Cutaneous - Melanoma-Spanish 2022

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
Melanoma: cutáneo
Versión 3.2022 — 11 de abril de 2022
NCCN.org
NCCN Guidelines for Patients® disponibles en www.nccn.org/patients
Continuación
Versión 3.2022, 11/04/22 © 2022 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de NCCN Guidelines® y las ilustraciones incluidas,
en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de NCCN.
Printed by pedro torres on 4/20/2023 10:51:03 PM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2023 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

Índice
Melanoma: cutáneo Discusión
*Susan M. Swetter, MD/Presidente ϖ Brian Gastman, MD ¶ Ryan Lanning, MD, PhD §

Stanford Cancer Institute Case Comprehensive Cancer Center/ University of Colorado Cancer Center
*John A. Thompson, MD ‡ †/Vicepresidente University Hospitals Seidman Cancer Anthony J. Olszanski, MD, RPh †
Fred Hutchinson Cancer Research Center and Cleveland Clinic Taussig Fox Chase Cancer Center
Center/Seattle Cancer Care Alliance Cancer Institute
Patrick A. Ott, MD, PhD † ‡ Þ
Mark R. Albertini, MD † Samantha Guild ¥ Dana-Farber/Brigham and Women's
University of Wisconsin AIM at Melanoma Cancer Center
Carbone Cancer Center Ashley Holder, MD ¶ Merrick I. Ross, MD ¶
Christopher A. Barker, MD § O'Neal Comprehensive The University of Texas
Memorial Sloan Kettering Cancer Center Cancer Center at UAB MD Anderson Cancer Center
Joel Baumgartner, MD ¶ John Hyngstrom, MD ¶ April K. Salama, MD †
UC San Diego Moores Cancer Center Huntsman Cancer Institute Duke Cancer Institute
at the University of Utah
Genevieve Boland, MD, PhD ¶ Rohit Sharma, MD ¶
Massachusetts General Hospital Douglas Johnson, MD † UT Southwestern Simmons
Cancer Center Vanderbilt-Ingram Cancer Center Comprehensive Cancer Center
Bartosz Chmielowski, MD, PhD ‡ † Richard W. Joseph, MD ‡ † Joseph Skitzki, MD ¶
UCLA Jonsson Mayo Clinic Cancer Center Roswell Park Cancer Institute
Comprehensive Cancer Center Giorgos Karakousis, MD ¶ Jeffrey Sosman, MD ‡
Dominick DiMaio, MD ≠ Abramson Cancer Center at the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
Fred & Pamela Buffett Cancer Center University of Pennsylvania Center of Northwestern University
Ryan C. Fields, MD ¶ Kari Kendra, MD, PhD † Katy Tsai, MD †
Siteman Cancer Center at Barnes- The Ohio State University UCSF Helen Diller Family
Jewish Hospital and Washington Comprehensive Cancer Center - Comprehensive Cancer Center
University School of Medicine James Cancer Hospital y
Solove Research Institute Yan Xing, MD, PhD
Martin D. Fleming, MD ¶ City of Hope National Medical Center
The University of Tennessee Maija Kiuru, MD, PhD ϖ
UC Davis Comprehensive Cancer Center Evan Wuthrick, MD §
Health Science Center Moffitt Cancer Center
Anjela Galan, MD ≠ Julie R. Lange, MD, ScM ¶
The Sidney Kimmel Comprehensive NCCN
Yale Cancer Center/ Nicole McMillian, MS
Smilow Cancer Hospital Cancer Center at Johns Hopkins
Mai Nguyen, PhD
ϖ Dermatología ¥ Defensa del paciente
Continuación ‡ Hematología/ § Radioterapia/radiooncología
oncohematología ¶ Cirugía/Oncología quirúrgica
Declaraciones del grupo de expertos de NCCN Guidelines Þ Medicina interna * Miembro del comité
† Oncología médica de redacción
≠ Patología

Índice
Miembros del grupo de expertos en melanoma de NCCN

Resumen de actualizaciones de NCCN Guidelines Ensayos clínicos: NCCN considera
que la mejor atención que puede
Presentación clínica y estudios de diagnóstico iniciales (ME-1) recibir cualquier paciente con
Estadio 0 (in situ), estadio IA, IB (ME-2) cáncer tiene lugar en el marco de un
Estadio IB, estadio II (ME-3) ensayo clínico.
Estadio IIIB, satélites microscópicos (ME-4) Se recomienda especialmente la
Estadio III (ganglio centinela positivo) (ME-5) participación en ensayos clínicos.
Estadio III (ganglio/s clínicamente positivo/s) (ME-6)
Para buscar una institución miembro
Estadio III (satélite clínico/en tránsito) (ME-7)
de NCCN consulte el siguiente
Estadio IV metastásico (ME-8)
Seguimiento (ME-9 y ME-10)
vínculo: https://www.nccn.org/home/
Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11) member-institutions.
Recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) (ME-12) Categorías de evidencia y
Recidiva satélite local/en tránsito (ME-13) consenso de NCCN: Todas
Recidiva ganglionar (ME-14) las recomendaciones son de
Enfermedad metastásica distante (ME-16) categoría 2A, salvo que se indique
lo contrario.
Factores de riesgo para el desarrollo de melanomas primarios simples o múltiples (ME-A)
Principios de la biopsia y la patología (ME-B) Consultar las Categorías de
Principios de las pruebas moleculares (ME-C) evidencia y consenso de NCCN.
Principios de los estudios por imágenes (ME-D)
Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de melanomas primarios (ME-E)
Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F) Categorías de preferencia
Principios de linfadenectomía completa/terapéutica (ME-G) de NCCN: Todas las
Principios de la radioterapia (ME-H) recomendaciones se consideran
Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o no resecables (ME-I) apropiadas.
Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J)
Categorías de preferencia de NCCN.
Control de toxicidades asociadas con tratamientos dirigidos (ME-K)
Principios del tratamiento de las metástasis cerebrales (ME-L)
Estadificación (EST-1)
NCCN Guidelines® son una declaración de evidencia y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento
aceptados en la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte NCCN Guidelines utilice su juicio médico independiente en el
contexto de las circunstancias clínicas individuales para determinar la atención o el tratamiento de un paciente. National Comprehensive Cancer
Network® (NCCN®) no ofrece representaciones ni garantías de ningún tipo en relación con el contenido, el uso o la aplicación de este, y declina toda
responsabilidad por su aplicación o uso de cualquier forma. NCCN Guidelines con Copyright de la National Comprehensive Cancer Network® están
protegidas por las leyes de propiedad intelectual. Todos los derechos reservados. Queda prohibida toda reproducción de NCCN Guidelines y las
ilustraciones que contiene sin el consentimiento expreso por escrito de NCCN. ©2022.

Índice
Las actualizaciones a la versión 3.2022 de NCCN Guidelines para el Melanoma cutáneo a partir de la versión 2.2022 incluyen lo siguiente:
ME-G
• Principios de linfadenectomía completa/terapéutica: Esta sección se revisó extensamente.
ME-I
• Tratamiento de primera línea; Pautas preferidas: Nivolumab and relatlimab-rmbw combination therapy was added as an option along with the following
reference, Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med.
2022;386:24-34.
ME-3
• Estadio IB (T2a) o II (T2b o superior); Tratamiento adyuvante: Se agregó pembrolizumab para los estadios IIB o IIC determinados a nivel patológico como
una opción. También se agregaron las siguientes notas al pie correspondientes en ME-3A:
Nota al pie z: Se prefiere firmemente la estadificación patológica (con BGLC) para el melanoma en estadio IIB y IIC antes de la recomendación de
pembrolizumab adyuvante, para informar mejor al paciente sobre los riesgos y beneficios y para optimizar el control de la enfermedad local/regional.
Nota al pie aa: Pembrolizumab adyuvante es activo en la reducción de eventos de recidiva para melanoma en estadio IIB y IIC extirpado. Sin embargo, se
necesita un seguimiento más prolongado para evaluar el impacto de pembrolizumab adyuvante en la supervivencia global. Los médicos que consideren la
terapia adyuvante con pembrolizumab para la enfermedad en estadios IIB o IIC deben informar los detalles al paciente para sopesar los pros y los contras
del beneficio del tratamiento frente a la toxicidad. Los factores que se deben considerar, además del estadio, incluyen la edad del paciente, el estado de
rendimiento, los antecedentes personales/familiares de enfermedades autoinmunes y la tolerancia al riesgo.
ME-6A
• Nota al pie uu: Se agregó la siguiente referencia con respecto al talimogene laherparepvec neoadyuvante, Dummer RDE, et al. Nature medicine
2021;27:1789-1796. (También para ME-14A y ME-15A)
ME-C Principios de las pruebas moleculares

ME-C 2 de 8
• Tecnologías moleculares emergentes para el diagnóstico y el pronóstico de melanomas cutáneos
Mutaciones de KIT (protoncogén c-Kit);
◊ Se revisó la tercera subviñeta: “...y difieren en su sensibilidad a la terapia con inhibidores del KIT (por ejemplo, imatinib, sunitinib, nilotinib).” y se
agregó la referencia correspondiente, Guo J, Carvajal RD, Dummer R, et al. Efficacy and safety of nilotinib in patients with KIT-mutated metastatic or
inoperable melanoma: final results from the global, single-arm, phase II TEAM trial. Ann Oncol 2017;28:1380-1387.
◊ Se revisó la primera subviñeta: “...y las mutaciones del exón 13 (por ejemplo, W557R, V559D, L576P, K642E) parecen...”
ME-D Principios de los estudios por imágenes

ME-D 1 de 5
• La nota al pie a es nueva: La evaluación del melanoma mediante ecografía ganglionar requiere radiólogos expertos específicos. Los criterios relativos
a la afectación ganglionar temprana del melanoma incluyen los siguientes: islotes hipoecoicos en la corteza, engrosamiento cortical focal asimétrico y
vascularidad periférica, particularmente cuando hay perfusión detectable en el área de engrosamiento cortical. La biopsia con aguja gruesa o AAF de
ganglios linfáticos sospechosos debe dirigirse a las áreas atípicas dentro de la corteza identificadas en la ecografía.
ME-D 5 de 5
• Se actualizaron las referencias para que coincidieran con la nota al pie a.
Continuación
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ACTUALIZACIONES

Índice
ME-1 ME-3
• Informe patológico: Se agregó neurotropismo/invasión perineural. • Estadio IB (T2a) o II (T2b o superior); Tratamiento adyuvante:
Recomendaciones revisadas, ensayo clínico para el tratamiento en
ME-1A estadio II u Observación o radioterapia locorregional (categoría 2B).
• La nota al pie d es nueva: Se recomienda repetir la biopsia escisional de
margen estrecho si una biopsia parcial inicial no permite el diagnóstico ME-3A
o la microestadificación, pero no debe realizarse si la muestra inicial • Se revisó la nota al pie y: “... la preferencia del paciente u otros factores
reúne los criterios para la estadificación de la biopsia del ganglio linfático (como la edad avanzada del paciente y/o mal estado funcional)...”
centinela (BGLC). (También para ME-4A)
• Se revisó la nota al pie e: “...Además, dado que hay una baja probabilidad • La nota al pie z es nueva: Considerar la RT en el sitio del tumor primario
de metástasis en el melanoma de estadio I (T1) y una mayor proporción de resecado en pacientes seleccionados de alto riesgo en función de
resultados falsos positivos, las pruebas de perfiles de expresión genética histología desmoplásica y/o neurotropismo. Ver Principios de la radiación
(PEG) no deben guiar la toma de decisiones clínicas en este subgrupo. De ME-H.
forma individual, la probabilidad de una BGLC positiva puede informarse
mediante el uso de calculadores de riesgos/nomogramas multivariables ME-5
optimizados e investigación en curso de las pruebas de PEG...” (También • Estadio IIIA (ganglio centinela positivo) y estadio IIIB/C/D (ganglio centinela
para ME-2, ME-3) positivo)
• La nota al pie i es nueva: Para márgenes histológicamente positivos en Tratamiento primario: Seguimiento con ecografía del lecho ganglionar
la biopsia o muestra de escisión amplia, debe describirse si el melanoma (generalmente preferido)
in situ o invasivo está presente en los márgenes periféricos y/o profundos. Tratamiento adyuvante: Terapia sistémica en función del riesgo de
Para los márgenes histológicamente negativos en la muestra de escisión recidiva
amplia, las guías de International Collaboration on Cancer Reporting
(ICCR) y de College of American Pathologists (CAP) no exigen informes ME-5A
sobre las distancias medidas a nivel microscópico entre el tumor y los • La nota al pie gg es nueva: Es posible que no se prefiera el seguimiento
márgenes laterales o profundos clasificados. Por lo general, esta medición con ecografía del lecho ganglionar antes que una linfadenectomía
no debería afectar la toma de decisiones clínicas. completa en todos los casos (por ejemplo, preferencia del paciente debido
• La nota al pie n es nueva: El informe patológico de neurotropismo a la logística del seguimiento, cuando la histología tumoral primaria y la
extensivo frente a neurotropismo focal (es decir, que afecta solo carga tumoral de los GLC indican una mayor probabilidad de afectación
a un nervio frente a múltiples nervios y/o el tamaño de los nervios adicional de la región y/o cuando no se sigue una terapia adyuvante).
comprometidos) puede ayudar a guiar la toma de decisiones clínicas. • Se revisó la nota al pie ff: “...la cantidad de ganglios positivos y el
(También para ME-B) espesor o la ulceración del tumor primario. Es posible que no se prefiera
el seguimiento con ecografía del lecho ganglionar antes que una
ME-2A linfadenectomía completa en todos los casos (por ejemplo, preferencia
• Se revisó la nota al pie q: La ecografía del lecho ganglionar no reemplaza la del paciente debido a la logística del seguimiento o cuando la histología
BGLC. Considerar la ecografía del lecho ganglionar antes de la BGLC para tumoral primaria y la carga tumoral de los GLC indican una mayor
los pacientes con melanoma con una exploración física regional equívoca probabilidad de afectación ganglionar regional)”.
del ganglio linfático. Los hallazgos anormales o sospechosos en las • Se revisó la nota al pie hh: “...(MSLT-II y DeCOG; es decir, al menos cada
ecografías del lecho ganglionar se deben confirmar por histología, siempre 4 meses durante los primeros 2 años y luego cada 6 meses durante los
que sea posible. La ecografía del lecho ganglionar no reemplaza la BGLC. La años 3 hasta el 5)”. Ver Principios de los estudios por imágenes (ME-D).
ecografía del lecho ganglionar negativa no reemplaza la biopsia de ganglios • La nota al pie ii es nueva: Se pueden utilizar modalidades de imágenes
linfáticos clínicamente sospechosos. (También para ME-3, ME‑4A) alternativas (por ejemplo, TC, RM) para el melanoma de cabeza y cuello.
Continuación
ACTUALIZACIONES

Índice
ME-5A continúa patológica después del tratamiento neoadyuvante y su efecto sobre la

• Se revisó la nota al pie ll: Nivolumab ha demostrado una mejora clínica supervivencia libre de recidivas. En la actualidad, no hay consenso con
significativa en la SLR en comparación con ipilimumab en dosis altas, pero respecto a los agentes recomendados que deben usarse, la duración del
todavía no se ha informado su impacto en la SG una SG comparable en tratamiento neoadyuvante, el alcance de la cirugía posterior o cómo la
los 48 meses de seguimiento. Pembrolizumab ha demostrado una mejora respuesta patológica a la terapia neoadyuvante podría afectar la elección
considerable a nivel clínico en la SLR en comparación con placebo, pero de la terapia adyuvante fuera del contexto de un estudio prospectivo.
todavía no se ha informado su impacto en la SG. (También para ME-6A, ◊ Amaria RN, et al. Nat Med 2018;24:1649-1654.
ME‑14A) ◊ Patel SP, et al. S1801:J Clin Onc 38 (15 suppl): TPS 10090
• Se revisó la nota al pie qq: En el caso de que haya toxicidades inaceptables ◊ Blank CU, et al. J Clin Onc 38 (15 suppl):10002.
a dabrafenib/trametinib,Se pueden considerar otras combinaciones de ◊ Blank CU, et al. Nat Med 2018;24:1655-1661.
inhibidores del BRAF/MEK en el caso de que haya toxicidades inaceptables ◊ Rozeman EA, et al. Lancet Oncol 2019;20:948-960.
a dabrafenib/trametinib o en función de los perfiles de efectos secundarios. ◊ Amaria RN, et al. Lancet 2018;20:948-960.
(También para ME-6A, ME-7A, ME-13A, ME-14A, ME-15A) ◊ Long GV, et al. Lancet Oncol 2019;20:961-971.
Nota al pie tt: Los ensayos prospectivos que respaldan las opciones de
ME-6 terapia sistémica en ME-I como terapia neoadyuvante están en curso.
• Estadio III (ganglio/s clínicamente positivo/s) Los pacientes deben ser controlados para detectar la mejor respuesta.
Estudios de diagnósticos iniciales; primera viñeta: “... Se prefiere biopsia La elección de la terapia neoadyuvante puede verse influenciada por
con aguja gruesa o AAF si es factible. Si no se puede realizar la biopsia la terapia sistémica previa, incluso por cuándo y qué tipo de terapias
con aguja...” previas se administraron.
Después de los estudios de diagnóstico iniciales, se agregó una nueva Nota al pie uu: Se debe considerar la posibilidad de una resección
bifurcación para “Enfermedad ganglionar resecable” y “no resecable/ quirúrgica para los tumores localmente avanzados y no resecables que
resecable en el límite”. se volvieron resecables. Para los pacientes con enfermedad ganglionar
Tratamiento primario: Se agregó Considerar la terapia neoadyuvante, no resecable, considerar una terapia sistémica seguida de resección o un
preferentemente en el contexto de un ensayo clínico como opción. tratamiento como enfermedad en estadio IV.
• Se eliminó la siguiente nota al pie: En pacientes con enfermedad
ME-6A ganglionar extensiva resecable, con riesgo muy alto de recidiva posterior
• Se agregaron las siguientes notas al pie (también para ME-14A, ME‑15A) a una extirpación o si la resecabilidad de la enfermedad ganglionar
Nota al pie ss: En pacientes con enfermedad ganglionar resecable es incierta, recomendar una revisión multidisciplinaria del tumor por
macroscópica, con riesgo muy alto de recidiva posterior a una resección parte de la junta para considerar una terapia sistémica neoadyuvante,
con alto riesgo de morbilidad perioperativa debido a la extensión de la preferentemente en el contexto de un ensayo clínico. Para los pacientes
resección o a las comorbilidades subyacentes o si es incierto que se con enfermedad ganglionar no resecable, considerar una terapia sistémica
logre la resección macroscópica completa de la enfermedad ganglionar, (las opciones que figuran en ME-I) seguidas de resección o tratamiento
recomendar una revisión multidisciplinaria del tumor por parte de la junta como enfermedad en estadio IV (ME-16). Los ensayos prospectivos que
para considerar una terapia sistémica neoadyuvante, preferentemente respaldan las opciones de terapia sistémica en ME-I incluyeron solo un
en el contexto de un ensayo clínico. Muchos ensayos clínicos iniciales pequeño subconjunto de pacientes con enfermedad en estadio III (no
investigaron la terapia neoadyuvante, que incluye inhibidores de puntos resecable).
de control únicos/combinados, inhibidores del BRAF/MEK y terapias (Nota: Esta nota al pie fue reemplazada por la nueva nota al pie ss)
intralesionales solas o en combinación con inhibidores de puntos de
control (ver referencias a continuación).
Los ensayos clínicos también se han diseñado para estudiar la respuesta
Continuación
ACTUALIZACIONES

Índice
ME-7 Nivolumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en

• Estudios de diagnóstico iniciales; se revisó la primera viñeta “Se prefiere la SLR en comparación con ipilimumab en dosis altas, pero todavía no
biopsia con aguja gruesa o AAF si es factible. Si no se puede realizar la se ha informado su impacto en la SG. Pembrolizumab ha demostrado
biopsia con aguja...” una mejora considerable a nivel clínico en la SLR en comparación
• Tratamiento inicial con placebo, pero todavía no se ha informado su impacto en la SG.
Enfermedad resecable limitada Si bien ambos ensayos se centraron principalmente en los pacientes
◊ Se revisó la segunda viñeta: T-VEC intralesional /tratamiento con enfermedad ganglionar en estadio III, el grupo de expertos de
intralesional (también para ME-13) NCCN considera que es apropiado indicar un tratamiento adyuvante
◊ Se revisó la tercera viñeta: Terapia sistémica (Ver tratamiento anti-PD-1 para pacientes con enfermedad con tumor satélite clínico
adyuvante ME-7) (También para ME-13) o macroscópico/en tránsito y que tienen un riesgo considerable de
• Tratamiento adyuvante; pautas terapéuticas preferidas: Nivolumab se pasó recidiva. (Nota: Esta nota al pie fue sustituida por la nota al pie hhh)
de la categoría 2A a la categoría 1. (También para ME-13A)
ME-7A ME-9
• Se revisó la nota al pie yy: No hay datos clínicos que respalden márgenes • Se revisó la nota al pie III: La recidiva de cicatriz real (enfermedad
quirúrgicos más amplios para metástasis satélite o en tránsito; deben persistente) en el sitio de escisión amplia del tumor primario se define por
lograrse márgenes histológicos claros. Considerar la biopsia de ganglio la presencia de la fase de crecimiento in situ y/o crecimiento radial que
centinela para la enfermedad resecable de tumor satélite clínico/en tránsito toca la cicatriz quirúrgica. (También para ME-10, ME-12)
si esto cambiara las opciones de tratamiento (categoría 2B). Ver Principios • Se revisó la nota al pie mmm: La metástasis recidiva satélite local/en
de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F). (También para tránsito carece desin fase de crecimiento radial o in situ, con y se define
ME-13A) por la recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática
• La nota al pie hhh es nueva: CheckMate 238 es un estudio aleatorizado dentro de la cicatriz del melanoma o de la metástasis satélite adyacente
de fase III para evaluar nivolumab adyuvante frente a ipilimumab después a la cicatriz del melanoma. Las metástasis satélites y en tránsito son
de resección completa en pacientes con melanoma en estadio IIIb/c o similares a nivel biológico y pronóstico. (También para ME-10, ME-13A)
estadio IV. El estudio incluyó 155 pacientes con melanoma en tránsito
solamente. Nivolumab demostró una mejora clínicamente significativa en ME-11 Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos
la SLR en comparación con ipilimumab en dosis altas. No se informaron los pacientes
resultados de SG para sujetos con enfermedad en tránsito únicamente. • Se revisó la primera viñeta: Historia clínica y exploración física (con énfasis
Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en los ganglios y en la piel) al menos una vez al año, según el estadio.
en la SLR en comparación con placebo, pero todavía no se ha informado Se revisó la primera subviñeta: “Las imágenes no invasivas previas a la
su impacto en la SG. El grupo de expertos de NCCN considera que es biopsia y las tecnologías moleculares no se han comparado en forma
apropiado extender la indicación con una terapia adyuvante anti-PD-1 para prospectiva para determinar la exactitud del diagnóstico. Modalidades
pacientes con enfermedad con tumor satélite clínico o macroscópico/en clínicas previas al diagnóstico...”
tránsito y que tienen un riesgo considerable de recidiva. Se revisó la segunda subviñeta: Las pruebas genómicas no invasivas con
(También para ME-13A) parches previas al diagnóstico también pueden ser útiles para guiar las
• Se eliminaron las siguientes notas al pie decisiones sobre biopsias.
Los ensayos prospectivos que respaldan las opciones de terapia • Se revisó la quinta viñeta: “Generalmente es preferible Se debe considerar
sistémica en ME-I incluyeron solo un pequeño subconjunto de pacientes realizar ecografías de ganglios linfáticos regionales en pacientes con una
con enfermedad en estadio III. (También para ME-13A) BGLC positiva a quienes no se les practicó una linfadenectomía completa,
cuando haya profesionales disponibles...”
Continuación
Versión 3.2022, 11/04/22 © 2022 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN ). Todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de NCCN Guidelines y las ilustraciones incluidas,
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ACTUALIZACIONES

Índice
ME-12 ME-A Factores de riesgo para el desarrollo de melanomas primarios simples

• Tratamiento de la recidiva; se revisó la segunda viñeta: Considerar mapeo o múltiples
linfático/BGLC de acuerdo con la histopatología de las características • Quinta viñeta Predisposición genética: Se agregó una nueva subviñeta,
recidiva de la cicatriz también consultar NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo
genético/familiar: colorrectal y NCCN Guidelines para la evaluación del alto
ME-14 riesgo genético/familiar: cáncer de mama, ovárico y pancreático
• Tratamiento de la recidiva: Después de “Sin linfadenectomía previa”, se • Se han actualizado las referencias.
agregó una nueva bifurcación para “Resecable” y “No resecable”.
Se revisó: Extirpar recidiva y realizar linfadenectomía terapéutica ME-B Principios de la biopsia de una lesión pigmentada sospechosa
Se agregó Considerar la terapia neoadyuvante, preferentemente en el 1 de 3
contexto de un ensayo clínico como opción. • Se revisó la última viñeta: “... la muestra inicial reúne los criterios para la
estadificaciónBGLC”.
ME-15
• Primera columna: Bajo “Enfermedad limitada a la recidiva ganglionar” se ME-C Principios de las pruebas moleculares
agregó una nueva recomendación, Biopsia para confirmar. 1 de 8
• Tratamiento de la recidiva; vía resecable: • Esta página se revisó ampliamente.
Se revisó: Extirpar recidiva ganglionar y, si hubo una linfadenectomía
previa incompleta, realizar una linfadenectomía completa/terapéutica, 2 de 8
TLND • Mutaciones específicas (BRAF, NRAS, KIT) e implicancias: Se revisó
Se agregó Considerar la terapia neoadyuvante, preferentemente en el la primer subviñeta, “...deben usarse en pacientes sin mutaciones
contexto de un ensayo clínico como opción activadoras en BRAF V600
• Tratamiento adyuvante: Se agregó Ensayo clínico, si corresponde como
opción. 3 de 8
• Tercera viñeta, Métodos de pruebas de mutación
ME-15A Primera subviñeta; se revisó la primera subviñeta:
• Se agregó la nota al pie iii. No es una nueva nota al pie. “... se recomienda realizar una prueba molecular para confirmar el BRAF,
en particular en el entorno de un resultado negativo de IHQ”.
ME-16 Enfermedad metastásica distante Segunda subviñeta: Se agregó una nueva subviñeta.
• Estudios de diagnóstico iniciales; se revisó la última viñeta: Realizar ◊ Se prefieren pruebas moleculares en tejido tumoral, pero se pueden
prueba de mutación del BRAF, si no se realizó anteriormente en una lesión realizar en sangre periférica (biopsia líquida) si hay tejido tumoral
metastásica disponible.
• Tercera columna revisada
Oligometastásica Limitada (resecable) 4 de 8
◊ Se agrega Consulta multidisciplinaria • Biomarcadores con posible utilidad para inmunoterapia
Ampliamente diseminada (no resecable) Se agregó una nueva subviñeta: La utilidad de este biomarcador requiere
• Tratamiento de la enfermedad metastásica mayor investigación.
Se agregó terapia dirigida a la metástasis Se revisó la última subviñeta: Las pruebas de tumores PD-L1 no deben
◊ Se revisó la primera viñeta: Resección guiar la toma de decisiones clínicas. La utilidad de este biomarcador
◊ Se agregó Terapia ablativa estereotáctica como opción requiere mayor investigación.
• Opciones del tratamiento adyuvante
Opciones de terapia sistémica; otras pautas terapéuticas recomendadas:
Se agregó nivolumab/ipilimumab (categoría 2B) como opción.
Continuación
ACTUALIZACIONES

Índice
ME-C Principios de las pruebas moleculares (continuación) 4 de 5

5 de 8 • Seguimiento (vigilancia de la recidiva en pacientes sin evidencia de la
• Motivos para volver a analizar el tejido metastásico; se revisó la primera enfermedad):
subviñeta: Por este motivo, repetir pruebas moleculares tras una recidiva Se agregó una nueva viñeta: Existen datos limitados que indican
o metástasis probablemente sea poco productivo. Repetir pruebas mejores resultados para el paciente después de la recidiva detectada por
moleculares tras una recidiva o metástasis probablemente sea poco imágenes en pacientes asintomáticos. Un estudio retrospectivo mostró
productivo a menos que se utilicen métodos de prueba nuevos o más una mejora de la SG en pacientes con enfermedad en estadio IIC-IIIC
integrales o se disponga de una muestra más grande y representativa en (AJCC-7) resecada con recidiva asintomática detectada por seguimiento
caso de que exista preocupación por errores de muestreo. que fueron tratados con inhibición del punto de control inmunitario,
en comparación con un tratamiento similar en aquellos con recidiva
6 de 8 y 8 de 8 sintomática.
• Se actualizaron las referencias. Se revisó la segunda subviñeta: “Generalmente es preferibleSe debe
considerar realizar ecografías de ganglios linfáticos regionales en
ME-D Principios de los estudios por imágenes pacientes con una BGLC positiva a quienes no se les practicó una
1 de 5 linfadenectomía completa, cuando haya profesionales disponibles...”
• Las modalidades de los estudios por imágenes incluyen; la última viñeta
se aclaró de la siguiente manera: “Exploraciones que deben realizarse 5 de 5
con contraste IV a menos que esté contraindicado; el contraste i.v. no • Se actualizaron las referencias
es necesario para las TC de tórax que buscan detectar metástasis de
pulmón”.
2 de 5
• Estudios de diagnósticos iniciales (referencia)
Estadio 0, IA, IB, II
◊ Estadio I/II: La ecografía del lecho ganglionar no reemplaza la BGLC.
Considerar la ecografía del lecho ganglionar antes de la BGLC para los
pacientes con melanoma con una exploración física regional equívoca
del ganglio linfático. Las anomalías o lesiones sospechosas en las
ecografías de lecho ganglionar se deben confirmar por histología.
La ecografía del lecho ganglionar no reemplaza la BGLC. La ecografía
del lecho ganglionar negativa no reemplaza la biopsia de ganglios
linfáticos clínicamente sospechosos.
Recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente): “Los estudios por
imágenes de diagnóstico iniciales deben adecuarse a las características
del tumor primario y al estadio del melanoma (ver...”
Continuación
ACTUALIZACIONES

Índice
ME-E Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de • Se ha eliminado la nota al pie: La triterapia de dabrafenib, trametinib y
melanomas primarios pembrolizumab se asoció con una mediana de SLP más prolongada y
• Esta página se revisó ampliamente. una SLP de 24 meses en comparación con la biterapia de dabrafenib y
• Se actualizaron las referencias. trametinib; sin embargo, se produjeron eventos adversos relacionados
con el tratamiento de grado 3–5 en el 58 % de los pacientes (incluida una
ME-F Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) muerte por neumonitis) en el grupo de la triterapia y en el 25 % de los
1 de 3 pacientes en el grupo de la biterapia.
• Principios generales
Se revisó la segunda viñeta: “...el indicador más contundente 5 de 8 a 8 de 8 Referencias
de supervivencia. El rendimiento de la BGLC no influye sobre la • Se actualizaron las referencias.
supervivencia”.
Sexta viñeta; se corrigió la primer subviñeta: “Para pacientes con ME-J Consideraciones de la terapia sistémica
melanoma con profundidad de Breslow <0,8 mm sin ulceración (T1a) u 1 de 4
otras características adversas, la probabilidad de un GLC positivo...” • Consideraciones para la selección de la terapia sistémica para enfermedad
metastásica o no resecable; se revisó la tercera subviñeta: “Un régimen
ME-H Principios de la radiación alternativo que utiliza ipilimumab 1 mg/kg y nivolumab 3 mg/kg cada
4 de 7 3 semanas por 4 dosis, con una consideración posterior para la
• Tratamiento ablativo para metástasis extracraneales intactas monoterapia con nivolumab, se asocia con tasas más bajas de toxicidad
Las pautas de radioterapia corporal estereotáxica de la médula espinal inmunomediada; sin embargo, la eficacia a largo plazo y la durabilidad
incluyen, entre otros: Dosis revisada, 25–30 40 Gy en 5 fracciones de este régimen alternativo menos tóxico siguen estando indefinidas.
durante 2 semanas El ensayo CheckMate 511 probó una pauta terapéutica alternativa de
nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg x 4 dosis
ME-I Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o no resecables [NIVO3 + IPI1], en comparación con la pauta terapéutica aprobada por
1 de 8 la FDA de nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg
• Terapia de primera línea; otras pautas terapéuticas recomendadas x 4 dosis [NIVO1 + IPI3]; ambas pautas terapéuticas con posterior
Combinación de terapia dirigida e inmunoterapia si hay mutación monoterapia con nivolumab. En el análisis primario del estudio, la tasa
activadora del BRAF V600 de eventos adversos inmunológicos relacionados con el tratamiento
◊ Dabrafenib/trametinib + pembrolizumab (categoría 2B) eliminado como de grado 3–5 fue menor con el régimen NIVO3 + IPI1. Si bien no se
opción. diseñaron ni potenciaron para observar la eficacia, las pautas terapéuticas
• Tratamiento de segunda línea o posterior NIVO3 + IPI1 y NIVO1 + IPI3 generaron tasas de respuesta global (TRG)
Terapia sistémica; Útil en determinadas circunstancias del 47,2 % y 52,8 %, respectivamente; tasas de SLP a 3 años del 38 %
◊ Se agregó pembrolizumab/lenvatinib (categoría 2B) como opción. y 43 %, respectivamente; y tasas de SG a 3 años del 59 % y 61 %,
◊ El orden de las pautas terapéuticas se cambió para que los “Agentes respectivamente”.
citóxicos” e “Ipilimumab/T-VEC intralesional (categoría 2B)” pasaran al
final de la lista.
• La nota al pie q es nueva: Para pacientes con progresión confirmada
o melanoma no resecable o metastásico después del tratamiento con
una terapia basada en anti-PD-1/PD-L1, incluso en combinación con
anti‑CTLA-4 para ≥2 dosis.
Continuación
ACTUALIZACIONES

Índice
ME-J Consideraciones de la terapia sistémica (continuación)

2 de 4
• Se agregó una nueva sección para “Consideraciones del tratamiento adyuvante” con las siguientes subviñetas:
Para la terapia adyuvante del melanoma en estadio III resecado, las pautas terapéuticas preferidas incluyen nivolumab, pembrolizumab y dabrafenib más
trametinib (si la mutación del BRAF es positiva). Ipilimumab puede estar indicado en circunstancias especiales en caso de exposición previa a PD-1. En
el entorno adyuvante, no se demostró una SLR mejorada con el agregado de ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas a nivolumab 240 mg cada 2 semanas
frente a nivolumab 480 mg cada 4 semanas durante hasta 1 año.
Para la terapia adyuvante del melanoma metastásico, los principios son similares a los que se describieron anteriormente, con la siguiente consideración
adicional: El estudio IMMUNED fue un estudio aleatorizado de fase 2 de la terapia adyuvante de melanoma en estadio IV sin evidencia de enfermedad
después de la cirugía o radiación. La duración del tratamiento fue de hasta 1 año; los grupos de tratamiento fueron nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas,
nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas x 4, seguidos de nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas o placebo. Los resultados mostraron una
mejora estadística y clínicamente significativa en la SLR con nivolumab + ipilimumab en comparación con placebo y una gran separación en las curvas
de SLR a favor de nivolumab + ipilimumab en comparación con la monoterapia con nivolumab.
3 de 4
• Recomendaciones para pacientes que muestran avances con la terapia sistémica
Mutación activadora del BRAF V600 presente:
Para los pacientes que muestran avances en cuanto a la inmunoterapia, se incluyen las siguientes opciones (si aún no se recibieron):
◊ Bajo “Inmunoterapia combinada, las opciones incluyen:” se realizó el siguiente cambio
– Anti-PD-1/ipilimumab (preferida)
ME-L Principios del tratamiento de las metástasis cerebrales

• Las referencias se actualizaron en consecuencia.
Continuación
® ® ®
ACTUALIZACIONES

Índice
PRESENTACIÓN INFORME ESTUDIOS DE ESTADIO CLÍNICO

CLÍNICA PATOLÓGICOb,e,f DIAGNÓSTICO
PRELIMINARES
Estadio 0 in situ
(ME-2)
• Lesión Repetición • Espesor de Breslowg

Inadecuadoc
sospechosa en de biopsiad • Estado de ulceración Estadio IA, estadio IB
la piel (presente o ausente) (ME-2)
• Tasa mitótica cutánea (#/mm2 )h • HC y EF
• Evaluación de Biopsiab
• Evaluar el estado de márgenes con atención
los factores
profundos y periféricosi al área
de riesgo
• Microsatelitosisj,k,l locorregional,
asociados al Melanoma Estadio IB, estadio II
(presente o ausente) drenaje
melanomaa confirmadoc (ME-3)
• Desmoplasia puram si está de ganglios
presente linfáticos
• Examen Estadio III
• Invasión linfovascular/ (ME-5) y (ME-7)
angiolinfáticaj completo de piel
• Neurotropismo/invasión
perineuraln Estadio IV Metastásico
(ME-8)
Ver notas al pie en ME-1A
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
ME-1

Índice
NOTAS AL PIE PARA PRESENTACIÓN CLÍNICA, INFORME PATOLÓGICO Y ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALES PRELIMINARES
a
Ver Factores de riesgos para el desarrollo del melanoma (ME-A).
b
Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B).
c
Si la biopsia diagnóstica es inadecuada para tomar decisiones de tratamiento, puede ser apropiado repetirla.
d
Se recomienda repetir la biopsia escisional de margen estrecho si una biopsia parcial inicial no permite el diagnóstico o la microestadificación, pero no se debe realizar si la muestra
inicial reúne los criterios de la estadificación de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC).
e
El uso de pruebas de perfiles de expresión genética (PEG) según el estadio específico del melanoma AJCC-8 (anterior o posterior a la BGLC) requiere una mayor investigación
prospectiva en grandes conjuntos de datos contemporáneos de pacientes no seleccionados. Las pruebas de PEG de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo y alto riesgo
de metástasis no deben reemplazar los procedimientos de estadificación patológica. Además, dado que hay una baja probabilidad de metástasis en el melanoma de estadio I (T1) y una
mayor proporción de resultados falsos positivos, las pruebas de PEG no deben guiar la toma de decisiones clínicas en este subgrupo. De forma individual, la probabilidad de una BGLC
positiva puede informarse mediante el uso de calculadores de riesgos/nomogramas multivariables optimizados e investigación en curso de las pruebas de perfiles de expresión genética.
Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
f
El análisis de la mutación del BRAF o las pruebas multigénicas de la lesión primaria no se recomiendan para pacientes con melanoma cutáneo, a menos que se requieran para guiar una
terapia adyuvante u otra terapia sistémica o consideración de ensayos clínicos. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
g
Los melanomas de naturaleza dérmica sin afectación epidérmica o regresión del componente epidérmico o juntural y que simulan histológicamente metástasis cutáneas o en tránsito
deben someterse a un debate exhaustivo para determinar si se trata de un proceso dérmico primario o metastásico. Se pueden justificar estudios de diagnóstico por imágenes iniciales
de metástasis (TC de tórax/abdomen/pelvis o TEP/TC) para descartar enfermedad en estadio III/IV al comienzo.
h
Si bien la tasa mitótica cutánea ya no está incluida en la determinación de la estadificación T1 del Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017), sigue siendo un
importante factor pronóstico en todas las categorías de espesor y debe incluirse en la evaluación patológica de las biopsias de melanoma y escisiones quirúrgicas.
i
Para márgenes histológicamente positivos en la biopsia o muestra de escisión amplia, debe describirse si el melanoma in situ o invasivo está presente en los márgenes periféricos
y/o profundos. Para los márgenes histológicamente negativos en la muestra de escisión amplia, las guías de International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) y de College of
American Pathologists (CAP) no exigen informes sobre las distancias medidas a nivel microscópico entre el tumor y los márgenes laterales o profundos clasificados. Por lo general, esta
medición no debería afectar la toma de decisiones clínicas.
j
La microsatelitosis representa una metástasis linfática identificada a nivel microscópico y confiere un mayor riesgo de recidiva. Se observa que los microsatélites son discontinuos al
tumor primario (adyacente o profundo). El Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017) no define la microsatelitosis según la dimensión del nido tumoral o
la distancia al tumor primario. Clasifica casos con microsatélites, satélites clínicos o metástasis en tránsito como N1c, N2c o N3c según la cantidad de ganglios linfáticos regionales
implicados en el tumor (0, 1 o ≥2, respectivamente).
k
Para pacientes con microsatelitosis en la muestra de la biopsia (y sin evidencia clínica de enfermedad nodal/distante), ver ME-4 para más estudios iniciales de diagnóstico y tratamiento.
l
A veces, puede resultar difícil distinguir si el melanoma invasivo está presente en un canal linfático o representa un microsatélite. En este caso, la inmunohistoquímica que utiliza un
marcador linfático específico como el D2-40 puede ayudar a hacer la distinción.
m
En pacientes con melanoma desmoplásico puro (>90 % de melanoma invasivo asociado con fibrosis estromal prominente), la positividad de la BGLC es menos común en comparación
con los subtipos de melanoma desmoplásico/no desmoplásico y convencional. La variabilidad entre los estudios en la tasa de positividad de la BGLC en el melanoma desmoplásico
puede deberse a la falta de criterios estandarizados para definir el melanoma desmoplásico puro, la reproducibilidad y/o el informe histopatológicos. En el marco de estos informes
contradictorios, el papel de la BGLC en pacientes con melanoma desmoplásico puro sigue siendo polémico.
n
El informe patológico de neurotropismo extensivo frente a neurotropismo focal (es decir, que afecta solo a un nervio frente a múltiples nervios y/o el tamaño de los nervios
comprometidos) puede ayudar a guiar la toma de decisiones clínicas.
ME-1A

Índice
ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALESe,f TRATAMIENTO PRIMARIO
Estadio 0 in situ • HC y EF
• No se recomiendan estudios
Estadio IA (T1a) de laboratorio y por imágenes
(<0,8 mm de Escisión ampliat, u
de rutina
espesor, (categoría 1 para estadio IA)
• Estudios por imágenesp
sin ulceración)o solamente para evaluar signos
o síntomas específicosq Ver Seguimiento
Escisión ampliat,u (ME-9)
• HC y EF (categoría 1)
Estadio IB (T1b) • No se recomiendan
(<0,8 mm de estudios de Analizar y Ganglio
espesor con laboratorio y por considerar centinela
ulceración o imágenes de rutina biopsia negativo
0,8‑1,0 mm • Estudios por de ganglio Escisión ampliat,u
de espesor imágenesp solamente centinelam,r,s (categoría 1)
± ulceración)o para evaluar signos o con biopsia
del ganglio Ganglio
síntomas específicosq Ver Seguimiento y tratamiento
centinelav, w centinela
primario del estadio III (ME-5)
positivo
Ver otras notas al pie en ME-2A

o
Si el riesgo de un paciente de tener ganglio linfático centinela (GLC) positivo es <5 %, NCCN no recomienda la BGLC. Esto incluiría el melanoma T1a en estadio clínico
IA, con profundidad de Breslow <0,8 mm sin ulceración u otras características adversas, a menos que haya una incertidumbre considerable sobre la adecuación de
la microestadificación (márgenes profundos positivos). Si el riesgo de un paciente de tener GLC positivo se encuentra entre 5 % y 10 %, NCCN recomienda analizar
y considerar la BGLC. Esto incluiría el melanoma T1b en estadio clínico IB (profundidad de Breslow <0,8 mm con ulceración o de 0,8 a 1 mm con o sin ulceración) o
lesiones T1a con profundidad de Breslow <0,8 mm y con otras características adversas (por ej., índice mitótico >2/mm2 [en particular en el contexto de edades jóvenes],
invasión linfovascular, combinación de estos factores).
ME-2

Índice
NOTAS AL PIE PARA ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALES Y TRATAMIENTO PRIMARIO

e
El uso de pruebas de PEG según el estadio específico del melanoma AJCC-8 (anterior o posterior a la BGLC) requiere una mayor investigación prospectiva en grandes conjuntos de
datos contemporáneos de pacientes no seleccionados. Las pruebas de PEG de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo y alto riesgo de metástasis no deben reemplazar
los procedimientos de estadificación patológica. Además, dado que hay una baja probabilidad de metástasis en el melanoma de estadio I (T1) y una mayor proporción de resultados
falsos positivos, las pruebas de PEG no deben guiar la toma de decisiones clínicas en este subgrupo. De forma individual, la probabilidad de una BGLC positiva puede informarse
mediante el uso de calculadores de riesgos/nomogramas multivariables optimizados e investigación en curso de las pruebas de perfiles de expresión genética. Ver Principios de las
pruebas moleculares (ME-C).
f
El análisis de la mutación del BRAF o las pruebas multigénicas de la lesión primaria no se recomiendan para pacientes con melanoma cutáneo, a menos que se requieran para guiar una
terapia adyuvante u otra terapia sistémica o consideración de ensayos clínicos. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
m
p
Ver Principios de los estudios por imágenes - estudios de diagnóstico iniciales (ME-D).
q
La ecografía del lecho ganglionar no reemplaza la BGLC. Considerar la ecografía del lecho ganglionar antes de la BGLC para los pacientes con melanoma con una exploración física
regional equívoca del ganglio linfático. Los hallazgos anormales o sospechosos en las ecografías del lecho ganglionar se deben confirmar por histología, siempre que sea posible.
La ecografía del lecho ganglionar negativa no reemplaza la biopsia de ganglios linfáticos clínicamente sospechosos.
r
La decisión de no realizar una BGLC se puede basar en comorbilidades significativas del paciente, la preferencia del paciente u otros factores.
s
La BGLC es una herramienta de estadificación importante. Si bien la BGLC en sí no ha demostrado mejorar la supervivencia específica a la enfermedad (SEE), una BGLC positiva hace
que el paciente pase a ser considerado en estadio III. La terapia adyuvante ha demostrado mejorar la supervivencia libre de recidivas (SLR) y la supervivencia global (SG) en pacientes
seleccionados en estadio III con alto riesgo.
t
Ver Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de melanomas primarios (ME-E).
u
Para pacientes con microsatelitosis en la muestra de escisión amplia, ver ME-4 para estudios iniciales de diagnóstico y tratamiento.
v
Los GLC se deben evaluar con seccionamiento en serie e inmunohistoquímica.
w
Ver Principios de la biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F).
ME-2A

Índice
ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALESe,f TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO

ADYUVANTE
Estudio clínico
para enfermedad
en estadio II
Escisión ampliat,u u
• HC y EF Observación
(categoría 1) Ver
• No se recomiendan o
estudios de Pembrolizumab Seguimiento
Analizar y (ME-9 y
Estadio IB (T2a) o laboratorio y por ofrecer biopsia para enfermedad
imágenes de rutina Ganglio en estadio patológico ME‑10)
II (T2b o superior)x de ganglio
• Estudios por centinela IIB o IICz,aa
centinelam,s,x,y
imágenesp solamente negativo o
para evaluar signos o Escisión ampliat,u Radioterapia
síntomas específicosq (categoría 1) locorregional
con biopsia del (categoría 2B)bb
ganglio centinelav, w
Ganglio
Ver Seguimiento y tratamiento primario
centinela
del estadio III (ME-5)
positivo
x
La microsatelitosis, cuando se presenta en la biopsia inicial o en la muestra de escisión amplia, define al menos N1c y al menos una enfermedad en estadio IIIB. Si bien se estudió
menos que otras poblaciones de pacientes en estadio III, el estado del GLC tiene una importancia pronóstica en pacientes con microsatelitosis, con un GLC positivo que hace que
un paciente pase, al menos, a N2c, estadio IIIC. La BGLC debe considerarse en pacientes con microsatelitosis, en especial si alterará las decisiones de tratamiento.
ME-3

Índice
NOTAS AL PIE DE ESTADIO IB (T2A) O II (T2B O SUPERIOR)

e
El uso de pruebas de PEG según el estadio específico del melanoma AJCC-8 (anterior o posterior a la BGLC) requiere una mayor investigación prospectiva en grandes conjuntos de
datos contemporáneos de pacientes no seleccionados. Las pruebas de PEG de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo y alto riesgo de metástasis no deben reemplazar
los procedimientos de estadificación patológica. Además, dado que hay una baja probabilidad de metástasis en el melanoma de estadio I (T1) y una mayor proporción de resultados
falsos positivos, las pruebas de PEG no deben guiar la toma de decisiones clínicas en este subgrupo. De forma individual, la probabilidad de una BGLC positiva puede informarse
mediante el uso de calculadores de riesgos/nomogramas multivariables optimizados e investigación en curso de las pruebas de perfiles de expresión genética. Ver Principios de las
pruebas moleculares (ME-C).
f
El análisis de la mutación del BRAF o las pruebas multigénicas de la lesión primaria no se recomiendan para pacientes con melanoma cutáneo que no tienen evidencia de enfermedad,
a menos que se requieran para guiar una terapia adyuvante u otra terapia sistémica o consideración de ensayos clínicos. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
m
p
q
s
La BGLC es una herramienta de estadificación importante. Si bien la BGLC en sí no ha demostrado mejorar la SEE, una BGLC positiva hace que el paciente pase a ser considerado
enestadio III. La terapia adyuvante ha demostrado mejorar la SLR y la SG en pacientes seleccionados en estadio III con alto riesgo.
t
u
Para pacientes con microsatelitosis en la muestra de escisión amplia, ver ME-4 para estudios iniciales de diagnóstico y tratamiento.
v
w
y
La decisión de no realizar una BGLC se puede basar en comorbilidades significativas del paciente, la preferencia del paciente u otros factores (como la edad avanzada del paciente
y/o mal estado funcional). Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11).
z
Se prefiere firmemente la estadificación patológica (con BGLC) para el melanoma en estadio IIB y IIC antes de la recomendación de pembrolizumab adyuvante, para mejorar las
discusiones con el paciente sobre riesgo/beneficio y optimizar el control de la enfermedad local/regional.
aa
Pembrolizumab adyuvante es activo en la reducción de eventos de recidiva para melanoma en estadio IIB y IIC extirpado. Sin embargo, se necesita un seguimiento más prolongado
para evaluar el impacto de pembrolizumab adyuvante en la supervivencia global. Los médicos que consideren la terapia adyuvante con pembrolizumab para la enfermedad en estadios
IIB o IIC deben informar los detalles al paciente para sopesar los pros y los contras del beneficio del tratamiento frente a la toxicidad. Los factores que se deben considerar, además
del estadio, incluyen la edad del paciente, el estado de rendimiento, los antecedentes personales/familiares de enfermedades autoinmunes y la tolerancia al riesgo.
bb
Considerar la RT en el sitio del tumor primario resecado en pacientes seleccionados de alto riesgo en función de histología desmoplásica y/o neurotropismo. Ver Principios de la
radiación ME-H.
ME-3A

Índice
ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALES TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO ADYUVANTE

(Al menos, Estadio IIIB)
• HC y EF Ver Seguimiento
• No se recomiendan Escisión ampliat Ensayo
de la enfermedad
estudios de laboratorio (categoría 1) clínicodd u
en estadio III
de rutina. Observación
(ME‑10)
Satélites microscópicos • Recomendar estudios
en la muestra de la biopsia por imágenesp para la Analizar
de la lesión primariaj,l,x,cc estadificación de referencia y ofrecer
(informe posterior a la • Estudios por imágenesp la BGLCx,y Ganglio
patología en ME-1) para evaluar signos o centinela
síntomas específicosq negativo
• Prueba de mutación del Escisión ampliat
BRAF si se considera una (categoría 1) con
terapia adyuvante o un BGLCv,w
ensayo clínicodd Ver Estadio IIIB/C/D
• HC y EF (ganglio centinela
Ganglio
Satélites microscópicos • No se recomiendan positivo) estudios
centinela
en la muestra de escisión estudios de laboratorio iniciales de diagnóstico
positivo
ampliaj,l,x,cc y: de rutina. y tratamiento primario
• Ganglio centinela • Recomendar estudios (ME-5)
negativo (posterior a la por imágenesp para la Considera
escisión amplia y BGLC estadificación de referencia la BGLC
sobre ME-2 o ME-3) • Estudios por imágenesp diferida v,w,x,y
o para evaluar signos o si no se realizó Ganglio
Ensayo clínicodd Ver Seguimiento
• BGLC no realizada síntomas específicosq previamente centinela
u de la enfermedad
(posterior a la escisión • Prueba de mutación del negativo o BGLC en estadio III
Observación
amplia sobre ME-2 BRAF si se considera una no realizada (ME‑10)
o ME‑3) terapia adyuvante o un
ensayo clínicodd.
Satélites microscópicos
en la muestra de escisión
ampliaj,l,x y el ganglio
linfático centinela (GLC) Ver Estadio IIIB/C/D (ganglio centinela
positivo (posterior a la positivo) estudios iniciales de diagnóstico
escisión amplia y a la y tratamiento primario (ME-5)
biopsia del GLC (BGLC)
sobre ME-2 o ME-3) Ver notas al pie en ME-4A
ME-4

