tükürükte, ağız tümörü olan hastaların tedaviye yanıt verme konusunda yardımcı olmak ve
%100’ünde tümöre özgü DNA pozitiftir. İnsan klinik teşhiste rutin uygulama için bu
vücudunun diğer bölgelerindeki tümörleri olan biyobelirteçlerin daha fazla geliştirilmesi ve
hastaların sadece %47-70’i tükürükte tümör spesifik validasyonu gereklidir.
DNA taşır. Buna karşılık, tümöre özgü DNA, oral
Ağız Kanserlerinde Tükürükte Moleküler
tümörlü hastalardan alınan plazma örneklerinin
Belirteçler
%80’inde ve diğer bölgelerde tümör bulunan
hastaların %86-100’ünde bulunmuştur. Bu Moleküler tanılama, ilaç geliştirme,
sonuçlara dayanarak, tükürükte, ağız tümörlerinden kişiselleştirilmiş tıp (farmakogenomik) gibi geniş
kaynaklanan tümöre özgü bir DNA bolluğu vardır. bir disiplin alanında kullanılmakta ve oral ve
Bu nedenle, tükürükte tümöre özgü DNA’nın ağız sistemik hastalıkların teşhisi için önemli olan
kanserlerini teşhis etmek için uygulanma biyobelirteçlerin keşfinde rol oynamaktadır. Ağız
potansiyeli yüksektir. HIV ve insan herpes virüsü kanserinde tükürük tümör belirteçleri, moleküler
(HHV) gibi tükürükte tümör ile ilişkili virüslerin tanılama yoluyla gerçekleştirilen genomik
DNA’sı, aynı zamanda ağız boşluğu veya diğer belirteçler, transkriptom belirteçleri, protein
bölgelerin kanserleriyle de ilişkili olabileceği bil- belirteçleri ve mikrobiyotaya dayanan
dirilmiştir.22 belirteçlerdir. Bunlar aşağıdaözetlenmiştir. 5

OSHK’nın başlangıç süreci, yayılma, nüks ve Ağız Kanserlerinde Tükürükte Genomik

tedavi de dahil olmak üzere gelişim aşamaları için Belirteçler
kullanılabilecek biyobelirteçler kapsamında, Malign tümörlerin başlaması ve ilerlemesinin,
onkogenler (örneğin C-myc, c-Fos, C-Jun), anti spesifik genetik değişikliklerle gerçekleştiği göz
önünde bulundurulursa, ağız kanserinin
onkogenler (örn., P53, p16), sitokinler (örn., TGF-
saptanması için tükürükte ta-
β1, IL-8,IL-1 β), büyüme faktörleri (örn. VEGF, EGF
ve IGF), ekstrasellular matriks parçalayıcı nımlanan DNA ve RNA biyobelirteçlerinden
proteinazlar (MMP1, MMP2, MMP9), hipoksi oluşantümöre özgü genomik belirteçlerin önemi
markırları (HIFα, CA-9), epitelyal-mezenkimal ortaya çıkar.5

geçiş belirteçleri (örn. -cadherin, N-cadherin ve

DNA bazı tümöre özgü özellikleri gösterir.
βcatenin), epitelyal tümör faktörleri (CYFRA 21-1), Bunlar, tümör baskılayıcı genlerindeki somatik
sitokeratinler (CK13, 14 ve 16), mikro RNA mutasyonlar ve p53, mikrosatelit değişikliği*,
molekülleri ve kanserle ilişkili genlerin anormal promoter metilasyonu, mitokondriyal
hipermetilasyon ürünleri (p16ve DAP-K) bulunur. 1 DNA mutasyonları ve tümörle ilişkili viral
DNA’nın varlığı gibi özelliklerdir.
Park ve ark. miR-125a ve miR-200a
Heterozigot özelliğin kaybı (HÖK),
lardır:düzeylerinin, büyük bir anlamlılık
kromozomal çiftlerden birinde genomik materyal
gösterdiğini bulmuş-23 miRNA’ların sağlıklı kişilerle
karşılaştırıldığında, OSHK’lı hastaların kaybı olarak tanımlanır. Çalışmalar, bilinen bir
tükürüklerinde daha düşük düzeylere sahip insan baskılayıcı gen içeren bölgelerdeki HÖK’ün
olmaları, tükürükte ağız kanseri tespitinde prekanseröz lezyonun malign transformasyonunun

20
Yegane Güven Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi

erken bir prediktörü olduğunugöstermiştir. 24 OSHK’da kötü prognoz ile ilişkili olarak Cyclin D1
gen34 Başka bir çalışmada, amplifikasyonu
Çalışmalar, oral karsinojenezde erken dönem bir
bulunmuştur.
reaksiyon olarak 3p, 9q, 13q ve 17p kromo- 25-28 OSHK’lI hastaların tükürüğünde Ki67 biyobelirteci
zomlarında sık sık HÖK göstermiştir.
artarken, 8-oksoguanin DNA glikozilaz, fosforile-
Mitokondriyal DNA mutasyonları, tükürükte
pul pul dökülmüş olarak bulunan OSHK Src ve meme dokusuna ait serin proteaz inhibitörü
hücrelerini tespit etmek için de yararlı olmuştur.
Bu tür mutasyonlar, (Maspin)azalmıştır.35 Küçük hücreli akciğer kanseri

