ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

KHOA CÔNG NGHỆ SINH HỌC

----֎----

Báo cáo thực tập

Đề tài

Ứng dụng thuốc Molnupiravir trên người bị nhiễm

SARS-CoV-2

Sinh viên: Nguyễn Phạm Đức Anh

Thái Nguyên, 2022

 LỜI CẢM ƠN

Em xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trường Đại học Khoa Học, đặc biệt là các thấy cô khoa Công nghệ sinh học đã tạo điều kiện cho em

để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành câm ơn cô TS. Lê Thị Thanh Hương đã tận tình hướng dân em trong quá

trình làm khóa luận. Về phía đơn vị thực tập, em xin chân thành gửi lời cám ơn đến các giáo viên ở Phòng thí nghiệm Khoa học đã tận tình

giúp đỡ, hướng dẫn em tiếp xúc với công việc, tìm hiểu các phương pháp làm việc theo đúng chuyên ngành em đang học tại trường Đại

học Khoa học. Trong quá trình thực tập và làm khóa luận tốt nghiệp thì em không thể tránh khỏi các sai sót nên em rất mong các thây cô

cùng đơn vị có thể bỏ qua và em rất mong nhận được những đóng góp ý kiến từ thầy cô để giúp em hoàn thiện khóa luận tốt nghiệp của

mình.

Em xin trân thành cảm ơn!

Danh mục bảng

Danh mục hình

Hình Tên

Hình 1.2.1 Crospovidone - (C6H9NO)n

Hình 1.2.2 Povidone K30

Hình 1.2.3 Microcrystalline Cellulose - C14H26O11

Hình 1.2.5 Natri Fumarate - Na2C4H2O hoặc NaOOCCH=CHCOONa

Danh mục từ viết tắt

STT Ký hiệu Nguyên mẫu

1 BYT Bộ y tế

2 FDA Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

3 NIH Viện Y Tế quốc gia Hoa Kì

LỜI NÓI ĐẦU

2
1. Tính cấp thiết của đề tài

- Trong cuộc sống hiện đại ngày nay, bên cạnh những thảm họa thiên nhiên khủng khiếp mà con người đang thường xuyên phải đối mặt

như thiên tai, lũ lụt, hạn hán, ô nhiễm môi trường… thì bệnh dịch cũng là kẻ thù vô cùng đáng sợ đối với con người trên trái đất. Những

căn bệnh nguy hiểm chết người đang xuất hiện nhiều và lây lan nhanh trên khắp thế giới là một trong những hiểm họa đe dọa trực tiếp đến

sức khỏe và tính mạng của con người. Ở nước ta, nhiệm vụ phòng, chống dịch bệnh lây nhiễm là vấn đề cấp bách của xã hội, được sự quan

tâm đặc biệt của Đảng, Nhà nước cũng như sự chung tay góp sức của toàn dân. - Hiện nay, đại bệnh COVID-19 đang diễn ra trên phạm vi

toàn cầu với diễn biến hết sức phức tạp, ảnh hưởng lớn đến sự phát triển kinh tế và đời sống của các tầng lớp Nhân dân. Đảng, Nhà nước

đều xác định phòng, chống dịch bệnh COVID-19 là nhiệm vụ của cả hệ thống chính trị, huy động sự tham gia tích cực, quyết liệt của các

bộ, ngành, địa phương và toàn thể Nhân dân. Do đó, việc phòng, chống bệnh truyền nhiễm không chỉ là trách nhiệm của riêng Nhà nước

hay cá nhân, tổ chức nào mà là trách nhiệm chung của cả cộng đồng và điều này cũng được quy định rõ trong Luật phòng, chống bệnh

truyền nhiễm năm 2007.

- Bên cạnh đó những bệnh nhân với những trạng thái cơ thể ở mức nguy kịch cần phải nhập điều trị cấp cứu và gây ảnh hưởng đến cơ thể

khi kết thúc điều trị có thể mắc đến 55 triệu trứng lâm sàng. Để giảm thiệu nguy cơ tử vong và nhập viện do Covid 19 nên Bộ Y Tế (BYT)

đã yêu cầu các cơ sở y tế cho phép sử dụng thuốc Molnupiravir dạng viên uống cho việc điều trị Covid 19.

- Xuất phát từ lý muốn hiểu dõ nguyên lý hoạt động của thuốc và cơ chế phân tử của thuốc Molnupiravir kháng vi rút SARS-CoV-2 nên

em đã chọn nghiên cứu này làm đề tài của em.