Índice
NOTAS AL PIE SOBRE LOS SATÉLITES MICROSCÓPICOS

j
La microsatelitosis representa una metástasis linfática identificada a nivel microscópico y confiere un mayor riesgo de recidiva. Se observa que los microsatélites son discontinuos
al tumor primario (adyacente o profundo). El Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017) no define la microsatelitosis según la dimensión del nido tumoral o
la distancia al tumor primario. Clasifica casos con microsatélites, satélites clínicos o metástasis en tránsito como N1c, N2c o N3c según la cantidad de ganglios linfáticos regionales
implicados en el tumor (0, 1 o ≥2, respectivamente).
l
A veces, puede resultar difícil distinguir si el melanoma invasivo está presente en un canal linfático o representa un microsatélite. En este caso, la inmunohistoquímica que utiliza un
marcador linfático específico como el D2-40 puede ayudar a hacer la distinción.
p
q
t
v
w
x
La microsatelitosis, cuando se presenta en la biopsia inicial o en la muestra de escisión amplia, define al menos N1c y al menos una enfermedad en estadio IIIB. Si bien se estudió
menos que otras poblaciones de pacientes en estadio III, el estado del GLC tiene una importancia pronóstica en pacientes con microsatelitosis, con un GLC positivo que hace que un
paciente pase, al menos, a N2c, estadio IIIC. La BGLC debe considerarse en pacientes con microsatelitosis, en especial si alterará las decisiones de tratamiento.
y
La decisión de no realizar una BGLC se puede basar en comorbilidades significativas del paciente, la preferencia del paciente u otros factores (como la edad avanzada del paciente
y/o mal estado funcional). Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11).
cc
Microsatelitosis de la lesión primaria sin una enfermedad clínica satélite, en tránsito o ganglionar.
dd
Los pacientes con melanoma en estadio IIIB solamente en función de los microsatélites demuestran una supervivencia más favorable en comparación con aquellos con una BGLC
positiva (Bartlett EK. J Surg Oncol 2019;119:200-207; Karakousis GC, et al. Ann Surg Oncol 2019;26:33-41). Ya que no se estudió a los pacientes con microsatélites positivos y GLC
negativo en ensayos de terapias adyuvantes, los resultados de estos ensayos probablemente no sean aplicables a este grupo secundario.
ME-4A

Índice
ESTADIO CLÍNICO/ ESTUDIOS DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTE

PATOLÓGICOee DIAGNÓSTICO INICIALES PRIMARIOhh
• Considerar estudios
por imágenesp para la
Estadio IIIA estadificación de referencia Opcionesll
(ganglio centinela • Estudios por imágenesp para • Terapia sistémica en función del riesgo
Seguimiento con
positivo) evaluar signos o síntomas de recidivamm
ecografía del lecho
específicos Pautas terapéuticas preferidas
ganglionarii,jj,kk Ver
• Considerar la prueba de ◊ Nivolumabnn,oo,pp,qq
(generalmente Seguimiento
mutación del BRAF gg ◊ Pembrolizumabnn,oo,pp,qq
preferido) (ME-10)
o ◊ Dabrafenib/trametiniboo,pp,rr,ss
• Estudios por imágenesp para la para pacientes con mutación
Estadio IIIB/C/D Linfadenectomía
estadificación de referencia y activadora del BRAF V600
(ganglio centinela completa
para evaluar signos o síntomas • Observaciónll,mm
positivo)ee específicos
• Prueba de mutación del BRAFgg
Estadio III
(ganglio/s clínicamente Consultar ME-6
positivo/s)ff
ME-5

Índice
NOTAS AL PIE PARA ESTADIO III (GANGLIO CENTINELA POSITIVO)

p
Ver Principios de los estudios por imágenes - estudios de diagnóstico iniciales (ME-D). kk
Se pueden utilizar modalidades de imágenes alternativas (por ejemplo, TC, RM) para el
ee
Para los pacientes con un GLC positivo, la presencia de microsatélites en la biopsia inicial melanoma de cabeza y cuello.
del tumor primario o la muestra de escisión amplia hará que el paciente pase a, al menos, Il
La elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar el
el estadio IIIC. El mayor riesgo de recidiva relacionada a la presencia de microsatelitosis riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del tratamiento.
se debe reconocer en cualquier discusión acerca de la terapia adyuvante, independiente Ver las Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J).
de la carga tumoral del GLC. El seguimiento de los pacientes con microsatelitosis debe mm
En pacientes con enfermedad en estadio IIIA de muy bajo riesgo (metástasis de GLC
ser más frecuente, proporcional al mayor riesgo de recidiva. <1 mm primaria no ulcerada con ≤2 mm de espesor), la toxicidad de la terapia adyuvante
ff
Para los pacientes con ganglios linfáticos clínicamente positivos, la presencia de puede superar el beneficio.
microsatélites en la biopsia inicial del tumor primario o la muestra de escisión amplia nn
Nivolumab ha demostrado una mejora clínica significativa en la SLR en comparación con
hará que los pacientes pasen, al menos, al estadio IIIC. A pesar de que esto no cambia ipilimumab en dosis altas, pero una SG comparable en los 48 meses de seguimiento.
el estudio inicial de diagnóstico y el tratamiento recomendados, se asocia con un mayor Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SLR en
riesgo de recidiva cuando se compara con los pacientes sin microsatelitosis. comparación con placebo, pero todavía no se ha informado su impacto en la SG.
gg
Se recomienda la prueba de mutación del BRAF para pacientes con melanoma en oo
El tratamiento adyuvante con dabrafenib/trametinib y pembrolizumab son opciones
estadio III para quienes el tratamiento dirigido al BRAF puede ser una opción. de categoría 1 para pacientes con metástasis de GLC >1 mm en estadio IIIA o con
Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). enfermedad en estadio IIIB/C según la 7.a edición del AJCC. El tratamiento adyuvante con
hh
Para pacientes con ganglio centinela positivo, dos estudios prospectivos aleatorizados nivolumab es una opción de categoría 1 para pacientes con enfermedad en estadio IIIB/C
de fase III demostraron que no hay mejoras en la supervivencia específica al melanoma según la 7.a edición del AJCC.
y la SG en pacientes con linfadenectomía completa en comparación con los pacientes pp
Los ensayos clínicos aleatorizados que prueban la terapia adyuvante anti-PD-1 incluyó
a quienes se les realizó un seguimiento con ecografía del lecho ganglionar, si bien pacientes con enfermedad con ganglio centinela positivo con mayor riesgo de recidiva:
solo un estudio (MSLT-II) incluyó melanomas primarios en la cabeza y el cuello. La aquellos con tumor primario ulcerado (es decir, nivolumab, pembrolizumab) o con
linfadenectomía completa sí proporcionó información adicional pronóstica y mejoró el metástasis de GLC >1 mm (pembrolizumab).
control regional o recidiva a expensas de una mayor morbilidad, incluidas complicaciones qq
En todos los pacientes de los ensayos clínicos que estudiaron el tratamiento adyuvante
en la herida y linfedema a largo plazo. Los factores que predicen la no positividad del GLC anti-PD-1 o el tratamiento adyuvante con dabrafenib/trametinib se les debió practicar
incluyen la carga del tumor del ganglio centinela, la cantidad de ganglios positivos y el una linfadenectomía completa antes de la aleatorización. En el contexto de dos ensayos
espesor o la ulceración del tumor primario. prospectivos que demuestran que la linfadenectomía completa no influye sobre la SEE ni
Ver Principios de linfadenectomía completa/terapéutica (ME-G). la SG, se desconoce si la linfadenectomía completa debe ser un factor en la decisión de
ii
Es posible que no se prefiera el seguimiento con ecografía del lecho ganglionar antes que usar una terapia adyuvante en los pacientes con ganglio centinela positivo.
una linfadenectomía completa en todos los casos (por ejemplo, preferencia del paciente rr
El ensayo clínico aleatorizado que probó el tratamiento adyuvante con combinación de
debido a la logística del seguimiento, cuando la histología tumoral primaria y la carga dabrafenib/trametinib para pacientes con la mutación BRAF V600E/K incluyó pacientes
tumoral de los GLC indican una mayor probabilidad de afectación adicional de la región con enfermedad de ganglio centinela positivo con mayor riesgo de recidiva: aquellos con
y/o cuando no se sigue una terapia adyuvante). tumor primario ulcerado y/o con metástasis de GLC >1 mm.
jj
Para los pacientes con una BGLC positiva a los que no se les haya practicado una ss
Se pueden considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK en el caso de
linfadenectomía completa, podría resultar apropiado para la frecuencia de los exámenes que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib o en función de los perfiles de
clínicos y el seguimiento con ecografías ser consistente con los dos ensayos prospectivos efectos secundarios.
aleatorizados (MSLT-II y DeCOG): al menos cada 4 meses durante los primeros 2 años
y luego cada 6 meses durante los años 3 hasta el 5. Ver Principios de los estudios por
imágenes (ME-D).
ME-5A

Índice
ESTADIO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO ADYUVANTE

CLÍNICO/ INICIALES
PATOLÓGICO
Opciones de terapia sistémica:ll
• Pautas terapéuticas preferidas
Escisión amplia del tumor Nivolumabnn (categoría 1)
• Se prefiere Pembrolizumabnn (categoría 1)
biopsia con primariot (categoría 1) +
linfadenectomía terapéutica Dabrafenib/trametinibss para
aguja gruesa o Enfermedad
completa (TLND) pacientes con mutación activadora
AAF. Si no se ganglionar
o del BRAF V600 (categoría 1)
puede realizar resecable
la biopsia Considerar la terapia y/u Ver
con aguja, neoadyuvante, preferentemente Opción de tratamiento locorregional: Seguimiento
se admite en el contexto de un ensayo • Considerar la RT en el lecho (ME-10)
la biopsia clínicouu,vv ganglionar en pacientes
Estadio III escisional. seleccionados con alto riesgo en
(ganglio/s • Estudios por función de la ubicación, el tamaño y la
clínicamente imágenesp cantidad de ganglios involucrados, la
positivo/s)ff para la extensión extracapsular histológica o
estadificación totalxx,yy (categoría 2B)
de referencia u
y para evaluar Observaciónll
signos o
No resecable/
síntomas
resecable en Ver Vía no resecable en ME-15vv,ww
específicos
el límite
• Prueba de
mutación del
BRAFtt
Para notas al pie ver ME-6A
ME-6

Índice
NOTAS AL PIE PARA ESTADIO III (GANGLIO CLÍNICAMENTE POSITIVO)

p
Ver Principios de los estudios por imágenes - estudios de diagnóstico iniciales (ME-D). uu
En pacientes con enfermedad ganglionar resecable macroscópica, con riesgo muy alto
t
Ver Principios de los márgenes quirúrgicos para la escisión amplia de melanomas de recidiva posterior a una resección completa con alto riesgo de morbilidad perioperativa
primarios (ME-E). debido a la extensión de la resección o a las comorbilidades subyacentes o si es
ff
En el caso de los pacientes con ganglio/s clínicamente positivo/s, la presencia de los incierto que se logre la resección macroscópica completa de la enfermedad ganglionar,
microsatélites en la biopsia inicial del tumor primario o en la muestra de escisión amplia recomendar una revisión multidisciplinaria del tumor por parte de la junta para considerar
hace que los pacientes pasen, al menos, al estadio IIIC. A pesar de que esto no cambia una terapia sistémica neoadyuvante, preferentemente en el contexto de un ensayo
el estudio inicial de diagnóstico y el tratamiento recomendados, se asocia con un mayor clínico. Muchos ensayos clínicos iniciales investigaron la terapia neoadyuvante, que
riesgo de recidiva cuando se compara con los pacientes sin microsatelitosis. incluye inhibidores de puntos de control únicos/combinados, inhibidores del BRAF/MEK y
Il
La elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar el terapias intralesionales solas o en combinación con inhibidores de puntos de control (ver
riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del tratamiento. referencias a continuación).
Ver las Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J). Los ensayos clínicos también se han diseñado para estudiar la respuesta patológica
nn
Nivolumab ha demostrado una mejora clínica significativa en la SLR en comparación con después del tratamiento neoadyuvante y su efecto sobre la supervivencia libre de
ipilimumab en dosis altas, pero una SG comparable en los 48 meses de seguimiento. recidivas. En la actualidad, no hay consenso con respecto a los agentes recomendados
Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SLR en que deben usarse, la duración del tratamiento neoadyuvante, el alcance de la cirugía
comparación con placebo, pero todavía no se ha informado su impacto en la SG. posterior o cómo la respuesta patológica a la terapia neoadyuvante podría afectar la
ss
Se pueden considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK en el caso de elección de la terapia adyuvante fuera del contexto de un estudio prospectivo.
que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib o en función de los perfiles de • Amaria RN, et al. Nat Med 2018;24:1649-1654.
efectos secundarios. • Patel SP, et al. S1801:J Clin Onc 38 (15 suppl): TPS 10090
tt
Se recomienda la prueba de mutación del BRAF para pacientes en estadio III con alto • Blank CU, et al. J Clin Onc 38 (15 suppl):10002.
riesgo de recidiva para quienes el tratamiento dirigido al BRAF puede ser una opción.
• Blank CU, et al. Nat Med 2018;24:1655-1661.
Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). Considerar un perfil genómico más
amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones adicionales sobre el • Rozeman EA, et al. Lancet Oncol 2019;20:948-960.
tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico. • Amaria RN, et al. Lancet 2018;20:948-960.
• Long GV, et al. Lancet Oncol 2019;20:961-971.
• Dummer RDE, et al. Nature medicine 2021;27:1789-1796.
vv
Los ensayos prospectivos que respaldan las opciones de terapia sistémica en ME-I como
terapia neoadyuvante están en curso. Los pacientes deben ser controlados para detectar
la mejor respuesta. La elección de la terapia neoadyuvante puede verse influenciada
por la terapia sistémica previa, incluso por cuándo y qué tipo de terapias previas se
administraron.
ww
Se debe considerar la posibilidad de una resección quirúrgica para los tumores
localmente avanzados y no resecables que se volvieron resecables. Para los pacientes
con enfermedad ganglionar no resecable, considerar una terapia sistémica seguida de
resección o un tratamiento como enfermedad en estadio IV.
xx
La RT adyuvante del lecho ganglionar está asociada con una menor recidiva en el
sitio del ganglio linfático, pero no mostró ninguna mejora en la SLR o la SG. Sus
beneficios se deben sopesar con las posibles toxicidades como linfedema (extremidad) o
complicaciones orofaríngeas. Se debe considerar el impacto de estas posibles toxicidades
en el contexto de las opciones de tratamiento adyuvante sistémico disponible.
yy
Ver Principios de la radioterapia para melanoma (ME-H).
ME-6A

Índice
ESTADIO ESTUDIOS DE TRATAMIENTO EVALUACIÓN TRATAMIENTO TRATAMIENTO

CLÍNICO DIAGNÓSTICO INICIAL DE LA POSTERIOR ADYUVANTE
INICIALEStt RESPUESTA
Sin Opcionesll
Enfermedad resecable • Opciones de terapia
evidencia de
limitada sistémicaddd
enfermedad
• Escisión completa para Pautas terapéuticas
limpiar los márgenesaaa preferidas
Menos Ver Tratamiento inicial ◊ Nivolumab
• Talimogene (categoría 1)jjj
• Se prefiere que una para la enfermedad no
laherparepvec (T-VEC)/ ◊ Pembrolizumab jjj
biopsia con extirpación resecable (ME-7)
tratamiento intralesional ◊ Dabrafenib/trametinibss
aguja gruesa completa
• Tratamiento sistémico para pacientes con
o AAF. Si no se (Ver tratamiento
puede realizar mutación activadora del
adyuvante ME-7)bbb BRAF V600
la biopsia con
aguja, se admite • Observación
la biopsia
Enfermedad no resecable
Estadio III escisional.
• Terapia sistémicabbb,ccc,ddd (preferida) Enfermedad
(satélite • Estudios por
• Opciones de tratamiento local: no resecable
clínico/ imágenesp para
Opciones de inyección residual/
en tránsito)zz la estadificación
intralesional: progresiva
de referencia
◊ T-VECeee,fff (categoría 1)
y para evaluar Evaluación
◊ IL-2ggg (categoría 2B) Enfermedad Ver Tratamiento inicial para
signos o clínica
Imiquimod tópico para lesiones resecable la enfermedad resecable
síntomas ± estudios
cutáneas superficiales residual limitada (ME-7)
específicos por
(categoría 2B)ggg
• Prueba de imágenesiii
Considerar RTyy,hhh (categoría 2B)
mutación para Considerar las opciones de
Paliación de la enfermedad Sin evidencia
del BRAFtt determinar la terapia sistémica adyuvante
sintomática: de enfermedad
respuesta o anteriormente mencionadas
◊ Escisión limitada después de
la progresión (categoría 2B)
◊ Tratamiento de ablación local un tratamiento
del u
(categoría 2B) local o regional
tratamiento Observación
• Opciones de tratamiento regional:
Infusión/perfusión aislada de la
extremidad (ILI/ILP) con melfalán Sin evidencia Observación o continuar
de enfermedad la misma clase de terapia
después de una sistémica
Ver notas al pie en ME-7A terapia sistémica
ME-7

Índice
NOTAS AL PIE PARA ESTADIO III (SATÉLITE CLÍNICO/EN TRÁNSITO)

p
Ver Principios de los estudios por imágenes - estudios de diagnóstico iniciales (ME-D). ddd
Para pacientes que hayan recibido anteriormente una terapia sistémica para un
Il
La

elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar melanoma cutáneo (como tratamiento activo o bien como terapia coadyuvante), la
el riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del elección de la pauta de terapia sistémica se debe informar en respuesta a las terapias
tratamiento. Ver las Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J). sistémicas anteriores. Para los pacientes que hayan manifestado una progresión del
ss
Se pueden considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK en el caso de melanoma durante un tratamiento anterior o poco después de este, considerar los
que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib o en función de los perfiles de agentes de clases diferentes. Para los pacientes que manifestaron un control de la
efectos secundarios. enfermedad (RC, RP o EE) sobre una terapia sistémica anterior y no tienen toxicidad
tt
Se recomienda la prueba de mutación del BRAF para pacientes en estadio III con alto residual, pero que presentaron posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad
riesgo de recidiva para quienes el tratamiento dirigido al BRAF puede ser una opción. >3 meses después de la suspensión del tratamiento, se puede considerar una terapia
Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C). Considerar un perfil genómico más sistémica con el mismo agente o la misma clase de agentes.
amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones adicionales sobre el eee
T-VEC estaba asociada con un índice de respuesta (duración ≥6 meses) del 16 % en
tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico. pacientes altamente seleccionados con melanoma metastásico no resecable. La eficacia
yy
Ver Principios de la radioterapia para melanoma (ME-H). se registró en la enfermedad en estadio IIIB y IIIC según el AJCC, 7.a edición, y se
zz
Las metástasis intralinfáticas se pueden caracterizar como metástasis de tumor satélite evidenciaba con más frecuencia en pacientes que nunca recibieron tratamiento.
detectable a nivel clínico o patológico (metástasis cutánea visible o microscópica y/o Estas opciones se estadificaron según preferencia como “Pautas terapéuticas
fff
subcutánea presente en un rango de hasta 2 cm del melanoma primario) o metástasis preferidas”.

en tránsito (metástasis cutáneas y/o subcutáneas regionales identificadas a una ggg
Estas opciones fueron estadificadas según preferencia como “Útiles en determinadas
distancia >2 cm del melanoma primario). El corte de 2 cm es coherente con las circunstancias”.
definiciones de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Las hhh
Puede considerarse la radioterapia (RT) definitiva o paliativa para el melanoma no
metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel biológico y pronóstico. resecable, según el objetivo del tratamiento. La intención de la RT definitiva es ejercer
aaa
No hay datos clínicos que respalden márgenes quirúrgicos más amplios para metástasis un control duradero sobre el tumor irradiado. La intención de la RT paliativa es aliviar los
satélite o en tránsito; deben lograrse márgenes histológicos claros. Considerar la biopsia síntomas causados por el tumor.
de ganglio centinela para la enfermedad resecable de tumor satélite clínico/en tránsito iii
Ver Principios de los estudios por imágenes - Evaluación de la respuesta al tratamiento
si esto cambiara las opciones de tratamiento (categoría 2B). Ver Principios de la biopsia (ME-D 3 de 5).
del ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F). jjj
CheckMate 238 es un estudio aleatorizado de fase III para evaluar nivolumab adyuvante
bbb
Ver Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o no resecables (ME-I). frente a ipilimumab después de resección completa en pacientes con melanoma en
Para la enfermedad de bajo volumen en tránsito, el alto riesgo de toxicidades asociadas
ccc
estadio IIIb/c o estadio IV. El estudio incluyó 155 pacientes con melanoma en tránsito
con ciertas pautas terapéuticas combinadas puede superar al beneficio. solamente. Nivolumab demostró una mejora clínicamente significativa en la SLR en
comparación con ipilimumab en dosis altas. No se informaron resultados de SG para
sujetos con enfermedad en tránsito únicamente. Pembrolizumab ha demostrado una
mejora considerable a nivel clínico en la SLR en comparación con placebo, pero todavía
no se ha informado su impacto en la SG. El grupo de expertos de NCCN considera que
es apropiado extender la indicación con una terapia adyuvante anti-PD-1 para pacientes
con enfermedad con tumor satélite clínico o macroscópico/en tránsito y que tienen un
riesgo considerable de recidiva.
ME-7A

Índice
ESTADIO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO

CLÍNICO/ INICIALES
PATOLÓGICO
• Biopsia para confirmarkkk

• Lactato deshidrogenasa (LDH) Ver Tratamiento para la enfermedad
Estadio IV
• Estudios por imágenesp para la estadificación oligometastásica o ampliamente diseminada
metastásico
de referencia y para evaluar signos y síntomas (ME-16)
específicos
p
kkk
La presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por motivos clínicos.
Las técnicas de biopsia pueden incluir la biopsia con aguja gruesa (preferida), AAF, incisional/parcial o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis de
mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material de archivo si el
paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones futuras sobre el tratamiento
o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico.
Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
ME-8

Índice
ESTADIO SEGUIMIENTO RECIDIVAnnn

CLÍNICO/
PATOLÓGICO
Recidiva de cicatriz real

Consultar
(enfermedad persistente)nnn
• Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los ME-12
pacienteslll
• Historia clínica y exploración física (con énfasis en la piel) al menos una
Estadio 0 in situ vez al año
• No se recomiendan pruebas sanguíneas de rutina Recidiva satélite local/
• No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar Consultar
en tránsito kkk, ooo
la recidiva asintomática o la enfermedad metastásica ME-13
• Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los

pacienteslll
• HC y EF (con énfasis en los ganglios y la piel)
cada 6 a 12 meses durante 5 años, luego Recidiva
Estadio IA–IIA, ganglionarkkk Consultar
una vez por año, según indicaciones clínicas ME-14
sin evidencia
• No se recomiendan pruebas sanguíneas de rutina
de enfermedad
• No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar
la recidiva asintomática o la enfermedad metastásica
• Estudios por imágenesmmm, según indicaciones, para investigar signos o
síntomas específicos Recidiva
Consultar
distantekkk
ME-16
kkk
Las técnicas de biopsia pueden incluir la biopsia con aguja gruesa (preferida), AAF, incisional/parcial o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis
de mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material de archivo
si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones futuras sobre el
tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico.
ll
Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11).
mmm
Ver Principios de estudios por imágenes-Seguimiento (ME-D).
La recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) en el sitio de escisión amplia del tumor primario se define por la presencia de la fase de crecimiento in situ o crecimiento radial
nnn
que toca la cicatriz quirúrgica.

La metástasis satélite local/en tránsito carece de fase de crecimiento radial o in situ y se define por la recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la
ooo
cicatriz del melanoma o de la metástasis satélite adyacente a la cicatriz del melanoma. Las metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel biológico y pronóstico.
ME-9

Índice
ESTADIO SEGUIMIENTO RECIDIVAnnn

CLÍNICO/
PATOLÓGICO
Recidiva
de cicatriz real Consultar
(enfermedad ME-12
• Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacienteslll
persistente)nnn
• HC y EF (con énfasis en los ganglios y la piel)
cada 3 a 6 meses durante 2 años, luego
cada 3 a 12 meses durante 3 años, luego Recidiva satélite
una vez por año, según indicaciones clínicas local/ Consultar
• No se recomiendan pruebas sanguíneas de rutina en tránsito kkk, ooo ME-13
Estadio IIB–IV, • Estudios por imágenesmmm, según indicaciones, para investigar signos o
sin evidencia síntomas específicos
de enfermedad • Considerar realizar estudios por imágenesmmm cada 3 a 12 meses durante
2 años, luego cada 6 a 12 meses durante otros 3 añosppp (a menos que se
indique otra frecuencia por la participación en un ensayo clínico) para detectar Recidiva
Consultar
la recidiva o la enfermedad metastásica (categoría 2B) ganglionarkkk
ME-14
• No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar la
recidiva asintomática o la enfermedad metastásica después de 3 a 5 años,
según el riesgo de recidiva.
Recidiva
Consultar
distantekkk
ME-16
kkk
La presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se
debe confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por
motivos clínicos. Las técnicas de biopsia pueden incluir la biopsia con aguja gruesa
(preferida), AAF, incisional/parcial o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la La recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) en el sitio de escisión amplia del tumor
nnn
citología para el análisis de mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones primario se define por la presencia de la fase de crecimiento in situ o crecimiento radial que
del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis toca la cicatriz quirúrgica.
(preferido) o material de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento La metástasis satélite local/en tránsito carece de fase de crecimiento radial o in situ y se
ooo
dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas define por la recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la
pudieran guiar decisiones futuras sobre el tratamiento o la elegibilidad para cicatriz del melanoma o de la metástasis satélite adyacente a la cicatriz del melanoma.
participar de un ensayo clínico. Las metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel biológico y pronóstico.
Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las pruebas La duración y frecuencia del seguimiento y la intensidad de los estudios por imágenes
ppp
moleculares (ME-C). trasversales se deben basar en la probabilidad condicional de recidiva en cualquier momento
lll
Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los pacientes (ME-11). después del tratamiento inicial. Las recomendaciones de seguimiento aquí mencionadas son
mmm
Ver Principios de estudios por imágenes-Seguimiento (ME-D). para el seguimiento de la recidiva en pacientes sin evidencia clínica de la enfermedad.
ME-10

Índice
RECOMENDACIONES FRECUENTES DE SEGUIMIENTO PARA TODOS LOS PACIENTES
• Historia clínica y exploración física (con énfasis en los ganglios y en la piel) al menos una vez al año, según el estadio.
Las modalidades clínicas previas al diagnóstico (es decir, las fotografías de cuerpo entero y la dermoscopía digital secuencial) y otras tecnologías
de imágenes (por ej., microscopía confocal de reflectancia, espectroscopía de impedancia eléctrica), pueden mejorar la detección temprana de nuevos
melanomas primarios en pacientes con recuento elevado de lunares y/o presencia de nevus atípicos a nivel clínico.
Las pruebas no invasivas con parches previas al diagnóstico también pueden ser útiles para guiar las decisiones sobre biopsias.
• Educación del paciente sobre la autoexaminación periódica de ganglios linfáticos y de la piel.
• Educación del paciente en principio de protección ante el sol, incluido evitar el sol en horas críticas, el uso de vestimenta/sombreros/gafas de protección
solar y la aplicación regular de pantalla solar de amplio espectro cuando la piel queda expuesta al aire libre, en particular en personas con sensibilidad
al sol y de tez clara.
• En pacientes con un examen de ganglios linfáticos equívoco, se debe considerar realizar un seguimiento a corto plazo y/u otros estudios por imágenes
(ecografía [de elección] o TC), con biopsia guiada por imágenes, según se justifique.
• Generalmente es preferible realizar ecografías de ganglios linfáticos regionales en pacientes con una BGLC positiva a quienes no se les practicó una
linfadenectomía completa, cuando haya profesionales disponibles. Sería apropiado para la frecuencia de los exámenes clínicos y el seguimiento con
ecografías ser coherente con los dos ensayos prospectivos aleatorizados (MSLT-II y DeCOG):
cada 4 meses durante los primeros 2 años,
luego cada 6 meses durante los años 3 hasta el 5.
• El programa de seguimiento está influenciado por el riesgo de recidiva y el nuevo melanoma primario, que depende de los antecedentes del paciente/
familiares de melanoma, el recuento de lunares y/o la presencia de lunares atípicos o nevi displásicos.
• La historia clínica y familiar puede identificar pacientes cuyas pruebas multigénicas pueden indicar un mayor riesgo genético de melanomas cutáneos
y uveales, astrocitomas, mesoteliomas y cáncer de mama, páncreas y riñón. Esta información puede orientar las recomendaciones de seguimiento y la
detección temprana en el paciente y en sus familiares.
Considerar la derivación para asesoría genética para pruebas de mutación del p16/CDKN2A en presencia de 3 o más melanomas cutáneos invasivos
o una combinación de diagnóstico de melanoma invasivo, cáncer pancréatico y/o astrocitoma en una persona o una familia.
También se recomiendan pruebas multigénicas que incluyen CDKN2A para pacientes con melanoma cutáneo invasivo que tienen un familiar de primer
grado con diagnóstico de cáncer de páncreas (consulte NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo genético/familiar: cáncer de mama, ovárico
y pancreático).
Se pueden justificar pruebas para otros genes que puedan albergar mutaciones con predisposición a desarrollar melanomas (Ver Factores de riesgos
para el desarrollo del melanoma ME-A 1 de 2).
ME-11

Índice
ESTUDIOS DE TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA TRATAMIENTO

DIAGNÓSTICO INICIALES ADYUVANTE
• Biopsia para
• Volver a extirpar el sitio del tumor con Las recomendaciones se
Recidiva confirmarkkk
los márgenes apropiados (Ver ME-E) deben basar en el estadio
de cicatriz real • Seguimiento adecuado
• Considerar el mapeo linfático/BGLCw patológico de la recidiva;
(enfermedad a las características
de acuerdo con la histopatología seguir las pautas como en
persistente)nnn del tumor primario
de recidiva de la cicatriz (Ver ME-2 o ME-3)
(Ver ME-2 o ME-3)
w
kkk
Las técnicas de biopsia pueden incluir la biopsia con aguja gruesa (preferida), AAF, incisional/parcial o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis
de mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material de archivo
si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones futuras sobre el
tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico.
La recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) en el sitio de escisión amplia del tumor primario se define por la presencia de la fase de crecimiento in situ o crecimiento radial
nnn
que toca la cicatriz quirúrgica.

ME-12

Índice
ESTADIO ESTUDIOS DE TRATAMIENTO EVALUACIÓN TRATAMIENTO TRATAMIENTO

CLÍNICO DIAGNÓSTICO INICIAL DE LA POSTERIOR ADYUVANTE
INICIALES RESPUESTA
Opcionesjj
Enfermedad resecable Sin evidencia de enfermedad • Opciones de terapia
limitada sistémicaddd
• Escisión completa para Pautas terapéuticas
limpiar los márgenesaaa preferidas
• Biopsia para Menos ◊ Nivolumabjjj
• T-VEC/Tratamiento que una Ver Tratamiento inicial ◊ Pembrolizumabjjj
confirmarkkk para la enfermedad no
• Estudios por intralesional extirpación ◊ Dabrafenib/trametinibss
• Tratamiento sistémico completa resecable (ME-13) para pacientes con
imágenesp para
evaluar el alcance (opciones del mutación activadora
Recidiva de la enfermedad tratamiento adyuvante del BRAF V600
satélite local/ y para evaluar ME-13)ccc Útil en determinadas
en tránsitoooo signos o síntomas circunstancias
específicos Enfermedad no resecable ◊ Ipilimumabqqq si hubo
• Realizar prueba • Terapia sistémicabbb,ccc,ddd una exposición previa a
de mutación (preferida) Enfermedad una terapia anti-PD-1
del BRAF, si • Opciones de tratamiento local: no resecable • Observación
no se realizó Opciones de inyección residual/
anteriormentekkk intralesional: Evaluación progresiva
◊ T-VECeee,fff (categoría 1) clínica
◊ IL-2ggg (categoría 2B) ± Enfermedad Ver Tratamiento inicial para
Imiquimod tópico para estudios por resecable la enfermedad resecable
lesiones cutáneas imágenesiii residual limitada (ME-13)
superficiales (categoría 2B)ggg para
Considerar RTyy,hhh determinar la Considerar las opciones de
Sin evidencia terapia sistémica adyuvante
(categoría 2B) respuesta o
de enfermedad anteriormente mencionadas
Paliación de la enfermedad la progresión
después de (categoría 2B)
sintomática del
un tratamiento u
◊ Escisión limitada tratamiento
local o regional Observación
◊ Tratamiento de ablación
local (categoría 2B) Sin evidencia Observación o continuar
• Opciones de tratamiento de enfermedad la misma clase de terapia
regional: después de una sistémica
ILI/ILP con melfalán terapia sistémica
Ver notas al pie de ME-13A
ME-13

Índice
NOTAS AL PIE PARA RECIDIVA SATÉLITE LOCAL/EN TRÁNSITO

p iii
Ver Principios de los estudios por imágenes - estudios de diagnóstico iniciales Ver Principios de los estudios por imágenes - Evaluación de la respuesta al
(ME-D). tratamiento (ME-D 3 de 5).
Il
La elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar el CheckMate 238 es un estudio aleatorizado de fase III para evaluar nivolumab adyuvante
jjj
riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del tratamiento. frente a ipilimumab después de resección completa en pacientes con melanoma en
Ver las Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J). estadio IIIb/c o estadio IV. El estudio incluyó 155 pacientes con melanoma en tránsito
ss
Se pueden considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK en el caso de solamente. Nivolumab demostró una mejora clínicamente significativa en la SLR en
que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib o en función de los perfiles de comparación con ipilimumab en dosis altas. No se informaron resultados de SG para
efectos secundarios. sujetos con enfermedad en tránsito únicamente. Pembrolizumab ha demostrado una
yy
Ver Principios de la radioterapia para melanoma (ME-H). mejora considerable a nivel clínico en la SLR en comparación con placebo, pero todavía
aaa
No hay datos clínicos que respalden márgenes quirúrgicos más amplios para metástasis no se ha informado su impacto en la SG. El grupo de expertos de NCCN considera que es
satélite o en tránsito; deben lograrse márgenes histológicos claros. Considerar la biopsia apropiado extender la indicación con un tratamiento adyuvante anti-PD-1 para pacientes
de ganglio centinela para la enfermedad resecable de tumor satélite clínico/en tránsito si con enfermedad con tumor satélite clínico o macroscópico/en tránsito y que tienen un
esto cambiara las opciones de tratamiento (categoría 2B). Ver Principios de la biopsia del riesgo considerable de recidiva.
ganglio linfático centinela (BGLC) (ME-F). La presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe
kkk
bbb
Ver Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o no resecables (ME-I). confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por motivos
ccc
Para la enfermedad de bajo volumen en tránsito, el alto riesgo de toxicidades asociadas clínicos. Las técnicas de biopsia pueden incluir la biopsia con aguja gruesa (preferida),
con ciertas pautas terapéuticas combinadas puede superar al beneficio. AAF, incisional/parcial o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para
ddd
Para pacientes que hayan recibido anteriormente una terapia sistémica para un el análisis de mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el
melanoma cutáneo (como tratamiento activo o bien como terapia coadyuvante), la contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material
elección de la pauta de terapia sistémica se debe informar en respuesta a las terapias de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un
sistémicas anteriores. Para los pacientes que hayan manifestado una progresión del perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones
melanoma durante un tratamiento anterior o poco después de este, considerar los futuras sobre el tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico. Ver
agentes de clases diferentes. Para los pacientes que manifestaron un control de la Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las pruebas moleculares
enfermedad (RC, RP o EE) sobre una terapia sistémica anterior y no tienen toxicidad (ME-C).
residual, pero que presentaron posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad ooo
La metástasis satélite local/en tránsito carece de fase de crecimiento radial o in situ y se
>3 meses después de la suspensión del tratamiento, se puede considerar una terapia define por la recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la
sistémica con el mismo agente o la misma clase de agentes. cicatriz del melanoma o de la metástasis satélite adyacente a la cicatriz del melanoma.
eee
T-VEC estaba asociada con un índice de respuesta (duración ≥6 meses) del 16 % en Las metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel biológico y pronóstico.
pacientes altamente seleccionados con melanoma metastásico no resecable. La eficacia qqq
En un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC de ipilimumab adyuvante en altas
se registró en la enfermedad en estadio IIIB y IIIC según el AJCC, 7.a edición, y se dosis en 10 mg/kg (ipi10) en comparación con placebo, ipi10 dio como resultado una
evidenciaba con más frecuencia en pacientes que nunca recibieron tratamiento. mayor SLR y SG; sin embargo, se asoció con una alta incidencia de eventos adversos,
fff
Estas opciones se estadificaron según preferencia como “Pautas terapéuticas preferidas”. incluido el 1 % de mortalidad relacionada al fármaco. Sin embargo, no hubo pacientes
ggg
Estas opciones fueron estadificadas según preferencia como “Útiles en determinadas con enfermedad en tránsito extirpada en el ensayo adyuvante, y, por lo tanto, el uso de
circunstancias”. ipilimumab adyuvante en este contexto está basado en una extrapolación. En situaciones
hhh
Puede considerarse la RT definitiva o paliativa para el melanoma no resecable, según el en las que el ipilimumab adyuvante puede ser una opción (p. ej., pacientes que muestran
objetivo del tratamiento. La intención de la RT definitiva es ejercer un control duradero avances durante la terapia anti-PD-1 con enfermedad resecable), la dosis recomendada
sobre el tumor irradiado. La intención de la RT paliativa es aliviar los síntomas causados es 3 mg/kg.
por el tumor.
ME-13A

Índice
ESTUDIOS DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTE

DIAGNÓSTICO INICIALES DE RECIDIVAiii
Extirpar recidiva Opciones de terapia
y realizar sistémicall,sss:
linfadenectomía • Pautas terapéuticas
terapéuticarrr preferidas
o Nivolumab (categoría 1)nn
Resecable Considerar la terapia Pembrolizumab
neoadyuvante, (categoría 1)nn
preferentemente en Dabrafenib/trametinibss
Sin
el contexto de un para pacientes con
linfadenectomía
ensayo clínicouu,vv mutación activadora del
previa
BRAF V600 (categoría 1)
• Útil en determinadas
No resecablevv,ww,uuu Ver Vía no resecable circunstancias
en (ME-15) Ipilimumabttt si hubo una
Enfermedad exposición previa a una
limitada a terapia anti-PD-1 Seguimiento
• Biopsia para la recidiva y/u (Ver ME-10)
confirmarkkk ganglionar
Opción de tratamiento
• Estudios por locorregional:
imágenesp • Considerar la RT en el lecho
para evaluar Ver Tratamiento de la ganglionar en pacientes
Linfadenectomía
el alcance de recidiva (ME-15) seleccionados con alto
previa
la enfermedad riesgo en función de la
Recidiva y para evaluar ubicación, el tamaño y
ganglionar signos o la cantidad de ganglios
síntomas involucrados, la extensión
específicos extracapsular histológica
• Realizar prueba o totalxx,yy
de mutación (categoría 2B)
del BRAF, si u
no se realizó Observaciónll
anteriormentekkk Enfermedad
sistémica Enfermedad metastásica distante (Ver ME-16)
Ver notas al pie en 14A
ME-14

Índice
NOTAS AL PIE DE RECIDIVA GANGLIONAR

p
Ver Principios de los estudios por imágenes - estudios de diagnóstico iniciales (ME-D). vv
Los

ensayos prospectivos que respaldan las opciones de terapia sistémica en ME-I como
II
La elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar el terapia neoadyuvante están en curso. Los pacientes deben ser controlados para detectar
riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del tratamiento. Ver las la mejor respuesta. La elección de la terapia neoadyuvante puede verse influenciada por la
Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J). terapia sistémica previa, incluso cuándo y qué tipo de terapias previas se administraron
nn
Nivolumab ha demostrado una mejora clínica significativa en la SLR en comparación con ww
Se debe considerar la posibilidad de una resección quirúrgica para los tumores localmente
ipilimumab en dosis altas, pero una SG comparable en los 48 meses de seguimiento. avanzados y no resecables que se volvieron resecables. Para los pacientes con enfermedad
Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SLR en ganglionar no resecable, considerar una terapia sistémica seguida de resección o un
comparación con placebo, pero todavía no se ha informado su impacto en la SG. tratamiento como enfermedad en estadio IV.
ss
Se pueden considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK en el caso de que iii
haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib o en función de los perfiles de efectos (ME‑D 3 de 5).
secundarios. kkk
La presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe confirmar
xx
La RT adyuvante del lecho ganglionar está asociada con una menor recidiva en el sitio a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por motivos clínicos. Las técnicas
del ganglio linfático, pero no mostró ninguna mejora en la SLR o la SG. Sus beneficios se de biopsia pueden incluir la biopsia con aguja gruesa (preferida), AAF, incisional/parcial
deben sopesar con las posibles toxicidades como linfedema (extremidad) o complicaciones o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis de mutación.
orofaríngeas. Se debe considerar el impacto de estas posibles toxicidades en el contexto de las Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el
opciones de tratamiento adyuvante sistémico disponible. KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material de archivo si el paciente puede ser
yy
Ver Principios de la radioterapia para melanoma (ME-H). derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados
uu
En pacientes con enfermedad ganglionar resecable macroscópica, con riesgo muy alto de de las pruebas pudieran guiar decisiones futuras sobre el tratamiento o la elegibilidad
recidiva posterior a una resección completa con alto riesgo de morbilidad perioperativa debido para participar de un ensayo clínico. Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y
a la extensión de la resección o a las comorbilidades subyacentes o si es incierto que se Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
logre la resección macroscópica completa de la enfermedad ganglionar, recomendar una rrr
Ver Principios de linfadenectomía completa/terapéutica (ME-G).
revisión multidisciplinaria del tumor por parte de la junta para considerar una terapia sistémica sss
Para pacientes que hayan recibido anteriormente una terapia sistémica para un melanoma
neoadyuvante, preferentemente en el contexto de un ensayo clínico. Muchos ensayos cutáneo (como tratamiento activo o bien como una terapia adyuvante), la elección de la pauta
clínicos iniciales investigaron la terapia neoadyuvante, que incluye inhibidores de puntos de de terapia adyuvante se debe informar en respuesta a las terapias sistémicas anteriores. Para
control únicos/combinados, inhibidores del BRAF/MEK y terapias intralesionales solas o en los pacientes que hayan manifestado una progresión del melanoma durante un tratamiento
combinación con inhibidores de puntos de control (ver referencias a continuación). anterior o poco después de este, considerar los agentes adyuvantes de clases diferentes. Para
Los ensayos clínicos también se han diseñado para estudiar la respuesta patológica después los pacientes que manifestaron control de la enfermedad (RC, RP o EE) sobre una terapia
del tratamiento neoadyuvante y su efecto sobre la supervivencia libre de recidivas. En la sistémica anterior y no tienen toxicidad residual, pero que presentaron posteriormente una
actualidad, no hay consenso con respecto a los agentes recomendados que deben usarse, la progresión/recidiva de la enfermedad >3 meses después de la suspensión del tratamiento, se
duración del tratamiento neoadyuvante, el alcance de la cirugía posterior o cómo la respuesta puede considerar un tratamiento adyuvante con el mismo agente o la misma clase de agentes.
patológica a la terapia neoadyuvante podría afectar la elección de la terapia adyuvante fuera ttt
En un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC del ipilimumab adyuvante en altas
del contexto de un estudio prospectivo. dosis en 10 mg/kg (ipi10) en comparación con placebo, ipi10 dio como resultado una mayor
• Amaria RN, et al. Nat Med 2018;24:1649-1654. SLR y SG; sin embargo, se asoció con una alta incidencia de eventos adversos, incluido el
• Patel SP, et al. S1801:J Clin Onc 38 (15 suppl): TPS 10090 1 % de mortalidad relacionada al fármaco. En un ensayo posterior aleatorizado e intergrupal
• Blank CU, et al. J Clin Onc 38 (15 suppl):10002. del ipilimumab adyuvante, 3 mg/kg (ipi3) en comparación con ipi10 y en comparación con
• Blank CU, et al. Nat Med 2018;24:1655-1661. interferón en altas dosis, la incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento
• Rozeman EA, et al. Lancet Oncol 2019;20:948-960. mayores o iguales al grado 3 fue del 37 % con ipi3 en comparación con el 58 % con ipi10.
• Amaria RN, et al. Lancet 2018;20:948-960. En el ensayo se notó una ventaja de SG de importancia estadística en el caso de ipi3 en
• Long GV, et al. Lancet Oncol 2019;20:961-971. comparación con interferón; sin embargo, una tendencia para la ventaja de SG de ipi10 por
• Dummer RDE, et al. Nature medicine 2021;27:1789-1796. sobre el interferón no tuvo importancia estadística. En situaciones en las que el ipilimumab
adyuvante puede ser una opción (p. ej., pacientes que muestran avances durante la terapia
anti-PD-1 con enfermedad resecable), la dosis recomendada es 3 mg/kg.
uuu
La enfermedad se define como no resecable por medios técnicos (es decir, afectación de
una estructura neurovascular importante) o no resecable por medios clínicos (es decir, una
enfermedad ganglionar remota), para la que una cirugía sola tendría un beneficio clínico mínimo.
ME-14A

Índice
TRATAMIENTO DE RECIDIVAiii TRATAMIENTO ADYUVANTE
Opciones de terapia sistémicall,sss:

• Pautas terapéuticas preferidas
Nivolumab (categoría 1)nn
Extirpar recidiva
Pembrolizumab (categoría 1)nn
y, si hubo una
Dabrafenib/trametinibss para pacientes
linfadenectomía previa
con mutación activadora del BRAF V600
incompleta, realizar
(categoría 1)
una linfadenectomía
• Útil en determinadas circunstancias
completa/terapéuticarrr
Ipilimumabttt si hubo una exposición previa a Seguimiento
Resecable una terapia anti-PD-1
o (Ver ME-10)
• Ensayo clínico, si corresponde
y/u
Considerar la terapia
neoadyuvante, Opción de tratamiento locorregional:
Enfermedad • Considerar la RT en el lecho ganglionar en
limitada a preferentemente en el
contexto de un ensayo pacientes seleccionados con alto riesgo
la recidiva Linfadenectomía
clínicouu,vv en función de la ubicación, el tamaño y
ganglionar previa
la cantidad de ganglios involucrados, la
• Biopsia para extensión extracapsular histológica o totalxx,yy
confirmarkkk Terapia sistémica (categoría 2B)
(preferida)bbb u
y/o Observaciónll
RT paliativayy
y/o
No resecablevv,ww,uuu T-VEC intralesionaleee,ggg
y/o
Mejor tratamiento de
soporte (Véase NCCN
Guidelines sobre cuidados
paliativos)
Ver las notas al pie sobre ME-15A y ME-15B
ME-15

Índice
NOTAS AL PIE DE ENFERMEDAD LIMITADA A LA RECIDIVA GANGLIONAR

Il
La elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar el ww
Se debe considerar la posibilidad de una resección quirúrgica para los tumores
riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del tratamiento. localmente avanzados y no resecables que se volvieron resecables. Para los pacientes
Ver las Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J). con enfermedad ganglionar no resecable, considerar una terapia sistémica seguida de
nn
Nivolumab ha demostrado una mejora clínica significativa en la SLR en comparación con resección o un tratamiento como enfermedad en estadio IV.
ipilimumab en dosis altas, pero una SG comparable en los 48 meses de seguimiento. xx
La RT adyuvante del lecho ganglionar está asociada con una menor recidiva en el
Pembrolizumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en la SLR en sitio del ganglio linfático, pero no mostró ninguna mejora en la SLR o la SG. Sus
comparación con placebo, pero todavía no se ha informado su impacto en la SG. beneficios se deben sopesar con las posibles toxicidades como linfedema (extremidad) o
ss
Se pueden considerar otras combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK en el caso de complicaciones orofaríngeas. Se debe considerar el impacto de estas posibles toxicidades
que haya toxicidades inaceptables a dabrafenib/trametinib o en función de los perfiles de en el contexto de las opciones de tratamiento adyuvante sistémico disponible.
efectos secundarios. yy
uu
En pacientes con enfermedad ganglionar resecable macroscópica, con riesgo muy alto bbb
Ver Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o no resecables (ME-I).
de recidiva posterior a una resección completa con alto riesgo de morbilidad perioperativa eee
T-VEC estaba asociada con un índice de respuesta (duración ≥6 meses) del 16 % en
debido a la extensión de la resección o a las comorbilidades subyacentes o si es pacientes altamente seleccionados con melanoma metastásico no resecable. La eficacia
incierto que se logre la resección macroscópica completa de la enfermedad ganglionar, se registró en la enfermedad en estadio IIIB y IIIC según el AJCC, 7.a edición, y se
recomendar una revisión multidisciplinaria del tumor por parte de la junta para considerar evidenciaba con más frecuencia en pacientes que nunca recibieron tratamiento.
una terapia sistémica neoadyuvante, preferentemente en el contexto de un ensayo ggg
Estas opciones fueron estadificadas según preferencia como “Útiles en determinadas
clínico. Muchos ensayos clínicos iniciales investigaron la terapia neoadyuvante, que circunstancias”.
incluye inhibidores de puntos de control únicos/combinados, inhibidores del BRAF/MEK y iii
terapias intralesionales solas o en combinación con inhibidores de puntos de control (ver (ME-D 3 de 5).
referencias a continuación). kkk
La presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe
Los ensayos clínicos también se han diseñado para estudiar la respuesta patológica confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por motivos
después del tratamiento neoadyuvante y su efecto sobre la supervivencia libre de clínicos. Las técnicas de biopsia pueden incluir la biopsia con aguja gruesa (preferida),
recidivas. En la actualidad, no hay consenso con respecto a los agentes recomendados AAF, incisional/parcial o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para
que deben usarse, la duración del tratamiento neoadyuvante, el alcance de la cirugía el análisis de mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el
posterior o cómo la respuesta patológica a la terapia neoadyuvante podría afectar la contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material
elección de la terapia adyuvante fuera del contexto de un estudio prospectivo. de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un perfil
• Amaria RN, et al. Nat Med 2018;24:1649-1654. genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones futuras
• Patel SP, et al. S1801:J Clin Onc 38 (15 suppl): TPS 10090 sobre el tratamiento o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico. Ver Principios de
• Blank CU, et al. J Clin Onc 38 (15 suppl):10002. la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
• Blank CU, et al. Nat Med 2018;24:1655-1661. rrr
Ver Principios de linfadenectomía completa/terapéutica (ME-G).
• Rozeman EA, et al. Lancet Oncol 2019;20:948-960.
• Amaria RN, et al. Lancet 2018;20:948-960.
• Long GV, et al. Lancet Oncol 2019;20:961-971.
• Dummer RDE, et al. Nature medicine 2021;27:1789-1796.
vv
Los ensayos prospectivos que respaldan las opciones de terapia sistémica en ME-I como
terapia neoadyuvante están en curso. Los pacientes deben ser controlados para detectar
la mejor respuesta. La elección de la terapia neoadyuvante puede verse influenciada
por la terapia sistémica previa, incluso por cuándo y qué tipo de terapias previas se
administraron.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. Continuación
ME-15A

Índice
NOTAS AL PIE DE ENFERMEDAD LIMITADA A LA RECIDIVA GANGLIONAR (CONTINUACIÓN)

sss
Para los pacientes que hayan recibido anteriormente una terapia sistémica para un melanoma cutáneo (como tratamiento activo o bien como una terapia coadyuvante), la elección
de la pauta de terapia adyuvante se debe informar en respuesta a las terapias sistémicas anteriores. Para los pacientes que hayan manifestado una progresión del melanoma durante
un tratamiento anterior o poco después de este, considerar los agentes adyuvantes de clases diferentes. Para los pacientes que manifestaron control de la enfermedad (RC, RP o EE)
sobre una terapia sistémica anterior y no tienen toxicidad residual, pero que presentaron posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad >3 meses después de la suspensión
del tratamiento, se puede considerar un tratamiento adyuvante con el mismo agente o la misma clase de agentes.
ttt
En un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC del ipilimumab adyuvante en altas dosis en 10 mg/kg (ipi10) en comparación con el placebo, ipi10 dio como resultado una mayor
SLR y SG; sin embargo, se asoció con una alta incidencia de eventos adversos, incluido el 1 % de mortalidad relacionada al fármaco. En un ensayo posterior aleatorizado e intergrupal
del ipilimumab adyuvante, 3 mg/kg (ipi3) en comparación con ipi10 y en comparación con interferón en altas dosis, la incidencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento
mayores o iguales al grado 3 fue del 37 % con ipi3 en comparación con el 58 % con ipi10. En el ensayo se notó una ventaja de SG de importancia estadística en el caso de ipi3 en
comparación con interferón; sin embargo, una tendencia para la ventaja de SG de ipi10 por sobre el interferón no tuvo importancia estadística. En situaciones en las que el ipilimumab
adyuvante puede ser una opción (p. ej., pacientes que muestran avances durante la terapia anti-PD-1 con enfermedad resecable), la dosis recomendada es 3 mg/kg.
uuu
La enfermedad se define como no resecable por medios técnicos (es decir, afectación de una estructura neurovascular importante) o no resecable por medios clínicos (es decir, una
enfermedad ganglionar remota), para la que una cirugía sola tendría un beneficio clínico mínimo.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. Continuación
ME-15B