OSHK %67’sinde doğrudan sekanslama ile olan hastaların tükürüklerinde DNA’nın

tanımlanmıştır.hastalarından alınan tükürük
örneklerinin29 mikrosatellit değişiklikleride gözlenmiştir.36

P53 geni, kromozom 17p üzerinde yer alır ve

Ağız Kanserlerinde Tükürükte Transkriptom
ana fonksiyonel aktivitesi, hücre hasarının
Belirteçleri
durdurulması ve DNA hasarına yanıt olarak
Tükürük transkriptomu tanılama yöntemi,
apoptosisin başlatılmasıdır. Liao ve ark. OSHK tükürükte RNA’nın kolaylıkla tespit edildiği yeni
hastalarının tükürüğünden alınan30 Bu da ağız bir klinik yaklaşımdır.
DNA’daki p53 mutasyonunu gözlemlemiştir. Tükürük mRNA’sının apoptotik cisimler içinde
kanseri tespiti için biyobelirteç olarak yer alması veya eksosomlar veya mikro-tanecikler
içinde aktif olarak salınmasına ilişkin bir teori
kullanılabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışma,
vardır. Son zamanlarda, tükürük örneklerinde,
p53 ekson 4 kodon 63 mutasyonları üzerinde transkripsiyonu düzenleyen, mikro-RNA’lar ve 18-
yoğunlaşmıştır. P53, p27, p63, kanserinde farklı 24 arası moleküllerdeki küçük RNA molekülleri de
derecelerde değişmektedir.p73 ile ilgili diğer keşfedilmiştir.37
* Mikrosatelitler, Basit dizi tekrarları, veya Kısa Bitişik Tekrarlar DNA’da bulunan, 1-6 baz çifti uzunluğundaki tekrar eden dizilerdir.
Mikrosatelitler genetik anlamda nötral ve eş-baskındır. Genetikte bunlar akrabalık ve topluluk araştırmaları için moleküler belirteç olarak
kullanılır.
genler, p53 ve hücre döngüsü, ağız31
Li ve ark. tükürük transkriptomunun
Baş ve boyun kanserinde birkaç genin mikrodizin analiziyle ,OSCC hastalarının
tükürüğünde yedi adet biyobelirtecin belirgin bir
promoter hipermetilasyonu bildirilmiştir. Rosas ve
artış gösterdiğini bulmuşlardır. 38 Doğrulanmış yedi
ark. OSHK’da en az üç genin (p16, MGMT veya gen, artışın büyüklüğüne göre üç gurupta
DAP-K) normal dışı me-tilasyonunu sınıflandırılabilir:
Uyarılara güçlü cevap oluşturan mRNA: interlö-
tanımlamıştır.32
kin-8 (IL-8),
Uyarılara orta derecede cevap oluşturan
Zhong ve ark. OSHK‘lı hastaların %75’inin tükü- 33 mRNA: H3F3A (H3 histon, aile 3A), IL-1-β, S100P (
bu S100 kalsiyum bağlayıcı protein P)

rüğünde telomeraz bulunduğunu saptamışlardır, Uyarılara düşük cevap oluşturan mRNA:

bulgu,tükürük telomerazının OSHK’da bir yardımcı DUSP1 (dual spesifik fosfataz 1), OAZ1 (ornitin
belirteç olarak kullanılabileceğini dekarboksilaz antizim-inhibitör 1) ve SAT
düşündürmektedir. (spermidin/spermin N1-asetiltransferaz). 38