2.Mục tiêu nghiên cứu

- Hiểu được cách thức cơ chế gây đột biến SARS-CoV-2 do Molnupiravir gây ra. Lựa chọn liều lượng sử dụng thuốc và vận dụng hợp lý

các phương pháp chữa trị bệnh nhân có các triệu chứng từ nặng đến nhẹ. Chỉ ra được những trường hợp nào không nên sử dụng

Molnupiravir và các tác dụng phụ có thể gây ra do sử dụng thuốc.

3.Tổng quan tài liệu

- Nội dung nghiên cứu

+ Các thành phần tá dược và liệu lượng điều chế thuốc và dạng bào chế

+ Độc tính đối với xương và xụn

+ Độc tính đối với phôi và thai

+ Ảnh hưởng của thuốc đến khả năng vận động của não

+ Tương tác, tương kỵ của thuốc giữa dược chất và tá dược

+ Tác dụng không mong muốn của thuốc

4. Đóng góp của đề tài

3
5. Hướng nghiên cứu phát triển của đề tài

- Nghiên cứu có thể mở rộng thêm các tác dụng phụ của thuốc khi sử dụng cho bệnh nhân và đánh giá thêm khả năng đột biến gây ảnh

hưởng đến sinh sản của người bệnh.

6. Phương pháp nghiên cứu

* Ba bước chính

- Phát hiện thuốc: Người nghiên cứu tìm kiếm những hóa chất có thể có tích cực trên cơ thể con người.

- Nghiên cứu tiền lâm sàng: Các nhà nghiên cứu thử nghiệm thuốc nghiên cứu trên các tế bào trong phòng thí nghiệm hoặc trên động vật.

Họ làm như vậy để tìm hiểu xem thuốc nghiên cứu có thể tác dụng như thế nào trong cơ thể người.

- Thử nghiệm lâm sàng: Các nhà nghiên cứu thử nghiệm tính an toàn của thuốc nghiên cứu, tìm tác dụng phụ, tìm hiểu lượng (liều) thích

hợp của thuốc đối với con người và xác định hiệu lực của thuốc đó. Thử nghiệm lâm sàng cần phải có người tham gia nghiên cứu (còn gọi

là "tình nguyện viên nghiên cứu" và "đối tượng nghiên cứu"). Trong thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu thường so sánh thuốc

nghiên cứu với một thuốc đã được phê duyệt để điều trị bệnh hoặc tình trạng mà họ đang nghiên cứu. Họ cũng có thể so sánh thuốc đó với

giả dược. Giả dược là một dạng bào chế hoặc phương pháp điều trị trông giống như thuốc

đang được thử nghiệm nhưng không chứa thuốc nghiên cứu thực tế.

* Trong thử nghiệm lâm sàng chia làm 4 giai đoạn

- Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1:

+ Số đối tượng: 20 – 100 người khỏe mạnh hoặc người bệnh

+ Thời gian: vài tháng

+ Mục tiêu: Xác định tính an toàn và liều an toàn

+ Mức độ thành công: 70% thuốc có thể tiếp tục qua giai đoạn tiếp theo

- Thử nghiệm lâm sàng gia đoạn 2:

+ Số đối tượng: vài tram người bệnh

+ Thời gian: Vài tháng đến 2 năm

+ Mục tiêu: Xác định liều dùng cần thiết và phản ứng không mong muốn

+ Mức độ thành công: 30% số thuốc có tiếp tục sang giai đoạn tiếp theo

- Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3:

+ Số đối tượng: 300 đến 3000 người bệnh

+ Thời gian: 1 – 4 năm

+ Mục tiêu: Xác định hiệu quả đối với một nhóm dân số cụ thể và tiếp tục theo dõi tác dụng không mong muốn

4
+ Mức độ thành công: 25 – 30% số thuốc có thể tiếp tục sang giai đoạn tiếp theo

- Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 4:

+ Số lượng vài nghìn người bệnh

+ Thời gian tùy thuộc vào vùng sử dụng thuốc

+ Mục tiêu: Xác định tính an toàn, Xác định tính hiệu quả và tính toán chi phí hiệu quả

Mức độ thành công: Đã đưa vào sử dụng và theo dõi qua người bệnh

I. Molnipiravir

1.1 Khái quát về thuốc Molnipiravir

- Molnupiravir (mã phát triển MK-4482 và EIDD-2801) là một thuốc kháng virus thử nghiệm tác dụng qua đường miệng và được phát

triển để điều trị cúm. Đây là một tiền chất của N4-hydroxycytidine - một phái sinh nucleoside tổng hợp, và thực hiện việc kháng virus

thông qua việc đưa vào các lỗi sao chép trong quá trình sao chép RNA của virus.