Índice
ESTUDIOS DE TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA

DIAGNÓSTICO INICIALES ll
Opciones del tratamiento adyuvante
sss
• Opciones de terapia sistémica
Pautas terapéuticas preferidas
Terapia dirigida ◊ Nivolumab (categoría
www
1)
a la metástasis Sin evidencia de ◊ Pembrolizumab
• Resección enfermedad Otras pautas recomendadas
• Terapia Tratar como enfermedad ◊ Nivolumab/ipilimumab
Enfermedad
ablativa metastásica distante (ver vía (categoría 2B)
residual
estereotáctica ampliamente diseminada a ◊ Para pacientes con mutación
continuación) activadora de BRAF V600
Consulta (toda la categoría 2B)
multidisciplinaria Sin evidencia de
– Dabrafenib/trametinib
o enfermedad
– Vemurafenib/cobimetinib
– Encorafenib/binimetinib
Negativa para
Extirpar Útil en determinadas circunstancias
otra enfermedad
Oligometastásica ◊ Ipilimumab si hubo una
Estudios por exposición previa a agentes anti-
• Biopsia para imágenes
iii
xxx
confirmar
kkk
Terapia bbb PD-1
para evaluar • Observación
• LDH sistémica
la respuesta o (Ver Seguimiento en ME-10)
• Estudios por
p la progresión
imágenes para Enfermedad residual Tratar como
la estadificación vía diseminada
de referencia Positivo para (ver debajo)
y para evaluar otra enfermedad
Enfermedad
metastásica signos y síntomas
distante específicos
• Realizar prueba
de mutación
del BRAF, si
no se realizó
anteriormente Las opciones incluyen:
iii
Sin metástasis
en una lesión • Terapia sistémica (preferida)
bbb
kkk cerebrales
metastásica • Para lesionesggg,yyy
extracraneales: T-VEC
Ampliamente intralesional yy
diseminada • Considerar extirpación paliativa y/o RT para
Con Consulta enfermedad extracraneal sintomática
ttt
metástasis multidisciplinaria • Mejores cuidados de apoyo/paliativos
cerebrales (Ver NCCN Guidelines para cuidados paliativos)
ME-16

Índice
NOTAS AL PIE PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA

p
Il
La elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación debe considerar el riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la toxicidad del tratamiento. Ver las
Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J).
yy
bbb
Ver Terapia sistémica para enfermedades metastásicas o no resecables (ME-I).
ggg
Estas opciones fueron estadificadas según preferencia como “Útiles en determinadas circunstancias”.
iii
Ver Principios de los estudios por imágenes - Evaluación de la respuesta al tratamiento (ME-D 3 de 5).
kkk
La presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe confirmar a nivel patológico siempre que sea posible o si se lo indica por motivos clínicos. Las
técnicas de biopsia pueden incluir la biopsia con aguja gruesa (preferida), AAF, incisional/parcial o escisional. Siempre se prefiere el tejido sobre la citología para el análisis de
mutación. Obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material de archivo si el
paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido. Considerar un perfil genómico más amplio si los resultados de las pruebas pudieran guiar decisiones futuras sobre el tratamiento
o la elegibilidad para participar de un ensayo clínico. Ver Principios de la biopsia y la patología (ME-B) y Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
sss
Para los pacientes que hayan recibido anteriormente una terapia sistémica para un melanoma cutáneo (como tratamiento activo o bien como una terapia coadyuvante), la elección de
la pauta de terapia adyuvante se debe informar en respuesta a las terapias sistémicas anteriores. Para los pacientes que hayan manifestado una progresión del melanoma durante un
tratamiento anterior o poco después de este, considerar los agentes adyuvantes de clases diferentes. Para los pacientes que manifestaron control de la enfermedad (RC, RP o EE)
sobre una terapia sistémica anterior y no tienen toxicidad residual, pero que presentaron posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad >3 meses después de la suspensión
del tratamiento, se puede considerar un tratamiento adyuvante con el mismo agente o la misma clase de agentes.
vvv
Ver Principios del tratamiento de las metástasis cerebrales (ME-L).
www
Si bien los pacientes con enfermedad extirpada en estadio IV no fueron incluidos en el tratamiento adyuvante con pembrolizumab del ensayo aleatorizado prospectivo de fase III, sí se
incluyen como una opción aquí porque todas las evidencias disponibles indican que el pembrolizumab y el nivolumab tienen una eficacia y seguridad muy similares en pacientes con
melanoma.
xxx
Ipilimumab está incluido como una opción de tratamiento adyuvante para pacientes con enfermedad extirpada en estadio IV con exposición previa a agentes anti-PD-1, esto basado
en la extrapolación de datos que demuestran su eficacia como tratamiento adyuvante para la enfermedad extirpada en estadio III y su eficacia para la enfermedad no resecable en
estadio IV. En un ensayo prospectivo aleatorizado de la EORTC del ipilimumab adyuvante en altas dosis en 10 mg/kg (ipi10) en comparación con el placebo, ipi10 dio como resultado
una mayor SLR y SG; sin embargo, se asoció con una alta incidencia de eventos adversos, incluido el 1 % de mortalidad relacionada al fármaco. En un ensayo posterior aleatorizado
e intergrupal del ipilimumab adyuvante, 3 mg/kg (ipi3) en comparación con ipi10 y en comparación con interferón en altas dosis, la incidencia de los eventos adversos relacionados con
el tratamiento mayores o iguales al grado 3 fue del 37 % con ipi3 en comparación con el 58 % con ipi10. En el ensayo se notó una ventaja de SG de importancia estadística en el caso
de ipi3 en comparación con interferón; sin embargo, una tendencia para la ventaja de SG de ipi10 por sobre el interferón no tuvo importancia estadística. En situaciones en las que el
ipilimumab adyuvante puede ser una opción (p. ej., pacientes que muestran avances durante la terapia anti-PD-1 con enfermedad resecable), la dosis recomendada es 3 mg/kg.
yyy
T-VEC ha demostrado un índice de respuesta (duración ≥6 meses) del 16 % en pacientes altamente seleccionados con enfermedad en estadio IV-M1a (cutánea, subcutánea y/o
ganglios remotos) según la 7.a edición del AJCC.
ME-16A

Índice
a
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE MELANOMAS PRIMARIOS ÚNICOS O MÚLTIPLES
• Sexo masculino 1
• Edad >60 años
• Predisposición fenotípica
Lunar atípico/patrón de nevus displásico2
Aumento en el recuento de lunares (en especial los nevi grandes)3
Fenotipo con tendencia a quemadura de sol3
Cabello rojo-ojos azules/tipo de piel I en escala Fitzpatrickv/fenotipo predominante de feomelanina3
• Historia clínica personal/comorbilidades

Quemaduras de sol múltiples o con ampollas3,4
Precáncer/cáncer5,6, en especial:
◊ Queratosis actínica/cáncer de piel tipo no melanoma (queratinocito) (por ej., carcinomas de células basales y escamosas)3
◊ Cáncer infantil7
Inmunosupresión/trastorno inmunitario en relación con:
◊ Trasplante de órgano sólido3,8,9
◊ Trasplante de células hematopoyéticas (TCH)9
◊ Virus de inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA)10
Genodermatosis rara
◊ Xerodermia pigmentosa11
• Predisposición genética
Presencia de mutaciones de línea germinal o polimorfismos con predisposición a melanoma (por ej. CDKN2a, CDK4, MC1R, BRCA2, BAP1 [en especial
para el melanoma uveal], TERT, MITF, PTEN y potencialmente otros genes)3,12-14.
Antecedentes familiares de melanoma cutáneo (en especial si es múltiple), cáncer de páncreas, riñón y/o mama, astrocitoma, melanoma uveal y/o
mesotelioma3,15.
Ver también NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo genético/familiar: colorrectal y NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo
genético/familiar: cáncer de mama, ovárico y pancreático
• Factores ambientales
Uso de cama solar3,16,17
Residencia en climas soleados/latitud cercana al ecuador18
Exposición al sol intermitente e intensa (para melanomas en torso y extremidades, que se suelen observar asociados a un aumento en el recuento
de nevus)3
Exposición crónica al sol (para melanomas en cabeza/cuello/brazo, que se suelen asociar con un menor recuento de nevus)
a
Factores de riesgo para el desarrollo de melanomas primarios únicos o múltiples, incluidos melanomas primarios posteriores después del diagnóstico índice. Esta lista no incluye
factores de riesgo para la recidiva o progresión del melanoma, ya que están contemplados en otras partes del algoritmo.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario. Referencias
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-A
® ® ®
1 DE 2

Índice
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE MELANOMAS PRIMARIOS ÚNICOS O MÚLTIPLES

REFERENCIAS
1
Siegel RL, Miller KD, Fuchs BS, et al. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin 2021;71:7-33.
2
Rigel DS, Rivers JK, Kopf AW, et al. Dysplastic nevi. Markers for increased risk for melanoma. Cancer 1989;63:386-389.
3
Chen ST, Geller AC, Tsao H. Update on the epidemiology of melanoma. Curr Dermatol Rep 2013;2:24-34.
4
Wu S, Han J, Laden F, Qureshi AA. Long-term ultraviolet flux, other potential risk factors, and skin cancer risk: a cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014;23:1080-1089.
5
Lam CJ, Curtis RE, Dores GM, et al. Risk factors for melanoma among survivors of non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2015.
6
Olsen CM, Lane SW, Green AC. Increased risk of melanoma in patients with chronic lymphocytic leukaemia: systematic review and meta-analysis of cohort studies. Melanoma Res
2016;26:188-194.
7
Pappo AS, Armstrong GT, Liu W, et al. Melanoma as a subsequent neoplasm in adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood
Cancer 2013;60:461-466.
8
Robbins HA, Clarke CA, Arron ST, et al. Melanoma risk and survival among organ transplant recipients. J Invest Dermatol 2015;33:3096-3104.
9
Omland SH, Gniadecki R, Haedersdal M, et al. Skin cancer risk in hematopoietic stem-cell transplant recipients compared with background population and renal transplant recipients: a
population-based cohort study. JAMA Dermatol 2015:1-7.
10
Olsen CM, Knight LL, Green AC. Risk of melanoma in people with HIV/AIDS in the pre- and post-HAART eras: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. PLoS One
2014;9:e95096.
11
Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987;123:241-250.
12
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet 2013;50:255-263.
13
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res 2012;18:400-407.
14
Leachman SA, Lucero OM, Sampson JE, et al. Identification, genetic testing, and management of hereditary melanoma. Cancer Metastasis Rev 2017;36:77-90.
15
Chen T, Hemminki K, Kharazmi E, et al. Multiple primary (even in situ) melanomas in a patient pose significant risk to family members. Eur J Cancer 2014;50:2659-2667.
16
Lazovich D, Vogel RI, Berwick M, et al. Indoor tanning and risk of melanoma: a case-control study in a highly exposed population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2010;19:1557‑1568.
17
Cust AE, Armstrong BK, Goumas C, et al. Sunbed use during adolescence and early adulthood is associated with increased risk of early-onset melanoma. Int J Cancer
2011;128:2425‑2435.
18
Richards TB, Johnson CJ, Tatalovich Z, et al. Association between cutaneous melanoma incidence rates among white US residents and county-level estimates of solar ultraviolet
exposure. J Am Acad Dermatol 2011;65:S50-57.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-A
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PRINCIPIOS DE LA BIOPSIA DE UNA LESIÓN PIGMENTADA SOSPECHOSA1
• La biopsia escisional/completa (elíptica, por punción o exenteración/por raspado profundo) con márgenes preferidos de 1 a 3 mm. Evitar márgenes
mayores para permitir un mapeo linfático posterior preciso.
• La orientación de una biopsia escisional elíptica/fusiforme se debe planificar con una escisión local amplia definitiva en mente (por ej., con orientación
longitudinal [axial] y paralela a los vasos linfáticos subyacentes en las extremidades).
• La biopsia por punción o la biopsia incisional de espesor total de la parte de la lesión de mayor espesor o más atípica a nivel clínico es una práctica
aceptable en determinadas áreas anatómicas (palma/planta del pie, dedos, rostro, oreja) o para lesiones muy grandes. Varias biopsias de “exploración”
pueden ayudar a guiar el tratamiento para lesiones muy grandes. Las biopsias superficiales por raspado pueden comprometer el diagnóstico patológico
y la evaluación completa del espesor de Breslow, pero es aceptable cuando el índice de sospecha es bajo. Sin embargo, una biopsia amplia por raspado
puede ser óptima para la evaluación histológica del melanoma in situ (MIS), del tipo lentigo maligno (LM) (es decir, melanoma en la piel con un alto grado
de daño solar acumulado [DSA]).
• Se recomienda repetir la biopsia escisional de margen estrecho si una biopsia parcial inicial no permite el diagnóstico o la microestadificación, pero no se
debe realizar si la muestra inicial reúne los criterios de la estadificación de la BGLC.
Continuación
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-B
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PRINCIPIOS DE LA PATOLOGÍA DE MELANOMA PRIMARIOa,b,1-5

• La biopsia debe ser informada por un anatomopatólogo con experiencia en neoplasmas melanocíticos.
• Los elementos mínimos que se deben informar incluyen los factores que indican el estadio T patológico: Espesor de Breslow (se informa con una
precisión de 0,1 mm), ulceración (presente o ausente).
• Los microsatélites se deben informar si se observa en la biopsia inicial o bien en la escisión amplia posteriorc,d.
• Los estados de los márgenes se deben informar en todas las biopsias y escisionese.
• Alentar la presentación de informes sinópticos coherentes sobre los criterios pronósticos, en los que se incluyen:1
Presencia de lesiones satélite macroscópicas en la muestra de tumor macroscópica
Tasa mitótica cutánea por mm2 f
Invasión linfovascular y angiolinfáticad
Subtipo histológico (si es desmoplásico, indicar si es puro o mixtog)
Regresión (si es extensiva [>75 %] o se extiende por debajo del espesor de Breslow medido)
Neurotropismo/invasión perineuralh
• Si hay un melanoma invasivo residual en la muestra de escisión amplia, el anatomopatólogo debe incorporar elementos de la biopsia inicial y la escisión
amplia (profundidad del tumor más espeso, ulceración) para llegar a un estadio T patológico final.
• Considerar el uso de pruebas moleculares para las lesiones equívocas a nivel histológicoi.
Para márgenes histológicamente positivos en la biopsia o muestra de escisión amplia,
e
debe describirse si el melanoma in situ o invasivo está presente en los márgenes

periféricos y/o profundos. Para los márgenes negativos a nivel histológico sobre la
a
Los elementos histopatológicos centrales de International Collaboration on Cancer muestra de escisión amplia, las pautas de la ICCR y del CAP no exigen informes sobre
Reporting (ICCR, 11/2019) para muestras de biopsia y escisión amplia incluyen: las distancias medidas a nivel microscópico entre el tumor y los márgenes profundos
satélites macroscópicos (en la muestra macroscópica), márgenes quirúrgicos/bordes o laterales clasificados, y esta medición no debe influir generalmente sobre la toma de
del tejido (comprometidos/no comprometidos), espesor de Breslow, ulceración, decisiones clínicas2,5.
recuento mitótico, microsatélites, invasión linfovascular, neurotropismo, componente de f
La tasa mitótica cutánea se debe determinar con la técnica “hot spot” (mayor cantidad de
melanoma desmoplásico (“puro” [>90 % desmoplásico] frente a “mixto” [desmoplásico/no mitosis) y se debe expresar como la cantidad de mitosis por milímetro cuadrado. Si bien
desmoplásico])2. la tasa mitótica cutánea ya no está incluida en la determinación de la estadificación T1
b
Los elementos histopatológicos del College of American Pathologists (CAP, 04/2020) del Manual de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017)3, sigue siendo
requeridos a los efectos de la acreditación en la muestra de escisión amplia incluyen: un importante factor pronóstico en todas las categorías de espesor y debe incluirse en la
nódulos satelitales macroscópicos, subtipo histológico, espesor, ulceración, microsatélites, evaluación patológica de las biopsias de melanoma y escisiones quirúrgicas.
g
márgenes (profundos/periféricos - positivos o negativos para melanoma invasivo o in situ), En pacientes con melanoma desmoplásico puro (>90 % de melanoma invasivo
tasa mitótica, invasión linfovascular, neurotropismo, regresión5. asociado con fibrosis estromal prominente), la positividad del GLC es menos común
c
La microsatelitosis representa una metástasis linfática identificada a nivel microscópico y en comparación con los subtipos de melanoma desmoplásico/no desmoplásico y
confiere un mayor riesgo de recidiva. Se observa que los microsatélites son discontinuos al convencional. La variabilidad entre los estudios en la tasa de positividad del GLC en el
tumor primario (adyacente o profundo). El Manual de estadificación del cáncer del AJCC, melanoma desmoplásico puede deberse a la falta de criterios estandarizados para definir
octava edición (2017)3 ya no define la microsatelitosis según la dimensión del nido tumoral el melanoma desmoplásico puro, la reproducibilidad y/o el informe histopatológicos. En el
o la distancia al tumor primario. Clasifica casos con microsatélites, satélites clínicos o marco de estos informes contradictorios, el papel de la BGLC en pacientes con melanoma
metástasis en tránsito como N1c, N2c o N3c según la cantidad de ganglios linfáticos desmoplásico puro sigue siendo polémico.
regionales implicados en el tumor (0, 1 o ≥2, respectivamente). h
El informe patológico de neurotropismo extensivo frente a neurotropismo focal (es
d
A veces, puede resultar difícil distinguir si el melanoma invasivo está presente en un canal decir, que afecta solo a un nervio frente a múltiples nervios o el tamaño de los nervios
linfático o representa un microsatélite. En este caso, el uso de la inmunohistoquímica para comprometidos) puede ayudar a guiar la toma de decisiones clínicas.
un marcador linfático específico como el D2-40 puede ayudar a hacer la distinción. i
Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
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REFERENCIAS PARA PRINCIPIOS DE LA PATOLOGÍA DE UN MELANOMA PRIMARIO

1
Swetter SM, Tsao H, Bichakjian CK, et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2019;80:208-250.
2
Scolyer R, Balamurgan T, Busam K, et al. Invasive Melanoma, Histopathology Reporting Guide, 2nd Edition. Sydney, Australia: International Collaboration on Cancer Reporting; 2019.
Disponible en: http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/skin/invasive-melanoma.
3
Amin MB, Edge S, Greene F, et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual (ed 8th). New York: Springer International Publishing; 2017.
4
Shon W, Frishberg DP, Gershenwald J, et al. Protocol for the examination of biopsy specimens from patients with melanoma of the skin, version 4.2.0.0. College of American Pathologists
(CAP) 2019. Disponible en: https://documents.cap.org/protocols/cp-skin-melanoma-biopsy-20-4200.pdf.
5
Shon W, Frishberg DP, Gershenwald J, et al. Protocol for the examination of excision specimens from patients with melanoma of the skin, version 4.2.0.0. College of American
Pathologists (CAP) 2020. Disponible en: https://documents.cap.org/protocols/cp-skin-melanoma-excision-20-4200.pdf.
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PRINCIPIOS DE LAS PRUEBAS MOLECULARES
Tecnologías moleculares emergentes para el diagnóstico y el pronóstico de melanomas cutáneos

• Pruebas diagnóstico para neoplasmas melanocíticos indeterminados posterior a una histopatología
Los neoplasmas melanocíticos con potencial biológico incierto presentan un desafío único para los anatomopatólogos y médicos tratantes. Las pruebas
auxiliares para diferenciar las neoplasias melanocíticas benignas de las malignas incluyen la inmunohistoquímica (IHQ) y las pruebas moleculares
a través de la hibridación genómica comparativa (CGH), la hibridación fluorescente in situ (FISH), el perfil de expresión genética (PEG), la matriz de
polimorfismo de nucleótido simple (SNP) y la secuenciación de nueva generación (NGS). Estas pruebas pueden facilitar un diagnóstico más definitivo
y guiar la terapia en casos que son diagnósticamente inciertos o controvertidos por histopatología. Las pruebas auxiliares deben usarse como
complementos del examen clínico o de dermatopatólogos expertos y, por lo tanto, deben interpretarse en el contexto de estos hallazgos1-3.
• Pruebas pronósticas4-6
Las pruebas de PEG comercialmente disponibles se comercializan por ser capaces de clasificar los melanomas cutáneos en diferentes categorías
en función del riesgo de metástasis7-12. Sin embargo, sigue sin estar claro si estas plataformas PEG proporcionan información pronóstica viable a
nivel clínico cuando se combinan o comparan con factores clinicopatológicos conocidos o nomogramas multivariables/calculadores de riesgos que
incorporan variables del paciente como sexo, edad, ubicación y espesor del tumor, ulceración, tasa mitótica, invasión linfovascular, microsatélites y
estado de la BGLC13-15. Además, no se estableció el impacto de estas pruebas sobre las recomendaciones de tratamiento.
Diferentes estudios de pruebas pronósticas de PEG señalan su papel como un indicador independiente del peor resultado, aunque no supera al espesor
de Breslow o al estado de los GLC9,15-17. Sigue sin estar claro si las pruebas de PEG disponibles predicen de forma confiable el resultado en todo el
espectro de riesgo del melanoma cutáneo18-20. Se requieren estudios de confirmación prospectivos (similares a los realizados en cáncer de mama) para
definir con mayor precisión la utilidad clínica de las pruebas pronósticas moleculares de PEG como un complemento a la estadificación tradicional o
como parte del proceso multidisciplinario de toma de decisiones, su papel como guía para decidir sobre los estudios por imágenes de seguimiento, la
BGLC y las terapias adyuvantes21.
También se deben comparar las plataformas de PEG existentes y emergentes y otras técnicas moleculares de pronóstico (es decir, pruebas de ADNtc)
con modelos fenotípicos multivariables contemporáneos optimizados (por ejemplo, melanomarisk.org.au) y el análisis del árbol de decisiones del
melanoma de la 8.ª edición del AJCC en desarrollo22-25.
• Prueba de mutación somática
Se han identificado alteraciones genéticas somáticas en melanomas cutáneos. Algunas de ellas son mutaciones conductoras tratables que demostraron
ser útiles para guiar las decisiones de tratamiento o la elegibilidad para ensayos clínicos.
Continuación
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-C
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Tecnologías moleculares emergentes para el diagnóstico y el pronóstico de melanomas cutáneos (continúa)

• Mutaciones específicas (BRAF, NRAS, KIT) e implicancias
Mutaciones del BRAF (protoncogén B-Raf):
◊ El gen BRAF es una serina treonina cinasa que activa la vía cinasa activada por un mitogéno. Las mutaciones en este gen provocan un crecimiento
celular y una proliferación descontrolados.
◊ Algunas características clínicas están asociadas con una mayor frecuencia de mutaciones del BRAF (por ej., piel expuesta de forma intermitente al
sol, edad más joven, ubicación en el torso), pero no deben usarse como indicadores de estas mutaciones ni para decidir el tipo de prueba26.
◊ Las mutaciones del BRAF se encuentran con mayor frecuencia en el codón n.° 600 (V600), más frecuentemente en V600E (80 %), pero también en
V600K (15 %) y V600R/M/D/G (5 %)27.
– Las mutaciones BRAF V600 están asociadas a una mayor sensibilidad a los inhibidores del BRAF. Hay evidencia disponible que indica que los
inhibidores del BRAF no deben usarse en pacientes sin mutaciones activadoras en BRAF28.
– Las mutaciones BRAF V600 también están asociadas a una mayor sensibilidad a los inhibidores del MEK29.
– Ensayos clínicos han demostrado que la combinación de inhibidores del BRAF y del MEK son superiores a cualquier agente aislado en pacientes
con mutaciones BRAF V60029.
– Abundantes datos de ensayos clínicos demuestran que, en comparación con el BRAF V600E, los pacientes con mutación de BRAF V600K pueden
tener una respuesta/beneficio levemente menor cuando reciben tratamiento con inhibidores del BRAF ± MEK. Las mutaciones menos frecuentes que
afectan al codón 600 (incluido V600R/M/D/G) también pueden verse beneficiadas por estos tratamientos31,32.
◊ También se encuentran mutaciones del BRAF que ocurren fuera del codón n.° 600 (mutaciones del BRAF no V600) y fusiones del BRAF en
aproximadamente el 5 % de los melanomas.
– Las mutaciones en los codones cercanos a V600 en el exón 15 (específicamente BRAF L597 y BRAF K601) han demostrado que responden a los
inhibidores del MEK y a la combinación de inhibidores del BRAF y MEK33,34.
– Las fusiones en el BRAF también han demostrado que responden a los inhibidores del MEK y a inhibidores del RAF no específicos (por ej., sorafenib)35,36.
– Las mutaciones en otros codones en el exón 11 o exón 15 no demostraron responder a los inhibidores del BRAF ni del MEK.
Mutaciones de KIT (protoncogén c-Kit)
◊ El KIT es un receptor de tirosina cinasa que promueve el crecimiento y la proliferación celular.
◊ Hay mutaciones del KIT presentes entre el 10 % y el 15 % de los melanomas de origen mucoso (más frecuentemente en primarios vulvovaginales, pero
también anorrectales y sinusales) y acral (es decir, las superficies sin folículos capilares de las palmas y las plantas de los pies, lúnulas). También
están presentes en el 2 al 3 % de la piel expuesta al sol de forma crónica, pero es extremadamente raro en pieles con exposición intermitente al sol.
Por esta razón, las características clínicas pueden orientar la decisión de realizar o no una prueba de mutación del KIT37.
◊ Las mutaciones del KIT pueden ocurrir en diferentes “hot spots” del gen y tienen diferentes sensibilidades a los inhibidores del KIT (por ej., imatinib,
sunitinib, nilotinib)38-41.
– Las mutaciones del KIT en el exón 11 y exón 13 (por ej., W557R, V559D, L576P, K642E) parecen tener un alto nivel de sensibilidad a la inhibición del
KIT.
– Las mutaciones del KIT en el exón 17 (por ej., D816H) parecen tener una sensibilidad mínima o nula a los inhibidores del KIT.
– Las amplificaciones del KIT parecen tener una sensibilidad mínima o nula a los inhibidores del KIT.
Continuación
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• Mutaciones específicas (BRAF, NRAS, KIT) e implicancias (continúa)
Mutaciones del NRAS (protoncogén NRAS)
◊ El NRAS es una GTPasa que activa la vía de la proteína cinasa activada por un mitógeno y otras vías de señalización, lo que produce un crecimiento y
proliferación celular42.
◊ Las mutaciones del NRAS parecen correlacionarse con una baja supervivencia en melanomas localizados y avanzados43.
◊ Las mutaciones del NRAS están presentes en aproximadamente el 15 % de los melanomas en pieles con exposición al sol crónica e intermitente,
superficies acrales y mucosas26.
◊ Los inhibidores del MEK pueden producir respuestas en una minoría de los pacientes con mutaciones del NRAS44.
◊ Dada la baja probabilidad de que se superpongan mutaciones tratables (incluidas las del BRAF y el KIT), la presencia de una mutación del NRAS
puede identificar a pacientes que no se beneficiarán de pruebas moleculares adicionales.
• Otras mutaciones poco frecuentes detectadas por el panel de secuenciación de nueva generación (NGS)
Las fusiones en NTRK1, NTRK2 y NTRK3 ocurren con muy poca frecuencia (<1 %) en los diferentes tipos de melanomas45.
◊ Las fusiones en estos genes se corresponden con un índice de respuesta alto a los inhibidores del TRK, larotrectinib o entrectinib46,47.
Las fusiones en ALK y ROS1, más frecuentes en el cáncer de pulmón, ocurren con muy poca frecuencia (<1 % de incidencia) en los diferentes tipos de
melanomas48.
◊ Las fusiones en estos genes pueden predisponer una actividad clínica a partir de los inhibidores de estos genes (por ej., crizotinib, entrectinib)47.
• Métodos de pruebas de mutación

La IHQ es una técnica para visualizar de forma selectiva los antígenos (proteínas) en la sección del tejido a través del uso de anticuerpos que se unen
a esos antígenos específicos. La IHQ se puede usar para detectar el BRAF V600E y también el c-KIT. Es una prueba indirecta que detecta la proteína
mutada.
◊ La prueba IHQ del BRAF VE1 (V600E) se puede usar como una prueba de detección rápida para evaluar el estado del BRAF en el melanoma y para
un posible inicio de un régimen de tratamiento con un inhibidor del BRAF. La sensibilidad y la especificidad del anticuerpo VE1 que se registra es
de 89,2 % y 96,2 %, respectivamente, con valores predictivos positivos y negativos de 97,1 % y 86,2 %, respectivamente. Se recomienda realizar una
prueba molecular para confirmar el BRAF, en particular en el entorno de un resultado negativo de IHQ49,50.
◊ La prueba IHQ del KIT se puede usar como herramienta de detección para evaluar el estado del KIT en un melanoma lentiginoso acral o mucoso.
Debido al amplio rango de diferentes mutaciones del KIT y a la falta del uso generalizado de esta prueba, se recomienda realizar una prueba molecular
para confirmar el C-KIT y así evitar falsos positivos y negativos51.
La NGS, también denominada secuenciación de nueva generación o de alto rendimiento, describe diferentes tecnologías de secuenciación que permiten
la secuenciación del ADN y del ARN de forma mucho más rápida y más económica que la secuenciación de Sanger utilizada anteriormente. Los paneles
de único gen o de varios genes pequeños se usan en algunos casos para probar un gen (BRAF) o una cantidad limitada de genes.
◊ Se prefieren pruebas moleculares en tejido tumoral, pero se pueden realizar en sangre periférica (biopsia líquida) si hay tejido tumoral disponible.
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• Indicaciones para las pruebas genéticas
El panel no recomienda las pruebas del BRAF o la NGS para melanoma cutáneo extirpado en estadio I-II, a menos que se registre para la participación en
un ensayo clínico.
Se recomienda la prueba de mutación del BRAF para pacientes en estadio III con alto riesgo de recidiva para quienes la terapia dirigida al BRAF puede
ser una opción.
Para la presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica, obtener tejido para comprobar alteraciones del BRAF y, en el contexto
clínico apropiado, el KIT de cada biopsia de la metástasis (preferido) o material de archivo si el paciente puede ser derivado a un tratamiento dirigido.
Se recomienda un perfil genómico más amplio (por ej., paneles de NGS más grandes, mutaciones del BRAF no V600) si es viable, en especial si los
resultados de las pruebas pueden orientar las decisiones de tratamiento futuro o la elegibilidad para participar en un ensayo clínico.
Si la prueba de único gen del BRAF fue la primera que se realizó y da resultado negativo, los médicos deben considerar seriamente utilizar paneles NGS
para identificar otros posibles objetivos genéticos (por ej., KIT, BRAF no V600).
• Biomarcadores con posible utilidad para inmunoterapia

PD-L1 (ligando 1 de muerte programada)
◊ La utilidad de este biomarcador requiere mayor investigación.
◊ El PD-L1 es una molécula correguladora que puede ser expresada por células tumorales y macrógafos infiltrantes de tumores, e inhibir respuestas
antitumorales mediadas por células T. El PD-1, un receptor de las células T, se une a PD-L1 y de esa forma inhibe la activación de la célula T52.
◊ La IHQ para PD-L1 puede ayudar a identificar pacientes con mayor probabilidad de responder a los inhibidores de puntos de control inmunitario.
– Se han desarrollado diferentes clones de anticuerpos para el análisis IHQ de la expresión PD-L1, y mientras varios mostraron una equivalencia
relativa, otros no.
– La interpretación de la IHQ de PD-L1 por lo general se centra en la proporción de las células tumorales que expresan coloración en la membrana en
algún nivel y, por lo tanto, es una variable continua.
– El umbral para definir un nivel elevado de la expresión de PD-L1, significativo a nivel clínico, depende del anticuerpo y de la plataforma
implementada, que puede ser única para cada tratamiento con un inhibidor de punto de control. La existencia de diferentes ensayos para PD-L1
plantearon inquietudes entre los anatomopatólogos y oncólogos53.
– Una expresión elevada de PD-L1 (>5 %) puede indicar resultados equivalentes entre una monoterapia con nivolumab y la combinación de
ipilimumab y nivolumab en pacientes con melanoma no resecable o metastásico. Una expresión baja de PD-L1 puede indicar un peor resultado de
la monoterapia con nivolumab, en comparación con la combinación ipilimumab/nivolumab. Incluso en estos escenarios (es decir, una expresión de
PD-L1 muy alta o muy baja), no se recomienda el uso de rutina de la expresión de PD-L1 para tomar decisiones con respecto al tratamiento54.
– Las pruebas de tumores PD-L1 no deben guiar la toma de decisiones clínicas54.
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• Biomarcadores con posible utilidad para inmunoterapia (continúa)
Carga mutacional somática
◊ La cantidad total de mutaciones presentes en un tumor (carga mutacional) parece correlacionarse con la respuesta a los inhibidores de puntos de
control inmunitario (tanto con la combinación ipilimumab y nivolumab, como los agentes anti-PD-1 con un agente único) en melanomas y otros tipos
de cáncer55,56.
◊ El mecanismo de este efecto puede relacionarse con un mayor número de mutaciones que producen un aumento de neoantígenos, proteínas que
parecen extrañas para el sistema inmunitario57.
◊ Si bien la secuenciación de exoma completo es la única forma de cuantificar de forma definitiva la carga mutacional, hay estudios que demostraron
que la carga mutacional evaluada con NGS dirigida se correlaciona estrechamente con los resultados de ensayos de secuenciación de exoma
completo y muestra una correlación similar con las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario58-60.
◊ El uso de la carga mutacional para orientar las decisiones sobre el tratamiento sigue en fase de investigación por el momento.
• Motivos para volver a evaluar el tejido metastásico

Las mutaciones del BRAF y del KIT parecen ser eventos genéticos conductores tempranos en el melanoma61. Repetir pruebas moleculares tras una
recidiva o metástasis probablemente sea poco productivo, a menos que se utilicen métodos de prueba nuevos o más integrales o se disponga de una
muestra más grande y representativa en caso de que exista preocupación por errores de muestreo.
Repetir las pruebas luego de una progresión sobre un tratamiento dirigido (tratamiento dirigido por BRAF o KIT) no pareciera ser de utilidad clínica, ya
que los mecanismos de resistencia son diversos y no tienen importancia a nivel pronóstico o terapéutico62.
Mientras que la mutación V600E es la mutación BRAF más común, existen otras mutaciones BRAF que pueden responder igualmente bien a los
inhibidores del BRAF. Algunas pruebas tienen menor sensibilidad/especificidad o detectan solo mutaciones particulares. Si es necesario para la
atención clínica, se puede justificar la repetición de pruebas utilizando una metodología diferente para detectar mutaciones del BRAF no V600E u otras
mutaciones en diferentes genes. Si el tejido presentado inicialmente fue de mala calidad, es posible que se requiera una nueva biopsia antes de indicar
la repetición de las pruebas.
• Requisitos de las pruebas moleculares

Uso de un laboratorio debidamente autorizado (CLIA o CAP)
Comprender los tipos de muestras (fresca, fresca congelada, fijada en formol e incluida en parafina) que se necesitan para las diferentes metodologías
de pruebas, que deben ser aceptadas por el laboratorio de análisis
Comprender las metodologías usadas y sus limitaciones
Comprender para cada método específico el espectro de alteraciones que pueden y no pueden probarse
Comprender si una muestra de tumor fue revisada a nivel histológico y fue una muestra representativa
Continuación
® ® ®
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REFERENCIAS
1
Emanuel PO, Andea AA, Vidal CI, et al. Evidence behind 11
Bellomo D, Arias-Mejias SM, Ramana C, et al. Model 21
Harris LN, Ismaila N, McShane LM, et al. Use of
the use of molecular tests in melanocytic lesions and combining tumor molecular and clinicopathologic risk biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic
practice patterns of these tests by dermatopathologists. J factors predicts sentinel lymph node metastasis in primary therapy for women with early-stage invasive breast cancer:
Cutan Pathol 2018;45:839-846. cutaneous melanoma. JCO Precis Oncol 2020;4:319-334. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice
2
Vidal CI, Armbrect EA, Andea AA, et al. Appropriate use 12
Greenhaw BN, Covington KR, Kurley SJ, et al. Molecular Guideline. J Clin Oncol 2016;34:1134-1150.
criteria in dermatopathology: Initial recommendations from risk prediction in cutaneous melanoma: a meta-analysis 22
Gastman BR, Gerami P, Kurley SJ, et al. Identification of
the American Society of Dermatopathology. J Cutan Pathol of the 31-gene expression profile prognostic test in patients at risk of metastasis using a prognostic 31‑gene
2018;45:563-580. 1,479 patients. J Am Acad Dermatol 2020;83:745-753. expression profile in subpopulations of melanoma patients
3
Alomari AK, Miedema JR, Carter MD, et al. DNA copy 13
Grossman D, Okwundu N, Bartlett EK, et al. Prognostic with favorable outcomes by standard criteria. J Am Acad
number changes correlate with clinical behavior in gene expression profiling in cutaneous melanoma: Dermatol 2019;80:149-157 e4.
melanocytic neoplasms: proposal of an algorithmic identifying the knowledge gaps and assessing the clinical 23
Cook RW, Middlebrook B, Wilkinson J, et al. Analytic
approach. Mod Pathol 2020;33:1307-1317. benefit. JAMA Dermatol 2020; 156:1004-1011. validity of DecisionDx-Melanoma, a gene expression
4
Eggermont AMM, Bellomo D, Arias-Mejias SM, et al. 14
Chan WH, Tsao H. Consensus, controversy, and profile test for determining metastatic risk in melanoma
Identification of stage I/IIA melanoma patients at high risk conversations about gene expression profiling in patients. Diagn Pathol 2018;13:13.
for disease relapse using a clinicopathologic and gene melanoma. JAMA Dermatol 2020;156:949-951. 24
Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma
expression model Eur J Cancer 2020;140:11-18. 15
Kargas-Dick AW, Greenbaum, Gall, V, et al. Evaluation of staging: Evidence-based changes in the American Joint
5
Gambichler T, Tsagoudis K, Kiecker F, et al. Prognostic a Gene Expression Profiling Assay in Primary Cutaneous Committee on Cancer eighth edition cancer staging
significance of an 11-gene RNA assay in archival tissue Melanoma. Ann Surg Oncol 2021;28:4582-4589. manual. CA Cancer J Clin 2017;67:472-492.
of cutaneous melanoma stage I-III patients Eur J Cancer 16
Keller J, Schwartz TL, Lizalek JM, et al. Prospective 25
Lo SN, Ma J, Scolyer RA, et al. Improved Risk Prediction
2021;143:11-18. validation of the prognostic 31-gene expression profiling Calculator for Sentinel Node Positivity in Patients With
6
Hsueh EC, DeBloom Jr, Lee JH, et al. Long-Term test in primary cutaneous melanoma. Cancer Med Melanoma: The Melanoma Institute Australia Nomogram J
Outcomes in a Multicenter, Prospective Cohort Evaluating 2019;8:2205-2212. Clin Onc 2021;38:2719-2727.
the Prognostic 31-Gene Expression Profile for Cutaneous 17
Podlipnik S, Carrera C, Boada A, et al. Early outcome of
Melanoma. J Clin Onc JCO Precis Oncol 2021;5:589‑601. a 31-gene expression profile test in 86 AJCC stage IB-II
7
Gerami P, Cook RW, Wilkinson J, et al. Development of a melanoma patients. A prospective multicentre cohort study.
prognostic genetic signature to predict the metastatic risk J Eur Acad Dermatol Venereol 2019;33:857-862.
associated with cutaneous melanoma. Clin Cancer Res 18
Marchetti MA, Bartlett EK, Dusza SW, Bichakjian CK.
2015;21:175-183. Use of a prognostic gene expression profile test for T1
8
Gerami P, Cook RW, Russell MC, et al. Gene expression cutaneous melanoma: Will it help or harm patients? J Am
profiling for molecular staging of cutaneous melanoma Acad Dermatol 2019;80:e161-e162.
in patients undergoing sentinel lymph node biopsy. J Am 19
Kovarik CL, Chu EY, Adamson AS. Gene expression
Acad Dermatol 2015;72:780-785. profile testing for thin melanoma: Evidence to
9
Zager JS, Gastman BR, Leachman S, et al. Performance support clinical use remains thin. JAMA Dermatol
of a prognostic 31-gene expression profile in an 2020;156:837‑838.
independent cohort of 523 cutaneous melanoma patients. 20
Marchetti MA, Coit DG, Dusza SW, et al. Performance of
BMC Cancer 2018;18:130. gene expression profile tests for prognosis in patients with
10
Hsueh EC, DeBloom JR, Lee J, et al. Interim analysis of localized cutaneous melanoma: a systematic review and
survival in a prospective, multi-center registry cohort of meta-analysis. JAMA Dermatol 2020;156:1-10.
cutaneous melanoma tested with a prognostic 31-gene
expression profile test. J Hematol Oncol 2017;10:152.
Continuación
® ® ®
6 DE 8

Índice

REFERENCIAS
26
Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets 38
Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for 48
Cancer Genome Atlas N. Genomic classification of
of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med melanomas harboring mutationally activated or amplified cutaneous melanoma. Cell 2015;161:1681-1696.
2005;353:2135-2147. KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun- 49
Long GV, Wilmott JS, Capper D, et al.
27
Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF damaged skin. J Clin Oncol 2013;31:3182-3190. Immunohistochemistry is highly sensitive and specific for
gene in human cancer. Nature 2002;417:949-954. 39
Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT the detection of V600E BRAF mutation in melanoma. Am J
28
Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA Surg Pathol 2013;37:61-65.
mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl 2011;305:2327-2334. 50
Schirosi L, Strippoli S, Gaudio F, et al. Is
J Med 2010;363:809-819. 40
Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, single- immunohistochemistry of BRAF V600E useful as a
29
Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic screening tool and during progression disease of
with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin melanoma patients? BMC Cancer 2016;16:905.
Med 2012;367:107-114. Oncol 2011;29:2904-2909. 51
Torres-Cabala CA, Wang WL, Trent J, et al. Correlation
30
Long GV, Eroglu Z, Infante J, et al. Long-term outcomes 41
Guo J, Carvajal RD, Dummer R, et al. Efficacy and safety between KIT expression and KIT mutation in melanoma: a
in patients with BRAF V600-mutant metastatic melanoma of nilotinib in patients with KIT-mutated metastatic or study of 173 cases with emphasis on the acral-lentiginous/
who received dabrafenib combined with trametinib. J Clin inoperable melanoma: final results from the global, single- mucosal type. Mod Pathol 2009;22:1446-1456.
Oncol 2018;36:667-673. arm, phase II TEAM trial. Ann Oncol 2017;28:1380-1387. 52
Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using
31
Klein O, Clements A, Menzies AM, et al. BRAF inhibitor 42
Johnson DB, Smalley KS, Sosman JA. Molecular checkpoint blockade. Science 2018;359:1350-1355.
activity in V600R metastatic melanoma. Eur J Cancer pathways: targeting NRAS in melanoma and 53
Udall M, Rizzo M, Kenny J, et al. PD-L1 diagnostic tests: a
2013;49:1073-1079. acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res systematic literature review of scoring algorithms and test-
32
Menzer C, Menzies AM, Carlino MS, et al. Targeted 2014;20:4186‑4192. validation metrics. Diagn Pathol 2018;13:12.
therapy in advanced melanoma with rare BRAF mutations. 43
Devitt B, Liu W, Salemi R, et al. Clinical outcome and 54
Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year
J Clin Oncol 2019;37:3142-3151. pathological features associated with NRAS mutation survival with combined nivolumab and ipilimumab in
33
Dahlman KB, Xia J, Hutchinson K, et al. BRAF(L597) in cutaneous melanoma. Pigment Cell Melanoma Res advanced melanoma. N Engl J Med 2019;381:1535-1546.
mutations in melanoma are associated with sensitivity to 2011;24:666-672. 55
Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic
MEK inhibitors. Cancer Discov 2012;2:791-797. 44
Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based
34
Dankner M, Lajoie M, Moldoveanu D, et al. Dual MAPK versus dacarbazine in patients with advanced NRAS- immunotherapy. Science 2018;362.
inhibition is an effective therapeutic strategy for a subset mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label,
of Class II BRAF mutant melanomas. Clin Cancer Res randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:435-445.
2018;24:6483-6494. 45
Okamura R, Boichard A, Kato S, et al. Analysis of NTRK
35
Hutchinson KE, Lipson D, Stephens PJ, et al. BRAF alterations in pan-cancer adult and pediatric malignancies:
fusions define a distinct molecular subset of melanomas Implications for NTRK-targeted therapeutics. JCO Precis
with potential sensitivity to MEK inhibition. Clin Cancer Res Oncol 2018;2018.
2013;19:6696-6702. 46
Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of
36
Botton T, Yeh I, Nelson T, et al. Recurrent BRAF kinase larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and
fusions in melanocytic tumors offer an opportunity children. N Engl J Med 2018;378:731-739.
for targeted therapy. Pigment Cell Melanoma Res 47
Drilon A, Siena S, Ou SI, et al. Safety and antitumor
2013;26:845-851. activity of the multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK
37
Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic inhibitor entrectinib: Combined results from two phase I
activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov
Oncol 2006;24:4340-4346. 2017;7:400-409.
Continuación
® ® ®
7 DE 8

Índice

REFERENCIAS
56
Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018;378:2093-2104.
57
Gubin MM, Schreiber RD. CANCER. The odds of immunotherapy success. Science 2015;350:158-159.
58
Johnson DB, Frampton GM, Rioth MJ, et al. Targeted next generation sequencing identifies markers of response to PD-1 blockade. Cancer Immunol Res 2016;4:959-967.
59
Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34.
60
Roszik J, Haydu LE, Hess KR, et al. Novel algorithmic approach predicts tumor mutation load and correlates with immunotherapy clinical outcomes using a defined gene mutation set.
BMC Med 2016;14:168.
61
Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, et al. The genetic evolution of melanoma from precursor lesions. N Engl J Med 2015;373:1926-1936.
62
Johnson DB, Menzies AM, Zimmer L, et al. Acquired BRAF inhibitor resistance: A multicenter meta-analysis of the spectrum and frequencies, clinical behaviour, and phenotypic
associations of resistance mechanisms. Eur J Cancer 2015;51:2792-2799.
® ® ®
8 DE 8

Índice
PRINCIPIOS DE LA OBTENCIÓN DE IMÁGENES1-10
Las modalidades de los estudios por imágenes incluyen:

• Ecografía del lecho ganglionar para evaluación de ganglios linfáticos regionalesa
• Estudios por imágenes de secciones transversales, que incluyen TC de tórax/abdominal/pélvica (y de cuello si hay indicación clínica) con contraste
intravenoso (IV) o FDG TEP/TC de cuerpo enterob
• RM de cerebro con contraste IV
• Aplicación no uniforme de la radiografía de tórax en el seguimiento y monitorización de pacientes con melanoma avanzado en diferentes instituciones
miembro de la NCCN
• Se deben realizar exploraciones con contraste IV a menos que esté contraindicado; el contraste IV no es necesario para las TC de tórax que buscan
detectar metástasis de pulmón
a
La evaluación con ecografía ganglionar para melanoma requiere experiencia radiológica específica. Los criterios relativos a la afectación ganglionar temprana del melanoma incluyen
los siguientes: islotes hipoecoicos en la corteza, engrosamiento cortical focal asimétrico y vascularidad periférica, particularmente cuando hay perfusión detectable en el área de
engrosamiento cortical. La biopsia con aguja gruesa o AAF de ganglios linfáticos sospechosos debe dirigirse a las áreas atípicas dentro de la corteza identificadas en la ecografía11-15.
b
La elección de la modalidad depende de las circunstancias clínicas. Varios estudios retrospectivos indican que FDG TEP/TC puede ser más sensible en el diagnóstico de metástasis
distantes, en especial en las extremidades16-22.
Continuación
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-D
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Índice
Estudios de diagnósticos iniciales (referencia)

• En todas las instancias, se recomienda realizar estudios por imágenes para evaluar signos o síntomas específicos que indiquen la presencia de posibles
metástasis.
• A continuación, se resumen las recomendaciones específicas de cada estadio para los estudios por imágenes de rutina durante los estudios de
diagnóstico iniciales.
• Estadio 0, IA, IB, II

No se recomienda un estudio por imágenes de sección transversal de rutina con o sin estudios del cerebro.
Estadio I/II: La ecografía del lecho ganglionar no reemplaza la BGLC. Considerar la ecografía del lecho ganglionar antes de la BGLC para los pacientes
con melanoma con una exploración física regional equívoca del ganglio linfático. Las anomalías o lesiones sospechosas en las ecografías de lecho
ganglionar se deben confirmar por histología. La ecografía del lecho ganglionar negativa no reemplaza la biopsia de ganglios linfáticos clínicamente
sospechosos.
• Estadio IIIA (ganglio centinela positivo)

Considerar los estudios por imágenes de sección transversal para la estadificación de referencia.
• Estadio IIIB/C/D
Estudio por imágenes de sección transversal con o sin estudios del cerebro para la estadificación de referencia.
• Recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente)c

Los estudios por imágenes de diagnóstico iniciales deben adecuarse a las características del tumor primario y estadio de melanoma (ver las
recomendaciones anteriores para el estadio 0, IA, IB, II).
• Estadio IV o recidiva con enfermedad metastásica distante

Estudios por imágenes de sección transversal y del cerebro.
• Recidiva de satélite local/en tránsitod; recidiva ganglionar

Estudio por imágenes de sección transversal con o sin estudios del cerebro para evaluar el alcance de la enfermedad.
c
La recidiva de cicatriz real (enfermedad persistente) se define por la presencia de la fase de crecimiento in situ o crecimiento radial.
d
La recidiva satélite local/en tránsito sin fase de crecimiento radial o in situ, con recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la cicatriz del melanoma o de la
metástasis satélite adyacente a la cicatriz del melanoma. Las metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel biológico y pronóstico.
Continuación
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2 DE 5

Índice
Evaluación de la respuesta al tratamiento

• Para los pacientes sin evidencia de enfermedad posterior a una cirugía, las recomendaciones de estudios por imágenes se encuentran en la sección
Seguimiento (Ver ME-10).
• Para un tratamiento activo aparte de la extirpación quirúrgica completa, se debe hacer una evaluación de la respuesta y se debe incluir un examen clínico
y/o un estudio por imágenes (transversal ± cerebro). Para los pacientes que reciben un tratamiento activo no quirúrgico, se recomienda realizar estudios
por imágenes en el transcurso del tratamiento en intervalos adecuados a nivel clínico en las siguientes condiciones clínicas:
Estadio III (satélite clínico o en tránsitoe) en recidiva primario o local, satélite y/o en tránsitod
Recidiva ganglionar en lecho ganglionar previamente extirpado que es no resecablef o que se extirpó de forma incompleta
Enfermedad metastásica distante limitada (resecable)
Enfermedad metastásica distante diseminada (no resecable)
d
La recidiva satélite local/en tránsito sin fase de crecimiento radial o in situ, con recidiva en grasa subcutánea o cutánea profunda intralinfática dentro de la cicatriz del melanoma o de la
metástasis satélite adyacente a la cicatriz del melanoma. Las metástasis satélites y en tránsito son similares a nivel biológico y pronóstico.
e
Las metástasis intralinfáticas se pueden caracterizar como metástasis de tumor satélite detectable a nivel clínico o patológico (metástasis cutánea visible o microscópica y/o subcutánea
presente en un rango de hasta 2 cm del melanoma primario) o metástasis en tránsito (metástasis cutáneas y/o subcutáneas regionales identificadas a una distancia >2 cm del
melanoma primario). El corte de 2 cm es coherente con las definiciones de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Las metástasis satélites y en tránsito son
similares a nivel biológico y pronóstico.
f
La enfermedad puede ser no resecable por medios técnicos (por ej., afectación de una estructura neurovascular importante) o no resecable por medios clínicos (por ej., una enfermedad
ganglionar remota), para la que una cirugía sola tendría un beneficio clínico mínimo.
Continuación
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Índice
Seguimiento (vigilancia de la recidiva en pacientes sin evidencia de la enfermedad)

• La duración y los intervalos del seguimiento se deben adaptar según el estadio y la evaluación de factores de riesgo de recidiva. La intensidad e
interpretación de los estudios por imágenes de sección transversal también deben basarse en el potencial de falsos positivos, el deseo de evitar pruebas
o tratamientos invasivos innecesarios, la ansiedad del paciente, los posibles efectos adversos de la exposición acumulativa a la radiación y los costos
médicos, como así también en las opciones de tratamiento disponibles en el caso de que se detecte una recidiva asintomática.
• Existen datos limitados que indican mejores resultados para el paciente después de la recidiva detectada por imágenes en pacientes asintomáticos.
Un estudio retrospectivo mostró una mejora de la SG en pacientes con enfermedad en estadio IIC-IIIC (AJCC-7) resecada con recidiva asintomática
detectada por seguimiento que fueron tratados con inhibición del punto de control inmunitario, en comparación con un tratamiento similar en aquellos
con recidiva sintomática17.
En pacientes con un examen de ganglios linfáticos equívoco, se debe considerar realizar un seguimiento a corto plazo y/u otros estudios por imágenes
(ecografía [de elección] o TC), con biopsia guiada por imágenes, según se justifique.
Generalmente es preferible realizar ecografías de ganglios linfáticos regionales en pacientes con una BGLC positiva a quienes no se les practicó
una linfadenectomía completa, cuando haya profesionales disponibles. Podría resultar apropiado para la frecuencia de los exámenes clínicos y el
seguimiento con ecografías ser consistente con los dos ensayos prospectivos aleatorizados (MSLT-II y DeCOG): cada 4 meses durante los primeros
2 años y luego cada 6 meses durante los años 3 hasta el 5.
Cuando se dispone de experiencia radiológica, se puede utilizar la ecografía ganglionar regional en melanomas de mayor riesgo (por ej., T3/T4) si la
BGLC no se realiza o no es técnicamente factible. La ecografía del lecho ganglionar no reemplaza la BGLC.
• Estadio 0 in situ
No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar la recidiva asintomática o la enfermedad metastásica.
• Estadio IA–IIA (sin evidencia de enfermedad)
Estudios por imágenes (transversal), según indicaciones, para evaluar signos o síntomas específicos.
No se recomienda realizar estudios por imágenes (transversal) de rutina para detectar la recidiva asintomática o la enfermedad metastásica.
• Estadio IIB-IV (sin evidencia de enfermedad)
Estudios por imágenes (transversal ± cerebro), según indicaciones, para evaluar signos o síntomas específicos.
Considerar realizar estudios por imágenes (transversal ± cerebro) cada 3 a 12 meses durante 2 años, luego cada 6 a 12 meses durante otros 3 años
(a menos que se indique otra frecuencia por la participación en un ensayo clínico) para detectar la recidiva o la enfermedad metastásica (categoría 2B).
◊ Se recomienda un seguimiento de mayor frecuencia con RM para pacientes con metástasis cerebral previa.
◊ Las RM de cerebro periódicas hasta por 3 años pueden ser apropiadas para detectar metástasis cerebrales asintomáticas en pacientes de alto riesgo
con un estadio IIIC o superior sin metástasis previa del sistema nervioso central (SNC).
◊ No hay una aplicación uniforme de la radiografía de tórax en el seguimiento y la monitorización de pacientes con melanoma avanzado en diferentes
instituciones miembro de la NCCN.
No se recomienda realizar estudios por imágenes de rutina para detectar la recidiva asintomática o la enfermedad metastásica después de 3 a 5 años,
según el riesgo de recidiva.
® ® ®
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PRINCIPIOS DE LOS ESTUDIOS POR IMÁGENES