21
Yegane Güven
Ağız Kanserlerinde Tükürük Protein Belirteçleri
Tükürükteki protein biyobelirteçleri, ağız
kanserinin erken tespiti için ve uygun tedavinin
uygulanmasında yardımcı olmak için
kullanılabilecektir.İnsanda parotis ve
submandibular / sublingual tükürüklerinde
1100’den39. fazla protein tanımlanmıştır.
Tümör antijen CA15-3’teki artışın ve
tükürükte tümör protein belirteçleri olan c-erbB2,
CA-125 ve P53 ye karşı oluşan antikorların, ağız
*Proteom:genom tarafından kodlanan proteinlerin tüm izoformlarının ve translasyon sonrası modifikasyonlarının tamamını temsil eder.
boşluğu ve diğer bölgelerdeki kanserler için
tükürük biyobelirteçleri olabileceği
bildirilmiştir.Daha ileri çalışmalar,baş-boyun
skuamöz hücreli karsinom hastalarda
hiyaluronidaz, IL6miştir. ve IL-8’in potansiyel
biyobelirteç olabileceğini göster40 Bu çalışmaya
göre, kanser hastalarınıntükürüklerinde aşırı
miktarda palat,akciğer ve nazal epitel klon proteini
(PLUNC) ve çinko-α-2-glikoprotein bulunduğu
gösterilmiştir.
Benzer araştırmalar, OSHK‘li hastaların
tükürüklerinde IL-4, IL-10, IL-13 ve IL-1RA
düzeylerinin arttığını göstermiştir (ANA KAYNAK
2). IL-10 ve IL-13 düzeyleri belirgin olarak
artmışken, iyi derecede ve orta derecede
farklılaşmış OSHK lezyonlarına kıyasla IL-1RA
düzeyi kötü derecede farklılaşmış OSHK
lezyonlarında en yüksek düzeydedir. Benzer bir
çalışmada, TNF-α düzeylerinin orta ve kötü
derecede farklılaşmış tümörlerde, iyi derecede
farklılaşmış ve evre IV tümörlere göre daha yüksek
olduğu bulunmuştur. Ayrıca, OSHK ve TNF-α-
20 histolojik derecelendirme arasında da pozitif bir
ko41 Sonuç olarak, tükürükrelasyon bulunmuştur.
sitokinlerinin OSHK’yı klinik olarak saptamada
önemli bir belirteç olduğu kanıtlanmıştır
Tükürük proteomunun* tamamen,
aydınlatılmasından bir sonraki adım, hastalığın
saptanması ve izlenmesi için klinik bir bağlamda
kullanılabilecek potansiyel teşhis ve/veya
prognostik biyobelirteçlerin belirlenmesi olacaktır.
Hu ve ark. insan tükürük proteomunun
derinlemesine analizini kullanarak, oral kanser
hastaları arasındaki farklı düzeylerde birkaç
tükürük proteinini (Mac-2 bağlayıcı protein,
22
Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi
miyeloid ilişkili protein 14, CD59, profilin 1 ve
katalaz gibi) ortaya çıkarmıştır. 41 Çeşitli
çalışmalarda OSHK’da, hastalığın prognozunu
önceden bildiren nispeten orta duyarlılık ve
özgüllükte birçok tükürük protein belirteci
bulunmuştur. Örneğin, defensinler antimikrobiyal
ve sitotoksik özelliklere sahip olan peptitlerdir. 42
OSHK’lı hastalarda,tükürük defensin-1 düzeyleri 43
sağlıklı kontrollere göre daha yüksek bulunmuştur.
Başka bir çalışmada, OSHK’lı hastalarda ve kanseri
be-
nign hastalıktan ayırt eden CD44 oldukça yüksek
özgül-44 lükte bulunmuştur.
Tükürük ve serum IL-6 ve IL-8 düzeylerinin
çeşitli ağız boşluğu enflamatuar durumlarının bir
sonucu olarak da artabileceği bilinmektedirSt John
ve ark. IL-6 ve/veya IL-8’in tükürükte OSHK’lı
hastalarda biyobelirteç ola-rak kullanılıp
kullanılamayacağını araştırmışlardır.40 IL-
6’nın yükselmesinin, zayıf bir prognozu olan
OSHK’sı olan hastalarda, immün yanıtsızlığı ve
kaşeksiyi ve hiperkalsemiyi uyardığı gösterilmiştir.
IL-8, OSHK da stromada önemli bileşenler olan
granülositlerin ve makrofajların anjiyogenez,
proliferasyon ve kemotaksinin uyarılmasında
önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.
OSHK hastalarının tükürüklerindeki yüksek
düzeylerde bulunan birçok protein, insanda
meydana gelen kanserlerle (örn., Skuamöz hücreli
karsinoma antijeni 2 [SCC-Ag2], kalsiklin, Rho
GDP ayrışma inhibitörü, ısı şoku 70-kDa protein 1,
Annexin I, katepsin G, peroksiredoksin II,
tioredoksin, kısa damak ve akciğer ve nazal
epitelyum karsinoması ile ilişkili protein ile)
ilişkilendirilmiştir.41
OSHK hastalarında sağlıklı kontrollerle
karşılaştırıldığında önemli ölçüde değişen diğer
tükürük biyobelirteçleri; apoptoz inhibitörü, SCC-
Ag, karsino embriyonik antijen, karsinoantijen
(CA19-9), CA128, CA125, filament proteini (Cyfra
21-1) ), doku polipeptidine özgü antijen, reaktif
azot türleri ve 8-OHdG DNA hasar belirteci, laktat
dehidrogenaz ve immünoglobulin, s-IgA, insülin
Yegane Güven Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi

büyüme faktörü, metalloproteinaz MMP2 ve modellerinde eksozomlara benzer veziküller