- Molnupiravir là một thuốc kháng virus được sử dụng trên bệnh nhân nhiễm COVID – 19 để giảm tình trạng tiến triển nặng phải nhập

viện hoặc tử vong do căn bệnh này. Với một thử nghiệm lâm sàng pha 3 vừa được hoàn thành và đăng tải, thuốc đã được Cục quản lý

Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt khẩn cấp vào tháng 12 năm 2021.

- Trong suốt 2 năm qua, COVID- 19 đã trở thành một chủ đề nóng chưa từng giảm nhiệt tại Việt Nam và trên toàn thế giới. Nhắc đến

Molnupiravir, có lẽ không ai không quan tâm. Tuy nhiên, liệu có phải bất kỳ ai cũng có thể dùng được Molnupiravir hay không? Hoặc

Molnupiravir có phải là thần dược giúp bạn và gia đình phòng tránh nhiễm COVID – 19 hay không? Hoặc Molnupiravir có thể chữa khỏi

mọi thể nhiễm bệnh COVID -19 hay không? Để có câu trả lời cho những câu hỏi này. Dưới đây là một số thông tin chính về thuốc và một

số kết quả thu được khi quan sát bệnh nhân Covid sử dụng Molnupiravir.

1.2. Thành phần điều chế thuốc

- Thành phần tá dược bao gồm: Cropovidone, Povidone K30, Microcrystalline Cellulose, Colloidal Anhydrous Silica, Sodium Fumarate

1.2.1. Cấu tạo của Cropovidone

- Crospovidone là một homopolyme liên kết chéo tổng hợp không tan trong nước của N -vinyl-2-pyrrolidinone. Nó chứa không ít hơn 11,0

phần trăm và không quá 12,8 phần trăm nitơ (N), tính trên cơ sở khan.[1]

- Cấu trúc hình học phân tử

5
 Hình 1.2.1: Crospovidone (C6H9NO) n

homopolyme 1-Ethenyl-2-pyrolidinone.

1-Vinyl-2-pyrolidinone homopolyme
1.2.2. Cấu tạo của Povidone K30

- Povidone Polyvinylpyrrolidone PVP K30, thường được gọi là Polyvidone hoặc Povidone, là một polymer hòa tan trong nước được làm

từ monomer N-vinylpyrrolidone. [1]

- Cấu trúc hình học phân tử

Hình 1.2.2: Povidone K30

1.2.3. Cấu tạo của Microcrystalline Cellulose (Xenluloza vi tinh thể)

6
- Là một polyme có nguồn gốc tự nhiên , nó bao gồm các đơn vị glucose được nối với nhau bằng liên kết glycosidic 1-4 beta. Các chuỗi

cellulose mạch thẳng này được bó lại với nhau dưới dạng microfibril xoắn ốc với nhau trong thành tế bào thực vật. [1]

- Cấu trúc hình học phân tử

Hình 1.2.3. Microcrystalline Cellulose C14H26O11

1.2.4. Cấu tạo của Colloidal Anhydrous Silica (Silica khan dạng keo)

- Các silic keo thường được điều chế theo một quy trình gồm nhiều bước trong đó dung dịch kiềm-silicat được trung hòa một phần, dẫn

đến sự hình thành các hạt nhân silic. Các tiểu đơn vị của các hạt keo silica thường nằm trong khoảng từ 1 đến 5 nm. Các tiểu đơn vị này có

liên kết với nhau được hay không phụ thuộc vào điều kiện của quá trình trùng hợp. Axit hóa ban đầu dung dịch thủy tinh (natri silicat) thu

được Si(OH)4[1]

1.2.5. Cấu tạo của Sodium Fumarate (Natri Fumarate)

- Natri fumarate, còn được gọi là dinatri fumarate, là một hợp chất có công thức phân tử Na 2C4H2O4. Nó là muối natri của axit fumaric

Nó xuất hiện dưới dạng bột kết tinh không mùi, màu trắng và có thể hòa tan trong nước. [1]

- Cấu trúc hình học phân tử

7
 Hình 1.2.5: Na2C4H2O hoặc NaOOCCH=CHCOONa

Tài liệu tham khảo

[1] Wikipedia