REFERENCIAS
1
Gold JS, Jaques DP, Busam KJ, et al. Yield and predictors of radiologic studies for identifying distant metastases in melanoma patients with a positive sentinel lymph node biopsy. Ann
Surg Oncol 2007;14:2133-2140.
2
Leiter U, Buettner PG, Eigentler TK, et al. Is detection of melanoma metastasis during surveillance in an early phase of development associated with a survival benefit? Melanoma Res
2010;20:240-246.
3
Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, et al. Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11 million
Australians. BMJ 2013;346:f2360.
4
Meyers MO, Yeh JJ, Frank J, et al. Method of detection of initial recurrence of stage II/III cutaneous melanoma: analysis of the utility of follow-up staging. Ann Surg Oncol
2009;16:941‑947.
5
Moore Dalal K, Zhou Q, Panageas KS, et al. Methods of detection of first recurrence in patients with stage I/II primary cutaneous melanoma after sentinel lymph node biopsy. Ann Surg
Oncol 2008;15:2206-2214.
6
Rodriguez Rivera AM, Alabbas H, Ramjaun A, Meguerditchian AN. Value of positron emission tomography scan in stage III cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis.
Surg Oncol 2014;23:11-16.
7
Podlipnik S, Carrera C, Sanchez M, et al. Performance of diagnostic tests in an intensive follow-up protocol for patients with American Joint Committee on Cancer (AJCC) stage IIB, IIC,
and III localized primary melanoma: A prospective cohort study. J Am Acad Dermatol 2016;75:516-524.
8
Romano E, Scordo M, Dusza SW, et al. Site and timing of first relapse in stage III melanoma patients: implications for follow-up guidelines. J Clin Oncol 2010;28:3042-3047.
9
Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst
2011;103:129‑142.
10
Yancovitz M, Finelt N, Warycha MA, et al. Role of radiologic imaging at the time of initial diagnosis of stage T1b-T3b melanoma. Cancer 2007;110:1107-1114.
11
van Akkooi ACJ, Voit CA, Verhoef C, Eggermont AMM. Potential cost-effectiveness of US-guided FNAC in melanoma patients as a primary procedure and in follow-up. Ann Surg Oncol
2010;17:660-662.
12
Voit CA, van Akkooi ACJ, Schafer-Hesterberg G, et al. Rotterdam Criteria for sentinel node (SN) tumor burden and the accuracy of ultrasound (US)-guided fine-needle aspiration cytology
(FNAC): can US-guided FNAC replace SN staging in patients with melanoma? J Clin Oncol 2009;27:4994-5000.
13
Voit CA, Oude CMC, Ulrich J, et al. Ultrasound of the sentinel node in melanoma patients: echo-free island is a discriminatory morphologic feature for node positivity Melanoma Res
2016;26;267-271.
14
Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med 2017;376:2211-2222.
15
Bartlett E, Lee AY, Spanheimer PM, et al. Nodal and systemic recurrence following observation of a positive sentinel lymph node in melanoma Br J Surg 2020;107:1480-1488.
16
Schröer-Günther MA, Wolff RF, Westwood ME, et al. F-18-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography (PET) and PET/computed tomography imaging in primary staging of
patients with malignant melanoma: a systematic review. Syst Rev 2012;1:62.
17
Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst
2011;103:129‑142.
18
Mohr P, Eggermont AM, Hauschild A, Buzaid A. Staging of cutaneous melanoma. Ann Oncol 2009;20:vi14–vi21.
19
Gao G, Gong B, Shen W. Meta-analysis of the additional value of integrated 18FDG PET-CT for tumor distant metastasis staging: comparison with 18FDG PET alone and CT alone.
Surg Oncol 2013;22:195-200.
20
Bourgeois AC, Chang TT, Fish LM, Bradley YC. Positron emission tomography/computed tomography in melanoma. Radiol Clin North Am 2013;51:865-879.
21
Krug B, Crott R, Lonneux M, et al. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review. Radiology 2008;249:836-844.
22
Ibrahim AM, May ML, Bosse D, et al. Imaging intensity and survival outcomes in high-risk resected melanoma treated by systemic therapy at recurrence. Ann Surg Oncol 2020;27:3683-
3691. Erratum in: Ibrahim AM, et al. Ann Surg Oncol 2020;27:976-977.
® ® ®
5 DE 5

Índice
PRINCIPIOS DE LOS MÁRGENES QUIRÚRGICOS PARA LA ESCISIÓN AMPLIA DE MELANOMAS PRIMARIOS

Espesor del tumor Márgenes quirúrgicos periféricos
recomendadosb,1-10
In situa 0,5–1 cm
≤1,0 mm 1 cm (categoría 1)
>1,0-2,0 mm 1-2 cm (categoría 1)
>2,0-4,0 mm 2 cm (categoría 1)
>4,0 mm 2 cm (categoría 1)
• La escisión local amplia implica la remoción de todo el tejido al nivel de la fascia, que normalmente se conserva a menos que esté comprometido por el
tumor. Los márgenes de resección periférica se pueden modificar en función de consideraciones anatómicas o funcionales individuales. Sin embargo,
la seguridad y eficacia de márgenes quirúrgicos más estrechos no se han estudiado prospectivamente de una manera controlada y aleatorizada. Los
márgenes más estrechos de lo recomendado pueden aumentar el riesgo de positividad de los márgenes y/o recidiva local.
• El tratamiento de referencia para la evaluación histológica del melanoma extirpado es el uso de secciones permanentes. Si se realiza una cirugía
micrográfica de Mohs (MMS), se recomienda firmemente el análisis de sección permanente de la muestra de citorreducción central para proporcionar
información completa sobre la estadificación. Considerar la demora en la reconstrucción compleja o el cierre de la herida hasta que se complete la
evaluación del margen histológico.
• No se recomienda una MMS para el tratamiento primario del melanoma cutáneo invasivo cuando se pueden obtener márgenes clínicos estándar. Se puede
considerar selectivamente para melanomas mínimamente invasivos (T1a) en áreas anatómicamente restringidas (es decir, cara, orejas, sitios acrales),
junto con otros métodos quirúrgicos que proporcionan una evaluación histológica integral, como la escisión por etapas con secciones permanentes para
su revisión por parte de un dermopatólogoa,11.
• Con respecto a los resultados relacionados con la enfermedad, no ha habido comparaciones prospectivas de diferentes métodos de escisión, incluida la
escisión amplia convencional, la MMS y la escisión por etapas con secciones permanentes. Todos los ensayos aleatorizados controlados de márgenes de
resección para melanoma cutáneo invasivo se realizaron con la técnica estándar de escisión amplia1-10. Cabe destacar que pocos incluyeron melanomas
de cabeza/cuello y ninguno incluyó melanomas acrales.
a
Para los MIS grandes y/o no bien definidos, del subtipo LM o lentiginoso acral o melanoma LM con un componente mínimamente invasivo (T1a) (también conocido como melanoma con
un alto grado de DSA), es posible que sean necesarios márgenes quirúrgicos >0,5 cm y deberían considerarse técnicas para la evaluación histológica integral de márgenes (es decir,
evaluación circunferencial completa del margen periférico y profundo)12-17. Si se realiza una MMS, el uso de tinciones inmunohistoquímicas melanocíticas de sección congelada puede
ayudar en la interpretación precisa de los márgenes histológicos. Para pacientes seleccionados con márgenes positivos después de la cirugía, en los que la resección adicional no es
factible o aconsejable, considerar imiquimod tópico (para pacientes con tipo MIS/LM) o RT.
b
Las recomendaciones de escisiones para melanoma invasivo se basan en márgenes clínicos medidos al momento de la cirugía y no en márgenes generales o histológicos, según
mediciones del anatomopatólogo. Sin embargo, los márgenes histológicos periféricos más estrechos se han asociado con tasas más altas de recidiva local de melanoma invasivo,
aunque no peores niveles de supervivencia específica de melanoma18-21. Los márgenes patológicos estrechos, particularmente del componente invasivo, pueden justificar una resección
quirúrgica adicional.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-E
® ® ®
1 DE 2

Índice
PRINCIPIOS DE LOS MÁRGENES QUIRÚRGICOS PARA LA ESCISIÓN AMPLIA DE MELANOMAS PRIMARIOS

REFERENCIAS
1
Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 1988;318:1159-1162.
2
Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991;126:438-441.
3
Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al. Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for
patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 2000;89:1495-1501.
4
Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial.
Ann Surg 1993;218:262-267; discussion 267-269.
5
Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol
2001;8:101-108.
6
Khayat D, Rixe O, Martin G, et al. Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick). Cancer 2003;97:1941-1946.
7
Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al. Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 2004;350:757-766.
8
Hayes AJ, Maynard L, Coombes G, et al. Wide versus narrow excision margins for high-risk, primary cutaneous melanomas: long-term follow-up of survival in a randomised trial. Lancet
Oncol 2016;17:184-192.
9
Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, et al. 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial. Lancet
2011;378:1635-1642.
10
Utjes D, Malmstedt J, Teras J, et al. 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: long-term follow-up of a multicentre, randomised
trial. Lancet 2019;394:471-477.
11
Adelsteinsson JN, Stoj VJ, Algzlan H, et al. Limitations in the literature regarding Mohs surgery and staged excision for melanoma: A critical review of quality and data reporting. J Am
Acad Dermatol 2021:S0190-9622:00772-00776.
12
Kunishige JH, Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for melanoma in situ. J Am Acad Dermatol 2012;66:438-444.
13
de Vries K, Greveling K, Prens LM, et al. Recurrence rate of lentigo maligna after micrographically controlled staged surgical excision. Br J Dermatol 2016;174:588-593.
14
Hanson J, Demer A, Liszewski W, et al. Improved overall survival of melanoma of the head and neck treated with Mohs micrographic surgery versus wide local excision. J Am Acad
Dermatol 2020;82:149-155.
15
Cheraghlou S, Christensen SR, Agogo GO, Girardi M. Comparison of survival after Mohs micrographic surgery vs wide margin excision for early-stage invasive melanoma. JAMA
Dermatol 2019;155:1252-1259.
16
Moyer JS, Rudy S, Boonstra PS, et al. Efficacy of staged excision with permanent section margin control for cutaneous head and neck melanoma. JAMA Dermatol 2017;153:282-288.
17
Liu A, Botkin A, Murray C, et al. Outcomes of staged excision with circumferential en face margin control for lentigo maligna of the head and neck. J Cutan Med Surg 2021;25:18-24.
18
MacKenzie Ross AD, Haydu LE, Quinn MJ, et al. The association between excision margins and local recurrence in 11,290 thin (t1) primary cutaneous melanomas: a case-control study.
Ann Surg Oncol 2016;23:1082-1089.
19
Haydu LE, Stollman JT, Scolyer RA, et al. Minimum safe pathologic excision margins for primary cutaneous melanomas (1-2 mm in thickness): analysis of 2131 patients treated at a
single center. Ann Surg Oncol 2016;23:1071-1081.
20
Lamboo LG, Haydu LE, Scolyer RA, et al. The optimum excision margin and regional node management for primary cutaneous T3 melanomas (2-4 mm in Thickness): a retrospective
study of 1587 patients treated at a single center. Ann Surg 2014;260:1095-1102.
21
Pasquali S, Haydu LE, Scolyer RA, et al. The importance of adequate primary tumor excision margins and sentinel node biopsy in achieving optimal locoregional control for patients with
thick primary melanomas. Ann Surg 2013;258:152-157.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-E
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Índice
PRINCIPIOS DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO LINFÁTICO CENTINELA (BGLC)
Principios generales
• La BGLC es un procedimiento quirúrgico desarrollado para estadificar de forma precisa a pacientes con melanoma cutáneo a través de una evaluación
patológica del lecho ganglionar regional y para proporcionar información pronóstica para pacientes con melanoma en estadio clínico I/II (sin evidencia
clínica o radiográfica de enfermedad ganglionar).
• En pacientes con melanoma clínico en estadio I/II, el estado del GLC es el indicador más contundente de supervivencia.
• El estado del GLC puede influir sobre futuras decisiones terapéuticas, incluidas las recomendaciones de un seguimiento activo con ecografías del lecho
ganglionar o linfadenectomía completa, terapia adyuvante y el tipo/frecuencia de consultas clínicas o de estudios por imágenes de seguimiento.
• Determinadas características patológicas del tumor primario están asociadas con un mayor riesgo de positividad del GLC, donde el espesor del tumor es
el indicador más confiable de una BGLC positiva.
• NCCN hace recomendaciones sobre cuándo realizar una BGLC en función de la probabilidad de que un paciente tenga una BGLC positiva.
• La BGLC se deben analizar con todos los pacientes con melanoma en estadio clínico IB o II, con las siguientes consideraciones:
Para pacientes con melanoma con profundidad de Breslow <0,8 mm sin ulceración (T1a) u otras características adversas, la probabilidad de un GLC
positivo es menor al 5 %. NCCN por lo general no recomienda una BGLC para estos pacientes a menos que haya una incertidumbre considerable con
respecto a la adecuación de la microestadificación (por ej., márgenes profundos positivos).
Para pacientes con melanoma T1b en estadio clínico IB (profundidad de Breslow <0,8 mm con ulceración o de 0,8 a 1 mm con o sin ulceración) o
lesiones T1a con profundidad de Breslow <0,8 mm y con otras características adversas (por ej., índice mitótico ≥2/mm2 [en particular en el contexto
de edades jóvenes], invasión linfovascular o una combinación de estos factores), la probabilidad de una BGLC positiva es entre 5 % y 10 %. NCCN
recomienda analizar y considerar una BGLC para estos pacientes.
Para pacientes con melanoma de estadio IB (T2a) o II (T2b o mayor), la probabilidad de un GLC positivo por lo general es mayor al 10 %. Sin embargo,
hay subconjuntos de pacientes (no mitogénicos o pacientes mayores) para quienes la probabilidad de un GLC positivo es considerablemente inferior1,2.
NCCN recomienda analizar y ofrecer una BGLC para estos pacientes.
Independientemente del riesgo de un paciente de tener una BGLC positiva, si no está en condiciones médicas o si es poco probable que pueda actuar
en consecuencia de la información que la BGLC proporcionaría (por ej., realizar un seguimiento con ecografías del lecho ganglionar, practicarse una
linfadenectomía completa, considerar una terapia adyuvante o cambiar de programa de seguimiento), es razonable que prescinda de la BGLC.
Las pruebas de PEG de pronóstico para diferenciar entre melanomas de bajo y alto riesgo de metástasis no deben reemplazar los procedimientos de
estadificación patológica. Las pruebas de PEG actualmente disponibles no deben utilizarse para determinar la elegibilidad para una BGLC.
• Si bien la precisión de la BGLC puede ser inferior después de una escisión amplia previa, un colgajo de rotación o un cierre de injerto de piel de un
melanoma primario, puede considerarse como una opción en este contexto.
• En el contexto de una metástasis en tránsito aislada o de una recidiva local de un melanoma primario sin metástasis distante o ganglionar regional
manifiesta a nivel clínico o radiográfico, se puede considerar realizar una BGLC.
Continuación
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-F
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Principios de medicina nuclear

• A los pacientes se les practica una linfoscintigrafía prequirúrgica para identificar el lecho linfático regional y el GLC individual dentro de ese lecho.
• Por lo general, se inyectan entre 0,5 y 1,0 mCi del radiocoloide Tc-99m de manera intradérmica en 4 a 5 ubicaciones alrededor del sitio de la biopsia. Se
pueden obtener imágenes dinámicas y estáticas.
• En casos seleccionados, en especial en la cabeza, el cuello y regiones de la pelvis, se puede realizar una TC por emisión de fotón único (SPECT) como
complemento de las imágenes planares para definir mejor la ubicación anatómica de los ganglios centinela.
• La linfoscintigrafía puede realizarse el día de la cirugía o el día previo. Si se realiza la tarde previa, se debe usar una dosis más alta de radiocoloide, y la
cirugía se debe realizar lo más temprano posible al día siguiente.
• Los estudios por imágenes deben incluir todos los lechos ganglionares anatómicos potencialmente relevantes, como así también los sitios fuera de los
lechos ganglionares conocidos. Esto incluiría la extremidad completa para los melanomas en extremidades; estudios por imágenes del lecho ganglionar
bilateral inguinal, axilar y cervical para los melanomas de tronco y estudios por imágenes del lecho ganglionar pélvico para los melanomas en las
extremidades inferiores y del tronco inferior.
Principios de la cirugía
• El mapeo linfático se suele realizar antes de la escisión local amplia si se realiza en el mismo procedimiento. Si el sitio primario está cerca del lecho
ganglionar de la BGLC e interfiere con los recuentos/uso de sonda gama, es aceptable realizar la escisión amplia del tumor primario antes de la BGLC.
• Cuando se utiliza, se inyecta un colorante azul (por lo general isosulfán azul o metileno azul) de forma intradérmica (no subcutánea) con una aguja de
calibre fino en el sitio de la lesión primaria. El masaje en la lesión primaria no suele ser necesario.
• Se realiza una incisión en el lecho linfático regional del drenaje linfático previsto sobre el sitio en el que el recuento gama transcutáneo es mayor,
orientando la herida para que sea compatible con una posible linfadenectomía completa futura. Una vez que se haya realizado la incisión en la piel sobre
el GLC, se realiza una exploración del tejido dirigida por sonda gama para poder identificar el GLC.
• Una vez que se identifica y extrae, se examina el GLC con la sonda gama ex vivo. Se realiza una mayor exploración ganglionar y se identifica el GLC si los
recuentos gama máximos son >10 % del recuento de GLC máximo o si están de color azul.
• En el caso de melanomas de extremidades inferiores con ganglios iliacos en el mismo canal linfático que un GLC femoral superficial más próximo, se
puede omitir la escisión de los ganglios de segundo orden. Sin embargo, si están en distintos canales linfáticos o si no hay certezas con respecto a su
patrón de drenaje, estos GLC se deben identificar y extirpar.
• También se deben extirpar los GLC en tránsito (de intervalo o ectópicos) que se identifiquen como más próximos al lecho ganglionar de drenaje.
Referencias
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Índice
Principios de la patología
• Los GLC no se deben enviar para un análisis de sección congelada.
• Los GLC están fijados en formaldehído e incluidos en parafina para el posterior análisis.
• Para el examen histológico, ya sea para el análisis del ganglio centinela como para la evaluación del ganglio linfático regional de rutina, se debe enviar
el ganglio completo. Para las evaluaciones de rutina, los ganglios linfáticos grandes se deben dividir o fraccionar en intervalos de 2 mm, mientras que
los ganglios más pequeños (<5 mm) se pueden enviar enteros. Se deben analizar los GLC a través de la tinción con hematoxilina y eosina estándar y del
teñido inmunohistoquímico como HMB45, S100, MELAN-A o SOX-103.
• En casos en los que los resultados histológicos del GLC sean equívocos, se debe considerar establecer una comparación de la citomorfología con la del
tumor primario, tinciones inmunohistoquímicas adicionales para PRAME (para la diferenciación entre nevi ganglionares frente a metástasis de melanoma)
y/o consultar con un dermatopatólogo experto4-6.
• Se debe tener precaución al considerar que un GLC es positivo únicamente en función de la tinción inmunohistoquímica de células pequeñas poco
frecuentes que carecen de atipia citomorfológica. Se puede observar tinción positiva de células no melanoma poco frecuentes en ganglios linfáticos con
una variedad de tinciones inmunohistoquímicas utilizadas para detectar melanocitos. Se recomienda la correlación de la tinción inmunohistoquímica con
el portaobjetos de HyE. Los niveles adicionales de HyE y las tinciones inmunohistoquímicas pueden ser útiles3,7-8.
• Se debe registrar la cantidad de GLC positivos y negativos examinados. Si hay metástasis, se debe registrar la dimensión más grande del tamaño del
tumor (en mm, medida con una precisión de 0,1 mm usando un micrómetro ocular), la ubicación dentro del ganglio linfático y la presencia de extensión
extracapsular.
Referencias
1
Hanna AN, Sinnamon AJ, Roses RE, et al. Relationship between age and likelihood of lymph node metastases in patients with intermediate thickness melanoma (1.01-4.00 mm): A
National Cancer Database study. J Am Acad Dermatol 2019;80:433-440.
2
Sinnamon AJ, Neuwirth MG, Yalamanchi P, et al. Association between patient age and lymph node positivity in thin melanoma. JAMA Dermatol 2017;153:866-873.
3
Scolyer R, Balamurgan T, Busam K, et al. Invasive Melanoma, Histopathology Reporting Guide, 2nd Edition. Sydney, Australia: International Collaboration on Cancer Reporting; 2019.
Disponible en: http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/skin/invasive-melanoma.
4
Lezcano C, Pulitzer M, Moy AP, et al. Immunohistochemistry for PRAME in the distinction of nodal nevi from metastatic melanoma. Am J Surg Pathol 2020;44:503-508.
5
Lezcano C, Jungbluth AA, Nehal KS, et al. PRAME Expression in melanocytic tumors. Am J Surg Pathol;2018;42:1456-1465.
6
Lezcano C, Jungbluth AA, Busum K, et al. Comparison of immunohistochemistry for PRAME with cytogenetic test results in the evaluation of challenging melanocytic tumors. Am J Surg
Pathol 2020 Jul;44:893-900.
7
LeBlanc RE, Barton DT, Li Z, et al. Small and isolated immunohistochemistry-positive cells in melanoma sentinel lymph nodes are associated with disease-specific and recurrence-free
survival comparable to that of sentinel lymph nodes negative for melanoma. Am J Surg Pathol 2019;43:755-765.
8
Scolyer RA, Gershenwald JE, Thompson JF. Isolated immunohistochemistry-positive cells without morphologic characteristics of melanoma should not result in designation as a positive
sentinel lymph node according to the AJCC 8th Edition Staging System. Am J Surg Pathol 2019;43:1442-1444.
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3 DE 3

Índice
PRINCIPIOS DE LINFADENECTOMÍA COMPLETA/TERAPÉUTICA
Adecuación de la linfadenectomía regional

• Se requiere una disección anatómica completaa del lecho ganglionar involucrado.
• Para los melanomas primarios de cabeza y cuello con ganglios linfáticos positivos a nivel clínico en la glándula parótida, se recomienda realizar una
parotidectomía superficial con conservación del nervio facial y una adecuada disección de cuello de los lechos ganglionares de drenaje.
• En la axila, para la enfermedad ganglionar afectada a nivel clínico, se recomienda de manera general la disección de los niveles I-III.
• La disección inguinofemoral es la disección anatómica para la enfermedad ganglionar clínica en la ingle. Se puede considerar la linfadenectomía de
obturador e ilíaca si las imágenes muestran linfadenopatía resecable en esas áreasb.
• Además, en la ingle, la presencia de ganglios inguinofemorales clínicamente positivos, ≥3 ganglios inguinofemorales microscópicamente positivos
(subclínicos), o un ganglio de Cloquet positivo, puede aumentar la probabilidad de enfermedad ganglionar microscópica ilíaca externa u obturadora
oculta; sin embargo, el efecto beneficioso para la supervivencia de la linfadenectomía electiva para las cuencas ganglionares pélvicas no afectadas desde
el punto de vista clínico o radiográfico no está claro en el contexto de los modernos métodos de diagnóstico por imagen o de las terapias adyuvantes.
• Los pacientes que se someten a una linfadenectomía axilar o inguinal/pélvica deben ser asesorados y educados sobre los signos y síntomas del linfedema
y, si es posible, recibir seguimiento y tratamiento por parte de un fisioterapeuta certificado en linfedema. (Ver Linfedema [SLYMPH-1] de NCCN Guidelines
para supervivencia)
Deben considerarse las medidas adyuvantes para prevenir y reducir el linfedema sintomático (por ejemplo, protección de las extremidades de riesgo,
prendas compresivas, masajes).
Los pacientes con linfedema progresivo o sintomático refractario a las medidas adyuvantes conservadoras previas deben ser remitidos a un especialista
con experiencia en revascularización linfovascular. Lo ideal para estos pacientes es que el tratamiento se realice en el contexto de un ensayo clínico (si
está disponible).
a
Los límites anatómicos de la linfadenectomía se deben definir en un informe quirúrgico.
b
En pacientes con enfermedad ganglionar extensiva resecable, con riesgo muy alto de recidiva posterior a una extirpación o si la resecabilidad de la enfermedad ganglionar es incierta,
recomendar una revisión multidisciplinaria del tumor por parte de la junta para considerar un tratamiento sistémico neoadyuvante (Ver ME-15), preferentemente en el contexto de un
ensayo clínico. Para los pacientes con enfermedad ganglionar no resecable, considerar una terapia sistémica (las opciones que figuran en ME-I) seguidas de resección o tratamiento
como enfermedad en estadio IV (ME-16).
ME-G

Índice
PRINCIPIOS DE RADIOTERAPIA
Información de tratamiento general: Considerar realizar RT en las siguientes situaciones:

• Modalidades: El radiooncólogo tratante debe llevar a cabo la radioterapia adyuvante de haz externo (RTHE) ganglionar mediante una técnica considerada
óptima. Las tecnologías más recientes, como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), pueden disminuir la toxicidad y deben ser consideradas
cuando están disponibles y cuando sea oportuno1,2. La radioterapia guiada por imágenes (IGRT) se debe usar para mejorar la precisión de la
administración de radioterapia, cuando sea apropiado en términos clínicos.
Enfermedad primaria:
• Terapia definitiva
La radiación definitiva se puede considerar como una opción de tratamiento para MIS, tipo LM (es decir, alto grado de DSA) en pacientes médicamente
inoperables o aquellos en quienes la morbilidad quirúrgica de la resección completa sería prohibitiva3-5.
Pautas de dosis: Las dosis óptimas no están bien establecidas, pero algunas posibles pautas sona:
◊ 64–70 Gy en 32–35 fracciones durante 6 a 7 semanas
◊ 50–57,5 Gy en 20–23 fracciones durante 4 a 5 semanas4,6
◊ 35 Gy en 5 fracciones durante 1 semana para sitios <3 cm2
◊ 32 Gy en 4 fracciones una vez a la semana7
Hay pocos datos para respaldar el uso de rutina de la braquiterapia superficial electrónica en el tratamiento de melanomas cutáneos.
• Terapia adyuvante
La radiación adyuvante puede ser considerada para casos exclusivos de melanoma desmoplásico de alto riesgo, basada en una combinación de factores
de riesgo de recidiva localb,8 (categoría 2B).
Pautas de dosis: Las dosis óptimas adyuvantes no están bien establecidas, pero algunas posibles pautas sona:
◊ 60–66 Gy en 30–33 fracciones durante 6 a 7 semanas9,10
◊ 48 Gy en 20 fracciones durante 4 semanas11
◊ 30 Gy en 5 fracciones durante 2 semanas (dos veces por semana o día de por medio)12
a
Las pautas hipofraccionadas pueden aumentar el riesgo de complicaciones a largo plazo.
b
Los factores de riesgo para la recidiva local incluyen la ubicación en la cabeza o el cuello; un neurotropismo extenso; un subtipo histológico de melanoma desmoplásico puro; márgenes
cercanos donde no es viable una segunda extirpación o una enfermedad con recidiva local.
Continuación
Referencias
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-H
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Índice
Enfermedad regional
• Terapia adyuvante para enfermedad regional extirpada de alto riesgo
La RT adyuvante del lecho ganglionar está asociada con una menor recidiva en el sitio del ganglio linfático en pacientes con alto riesgo de recidiva
regional, pero no está asociada con una mejora en la SLR ni en la SG7,13,14. El beneficio de la RT debe sopesarse con las posibles toxicidades, como
linfedema (extremidad) o complicaciones orofaríngeas. Se debe considerar el impacto de estas posibles toxicidades en el contexto de las opciones
sistémicas adyuvantes más recientes.
Los factores de riesgo de recidiva regional incluyen la extensión general y/o extracapsular histológica del melanoma en los ganglios involucrados a nivel
clínico (macroscópico), ≥1 ganglio parotideo, ≥2 ganglios cervicales o axilares, ≥3 ganglios inguinofemorales, ganglio cervical o axilar ≥3 cm y/o ganglio
inguinofemoral ≥4 cm13,15,16.
Pautas de dosis: Las dosis óptimas para ganglios regionales no están bien establecidas, pero algunas posibles pautas sona,17:
◊ 50–66 Gy en 25–33 fracciones durante 5 a 7 semanas18,19
◊ 30 Gy en 5 fracciones durante 2 semanas (dos veces por semana o día de por medio)12
• Tratamiento definitivo o paliativo para metástasis regional

También se puede considerar realizar radioterapia definitiva o con fines paliativos para:
◊ Enfermedad ganglionar, satélite o en tránsito no resecable
◊ Enfermedad residual local, satélite o en tránsito después de un tratamiento previo
Pautas de dosis: Las dosis óptimas no están establecidas, pero algunas posibles pautas sona:
◊ 24–27 Gy en 3 fracciones durante 1 a 1,5 semanas20,21
◊ 30 Gy en 5 fracciones durante 2 semanas
◊ 20 Gy en 5 fracciones durante 1 semana23
◊ 8 Gy en 1 fracción en 1 día23
a
Las pautas hipofraccionadas pueden aumentar el riesgo de complicaciones a largo plazo.
Continuación
Referencias
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Índice
Enfermedad metastásica distante ◊ En general, la radiocirugía estereotáxica de fracción única adyuvante
• Metástasis cerebrales no se recomienda para cavidades >5 cm.
La radiocirugía estereotáxica (SRS) y la radioterapia estereotáxica (SRT) ◊ Las cavidades más grandes, sin embargo, pueden ser tratadas con
fraccionada son técnicas para administrar una alta dosis de radiación a radioterapia estereotáxica fraccionada. Las posibles pautas incluyen,
un objetivo específico mientras administra una dosis mínima a los tejidos entre otros:
circundantes, por lo general en el cerebro y la médula espinal, en 1 a 5 – 24–27 Gy en 3 fracciones
sesiones. La radioterapia guiada por imágenes se debe usar para mejorar – 25–35 Gy en 5 fracciones
la precisión de la administración de radioterapia, cuando sea clínicamente
apropiado.
Radiocirugía estereotáxica o radioterapia estereotáxica como tratamiento RT cerebral total (RTCT) paliativa (ver ME-16)
primario ◊ Solo considerar para fines paliativos cuando la radiocirugía o la
◊ Los tumores menores se deben tratar con dosis máximas de 15 a 24 radioterapia estereotáxicas no sean factibles en pacientes con un
Gy en 1 fracción de acuerdo a las pautas de volumen basadas en los buen estado funcional que no hayan respondido a la terapia sistémica
resultados de dosis máxima tolerada del estudio de escalada de dosis efectiva (ver ME-L).
RTOG 90-05 (se muestra debajo)24. Se recomienda precaución para ◊ Las ventajas y desventajas de la RTCT se deben considerar seriamente
las lesiones >3 cm y no se suele recomendar la radiocirugía de única en cuanto a preferencias de pacientes individuales y objetivos de
fracción para lesiones >4 cm. cuidado28.
– Las lesiones con un diámetro máximo <20 mm reciben hasta 24 Gy ◊ Se debe considerar realizar una RTCT si se presentan signos
– Las lesiones con un diámetro máximo de 21 a 30 mm reciben hasta radiográficos, clínicos o patológicos de carcinomatosis leptomeníngea
18 Gy (ver LEPT-1 en NCCN Guidelines para cáncer del sistema nervioso
– Las lesiones con un diámetro máximo de 31 a 40 mm reciben hasta central).
15 Gy ◊ Las pautas terapéuticas frecuentas de RTCT incluyen:
◊ Los tumores más grandes, sin embargo, pueden ser tratados con – 30 Gy en 10 fracciones durante 2 semanas
radioterapia estereotáxica fraccionada. Las posibles pautas incluyen, – 37,5 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas
entre otras25,26: – 20 Gy en 5 fracciones durante 1 semana
– 24–27 Gy en 3 fracciones RTCT adyuvante
– 25–35 Gy en 5 fracciones ◊ No se recomienda RTCT adyuvante después de la resección o
La radiocirugía/radioterapia estereotáxica como tratamiento adyuvante la radiocirugía o radioterapia estereotáxicas para pacientes con
◊ Las cavidades menores pueden tratarse con dosis máximas de melanoma29.
radiocirugía estereotáxica de fracción única, entre 12 y 20 Gy según – Datos recientes de un ensayo aleatorizado indican que la RTCT
el volumen de la cavidad conforme al protocolo de ensayos N107C del adyuvante está asociada a un peor deterioro cognitivo en
NCCTG27. comparación con la radiocirugía/radioterapia estereotáxica adyuvante
– Lesiones <4,2 cc reciben 20 Gy sola27. Si bien el control local parece superior con la RTCT adyuvante,
– Lesiones ≥4,2 cc y <8,0 cc reciben 18 Gy no hubo diferencias en la SG.
– Lesiones ≥8,0 cc y <14,4 cc reciben 17 Gy ◊ Para la dosificación, consulte la sección anterior sobre RTCT paliativa.
– Lesiones ≥14,4 cc y <20 cc reciben 15 Gy Ver también NCCN Guidelines para cáncer del sistema nervioso central.
– Lesiones ≥20 cc y <30 cc reciben 14 Gy
– Lesiones ≥30 cc y <5 cm reciben 12 Gy
Continuación
Referencias
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Índice
Enfermedad metastásica distante (continúa)

• Tratamiento paliativo de metástasis extracraneales sintomáticas
Se admite una variedad de regímenes de tratamiento según la ubicación y/o la indicación clínica. Las pautas terapéuticas con dosis más altas o
hipofraccionadas pueden asociarse con una paliación más duradera30,31.
Las posibles pautas incluyen:
◊ 24–27 Gy en 3 fracciones durante 1 a 1,5 semanas20,21
◊ 20 Gy en 5 fracciones durante 1 semana23
◊ 8 Gy en 1 fracción en 1 día23
• Tratamiento ablativo para metástasis extracraneales intactas

Las dosis más altas que usan técnicas conformes como la RT corporal estereotáxica pueden ofrecer un control local más duradero32.
La radioterapia corporal estereotáxica puede ser considerada para pacientes seleccionados con oligometástasis32.
Esto se debe sopesar con respecto a posibles toxicidades, y se recomienda una adhesión estricta a las limitaciones del tejido normal.
Las pautas de radioterapia corporal estereotáxica de la médula espinal incluyen, entre otros:
◊ 16–24 Gy en 1 fracción en 1 día31
◊ 20–24 Gy en 2 fracciones durante 1 semana33
◊ 24–27 Gy en 3 fracciones durante 1 semana34
◊ 25–40 Gy en 5 fracciones durante 2 semanas
Las pautas de radioterapia corporal estereotáxica para otros lugares del cuerpo incluyen, entre otros:
◊ 48–60 Gy en 3 fracciones durante 1 semana32,35
◊ 40–60 Gy en 4–5 fracciones durante 2 semanas32,36
◊ 16–24 Gy en 1 fracción en 1 día31
Continuación
Referencias
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Administración de terapia sistémica durante la radiación

• Las interacciones entre la radioterapia y las terapias sistémicas deben considerarse muy seriamente, ya que hay un potencial de aumento de la toxicidad,
en particular cuando se utilizan mayores dosis de radiación37-39.
• Los inhibidores del BRAF y/o MEK pueden interactuar con la radiación y pueden aumentar la toxicidad del SNC, la toxicidad pulmonar, dermatológica y
visceral40,41. Se debe considerar la posibilidad de suspender los inhibidores del BRAF y/o MEK ≥3 días antes y después de la RT fraccionada y ≥1 día antes
y después de la radiocirugía estereotáxica (u otras pautas terapéuticas de dosis alta por fracción)42.
• Varios estudios examinaron la posible interacción entre la inmunoterapia y la radioterapia. Estos estudios no encontraron evidencias claras de que existan
interacciones adversas consistentes38,39,43-45.
Referencias
® ® ®
5 DE 7

Índice
REFERENCIAS
1
Adams G, Foote M, Brown S, Burmeister B. Adjuvant external beam radiotherapy 16
Lee RJ, Gibbs JF, Proulx GM, et al. Nodal basin recurrence following lymph node dissection
after therapeutic groin lymphadenectomy for patients with melanoma: a dosimetric for melanoma: implications for adjuvant radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
comparison of three-dimensional conformal and intensity-modulated radiotherapy 2000;46:467-474.
techniques. Melanoma Res 2017;27:50-56. 17
Chang DT, Amdur RJ, Morris CG, Mendenhall WM. Adjuvant radiotherapy for cutaneous
2
Mattes MD, Zhou Y, Berry SL, Barker CA. Dosimetric comparison of axilla and groin melanoma: comparing hypofractionation to conventional fractionation. Int J Radiat Oncol
radiotherapy techniques for high-risk and locally advanced skin cancer. Radiat Oncol J Biol Phys 2006;66:1051-1055.
2016;34:145-155. 18
Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, et al. Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes
3
Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150 patients with from melanoma. Radiat Oncol 2011;6:12.
lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiotherapy using 19
Strojan P, Jancar B, Cemazar M, et al. Melanoma metastases to the neck nodes: role of
Grenz or soft X-rays. Br J Dermatol 2002;146:1042-1046. adjuvant irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:1039-1045.
4
Harwood AR. Conventional fractionated radiotherapy for 51 patients with lentigo maligna 20
Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, et al. Randomised trial of hyperthermia
and lentigo maligna melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1019-1021. as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant melanoma. European
5
Hedblad MA, Mallbris L. Grenz ray treatment of lentigo maligna and early lentigo Society for Hyperthermic Oncology. Lancet 1995;345:540-543.
maligna melanoma. J Am Acad Dermatol 2012;67:60-68. 21
Overgaard J, von der Maase H, Overgaard M. A randomized study comparing two high-
6
Christie DR, Tiver KW. Radiotherapy for melanotic freckles. Australas Radiol dose per fraction radiation schedules in recurrent or metastatic malignant melanoma. Int J
1996;40:331-333. Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:1837-1839.
7
Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, et al. The benefits of adjuvant radiation 22
Sause WT, Cooper JS, Rush S, et al. Fraction size in external beam radiation therapy in the
therapy after therapeutic lymphadenectomy for clinically advanced, high-risk, lymph treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:429-432.
node-metastatic melanoma. Cancer 2009;115:5836-5844. 23
Huguenin PU, Kieser S, Glanzmann C, et al. Radiotherapy for metastatic carcinomas of the
8
Rule WG, Allred JB, Pockaj BA, et al. Results of NCCTG N0275 (Alliance) - a phase kidney or melanomas: an analysis using palliative end points. Int J Radiat Oncol Biol Phys
II trial evaluating resection followed by adjuvant radiation therapy for patients with 1998;41:401-405.
desmoplastic melanoma. Cancer Med 2016;5:1890-1896. 24
Shaw E, Scott C, Souhami L, et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent
9
Guadagnolo BA, Prieto V, Weber R, et al. The role of adjuvant radiotherapy in the local previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG
management of desmoplastic melanoma. Cancer 2014;120:1361-1368. protocol 90-05. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:291-298.
10
Strom T, Caudell JJ, Han D, et al. Radiotherapy influences local control in patients with 25
Minniti G, D'Angelillo RM, Scaringi C, et al. Fractionated stereotactic radiosurgery for
desmoplastic melanoma. Cancer 2014;120:1369-1378. patients with brain metastases. J Neurooncol 2014;117:295-301.
11
Foote MC, Burmeister B, Burmeister E, et al. Desmoplastic melanoma: the role of 26
Rajakesari S, Arvold ND, Jimenez RB, et al. Local control after fractionated stereotactic
radiotherapy in improving local control. ANZ J Surg 2008;78:273-276. radiation therapy for brain metastases. J Neurooncol 2014;120:339-346.
12
Ang KK, Peters LJ, Weber RS, et al. Postoperative radiotherapy for cutaneous
melanoma of the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30:795-798.
13
Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, et al. Adjuvant lymph-node field radiotherapy
versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node
field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of
a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16:1049-1060.
14
Creagan ET, Cupps RE, Ivins JC, et al. Adjuvant radiation therapy for regional nodal
metastases from malignant melanoma: a randomized, prospective study. Cancer
1978;42:2206-2210.
15
Beadle BM, Guadagnolo BA, Ballo MT, et al. Radiation therapy field extent for adjuvant
treatment of axillary metastases from malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2009;73:1376-1382.
Continuación
® ® ®
6 DE 7

Índice
REFERENCIAS
27
Brown PD, Ballman KV, Cerhan JH, et al. Postoperative stereotactic radiosurgery compared with whole brain radiotherapy for resected metastatic brain disease (NCCTG N107C/CEC.3):
a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1049-1060.
28
Mulvenna P, Nankivell M, Barton R, et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain
metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet 2016;388:2004-2014.
29
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Adjuvant whole-brain radiation therapy compared with observation after local treatment of melanoma brain metastases: a multicenter,
randomized phase III trial. J Clin Oncol 2019;37:3132-3141.
30
Olivier KR, Schild SE, Morris CG, et al. A higher radiotherapy dose is associated with more durable palliation and longer survival in patients with metastatic melanoma. Cancer
2007;110:1791-1795.
31
Gerszten PC, Burton SA, Quinn AE, et al. Radiosurgery for the treatment of spinal melanoma metastases. Stereotact Funct Neurosurg 2005;83:213-221.
32
Stinauer MA, Kavanagh BD, Schefter TE, et al. Stereotactic body radiation therapy for melanoma and renal cell carcinoma: impact of single fraction equivalent dose on local control.
Radiat Oncol 2011;6:34.
33
Sahgal A, Roberge D, Schellenberg D, et al. The Canadian Association of Radiation Oncology scope of practice guidelines for lung, liver and spine stereotactic body radiotherapy. Clin
Oncol (R Coll Radiol) 2012;24:629-639.
34
Wang XS, Rhines LD, Shiu AS, et al. Stereotactic body radiation therapy for management of spinal metastases in patients without spinal cord compression: a phase 1-2 trial. Lancet
Oncol 2012;13:395-402.
35
Seung SK, Curti BD, Crittenden M, et al. Phase 1 study of stereotactic body radiotherapy and interleukin-2--tumor and immunological responses. Sci Transl Med 2012;4:137-174.
36
Singh D, Chen Y, Hare MZ, et al. Local control rates with five-fraction stereotactic body radiotherapy for oligometastatic cancer to the lung. J Thorac Dis 2014;6:369-374.
37
Kroeze SG, Fritz C, Hoyer M, et al. Toxicity of concurrent stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immunotherapy: A systematic review. Cancer Treat Rev 2017;53:25-37.
38
Bang A, Wilhite TJ, Pike LRG, et al. Multicenter evaluation of the tolerability of combined treatment with PD-1 and CTLA-4 immune checkpoint inhibitors and palliative radiation therapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98:344-351.
39
Barker CA, Postow MA, Khan SA, et al. Concurrent radiotherapy and ipilimumab immunotherapy for patients with melanoma. Cancer Immunol Res 2013;1:92-98.
40
Anker CJ, Ribas A, Grossmann AH, et al. Severe liver and skin toxicity after radiation and vemurafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013;31:e283-e287.
41
Peuvrel L, Ruellan AL, Thillays F, et al. Severe radiotherapy-induced extracutaneous toxicity under vemurafenib. Eur J Dermatol 2013;23:879-881.
42
Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et al. Avoiding severe toxicity from combined BRAF inhibitor and radiation treatment: Consensus Guidelines from the Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95:632-646.
43
Ahmed KA, Stallworth DG, Kim Y, et al. Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated with stereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol 2016;27:434-441.
44
Hiniker SM, Reddy SA, Maecker HT, et al. A prospective clinical trial combining radiation therapy with systemic immunotherapy in metastatic melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2016;96:578-588.
45
Williams NL, Wuthrick EJ, Kim H, et al. Phase 1 study of ipilimumab combined with whole brain radiation therapy or radiosurgery for melanoma patients with brain metastases. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2017;99:22-30.
® ® ®
7 DE 7

Índice
TERAPIA SISTÉMICA PARA ENFERMEDADES METASTÁSICAS O NO RESECABLESa, b
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEAc TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA O POSTERIORm
• Tratamiento sistémico
Pautas terapéuticas preferidas
◊ Monoterapia anti-PD-1d, e
– Pembrolizumab
– Nivolumab
◊ Nivolumab/ipilimumabd,e,f
◊ Pembrolizumab/ipilimumab en dosis bajas para
• Pautas terapéuticas preferidas tumores que han progresado después de la terapia
Monoterapia anti-PD-1d, e anti-PD-1 previo d,e
◊ Pembrolizumab (categoría 1) ◊ Combinación de terapia dirigida si hay mutaciones de
◊ Nivolumab (categoría 1) activación del BRAF V600h,i,j
Nivolumab/ipilimumab (categoría 1)d, e, f Progresión ▪ Dabrafenib/trametinib
Nivolumab y relatlimab-rmbwd de la ▪ Vemurafenib/cobimetinib
Combinación de terapia dirigida si hay enfermedad ▪ Encorafenib/binimetinib
mutaciones de activación del BRAF V600g, h, i, j o Otras pautas terapéuticas
Enfermedad ◊ Ipilimumabd
metastásica o ◊ Dabrafenib/trametinib (categoría 1) Beneficio
◊ Vemurafenib/cobimetinib (categoría 1) clínico ◊ Dosis alta de IL-2n
no resecable Útil en determinadas circunstancias
◊ Encorafenib/binimetinib (categoría 1) máximo
• Otras pautas recomendadas para terapia ◊ Imatinib para tumores con mutaciones de activación
Pembrolizumab/dosis baja de ipilimumabk dirigida por del KIT
(categoría 2B) el BRAF ◊ Larotrectinib o entrectinib para tumores positivos con
Combinación de terapia dirigida e fusión del gen NTRK
inmunoterapia si hay mutaciones activadoras ◊ Binimetinib para tumores con mutación del NRAS que
del BRAF V600d,g,h progresaron tras una terapia previa inhibidora del
◊ Vemurafenib/cobimetinib + atezolizumabl punto de control inmunitarioo (categoría 2B)
◊ Agentes citotóxicosp
◊ Ipilimumabd/T-VEC intralesional
(categoría 2B)
◊ Pembrolizumab/lenvatinib (categoría 2B)q
• Considerar la posibilidad de mejores cuidados de apoyo
para un estado de rendimiento deficiente (Ver NCCN
Guidelines para cuidados paliativos)
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario. Ver notas al pie en la
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico. próxima página
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-I
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NOTAS AL PIE PARA TERAPIA SISTÉMICA PARA ENFERMEDADES METASTÁSICAS O NO RESECABLES

a
Ver Principios de los estudios por imágenes - Evaluación de la respuesta al tratamiento (ME-D).
b
Ver Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J).
c
La elección del tratamiento se basa en la evaluación individual del paciente.
d
NCCN Guidelines para el control de las reacciones adversas de la inmunoterapia) para la monitorización proactiva y el manejo de toxicidades en pacientes sometidos a tratamiento con
inhibidores de puntos de control inmunitarios.
e
Las pruebas de tumores PD-L1 no deben guiar la toma de decisiones clínicas. La utilidad de este biomarcador requiere mayor investigación.
f
La terapia de combinación del nivolumab/ipilimumab está asociada a una mejor tasa de respuesta global (TRG), supervivencia libre de progresión (SLP) y SG en comparación con el
ipimilumab como agente único, a expensas de una toxicidad considerablemente mayor. En comparación con el nivolumab, no se conoce el impacto de la terapia de combinación de
nivolumab/ipilimumab sobre la SG. Se realizó un ensayo de fase III de nivolumab/ipilimumab o la monoterapia con nivolumab en comparación con la monoterapia con ipilimumab en
pacientes sin tratamiento previo con melanoma no resecable el estadio III o IV. Indicaciones relativas para la combinación nivolumab/ipilimumab en comparación con la monoterapia
PD-1 incluyen: voluntad del paciente de asumir un riesgo alto por toxicidades asociadas al tratamiento (eventos adversos inmunológicos); ausencia de comorbilidades o procesos
autoinmunes que elevarían el riesgo de eventos adversos inmunológicos; y soporte social para el paciente y cumplimiento anticipado con el equipo médico para el control de
toxicidades.
g
Los resultados IHQ positivos de VE1 son suficientes para comenzar un tratamiento dirigido en pacientes que están sintomáticos o que tienen una enfermedad de progreso rápido. Se
recomienda realizar una prueba molecular para confirmar el BRAF. Ver Principios de las pruebas moleculares (ME-C).
h
Ver Control de toxicidades asociadas con la terapia dirigida (ME-K).
i
En pacientes sin tratamiento previo con enfermedad en estadio IIIC o IV no resecable, según la 7.a edición del AJCC, la terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK estuvo
asociada a un mejor índice de respuesta, SLP y SG en comparación con la monoterapia con inhibidores del BRAF.
j
Si la terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK está contraindicada, la monoterapia con inhibidores del BRAF es una opción, en especial en pacientes que no son candidatos
apropiados para la inmunoterapia con puntos de control.
k
Dosis utilizadas en KEYNOTE-029: Pembrolizumab 2 mg/kg IV más ipilimumab 1 mg/kg IV cada 3 semanas (Q3W) por cuatro dosis, seguido de pembrolizumab 2 mg/kg Q3W por hasta
2 años o progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable, retiro del consentimiento o decisión del investigador.
l
En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3, la incorporación del atezolizumab al vemurafenib y al cobimetinib se asoció a una SLP mediana más larga y a
una mayor duración de la respuesta; sin embargo, la triterapia causó más toxicidad que la biterapia del vemurafenib/cobimetinib. Hasta que se publiquen los datos de SG ya avanzados,
no está claro si es preferible el régimen de triplete antes que la terapia secuencial con inhibidores del BRAF/MEK seguida por la inhibición del PD-L1 o PD-1.
m
Para los pacientes que manifiestan una progresión del melanoma durante un tratamiento de primera línea o poco después de este, considerar agentes de segunda línea si no se
usaron de primera línea y si son de una clase diferente. Para los pacientes que mostraron avances con inmunoterapia con puntos de control anti-PD-1 de agente único, la terapia de
combinación anti-PD-1/ipilimumab o la monoterapia con ipilimumab son opciones de tratamiento razonables. Para los pacientes que manifestaron control de la enfermedad (RC, RP o
EE) y no tienen toxicidad residual, pero presentaron posteriormente una progresión/recidiva de la enfermedad >3 meses después de la suspensión del tratamiento, se puede considerar
una reinducción con el mismo agente o la misma clase de agentes.
n
No se debe usar una dosis alta de IL-2 para pacientes con una reserva orgánica inadecuada, un estado de rendimiento deficiente o metástasis cerebrales activas o no tratadas. Para
pacientes con metástasis cerebrales pequeñas y sin edemas peritumorales significativos, se puede considerar la posibilidad del tratamiento IL-2 (categoría 2B). El tratamiento solo se
debe realizar en una institución con personal médico con experiencia en la administración y control de estas pautas.
o
En pacientes sin tratamiento previo o que se sometieron a una inmunoterapia sin éxito, el binimetinib estuvo asociado con un índice de respuesta del 15 % y demostró una ligera mejora
en la SLP y ninguna mejora en la SG en comparación con la dacarbacina de agente único.
p
Para conocer las recomendaciones sobre terapias citotóxicas, ver (ME-I 3 de 8).
q
Para pacientes con progresión confirmada o melanoma no resecable o metastásico después del tratamiento con una terapia basada en anti-PD-1/PD-L1, incluso en combinación con
anti-CTLA-4 para ≥2 dosis.
® ® ®
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OTRAS TERAPIAS SISTÉMICASb
Tratamiento citotóxico para enfermedades metastásicas (útil en determinadas circunstancias)