MMP-11 dir.45 tümörün biyobelirteçlerini tükürük içine
taşıyabilir. KRAS, MBD3L2, ACRV1 ve DPM1
Ağız Kanserlerinde Tükürükte Mikrobiyota’da düzeylerinin, pankreatit ve sağlıklı bireylerin
Değişiklikler ayırdedilmesini sağladığı bulunmuştur. 48 Ayrıca,
Yüksek verimli sekanslama teknolojisinin hsa-miR-210 ve let-7c’nin pankreatitli hastaların
gelişmesiyle, araştırmacılar mikroorganizmaların tükürüklerinde aşırı eksprese edildiği
ağız kanserinin gelişimindeki önemini fark bulunmuştur. Ek olarak, hsa-miR-21, hsa-miR-23a,
etmişlerdir. Oral tümörlü hastaların hsamiR-23b, miR-29c ve hsa-miR-216
tükürüğündeki türlerin çeşitliliği ve nispi bolluğu, düzeylerinin de pankreas kanserli hastaların
sağlıklı hastalardan daha yüksektir. tükürüklerinde belirgin düzeyde arttığı
bulunmuştur.49 Bunların arasında, öncü
Diyet, ilaçlar, alışkanlıklar ve konak doku
lezyonlarda hsa-miR-23a ve hsa-miR23b’nin aşırı
bağışıklık durumundaki bazı değişiklikler, oral
düzeyde eksprese edildiği saptanmıştır.
mikrofloranın minör bileşenlerinin aşırı
çoğalmasına yol açabilir ve bu da o bölgeyi hastalığa Ayrıca, miR-3679-5p ve miR-940’ın, küratif
yatkın bölge haline getirir. Kang ve ark. cerrahiye olanak sağlayan pankreatik kanserini
Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythiave göstermede çok önemli olduğu bulunmuştur. 50
Candida albicans’ın düzeylerinin kanser grubunda, ROC-plot AUC sonuçları, pankreatik kanserli
normal kontrollere göre anlamlı bir artış hastaları, kronik pankreatit ve sağlıklı bireylerden
gösterdiğini bulmuşlardır. 46 Mager ve ark. OSHK’lu %90.0 hassasiyetle ve %95,0 özgünlükle ayırt
hastalarının tükürüklerinde P. gingivalis, P. edebilir. Periodontitis ve pankreas kanseri
melaninogenica ve başlangıcı arasında da korelasyon olduğu ve
Streptococcus mitis‘in anlamlı düzeyde yüksek periodontitisli hastaların %64 daha yüksek
olduğunu bulmuş47 ve bu nedenle OSHK’da bir pankreas kanseri riskine sahip olduğu
tanısal gösterge olarak tükürük mikrobiyotasının gösterilmiştir.51
rolü olduğunu öne sürmüştür. Pankreatik kanser hastalarında tükürükte 31
Çalışmalar, OSHK grubunun tükürük bakteri türünde artış ve 25 bakteri türünde azalma
olduğu bulunmuştur. Ayrıca, iki bakteriyel
örneklerinde normal kontrollere göre daha fazla
biyobelirteç, Neis-
kandidal taşıyıcısıolduğunu göstermiştir.46 Bu, seria elongatave Streptococcus mitis’in,pankreas
kanseri olan hastaların tanısı için yüksek
kandida türlerinin tükürükte analizinin, oral
duyarlılığa ve özelliğe sahip olduğu gösterilmiştir.52
prekanser ve kanserin tanı ve prognoz göstergesi 3. MEME KANSERİ
olarak faydalı olabileceğini göstermektedir. Kadınlarda en sık görülen kanserlerden biridir.
ATP6AP1, beyin iliği, kan, sinirler ve deri gibi
İnsan Papilloma virüsü ve Epstein-Barr virüsünün 9
genomik sekanslarının varlığı da tanımlanmıştır. normal dokularda eksprese edilen bir ATPazdır ve
aynı zamanda baş-boyun karsinomları, akciğer
2. PANKREAS KANSERİ tümörleri, adrenal tümörler ve çeşitli diğer
Düşük bir insidans hızına ancak yüksek bir ölüm kanserler gibi birçok tümörle deilişkilidir. 53 Yine de,
oranına sahiptir. Dünya çapında, yıllık olarak, 200
bu kanserler arasında meme kanseri prevalansı en
000’den fazla pankreatik kanserli hasta kayıtlıdır
yüksektir. ATP6AP1 oto antikorları hastalarda
ve bu hastalık, hastaların %98’inin ölümüne yol
açar. Pankreatik kanserin 2030 yılına kadar dünya kendiliğinden oluşturulur ve erken evrelerde tespit
çapında ikinci ölüm nedeni olacağı öngörülmüştür. edilebilir. Bu nedenle, ATP6AP1’in meme
Bu nedenle pankreatik kanserli hastaları erken kanserinin erken tespiti için katkıda bulunabileceği
evrede teşhis ve sınıflandırmak önemlidir.
belirtilmiştir.
Pankreas kanserinin dokuları tahrip eden

23
Yegane Güven
Zhang ve ark. meme kanserini %83 duyarlılık
ve %97 özgüllük ile saptamak için kullanılabilecek
sekiz mRNA biyobelirteci ve bir protein
biyobelirteç bulun-duğunu bildirmişlerdir. 53
Bir başka çalışmada, meme kanseri olan
hastalarda, tükürükteki vasküler endotelyal büyüme
faktörü (VEGF), epidermal büyüme faktörü (EGF)
ve karsinoembriyonik antijen düzeylerinin belirgin
olarak arttığıbulunmuştur. 54 Meme kanserli
hastaların serumları ile 2pozitif korelasyon gösteren
tükürükte CA15-3 ve c-erB- düzeylerinin de arttığı
saptanmıştır.55 Bu çalışmalara dayanarak, meme
kanseri erken tanısı için potansiyel tükürük
biyobelirteçleri kullanılabilir.
4. AKCİĞER KANSERİ
Yüksek insidans oranına sahiptir. EGF reseptöründe
(EGFR) tanımlanan mutasyonlar, küçük hücreli
olmayan akciğer karsinomu (NSCLC) için tümör
spesifik biyobelirteçlerdir. Elektromekanik kaynaklı
salınım ve ölçüm yapabilen yeni bir teknolojiye
dayalı, vücut sıvılarında EGFR mutasyonlarını
tespit edebilen çok yönlü bir elektrokimyasal
sensörün, NSCLC’li hastaların tükürüğündeki EGFR
mutasyonlarının tespiti için etkili, doğru, hızlı ve
uygun olduğu gösterilmiştir.56
Xiao ve ark. akciğer kanserli hastaları sağlıklı
bireylerden ayırt edebilen ve yüksek duyarlılık ve
özgüllüğü olan 16 biyobelirteç adayı protein
bulunduğunu bildirmiştir.57 Bu, akciğer kanserinin
erken tespiti ve prognozu için proteomik
biyobelirteçlerin oluşturulabileceğini
göstermektedir.
5. PROSTAT KANSERİ miR-141 ve miR-21
önemli iki tümör biyobelirteci olup, MiR-141’nın
ileri evre prostat kanseri olan hastalarda anlamlı
derecede yükseldiği, miR-21’nın ise prostat
kanserinin erken evrelerinde aşırı eksprese edildiği
gösterilmiştir.
24
Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi
Tükürükte miR-21 ve miR-141
ekspresyonunun nano-grafen oksit ile tespit
edilebildiği gösterilmiştir.Bundan yararlanılarak,
erken evre prostat kanserinin teşhisinde minimal
invazif bir yaklaşımla tedavi edilebileceğiya da hiç
buna gerek kalmayabileceği beklenmektedir. 58
Konu ile ilgili problemler: Tükürüğün bir tanı
aracı olarak avantajları, toplanması basit,
depolanması kolay, invazif olmayan çalışma şekli
ve yüksek kaliteli DNA içermesidir. Böylece
tükürüğün kan yerine kullanılabilecek önemli bir
alternatif olduğu sonucuna varılmıştır. Tükürükte
diagnostic testler ile ilgili
araştırmaların,hastalıklarla ilgili biyobelirteçlerin
ve potansiyel ilaç hedeflerinin belirlenmesinde
önemli bir rolü vardır.Ayrıca hastalıkların erken
evrelerinde tanı koyma potansiyeli de vardır.
Ancak, tükürük ile ilgili araştırmalar ve
hastalığın tanısı için yaptığı uygulamalar hala
erken aşamalarındadır ve bu çalışmaların
ilerlemesi, etkin ve yararlı yöntem ve tekniklerin
eksikliği nedeniyle sınırlıdır. Tükürükte moleküler
identifikasyon sistemleri geliştirmeli ve tükürük
değerlendirmeleri standardize edilmelidir.
Tükürük araştırmalarının geliştirilmesiyle birlikte
sistematik bilgi ağları kurulmalıdır. Böylece,
hastalıkların kesin biyobelirteçleri ile, ağız sağlığı
ve sistemik sağlık arasındaki korelasyonların daha
iyi anlaşılmasına katkıda bulunulabilir. Bu da,
doğru, ağrısız ve uygun hedefe yönelik bireysel
tedavinin yapılabilmesini kolaylaştırarak, tıbbın
doğru uygulanmasını teşvik edecektir.
SONUÇ
Tükürükte yapılan testler, invazif olmayıp, düşük
maliyetli olduğundan, özellikle yüksek riskli
OSHK vakaları için birincil tarama testi olarak iyi
bir seçimdir. Tükürük, sadece biyobelirteç özellikli
proteinleri değil, aynı zamanda, ağız boşluğundaki
kanserli dokudan düşebilen hücreleri de içerir.
Proteomik ve genomik tayininde uygulanan