• Por lo general, se prefieren la inmunoterapia y el tratamiento dirigido para el tratamiento de enfermedades metastásicas no resecables o distantes.
• Para los pacientes que no son elegibles para ninguna de las opciones recomendadas de inmunoterapia o de terapia dirigida (debido a la progresión de
una terapia anterior, una toxicidad inaceptable o comorbilidades), se puede considerar realizar un tratamiento citotóxico según cada caso y, por lo tanto,
se lo considera útil en determinadas circunstancias.
• La literatura no es determinante con respecto a los agentes de quimioterapia específicos y ninguna de estas pautas terapéuticas ofrece resultados
superiores o ha demostrado que mejora la SG en ensayos aleatorizados de fase III. Sin embargo, la literatura sí proporciona evidencias de que algunos
pacientes presentan regresión del tumor (generalmente temporal) luego de la terapia citotóxica.
• Los agentes citotóxicos que se usaron solos o combinados incluyen (entre otros): la dacarbacina, la temozolomida, el paclitaxel, el paclitaxel unido a la
albúmina, el carboplatino/paclitaxel, cisplatino/vinblastina/dacarbacina (CVD) (categoría 2B para CVD).
b
Ver Consideraciones de la terapia sistémica (ME-J).
Continuación
® ® ®
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TERAPIA SISTÉMICA PARA ENFERMEDADES METASTÁSICAS O NO RESECABLES

REFERENCIAS
Inmunoterapia
Pembrolizumab Nivolumab
• Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator- • Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in
choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment
randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:908-918. (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet
• Hamid O, Puzanov I, Dummer R, et al. Final analysis of a randomised trial Oncol 2015;16:375-384.
comparing pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for • Larkin J, Minor D, D'Angelo S, et al. Overall survival in patients with advanced
ipilimumab-refractory advanced melanoma. Eur J Cancer 2017;86:37-45. melanoma who received nivolumab versus Iivestigator's choice chemotherapy in
• Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in CheckMate 037: A randomized, controlled, open-label phase III trial. J Clin Oncol
Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521-2532. 2018;36:383-390.
• Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for • Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma
advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320-330.
open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 2017;390:1853-1862. • Ascierto PA, Long GV, Robert C, et al. Survival outcomes in patients with
• Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 previously untreated BRAF wild-type advanced melanoma treated with
treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced nivolumab therapy: Three-year follow-up of a randomized phase 3 trial. JAMA
melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet Oncol 2019;5:187-194.
2014;384:1109‑1117.
• Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with Ipilimumab
lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Eng J Med 2013;369:134-144. • Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with
• Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of pembrolizumab with tumor melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol
response and survival among patients with advanced melanoma. JAMA 2012;13:459‑465.
2016;315:1600-1609. • Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. Management of immune-related
• Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Five-year survival outcomes for patients with adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol
advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol 2012;30:2691‑2697.
2019;30:582-588. • Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in
• Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al. Long-term survival of patients with patients with metastatic melanoma. N Eng J Med 2010;363:711-723.
melanoma with active brain metastases treated with pembrolizumab on a phase • Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for
II trial. J Clin Oncol 2019;37:52-60. previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
• Maio M, Grob JJ, Aamdal S, et al. Five-year survival rates for treatment-naive
patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in
a phase III trial. J Clin Oncol 2015;33:1191-1196.
• Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus
ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma:
a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol
2017;18:611‑622.
Continuación
® ® ®
4 DE 8

Índice
TERAPIA SISTÉMICA PARA ENFERMEDADES METASTÁSICAS O NO RESECABLES

REFERENCIAS
Inmunoterapia (continúa)
Nivolumab/ipilimumab Pembrolizumab/ipilimumab en dosis bajas
• Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab • Carlino MS, Menzies AM, Atkinson V, et al. Long-term follow-up of standard-
and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med dose pembrolizumab plus reduced-dose ipilimumab in patients with advanced
2015;373:23‑34. melanoma: KEYNOTE-029 Part 1B. Clin Cancer Res 2020;26:5086-5091.
• Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with • Olson D, Luke JJ, Poklepovic AS, et al. Significant antitumor activity for low-
combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med dose ipilimumab (IPI) with pembrolizumab (PEMBRO) immediately following
2017;377:1345-1356. progression on PD1 Ab in melanoma (MEL) in a phase II trial. J Clin Oncol
• Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab or 2020;38(15_suppl): Abstract 10004.
nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate
067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol Ipilimumab/T-VEC intralesional
2018;19:1480-1492. • Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Randomized, open-label phase II study
• Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with evaluating the efficacy and safety of talimogene laherparepvec in combination
combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med with ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced, unresectable
2019;381:1535-1546. melanoma. J Clin Oncol 2018;10;36:1658-1667.
• Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus
ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372:2006-2017. Nivolumab y dosis fija de relatlimab-rmbw
• Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab • Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus
versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022;386:24-34.
survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet
Oncol 2016;17:1558-1568.
• Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combination nivolumab and ipilimumab or
nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised
phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19:672-681.
• Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in
melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018;379:722-730.
Continuación
® ® ®
5 DE 8

Índice
OTRAS TERAPIAS SISTÉMICAS - REFERENCIAS
Terapia dirigida (terapia combinada)

Dabrafenib/trametinib Vemurafenib/cobimetinib + atezolizumab
• Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus • Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and
dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAF V600
double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015;386:444-451. mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomized,
• Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib versus double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;395:1835-1844.
dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant • Ascierto PA, Robert C, Lewis KD, et al. Time to central nervous system (CNS)
melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol metastases (mets) with atezolizumab (A) or placebo (P) combined with
2017;28:1631-1639. cobimetinib (C) + vemurafenib (V) in the phase III IMspire150 study. J Clin Oncol
• Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival 2020;38(15_suppl):Abstract 10023.
in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med
2015;372:30‑39. Encorafenib/binimetinib
• Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with • Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib
BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma
multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:863-873. (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2018;19:603-615.
Vemurafenib/cobimetinib • Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Overall survival in patients with BRAF-
• Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or
BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371:1867-1876. encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.
• Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with Lancet Oncol 2018;19:1315-1327.
vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated
efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol Pembrolizumab/lenvatinib
2016;17:1248-1260. • Arance A, de la Cruz Merino L, Petrella T, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab
• Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, et al. Combination of vemurafenib and for patients with advanced melanoma and confirmed progression on a PD-1 or
cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase PD-L1 inhibitor: Updated findings of LEAP-004. Presented at: American Society
1b study. Lancet Oncol 2014;15:954-965. of Clinical Oncology (ASCO) June 4-8 2021 Virtual Meeting.
• Daud A, Weber JS, Sosman JA, et al. Updated overall survival (OS) results for
BRF113220, a phase I-II study of dabrafenib alone versus combined dabrafenib
and trametinib in patients with BRAF V600 metastatic melanoma (MM). ASCO
Meeting Abstracts 2015;33:9036.
Continuación
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6 DE 8

Índice
Tratamiento dirigido (tratamiento de agente único)

Vemurafenib Entrectinib para tumores positivos con fusión del gen NTRK
• Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600-mutant •
Drilon A, Siena S, Ou SI, et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted
advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012;366:707-714. Pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib: Combined results from two phase
• McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib I trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov 2017;7:400-409.
in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): •
Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or
extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase
2014;15:323-332. 1-2 trials. Lancet Oncol 2020;21:271-282.
• Chapman PB, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600
mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the Binimetinib para tumores con mutación del NRAS
randomized BRIM-3 study. Ann Oncol 2017;28:2581-2587. • Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus dacarbazine in
• McArthur GA, Maio M, Arance A, et al. Vemurafenib in metastatic melanoma patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-
patients with brain metastases: an open-label, single-arm, phase 2, multicentre label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:435-445.
study. Ann Oncol 2017;28:634-641.
Dosis alta de IL-2
Dabrafenib • Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 consecutive
• Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus
or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a interleukin 2. JAMA 1994;271:907-913.
multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:1087-1095. • Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant interleukin 2
• Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated
melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999;17:2105-2116.
2012;380:358-365. • Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, Rosenberg SA. High-dose recombinant
interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival
Imatinib para tumores con mutaciones de activación del KIT update. Cancer J Sci Am 2000;6 Suppl 1:S11-14.
• Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring • Smith FO, Downey SG, Klapper JA, et al. Treatment of metastatic melanoma
mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res
sun-damaged skin. J Clin Oncol 2013;31:3182-3190. 2008;14:5610-5618.
• Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok, JD, et al. KIT as a therapeutic target in
metastatic melanoma. JAMA 2011;395:2327-2334.
Larotrectinib para tumores positivos con fusión del gen NTRK

•
Drilon A, Laetsch TW, Kummar W, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-
positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-739.
Continuación
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Pautas terapéuticas citotóxicas para enfermedad metastásica
Dacarbacina Paclitaxel/carboplatino
• Serrone L, Zeuli M, Sega FM, et al. Dacarbazine-based chemotherapy for • Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, et al. Combination of paclitaxel and carboplatin
metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer
2000;19:21-34. 2006;106:375-382.
• Agarwala SS, Keilholz U, Hogg D, et al. Randomized phase III study of paclitaxel
Temozolomida plus carboplatin with or without sorafenib as second-line treatment in patients
• Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of with advanced melanoma. J Clin Oncol 2007;25(18_suppl):Abstract 8510.
temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced • Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized,
metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-166. placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and
paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or
Paclitaxel stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009;27:2823-2830.
• Wiernik PH and Einzig AI. Taxol in malignant melanoma. J Natl Cancer Inst • Flaherty KT, Lee SJ, Schuchter LM, et al. Final results of E2603: A double-blind,
Monogr 1993;15:185-187. randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without
sorafenib (S) in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2010;28(15_suppl):Abstract
Paclitaxel unido a albúmina 8511.
• Hersh EM, O'Day SJ, Ribas A, et al. A phase 2 clinical trial of nab-paclitaxel in
previously treated and chemotherapy-naïve patients with metastatic melanoma.
Cancer 2010;116:155-163.
• Kottschade LA, Suman VJ, Amatruda T, et al. A phase II trial of nab-
paclitaxel (ABI-007) and carboplatin in patients with unresectable stage iv
melanoma: a north central cancer treatment group study, N057E(1). Cancer
2011;117:1704‑1710.
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CONSIDERACIONES DE LA TERAPIA SISTÉMICA
Principios generales
• Las decisiones acerca de tratamientos deben ser individualizadas en función de los objetivos del paciente y de la tolerancia anticipada a la terapia.
Algunos de los principios generales se describen a continuación.
• La respuesta y la duración del beneficio se ven influenciados por la carga de la enfermedad cuando se utiliza la inmunoterapia o terapias dirigidas.
• Para los pacientes cuyo tumor tiene una mutación del BRAF y se beneficiarían de una respuesta más rápida, sería preferible la inhibición del BRAF/MEK.
Consideraciones para la selección de la terapia sistémica para enfermedad metastásica o no resecable

• Se encuentran en proceso ensayos clínicos aleatorizados para comparar la terapia dirigida sistémica de primera línea (BRAF/MEK) con la inmunoterapia
con inhibidores de puntos de control. Los resultados ayudarán a definir el mejor abordaje para la terapia inicial.
Consideraciones para decidir entre la combinación anti-PD-1/ipilimumab en comparación con anti-PD-1 de forma individual
◊ Tanto la monoterapia anti-PD-1 como la terapia de combinación de anti-PD-1/ipilimumab pueden proporcionar un control duradero de la enfermedad.
◊ La terapia de combinación se asocia con tasas de respuesta clínica más altas, SLP y SG, y una disminución en la necesidad de terapia posterior, a
expensas de eventos adversos inmunológicos más frecuentes y más graves.
◊ Por lo tanto, puede ser preferible la terapia de combinación en pacientes con un buen estado general cuando la asistencia clínica apropiada esté
disponible sin inconvenientes (Ver NCCN Guidelines para el control de las reacciones adversas de la inmunoterapia).
Consideraciones para la dosificación del anti-PD-1/ipilimumab y la dosificación de la monoterapia anti-PD-1

◊ La respuesta clínica a los programas de dosificación anti-PD-1 aprobados por la FDA parece ser similar, a pesar de que los ensayos comparativos no
estén disponibles. La elección del régimen puede variar en función de la preferencia del médico para el monitoreo y el programa del paciente.
◊ La administración del ipilimumab 3 mg/kg con el nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis con una consideración posterior para la monoterapia
con el nivolumab es un régimen aprobado por la FDA.
◊ El ensayo CheckMate 511 probó una pauta terapéutica alternativa de nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg x 4 dosis
[NIVO3 + IPI1], en comparación con la pauta terapéutica aprobada por la FDA de nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg x
4 dosis [NIVO1 + IPI3]; ambas pautas terapéuticas con posterior monoterapia con nivolumab. En el análisis primario del estudio, la tasa de eventos
adversos inmunológicos relacionados con el tratamiento de grado 3–5 fue menor con el régimen NIVO3 + IPI1. Si bien no se diseñaron ni potenciaron
para observar la eficacia, las pautas terapéuticas NIVO3 + IPI1 y NIVO1 + IPI3 generaron tasas de respuesta global (TRG) del 47,2 % y 52,8 %,
respectivamente; tasas de SLP a 3 años del 38 % y 43 %, respectivamente; y tasas de SG a 3 años del 59 % y 61 %, respectivamente.
◊ La dosificación alternativa se puede administrar en pacientes en los que se presenta una mayor preocupación con respecto a la habilidad para tolerar
los eventos adversos inmunológicos.
◊ Los ensayos clínicos iniciales y las aprobaciones de la FDA de pembrolizumab y nivolumab en 2014 utilizaron la dosificación en función del peso del
paciente (2 mg/kg cada 3 semanas para pembrolizumab y 3 mg/kg cada 2 semanas para nivolumab). Posteriormente, la FDA modificó la dosificación
a dosis fijas (200 mg o 400 mg cada 3 o 6 semanas, respectivamente, para pembrolizumab, o 240 mg o 480 mg cada 2 o 4 semanas, respectivamente,
para nivolumab), las cuales son seguras y eficaces. Sin embargo, se pueden obtener ahorros sustanciales de costos para pembrolizumab y nivolumab
mediante la dosificación en función del peso, según el peso del paciente y las prácticas institucionales con respecto al uso compartido de viales.
Consideraciones para elegir entre las tres opciones de inhibidores BRAF/MEK

◊ Los estudios comparativos no están disponibles para elegir entre los agentes de terapia de combinación BRAF/MEK.
◊ La toxicidad puede requerir modificaciones en la dosis o en el programa (Ver Control de toxicidades asociadas con terapias dirigidas, ME-K).
Continuación
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-J
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Consideraciones para pacientes con enfermedades del SNC
• Para la planificación del tratamiento en los pacientes con enfermedades del SNC, se debe considerar la priorización de las terapias sistémicas que
demostraron tener actividad en las metástasis del SNC.
• Para la terapia sistémica en pacientes con metástasis cerebral asintomática que no requiere corticosteroides,
es preferible la terapia de combinación de anti-PD-1/ipilimumab en comparación con la monoterapia anti-PD-1 o el dabrafenib junto con el trametinib
debido a una actividad intracraneal superior.
• El plan de tratamiento para los pacientes con metástasis cerebrales se debe coordinar con el equipo de oncología radioterápica incluso cuando la
radiación no se haya utilizado inicialmente.
• Para los pacientes con lesiones cerebrales sintomáticas o que requieran corticosteroides para el control de los síntomas, el tratamiento realizado por un
equipo multidisciplinario, que incluye, neurocirugía, oncología radioterápica, oncología médica y cuidados paliativos, es sumamente recomendado.
Consideraciones para la terapia adyuvante
• Para la terapia adyuvante del melanoma en estadio III resecado, las pautas terapéuticas preferidas incluyen nivolumab, pembrolizumab y dabrafenib más
trametinib (si la mutación del BRAF es positiva). Ipilimumab puede estar indicado en circunstancias especiales en caso de exposición previa a PD-1. En
el entorno adyuvante, no se demostró una SLR mejorada con el agregado de ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas a nivolumab 240 mg cada 2 semanas
frente a nivolumab 480 mg cada 4 semanas durante hasta 1 año.
• Para la terapia adyuvante del melanoma metastásico, los principios son similares a los que se describieron anteriormente, con la siguiente consideración
adicional: El estudio IMMUNED fue un estudio aleatorizado de fase 2 de la terapia adyuvante de melanoma en estadio IV sin evidencia de enfermedad
después de la cirugía o radiación.1 La duración del tratamiento fue de hasta 1 año; los grupos de tratamiento fueron nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas,
nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas x 4, seguidos de nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas o placebo. Los resultados mostraron una
mejora estadística y clínicamente significativa en la SLR con nivolumab + ipilimumab en comparación con placebo y una gran separación en las curvas de
SLR a favor de nivolumab + ipilimumab en comparación con la monoterapia con nivolumab.
Cuándo interrumpir o cambiar las terapias
• Definición del beneficio clínico máximo
Los pacientes que logran una respuesta clínica después de la inmunoterapia combinada, que padecieron eventos adversos inmunológicos (de
grado 3 o más) y que no reciben otro tratamiento tienen los mismos resultados exitosos que los pacientes que siguen con el tratamiento anti-PD-1 de
mantenimiento.
Aún se desconoce la duración óptima de la terapia anti-PD-1.
Muchos pacientes, que logran una respuesta completa o parcial e interrumpen la monoterapia anti-PD-1 después de 2 años de terapia, mantienen la
respuesta con 2 años de seguimiento.
• Definición de la respuesta y la pseudoprogresión

Un aumento en el tamaño del tumor que se evidencia clínica y radiográficamente puede preceder la regresión temprana en el transcurso de la terapia
inmunológica (pseudoprogresión).
Debido a que el tiempo promedio de respuesta varía entre 6 y 12 semanas según la terapia, es razonable continuar la inmunoterapia para que haya
un intervalo adicional en el tratamiento (6 a 10 semanas) en algunos pacientes con crecimiento tumoral que actualmente toleran la terapia y tienen
resultados clínicamente exitosos.
Se debe considerar como progresión real al crecimiento continuado luego de 16 semanas del inicio de la inmunoterapia.
1
Zimmer L, Livingstone E, Hassel J, et al Lancet 2020;395:P1558-1568.
Continuación
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Recomendaciones para pacientes que muestran avances con la terapia sistémica
• Mutación activadora del BRAF V600 presente: ◊ Mejor cuidado paliativo
Para los pacientes que muestran avances en cuanto a la inmunoterapia, • Mutación de activación del BRAF V600 que no está presente:
se incluyen las siguientes opciones (si aún no se recibieron): Para los pacientes que muestran avances en cuanto a la inmunoterapia,
◊ Tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK se deben considerar las siguientes opciones (si aún no se recibieron):
◊ Inmunoterapia combinada, las opciones incluyen: ◊ Inmunoterapia combinada, las opciones incluyen:
– Anti-PD-1/ipilimumab – Ensayos clínicos
– Terapia con T-VEC/ipilimumab (para una carga baja de enfermedad – Anti-PD-1/ipilimumab (preferida)
y lesiones inyectables) – Terapia con T-VEC/ipilimumab (para una carga baja de enfermedad y
◊ Monoterapia con ipilimumab (si mostraron avances con la terapia lesiones inyectables)
anti‑PD-1 como agente único) ◊ Monoterapia con ipilimumab (si se mostraron avances con la terapia
◊ Ensayos clínicos anti-PD-1 como agente único)
Para pacientes que muestran avances después de la terapia de Para los pacientes que muestran avances con el anti-PD-1 y el ipilimumab
combinación de inhibidores del BRAF/MEK, se deben consideran las (en combinación con anti-PD-1 o secuencialmente), se deben considerar
siguientes opciones (si aún no se recibieron): las siguientes opciones:
◊ Inmunoterapia combinada, las opciones incluyen: ◊ Ensayos clínicos
– Anti-PD-1/ipilimumab ◊ T-VEC (para una carga baja de enfermedad y lesiones inyectables)
– Terapia con T-VEC/ipilimumab (para una carga baja de enfermedad y ◊ Bolo de dosis alta de IL-2
lesiones inyectables) ◊ Quimioterapia citotóxica
◊ Anti-PD-1 como agente único ◊ Mejor cuidado paliativo
◊ Ensayos clínicos
Algunos pacientes, que anteriormente demostraron un beneficio clínico Uso de IL-2 de dosis alta en pacientes seleccionados
con respecto a la inhibición del BRAF/MEK, se pueden beneficiar de una IL-2 puede usarse en pacientes que se prevé que tolerarían la terapia
nueva exposición a los inhibidores del BRAF/MEK después de otras según lo evaluado por un médico tratante experimentado
terapias intervinientes. Aún no se ha definido cuál es el intervalo óptimo El uso de IL-2 debe limitarse a centros y proveedores con suministro
de tiempo entre el tratamiento inicial y la repetición del tratamiento con previo de IL-2
BRAF/MEK para esperar un beneficio clínico mayor. IL-2 puede dar respuestas duraderas en un subconjunto de pacientes
Para los pacientes que muestran avances con la terapia de combinación Los datos de actividad y seguridad de IL-2 son limitados para pacientes
de inhibidores del BRAF/MEK, la terapia anti-PD-1 y el ipilimumab (en que han evolucionado en las terapias disponibles (por ejemplo,
combinación con anti-PD-1 o secuencialmente), se deben considerar las inhibidores de puntos de control inmunitario)2
siguientes opciones:
◊ Ensayos clínicos
◊ T-VEC (para una carga baja de enfermedad y lesiones inyectables)
◊ Bolo de dosis alta de IL-2
◊ Quimioterapia citotóxica
2
Buchbinder EI, Dutcher JP, Daniels GA, et al. J Immunother Cancer 2019;7:49.
Continuación
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Uso de los agentes citotóxicos para enfermedad no resecable o metastásica distante
• Contexto apropiado para el uso de agentes citotóxicos
Los agentes citotóxicos se pueden utilizar en pacientes que no sean candidatos a una terapia estándar, inmunológica, de inhibidores del BRAF/MEK o
dirigida a ensayos clínicos y que no tengan cáncer sintomático.
Si bien los índices de respuesta y la toxicidad difieren en todos los agentes citotóxicos, el impacto sobre la SG es limitado.
• Consideraciones para los agentes citotóxicos

Entre las opciones citotóxicas recomendadas, se prefiere la combinación del carboplatino y del paclitaxel o la temozolomida como agente único.
Otros agentes incluyen dacarbazina, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina o CVD.
La quimioterapia con agentes múltiples demostró una mejora marginal en el índice de respuesta sin diferencias en cuanto a la SG cuando se compara
con la dacarbazina como agente único.
Consideraciones para la selección de una terapia sistémica adyuvante

• Decisión entre la terapia sistémica y la observación
Ambos agentes específicos (dabrafenib/trametinib) y las terapias anti-PD-1 demostraron una mejora en la SLR (se prefieren ambas opciones); sin embargo,
en cuanto a la SG, aún no se ha definido el efecto del tratamiento temprano (adyuvante) en comparación con el tardío (al momento de la recidiva).
Por lo tanto, para los pacientes de alto riesgo, emplear solamente la observación continúa siendo una opción.
En los pacientes con un riesgo bajo de recidiva (por ejemplo, estadio IIIA con <1 mm de carga del tumor ganglionar), se prefiere la observación; a pesar de
que la terapia sistémica adyuvante esté aprobada por la FDA para estos pacientes, ellos están excluidos de los ensayos prospectivos de terapia adyuvante.
• Consideraciones para la selección de terapias sistémicas adyuvantes

Los efectos secundarios de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario tienden a ser más duraderos que aquellos de la terapia con
inhibidores del BRAF/MEK, que perduran hasta después de la interrupción del tratamiento.
Si bien la terapia con inhibidores del BRAF/MEK se administra de forma oral, los inhibidores de puntos de control inmunitario se administran de forma
parenteral.
Se deben tener en cuenta los antecedentes del paciente, incluida la enfermedad autoinmune preexistente u otras condiciones que podrían exacerbarse
por las toxicidades asociadas con la terapia.
No hay una base de evidencia sólida para elegir entre los inhibidores adyuvantes del BRAF/MEK y los inhibidores de puntos de control inmunitario, ya
que ambas opciones tienen un efecto similar. Algunos médicos prefieren los inhibidores de puntos de control inmunitario en función de la presunción de
que estos proporcionan un beneficio más duradero, pero no hay evidencia de calidad que respalde esta afirmación.
Debido a los altos índices de toxicidad asociada, la monoterapia adyuvante con ipilimumab se reemplazó, en gran medida, por la terapia adyuvante
anti-PD-1. Hay muy pocos contextos en los que es apropiado el uso del ipilimumab adyuvante como agente único. La improbable situación en la que el
ipilimumab adyuvante podría ser apropiado sería en pacientes que ya tuvieron una exposición a la terapia anti-PD-1, especialmente si el paciente mostró
avances o tuvo una recidiva en la terapia anti-PD-1 anterior.
El ipilimumab (10 mg/kg) demostró una mejora en la SG en comparación con el placebo, a pesar de que su toxicidad impide que esta sea una opción
preferida.
Ipilimumab (3 mg/kg) es la dosis recomendada. Esta pauta terapéutica parece producir un beneficio de supervivencia sin enfermedad (SSE) como el
ipilimumab adyuvante en altas dosis, pero con menos cantidad de eventos adversos y de menor gravedad.
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CONTROL DE TOXICIDADES ASOCIADAS CON TRATAMIENTOS DIRIGIDOS

Tratamiento dirigido (BRAF o inhibidores del BRAF/MEK)
• Dermatológico:
Se recomienda una evaluación dermatológica periódica y la derivación a un dermatólogo o profesional con experiencia en diagnóstico y control de
manifestaciones cutáneas de tratamientos dirigidos. Los inhibidores del BRAF están asociados con carcinomas de células escamosas cutáneas, una
fotosensibilidad extrema y otras toxicidades dermatológicas, los que ocurren con mucha menos frecuencia con inhibidores del MEK en simultáneo.
Puede producirse toxicidad cutánea grave (por ejemplo, síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos) con el uso de inhibidores del BRAF
después del bloqueo de puntos de control inmunitario, en cuyo caso debe hacerse una consulta dermatológica de inmediato para un diagnóstico y
tratamiento precisos1.
• Pirexia: La pirexia (definida como una temperatura ≥38,5 °C) es un efecto adverso frecuente (~55 %) de la combinación de inhibidores del BRAF y MEK
y aparece menos frecuentemente en la monoterapia con inhibidores del BRAF (~20 %)a. La pirexia es episódica y a menudo aparece 2 a 4 semanas
después del inicio del tratamiento con una mediana de duración de 9 días. La pirexia puede estar asociada a escalofríos, sudores nocturnos, erupción,
deshidratación, anomalías de electrolíticas e hipotensión. Detener o suspender la combinación de inhibidores del BRAF/MEK al inicio de la pirexia por
lo general interrumpirá el episodio y el tratamiento se puede reanudar con una dosis completa de inhibidores del BRAF/MEK una vez que cese la pirexia
y los síntomas asociados a esta. Una vez que se vuelven a administrar los inhibidores del BRAF/MEK, pueden repetirse los episodios de pirexia, pero
los eventos de grado >3 son poco comunes (21 %). En instancias ocasionales de pirexia prologada o grave que no responda a la suspensión de los
inhibidores del BRAF/MEK, se pueden usar esteroides en bajas dosis (prednisona 10 mg/día). Se les debe indicar a los pacientes con pirexia que usen
antipiréticos cuando sea necesario y que aumenten la ingesta de líquidos.
• Para obtener más información sobre las toxicidades asociadas con dabrafenib con o sin trametinib, vemurafenib con o sin cobimetinib o encorafenib con
o sin binimetinib y para el control de estas toxicidades, ver los prospectos completos (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf).
Notas al pie de página

a
La frecuencia de pirexia y otros eventos adversos varía entre combinaciones específicas de inhibidores del BRAF/MEK.
Referencias
1
Lamiaux M, Scalbert C, Lepesant P, et al. Severe skin toxicity with organ damage under the combination of targeted therapy following immunotherapy in metastatic melanoma. Melanoma
Res 2018;28:451-457.
ME-K

Índice
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES

Selección de la modalidad del tratamiento inicial (dirigido al cerebro en comparación con el sistémico)
• Se recomienda enfáticamente realizar una evaluación multidisciplinaria (es decir, neurocirugía, oncología radioterápica, oncología médica) antes del inicio
del tratamiento.
• Como un abordaje general, los pacientes que presentan una carga más alta de enfermedad intracraneal asociada con los síntomas requerirán un
tratamiento local con frecuencia. En el caso de los pacientes con un volumen más bajo y las metástasis cerebrales asintomáticas, como también en
el caso de los que tienen una enfermedad extracraneal extendida, puede ser preferible un ciclo inicial de terapia sistémica. Es probable que muchos
pacientes que presentan metástasis cerebrales necesiten tanto terapia sistémica como terapia local dirigida al cerebro durante el curso del tratamiento.
• La selección de la modalidad del tratamiento inicial depende de una combinación de factores clínicos. Los factores que se determinan como los más
importantes se incluyen a continuación:
El alcance de la enfermedad intracraneal, incluidos los factores como el tamaño, la cantidad y la ubicación de las metástasis orientan el tratamiento
inicial de las metástasis cerebrales.
◊ Hay datos limitados que respaldan la eficacia de la terapia sistémica inicial en los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas1-6, y generalmente
se prefiere la terapia dirigida al cerebro.
◊ En el caso de pacientes con otros casos clínicos de alto riesgo (p. ej., hemorragia, corteza elocuente, tronco encefálico), la terapia dirigida al cerebro
puede ser preferible por sobre la terapia sistémica.
La carga de la enfermedad extracraneal afectará la selección del tratamiento inicial. En el caso de los pacientes con enfermedad extracraneal extendida,
es preferible el inicio inmediato de la terapia sistémica.
Se debe considerar el contexto en el que se desarrollan las metástasis cerebrales a la hora de seleccionar un tratamiento inicial. En el caso de los
pacientes que desarrollan metástasis cerebrales mientras están recibiendo una terapia sistémica, puede ser preferible una terapia dirigida al cerebro.
Continuación
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. ME-L
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Índice

Terapia dirigida al cerebro
• Cirugía en comparación con radiación
La cirugía es la opción preferida para varias lesiones sintomáticas o en lesiones únicas en áreas resecables, particularmente cuando no hay una certeza
en el diagnóstico o cuando el muestreo adicional de tejido puede impulsar futuras decisiones terapéuticas.
◊ Se puede considerar que la radiación posquirúrgica en la cavidad de extirpación disminuye el riesgo de recidiva local7.
◊ No se recomienda la RTCT adyuvante después de la resección de metástasis cerebrales del melanoma.
La radiocirugía estereotáxica es la modalidad preferida de radiación para las metástasis cerebrales de melanoma y se puede emplear para múltiples
lesiones según la experiencia y la tecnología local.
◊ Las lesiones extendidas se deben tratar con radiocirugía estereotáxica fraccionada (3 a 5 fracciones) para disminuir el riesgo de radionecrosis.
◊ No se recomienda la RTCT adyuvante después de la radiocirugía o radioterapia estereotáxicas de metástasis cerebrales del melanoma.
RTCT paliativa
◊ Esto solo se recomienda para fines paliativos cuando la radiocirugía o la radioterapia estereotáxicas no sean factibles en pacientes con un buen
estado funcional que no hayan respondido a la terapia sistémica efectiva.
◊ La RTCT emplea una dosis más baja de radiación a la metástasis en el cerebro y se asocia con un control local más bajo y un mayor riesgo de
insuficiencia neurocognitiva tardía.
◊ En el caso de los pacientes que reciben RTCT, se debe considerar la evitación hipocámpica y el uso de la mamentina para reducir la toxicidad
neurocognitiva en pacientes elegibles8.
• Para obtener un análisis más detallado de la dosis y las opciones de radiación: ver Principios de radiación (ME-H)
• Control de los síntomas

En el caso de los pacientes que son sintomáticos de su carga tumoral intracraneal, los corticosteroides continúan siendo el pilar fundamental de
la terapia.
◊ Los pacientes deben recibir la dosis mínima posible para controlar los síntomas con un plan para la reducción si la enfermedad intracraneal responde
a la terapia.
◊ Se debe considerar y hacer un balance del efecto de los corticosteroides sobre la eficacia de la inmunoterapia futura o en curso con la severidad de
los síntomas.
Los pacientes que presentan convulsiones deben tratarse con una terapia estándar de primera línea de anticonvulsivantes.
◊ Se recomienda realizar un monitoreo minucioso de los niveles séricos y utilizar la dosis efectiva más baja para minimizar la toxicidad.
◊ Por lo general, no se recomienda la terapia profiláctica con anticonvulsivantes en un paciente sin antecedentes conocidos de convulsiones
debido al perfil de efectos secundarios adversos de las terapias médicas9,10. Sin embargo, como la hemorragia está asociada con un mayor riesgo
de convulsiones, podría considerarse la administración profiláctica de anticonvulsivantes en pacientes seleccionados con grandes lesiones
hemorrágicas.
En el caso de las lesiones sintomáticas posteriores a la radiocirugía estereotáxica que no responden a los corticosteroides, se debe considerar una
evaluación neuroquirúrgica tanto para el diagnóstico como para la terapia.
◊ Si no es resecable, un ciclo corto de bevacizumab puede permitir que haya una mejora en la calidad de vida general mediante la reducción de la dosis
de esteroides y la mejora del estado funcional11.
En otras situaciones, también se puede utilizar el bevacizumab para disminuir la dosis de esteroides en pacientes que resisten la interrupción de
los esteroides.
◊ Si es clínicamente factible, realizar un periodo de reposo farmacológico del bevacizumab por al menos 2 semanas antes de la cirugía. Ver Tratamiento
médico (BRAIN-E 2 de 3) de NCCN Guidelines para cánceres del sistema nervioso central12.
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Tratamiento sistémico
• Algunos pacientes pueden ser candidatos para la terapia sistémica como única modalidad de tratamiento inicial, sin necesidad de una terapia dirigida al
cerebro (cirugía o RT) a menos que haya progresión intracraneal.
• Para todos los pacientes tratados con este abordaje, se recomienda firmemente un seguimiento minucioso (RM de cerebro cada 6 a 8 semanas).
Los pacientes que son más propensos a ser considerados para la terapia sistémica como única modalidad de tratamiento inicial incluyen:
• Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas <3 cm, que no necesitan corticosteroides, sin tratamiento previo con terapia sistémica.
El ensayo clínico que respalda esta estrategia utilizó la combinación de nivolumab/ipilimumab y halló índices altos de respuesta intracraneal en
pacientes con metástasis cerebrales aparentemente duraderas que no fueron tratados anteriormente.
◊ Los corticosteroides sistémicos pueden interferir en la eficacia de la combinación de nivolumab/ipilimumab y se deben evitar en los pacientes
considerados para tal combinación.
En el caso de los pacientes que no son candidatos para la terapia de combinación de nivolumab/ipilimumab:
◊ Se demostró que las terapias anti-PD-1 como agente único tienen solamente una modesta actividad intracraneal y no son preferibles como una
modalidad de tratamiento inicial para el tratamiento de las metástasis cerebrales en muchos de los pacientes.
◊ Se debe considerar la terapia temprana dirigida al cerebro.
◊ Se debe considerar la terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK en pacientes con mutaciones de activación del BRAF V600.
• Se deben seleccionar pacientes sintomáticos con melanoma con mutaciones del BRAF, que no se trataron anteriormente con un inhibidor del BRAF/MEK.
Los inhibidores del BRAF/MEK producen un índice de respuesta intracraneal alto; sin embargo, la SLP es más corta que los datos informados para
la enfermedad extracraneal. Como tal, este abordaje puede ser el más fructífero cuando los pacientes también tienen una gran carga de enfermedad
extracraneal o múltiples metástasis cerebrales que no resisten la terapia local.
Es muy probable que los pacientes tratados con este abordaje necesiten una posterior terapia dirigida al cerebro y deberían ser monitoreados
exhaustivamente.
Ver Terapia sistémica para la enfermedad metastásica o no resecable (ME-I) para las combinaciones recomendadas de los inhibidores del BRAF/MEK.
Terapia adyuvante después de la extirpación de las metástasis cerebrales

• Después de la extirpación de las metástasis cerebrales, se debe considerar la radiación adyuvante en la cavidad7.
• Los pacientes que no presenten evidencia de enfermedad después de la extirpación de la metástasis cerebral se pueden considerar para la terapia
sistémica adyuvante.
No hay datos para orientar en cuanto a la selección de una terapia sistémica adyuvante óptima en pacientes que no presentaron evidencia de
enfermedad con el tratamiento dirigido al cerebro
(Ver ME-16 para las opciones de terapia sistémica adyuvante para la enfermedad en estadio IV resecable).
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Integración de las terapias sistémicas y dirigidas al cerebro
• Muchos pacientes con metástasis cerebrales con melanoma necesitarán un abordaje de modalidad combinada. Tal como se describe anteriormente, la
elección y secuenciación de la terapia dependen de una cantidad de factores clínicos.
En el caso de los pacientes que se encuentran realizando una terapia de combinación de inhibidores del BRAF/MEK y se determinó que la RT es
apropiada, se recomienda suspender la terapia 1 día antes y después de la radiocirugía estereotáxica, y al menos 3 días antes y después de la RT
fraccionada13.
Los datos disponibles son limitados, pero actualmente no parece que haya una señal de seguridad preocupante en cuanto a la combinación de la RT y
los inhibidores de puntos de control inmunitario.
Para la selección de pacientes que, por otro lado, continúan beneficiándose con la terapia sistémica, se puede considerar el tratamiento local para las
metástasis cerebrales y la continuación de la misma terapia sistémica.
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REFERENCIAS
1
Tawbi HA-H, Forsyth PAJ, Hodi FS, et al. Efficacy and safety of the combination of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with symptomatic melanoma brain metastases
(CheckMate 204). J Clin Oncol 2019;37:9501-9501.
2
Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018;379:722-730.
3
Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:459-465.
4
Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncol
2018;19:672-681.
5
Dummer R, Goldinger SM, Turtschi CP, et al. Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutation-positive melanoma with symptomatic brain metastases: final results of an open-label
pilot study. Eur J Cancer 2014;50:611-621.
6
Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label,
phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:863-873.
7
Mahajan A, Ahmed S, McAleer MF, et al. Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre, randomised, controlled,
phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1040-1048.
8
Brown PD, Gondi V, Pugh S, et al. Hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy plus memantine for patients with brain metastases: Phase III Trial NRG Oncology CC001. J
Clin Oncol 2020;38:1019-1029.
9
Mikkelsen T, Paleologos NA, Robinson PD, et al. The role of prophylactic anticonvulsants in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical
practice guideline. J Neurooncol 2010;96:97-102.
10
Chen CC, Rennert RC, Olson JJ. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Prophylactic Anticonvulsants in the Treatment
of Adults with Metastatic Brain Tumors. Neurosurgery 2019;84:E195-E197.
11
Glitza IC, Guha-Thakurta N, D'Souza NM, et al. Bevacizumab as an effective treatment for radiation necrosis after radiotherapy for melanoma brain metastases. Melanoma Res
2017;27:580-584.
12
Sepúlveda-Sánchez JM and Pérez-Núñez A. The ESMO-EANO clinical practice guidelines for neurological and vascular complications of primary and secondary brain tumours: a
valuable tool for clinicians. Ann Oncol 2020:32:139-141.
13
Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et al. Avoiding severe toxicity from combined BRAF inhibitor and radiation treatment: Consensus guidelines from the Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95:632-646.
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Índice
Tabla 1. American Joint Committee on Cancer (AJCC)

Definiciones para T, N, M
Categoría T Espesor Estado de ulceración
TX: No se puede evaluar el espesor
del tumor primario No aplicable No aplicable
(por ej., diagnóstico por raspado)
T0: Sin evidencia de tumor
primario (por ej., melanoma
No aplicable No aplicable
primario desconocido o totalmente
involucionado)
Tis (melanoma in situ) No aplicable No aplicable
T1 ≤1 mm Desconocido o sin especificar
T1a <0,8 mm Sin ulceración
T1b <0,8 mm Con ulceración
0,8–1,0 mm Con o sin ulceración
T2 >1,0-2,0 mm Desconocido o sin especificar
T2a >1,0-2,0 mm Sin ulceración
T2b >1,0-2,0 mm Con ulceración
T3 >2,0-4,0 mm Desconocido o sin especificar
T3a >2,0-4,0 mm Sin ulceración
T3b >2,0-4,0 mm Con ulceración
T4 >4,0 mm Desconocido o sin especificar
T4a >4,0 mm Sin ulceración
T4b >4,0 mm Con ulceración
Continuación
Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago, Illinois. La fuente original de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual, octava edición (2017), publicada por
Springer International Publishing. (Para obtener información completa y datos que respaldas estas tablas de estadificación, visitar www.springer.com.)
ST-1

Índice

Definiciones para T, N, M (continúa)
Extensión de las metástasis ganglionares o linfáticas regionales
Presencia de metástasis en tránsito, satélite
Categoría N Cantidad de ganglios linfáticos regionales afectados por el tumor
y/o microsatélite
NX No se evalúan los ganglios regionales (por ej., no se realiza biopsia
de GLC, los ganglios regionales se extrajeron previamente por otro
motivo) No
Excepción: Cuando no hay metástasis regional detectada a nivel
clínico
en un melanoma pT1 cM0, asignar cN0 en lugar de pNX
N0 No se detecta metástasis regional No
N1 Un ganglio afectado por el tumor o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite sin ganglios afectados por el tumor
N1a Un ganglio oculto a nivel clínico (es decir, detectado por biopsia del
No
GLC)
N1b Un ganglio detectado clínicamente No
N1c Sin enfermedad de ganglios linfáticos regionales Sí
N2 Dos o tres ganglios afectados por el tumor o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite con un ganglio afectado por el tumor
N2a Dos o tres ganglios ocultos a nivel clínico (es decir, detectados por
No
biopsia del GLC)
N2b Dos o tres, al menos uno detectado clínicamente No
N2c Un ganglio oculto y otro detectado clínicamente Sí
N3 Cuatro o más ganglios afectados por el tumor o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite con dos o más ganglios afectados
por el tumor o presencia de cualquier número de ganglios apelmazados con o sin metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite
N3a Cuatro o más ganglios ocultos a nivel clínico (es decir, detectados por
No
biopsia del GLC)
N3b Cuatro o más, al menos uno detectado clínicamente, o la presencia de
No
cualquier número de ganglios apelmazados
N3c Dos o más ocultos o detectados clínicamente y/o la presencia de
Sí
cualquier número de ganglios apelmazados
Continuación
Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago, Illinois. La fuente original de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual, octava edición (2017), publicada
por Springer International Publishing. (Para obtener información completa y datos que respaldas estas tablas de estadificación, visitar www.springer.com.)
ST-2

Índice
Categoría M Zona anatómica Concentración de LDH

M0 Sin evidencia de metástasis a distancia No aplicable
M1 Con evidencia de metástasis a distancia Ver debajo
M1a Metástasis a distancia en piel, partes blandas, Sin documentar o sin especificar
incluidos los músculos y/o ganglios linfáticos
M1a(0) No elevada
extrarregionales
M1a(1) Elevada
M1b Metástasis a distancia en pulmón con o sin focos de Sin documentar o sin especificar
enfermedad M1a
M1b(0) No elevada
M1b(1) Elevada
M1c Metástasis a distancia en zonas distales, excepto el Sin documentar o sin especificar
SNC, con o sin focos de enfermedad M1a o M1b
M1c(0) No elevada
M1c(1) Elevada
M1d Metástasis a distancia en el SNC con o sin focos de Sin documentar o sin especificar
enfermedad M1a, M1b o M1c
M1d(0) Normal
M1d(1) Elevada
• Lactato deshidrogenasa (LDH) sérica

• Sufijos para la categoría M: (0) LDH no elevada, (1) LDH elevada.
• No se usa ningún sufijo si la LDH no se ha documentado o especificado.
Continuación
Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago, Illinois. La fuente original de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual, octava edición (2017), publicada
por Springer International Publishing. (Para obtener información completa y datos que respaldas estas tablas de estadificación, visitar www.springer.com.)
ST-3

Índice
Tabla 2. Grupos de estadificación de pronóstico Estadificación patológica (pTNM)**

del AJCC T N M
Estadificación clínica (cTNM)*
Estadio 0† Tis N0 M0
T N M
Estadio IA T1a N0 M0
Fase 0 Tis N0 M0
T1b N0 M0
Estadio IA T1a N0 M0
Estadio IB T2a N0 M0
Estadio IB T1b N0 M0
Estadio IIA T2b N0 M0
T2a N0 M0
T3a N0 M0
Estadio T2b N0 M0
IIA Estadio IIB T3b N0 M0
T3a N0 M0 T4a N0 M0
Estadio T3b N0 M0 Estadio IIC T4b N0 M0
IIB Estadio IIIA T1a/b, T2a N1a, N2a M0
T4a N0 M0 Estadio IIIB T0 N1b, N1c M0
Estadio T4b N0 M0 T1a/b, T2a N1b/c, N2b M0
IIC T2b, T3a N1a/b/c, N2a/b M0
Estadio III Cualquier T, Tis ≥N1 M0 Estadio IIIC T0 N2b/c, N3b/c M0
Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 T1a/b, T2a/b, T3a N2c, N3a/b/c M0
* La estadificación clínica comprende la microestadificación T3b, T4a Cualquier N ≥ N1 M0
del melanoma primario y la evaluación clínica/radiológica/ T4b N1a/b/c, N2a/b/c M0
de biopsia para detectar metástasis. Por convención,
la estadificación clínica debe utilizarse después de una Estadio IIID T4b N3a/b/c M0
biopsia del melanoma primario, con la evaluación clínica de Estadio IV Cualquier T, Tis Cualquier N M1
metástasis regionales y a distancia. Tener en cuenta que la
evaluación histopatológica del melanoma primario se utiliza **La estadificación patológica incluye la microestadificación del melanoma primario, incluida toda información de
tanto para la clasificación clínica como la patológica. También estadificación adicional de la muestra de escisión amplia (quirúrgica) que constituya el tratamiento quirúrgico del
se incluyen biopsias de diagnóstico para evaluar posibles tumor primario e información patológica sobre los ganglios linfáticos regionales después de una biopsia del GLC o de
metástasis regionales y/o a distancia. Tener en cuenta que una linfadenectomía terapéutica para una enfermedad de ganglios linfáticos regionales evidente a nivel clínico.
hay un solo grupo de estadificación para el melanoma en †
El estadio patológico 0 y T1 sin metástasis regional o a distancia detectada a nivel clínico (pTis/pT1 cN0 cM0) no
estadio III. requieren una evaluación patológica de los ganglios linfáticos para completar la estadificación patológica; usar cN0
para asignar el estadio patológico.
Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago, Illinois. La fuente original de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual, octava edición (2017), publicada por
Springer International Publishing. (Para obtener información completa y datos que respaldas estas tablas de estadificación, visitar www.springer.com.)
ST-4

Índice
Categorías de evidencia y consenso de NCCN

Categoría 1 Basándose en una evidencia de alto nivel, hay un consenso uniforme en NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2A Basándose en una evidencia de bajo nivel, existe un consenso uniforme de NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2B Basándose en una evidencia de bajo nivel, hay un consenso en NCCN que considera la intervención como apropiada.
Categoría 3 Basándose en una evidencia de cualquier nivel, hay un desacuerdo importante en NCCN para considerar la intervención
como apropiada.
Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Categorías de preferencia de NCCN

Intervenciones que se basan en la mejor eficacia, seguridad y evidencia; y, cuando sea adecuado,
Intervención preferida
accesibilidad.
Otra intervención Otras intervenciones que pueden ser de alguna forma menos eficaces, más tóxicas o basadas en datos menos
recomendada avanzados, o que son significativamente menos accesibles para resultados similares.
Útil en determinadas Otras intervenciones que se pueden usar para poblaciones de pacientes seleccionados (definidos con
circunstancias recomendación).
Todas las recomendaciones se consideran apropiadas.
CAT-1
NCCN Guidelines, versión 3.2022

Melanoma: cutáneo
Esta discusión corresponde a NCCN Guidelines para Melanoma: cutáneo. Las siguientes secciones se actualizaron por última vez el martes, 12 de
Discusión marzo de 2019: Tratamiento sistémico adyuvante para melanoma, Tratamiento para enfermedad no resecable en estadio III o metastásica distante
(estadio IV). El resto del análisis se actualizó por última vez el 7 de julio de 2016.
Índice
Índice....................................................................................................... MS-1 Breve historia de las opciones de tratamiento adyuvante para
Resumen ................................................................................................. MS-2 melanoma ...........................................................................................MS-24
Atención oncológica de alta calidad ....................................................... MS-3 Recomendaciones de NCCN para considerar la posibilidad de un
Presentación clínica y estudios de diagnóstico iniciales ............................. MS-4 tratamiento sistémico adyuvante ..........................................................MS-24
Biopsia: Recomendaciones de NCCN ................................................... MS-4 Opciones de tratamiento sistémico específicas para el tratamiento
Diagnósticos, factores de pronóstico y estadificación clínica .................. MS-4 adyuvante ...........................................................................................MS-27
Informe patológico: Recomendaciones de NCCN................................... MS-6 Inhibidores de puntos de control inmunitario .........................................MS-28
Estudios de diagnóstico iniciales: Recomendaciones de NCCN ............. MS-7 Tratamiento dirigido por BRAF .............................................................MS-31
Otros estudios de diagnóstico y estadificación patológica .......................... MS-8 Tratamiento sistémico neoadyuvante ...................................................MS-33
Pruebas de laboratorio y estudios por imágenes .................................... MS-8 Tratamiento para la enfermedad en tránsito en estadio III.........................MS-34
Biopsia del ganglio linfático centinela .................................................... MS-9 Tratamiento local .................................................................................MS-34
Biopsia de ganglios linfáticos palpables ............................................... MS-14 Tratamiento regional: Perfusión e infusión aislada de extremidades ......MS-37
Estudios de diagnóstico completo y estadificación patológica: Recomendaciones de NCCN ...............................................................MS-37
Recomendaciones de NCCN............................................................... MS-14 Tratamiento para enfermedad metastásica en estadio III no resecable
Tratamiento del melanoma primario ........................................................ MS-16 o distante (estadio IV) .............................................................................MS-39
Escisión amplia .................................................................................. MS-16 Tratamiento sistémico para melanoma avanzado .................................MS-39
Alternativas a la escisión: Imiquimod tópico o radiación ....................... MS-17 Radioterapia para metástasis extracraneales .......................................MS-69
Recomendaciones de NCCN............................................................... MS-18 Radiación para metástasis cerebrales ..................................................MS-69
Linfadenectomía..................................................................................... MS-18 Combinación de radiación y tratamiento sistémico ................................MS-69
Linfadenectomía completa tras una BGLC positiva .............................. MS-18 Recomendaciones de NCCN para la enfermedad metastásica
Linfadenectomía terapéutica ............................................................... MS-20 distante ...............................................................................................MS-70
Linfadenectomía paliativa ................................................................... MS-20 Seguimiento ............................................................................................MS-77
Linfadenectomía pélvica electiva ......................................................... MS-20 Modalidades de seguimiento................................................................MS-77
Morbilidad de la linfadenectomía ......................................................... MS-20 Patrones de recidiva ............................................................................MS-78
Aspectos técnicos de la linfadenectomía ............................................. MS-20 Riesgo de desarrollar un segundo melanoma primario ..........................MS-79
Recomendaciones de NCCN............................................................... MS-21 Impacto del seguimiento a largo plazo..................................................MS-80
Radioterapia adyuvante .......................................................................... MS-21 Educación del paciente ........................................................................MS-80
Radiación adyuvante para el melanoma desmoplásico neurotrópico .... MS-21 Recomendaciones de NCCN ...............................................................MS-81
Radiación adyuvante para prevenir la recaída ganglionar .................... MS-22 Tratamiento de la recidiva .......................................................................MS-83
Radiación adyuvante para metástasis cerebrales ................................ MS-22 Recomendaciones de NCCN ...............................................................MS-83
Recomendaciones de NCCN............................................................... MS-23 Resumen ................................................................................................MS-84
Tratamiento sistémico adyuvante para melanoma ................................... MS-24 Referencias ............................................................................................MS-85
Versión 3.2022 © 2022 National Comprehensive Cancer Network© (NCCN© ). Todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de NCCN Guidelines®
y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de NCCN. MS-1

Melanoma: cutáneo
que el 84 % de los pacientes con melanoma se manifiesta inicialmente con una

Resumen enfermedad localizada, el 9 % con una enfermedad regional y el 4 % con una
En 2016, se prevé que 76 380 pacientes serán diagnosticados y enfermedad metastásica distante15. Por lo general, el pronóstico es excelente
aproximadamente 10 130 pacientes morirán a causa de un melanoma en los para pacientes que presentan una enfermedad localizada y tumores primarios
Estados Unidos1. Sin embargo, estas cifras para casos nuevos pueden con un espesor de 1,0 mm o menos, con una supervivencia de 5 años en más del
representar un cálculo considerablemente menor, ya que hay muchos 90 % de los pacientes14. Para los pacientes con melanomas localizados de más
melanomas superficiales e in situ que se tratan en establecimientos ambulatorios de 1,0 mm de espesor, las tasas de supervivencia varían entre el 50 % y el 90 %,
que no se registran. La incidencia del melanoma sigue aumentando de forma según el espesor del tumor, la ulceración y la tasa mitótica14. La probabilidad de
drástica, a una tasa general de 33 % en hombres y 23 % en mujeres desde 2002 que haya afectación ganglionar regional aumenta a medida que el espesor del
hasta 20062. El melanoma está aumentando en hombres con mayor rapidez que tumor es mayor, como así también con la presencia de ulceración y tasa
cualquier otra neoplasia y en mujeres con mayor rapidez que cualquier otra mitótica16-19. Cuando los ganglios regionales están afectados, las tasas de
neoplasia, excepto el cáncer de pulmón3. Según datos desde 2009 hasta 2011, el supervivencia se reducen aproximadamente a la mitad. Sin embargo, dentro del
riesgo de por vida de desarrollar un melanoma cutáneo es de 1 en 34 para estadio III, las tasas de supervivencia de 5 años varían desde el 20 % al 70 %,
mujeres y 1 en 53 para hombres1. La edad media de diagnóstico es 59 años. En principalmente según la carga del tumor ganglionar14. Históricamente, la
promedio, una persona pierde 20,4 años de vida potencial como resultado de la supervivencia a largo plazo en pacientes con melanoma metastásico distante,
mortalidad por melanoma, en comparación con 16,6 años por todas tomada como un todo, fue menor que el 10 %. Sin embargo, incluso dentro del
las neoplasias4. estadio IV, algunos pacientes tienen un ciclo clínico más lento, que en términos
biológicos es bastante diferente a la mayoría de los pacientes con enfermedad
Los factores de riesgo de melanoma incluyen el tipo de piel, la historia clínica avanzada. Además, el impacto de tratamientos sistémicos efectivos emergentes
personal de melanomas anteriores, múltiples lunares atípicos a nivel clínico o en la supervivencia de pacientes con melanoma en estadio IV, ya sea en su
nevi displásicos, antecedentes familiares de melanomas positivos y5-8, con poca manifestación inicial o en una recidiva, ha hecho que sea posible la remisión a
frecuencia, mutaciones genéticas heredadas. Se puede considerar la posibilidad largo plazo en una mayor proporción de pacientes.
de contar con un asesor genético para aquellas personas con antecedentes
familiares contundentes de melanoma invasivo con o sin cáncer de páncreas. Hay una mayor apreciación de las variaciones en alteraciones genéticas
Además de los factores genéticos, hay factores ambientales que incluyen el específicas entre los distintos subtipos clínicos de melanoma. Los subtipos
exceso de exposición al sol y bronceado artificial con radiación UV que clínicos de melanoma cutáneo actualmente descritos son: daño solar no crónico
contribuyen al desarrollo de melanomas9-11. La interacción entre la susceptibilidad (no CSD): melanomas en la piel sin daño inducido por exposición crónica al sol;
genética y la exposición ambiental se refleja en personas con la incapacidad de CSD: melanomas en la piel con daño inducido por exposición crónica al sol, que
broncearse y tez clara que se quema al sol fácilmente, quienes tienen mayor se expresa en la presencia de elastosis solar marcada y el subtipo acral:
riesgo de desarrollar melanomas12,13. Sin embargo, el melanoma puede ocurrir en melanomas en las plantas de los pies, las palmas o zonas subungueales.
cualquier grupo étnico y también en zonas del cuerpo sin exposición solar También existen melanocitos fuera de la piel, que pueden dar lugar a melanomas
considerable. no cutáneos en las membranas mucosas, el tracto uveal del ojo o en la
leptomeninge20. Los melanomas mucosos suelen ocurrir con más frecuencia en
Al igual que con casi todas las neoplasias, la evolución de un melanoma depende la cabeza y el cuello y en la cavidad bucal, el recto, la vulva y la vagina, pero
del estadio en el momento que se manifiesta14. En los Estados Unidos, se estima

Melanoma: cutáneo
pueden suscitarse en cualquiera de las membranas mucosas que recubren los melanomas para el tratamiento sistémico de enfermedades metastásicas o no
tractos gastrointestinal y urogenital21. resecables. Las NCCN Guidelines actualmente no incluyen recomendaciones
para el diagnóstico inicial y el tratamiento de melanoma uveal o melanoma
Se ha encontrado que diferentes subtipos de melanomas tienen perfiles mucoso anogenital en estadios tempranos.
genéticos muy diferentes, algunos con consecuencias terapéuticas diferentes.
En un análisis de 102 melanomas primarios, se encontró que el subtipo no CSD Atención oncológica de alta calidad
tuvo la proporción más elevada de mutaciones del BRAF (56 %) en comparación
Un componente clave para la atención oncológica de alta calidad es analizar con
con los subtipos CSD, acral y mucoso (6 %, 21 % y 3 %, respectivamente)22. Por
los pacientes sus opciones de estudios de diagnóstico iniciales, tratamiento y
otro lado, la incidencia de anormalidades del KIT fue del 28 %, 36 % y 39 % en
seguimiento26. El objetivo de estas conversaciones debe ser doble: 1) capturar
los subtipos CSD, acral y mucoso, respectivamente, pero del 0 % en subtipos no
toda la información específica al caso que se debe considerar al evaluar opciones
CSD. Se encontraron mutaciones del NRAS en el 5 % al 20 % de los subtipos.
y 2) garantizar que el paciente comprenda todos los posibles beneficios y riesgos
asociados con los diferentes enfoques clínicos para que puedan tomar decisiones
Por definición, las pautas de prácticas clínicas de la National Comprehensive
informadas. Adherir a estas pautas no implica limitar las decisiones sobre el
Cancer Network (NCCN) no pueden incorporar todas las posibles variaciones
cuidado del paciente exclusivamente a las pautas recomendadas por NCCN,
clínicas y no pretenden reemplazar el buen juicio clínico o la individualización de
pero sí que se discuten todas las opciones recomendadas con los pacientes.
los tratamientos. Los miembros del grupo de expertos discutieron sobre las
El equipo clínico debe registrar las razones del enfoque seleccionado. Una
excepciones a la regla mientras desarrollaban estas pautas. Se usó una regla del
característica fundamental del cuidado de alta calidad es que las decisiones
5 % (omitiendo recomendaciones específicas para los escenarios clínicos que
clínicas se basan en una variedad de factores específicos al caso (por ej.,
comprenden menos del 5 % de todos los casos) para eliminar de estas pautas los
características y preferencias del paciente, características de la enfermedad,
casos o condiciones clínicas poco comunes. El grupo de expertos en melanoma
historia clínica), de manera que para algunos pacientes el mejor enfoque clínico
de NCCN apoya firmemente el diagnóstico temprano y el tratamiento apropiado
quizás no sea ninguna de las opciones mencionadas en las pautas. Las pautas
del melanoma, incluida la participación en ensayos clínicos cuando
incluyen expresiones como “discutir y considerar” y “considerar y ofrecer” para
estén disponibles.
indicar situaciones en las que las conversaciones con el paciente son
Los melanomas mucosos y uveales difieren considerablemente del melanoma especialmente importantes porque la opción óptima no está clara (por ej., datos
cutáneo en su manifestación inicial, perfil genético, estadificación, respuesta al clínicos insuficientes) o depende fuertemente de los factores específicos del caso
tratamiento y patrones de progresión23-25. Idealmente, los melanomas mucosos (por ej., datos que muestran que el enfoque es beneficioso solo para un
y uveales se deben tratar como enfermedades distintas del melanoma cutáneo, subconjunto de pacientes con características específicas). Si bien “discutir y
con cuidados adaptados a la persona. Las NCCN Guidelines para melanoma no considerar” indica que la opción recomendada puede ser beneficiosa para
incluyen recomendaciones para el estudio de diagnóstico inicial o el tratamiento algunos pacientes, “considerar y ofrecer” indica que el enfoque recomendado
de melanomas mucosos o uveales en estadios tempranos. Se pueden encontrar probablemente sea beneficioso para la mayoría de los pacientes.
las pautas para los estudios de diagnóstico iniciales y el tratamiento de
melanomas mucosos de cabeza y cuello en NCCN Guidelines para cáncer de
cabeza y cuello. No obstante, para un tratamiento sistémico de melanoma
mucoso en estadio IVB o IVC en cabeza o cuello, NCCN Guidelines para cáncer
de cabeza y cuello citan las recomendaciones de NCCN Guidelines para

Melanoma: cutáneo
Presentación clínica y estudios de diagnóstico iniciales regional (estadio III) y enfermedad metastásica distante (estadio IV). El AJCC
analizó 38 918 pacientes para determinar factores considerablemente
Biopsia: Recomendaciones de NCCN
indicadores de la supervivencia de pacientes con melanomas cutáneos14,27-29.
A los pacientes que presentan una lesión pigmentada sospechosa se les debe Este y otros estudios han mostrado que además de los factores específicos a la
practicar de forma ideal a una biopsia por escisión (elíptica, por punción o edad y sexo del paciente, los factores específicos del tumor como el espesor de
exenteración), preferentemente con márgenes negativos de 1 a 3 mm. La Breslow del tumor, la ulceración y la tasa mitótica resultaron ser las tres
orientación de la biopsia escisional siempre debe planificarse con un tratamiento características más importantes, predictivas independientemente del resultado
definitivo en mente (por ej., una orientación longitudinal en las extremidades, del análisis multivariado14,28-34.
paralela a los vasos linfáticos). Con el uso en aumento del mapeo linfático y de la
biopsia de ganglio centinela, se deben planificar las biopsias para que no La tasa mitótica es un indicador de la proliferación del tumor y se mide como el
interfieran con este procedimiento. Con respecto a esto, se deben evitar número de mitosis por mm2. El Manual de estadificación más reciente del AJCC
márgenes mayores para el procedimiento de diagnóstico inicial. recomienda la técnica de “hot spot” para calcular la tasa mitótica27,35. Muchos
otros estudios también confirmaron la importancia pronóstica de la tasa mitótica
La biopsia escisional puede ser inapropiada para determinadas zonas (incluidos en pacientes con melanoma cutáneo primario28-33,36-40. En la derivación basada
el rostro, la superficie de la palma de la mano, la planta del pie, el oído, dedo en evidencia del sistema de estadificación del AJCC 2010, la tasa mitótica mayor
distal o lesiones subungueales) o para lesiones muy grandes. En estas o igual que 1 por mm2 estuvo asociada de forma independiente con una
instancias, es aceptable realizar una biopsia incisional de espesor total o por supervivencia específica a la enfermedad (SEE), en especial en pacientes con
punción de la parte de la lesión de mayor espesor a nivel clínico. Estos melanoma con un espesor menor o igual que 1,0 mm14. De esta forma, la tasa
procedimientos deben proporcionar una microestadificación precisa del tumor mitótica reemplazó al nivel de Clark como criterio para cambiar de estadio IA a IB
primario, sin interferir con el tratamiento local definitivo. Si la biopsia inicial es a los pacientes con melanomas con espesor menor o igual que 1,0 mm.
inadecuada para hacer un diagnóstico o para microestadificar de forma precisa el
tumor (basada en una evaluación de un dermatopatólogo) para la planificación Registrar la detección de satélites microscópicos en la biopsia inicial o en la
del tratamiento, se debe considerar la posibilidad de repetir la biopsia con una muestra de escisión amplia también es importante para la estadificación del
escisión de margen estrecho. La biopsia por raspado puede comprometer el AJCC, ya que define como mínimo una enfermedad N2c en estadio IIIB. El
diagnóstico patológico y la evaluación completa del espesor de Breslow. Sin College of American Pathologists 2013 definió a un microsatélite como la
embargo, es aceptable en un contexto de sospecha leve. Por ejemplo, una presencia de nidos tumorales de más de 0,05 mm de diámetro, en la dermis
biopsia amplia por raspado puede ayudar a optimizar un diagnóstico preciso de reticular, el panículo o vasos debajo del principal tumor invasivo, pero separados
lentigo maligno. El grupo de expertos reconoció que los melanomas suelen ser de este al menos 0,3 mm del tejido normal en la sección en la que se tomó la
diagnosticados mediante biopsias por raspado durante la detección en el medida de Breslow41,42. Suele ser imposible detectar satélites microscópicos con
consultorio de un dermatólogo, y que cualquier diagnóstico es mejor que ninguno, menos que una biopsia escisional completa.
aunque la microestadificación no sea completa.
El cuerpo especial de la American Academy of Dermatology (AAD) recomienda
Diagnósticos, factores de pronóstico y estadificación clínica incluir en el informe factores adicionales como la fase de crecimiento vertical
En general, los melanomas cutáneos se categorizan de la siguiente manera: (FCV), los linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) y la regresión43,44. Estos factores
enfermedad localizada sin evidencia de metástasis (estadio I–II), enfermedad son indicadores independientes del resultado menos consistentes31,32,45,46.

Melanoma: cutáneo
La AAD también recomienda que los anatomopatólogos deben registrar casos de tardías, se requiere un seguimiento a largo plazo para confirmar la importancia
melanoma desmoplásicos puros (en contraposición con la presencia de pronóstica de esta prueba.
desmoplasia combinada con células del huso o células epitelioides), ya que estos
pueden impactar en las decisiones sobre el diagnóstico y el tratamiento Otra prueba de perfil de expresión genética comercialmente disponible en la
posteriores43. actualidad está siendo comercializada para complementar la información
pronóstica que se obtiene del tumor primario y de los GLC48,49. Esta técnica fue
Algunas proliferaciones melanocíticas pueden ser difíciles de diagnosticar. desarrollada para discriminar pacientes con bajo riesgo de pacientes con alto
Algunos ejemplos incluyen la proliferación melanocítica atípica, el tumor riesgo de enfermedad metastásica en función de la expresión diferencial de
melanocítico de posibles neoplasias desconocidas, el tumor melanocítico 28 genes. El conjunto de genes fue desarrollado a partir de un conjunto de
superficial de relevancia desconocida, el tumor de Spitz atípico y nevus azules pacientes de formación de alto riesgo relativo y fue probado en un conjunto de
celulares atípicos. Estas lesiones se ven con más frecuencia en pacientes más pacientes de confirmación de alto riesgo relativo diferente. El perfil de expresión
jóvenes y, cuando existen sospechas, se recomienda la derivación a un genética fue confirmado como un indicador independiente de la evolución, en
anatomopatólogo con experiencia en lesiones melanocíticas atípicas. En casos comparación con el estadio de AJCC o el estado del GLC48,49. Esta prueba no se
en los que el melanoma está incluido en el diagnóstico diferencial, el informe evaluó directamente en el contexto de todas las características pronósticas
patológico debe incluir elementos pronósticos del melanoma. conocidas de melanoma localizado59. Además, su valor pronóstico independiente
todavía debe confirmarse en una gran población de pacientes con melanoma de
Caracterización molecular del tumor primario riesgo promedio a bajo.
La hibridación genómica comparativa (CGH) o la prueba de hibridación in situ con
fluorescencia (FISH) pueden ser útiles para detectar la presencia de mutaciones El perfil de expresión genética para el melanoma puede ser un aporte
genéticas seleccionadas para lesiones equívocas a nivel histológico. La CGH es sumamente valioso para comprender la biología de la enfermedad. Sin embargo,
una técnica más exhaustiva que FISH, y puede ofrecer mayor sensibilidad y la dificultad de adoptar un perfil de expresión genética como indicador
especificidad para identificar cambios significativos en la cantidad de copias, tal independiente de la evolución se ve reflejada en la falta de uniformidad de los
como sugiere un pequeño estudio sobre tumores de Spitz atípicos47. resultados de los diferentes estudios utilizados para definir los conjuntos de
genes más predictivos de un melanoma49,51,60-62. La comparación de las firmas
Además de la CGH y FISH, hay varias pruebas genéticas diagnósticas o genéticas identificadas en estos estudios muestra una superposición mínima en
pronósticas para melanoma en desarrollo48-52. Una de estas pruebas de perfil de genes específicos que se cree que son indicadores del resultado. La
expresión genética comercialmente disponible fue desarrollada para ayudar a identificación y confirmación de un perfil de expresión genética pronóstico es un
predecir el comportamiento biológico de lesiones melanocíticas atípicas con proceso complicado de varios pasos y, por lo general, implica varios estudios, y
histopatología indeterminada (por ej., tumores melanocíticos o Spitz de potencial hay muchas formas en las que las características específicas del diseño y la
maligno incierto)50. Si bien hay una gran necesidad clínica de esta tecnología, metodología del estudio pueden influir sobre el resultado final63-66. La falta de
hay importantes desafíos para desarrollar una prueba verdaderamente superposición en firmas genéticas identificadas como pronóstico de melanoma
discriminante. Aun ante la presencia de metástasis del ganglio linfático centinela probablemente se deba a las diferencias considerables en el diseño y la
(GLC), estos neoplasmas indeterminados pueden demostrar un comportamiento metodología del estudio. Diferentes iniciativas por desarrollar ensayos
biológico sorprendentemente benigno, lo que hace que sea sumamente difícil pronósticos con perfiles de expresión genética para otros tipos de cáncer también
definir un verdadero positivo (lesión completamente maligna)53-58. Además, como
los escasos eventos en este grupo de bajo riesgo tienden a ocurrir en fases

Melanoma: cutáneo
dieron como resultado una superposición mínima o parcial en la “firma genética” pacientes con melanoma metastásico ha mejorado drásticamente con la
identificada por diferentes estudios67-70. aparición de varios tratamientos sistémicos efectivos asociados con una mejor
supervivencia general (SG) y con la supervivencia a largo plazo en algunos
Patología de enfermedad regional y ganglionar pacientes (Ver Tratamiento sistémico para melanoma avanzado). No está claro si
Entre los pacientes con metástasis ganglionar (estadio III), el estado ganglionar también variarán los factores que pronostican una evolución.
clínico (no palpable frente a palpable) y la cantidad de ganglios metastásicos son
los indicadores de supervivencia más importantes71,72. El sistema de Caracterización molecular de la enfermedad metastásica
estadificación del AJCC reconoció esta diferencia en el pronóstico entre Se han desarrollado varios tratamientos dirigidos para pacientes con melanomas
pacientes con melanoma patológico en estadio III14. Para los pacientes con GLC que albergan mutaciones específicas (Ver Tratamiento sistémico para melanoma
positivo, los factores pronósticos incluyen la cantidad de ganglios positivos, la avanzado, subsecciones Tratamientos dirigidos por BRAF y Otros tratamientos
carga del tumor en el ganglio centinela, el espesor del tumor primario, la tasa dirigidos). Los pacientes con melanoma metastásico con mutaciones de
mitótica y la ulceración, y la edad del paciente28,73-80. Para pacientes con ganglios activación del BRAF, una cinasa de señalización intracelular en la vía de la
clínicamente positivos, los factores pronósticos incluyen la cantidad de ganglios proteína cinasa activada por un mitógeno89-91, han demostrado que
positivos, la extensión extranodal, la ulceración del tumor primario y la edad probablemente respondan a los inhibidores del BRAF92-95. Del mismo modo, los
del paciente28,81-86. pacientes con melanoma metastásico con mutaciones de activación en KIT, un
receptor de la tirosina cinasa, han demostrado que probablemente respondan
La metástasis en tránsito se define como un tumor intralinfático en la piel o en más a imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa, que los pacientes sin
tejido subcutáneo a más de 2 cm del tumor primario, pero no más allá del lecho mutaciones de activación del KIT96-98. Se han desarrollado varias pruebas para
ganglionar linfático más próximo41. La presencia de microsatélites, satélites detectar mutaciones del BRAF y KIT comunes en el melanoma metastásico. La
manifiestos a nivel clínico y/o enfermedad regional en tránsito, son todos parte sensibilidad y precisión de estas pruebas varía, y hay ensayos mejorados en
del continuum biológico de afectación linfática regional, y todos están asociados desarrollo99-110. Tanto para las mutaciones del BRAF como del KIT, estudios
a un pronóstico similar al de los pacientes con ganglios clínicamente positivos. investigaron la homogeneidad intra e intertumoral, y encontraron que el estado de
Esto se conoce dentro del sistema de estadificación con la asignación del mutación puede cambiar durante la progresión de la enfermedad, de manera que
estadio IIIC. las recidivas o metástasis pueden tener mutaciones que no están presentes en el
tumor primario111-115. Los anatomopatólogos ahora recomiendan firmemente
Caracterización clínica de la enfermedad metastásica
probar e informar la presencia o ausencia de mutaciones genéticas (BRAF, KIT)
Entre los pacientes con melanoma metastásica distante (estadio IV), el lugar de que puedan influir sobre las opciones de tratamiento en pacientes con melanoma
la metástasis es el indicador más relevante de la evolución. Las tres categorías metastásico.
de riesgo reconocidas por el AJCC son la piel, las partes blandas y los ganglios
remotos (M1a); las características viscerales pulmonares (M1b) y viscerales no Informe patológico: Recomendaciones de NCCN
pulmonares (M1c)14,27. Una concentración elevada de lactato deshidrogenasa
Para el informe patológico, el grupo de expertos en melanoma de NCCN
(LDH), probablemente un sustituto de la carga tumoral general, también es un
recomienda como mínimo la inclusión del espesor de Breslow, el estado de
indicador independiente de una evolución deficiente en pacientes con
ulceración, la tasa mitótica (#/mm2), los estados de márgenes profundos y
enfermedad en estadio IV y fue incorporada dentro del sistema de estadificación
periféricos (positivo o negativo), la presencia o ausencia de microsatélites, la
del AJCC; los pacientes con metástasis distante a cualquier zona y una LDH
demoplasia pura si hubiera, y el nivel de Clark para lesiones no ulceradas de
elevada están en la categoría de mayor riesgo (M1c)71,87,88. El pronóstico para

Melanoma: cutáneo
1,0 mm o menos para las que la tasa mitótica no está determinada. Idealmente, Estudios de diagnóstico iniciales: Recomendaciones de NCCN
debe informarse la tasa mitótica para todas las lesiones, ya que está surgiendo
Después de haber confirmado el diagnóstico de melanoma cutáneo, se debe
como un indicador independiente de la evolución. Cuando se sospecha un
obtener la historia clínica personal y familiar detallada, incluido cualquier
melanoma desmoplásico puro, se recomienda realizar una consulta
antecedente personal de melanoma o nevo displásico. En la exploración física de
multidisciplinaria, que incluya a un dermatopatólogo con experiencia, para
pacientes con melanoma invasivo, los médicos deben prestar especial atención
determinar la estadificación y las opciones de tratamiento.
al área locorregional y a los lechos de drenaje de ganglios linfáticos del
melanoma establecido. Se recomienda una exploración dermatológica completa
El grupo de expertos acuerda que registrar los parámetros adicionales
para todos los pacientes con melanoma recientemente diagnosticado.
identificados por el cuerpo especial de la AAD sería útil, pero no obligatorio.
Debe considerarse la posibilidad de CGH o FISH para detectar la presencia de
Los pacientes pueden ser estadificados clínicamente tras una microestadificación
mutaciones genéticas seleccionadas relativas a lesiones equívocas a nivel
histopatológica del tumor primario y una exploración física y clínica completa, tal
histológico. Si bien hay interés por las técnicas moleculares de pronóstico más
como se describe anteriormente. Los pacientes son estadificados conforme a los
recientes, como los perfiles de expresión genética para diferenciar neoplasmas
criterios del AJCC. Los pacientes con melanoma in situ son estadio 0. Los
benignos de malignos o para ayudar a distinguir melanomas con bajo riesgo de
pacientes con melanoma invasivo (no in situ) y con ganglios negativos
aquellos con alto riesgo de metástasis, no se recomiendan las pruebas genéticas
clínicamente son estadio I-II. Las NCCN Guidelines han estratificado aun más los
pronósticas de rutina (de referencia) de los melanomas cutáneos primarios
pacientes en estadio clínico I en tres grupos según el riesgo de afectación de
(anterior o posterior a la biopsia de GLC [BGLC]) por fuera de un estudio clínico.
ganglios linfáticos.
Para los pacientes en estadio III, el grupo de expertos en melanoma de NCCN
Los pacientes con ganglios regionales palpables, así como aquellos con
recomienda informar la cantidad de ganglios positivos, la cantidad total de
enfermedad en tránsito o microsatélites son de estadio clínico III.
ganglios examinados, y la presencia o ausencia de la extensión de tumores
extraganglionares. Además, el grupo de expertos recomienda registrar el tamaño Los pacientes con metástasis distante son de estadio clínico IV y se les debe
y la ubicación del tumor presente en un ganglio centinela positivo. asignar además un subestadio al registrar todos los focos de enfermedad
metastásica y la concentración sérica de LDH (dentro de los límites normales
Para los pacientes en estadio IV, el médico es el responsable de informar la
o elevados).
cantidad y zonas de enfermedad metastásica. Además de la confirmación
histológica de la enfermedad metastásica siempre que sea posible, los Según los estudios de diagnóstico iniciales y la estadificación clínica, los
anatomopatólogos ahora recomiendan firmemente probar e informar la presencia pacientes son estratificados en uno de seis grupos para otros estudios de
o ausencia de mutaciones genéticas (BRAF, KIT) que puedan influir sobre las diagnóstico y tratamiento:
opciones de tratamiento en pacientes con melanoma metastásico. Como estos
inhibidores del BRAF o KIT están recomendados solo para pacientes con • Estadio 0 (melanoma in situ) o estadio IA o IB con un espesor de
enfermedad avanzada, los análisis mutacionales de BRAF y c-KIT son útiles a 0,75 mm o menos, independientemente de otras características (por ej.,
nivel clínico solo para pacientes con enfermedad avanzada considerando estos ulceración, tasa mitótica)
tratamientos moleculares dirigidos. En ausencia de enfermedad metastásica, no • Estadio IA con espesor de 0,76 a 1,0 mm sin ulceración y tasa mitótica
se recomienda realizar pruebas de melanoma cutáneo primario para la mutación de 0 por mm2
del BRAF.

Melanoma: cutáneo
• Estadio IB con espesor de 0,76 a 1,0 mm con ulceración o tasa mitótica El beneficio de los estudios por imágenes fue evaluado de forma más extensa en
superior o igual a 1 por mm2; o estadio IB o II con espesor de 1,0 mm, el contexto de pacientes con melanoma de estadio III. En pacientes con GLC
cualquier característica (por ej., con o sin ulceración, cualquier tasa positivo, el beneficio de los estudios por imágenes de sección transversal en la
mitótica) y ganglios clínicamente negativos detección de enfermedades metastásicas distantes ocultas a nivel clínico varía
• Estadio III con ganglios positivos (palpables) clínicamente detectados, entre el 0,5 % y el 3,7 %119-122. Los hallazgos positivos verdaderos se encuentran
satelitosis microscópica (a partir de la evaluación de la lesión primaria) con mayor frecuencia en pacientes con tumor primario grueso ulcerado y con
y/o enfermedad en tránsito gran carga tumoral en sus ganglios centinelas. En pacientes asintomáticos con
• Estadio IV (enfermedad metastásica distante) ganglios clínicamente positivos, el beneficio de los estudios por imágenes de
sección transversal de rutina es un poco mayor que en los pacientes con ganglios
Otros estudios de diagnóstico y estadificación patológica centinelas positivos, registrados entre un 4 % y un 16 %123-125. Todas estas series
también registran una incidencia considerable de hallazgos radiológicos
Pruebas de laboratorio y estudios por imágenes
indeterminados o falsos positivos que no están relacionados con el melanoma.
Hay varios motivos para iniciar otros estudios por imágenes y estudios de
diagnóstico iniciales para determinar el alcance de la enfermedad en el paciente Estos estudios retrospectivos informan aproximaciones mínimas, ya que es muy
con melanoma. Uno es establecer un conjunto de imágenes de referencia con difícil definir una población de estudio de pacientes de alto riesgo en estadio II y
las que se compararán estudios futuros en un paciente con riesgo de recidiva. III que nunca se hayan realizado estudios por imágenes. Es probable que, entre
Otro es detectar enfermedades ocultas a nivel clínico que podrían afectar las el denominador completo de los pacientes de estadio III, algunos puedan haber
decisiones de tratamiento inmediato. Un tercer motivo es definir de forma sido definidos como de estadio IV en función de los estudios por imágenes antes
homogénea los pacientes estadificados para incluirlos en ensayos clínicos. de que se haya establecido la cohorte del estudio. Además, como una proporción
Si bien los pacientes valoran ampliamente el resultado negativo de un estudio considerable de los pacientes en estadio clínico III desarrollarán con el tiempo
por imagen de sección transversal, los médicos deben ser cautelosos de no metástasis distante126, la incapacidad de los estudios por imágenes de sección
sobreinterpretar la relevancia de los hallazgos, reconociendo que todas las transversal de detectar enfermedades metastásicas en el momento del
pruebas tienen límites de resolución relativamente inferiores en cuanto a la diagnóstico de estadio III es un indicador relativamente deficiente de
sensibilidad. Por último, cualquier prueba conlleva la posibilidad muy real de eventos futuros.
detectar hallazgos no relacionados con el melanoma, que pueden conducir a
procedimientos de biopsias invasivas mórbidas o, como mínimo, la ansiedad La exploración con tomografía por emisión de positrones (TEP) atrajo el interés
considerable del paciente mientras espera los resultados de los estudios de como un medio de mejorar la detección de enfermedades metastásicas
seguimiento intermedio. subclínicas. La mayoría de los investigadores describieron un beneficio muy bajo
y poca sensibilidad en la detección de enfermedades metastásicas en pacientes
El beneficio de análisis de sangre y estudios por imágenes de rutina en la con melanomas localizados clínicamente127-130. En pacientes con enfermedad en
detección de pacientes con melanoma en estadio clínico I-II para la enfermedad estadio III, la exploración TEP/TC puede ser más útil. En particular, las
metastásica distante asintomática es muy bajo. Los análisis de sangre de exploraciones TEP/TC pueden ayudar a caracterizar aun más las lesiones que no
detección son muy poco sensibles y los hallazgos de los estudios por imágenes se pueden determinar con una exploración de TC, y pueden captar imágenes de
de sección transversal para pacientes con estadio clínico I-II suelen ser no zonas del cuerpo que no se estudian con las exploraciones TC corporales de
específicos, con hallazgos falsos positivos frecuentes, no relacionados con el rutina (es decir, de brazos y piernas)131,132. Una revisión sistemática de
melanoma116-118.

Melanoma: cutáneo
17 estudios de diagnóstico registró que la sensibilidad de la TEP varía entre el con el procedimiento; 3) la probabilidad de positividad del ganglio centinela; 4) la
68 % y el 87 %, y la especificidad varía entre el 92 % y el 98 % para el melanoma sensibilidad de la prueba (probabilidad de falsos positivos y falsos negativos); y
en estadio III y IV en comparación con una sensibilidad que varía entre 0 % y el 5) la relevancia del pronóstico del estado del GLC.
67 % y la especificidad entre el 77 % y el 100 % para el melanoma en estadio I y
II133. Otro gran metaanálisis sugiere que el estudio TEP/TC fue superior a la TC Técnicas de biopsia del ganglio linfático centinela
para detectar metástasis distantes134. Otros estudios recientes en pacientes con La BGLC casi siempre se realiza en el momento de la escisión amplia inicial; no
melanoma en estadio III o IV han informado resultados similares y han indicado se ha estudiado la validez de realizar esta técnica después de una escisión
que la información adicional que proporciona el estudio TEP/TC puede influir amplia definitiva. Hay al menos una preocupación teórica de que los vasos
sobre las decisiones de tratamiento en hasta un 30 % de los pacientes, con el linfáticos de drenaje implicados podrían haberse alterado por la escisión amplia,
mayor impacto en el control quirúrgico132,135. en especial si se usaron colgajos de rotación o injertos de piel para la
reconstrucción, lo que disminuye la precisión del procedimiento de BGLC.
Otra consideración para los estudios por imágenes de referencia es el impacto en
la detección temprana de las metástasis en el sistema nervioso central (SNC). La La técnica de la BGLC consiste en una linfoscintigrafía dinámica prequirúrgica,
detección temprana y el tratamiento de metástasis subclínicas en el SNC es la identificación intraprequirúrgica mediante el uso de colorante isosulfano azul
importante porque 1) las metástasis clínicamente sintomáticas en el SNC están o metileno azul, y una sonda gama para detectar ganglios linfáticos marcados
asociadas a una morbilidad considerable y a una baja supervivencia, y 2) la con radiación73,146-149. Muchos estudios informaron tasas más altas de detección
evolución posterior al tratamiento es notablemente mejor en pacientes con menor exitosa de GLC mediante esta técnica robusta (>95 %)19,73,146-149. La exploración
carga tumoral de SNC y/o con metástasis asintomática126,136-144. Si bien la SPECT puede mejorar la precisión de esta técnica en zonas complejas a nivel
recidiva de SNC es poco frecuente en pacientes que presentan un melanoma en anatómico, como la cabeza y el cuello, o cuando un ganglio centinela débilmente
estadio I-IIIB (≤5 %), los pacientes con enfermedad en estadio IIIC tienen un visible podría estar eclipsado por la intensa radiactividad en la zona de inyección
riesgo considerable (11 %)126. Si bien el beneficio de los estudios por imágenes primaria150,151.
de SNC de referencia pueden ser bajos, posiblemente sean útiles para
compararlos con las exploraciones de seguimiento en pacientes con riesgo de Es fundamental una examinación patológica meticulosa de todos los ganglios
recidiva en el SNC. centinela para maximizar la probabilidad de detectar todos los GLC con
enfermedad microscópica. Cuando no se identifican metástasis mediante el
Biopsia del ganglio linfático centinela teñido de rutina con hematoxilina y eosina (HyE), se ha demostrado que el
seccionamiento en serie y el teñido inmunohistoquímico (por ej., con HMB-45 y/o
La BGLC es un procedimiento de estadificación mínimamente invasivo
Melan-A) permiten identificar otros pacientes con ganglios centinela
desarrollada para estratificar de forma más detallada el riesgo de los pacientes
positivos152-154. Como la presencia de grupos dispersos de células de melanoma
con melanoma en estadio clínico I-II en función de la presencia o ausencia de
en un ganglio centinela es relevante a nivel clínico, el AJCC no pudo determinar
metástasis ganglionares subclínicas. Los pacientes con BGLC positivo tienen un
si una carga tumoral de ganglio centinela demasiado baja se debe registrar como
mayor riesgo de recidiva y pueden ser candidatos para una linfadenectomía
enfermedad metastásica27,155,156. Por otro lado, la presencia de melanocitos
completa y/o un tratamiento sistémico adyuvante145. La utilidad de la BGLC para
blandos o de apariencia benigna debe interpretarse con precaución. Estos “nevi
la estadificación depende de una compresión exhaustiva de 1) los aspectos
ganglionares” pueden enmascarar una enfermedad metastásica, cuando de
técnicos del procedimiento que llevan a la identificación y examinación patológica
hecho la evolución a largo plazo en pacientes con nevi ganglionares es similar a
exitosas de un ganglio centinela; 2) el bajo índice de complicaciones asociado
la de aquellos pacientes con GLC negativos157. Cuando haya alguna duda sobre

Melanoma: cutáneo
la importancia de los melanocitos anómalos en un ganglio centinela, se linfovascular, la FCV, el lugar anatómico, los linfocitos infiltrantes de tumores, la
recomienda que un dermatopatólogo con experiencia realice una revisión. involución) y las características del paciente (por ej., sexo, edad) para identificar
su asociación con el estado del GLC en pacientes con melanomas primarios de
Si bien el concepto es simple y los aspectos técnicos de la BGLC son muy más de 1 mm de espesor. Sin embargo, en cada uno de estos factores el valor
robustos, con resultados similares a los de muchos centros del mundo que usan pronóstico es poco claro debido a que los resultados de los estudios varían177-182.
innumerables variaciones de la técnica básica; la identificación y caracterización Por ejemplo, los resultados varían con respecto a la importancia pronóstica de la
exitosa del ganglio centinela depende de una cooperación especializada y edad del paciente para predecir la probabilidad de positividad del GLC, pero la
meticulosa entre medicina nuclear, cirugía y patología. mayoría de los estudios muestran mayor riesgo de afectación del GLC en
pacientes más jóvenes18,45,148,171,175,176,183. El análisis de base de datos del AJCC
Complicaciones de la biopsia del ganglio linfático centinela
de pacientes con melanoma cutáneo, sin metástasis de GL detectable a nivel
La BGLC está asociada con un bajo índice de complicaciones (5 % en el ensayo clínico (n = 7756) y de BGLC demostró que la edad era un indicador
sobre melanomas Sunbelt, y 10 % en MSLT-1)158-165. Dos ensayos aleatorizados independiente de la positividad del GLC, con tasas más altas de positividad de
prospectivos demostraron que el índice de complicaciones es considerablemente GLC en pacientes más jóvenes (<20 años), pero que, no obstante, los pacientes
menor con la BGLC en comparación con la linfadenectomía completa158,159. más jóvenes vivieron más tiempo184. La edad avanzada (>80 años) estaba
Las complicaciones más frecuentes asociadas con la BGLC son la dehisencia e asociada con tasas más bajas de positividad del GLC, pero sin embargo este
infección de la herida, seroma/hematoma y linfedema; otras complicaciones grupo tenía menores tasas de supervivencia. Los análisis de una base de datos
asociadas son lesión nerviosa y tromboflebitis, trombosis venosa profunda y de SEER arrojaron resultados similares180.
hemorragias158-160,162-167. También se han informado casos de reacciones
alérgicas al colorante azul de la BGLC159,161,162. El riesgo de complicaciones, en MSLT-1: Ensayo aleatorizado prospectivo sobre la BGLC
particular el linfedema, es mayor para la BGLC de ingle, en comparación con la El MSLT-I, un estudio de fase III de varios centros e internacional, se inició en
axila y el cuello158,165,168. 1994 para evaluar el impacto del tratamiento inicial con BGLC en la supervivencia
específica a la enfermedad (SEE) de pacientes que presentan un melanoma
Índices e indicadores de positividad del ganglio linfático centinela
localizado. A los pacientes se les practicó una escisión amplia, seguida de una
Según la variedad de factores que se describen a continuación, entre el 5 % y el BGLC (y una linfadenectomía inmediata si el GLC era positivo) o seguida de la
40 % de los pacientes a quienes se les realiza una BGLC pasarán de estadio
observación del lecho ganglionar (y linfadenectomía después de la detección
clínico I-II a estadio patológico III en función de la enfermedad metastásica
clínica de metástasis ganglionar). Los resultados finales a largo plazo de este
subclínica en el GLC18,73,147-149,169-174. El análisis multivariado ha identificado ensayo se informaron recientemente y proporcionaron los mejores datos
factores que son indicadores independientes de un GLC positivo. Se ha
disponibles con respecto a la utilidad de la BGLC, tal como se describe en las
establecido bien la correlación entre un mayor espesor de tumor primario y la siguientes secciones173.
positividad del GLC18,45,148,169,171,172,175-177. Debido en parte a la poca probabilidad
de encontrar un ganglio centinela positivo en pacientes con melanomas primarios Precisión de la biopsia del ganglio linfático centinela
finos (≤1 mm), la utilidad de la BGLC en esta población es polémica y se discute Se han evaluado los análisis retrospectivos y los datos del MSLT-I para
a continuación en BGLC en melanoma fino (≤1 mm). determinar la tasa de falsos negativos de la BGLC o la probabilidad de pasar por
alto un ganglio centinela positivo si hubiera. La tasa de falsos negativos se define
Además del espesor de Breslow, se han evaluado otras características de la estrictamente como la cantidad de pacientes con recidiva ganglionar después de
lesión primaria (por ej., el nivel de Clark, la tasa mitótica, la ulceración, la invasión

Melanoma: cutáneo
una BGLC negativa (falsos negativos) dividido por la cantidad total de pacientes mejoras en la SSE se debieron en gran parte a la mayor tasa de recidiva
con afectación ganglionar, incluidos los falsos negativos y los pacientes con una ganglionar en el grupo de observación del lecho ganglionar.
BGLC positiva (verdaderos positivos). Con esta definición, el MSLT-I y la serie
retrospectiva informaron tasas de falsos negativos de hasta el En un análisis de subconjunto retrospectivo y preespecificado de pacientes que
20 %73,147,149,170,173,174,182,185. desarrollaron una metástasis ganglionar de melanoma de espesor intermedio
(1,2 a 3,5 mm), el MSLT-I confirmó una ventaja de supervivencia en aquellos con
Valor pronóstico del ganglio centinela enfermedad microscópica respecto a macroscópica en el momento de la
Los análisis retrospectivos indicaron que, entre los pacientes con un melanoma detección y extracción (SEE de 10 años para aquellos detectados por BGLC en
de ganglio negativo clínicamente localizado a quienes se les practicó una BGLC, comparación con la observación del lecho ganglionar: 62 % frente a 41,5 %,
el estado del ganglio centinela es el factor pronóstico más importante, tanto de la P = 0,006). No se vio una ventaja similar de supervivencia en pacientes con
progresión de la enfermedad como de la SEE71,73,172,182,185,186. El espesor del melanomas gruesos (>3,5 mm) y ganglios positivos.
tumor primario también es un indicador independiente de la progresión y la
supervivencia71; sin embargo, un estudio demostró que el valor pronóstico de la En resumen, si bien la BGLC mejoró la supervivencia para el subgrupo de
positividad del GLC es mayor para los pacientes con un espesor de tumor pacientes que tenían lesiones primarias de espesor intermedio y afectación del
>1 mm187. El valor pronóstico del estado del GLC en pacientes con melanomas ganglio linfático, la población del estudio como un todo no se benefició porque la
primarios finos se analiza con más detalle en la siguiente sección. BGLC no mejoró la supervivencia en otros subgrupos (pacientes con lesiones
primarias gruesas y/o quienes no desarrollaron una metástasis del ganglio
Los datos prospectivos del MSLT-I confirman el valor pronóstico del estado del linfático).
GLC en pacientes con tumores primarios ≥1,2 mm de espesor; entre los
pacientes detectados con BGLC, la SEE fue considerablemente peor en aquellos El valor terapéutico de la BGLC para pacientes con melanomas finos (1,2 mm
con afectación del ganglio centinela respecto a quienes no tenían afectación173. o menos) no se estudió de forma específica en el ensayo MSLT-I.
El estado del GLC también fue el indicador más contundente de la supervivencia
Utilidad de la BGLC en pacientes con manifestaciones poco usuales
sin enfermedad (SSE) a partir de un análisis multivariado.
BGLC en melanomas finos (≤ 1 mm)
Entre los pacientes con positividad del GLC, la carga del GLC (la cantidad de Entre los pacientes con melanomas finos que se seleccionaron para BGLC, las
GLC positivos, el tamaño y la ubicación del tumor del GLC) es pronóstico de tasas de positividad de GLC son bajas, alrededor del 5 % en la mayoría de los
recidiva y supervivencia74-80. estudios (Tabla 1). El espesor del tumor primario es el único factor que predice
de forma más uniforme la positividad del GLC (Tabla 2), en gran parte debido a
Valor terapéutico de la BGLC que otras características de riesgo alto como ulceración y una tasa mitótica alta
La BGLC tiene un valor terapéutico limitado. Si bien el MSLT-1 confirmó en gran se ven con muy poca frecuencia. Una revisión realizada por Andtbacka y
medida el papel conocido de la BGLC como una prueba de estadificación muy Gershenwald188 informó una tasa general de metástasis del GLC de 2,7 % en
importante, la BGLC no mejoró la SEE en comparación con la observación del pacientes con un melanoma más fino que 0,75 mm. En paciente con un
lecho ganglionar, independientemente del espesor de la lesión primaria. La BGLC melanoma entre 0,75 y 1,0 mm de espesor, el 6,2 % de los pacientes
sí mejoró la SSE en un 7 % a 10 % en pacientes con lesiones primarias de seleccionados para una BGLC resultaron tener un GLC positivo.
espesor intermedio (1,2 a 3,5 mm) o grueso (>3,5 mm), respectivamente. Las

Melanoma: cutáneo
Además del espesor, estudios individuales han identificado de forma coherente Sin embargo, otra revisión encontró que, para pacientes con melanomas finos y
otros factores que son indicadores de un GLC positivo entre pacientes con al menos un factor de riesgo (ulceración, nivel de Clark IV, crecimiento
melanoma fino188. Estos incluyen el nivel de Clark, la tasa mitótica, la ulceración, ganglionar, mitosis, involución o edad ≤40 años), la tasa de positividad del GLC
la invasión linfovascular, la FCV y los LIT16,17,19,45,71,186,189-198. Para los melanomas alcanzó el 18 %200.
finos, la importancia de la involución del tumor como un indicador es polémica, si
bien la mayoría de los estudios no mostraron que hubiera una En pacientes con melanoma fino, el valor pronóstico de los resultados de la
asociación17,191,192,195,199. BGLC no es claro. Varios estudios asociaron la positividad del GLC con una peor
supervivencia sin enfermedad o supervivencia específica al melanoma en
Una revisión realizada por varias instituciones a 1250 pacientes con melanomas pacientes con melanomas primarios finos186,191,201, mientras que otros estudios no
finos (≤1 mm) encontró que menos del 5 % de los melanomas más finos que informaron ninguna asociación192,193.
0,75 mm tuvieron un GLC positivo independientemente del nivel de Clark y el
estado de ulceración190.

Melanoma: cutáneo
Tabla 1. Tasa de GLC positivo en melanomas finos (≤1 mm) Tabla 2. Efecto del espesor en la tasa de GLC positivo en melanomas finos
Total de (≤1 mm)
GLC positivo
pacientes Espesor del tumor primario
Estudio N n % <0,75 mm 0,75–1,0 mm
Statius Muller 2001147 104 7 6,7 % GLC positivo GLC positivo
Rousseau 2003148 388 16 4,1 % Estudio n/N % n/N %
Bleicher 2003202 272 8 2,9 % Bleicher 2003 202
2/118 1,7 % 6/154 3,9 %
Olah 2003149 89 12 13 % Kesmodel 200519 1/91a 1,1 % 8/90a 8,9 %
Oliveira 200316 77 6 7,8 % Puleo 2005196 20/409 4,9 %
Borgognoni 2004170 114 2 1,8 % Ranieri 2006191 2/86 2,3 % 10/98 10,2 %
Stitzenberg 2004195 146 6 4,1 % Wong 2006192 0/73 0% 8/150 5,3 %
Sondak 200418 42 4 9,5 % Wright 2008186 16/372 4,3 % 15/259 5,8 %
Puleo 2005196 409 20 4,9 % Vermeeren 2010204 0/39b 0% 5/39b 12,8 %
Kruper 2006171 251 13 5,2 % Murali 2012193 3/113 2,7 % 26/290 9,0 %
Ranieri 2006191 184 12 6,5 % Venna 2013189 7/170c 4,1 % 27/280c 9,6 %
Cascinelli 2006172 145 6 4,1 % Total 31/1062 2,9 % 125/1769 7,1 %
Nowecki 2006174 260 17 6,5 % GLC, ganglio linfático centinela
a Los subgrupos fueron de espesor de tumor primario <0,76 mm, 0,76 a 1,0 mm; todos
Wong 2006192 223 8 3,6 %
tuvieron FCV
Wright 2008186 631 31 5,0 % b Los subgrupos fueron de espesor de tumor primario ≤0,75 mm, 0,76 a 1,0 mm
c Los subgrupos fueron de espesor de tumor primario <0,8 mm, ≥0,8 mm
Murali 2012193 432 29 6,7 %
Mozzillo 2013201 492 24 4,9 % BGLC en melanoma desmoplásico
Venna 2013189 450 34 7,6 % Si bien las aproximaciones varían entre los estudios, las tasas de positividad del
GLC tienden a ser inferiores con melanomas desmoplásicos puros en
Cooper 2013203 189 3 1,6 %
comparación con melanomas desmoplásicos mixtos y otros tipos de
Total 4898 258 5,3 %
melanoma205-214. Además, varios estudios mostraron que entre los pacientes con
GLC, ganglio linfático centinela
melanoma desmoplásico, la positividad del GLC no se correlaciona de forma
coherente con la SEE209,211,214. La variabilidad en los resultados puede deberse
en parte a la falta de criterios estandarizados para definir un melanoma
desmoplásico puro215-218. La designación puede variar según cada
anatomopatólogo y cada institución. En el marco de estos informes
contradictorios, el papel de la BGLC en pacientes con melanoma desmoplásico
puro sigue siendo polémico.