nanoteknolojideki ilerlemeler ile OSHK için birçok
biyobelirteç bulunmuş ve uygulamaya
konulmuştur.
Yegane Güven
Her ne kadar, olağan dışı, kompleks, genetik
veya proteomik profilini incelemek ve “doğru”
biyobelirteçleri bulmak zor olsa da, büyük bir
örneklem gurubunda, özgünlüğünü doğrulamak
için daha ileri çalışmalar gereklidir.
1. Malamud D, Rodriguez-Chavez
IR.Saliva as a Diagnostic
Fluid.Dent Clin North Am. 2011;
55(1):159-78.
2. Radhika T, Nadeem
Jeddy S.N,
Muthumeenakshi RM.. Salivary
Biomarkers in Oral Squamous Ce
l Carcinoma – An Insight Journal
of Oral Biology and Craniofacial
Research. 2016;6 51-4.X.
3. Zhang CZ, Cheng XO, Li JY,
Zhang P, Yi P, Xu X, Zhou XD.
Saliva In The Diagnosis of
Diseases.International Journal of
Oral Science. 2016;8:133-7.
4. Shah FD, Begum R, Vajaria BN,
Patel KR, Patel JB, Shukla SN,et
al. A review on Salivary Genomics
and Proteomics Biomarkersin Oral
Cancer. Indian J Clin Biochem.
2011;26:326-34.
5. Saxena S, Sankhla B,Sundaragiri
KS,Bhargava A. A Review of
Salivary Biomarker: A Tool for
Early Oral Cancer Diagnosis Adv
Biomed Res. 2017;6:1-7.
6. Malati T. Tumour Markers: An
overview. Indian J Clin Biochem.
2007;22:17-31.
7. Lehto VP, Pontén J. Tumor
Markers in Human Biopsy
Material. Acta Oncol.
1989;28:743-62.
8. Baum BJ. Principles of Saliva
Secretion. Ann N Y Acad Sci.
1993;694:17-23.
9. Krishna Prasad RB, Sharma A,
Babu HM. An Insight into Salivary
Markers in Oral Cancer. Dent Res
J (Isfahan). 2013;10:287-95.
10. Streckfus CF, Dubinsky WP.
Proteomic Analysis of Saliva for
Cancer Diagnosis. Expert Rev
Proteomics. 2007;4:329-32.
11. Streckfus C, Bigler L, Tucci M,
Thigpen JT. A Preliminary Study
of CA15-3, c-erbB-2, Epidermal
Growth Factor Receptor,
CathepsinD, and p53 in Saliva
Among Women with Breast
Carcinoma. Cancer Invest.
2000;18:101-9.
12. Azuma M, Kasai Y, Tamatani T,
Sato M. Involvement of p53
Biyoinformatik
çoğaldığından,
kanserlerin yanı sıra OSHK için hassas ve spesifik
biyobelirteçlerin tanımlanmasını kolaylaştıracaktır.
Mutation in the Development of
Human Salivary Gland
Pleomorphic Adenomas. Cancer
Lett. 1992;65(1):61-71.
13. Streckfus C, Bigler L, Tucci M.
Thigpen JT. A Preliminary Study
of CA15-3, c-erbB-2, Epidermal
Growth Factor Receptor,
cathepsinD, and p53 in Saliva
Among Women with Breast
Carcinoma. Cancer Invest.
2000;18(2):101-9.
14. Chen DX, Schwartz PE, Li FQ.
Saliva and Serum CA 125 Assays
for Detecting Malignant Ovarian
Tumors. Obstet Gynecol.
1990;75(4):701-4.
15. Blackburn AC, Hill LZ, Roberts AL,
Wang J, Aud D, Jung J, et al.
Genetic Mapping in Mice Identifies
DMBT1 as a Candidate Modifier of
Mammary Tumors and Breast
Cancer Risk.
Am J Pathol. 2007;170(6):2030-
41.
KAYNAKLAR
16. Zhang L, Henson BS, Camargo
PM,Wong DT. The Clinical Value
of Salivary Biomarkers for
Periodontal Disease. Periodontol
2000. 2009;51:25-37.
17. 17.Santarelli A, Lo Russo L,
Bambini F, Campisi G, Lo Muzio
L.New Perspectives in Medical
Approach to Therapy of Head and
Neck Squamous Cell Carcinoma.
Minerva Stomatol. 2009;58:445-
52.
18. Meurman JH. Infectious and
Dietary Risk Factors of Oral
Cancer. Oral Oncol. 2010;
46(6):411-3.
19. Tshering Vogel DW, Zbaeren P,
Thoeny HC. Cancer of the Oral
Cavity and Oropharynx. Cancer
Imaging. 2010;10:62-72.
20. Guneri P, Epstein JB, Ergun S,
Boyacioğlu H.. Toluidine Blue
Color Perception in Identification
of Oral Mucosal Lesions. Clin Oral
Investig. 2011;15(3):337-45.
21. Wu JY, Yi C, Chung HR, Wang
DJ, Chang WC, Lee SY, et al.
25
Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi
hesaplama platformları
sistematik analizler, diğer