Melanoma: cutáneo
Biopsia de ganglios linfáticos palpables Biopsia del ganglio linfático centinela

El grupo de expertos en melanoma de NCCN no recomienda la BGLC para
La biopsia por aspiración con aguja fina (AAF), con o sin orientación por
pacientes con melanoma in situ (estadio 0). El grupo debatió detenidamente el
ecografía, ha mostrado tener una alta sensibilidad y especificidad para detectar
límite inferior de probabilidad de positividad del ganglio centinela que debería
melanomas en ganglios linfáticos agrandados (detectados clínicamente o por
impulsar el análisis de la BGLC para el melanoma en estadio I. Según los datos
estudios por imágenes)219-221.
antes descritos, el espesor de Breslow es el principal factor asociado a la
positividad del GLC.
Estudios de diagnóstico completo y estadificación patológica:
Recomendaciones de NCCN
Por lo general, el grupo de expertos no recomienda la BGLC para lesiones en
Las prácticas entre las instituciones miembro de NCCN varían considerablemente estadio IA o IB que son muy finas (≤0,75 mm), a menos que haya una
con respecto a los estudios de diagnóstico iniciales adecuados para un paciente incertidumbre considerable con respecto a la adecuación de la
con melanoma. Ante la falta de datos convincentes más allá de las series microestadificación. Los factores de riesgo convencionales como la ulceración,
retrospectivas antes mencionadas, en la mayoría de los casos, la recomendación una alta tasa mitótica y la invasión linfovascular son muy poco frecuentes en
para el alcance adecuado de los estudios de diagnóstico iniciales se basa en un melanomas de 0,75 mm de espesor o menos. En el caso raro de que esté
consenso no uniforme dentro del grupo de expertos. presente un factor convencional de alto riesgo, la decisión sobre la BGLC debe
ser tomada por el paciente y el médico tratante. Para los pacientes con
Estadio 0, I y II melanomas en estadio IA que tienen entre 0,76 y 1,0 mm de espesor sin
Estudios de diagnóstico iniciales ulceración y con una tasa mitótica de 0 por mm2, se debe considerar la
El grupo de expertos destacó la importancia de una exploración física cuidadosa posibilidad de una BGLC en el contexto clínico apropiado.
del foco primario, de las vías linfáticas regionales y el lecho ganglionar linfático, y
del resto de la piel. Si bien la ecografía de lecho ganglionar no reemplaza la La BGLC por lo general se debe discutir y ofrecer a los pacientes con melanoma
BGLC, antes de realizar una BGLC se debe considerar la posibilidad de realizar de mayor riesgo en estadio IB (>1 mm de espesor o entre 0,76 y 1,0 mm de
el procedimiento para pacientes con una exploración física equívoca del ganglio espesor con ulceración o tasa mitótica ≥1 por mm2) o en estadio II.
linfático regional. Las anomalías o lesiones sospechosas en las ecografías de
lecho ganglionar se deben confirmar por histología. Cualquier discusión sobre el procedimiento de BGLC en pacientes con melanoma
en estadio I o II debe reflejar lo que se conoce sobre el valor pronóstico de la
Para estos pacientes no se recomienda realizar estudios por imágenes de BGLC en diferentes parámetros clínicos, su precisión definida y la tasa de falsos
sección transversal de rutina (TC, TEP/TC o RM). A pesar del beneficio muy bajo positivos, la posible morbilidad del procedimiento y lo que se hará (si fuera el
de los estudios por imágenes de sección transversal, aumentaron los caso) de manera diferente una vez que se conozca el estado del GLC.
desacuerdos con respecto a qué recomendaciones por consenso se deben dar a
los pacientes con ganglio clínicamente negativo que están en el grado de mayor Es obligatorio realizar una examinación patológica meticulosa de todos los
riesgo del espectro. Hubo un consenso uniforme con respecto a indicar estudios ganglios centinela. Cuando no se identifican micrometástasis mediante el teñido
por imágenes para investigar signos o síntomas específicos. No se recomiendan de rutina con HyE, se debe realizar un seccionamiento en serie y un teñido
pruebas sanguíneas de rutina para pacientes con melanoma in situ o enfermedad inmunohistoquímico. No hay una carga tumoral de ganglio centinela demasiado
en estadio I y II. baja para registrar como enfermedad metastásica, incluso si hay grupos
dispersos de células del melanoma. Por otro lado, la presencia de melanocitos

Melanoma: cutáneo
blandos o de apariencia benigna debe interpretarse con precaución. Cuando realizar estudios por imágenes de sección transversal como referencia para la
haya alguna duda, se recomienda que un dermatopatólogo con experiencia estadificación (categoría 2B), o para evaluar signos o síntomas específicos
realice una revisión. (categoría 2A).
En pacientes que por otros motivos fueran candidatos para BGLC, la decisión de Estadio III con ganglio/s clínicamente positivo/s
no realizarla puede basarse en comorbilidades considerables del paciente o en Para los pacientes que presentan una enfermedad en estadio clínico III con
su preferencia individual. Existe una controversia con respecto a los criterios de ganglios linfáticos positivos, todos los miembros del grupo de expertos
diagnóstico, la probabilidad de que haya un ganglio centinela positivo, y a la consideran que es apropiado confirmar la sospecha de una enfermedad
importancia pronóstica del ganglio centinela en el melanoma desmoplásico puro. metastásica regional, preferentemente con biopsia AAF, central, incisional o
Los médicos pueden considerar prescindir de la BGLC en los melanomas escisional del ganglio linfático clínicamente agrandado. Si la AAF no es
desmoplásicos puros confirmados. Se recomienda realizar una consulta diagnóstico en el contexto de una alta sospecha clínica, sería apropiado realizar
multidisciplinaria, que incluya a un dermatopatólogo, para determinar la una biopsia escisional, planificada junto con una linfadenectomía terapéutica en
estadificación y las opciones de tratamiento. mente. Claramente, en pacientes sin antecedentes de melanoma, esta sería la
prueba diagnóstica inicial. Como mínimo, se recomienda realizar una TC de
Se desconoce la validez de la BGLC en pacientes estadificados de forma precisa pelvis en el contexto de una linfadenectomía inguinofemoral para descartar una
después de una escisión amplia. Por este motivo, no se recomienda una escisión linfadenopatía retroperitoneal o pélvica asociada. La mayoría de los miembros
amplia antes de una BGLC planificada, si bien se puede considerar la posibilidad del grupo también respaldaron los estudios por imágenes de sección transversal
de realizar el procedimiento en pacientes en función de cada caso si así lo como referencia para realizar una estadificación y para evaluar signos o
decidieran después de la escisión amplia inicial. síntomas específicos.
El grupo de expertos analizó el tratamiento adecuado de los ganglios linfáticos Enfermedad en tránsito en estadio III
negativos a nivel clínico en pacientes con riesgo de metástasis regional, en el Para el pequeño grupo de pacientes que presenta una microsatelitosis en estadio
caso de que no estuviera disponible la BGLC. Según los resultados de tres III o una enfermedad en tránsito, es apropiado realizar los estudios de
ensayos aleatorizados prospectivos, el grupo de expertos no recomienda la diagnóstico iniciales descritos anteriormente para la enfermedad ganglionar en
linfadenectomía electiva de rutina para este grupo. La escisión amplia sola o la estadio clínico III, incluida la confirmación histológica de la metástasis en tránsito,
derivación a un centro en el que el mapeo linfático esté disponible son dos y los estudios por imágenes de sección transversal.
opciones aceptables en esta situación. Si bien el seguimiento con ecografía del
lecho ganglionar pareciera ser otra opción razonable en este contexto, su valor Se puede considerar la posibilidad de una BGLC para pacientes con enfermedad
no fue definido en estudios prospectivos. resecable solitaria en tránsito en estadio III (recomendación de categoría 2B).
Sin embargo, si bien la BGLC puede ser una herramienta útil para la
Estudios de diagnóstico iniciales en estadio III estadificación, no está claro su impacto sobre la SG de estos pacientes. Al igual
que en los pacientes con microsatelitosis, mientras la positividad del GLC pasaría
Ganglio centinela positivo en estadio III
La mayoría de los miembros del grupo de expertos reconoció el bajo beneficio de la enfermedad a un estadio N3 IIIC, no se definió de forma clara su importancia
las exploraciones por TC o por TEP/TC en pacientes con GLC positivo. Según los en las decisiones de tratamiento.
resultados de los estudios indicados en la literatura y ante la falta de datos
concluyentes, hubo consenso en que se podría considerar la posibilidad de

Melanoma: cutáneo
Como los pacientes con estadio IIIC tiene un riesgo notable de una recidiva Tratamiento del melanoma primario
sintomática en el SNC, y las metástasis sintomáticas en el SNC están asociadas
Escisión amplia
a una morbilidad considerable y baja supervivencia, debe considerarse la
posibilidad de realizar estudios por imágenes del SNC de referencia en estos La escisión amplia es el tratamiento primario del melanoma. Se realizaron varios
pacientes de riesgo alto. ensayos aleatorizados prospectivos en un esfuerzo por definir los márgenes
quirúrgicos óptimos para el melanoma primario (Tabla 3).
Estudios de diagnóstico iniciales en estadio IV
Para los pacientes que presentan una enfermedad metastásica distante en En un estudio internacional prospectivo realizado por la OMS, se asignaron de
estadio IV, todos los miembros del grupo de expertos consideran que es forma aleatoria 612 pacientes con melanomas primarios de no más de 2,0 mm
apropiado confirmar la sospecha de una enfermedad metastásica ya sea de espesor para realizarles una escisión amplia con márgenes de 1 cm o ≥3
mediante una biopsia AAF, central, incisional o escisional para analizar la cm222,223. En un seguimiento promedio de 90 meses, las tasas de recidiva local,
metástasis. Los análisis genéticos (por ej., el estado mutacional del BRAF o KIT) SSE y SG fueron similares en ambos grupos. De manera similar, ensayos
son apropiados para los pacientes que son considerados para un tratamiento aleatorizados suecos y franceses confirmaron que no se comprometía la
dirigido o si el estado mutacional es pertinente para la elegibilidad para participar supervivencia con márgenes más estrechos en melanomas de menos de 2 mm
en un ensayo clínico. Para garantizar que hay material metastásico adecuado de espesor224,225.
disponible para el análisis mutacional, es preferible realizar una biopsia (central,
Un ensayo europeo realizado por varios centros asignó de forma aleatoria a
escisional o incisional) si el tratamiento inicial será sistémico y si no hay tejido de
936 pacientes con melanoma de más de 2,0 mm de espesor para realizarles
archivo disponible. Sin embargo, el grupo de expertos también reconoció que las
una escisión amplia con márgenes de 2 o 4 cm226. La tasa de SG de 5 años fue
metástasis cerebrales por lo general se tratan sin confirmación histológica.
similar en los dos grupos. Este dato es acorde a ensayos anteriores que no
Los miembros alientan realizar una TC de tórax/abdomen/pelvis con o sin encontraron beneficios para la supervivencia con márgenes mayores que 2 cm
TEP/TC en pacientes con melanoma en estadio IV. Como los pacientes con para las lesiones más gruesas227,228. Una revisión sistemática y un metaanálisis
melanoma metastásico tienen una alta incidencia de metástasis cerebrales, se de los tres primeros ensayos que se muestran en la Tabla 3 informaron que los
debe realizar una RM o una TC de cerebro con contraste en la manifestación de márgenes de escisión quirúrgica de al menos 1 cm y no más de 2 cm son
la enfermedad en estadio IV. La RM de cerebro también se recomienda si los los adecuados229.
pacientes tienen síntomas mínimos o signos físicos que podrían indicar la
Una actualización reciente del ensayo prospectivo con base en RU de márgenes
afectación del SNC, o si los resultados de los estudios por imágenes afectarían
de 1 cm versus márgenes de 3 cm en paciente con melanomas de más de 2 mm
a las decisiones sobre el tratamiento.
de espesor mostró que en un seguimiento promedio de 8,8 años, los márgenes
Si bien la LDH no es un indicador sensible para detectar una enfermedad mayores estaban asociados con una supervivencia específica al melanoma
metastásica, el grupo de expertos reconoce su valor pronóstico. Se recomienda considerable y estadísticamente mejor (ver nota a pie de página de la Tabla 3)230.
obtener una muestra sérica de LDH en el momento del diagnóstico de la No hubo diferencias considerables de la SG entre los grupos de tratamiento. Si
enfermedad en estadio IV. Se podría hacer otros análisis de sangre según el bien este es el único ensayo prospectivo que mostró que un margen mayor está
criterio del médico tratante. asociado a una ventaja en la supervivencia, no es un hallazgo que cambie las
prácticas clínicas. Las recomendaciones actuales son de márgenes de 2 cm para

Melanoma: cutáneo
esta población, y este ensayo no demostró la superioridad de márgenes de 3 cm de Mohs, márgenes quirúrgicos de 9 mm permitieron extraer el 99 % de los
sobre márgenes de 2 cm. melanomas, mientras que márgenes de 6 mm extrajeron el 86 %241. Análisis
retrospectivos también demuestran que se suelen necesitar márgenes >5 mm
Grandes análisis retrospectivos recientes por lo general respaldan las para la eliminación histológica completa del melanoma in situ, en particular para
recomendaciones de márgenes en las que se basaron los ensayos aleatorizados el subtipo lentigo maligno240,242-244. La cirugía micrográfica de Mohs o la escisión
prospectivos231-236. por sesiones con o sin teñido inmunohistoquímico con el fin de realizar una
escisión quirúrgica completa con control meticuloso de los márgenes
Tabla 3. Estudios que evaluaron los márgenes quirúrgicos de la escisión
demostraron altas tasas de control local del lentigo maligno245-247.
amplia de melanoma
Seguimiento Espesor Margen Alternativas a la escisión: Imiquimod tópico o radiación

Estudio Año N RL SG
(años) (mm) (cm) Si bien la escisión quirúrgica sigue siendo el estándar de cuidado para el
1 frente melanoma in situ, a veces no es viable debido a la comorbilidad o a que la
OMS222,223 1991 612 8 ≤2 NS NS
a ≥3 ubicación del tumor es sensible a nivel superficial. El imiquimod tópico surgió
2 frente como una opción de tratamiento, en especial para el lentigo maligno248-264. El
Suecia224 2000 989 11 >0,8-2,0 NS NS
a5 imiquimod tópico estuvo asociado con tasas más altas de eliminación clínica e
2 frente histológica (70 %-100 %) y bajas tasas de recidiva (0 %-4 %) en la mayoría de
Intergrupal227 2001 468 10 1-4 NS NS
a4 los estudios, ya sea si se usó como tratamiento de primera línea (como
2 frente monoterapia o previo a la escisión) o como tratamiento de segunda línea para el
Francia225 2003 326 16 ≤2 NS NS
a5 lentigo maligno extirpado de forma incompleta, o como tratamiento adyuvante
1 frente para lesiones extirpadas con márgenes estrechos. Sin embargo, se siguen
RU230,237 2016 900 8,8 >2 NS NSa
a3 necesitando estudios comparativos a largo plazo.
2 frente
Suecia226 2011 936 6,7 >2 NS NS
a4 La radioterapia también se utilizó de forma selectiva para el lentigo maligno. En
RL, recidiva local; SG, supervivencia global; NS, no significativo una revisión sistemática de estudios retrospectivos que informan resultados para
a Un análisis después de un seguimiento promedio de 5,7 años mostró que no hay
diferencia considerable en la supervivencia general o en la supervivencia específica al pacientes con lentigo maligno tratados con RT primaria definitiva, hubo 18
melanoma, pero un análisis después de un seguimiento promedio de 8,8 años mostró recidivas en un total de 349 pacientes evaluables (5 %), después de un
una supervivencia específica al melanoma considerablemente mejor para pacientes con seguimiento promedio de 3 años, y la enfermedad progresó hacia un melanoma
márgenes de escisión de 3 cm frente a 1 cm (cociente de riesgo no ajustado, 1,24; IC del
95 %, 1,01-1,53; P = 0,041), pero sin mejora considerable en la supervivencia global lentigo maligno en 5 casos (1,4 %)265. Hubo 8 recidivas en el sitio (5 lentigo
(cociente de riesgo no ajustado, 1,14; IC del 95 %, 0,96-1,36; P = 0,14). maligno y 3 melanomas lentigo maligno) de 171 pacientes evaluables (4,7 %) y
5 recidivas en el margen de 123 pacientes evaluables (4,1 %). Los estudios
El tratamiento del lentigo maligno y del melanoma in situ puede presentar retrospectivos usaron una variedad de protocolos de radiación, incluida la RT
problemas únicos debido a la extensión subclínica característica, pero superficial y rayos de Grenz, pero no hubo tendencias claras que permitieran
impredecible, de la hiperplasia melanocítica juntural atípica, que puede indicar cuál es el enfoque óptimo. Otro estudio retrospectivo de gran tamaño (no
extenderse varios centímetros por fuera de los márgenes visibles238-240. En un incluido en el metaanálisis antes mencionado) probó la radiación con rayos de
estudio prospectivo de 1120 pacientes con melanoma in situ tratados con cirugía Grenz en una población mixta de pacientes con lentigo maligno y con melanoma

Melanoma: cutáneo
lentigo maligno temprano266. Se observó una eliminación completa sin recidiva escisión amplia con márgenes de 2 cm (categoría 1). Los márgenes quirúrgicos
en el 83 % de 350 pacientes que recibieron RT como tratamiento primario y en el se pueden modificar en función de consideraciones anatómicas o estéticas
90 % de 71 pacientes que recibieron RT como escisión parcial. individuales. El grupo de expertos reconoció que márgenes de 1 a 2 cm pueden
ser aceptables en zonas difíciles por cuestiones anatómicas en las que sería
Como la delimitación del borde del tumor para el lentigo maligno es de menor difícil alcanzar un margen de 2 cm.
tamaño en el examen clínico que con la lámpara de Wood o con microscopía
de epiluminiscencia digital, es necesaria la colaboración de un dermatólogo que Linfadenectomía
pueda realizar estos procedimientos para ayudar a prevenir estas fallas de
Linfadenectomía completa tras una BGLC positiva
márgenes267.
Tradicionalmente, a todos los pacientes con una BGLC positiva se les aconseja
Recomendaciones de NCCN realizarse una linfadenectomía completa. Esto es en parte una consecuencia de
la observación de que, en ensayos prospectivos históricos, entre los pacientes
Los márgenes clínicos o quirúrgicos analizados anteriormente se refieren a
con un ganglio positivo, la supervivencia fue mejor en aquellos pacientes en los
aquellos que se toman en el momento de la cirugía y no se correlacionan
que se extrajo el ganglio cuando estaban oculto clínicamente mediante una
necesariamente con los márgenes generales patológicos o histológicos que
linfadenectomía electiva en lugar de cuando estaba manifiesto clínicamente
miden los anatomopatólogos.
mediante una linfadenectomía terapéutica268. Hay muchas otras razones teóricas
Para el melanoma in situ, se debe obtener la medición de un margen de 0,5 a para recomendar la linfadenectomía completa a esta población de pacientes.
1 cm alrededor de la lesión visible. Para un melanoma grande in situ lentigo Entre estas se incluye la probabilidad conocida de que haya un valor positivo
maligno, pueden necesitarse márgenes quirúrgicos mayores que 0,5 cm para residual fuera de los GLC, el valor pronóstico de otros GLC positivos, un mejor
alcanzar márgenes negativos a nivel histológico. Ante la falta de ensayos clínicos control del lecho ganglionar regional después de una linfadenectomía completa,
prospectivos que prueban márgenes para una escisión estándar, se recomienda la menor morbilidad de linfadenectomía completa con respeto a la terapéutica, y
este rango de márgenes en función del consenso del grupo de expertos, datos de el potencial de mejorar la SEE a largo plazo mediante una intervención agresiva
estudios retrospectivos y resultados del estudio prospectivo de gran tamaño temprana del lecho ganglionar. Los argumentos en contra de la linfadenectomía
descrito anteriormente que mostraron que aumentar los márgenes completa incluyen el costo y la morbilidad del procedimiento269-274, y el hecho de
microquirúrgicos de Mohs de 6 mm a 9 mm mejoró considerablemente la tasa de que nunca se demostró que el procedimiento ofreciera un beneficio clínico a este
eliminación histológica completa. Se debe considerar realizar una evaluación grupo de pacientes, un grupo ya definido como de alto riesgo de enfermedad
histológica más exhaustiva de los márgenes como la escisión por sesiones del sistémica en función de la presencia de su BGLC positiva. En los últimos
melanoma lentigo maligno. Para pacientes seleccionados con márgenes positivos 25 años, se ha aprendido mucho sobre la historia natural de los pacientes con un
después de una cirugía óptima, se puede considerar usar imiquimod tópico o RT ganglio centinela positivo para informar muchos de los puntos antes citados. Más
como opciones no estándares (categoría 2B). importante todavía, se realizaron dos estudios aleatorizados prospectivos para
abordar de forma directa el impacto de la linfadenectomía completa en varios de
Para melanomas de 1,0 mm o menos, se recomienda la escisión amplia con un estos parámetros clínicos275,276.
margen de 1 cm (categoría 1). Se recomienda la escisión amplia con un margen
de 1 a 2 cm para melanomas que miden entre 1,01 y 2 mm de espesor Probabilidad de positividad en ganglios linfáticos no centinela
(categoría 1). Para melanomas de más de 2 mm de espesor, se recomienda la Entre los pacientes con un ganglio linfático centinela, estudios publicados
revelaron otros ganglios no centinela positivos en aproximadamente el 20 %

Melanoma: cutáneo
de las muestras de linfadenectomía completa (Tabla 4). Los factores que son
Valor pronóstico de la linfadenectomía completa
mejores indicadores de la afectación de otros ganglios no centinela incluyen el
Varios estudios prospectivos evaluaron el valor pronóstico de la afectación de GL
mayor tamaño de metástasis de GLC77,79,172,277-289, la cantidad de GLC
no centinela en pacientes a quienes se les había realizado una linfadenectomía
afectados79,155,278,283,290, la distribución de la metástasis en el GLC (subcapsular
completa después de un GLC positivo (ganglios linfáticos no palpables). En
frente a parénquima)172,291,292 y las características de espesor y ulceración del
comparación con aquellos pacientes sin afectación de GL no centinela detectada
277,278,281,285-288,293,294
tumor primario155,281,283,293,294. Se han desarrollado varios
por linfadenectomía completa, aquellos con GL no centinela positivos tienen
sistemas de puntuación para predecir la probabilidad de ganglios no centinela
mayores tasas de recidiva80,273,293 y menor SSE305, supervivencia específica al
positivos en función de los hallazgos de la biopsia de GLC, el tumor primario y las
melanoma y SG80,172,287,293,304-306. De hecho, en los estudios que evaluaron la
características del paciente288,295-299, aunque se analizó la utilidad de cada uno de
importancia clínica de la positividad de GL no centinela mediante análisis
estos sistemas en función de análisis posteriores80,281,283,300,301.
multivariado, resultó ser de forma uniforme uno de los indicadores
Tabla 4. Tasas de ganglios linfáticos no centinela positivos independientes más importantes de la SEE273,293,304-306. Otros factores que se
identificaron como asociados de forma independiente con la recidiva y la
Pacientes con
Pacientes con GL no supervivencia incluyen la cantidad de GL no centinela positivos81,273,287, como así
Estudio linfadenectomía
centinela positivos, n
completa, n también los factores de GL no centinela del tumor primario (zona273, espesor de
McMasters 2002 302 272 45 (16 %) Breslow80,287,301 y ulceración80,273,287), el lecho ganglionar afectado273 y la carga de
GLC (la cantidad de GLC positivos, el tamaño y la ubicación del tumor
Dewar 2004 291
146 24 (16 %)
del GLC)77,79,80,301.
Sabel 2005 278
221 34 (15 %)
Kettlewell 2006303 105 34 (32 %) El desafío de usar la probabilidad de la positividad del GL no centinela como un
motivo para practicar luego una linfadenectomía completa es que los pacientes
Cascinelli 2006172 176 33 (19 %)
con GL no centinela positivo tienen mucho más riesgo de metástasis distante.
Govindarajan 2007279 127 20 (16 %) Esta es una población que intuitivamente tendrá mucha menos probabilidad de
Gershenwald 2008 288
343 48 (16 %) beneficiarse de un tratamiento adicional del lecho ganglionar regional.
Cadili 2010 77
606 142 (24 %)
Valor terapéutico de la linfadenectomía completa
Leung 2013293 329 79 (24 %) El impacto de la linfadenectomía completa en el control regional y la
Wevers 2013295 130 30 (23 %) supervivencia en el contexto de un GLC positivo no se ha demostrado de forma
Pasquali 2014304 1538 353 (23 %) clara. Los resultados de algunos estudios retrospectivos en pacientes con BGLC
positivo han mostrado que el tratamiento con linfadenectomía completa frente a
Bertolli 2015 285
146 23 (16 %)
la observación puede estar asociado con una mejor supervivencia libre de
Rutkowski 2015 287
473 132 (28 %) recidivas, pero no está asociada considerablemente con una mejor SG o
Kim 201579 111 13 (12 %) supervivencia específica al melanoma307-309. Se diseñaron dos ensayos que están
Total 4723 1010 (21 %) en curso para evaluar el valor terapéutico de la linfadenectomía completa para
Linfadenectomía completa; ganglio linfático no centinela pacientes con GLC positivos (pero no ganglios palpables).

Melanoma: cutáneo
El DeCOG-SLT es un ensayo aleatorizado prospectivo de fase III Linfadenectomía pélvica electiva

(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02434107) en el que los pacientes
Entre los pacientes con ganglios inguinofemorales positivos y sin evidencia
con melanoma con una BGLC positiva fueron asignados de forma aleatoria para
clínica o radiológica de ganglios pélvicos positivos, hay cierta polémica con
que se les practicara una linfadenectomía inmediata (n = 241) o para la
respecto al papel de la linfadenectomía electiva iliaca y de obturador310,318-321.
observación con seguimiento por ecografía del lecho ganglionar (n = 242). En un
En estos pacientes, la probabilidad de ganglios pélvicos positivos ocultos
seguimiento promedio de 34 meses, la linfadenectomía completa no se asoció
clínicamente aumenta cuando hay ganglios inguinofemorales positivos
con ninguna mejora en la supervivencia libre de recidivas, la supervivencia libre
clínicamente, tres o más ganglios inguinofemorales afectados o cuando el
de metástasis distante o la supervivencia específica al melanoma275. Un
ganglio de Cloquet es positivo322-327. Una vez más, se desconoce el impacto de
interesante análisis de subconjunto en este ensayo sugiere que la
la linfadenectomía pélvica electiva sobre la supervivencia en esta cohorte
linfadenectomía completa no está asociada a un beneficio clínico en pacientes
específica de pacientes328.
con carga tumoral de GLC alta o baja.
Morbilidad de la linfadenectomía
El MSLT-II es un ensayo aleatorizado internacional prospectivo mucho más grande
en el que los pacientes con una BGLC positiva fueron asignados de forma aleatoria El valor de la linfadenectomía completa para proporcionar información pronóstica
para que se les practique una linfadenectomía completa inmediata o seguimiento y control regional debe sopesarse con respecto a la morbilidad del procedimiento.
con ecografía del lecho ganglionar (clinicaltrials.gov/show/NCT00297895). Este Muchos estudios informaron tasas de complicación de entre el 40 % y el
estudio, que tiene una acumulación completa, debe aclarar aun más la cuestión de 60 %269,329, pero otros informaron tasas menores, de entre el 20 % y el
si la linfadenectomía tiene un impacto en la evolución. 40 %158,159,271. Las posibles complicaciones asociadas a la linfadenectomía
completa incluyen la dehisencia e infección de la herida, hematoma/seroma,
Linfadenectomía terapéutica neuropatía, formación de linfocelos y linfedema158,159,269-272,311,317,329-331.
El linfedema y la neuropatía pueden ser problemas posquirúrgicos
En pacientes con ganglios linfáticos afectados a nivel clínico pero sin enfermedad
persistentes270-272,331. La mayoría de los estudios informan tasas de linfoedema
distante, la linfadenectomía terapéutica está asociada a tasas de supervivencia
entre el 20 % y el 30 %, pero algunos estudios informaron la presencia de
de 5 años del 30 % al 50 % según la cantidad de ganglios linfáticos afectados, la
linfedema hasta en el 50 % de los pacientes86,269,271,272,331. Los factores de riesgo
extensión extracapsular y las características de riesgo alto del tumor primario
de complicaciones durante la linfadenectomía o después de ella incluye la
(espesor de Breslow, ulceración y foco)71,81,82,310-317. En la actualidad, no hay un
obesidad y la edad avanzada331,332. El riesgo y la gravedad de las complicaciones
tratamiento no quirúrgico que haya demostrado proporcionar resultados similares
puede depender de la ubicación del lecho ganglionar en el que se practica la
(en cuanto a la supervivencia).
linfadenectomía. La ingle es la ubicación de mayor riesgo, en especial de
Linfadenectomía paliativa linfedema158,271,274,317,331.
Algunas veces, se puede indicar la linfadenectomía para pacientes con Aspectos técnicos de la linfadenectomía
enfermedad metastásica distante para poder lograr un control del lecho
La linfadenectomía completa consiste en una disección exhaustiva a nivel
ganglionar regional.
anatómico del lecho ganglionar afectado. La extensión de la linfadenectomía
suele modificarse en función del área anatómica de la linfadenopatía. Hay cierta
polémica con respecto a cómo definir mejor una linfadenectomía adecuada. Una

Melanoma: cutáneo
medida de la completud de la linfadenectomía regional es la cantidad de ganglios microscópico en la glándula parótida, la parotidectomía superficial sola no
linfáticos examinados. No hay un acuerdo uniforme sobre la cantidad de ganglios alcanza y el grupo de expertos recomienda realizar una disección de cuello
linfáticos necesarios para definir una linfadenectomía completa óptima en un adecuada de los lechos ganglionares de drenaje339.
lecho ganglionar linfático determinado.
Sin embargo, el grupo de expertos de NCCN consideran que la evidencia
No se conoce si la extensión de la linfadenectomía puede modificarse de forma retrospectiva disponible hasta el momento no alcanzó para exigir que se
segura según la indicación de la linfadenectomía (si es completa debido a un necesitan un número específico de ganglios para considerar que una
GLC positivo, si es terapéutica para ganglios linfáticos palpables, si es paliativa linfadenectomía es adecuada para cualquier lecho ganglionar linfático designado.
para el control regional en pacientes con enfermedad metastásica distante) para Como medida de control de calidad para garantizar la adecuación de la
limitar la morbilidad del procedimiento. Varios investigadores intentaron evaluar linfadenectomía, el comité recomendó que el informe quirúrgico describiera
este aspecto269,284,333-338. de manera completa los límites anatómicos de la linfadenectomía.
Recomendaciones de NCCN Radioterapia adyuvante

Si el ganglio centinela es negativo, no se indica una linfadenectomía regional. Radiación adyuvante para el melanoma desmoplásico neurotrópico
Para pacientes con enfermedad en estadio III basada en un GLC positivo, se
La radioterapia adyuvante es pocas veces necesaria luego de una escisión
debe discutir y ofrecer una linfadenectomía completa del lecho ganglionar
adecuada del melanoma primario. Una excepción puede ser el melanoma
afectado, en el contexto de todos los puntos antes mencionados, incluida la
desmoplásico neurotrópico (MDN), que tiende a ser agresivo a nivel local. En una
probabilidad de un GL no centinela positivo, el valor pronóstico del estado del GL
serie retrospectiva de 128 pacientes con MDN (84 % en estadio II), los pacientes
no centinela, la morbilidad del procedimiento y el hecho de que un ensayo
que recibieron y no recibieron radiación adyuvante tuvieron una incidencia similar
controlado aleatorizado prospectivo no mostró ningún beneficio en ningún
de fallas locales (7 % con RT frente a 6 % sin RT) a pesar de las peores
parámetro relevante a nivel clínico. También se debe considerar el impacto de la
características pronósticas en el grupo irradiado (tumores más gruesos, invasión
linfadenectomía completa en la planificación de un tratamiento adyuvante o en la
de nivel de Clark más profunda y márgenes de escisión más estrechos)218.
inscripción a un ensayo clínico.
Los autores concluyeron que la radiación debe considerarse para los pacientes
con márgenes inadecuados, que en esta serie ocurrieron de forma predominante
A los pacientes que presentan ganglios clínicamente positivos sin evidencia
en la región de la cabeza y el cuello. Un análisis retrospectivo realizado por
radiológica de metástasis distante se les debe practicar una escisión amplia del
varios centros en 277 pacientes con melanoma primario desmoplásico en estadio
foco primario (si hubiera) y una linfadenectomía completa del lecho ganglionar
I-III tratados con escisión amplia con o sin BGLC mostró que la RT adyuvante
afectado. A los pacientes que presentan una linfadenopatía inguinal, se les
está asociada a un mejor control local, en particular en pacientes con márgenes
recomienda realizar una disección pélvica si la exploración TEP/TC o TC pélvica
de escisión positivos o melanoma primario con un espesor de Breslow >4 mm o
revela una afectación del ganglio linfático de obturador y/o iliaco (categoría 2A) o
ubicado en la región de la cabeza y el cuello340. Otro estudio retrospectivo de
si se encuentra un ganglio linfático de Cloquet positivo en una sección congelada
pacientes con melanoma desmoplásico recurrente extirpado (n = 130) también
intraquirúrgica (categoría 2B). También se debe considerar realizar una disección
mostró que la RT adyuvante está asociada a un mejor control local, pero no a la
pélvica para ganglios inguinofemorales clínicamente positivos o si hay tres o más
supervivencia libre de metástasis distante (SLMD)341. La asociación de la RT
ganglios inguinofemorales afectados (categoría 2B). Para las lesiones primarias
con un mejor control local fue particularmente evidente en aquellos pacientes con
en la cabeza y el cuello con ganglios linfáticos positivos a nivel clínico o
melanoma desmoplásico puro o con invasión perineural. La utilidad de la RT para

Melanoma: cutáneo
el control local del melanoma desmoplásico es respaldada aun más por los momento del diagnóstico o como un foco palpable aislado de recaída349.
resultados de otro análisis retrospectivo realizado por una única institución Los pacientes elegibles debían tener una LDH <1,5 veces por encima del
(n = 95) que muestra una tendencia hacia una mejor supervivencia libre de límite superior de la normalidad, como así también 1 ganglio positivo parotideo,
recidivas (SLR) en pacientes que recibieron RT además de cirugía342. Los 2 cervical o axilar o 3 inguinales, un diámetro ganglionar máximo de 3 cm
resultados de estos cuatro y otro estudio retrospectivo pequeño343 sugieren que en el cuello, 4 cm en la axila o la ingle, o una extensión extracapsular
la RT adyuvante mejora el control local en pacientes con melanoma ganglionar350. Los pacientes fueron tratados con linfadenectomía seguida de
desmoplásico, una hipótesis que se está probando en un ensayo en curso de radiación adyuvante (48 Gy en 20 fracciones) en el lecho ganglionar o bien por
fase III que compara la RT adyuvante con observación luego de la extirpación observación349. Después de un seguimiento promedio de 73 meses, la recidiva
del melanoma neurotrópico de la cabeza y el cuello (NCT00975520)344. focal del lecho ganglionar fue considerablemente menor en el grupo de radiación
adyuvante (cociente de riesgo, 0,54; IC del 95 %, 0,33-0,89; P = 0,021) para
Radiación adyuvante para prevenir la recaída ganglionar todos los lechos ganglionares349. Si bien no hubo parámetros primarios, la SLR
La radiación tiene un papel en el control de la recaída ganglionar en pacientes o la SG no mostraron diferencias estadísticas considerables para pacientes
con riesgo. La revisión retrospectiva de mayor tamaño que investiga el papel de tratados con RT adyuvante frente a observación. La radiación adyuvante estuvo
la RT fue realizada por Agrawal et al345. Se evaluaron seiscientos quince asociada a toxicidades de grado frecuente 2 a 4 que afectan principalmente a la
pacientes que reunieron los criterios específicos prediciendo un “riesgo alto” de piel o el tejido subcutáneo, pero que también implican dolor, daño a los nervios
recaída ganglionar regional, basado en la cantidad de ganglios linfáticos, el y eventos adversos conjuntos.
tamaño, la ubicación y la extensión extracapsular. En un seguimiento promedio
Se evaluaron en estudios retrospectivos diferentes esquemas de fraccionamiento
de 5 años, la recidiva regional ocurrió solo en el 10 % de los pacientes
para la radiación adyuvante posquirúrgica340,351-355. La radioterapia
seleccionados para recibir RT adyuvante, en comparación con un 41 % en los
hipofraccionada para ser tan efectiva como el fraccionamiento estándar. Estos
pacientes no irradiados. La radiación adyuvante estuvo asociada con un mejor
estudios mostraron una toxicidad moderada asociada con la RT adyuvante. Si
control locorregional en el análisis multivariado (P <0,0001). Cabe destacar que la
bien algunas dosis/programas pueden ser mejor toleradas, se necesitan análisis
morbilidad asociada al tratamiento aumentó considerablemente con la RT (tasa
prospectivos para establecer el régimen óptimo.
de 5 años del 20 % frente al 13 %, P = 0,004), en particular el linfedema. Análisis
retrospectivos más pequeños posteriores también mostraron que la RT
Radiación adyuvante para metástasis cerebrales
adyuvante después de una cirugía está asociada con un mejor control del lecho
ganglionar en pacientes con riesgo alto de recidiva regional346,347. Un análisis La radiación adyuvante también se usa después de la cirugía de metástasis
retrospectivo indicó que el beneficio de la RT para el control regional puede estar cerebrales del melanoma. Ensayos aleatorizados prospectivos han comparado la
asociado con dosis de al menos 50 Gy348. La interpretación de estos resultados radioterapia cerebral total (RTCT) adyuvante con la observación, luego de la
debe tener en cuenta el sesgo de selección y muchas otras formas posibles de cirugía o la radiocirugía estereotáxica en pacientes con metástasis cerebrales a
sesgos inherentes a los estudios retrospectivos. partir de diferentes tipos de cáncer356-362. Todos los estudios, excepto uno,
mostraron que la RTCT adyuvante reduce la recidiva intracraneal y algunos
El único ensayo aleatorizado prospectivo de fase III de la RT adyuvante de lecho estudios también mostraron una mejor duración de la independencia funcional y
ganglionar frente a la observación en pacientes con riesgo de recaídas una menor mortalidad debido a la progresión intracraneal y las causas
ganglionares informó recientemente los resultados finales. Este ensayo incluyó a neurológicas. No obstante, estos ensayos incluyeron muy pocos pacientes con
250 pacientes con enfermedad no metastásica y linfadenopatía palpable al melanoma (probablemente menos de 60 pacientes en total) y no informaron

Melanoma: cutáneo
resultados específicamente de pacientes con melanoma. El ensayo aleatorizado asociada a la RT podría potencialmente superar el beneficio de reducir la recidiva
prospectivo más grande incluyó a 18 pacientes con melanoma y mostró que la en el lecho ganglionar. Esto, acompañado de la tendencia estadística
RTCT adyuvante después de la extirpación o la radiocirugía estereotáxica redujo considerable hacia una peor SG en el bloque de RT, dio como resultado una
la progresión intracraneal, pero no produjo mejoras estadísticas considerables en heterogeneidad notable de opiniones entre los miembros del panel con respecto
la SG o en la duración de la independencia funcional362. Algunos estudios al papel de la RT adyuvante del lecho ganglionar. Las características de
retrospectivos informaron resultados de pacientes con metástasis cerebrales de pacientes que sugieren el posible uso de radiación son aquellos que se usan
un melanoma tratado con RTCT adyuvantes después de una cirugía o de una como criterios de admisión en el estudio de fase III antes descrito350. El uso de
radiocirugía estereotáxica, pero los datos de estos análisis no alcanzan para RT adyuvante para estos pacientes es una recomendación de categoría 2B, que
evaluar el valor clínico de la RTCT adyuvante en pacientes con melanoma363,364. refleja un consenso no uniforme en el grupo de expertos con respecto a su valor.
Se necesitan más estudios en el contexto de un ensayo aleatorizado prospectivo Es fundamental seleccionar con cuidado los pacientes en función de la ubicación,
para evaluar el impacto de la RTCT en las metástasis cerebrales de melanoma, tamaño y cantidad de ganglios positivos, y la extensión extranodal general
en especial en el contexto de datos emergentes que respalden el uso del (en lugar de la histológica). Los beneficios de la RT adyuvante deben sopesarse
tratamiento sistémico en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma. con respecto a la mayor probabilidad de toxicidades regionales y en la piel a
largo plazo que pueden afectar la calidad de vida. Se deben considerar las
No hay buenos ensayos aleatorizados prospectivos que prueben la radiocirugía posibles interacciones entre la radiación y el tratamiento sistémico.
estereotáxica adyuvante posterior a una cirugía para pacientes con metástasis
cerebrales de melanoma, pero la radiocirugía estereotáxica se usa cada vez más Los datos actuales con respecto a la RT adyuvante, ya sea la RTCT o la cirugía
en un esfuerzo por reducir el riesgo de toxicidades neurocognitivas asociadas estereotáxica para metástasis cerebrales extirpadas, no alcanzan para formular
con la RTCT. una recomendación específica. Se debe considerar la RT adyuvante para estos
pacientes según cada caso. Con el advenimiento de un tratamiento sistémico
Recomendaciones de NCCN más efectivo, los pacientes con melanoma viven más tiempo que antes y pueden
La mayoría de los pacientes con melanoma in situ o en estadio temprano se ser más susceptibles de la toxicidad neurocognitiva a largo plazo de la RTCT.
curarán con la escisión primaria únicamente. Sin embargo, los pacientes con
Para el tratamiento adyuvante de la enfermedad recidiva, ver Tratamiento de
melanomas desmoplásicos, en especial aquellos con neurotropismo extenso,
la recidiva.
tienen riesgo alto de recidiva local, en especial si los márgenes son inferiores a
los óptimos. Puede considerarse la posibilidad de radiación adyuvante posterior
a una cirugía para mejorar el control local.
Puede considerarse la posibilidad de RT adyuvante para pacientes seleccionados

con ganglios clínicamente positivos y características que predicen un riesgo alto
de recaída en el lecho ganglionar. El grupo de expertos de NCCN discutió
detenidamente el valor de la RT adyuvante en pacientes con riesgo alto de
recidiva. Los miembros acordaron que hay evidencia de alto nivel que indica que
la RT adyuvante es útil para demorar o evitar la recaída ganglionar. Sin embargo,
algunas instituciones sostuvieron que la mayor incidencia de toxicidad tardía

Melanoma: cutáneo
Tratamiento sistémico adyuvante para melanoma Si bien los estudios que respaldan las opciones adyuvantes con inhibidores de
puntos de control inmunitario adyuvante y tratamiento dirigido no comparan estos
Breve historia de las opciones de tratamiento adyuvante para melanoma
enfoques más recientes con la bioquimioterapia, esta última fue eliminada de la
Para el tratamiento adyuvante de melanoma en pacientes que no manifestaron lista de opciones adyuvantes porque se usaba con muy poca frecuencia en las
enfermedad posterior a la cirugía, los enfoques tradicionales de tratamiento instituciones miembro de NCCN debido a su perfil de alta toxicidad y también a la
sistémico demostraron ser ineficientes. Por muchos años se utilizó el interferón aparición de opciones de tratamiento adyuvante más efectivas.
alfa (IFN alfa) adyuvante, en particular IFN alfa en alta dosis, en pacientes con
melanoma. Se acumuló un gran conjunto de evidencias clínicas a partir de Recomendaciones de NCCN para considerar la posibilidad de un
ensayos aleatorizados prospectivos que compararon el IFN alfa adyuvante con tratamiento sistémico adyuvante
observación o los tratamientos de control que ahora se consideran ineficientes No se recomienda el tratamiento adyuvante por fuera de un ensayo clínico para
para el melanoma. Los resultados variaron entre los ensayos: algunos muestran pacientes con enfermedad en estadio I/II, si bien los motivos de esta
mejoras en la SLR365-373, unos pocos muestran mejoras en la SG367,369,370,372, pero recomendación varían entre los miembros del grupo de expertos de NCCN. No
otros no muestran mejoras en la SLR, la SG ni efectos con importancia hay inhibidores de puntos de control inmunitario ni tratamiento dirigido por BRAF
estadística límite370,371,374-381. Los metaanálisis que incluyen datos de una gran para este grupo de pacientes que estén autorizados por el organismo para el
cantidad de ensayos han mostrado que las mejoras en SLR y SG son Control de Alimentos y Medicamentos. Si bien la mayoría de los estudios hasta el
estadísticamente considerables, pero pequeñas. Un metaanálisis reciente momento no incluyen pacientes con enfermedad en estadio I/II (Tabla 5), hay
informó mejoras en la supervivencia libre de eventos de 5 y 10 años, y una SG ensayos clínicos en curso para definir el papel de los inhibidores de puntos de
de menos del 4 %382.
control adyuvantes en pacientes de riesgo alto en estadio II389,390.
No obstante, el IFN alfa fue suplantado por el tratamiento dirigido y las opciones Para pacientes con melanoma avanzado extirpado, hubo algunos ensayos
de inhibidores de puntos de control inmunitario en función de los resultados de aleatorizados prospectivos que sugieren que los inhibidores de puntos de control
ensayos aleatorizados prospectivos recientes y en curso383-387. Si bien los inmunitario y el tratamiento dirigido por BRAF son opciones efectivas de
ensayos que respaldan los inhibidores de puntos de control inmunitario y el tratamiento adyuvante. Los datos de estos ensayos se resumen en la Tabla 5.
tratamiento dirigido como opciones de tratamiento adyuvante no compararon Estos ensayos, las indicaciones aprobadas por la FDA (Tabla 6) y las
estos agentes con IFN alfa, el grupo de expertos en melanoma de NCCN recomendaciones de NCCN (Tabla 7) que se basan en estos ensayos se
considera que estos agentes son más efectivos y se toleran mejor que el IFN analizan de forma más detallada en las siguientes secciones. La elección de un
alfa, y por lo tanto ya no recomienda el IFN alfa para el tratamiento adyuvante del tratamiento sistémico adyuvante específico para pacientes con melanoma
melanoma cutáneo. avanzado extirpado depende de muchos factores, incluido el riesgo de recidiva,
el posible beneficio clínico, posibles toxicidades, la preferencia del paciente, la
Por muchos años, la bioquimioterapia estuvo entre las opciones de tratamiento
edad del paciente y las comorbilidades. Otras opciones incluyen la participación
adyuvante del melanoma de riesgo alto extirpado de estadio III. La inclusión de la
en un ensayo clínico y la observación.
bioquimioterapia como opción adyuvante se basó en los resultados de ensayo
aleatorizado de fase 3 SWOG S0008, que muestra que la combinación de El factor más importante para considerar es el riesgo de recidiva y/o de muerte
cisplatino, vinblastina, dacarbacina, IL-2 e IFN alfa mejoró la SLR en por la enfermedad. El estadio IIIA es el grupo de riesgo más bajo para el que
comparación con IFN alfa 2b en alta dosis (promedio de 4,0 años frente a NCCN Guidelines recomiendan considerar la posibilidad de un tratamiento
1,9 años; cociente de riesgo de 0,75 con IC del 95 %, 0,58-0,97; P = 0,03)388.

Melanoma: cutáneo
adyuvante. Varios de los estudios recientes aleatorizados de fase III que prueban con enfermedad en estadio III. El argumento en contra del tratamiento adyuvante
los inhibidores de puntos de control inmunitario o los tratamientos dirigidos por de rutina para todos los pacientes con enfermedad extirpada en estadio III es
BRAF incluyeron algunos pacientes en estadio IIIA; por lo general, estos ensayos que, a menos que la mejora observada en la SLR se traduzca en una mejora
incluyeron solo aquellos pacientes positivos para ganglio centinela con una paralela en la SG/SEE, sería prudente adoptar un enfoque más selectivo con
metástasis ganglionar de al menor 1 mm de diámetro, ya que estos fueron respecto al uso del tratamiento adyuvante, con la idea de que prescindir de un
considerados de riesgo alto (Tabla 5). No obstante, es importante destacar que tratamiento adyuvante inicial y luego tratar en caso de recaída puede lograr
los criterios de admisión para estos ensayos se basaron en la estadificación de la resultados similares en la SG/SEE, pero un menor riesgo general de toxicidad.
7.a edición del AJCC. De acuerdo a esto, podemos decir que los pacientes con
enfermedad en estadio IIIA según lo definido por la 7.a edición del AJCC abarcan Al analizar si un tratamiento adyuvante es apropiado para un paciente con
un grupo de mayor riesgo que los que están en estadio IIIA según lo definido por enfermedad regional que se limita a una metástasis ganglionar oculta
la estadificación de la 8.a edición del AJCC, que también incorpora el espesor de clínicamente, también es importante tener en cuenta que los criterios de admisión
Breslow dentro de la enfermedad en estadio III (la supervivencia específica al para todos los ensayos de la Tabla 5 requieren una extirpación completa de toda
melanoma por 5 años para el estadio IIIA según la 7.a edición del AJCC es del la enfermedad, incluida la escisión del tumor primario con márgenes adecuados y
78 %, en comparación con el 93 % para el estadio IIIA según la 8.a edición del la linfadenectomía completa en paciente con metástasis ganglionar detectada por
AJCC) 391. En pacientes con enfermedad extirpada en estadio III con bajo riesgo una BGLC. Sin embargo, según los resultados de dos ensayos aleatorizados
de recidiva (por ej., estadio IIIA según la 8.a edición del AJCC o aquellas con prospectivos (MSLT-II y DeCOG) que demuestran que la linfadenectomía
metástasis del GLC <1 mm), la toxicidad del tratamiento adyuvante puede completa no mejora la SEE o la SG en pacientes con enfermedad ganglionar
superar el beneficio y debe discutirse con el paciente. clínicamente oculta275,392, es razonable considerar la posibilidad de un
seguimiento con ecografía del lecho ganglionar en lugar de una linfadenectomía.
Dentro del grupo de expertos de NCCN, las opiniones varían con respecto a la Si bien no está claro si las opciones de tratamiento adyuvante recomendadas
contundencia de las evidencias que respaldan el tratamiento sistémico adyuvante tienen una eficacia similar si no se practica una linfadenectomía posterior a una
(usando las opciones que se recomiendan actualmente, que se muestran en la BGLC positiva, el grupo de expertos en melanoma de NCCN considera que la
Tabla 7) para la enfermedad extirpada en estadio III/IV. Los miembros del grupo linfadenectomía completa no debe ser un factor en la decisión de usar un
de expertos de NCCN acuerdan en que las recomendaciones para el tratamiento tratamiento adyuvante en pacientes en los que se haya detectado una metástasis
sistémico adyuvante (Tabla 7) están justificadas por mejoras en la SLR, según ganglionar mediante una BGLC.
informan ensayos aleatorizados prospectivos recientes y en curso (Tabla 5).
Algunos miembros del grupo de expertos consideran que la mejora en la SLR y El riesgo de toxicidad es otro de los factores principales al momento de decidir si
los datos disponibles sobre supervivencia sugieren que es preferible realizar un un paciente con enfermedad en estadio III debe recibir un tratamiento adyuvante.
tratamiento sistémico adyuvante inicial y esperan que el seguimiento posterior La tabla 5 incluye las tasas de eventos adversos en cada uno de los ensayos
confirme que el tratamiento adyuvante (con los agentes recomendados aleatorizados prospectivos que prueban los inhibidores de puntos de control
actualmente) mejore la SEE. Otros miembros del grupo de expertos están menos inmunitario y los tratamientos dirigidos por BRAF en el contexto adyuvante. Si
convencidos a partir de los datos disponibles y prefieren esperar que haya más bien los agentes anti-PD-1 y el tratamiento con inhibidores del BRAF/MEK están
seguimiento a largo plazo que confirme que la mejora que se observa en la SLR asociados con menores tasas de toxicidad que las opciones de tratamiento
se traduzca en una mejora en la SG/SEE antes de argumentar con contundencia adyuvante convencionales (es decir, IFN alfa, bioquimioterapia), se observaron
a favor de usar un tratamiento adyuvante inicial en la mayoría de los pacientes eventos adversos de grado 3 y 4 (todas las causas) en el 25 % al 41 % de los

Melanoma: cutáneo
pacientes tratados en ensayos adyuvantes385-387, y una pequeña proporción de enfermedad autoinmune o infección no controlada, y aquellos que necesitaban
pacientes que reciben inhibidores adyuvantes de puntos de control inmunitario glucorticoides sistémicos384-387. Antes de empezar cualquier tratamiento
pueden desarrollar eventos adversos inmunológicos de por vida. En pacientes adyuvante, el panel de expertos de NCCN recomienda revisar el prospecto de
con exposición previa al tratamiento anti-PD-1 y para quienes ipilimumab EE. UU. de cada agente que se va a considerar, para garantizar que se
adyuvante es una opción, la decisión debe tomarse a partir de considerar identifiquen las contraindicaciones y para tener en cuenta las opciones,
seriamente el riesgo individual de recidiva del paciente y su capacidad de tolerar administración y recomendaciones de dosis. Para el seguimiento y el control de
y controlar toxicidades. Todos los pacientes seccionados para los ensayos los eventos adversos inmunológicos asociados a los inhibidores de puntos de
adyuvantes que se muestran en la Tabla 5 tenían buen estado de rendimiento control inmunitario, consultar NCCN Guidelines para el control de toxicidades
(ECOG 0 o 1), y los ensayos de inmunoterapia también excluyeron pacientes con asociadas a la inmunoterapia.
Tabla 5. Inhibidores de punto de control inmunitario y tratamiento dirigido: Datos de ensayo aleatorizado para tratamiento adyuvante
Ensayo Análisis de eficaciab Eventos adversosc
Estadios Bloques de Seguimiento Cualquier grado
Diseño incluidosa tratamiento promedio Grado 3-4
Nombre y referencia SLR o SSE SLDM SG
de fase Grado 5
Inhibidores de puntos de control inmunitario
EORTC 18071 III IIIA >1 mm, Ipi AD (n = 5,3 años 5 años: 41 % frente a 30 % 5 años: 48 frente a 5 años: 65 % frente 99 % frente a 91 %
NCT00636168 DC ECA IIIB/C sin ET 475) CR = 0,76 39 % a 54 % 54 % frente a 26 %
Eggermont 2016384 Pbo (n = 476) [0,64-0,89] CR = 0,76 CR = 0,72 1,5 frente a 1,3 %
P <0,001 [0,64-0,92] [0,58-0,88]
P = 0,002 P = 0,001
CheckMate 238 III IIIB/Cd Nivo + Pbo 1,6 años 1 años: 71 % frente a 61 %e 1 años: 80 frente a NR 97 % frente a 99 %
NCT02388906 DC ECA IV (n = 453) CR = 0,65 73 % 25 % frente a 55 %
Weber 2017385 Ipi AD + Pbo [0,51-0,83] CR = 0,73 0 frente a 0,4 %
(n = 453) P <0,001 [0,55-0,95]
KEYNOTE-054 III IIIA >1 mm, Pembro 1,2 años 1 años: 75 % frente a 61 % NRg NR 93 % frente a 90 %
NCT02362594 DC ECA IIIB/C sin ET f (n = 514) CR = 0,57 32 % frente a 19 %
Eggermont 2018386 Pbo (n = 505) [0,43-0,74] 0,2 % frente a 0
P <0,001
Tratamiento dirigido por BRAF
COMBI-AD III IIIA >1 mm, Dab + Tram 2,8 años 3 años: 58 % frente a 39 % NRi 3 años: 86 % frente 97 % frente a 88 %
NCT01682083 DC ECA IIIB/Ch (n = 438) CR = 0,47 CR = 0,51 a 77 % 41 % frente a 14 %
Long 2017387 Pbo (n = 432) [0,39-0,58] [0,40-0,65] CR = 0,57 0,2 % frente a 0
P <0,001 P nominal <0,001 [0,42-0,79]
P = 0,0006j
BRIM8 III IIC, Vem (n = 250) 2,5 y 2 años: 62 % frente a 53 % 2 años: 72 % frente 2 años: 90 % frente NR
NCT01667419 DC IIIA >1 mm, Pbo (n = 248) 2,8 añosl CR = 0,65 a 65 % a 86 % 57 % frente a 15 %
Maio 2018393 ECA IIIB/C son ET k [0,50-0,85] CR = 0,70 CR = 0,76 0,4 % frente a 0
P = 0,0013 [0,52-0,96] [0,49-1,18]
P = 0,027 P = 0,2165

Melanoma: cutáneo
>1 mm, al menos un ganglio linfático con metástasis >1 mm de diámetro; EA, eventos adversos; Dab, dabrafenib; DC, doble ciego; SSE, supervivencia sin enfermedad; SLMD,
supervivencia libre de metástasis distante; ipi AD, ipilimumab en alta dosis (10 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego cada 3 meses hasta por 3 años); CR, cociente de riesgo, con IC
del 95 % entre corchetes; IFN, interferón; ipi, ipilimumab; ET, metástasis en tránsito; Nivo, nivolumab; NR, no reportado; OL, abierto; SG, supervivencia global; Pbo, placebo; Pembro,
pembrolizumab; ECA, ensayo controlado aleatorizado; SLR, supervivencia libre de recidivas o supervivencia libre de recaídas; Tram, trametinib; vem, vemurafenib
a Definidos conforme a la estadificación de la 7.a edición del AJCC.
b A menos que se indique lo contrario, se utilizó el método Kaplan-Meier para determinar las tasas de SLR, SSE, SLMD y SG. Entre corchetes se indica el IC del 95 % para el CR.
c Porcentaje de pacientes que experimentaron ≥1 EA de cualquier grado, de grado 3 y 4, de grado 5. Incluye todos los EA, independientemente de la causalidad. Tener en cuenta que las
tasas de EA proporcionadas en las tablas posteriores son inferiores porque son tasas de EA informadas como relacionadas al tratamiento en estudio.
d Los pacientes en estadio IIIB/C debían tener ganglios linfáticos clínicamente detectables (confirmados por patología) y/o lesiones primarias ulceradas. Esto implica que los pacientes con
enfermedad en tránsito pueden estar incluidos, siempre que tengan además metástasis en ≥1 ganglio linfático clínicamente detectable y/o ulceración en la lesión primaria. Más del 90 %
de los pacientes con estadio III tenían afectación de ganglios linfáticos microscópica o macroscópica.
e Tasa de SLR de 1,5 años: 66 % frente a 3 % para nivolumab frente a ipilimumab.
f Si bien los criterios de admisión no incluían a pacientes con metástasis en tránsito, el análisis incluyó a 6 pacientes con metástasis en tránsito y enfermedad ganglionar.
g Hubo metástasis distantes en 78 (15,2 %) frente a 138 (27,3 %) de los pacientes de los bloques pembrolizumab frente a placebo. Metástasis distantes como primer tipo de recidiva, tasa
de 18 meses: 17 % frente a 30 %, CR, 0,53; 95 % 0,37-0,76.