Potential Biomarkers in Saliva for
Oral Squamous Cell Carcinoma.
Oral Oncol. 2010;46:226-31.
22. Triantos D, Horefti E, Paximadi E,
Kyriakopoulou Z, Karakassiliotis
G,Papanastasiou K et al.
Presence of Human Herpes Virus-
8 in Saliva and Non-lesional Oral
Mucosa in HIVInfected and
Oncologic Immunocompromised
Patients. Oral Microbiol Immunol.
2004;19(3): 201-4.
23. Park NJ, Zhou H, Elashoff
D,Henson BS, Kastratovic DA,
Abemayor E, et al. Salivary
MicroRNA: Discovery,
Characterization, and Clinical
Utility for Oral Cancer Detection.
Clin Cancer Res. 2009;15(17):
5473-77.
24. Zhang L, Rosin MP. Loss of
Heterozygosity: A Potential Tool in
Management of Oral Premalignant
Lesions? J Oral Pathol Med.
2001;30:513-20.
25. 25.. Califano J, van der Riet P,
Westra W, Nawroz H, Clayman
G,Piantadosi S, et al. Genetic
Progression Model for Head and
Neck Cancer: Implications for field
Cancerization. Cancer Res.
1996;56:2488-92.
26. Lee JJ, Hong WK, Hittelman WN,
Mao L,
Lotan R, Shin DM,et al. Predicting
Cancer Development in Oral
Leukoplakia:Ten Years of
Translational Research. Clin
Cancer Res. 2000;6:1702-10.
27. Partridge M, Pateromichelakis S,
Phillips E, Emilion GG,A’Hern RP,
Langdon JD. A CaseControl Study
Confirms that Microsatellite Assay
Can Identify Patients at Risk of
Developing Cancer Res.
2000;60:3893-8.
28. Rosin MP, Cheng X, Poh C, Lam
WL, Huang Y, Lovas J, et al.Use
Of A lelic Loss To Predict
Malignant Risk For Low-Grade
Oral Epithelial Dysplasia. Clin
Cancer Res. 2000;6:357-62.
29. Fliss MS, Usadel H, Caballero OL,
Wu L,
Yegane Güven
Buta MR, Eleff SM,et al. Facile
Detection of Mitochondrial DNA
Mutations In TumorsAnd Bodily
Fluids. Science. 2000;287:2017-9.
30. Liao PH, Chang YC, Huang MF,
Tai KW, Chou MY. Mutation of
p53 Gene Codon 63 In Saliva As
A Molecular Marker For Oral
Squamous Cell Carcinomas. Oral
Oncol.
2000;36:272-6.
31. Tilakaratne WM. Oral Cavity And
Major And Minor Salivary Glands.
In: Alison MR eds. TheCancer
Handbook. 2nd ed. United States:
John
Wiley and Sons Ltd.; 2007. p.1-15.
32. Rosas SL, Koch W, da Costa
Carvalho MG, Wu L, Califano
J,Westra W, et al. Promoter
Hypermethylation Patterns Of
p16,O6-Methylguanine-DNA-
Methyltransferase, And
DeathAssociated Protein Kinase
İn Tumors And Saliva Of Head
And Neck Cancer Patients.
Cancer Res. 2001;61:939-42.
33. Zhong LP, Chen GF, Xu ZF,
Zhang X, Ping FY, Zhao SF.
Detection of Telomerase Activity
In Saliva From Oral Squamous Ce
l Carcinoma Patients. Int J Oral
Maxillofac Surg. 2005;34:566-70.
34. Vielba R, Bilbao J, Ispizua A,
Zabalza I, Alfaro J, Rezola R,et al.
p53 and cyclin D1 As Prognostic
Factors İn Squamous Cell
Carcinoma Of The Larynx.
Laryngoscope. 2003;113:16772.
35. Shpitzer T, Hamzany Y, Bahar G,
Feinmesser R, Savulescu D,
Borovoi I, et al. Salivary Analysis
Of Oral Cancer Biomarkers. Br J
Cancer. 2009;101:1194-8.
36. Chen XQ, Stroun M, Magnenat JL,
Nicod LP, Kurt AM, Lyautey J, et
al. Microsate lite Alterations In
Plasma DNA Of Small Cell Lung
Cancer Patients. Nat Med.
1996;2:1033-5.
37. Park NJ, Zhou H, Elashoff D,
Henson BS, Kastratovic DA,
Abemayor E, et al. Salivary
MicroRNA:
Discovery,Characterization, And
Clinical Utility For Oral Cancer
Detection. Clin Cancer Res.
2009;15:5473-7.
38. Li Y, St John MA, Zhou X, Kim Y,
Sinha U, Jordan RC, et al.Salivary
Transcriptome Diagnostics For
Oral Cancer Detection. Clin
Cancer Res. 2004;10:8442-50.
39. Denny P, Hagen FK, Hardt M,
Liao L, Yan W, Arellanno M,et al.
The proteomes of human parotid
and submandibular/sublingual
gland saliva co lected as the
ductal secretions.J Proteome Res.
2008;7:1994-2006.
40. St John MA, Li Y, Zhou X, Denny
P, Ho CM, Montemagno C, et al.
Interleukin 6 and Interleukin 8 As
Potential Biomarkers For Oral
Cavity And Oropharyngeal
Squamous Cell Carcinoma. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg.
2004;130:929-35.
41. Hu S, Arellano M, Boontheung P,
Wang J, Zhou H, Jiang J et al
Salivary Proteomics For Oral
Cancer Biomarker Discovery. Clin
Cancer Res. 2008;14(19):6246-
52.
42. Lehrer RI, Ganz T, Selsted ME.
Defensins: Endogenous Antibiotic
Peptides Of Animal Ce ls. Ce l.
1991;64:229-30.
43. Mizukawa N, Sugiyama K,
Fukunaga J, Ueno T, Mishima
K,Takagi S, et al. Defensin-1, A
Peptide DetectedI İn The SalivaOf
Oral Squamous Cell Carcinoma
Patients. Anticancer Res.
1998;18:4645-9.
44. Franzmann EJ, Reategui EP,
Pedroso F, Pernas FG, Karaku
lukcu BM, Carraway KL, et al.
Soluble CD44 Is A Potential
Marker For The Early Detection Of
Head And Neck Cancer. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev.
2007;16:1348-55.
45. Markopoulos AK, Michailidou EZ,
Tzimagiorgis G. SalivaryMarkers
For Oral Cancer Detection. Open
Dent J. 2010;4:172-8.
46. Kang MS, Oh JS, Kim HJ, Kim
HN, Lee IK, Choi HR, et
al.Prevalence of Oral Microbes In
The Saliva Of Oncological
Patients. J Bacteriol Virol.
2009;39:277-85.
47. Mager DL, Haffajee AD, Devlin
PM, Norris CM, Posner
MR,Goodson JM. The Salivary
Microbiota as a Diagnostic
26
Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi
Indicator of Oral Cancer: A
Descriptive, Non-Randomized
Study OfCancer-Free And Oral
Squamous Cell Carcinoma
Subjects. J Transl Med.
2005;3:27.
48. Kim VM, Ahuja N. Early Detection
of Pancreatic Cancer. Chin J
Cancer Res. 2015;27(4): 321-31.
49. 49.Humeau M, Vignolle-Vidoni A,
Sicard F, Martins F, Bournet B,
Buscail L et al. Salivary microRNA
in Pancreatic Cancer Patients.
PLoS One. 2015;10(6): e0130996.
50. Xie Z, Yin X, Gong B, Nie W, Wu
B, Zhang X et al. Salivary
microRNAs Show Potential As A
Noninvasive Biomarker For
Detecting Resectable Pancreatic
Cancer. Cancer Prev Res.
2015;8(2): 165-73.
51. Michaud DS, Izard J. Microbiota,
Oral Microbiome, And Pancreatic
Cancer. Cancer J. 2014;20(3):
203-6.
52. Farre l JJ, Zhang L, Zhou H, Chia
D, Elashoff D, Akin D et al.
Variations of Oral Microbiota Are
Associated With Pancreatic
Diseases Including Pancreatic
Cancer. Gut. 2012;61(4): 582-8.
53. Zhang L, Xiao H, Karlan S, Zhou
H, Gross J, Elashoff D et al.
Discovery and Preclinical
Validation of Salivary
Transcriptomic and Proteomic
Biomarkers for the Non-Invasive
Detection of Breast Cancer. PLoS
One. 2010; 5(12): e15573.
54. Brooks MN, Wang J, Li Y, Zhang
R, Elashoff D, Wong DT, et al.
Salivary Protein Factors Are
Elevated in Breast Cancer
Patients. Mol Med Rep. 2008;1(3):
375-8.
55. Agha-Hosseini F, Mirza i-Dizgah I,
Rahimi A. Correlation of Serum
and Salivary CA15-3 Levels in
Patients with Breast Cancer. Med
Oral Patol Oral Cir Bucal.
2009;14(10):e521e524.
56. Wei F, Lin CC, Joon A, Feng Z,
Troche G, Lira ME et al.
Noninvasive Saliva-based EGFR
Gene Mutation Detection in
Patients with Lung Cancer. Am J
Respir Crit Care Med. 2014;
190(10):1117-26.
57. Xiao H, Zhang L, Zhou H, Lee JM,
Garon EB, Wong DT. Proteomic
Analysis Of Human Saliva From
Lung Cancer Patients Using
Yegane Güven Tükürüğün Kanserin Tanısındaki Önemi

TwoDimensional Difference Gel

Electrophoresis And Mass
Spectrometry.Mol Ce l
Proteomics. 2012;11(2):
M111.012112.
58. Hizir MS, Balcioglu M, Rana M,
Robertson NM, Yigit MV .
Simultaneous Detection Of
Circulating Oncomirsfrom Body
Fluids For Prostate Cancer
Staging Using Nanographene
Oxide. ACS Appl Mater Interfaces.
2014; 6(17):14772-8.

27