h Los pacientes debían tener una mutación BRAF V600E o V600K. Los criterios de admisión incluían a los pacientes que presentaban una recidiva de ganglio linfático inicial resecable
después de un diagnóstico de melanoma de estadio I o II. Hubo metástasis en tránsito en 51 pacientes (12 %) en el bloque dab/tram y en 36 pacientes (8 %) en el bloque placebo. Los
pacientes debían tener una linfadenectomía completa, por lo que resulta poco probable que se haya admitido en el ensayo algún paciente con enfermedad intralinfática sola (sin
metástasis ganglionar).
I Pacientes con metástasis distante o fallecimiento (período de estudio completo), en el bloque de dabrafenib/trametinib frente a placebo: 25 % frente a 35 %
j Pese al bajo valor de P, la diferencia entre los grupos no fue considerable porque no atravesó el límite provisional conservador preespecificado de P = 0,000019.
k Los pacientes debían tener una mutación BRAF V600.
l Seguimiento promedio para el estadio IIC-IIIB, estadio IIIC.
Opciones de tratamiento sistémico específicas para el tratamiento extirpado de riesgo alto. Según los datos que se muestran en la Tabla 5, algunos
adyuvante de estos tratamientos ahora fueron aprobados para ser tratamientos adyuvantes
Algunos ensayos aleatorizados prospectivos han mostrado que los inhibidores de del melanoma extirpado (Tabla 6).
puntos de control inmunitario y los tratamientos dirigidos por BRAF son efectivos
La mayoría de los ensayos que se muestran en la Tabla 5 no incluyeron a
para el melanoma no resecable en estadio III y estadio IV92-95,136,403-413, y estos
pacientes que recibieron algún tipo de tratamiento sistémico previo (es decir,
fármacos ahora están aprobados por la FDA y se usan ampliamente en este
EORTC 1807, COMBI-AD, CheckMate 238, KEYNOTE-054, BRIM8)384-387,393.
contexto. Las indicaciones aprobadas por la FDA se resumen en la Tabla 6.
Cada uno de estos ensayos incluyó un subconjunto de enfermedad en estadio III
Según su eficacia para la enfermedad avanzada no resecable, muchos de estos
que se consideró que tenía un riesgo alto considerable para requerir tratamiento
tratamientos ahora son objeto de estudio en ensayos aleatorizados prospectivos
adyuvante, pero las definiciones de “riesgo alto” de estadio III fue diferente en los
en curso para determinar si proporcionan un beneficio clínico como tratamiento
diferentes estudios. Tener en cuenta que, para todos estos ensayos, se utilizó la
adyuvante para la enfermedad avanzada extirpada. La Tabla 5 resume los datos
estadificación de la 7.a edición del AJCC, mientras que las NCCN Guidelines se
de eficacia y seguridad publicados de estudios controlados aleatorizados
actualizaron para reflejar la estadificación de la 8.a edición del AJCC (Tabla 7).
prospectivos que prueban algunos de estos inhibidores de puntos de control
Los datos de eficacia y de seguridad de cada uno de estos tratamientos
inmunitario (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) y tratamientos dirigidos
adyuvantes se describen de forma más detallada a continuación.
(vemurafenib, dabrafenib/trametinib) para el tratamiento adyuvante de melanoma

Melanoma: cutáneo
Tabla 6. Indicaciones aprobadas por la FDA para los inhibidores de puntos de control inmunitario y los tratamientos dirigidos por BRAF/MEK en
melanoma cutáneo
Agente Tratamiento para enfermedad metastásica o no resecable Terapia adyuvante
Inhibidores de puntos de control inmunitario
Ipilimumab394 Melanoma no resecable o metastásico Melanoma cutáneo con afectación patológica de los ganglios
linfáticos regionales de más de 1 mm que fue sometido a una
extirpación completa, incluida la linfadenectomía total
Nivolumab395 Melanoma no resecable o metastásico Melanoma con afectación de ganglios linfáticos o enfermedad
metastásica que fue sometido a una extirpación completa
Pembrolizumab396 Melanoma no resecable o metastásico Melanoma con afectación de los ganglios linfáticos posterior a
una extirpación completa
Nivolumab/ipilimumab394,395 Melanoma no resecable o metastásico Sin autorización de la FDA en este contexto
Tratamientos dirigidos por BRAF
Dabrafenib397 Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF Sin autorización de la FDA en este contexto
V600E, según lo detectado por pruebas autorizadas por la FDA
Vemurafenib398 Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF Sin autorización de la FDA en este contexto
Combinaciones BRAF/MEK
Dabrafenib/trametinib397,399 Melanoma no resecable o metastásico con Melanoma con mutaciones BRAF V600E o V600K, según lo
mutaciones BRAF V600E o V600K, según lo detectado por detectado por pruebas autorizadas por la FDA, y afectación de
pruebas autorizadas por la FDA los ganglios linfáticos, posterior a una extirpación completa
Vemurafenib/cobimetinib 398,400
Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF Sin autorización de la FDA en este contexto
Encorafenib/binimetinib401,402 Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF Sin autorización de la FDA en este contexto
V600E o V600K, según lo detectado por pruebas autorizadas por
la FDA
Inhibidores de puntos de control inmunitario placebo, en pacientes seleccionados con melanoma en estadio III completamente
extirpado (Tabla 5)383,384. Los pacientes elegibles fueron aquellos con enfermedad
Ipilimumab
en estadio IIIA según la 7.a edición del AJCC (si N1, al menos una metástasis
Ipilimumab, un anticuerpo monoclonal que se une y bloquea la función del
>1 mm) o con enfermedad en estadio IIIB-C sin metástasis en tránsito. A todos
receptor de punto de control inmunológico CTLA-4, demostró que mejora
los pacientes se les había extirpado su tumor primario con márgenes adecuados
considerablemente la supervivencia libre de progresión (SLP) y la SG en
y una linfadenectomía regional completa, pero ninguno había recibido un
pacientes con melanoma no resecable o metastásico403,404, y originalmente
tratamiento sistémico para el melanoma383. El ensayo demostró que ipilimumab
recibió autorización de la FDA en 2011 para el tratamiento de pacientes con
mejoró la SLR, SLMD y SG (Tabla 5). Según estos resultados, la FDA autorizó
melanoma metastásico. Según su eficacia para tratar la enfermedad metastásica,
ipilimumab en alta dosis como tratamiento adyuvante para melanomas. La
el estudio EORTC 18071 internacional de fase 3, doble ciego, aleatorizado y
indicación aprobada por la FDA incluye todos los grupos de pacientes incluidos
multicéntrico, comparó ipilimumab adyuvante en alta dosis (10 mg/kg) con

Melanoma: cutáneo
en el ensayo, pacientes con enfermedad en tránsito en estadio III (siempre que Monoterapia anti-PD-1
también tuvieran al menos una metástasis ganglionar >1 mm de diámetro) y a Los anticuerpos de la proteína celular de muerte programada 1 (anti-PD-1)
aquellos pacientes que habían recibido un tratamiento sistémico para el interfieren con el ligando que se una al receptor superficial de células T PD-1, lo
melanoma383,394. que provoca una mejor activación de las células T419,420. Se probaron dos
anticuerpos dirigidos contra PD-1, nivolumab y pembrolizumab, como tratamiento
Se probó ipilimumab adyuvante, y la FDA lo aprobó con un régimen prolongado adyuvante para el melanoma extirpado en dos ensayos aleatorizados de fase III
de dosis alta: 10 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de 10 mg/kg cada (CheckMate 238 y KEYNOTE-054, respectivamente; Tabla 5)385,386.
12 semanas hasta por 3 años o hasta que se documentara una recidiva de la
enfermedad o una toxicidad no aceptable383,394. En contraposición, para el El estudio CheckMate 238 comparó nivolumab adyuvante con ipilimumab
tratamiento de enfermedades no resecables o metastásicas, la dosis adyuvante (10 mg/kg) en pacientes seleccionados con enfermedad en estadio
recomendada de ipilimumab es menor (3 mg/kg), y la duración del tratamiento es IIIB/C o estadio IV (Tabla 5). En un seguimiento promedio de 19,5 meses,
más corta (cada tres semanas por un total de 4 dosis)394. Ipilimumab está nivolumab estuvo asociado a una mejora considerable en la SLR y SLMD a nivel
asociado a varios eventos adversos, y se demostró que la frecuencia y gravedad estadístico y clínico. El porcentaje de pacientes que presentaron eventos
de estas toxicidades aumentan con la dosis414-417. Un metaanálisis que incluyó a adversos de grado 3 y 4 fue un 30 % menor en el bloque nivolumab que en el
1265 pacientes de 22 ensayos clínicos encontró que el riesgo de desarrollar bloque ipilimumab385. Se necesita más seguimiento para determinar si el
eventos adversos (del alto grado) fue tres veces más con ipilimumab en dosis de nivolumab impacta favorablemente en la SG en comparación con el ipilimumab.
10 mg/kg frente a 3 mg/kg415. Los análisis de subgrupos también sugieren que nivolumab mejora
considerablemente la SLR (en comparación con ipilimumab) con independencia
En EORTC 18071, los eventos adversos de grado 3 y 4 fueron más frecuentes del estado de mutación del BRAF o del estado de expresión de PD-L1. Según la
con ipilimumab frente a placebo (Tabla 5)384. Hubo eventos adversos mortales mejora demostrada en SLR, la FDA aprobó nivolumab como tratamiento
asociados al ipilimumab en 5 pacientes (1 %), e incluyeron colitis (n = 3), adyuvante del melanoma metastásico o ganglionar extirpado (Tabla 6). Si bien
miocarditis (n = 1) e insuficiencia multiorgánica con síndrome de Guillain-Barré los criterios de admisión al ensayo requerían pacientes con enfermedad en
(n = 1). Los eventos adversos produjeron la suspensión del tratamiento en el estadio IIIB/C (7.a edición del AJCC) con ganglios linfáticos detectados
53 % de los pacientes que recibieron alta dosis de ipilimumab adyuvante, en clínicamente y/o lesión primaria ulcerada, la indicación autorizada por la FDA es
comparación con el 5 % de quienes recibieron placebo. Un ensayo aleatorizado más amplia, incluye a todos los pacientes con “afectación de ganglios linfáticos”.
de fase III en curso (ECOG 1609, NCT01274338) está probando si el ipilimumab
adyuvante con dosis de 3 mg/kg reducirá la toxicidad sin reducir el beneficio En el ensayo KEYNOTE-054, se comparó pembrolizumab con placebo en
clínico. Los resultados preliminares presentados en ASCO sugieren que la SLR pacientes seleccionados con melanoma extirpado en estadio III (Tabla 1). En un
puede ser similar para las dosis de 3 mg/kg y 10 mg/kg, y que la dosis más baja seguimiento promedio de 1,2 años, pembrolizumab mejoró la SLR y redujo el
puede reducir la tasa de eventos adversos de grado 3 y 4418. Este ensayo riesgo de metástasis distante; los datos de SG no estaban avanzados al
también compara el ipilimumab adyuvante con el interferón adyuvante para momento del informe inicial386. Si bien la fracción de pacientes que presentaron
determinar si el ipilimumab es más efectivo que el estándar de cuidado anterior algún grado de evento adverso fue similar en los diferentes bloques, los eventos
en el contexto adyuvante, pero no se han informado datos del bloque de IFN alfa. adversos de alto grado por algún motivo fueron más frecuentes en el bloque
pembrolizumab. Los análisis de subgrupos sugieren que la mejora en SLR con

Melanoma: cutáneo
pembrolizumab (en comparación con el placebo) no estaba relacionada con la conforme a la 7.a edición del AJCC serían reclasificados como estadio IIIA
expresión de PD-L1 ni con el estado de mutación del BRAF. conforme a la 8.a edición del AJCC, y viceversa. Además, algunos casos que
eran estadio IIIC conforme a la 7.a edición del AJCC serían reclasificados como
Si bien no hay datos de estudios aleatorizados prospectivos que comparen estadio IIID conforme a la 8.a edición del AJCC. Los resultados de estudios
directamente nivolumab adyuvante con pembrolizumab, los resultados de basados en la estadificación de la 7.a edición del AJCC no se pueden relacionar
CheckMate 238 y KEYNOTE-054 sugieren que estos agentes tienen una eficacia directamente con los pacientes estadificados según la 8.a edición del AJCC, y
y seguridad similares en el contexto adyuvante385,386. todas las decisiones deben ser tomadas a partir de una comprensión exhaustiva
de la probabilidad de recidiva y de los riesgos y posibles beneficios de un
Recomendaciones de NCCN para los inhibidores adyuvantes de puntos
tratamiento adyuvante determinado. Si bien puede haber habido algunos
de control inmunitario
pacientes con enfermedad en tránsito (resecable) en este estudio, los datos de
En la tabla 7 se menciona un resumen de las opciones de inhibidores de puntos
estos pacientes no se informaron por separado, por lo que nivolumab adyuvante
de control inmunitario de tratamientos sistémicos adyuvantes recomendados por
es una recomendación de categoría 2A para pacientes con enfermedad
NCCN y de las categorías de evidencia y consenso para cada una de estas
satélite/en tránsito (en la manifestación inicial o en la recidiva), si se logra una
recomendaciones conforme al estadio clínico/patológico y al tratamiento primario.
escisión completa para limpiar los márgenes. El grupo de expertos de NCCN
Según los resultados de CheckMate 238, el grupo de expertos en melanoma de
recomienda referirse a la calificación de la FDA de nivolumab para conocer
NCCN acuerda que nivolumab debe figurar como opción de tratamiento
detalles sobre la dosis y la administración del tratamiento395.
posquirúrgico adyuvante para pacientes con estadio III-IV en la manifestación
inicial, como así también para pacientes con enfermedad recurrente en estadio Según los resultados del ensayo KEYNOTE-054, el grupo de expertos de NCCN
III/IV. Mientras el grupo de expertos de NCCN considera que nivolumab recomienda pembrolizumab como opción de tratamiento adyuvante para
adyuvante es una opción razonable en una mayor variedad de pacientes que los pacientes con enfermedad en estadio III (en la manifestación inicial o recidiva)
que se incluyeron en el ensayo CheckMate 238, nivolumab es una opción de (Tabla 7). Parecido a la situación de nivolumab, el grupo de expertos de NCCN
categoría 1 solo en subgrupos específicos, basados en la conformación de la considera que pembrolizumab adyuvante es una opción razonable en una
población de estudio y en la contundencia de los datos para subgrupos variedad más amplia de pacientes en estadio III que los que se incluyeron en
específicos. El grupo de expertos de NCCN acuerda que los resultados de KEYNOTE-054, pero es una opción de categoría 1 solo en subgrupos específicos
CheckMate 238 proporcionan evidencia de alto nivel de que nivolumab adyuvante (Tabla 7). El grupo de expertos de NCCN acuerda que los resultados de
posquirúrgico proporciona beneficios de SLR a pacientes que presentan o KEYNOTE-054 respaldan el uso de pembrolizumab adyuvante como opción de
vuelven a presentar una enfermedad ganglionar clínicamente positiva (Tabla 7). categoría 1 en pacientes con metástasis ganglionares clínicamente detectadas.
Como el ensayo no incluyó a pacientes con enfermedad en estadio IIIA Para pacientes con enfermedad ganglionar clínicamente oculta, la
(estadificación de la 7.a edición del AJCC), el grupo de expertos no está tan recomendación de categoría 1 se limita al subgrupo de pacientes incluido en el
seguro del beneficio de nivolumab adyuvante en pacientes cuya enfermedad ensayo: estadio IIIA con al menos una metástasis ganglionar >1 mm o IIIB/C,
ganglionar se detectó mediante una BGLC. La recomendación para nivolumab conforme a las definiciones de estadificación de la 7.a edición del AJCC.
adyuvante es de categoría 1 solo para la enfermedad en estadio IIIB/C con Los pacientes con metástasis en tránsito no fueron incluidos en este ensayo,
metástasis de ganglios linfáticos (7.a edición del AJCC), utilizada como criterio de por lo que pembrolizumab adyuvante es una opción de categoría 2A en
selección en el ensayo. Tener en cuenta que las definiciones de los subestadios este contexto.
del estadio III se revisaron de forma considerable en la actualización de la
8.a edición del AJCC, de tal manera que algunos casos que eran estadio IIIB/C

Melanoma: cutáneo
Si bien los pacientes con enfermedad en estadio IV no fueron incluidos en el sigue siendo una opción de tratamiento adyuvante (Tabla 7, ME-14/15). Sobre
ensayo KEYNOTE-054, el grupo de expertos de NCCN incluyó el uso de una lógica similar, el grupo de expertos de NCCN votó para incluir ipilimumab
pembrolizumab adyuvante como opción de categoría 2A para la enfermedad adyuvante como una opción para pacientes con enfermedad extirpada en estadio
extirpada en estadio IV. Como todos los datos de ensayos aleatorizados IV con exposición previa a agentes anti-PD-1 (Ver Tabla 7 y ME-16 en el
prospectivos hasta el momento (tanto en el contexto adyuvante como en el algoritmo). La dosis de ipilimumab preferida en el contexto adyuvante varía entre
tratamiento de melanoma metastásico distante o no resecable) indican que las instituciones miembro de NCCN porque, si bien se demostró la eficacia de
pembrolizumab y nivolumab son muy similares en términos de eficacia y ipilimumab para el tratamiento adyuvante en EORTC 18071 usando la dosis alta
seguridad, el grupo de expertos de NCCN votó para recomendar pembrolizumab (10 mg/kg), la dosis más baja (3 mg/kg) es más segura y los datos preliminares
en todos los contextos adyuvantes en los que se recomendaba nivolumab del ECOG 1609 presentados en ASCO 2017 sugieren que la dosis más baja
(Tabla 7). puede ser igualmente efectiva en el contexto adyuvante418. En la actualidad, esta
reducción de la dosis de ipilimumab adyuvante representa lo que el grupo de
Si bien los resultados de EORTC 18071 mostraron que ipilimumab adyuvante en expertos consideró que era una extrapolación prudente, pero sin evidencias, de
altas dosis mejoró la SLR, SLMD y SG en comparación con el placebo, los los datos derivados de los ensayos sobre su uso en otros contextos.
resultados de CheckMate 238 mostraron que nivolumab adyuvante mejoró la
SLR en comparación con ipilimumab en alta dosis con un mejor perfil de Tratamiento dirigido por BRAF
seguridad (Tabla 5). No obstante, a diferencia de ipilimumab adyuvante en alta
El tratamiento dirigido por BRAF se probó como un tratamiento adyuvante para
dosis, el impacto del tratamiento adyuvante anti-PD-1 sobre la SG todavía no se
melanoma extirpado en dos ensayos controlados aleatorizados, prospectivos y
ha informado, el grupo de expertos consideró que la diferencia relativa en
de doble ciego, COMBI-AD y BRIM8 (Tabla 5)387,393. COMBI-AD mostró que en
toxicidad es más importante en el contexto adyuvante. Además, como los
pacientes seleccionados con enfermedad extirpada en estadio III y con mutación
ensayos aleatorizados prospectivos mostraron que el tratamiento anti-PD-1 está
BRAF V600 E/K, el tratamiento adyuvante con la combinación de inhibidores del
asociado con una mejor SG en comparación con ipilimumab en pacientes con
BRAF/MEK y dabrafenib/trametinib mejoró la SLR y redujo el riesgo de
enfermedad metastásica distante/no resecable421,422, es razonable extrapolar esta
metástasis distante, pese a tener un mayor riesgo de toxicidad (según lo
observación al contexto adyuvante. Si bien no todos los ensayos que respaldan
previsto)387. La tasa de SG fue mayor con dabrafenib/trametinib frente a placebo,
el tratamiento anti-PD-1 y el tratamiento dirigido por BRAF como opciones de
pero el valor P (P = 0,0006) no cumplió con el límite provisional preespecificado
tratamiento adyuvantes compararon estos agentes con ipilimumab, el grupo de
(Tabla 5). El ensayo incluyó pacientes con enfermedad extirpada en estadio IIIA
expertos en melanoma de NCCN considera que estos agentes son más efectivos
según la 7.a edición del AJCC que tenían al menos una metástasis de ganglio
y se toleran mejor que ipilimumab y, por lo tanto, ya no recomienda ipilimumab
linfático >1 mm, estadio IIIB o estadio IIIC. Los análisis de subgrupos
como tratamiento adyuvante (después de la extirpación) para pacientes con
demostraron que la SLR fue considerablemente mejor con dabrafenib/trametinib
enfermedad en estadio III en la manifestación inicial. Ipilimumab ya no figura
para pacientes con BRAF V600E, y probablemente también mejor la SLR para
entre las opciones para el tratamiento sistémico adyuvante de primera línea para
pacientes con la mutación menos frecuente BRAF V600K. Según los resultados
la enfermedad en estadio III que se muestra en ME-4, ME-5 y ME-7 (Tabla 7).
de COMBI-AD, el tratamiento combinado dabrafenib/trametinib fue aprobado por
la FDA como tratamiento adyuvante para pacientes con mutaciones BRAF
Para los pacientes con una recidiva ganglionar tras una exposición previa a un
V600E/K. Mientras los criterios de admisión de COMBI-AD requerían pacientes
agente anti-PD-1, repetir la exposición a nivolumab o pembrolizumab adyuvante
en estadio IIIA (7.a edición del AJCC) que tuvieran al menos una metástasis de
puede ser menos efectivo. Este es un escenario clínico en el que ipilimumab
ganglio linfático >1 mm, la indicación aprobada por la FDA fue más amplia e

Melanoma: cutáneo
incluyó a todos los pacientes con afectación del ganglio linfático y extirpación estadio III, incluso aquellas categorías de pacientes que no fueron incluidas en el
completa (Tabla 6). ensayo. El grupo de expertos de NCCN acuerda que los datos del ensayo
COMBI-AD proporcionan evidencia de alto nivel de que el tratamiento adyuvante
BRIM8 mostró que, en pacientes seleccionados con enfermedad extirpada en con dabrafenib/trametinib proporciona un beneficio clínico en pacientes con
estadio IIC-III según la 7.a edición del AJCC y con mutación BRAF V600, el metástasis ganglionar clínicamente detectada en la manifestación inicial o en su
tratamiento adyuvante con monoterapia con vemurafenib inhibidor del BRAF recidiva (después de una extirpación completa y linfadenectomía completa). Sin
mejoró la SSE y posiblemente la SLMD en comparación con el placebo embargo, entre los pacientes cuya enfermedad regional solo consiste en
(Tabla 5)393. El efecto sobre la SG no fue considerable a nivel estadístico, pero metástasis ganglionares clínicamente ocultas, la recomendación de categoría 1
estos datos siguen siendo poco avanzados. Los pacientes con enfermedad en de NCCN se limita a aquellos cuyo alcance de la metástasis coincide con los
estadio III en este ensayo fueron restringidos a aquellos que tenían enfermedad criterios de admisión al estudio: estadio IIIA con al menos una metástasis
en estadio IIIA según la 7.a edición del AJCC con al menos un ganglio con ganglionar >1 mm o en estadio IIIB/C, según lo definido en la estadificación de la
diámetro >1 mm o en estadio IIIB/C sin metástasis en tránsito (Tabla 5). Tal como 7.a edición del AJCC. Si bien COMBI-AD incluyó pacientes con metástasis en
se esperaba, los resultados de BRIM8 mostraron que vemurafenib adyuvante tránsito, los resultados de estos pacientes no se informaron por separado, por lo
estaba asociado a tasas más altas de toxicidad que el placebo393. De forma que el tratamiento adyuvante con dabrafenib/trametinib es una opción de
coherente con los resultados de ensayos aleatorizados prospectivos que categoría 2A para pacientes con enfermedad satélite/en tránsito (si se extirpó por
comparan el tratamiento de combinación de inhibidores del BRAF/MEK con la completo con márgenes claros). Como el ensayo COMBI-AD ni incluyó a
monoterapia con inhibidores del BRAF para el tratamiento de enfermedad pacientes con metástasis distante, dabrafenib/trametinib no es una opción de
metastásica distante o no resecable411-413, los resultados de seguridad del BRIM8 tratamiento adyuvante recomendada para la enfermedad extirpada en estadio IV.
mostraron que el vemurafenib adyuvante estaba asociado a un aumento en los
eventos adversos cutáneos hiperproliferativos (16 % frente a 2 % para Si bien BRIM8 mostró que el tratamiento adyuvante con vemurafenib mejoró la
vemurafenib frente a placebo)393. Este aumento no se vio en dabrafenib/ SLR y redujo el riesgo de metástasis distante en comparación con el placebo,
trametinib (frente a placebo) en el ensayo COMBI-AD387. Dado el perfil de vemurafenib no es una opción de tratamiento adyuvante aprobada por la FDA
eficacia/seguridad mejorado del tratamiento combinado con inhibidores del y no es recomendada por el grupo de expertos de NCCN. Se considera que el
BRAF/MEK en comparación con la monoterapia con inhibidores del BRAF411-413, riesgo de eventos adversos cutáneos hiperproliferativos supera cualquier
la monoterapia con vemurafenib no está aprobada por la FDA como tratamiento beneficio clínico, en especial en el contexto adyuvante. Además, como los
adyuvante del melanoma (Tabla 6). ensayos en pacientes con enfermedad metastásica distante o no resecable
(y mutaciones BRAF V600) mostraron que los tratamientos con combinación
Recomendaciones de NCCN para el tratamiento adyuvante dirigido de inhibidores del BRAF/MEK son igual o más efectivos que la monoterapia
por BRAF con inhibidores del BRAF y tiene un mejor perfil de seguridad (menor riesgo de
Según los resultados del ensayo COMBI-AD, el tratamiento combinado eventos adversos cutáneos hiperproliferativos), y como el ensayo COMBI-AD
adyuvante con dabrafenib/trametinib es una opción recomendada para pacientes mostró que el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK mejora
con enfermedad recidiva o en estadio III extirpada y para quienes tienen la la SLR y la SLMD en el contexto adyuvante (en comparación al placebo); el
mutación de activación BRAF V600 (Tabla 7). Dabrafenib/trametinib es una tratamiento con combinación dabrafenib/trametinib actualmente es el tratamiento
opción de tratamiento adyuvante para todos los pacientes con enfermedad en adyuvante dirigido por BRAF que se prefiere para tratar los melanomas.

Melanoma: cutáneo
Tabla 7: Recomendaciones de NCCN de tratamientos sistémicos adyuvantes

Opciones recomendadas,b
Páginas del Categoría de evidencia y consenso
Estadio clínico/patológicoa Tratamiento primario
algoritmo
Obs Ipi Nivo Pembro Dab/tramc
ELA y BGLC, seguido de linfadenectomía completa
ME-4 Estadio III (GLC+) 2A NR 1/2Ad 1/2Ae 1/2Ae
o seguimiento con ecografía ganglionar
ME-5 Stage III (cN+) ELA y linfadenectomía completa 2A NR 1 1 1
Estadio III (satélite clínico o Escisión quirúrgica completa para limpiar los
ME-6/7 2A NR 2A 2A 2A
microscópico/en tránsito) márgenes
ME-8/16 Estadio IV resecable Completamente extirpado 2A NR/2Af 1 2A NR
Escisión quirúrgica completa para limpiar los
ME-12/13 Recidiva satélite local/en tránsito 2A NR 2A 2A 2A
márgenes
Extirpar metástasis ganglionar y linfadenectomía
ME-14/15 Recidiva ganglionar completa (si fue incompleta o no hubo 2A NR/1f 1 1 1
linfadenectomía completa previa)
NR, no recomendado; cN+, ganglios clínicamente positivos (no metástasis en tránsito o satélite); linfadenectomía completa; dab/tram, combinación dabrafenib/trametinib; ipi, ipilimumab
en alta dosis (10 mg/kg); nivo, nivolumab; NR, no recomendado; Obs, observación; pembro, pembrolizumab; GLC+, la enfermedad regional se limita a metástasis ganglionares
clínicamente ocultas; BGLC, biopsia de ganglio linfático centinela; ELA, escisión local amplia de la lesión primaria.
a Estadio clínico/patológico según lo descrito en el algoritmo de NCCN Guidelines. Los estadios se definen conforme a las definiciones de estadificación de la 8.a edición del AJCC. Todas
las metástasis ganglionares deben confirmarse a nivel patológico. La presentación inicial con la enfermedad en estadio IV o la recidiva clínica se debe confirmar a nivel patológico
siempre que sea posible o si se lo indica por motivos clínicos.
b El tratamiento dentro del contexto de un ensayo clínico siempre es una opción recomendada.
c Se recomienda dabrafenib/trametinib solo en pacientes con una mutación de activación BRAF V600.
d Categoría 1 para pacientes con enfermedad en estadio IIIB/C según la 7.a edición del AJCC.
eCategoría 1 para pacientes con metástasis de GLC >1 mm en estadio IIIA o con enfermedad en estadio IIIB/C según la 7.a edición del AJCC.
f Se recomienda ipilimumab solo si el paciente estuvo antes expuesto a un tratamiento anti-pd-1.
Tratamiento sistémico neoadyuvante Recomendaciones de NCCN para tratamiento sistémico neoadyuvante

Los datos de estudios piloto y de ensayos de fase I/II muestran resultados Actualmente hay pocos datos para recomendar cualquier agente específico como
alentadores para el uso de tratamientos dirigidos por BRAF e inhibidores de tratamiento neoadyuvante para melanoma, pero dados los resultados alentadores
puntos de control inmunitario como tratamiento neoadyuvante para el melanoma de los ensayos iniciales y la cantidad de ensayos actualmente disponibles, el
resecable en estadio III-IV423-428. Hay varios ensayos en curso que prueban grupo de expertos de NCCN recomienda considerar la posibilidad de inscribirse
tratamientos neoadyuvantes para melanoma429-443. en un ensayo clínico de tratamiento sistémico neoadyuvante a los pacientes con
linfadenopatía límite resecable o para aquellos con riesgo muy alto de recidiva
después de una linfadenectomía.

Melanoma: cutáneo
Tratamiento para la enfermedad en tránsito en estadio III pronóstico más amenazante, sigue sin conocerse el impacto de la BGLC en
la evolución444.
La carga tumoral, el ciclo del aspecto en el tiempo y la duración de la enfermedad
en tránsito es variable. En algunos pacientes, las lesiones en tránsito
Para pacientes para quienes la extirpación no es viable, las extirpaciones previas
permanecen limitadas a una región del cuerpo durante muchos años. Esto puede
no fueron exitosas o para quienes rechazan la cirugía, los enfoques locales no
ocurrir de forma aislada o en combinación con otros focos de la enfermedad
quirúrgicos para tratar el melanoma en tránsito en estadio III incluyen inyecciones
metastásica. Una gran preocupación en los pacientes con una enfermedad en
intralesionales, tratamiento de ablación local, imiquimod tópico y RT.
tránsito que ocurre de forma aislada es la alta probabilidad de un desarrollo
posterior de metástasis visceral. El tratamiento para la enfermedad en tránsito Inyecciones intralesionales
aislada se puede organizar de la siguiente manera:
Se han probado una variedad de agentes como inyecciones intralesionales para
melanoma. Los resultados clave de los que se mostraron más alentadores se
1) Como tratamiento local: Los tratamientos locales reducen la morbilidad en
resumen en la Tabla 8.
lesiones en tránsito, pero tienen un efecto bajo/variable en la aparición de
nuevas lesiones.
Talimogene Laherparepvec
2) Como tratamiento regional: Los tratamientos regionales tratan el lecho La inyección intralesional o perilesional de metástasis de melanoma con factor
ganglionar completo y pueden no solo eliminar los tumores visibles sino estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) mostró tasas de
también prevenir el brote de nuevas lesiones en la región. respuesta discreta o enfermedad estable en varios estudios clínicos
pequeños445-448. Estos estudios y otros llevaron a desarrollar talimogene
3) Como tratamiento sistémico: Los tratamientos sistémicos tienen efectos
laherparepvec (T-VEC), un agente que usa un virus del herpes simplex
antitumorales en las lesiones en tránsito existentes y pueden ayudar a
modificado para inducir una lisis celular tumoral y entregar una expresión
demorar/prevenir otras recidivas sistémicas regionales o posteriores.
localizada de GM-CSF a las lesiones inyectadas449. Un ensayo reciente de fase 3
Hay muchas opciones de tratamiento diferentes, mayormente locorregionales, en pacientes seleccionados con melanoma no resecable en estadio IIIB-IV asignó
para pacientes que presentan metástasis en tránsito en estadio III. La elección de de forma aleatoria a sujetos para recibir T-VEC en inyección intralesional frente a
tratamiento depende del estado de salud del paciente y de la carga tumoral, inyección subcutánea de GM-CSF450. Los pacientes debían tener al menos una
definida por el tamaño, la ubicación y la cantidad de depósitos tumorales. Como lesión cutánea, subcutánea o ganglionar o acumulación de lesiones de >10 mm
el ritmo de la diseminación de la enfermedad en tránsito no siempre se conoce en de diámetro, enfermedad medible de forma bidimensional y enfermedad
la manifestación inicial, puede ser razonable comenzar con tratamientos locales metastásica distante limitada (con definiciones específicas). T-VEC produjo tasas
conservadores y pasar a tratamientos regionales/sistémicos si la respuesta al de respuesta duradera (TRD) considerables a nivel clínico en tumores inyectados
tratamiento local es breve. y un efecto circunstante en algunos tumores viscerales y no viscerales no
inyectados (Tabla 8)451. En un seguimiento promedio de 44 meses (rango entre
Tratamiento local 32 y 59 meses), los pacientes tratados con T-VEC en comparación con GM-CSF
La escisión para limpiar los márgenes es el pilar fundamental del tratamiento para mostraron una mayor TRD (16,3 % frente a 2,1 %, P <0,001) e índice de
metástasis en tránsito limitadas resecables. Si bien la enfermedad en tránsito respuesta global (TRG; 26,4 % frente a 5,7 %, P <0,001; respuesta completa en
tiene una alta probabilidad de afectación ganglionar regional clínicamente oculta el 11 % frente a <1 %)450.
y un ganglio centinela positivo en presencia de metástasis en tránsito predice un

Melanoma: cutáneo
Los análisis exploratorios de subconjunto mostraron que el efecto de T-VEC en la raras452-454. IL-2 intralesional suele asociarse a una reacción inflamatoria en el
respuesta fue mayor para los pacientes con enfermedad menos avanzada. Los sitio de la inyección con hinchazón local, eritema, dolor y algunas veces necrosis.
pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IIIC tuvieron una TRD del 33 % con Los efectos sistémicos frecuentes incluyen fiebre y otros síntomas gripales
T-VEC en comparación con el 0 % para GM-CSF. Para los pacientes con (escalofríos, fatiga, náuseas y emesis, y a veces dolor estomacal, diarrea y dolor
enfermedad en estadio IV-M1a, el efecto de T-VEC en la TRD fue menor (16,0 % de cabeza) que, por lo general, son moderados y suelen responder a
frente a 2,3 %). Para los pacientes con enfermedad en estadio IV-M1B o M1c, no analgésicos452,453,455.
obstante, los efectos de T-VEC sobre la TRD y la SG fueron pequeños y no
considerables a nivel estadístico. El efecto de T-VEC sobre la TRD fue bastante Agentes de inyecciones intralesionales menos frecuentes
más intenso en enfermedades metastásicas no tratadas previamente (23,9 % Se usó IFN como un agente de inyección intralesional para tratar el melanoma
frente a 0 %) que con aquellos con enfermedades metastásicas tratadas en tránsito, si bien hay poca evidencia publicada para respaldar este enfoque
previamente (9,6 % frente a 5,6 %). (informes de casos y un pequeño estudio retrospectivo456).
Para T-VEC, las toxicidades frecuentes (emergente de tratamiento en ≥20 %, Se demostró que el Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) intralesional proporciona al
cualquier grado) fueron fatiga, escalofríos, pirexia, náuseas, enfermedad similar a menos respuestas parciales o completas transitorias en la mayoría de las
la gripe, dolor en el sitio de la inyección y vómitos450. Hubo toxicidades de grado 3 lesiones inyectadas, con tasas de respuesta mucho mayores en las metástasis
y 4 asociadas al tratamiento en el 11 % de los pacientes, e incluyeron reacciones cutáneas frente a las subcutáneas (Tabla 8)457-459. Si bien las tasas de respuesta
en el sitio de la inyección (por ej., celulitis, dolor, edema periférico) y toxicidades inicial son altas para las lesiones inyectadas, el BCG intralesional está asociado
sistémicas (fatiga, vómitos y otros síntomas gripales). con varios efectos adversos sistémicos ocasionales y locales significativos458-460.
La inyección de BCG fue ampliamente suplantada por otras opciones de
Interleucina-2 inyección local y raramente se usa en la práctica clínica.
La inyección intralesional con IL-2 fue respaldada por varios estudios clínicos
(Tabla 8). El índice de respuesta completa en las lesiones inyectadas de IL-2 Rose Bengal, un colorante fotosensibilizante, es un agente en investigación en
puede llegar a ser hasta del 70 %. Si bien las tasas de respuesta son superiores desarrollo como otro método para la quimioablación de metástasis de melanoma
en las lesiones cutáneas, también se observaron buenas tasas de respuesta en mediante una inyección intralesional (usando PV-10, una solución salina de Rose
lesiones subcutáneas452. La inyección intralesional de IL-2 es bastante menos Bengal 10 % p/v)461,462. Tiene una actividad similar a otros agentes
tóxica que IV IL-2 en alta dosis. Los eventos adversos de grado 1 y 2 son intralesionales, pero actualmente no está disponible fuera del contexto de un
comunes pero controlables, y las toxicidades de grado 3 y 4 son sumamente ensayo clínico (NCT02288897).

Melanoma: cutáneo
Tabla 8. Inyección intralesional

Tasas de respuesta
Agente de la inyección Estudios clínicos clave publicados
Lesiones inyectadas Lesiones no inyectadas
• ≥50 % de disminución
Talimogene laherparepvec ≥50 % de disminución en en tamaño:
• Ensayo de fase III450,451
(T-VEC) tamaño: 64 % • 32 % en no viscerales
• 15 % en viscerales
• >5 estudios no comparativos, incluidos varios estudios RC: 67 %-96 %
No se ven respuestas en
Interleucina-2 de fase II452,453 y análisis retrospectivos/de observación463-466 • 80 % en dérmicas
dos ensayos de fase 2
• Revisiones sistemáticas y metaanálisis 2014454 • 73 % en subcutáneas
RC:
Bacilo de Calmette-Guérin • >10 estudios piloto prospectivos/retrospectivosa Se observaron respuestas
• 90 % en dérmicas
(BCG) • 1 estudio aleatorizado prospectivo459 ocasionales
• 45 % en subcutáneas
• Ensayo de fase I461
Rose Bengal RO: 46 %-58 % RO: 27 %
• Ensayo de fase II462
RC, respuesta completa, definida como el porcentaje de lesiones que desaparecieron; NR, no reportado; RO, respuesta objetiva, definida como el porcentaje de lesiones que muestran
una respuesta parcial o completa.
a La mayoría incluyó menos de 30 pacientes. Ver Krown et al. 1978,458 Morton et al. 1974467 y Tabla 5 en Tan et al. 1993,457 un análisis combinado de 15 estudios.
Otros tratamientos locales La inmunoterapia tópica que usa difenciprona (DPCP), también denominada
Ablación local como difenilciclopropenona, se ha estudiado en pacientes con melanoma en
La eficacia de la ablación con láser, principalmente la ablación con láser de tránsito, ya sea sola o combinada con otros tratamientos simultáneos. Como con
dióxido de carbono, para el tratamiento de metástasis de melanoma, se informa imiquimod tópico, la evidencia que respalda este enfoque proviene
en varios análisis retrospectivos no comparativos (15 a 100 pacientes/ principalmente de estudios de casos que informan respuestas excepcionales en
estudio)468-474. La ablación se puede lograr de forma efectiva con una toxicidad algunos pacientes487-494. Un estudio retrospectivo incluyó a 50 pacientes con
mínima468,470,471,474, pero esta técnica fue ampliamente suplantada por enfoques melanoma metastásico cutáneo en tránsito tratado durante al menos un mes con
más contemporáneos. DPCP495. Se observó la eliminación completa de la enfermedad cutánea en el
46 % de los pacientes, y otro 38 % mostró una respuesta parcial. La DPCP no
Tratamiento tópico está aprobada por la FDA para esta indicación, pero puede estar disponible en el
En pacientes con enfermedad metastásica en tránsito o local, los informes de contexto de ensayos clínicos.
casos sugieren que la monoterapia con imiquimod puede proporcionar
respuestas parciales y completas en pacientes con metástasis cutáneas, pero es Radiación
menos probable que sea efectiva en metástasis dérmicas o subcutáneas La RT se puede usar para pacientes seleccionados con recidivas regionales
profundas475-479. Otros estudios han mostrado que imiquimod usado en sintomáticas no resecables para quienes no hay opciones mejores. Se ha
combinación con otro tratamiento local puede proporcionar altas tasas de implementado una gran variedad de programas de dosis. Ver Radioterapia
respuesta duradera en pacientes con melanomas metastásicos locales477,480-486. paliativa.

Melanoma: cutáneo
Tratamiento regional: Perfusión e infusión aislada de extremidades mostró una diferencia considerable en el índice de respuesta509. TNF alfa
actualmente está disponible para usarse en los Estados Unidos.
Para los pacientes con melanoma con recidiva regional no aptos para
tratamientos locales o tópicos, la administración regional de quimioterapia
Las desventajas de la PAE incluyen la complejidad técnica y el carácter invasivo
citotóxica con perfusión aislada de extremidades (PAE) o infusión aislada de
del procedimiento, que lo hace difícil de aplicar (o contraindicado) en pacientes
extremidades (IAE) está diseñada para administrar altas dosis a una extremidad
mayores y frágiles, y difícil de usar nuevamente en el mismo paciente en el caso
afectada y, al mismo tiempo, evitar toxicidades asociadas a la exposición
de que haya una recidiva o progresión510. Este enfoque solo se debe realizar en
sistémica a fármacos. Estos enfoques también permiten administrar
centros con la experiencia para administrar el procedimiento y controlar las
quimioterapia bajo condiciones hipertérmicas, que algunos estudios sugieren que
posibles complicaciones.
mejora la eficacia de los agentes citotóxicos496-501, pero que además está
asociada a una mayor toxicidad502,503. Estos enfoques son solo para pacientes En la década de 1990, se desarrolló la IAE como un enfoque más simple y
con metástasis regional que se limita a una extremidad. menos invasivo511, susceptible de aplicaciones repetidas512 y seguro para usarlo
en pacientes mayores513. Melfalán se usa con frecuencia para la IAE, por lo
La perfusión aislada de extremidades (PAE), la primera de estas técnicas en
general con actinomicina D514. Se ha demostrado que la incorporación de
desarrollarse, se introdujo a fines de la década de 1950, y se perfeccionó y
papaverina para la vasodilatación cutánea mejora el índice de respuesta, pero
modificó para mejorar las tasas de respuesta y minimizar las toxicidades504,505. Si
también el riesgo de toxicidad regional515,516. La IAE está asociada a tasas más
bien se usaron otros agentes para la PAE, y muchos todavía deben probarse,
bajas de toxicidad y morbilidad en comparación con la PAE, pero comparaciones
melfalán (mostaza de L-fenilalanina) es el agente citotóxico que se usa con
retrospectivas de respuesta y supervivencia con PAE frente a IAE han mostrado
mayor frecuencia, a veces combinado con actinomicina D o bien TNF alfa505-508.
resultados variables515,517-521. Un análisis de siete estudios, que incluyen a
Las tasas de respuesta después de la PAE mejoraron a medida que se
576 pacientes, principalmente con enfermedad en estadio III, tratados con la
perfeccionaba el método. En una revisión sistemática de gran tamaño (n = 2018
combinación melfalán/actinomicina D a través de la IAE mostró una TRG de 73 %
PAE, 22 ensayos) se descubrió que, respecto de los pacientes con melanoma
con respuesta completa en el 33 % (rango de 26 % a 44 % en los diferentes
metastásico no resecable en estadio IIIB-IIIC en las extremidades, los estudios
estudios), una respuesta parcial en el 40 % (33 % a 53 %) y una enfermedad
publicados entre 1990 y 2008 informaron una TRG promedio del 90 % (rango de
estable en el 14 %514. Un análisis combinado de menor tamaño de dos estudios
64 % a 100 %) y una tasa promedio de respuesta completa del 58 % (rango de
adicionales (N = 58), un estudio de fase II no comparativo (NCT00004250),
25 % a 89 %)507. La tasa promedio de respuesta completa varió en cierta forma
mostró TRG similares para la enfermedad en estadio IIIB versus en estadio IIIC
según los agentes utilizados, entre el 47 % con melfalán como agente único,
(48 % frente a 40 %) y tasas de supervivencia de 5 años similares (38 % frente a
45 % a 65 % con la combinación melfalán/actinomicina D y hasta 70 % con la
52 %)522. Se alcanzó la respuesta completa en el 25 % de los pacientes y
combinación melfalán/TNF alfa507. Estas tasas de respuesta en su mayoría se
respuestas parciales en el 20 %.
derivan de series retrospectivas y las diferencias informadas dependen de las
definiciones de la respuesta que suelen abarcar décadas y de los factores de Recomendaciones de NCCN
selección de pacientes. Las diferencias informadas en las tasas de respuesta
El tratamiento en el contexto de un ensayo clínico es la opción preferida para la
quizás no sean considerables a nivel clínico. Por ejemplo, un ensayo clínico
enfermedad en tránsito. Para aquellos con una única o pocas metástasis en
aleatorizado prospectivo que comparó directamente la PAE hipertérmica con
tránsito resecables, es preferible, si es viable, realizar una escisión quirúrgica
melfalán como agente único con la combinación de melfalán y TNF-alfa no
completa con márgenes negativos a nivel histológico. En el paciente al que se le

Melanoma: cutáneo
practica una extirpación curativa de una metástasis solitaria en tránsito, se puede Dada la cantidad de opciones disponibles, el juicio clínico o la consulta
considerar la posibilidad de una BGLC (categoría 2B). multidisciplinaria suelen ser útiles para determinar el orden de los tratamientos.
Si no es viable realizar una escisión quirúrgica completa para limpiar los márgenes,
suele ser preferible el tratamiento en el contexto de un ensayo clínico. Se pueden
considerar otros tratamientos locales, regionales o sistémicos. Si el paciente tiene
una cantidad limitada de metástasis en tránsito, en particular lesiones dérmicas, en
las que no se pueden realizar escisiones quirúrgicas completas, se debe considerar
la posibilidad de inyecciones locales intralesionales. Los pacientes con al menos
una lesión cutánea, subcutánea o ganglionar, o con acumulación de lesiones
>10 mm de diámetro, pueden ser candidatos apropiados para la inyección
intralesional con T-VEC. La inyección intralesional con T-VEC es una opción
recomendada para los pacientes con enfermedad en tránsito en estadio III no
resecable sobre la base de mejores tasas de duración y TRG en comparación con
la inyección solo con GM-CSF. Si la T-VEC no está disponible, la inyección
intralesional con IL-2 es otra opción, como la inyección con BCG o IFN. Todas
estas opciones son recomendaciones de categoría 2B.
Según estudios no comparativos, la ablación de láser, el imiquimod tópico o la RT

son opciones de categoría 2B que pueden ayudar a la paliación o a establecer
controles regionales para pacientes seccionados con enfermedad en tránsito no
resecable. El imiquimod tópico puede ser considerado una opción en metástasis
cutáneas de muy bajo volumen.
Para pacientes con varias metástasis regionales en tránsito limitadas a una

extremidad, la quimioterapia regional mediante la perfusión o infusión
hipertérmicas es una opción. Si bien la PAE y la IAE pueden ser complejas a
nivel técnico, pueden provocar altas tasas de respuesta regionales iniciales
y duraderas cuando se las administra de forma correcta.
Con el advenimiento de tratamientos sistémicos más efectivos, a este enfoque se

lo considera cada vez más como una opción de tratamiento de primera línea para
el melanoma con recidiva regional. Ver Tratamiento sistémico para melanoma
avanzado para conocer las opciones de tratamiento.

Melanoma: cutáneo
Tratamiento para enfermedad metastásica en estadio III que una vez que se unen con el ligando activan una serie de señalizaciones que
no resecable o distante (estadio IV) inhiben la activación de la célula T, limitando la respuesta inmune535-538. Los
anticuerpos contra estos receptores (por ej., ipilimumab, nivolumab,
Tratamiento sistémico para melanoma avanzado pembrolizumab) previenen la interacción receptor-ligando, lo que elimina la
El panorama terapéutico para el melanoma metastásico está cambiando inhibición de la activación de la célula T y “libera el freno” de la respuesta
rápidamente con el desarrollo reciente de agentes novedosos, que han inmune419,420,539. La importancia de esta técnica fue reconocida recientemente
demostrado una mejor eficacia que la quimioterapia tradicional. La primera mediante el Premio Nobel 2018 de Medicina entregado a James Allison y Tasuku
generación de agentes de inmunoterapia y tratamientos dirigidos novedosos (es Honjo por su investigación sobre CTLA-4 y PD-1.
decir, vemurafenib, dabrafenib, ipilimumab) demostraron tasas de respuesta y
resultados notablemente mejores en comparación con los tratamientos Ipilimumab
convencionales. Posteriormente, algunos de los ensayos de fase II y fase III en El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de punto de
curso o recientemente finalizados, que prueban nuevas inmunoterapias, control inmunitario CTLA-4. Dos ensayos de fase III en pacientes con melanoma
tratamientos dirigidos y regímenes combinados, han tenido resultados no resecable en estadio III o estadio IV respaldan el uso de ipilimumab para la
notables93,406-413,421,422,450,523-531. Los agentes efectivos de segunda y tercera enfermedad avanzada (Tabla 9). Los resultados de estos ensayos mostraron que
generación emergentes y los regímenes combinados ahora están disponibles ipilimumab mejoró las tasas de respuesta, la duración de la respuesta, la SLP y la
para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico avanzado. SG en pacientes con enfermedad avanzada que fue tratada previamente o que
no fue tratada403,404. Lo que es más importante, el seguimiento extendido mostró
Inhibidores de puntos de control inmunitario que ipilimumab provocó una supervivencia a largo plazo en aproximadamente el
El sistema inmunológico puede ser capaz de identificar y destruir determinadas 20 % de los pacientes (SG de 5 años: 18 % frente a 9 % para dacarbacina)540,
células malignas, un proceso denominado inmunovigilancia. Las condiciones o coherente con los hallazgos de los ensayos de fase II.541,542,543 Los resultados de
eventos que comprometen al sistema inmunológico pueden provocar que las seguridad de estos ensayos muestran que ipilimumab está asociado a un riesgo
células cancerígenas evadan la inmunovigilancia532-534. Una vez que las células considerable de eventos adversos inmunológicos, incluidos eventos de grado 3
cancerígenas evadieron la inmunovigilancia y comenzaron a proliferarse, su y 4 (Tabla 9) y muertes asociadas a fármacos (7 en CA184-002)403. Se
plasticidad genética y fenotípica les permite desarrollar mecanismos adicionales observaron tasas incluso mayores de eventos adversos inmunológicos de grado
mediante los cuales el tumor incipiente puede evadir, contrarrestar o incluso 3 y 4 en pacientes tratados con ipilimumab en CA184-024 (Tabla 9),
explotar el sistema inmunológico532-534. Las inmunoterapias están diseñadas para posiblemente debido a la alta dosis utilizada (10 mg/kg) o a la combinación de
aumentar la respuesta inmune para sobrellevar o eludir los mecanismos de tratamientos con dacarbacina, o por ambos motivos404. Por lo tanto, el tratamiento
evasión inmune que utilizan las células cancerígenas y los tumores. Algunas de que combina ipilimumab y dacarbacina no se usa en la práctica clínica, y la dosis
las inmunoterapias más efectivas atacan los puntos de control inmunitario, que recomendada por la FDA de ipilimumab es de 3 mg/kg en lugar de 10 mg/kg394.
suelen ser explotados por el cáncer para disminuir la actividad inmunológica. Por Los resultados de CA184-169, un ensayo doble ciego aleatorizado de fase III que
ejemplo, la activación de las células T auxiliares una vez que se unen a compara ipilimumab en dosis de 10 mg/kg con dosis de 3 mg/kg, mostraron que
antígenos en la célula presentadora de antígeno (CPA) se puede modular por la dosis más alta mejoró la SG, pero también estuvo asociada a tasas
otras interacciones con ligandos de receptores entre las dos células. El increíblemente más altas de eventos adversos inmunológicos asociados al
antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4) y la proteína celular de tratamiento (Tabla 9)544. Los eventos adversos inmunológicos asociados al
muerte programada 1 (PD-1) son dos ejemplos de receptores de las células T tratamiento con ipilimumab y otros regímenes de inhibidores de puntos de control

Melanoma: cutáneo
inmunitario se detallan en la sección Toxicidad de los inhibidores de puntos de o enfermedad estable con una duración ≥3 meses). El control de la enfermedad
control inmunitario. (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable) se logró a partir de
la reinducción de ipilimumab en la mayoría de estos pacientes (20/31)403,545. La
Dado que las opciones de tratamiento pueden ser limitadas para pacientes con frecuencia y los tipos de eventos adversos inmunológicos asociados a ipilimumab
muchos tratamientos previos que han progresado después de tratamientos con pareciera que fueron similares para la reinducción que para el tratamiento inicial,
inhibidores de puntos de control inmunitario, cabe destacar que el tratamiento de y los pacientes que presentaron toxicidades durante la ronda inicial del
reinducción con ipilimumab fue administrado a menos pacientes en CA180-002, tratamiento no necesariamente presentaron los mismos eventos adversos
quienes progresaron después de mostrar un beneficio clínico inicial (respuestas inmunológicos luego de la reinducción545.
Tabla 9. Ensayos de ipilimumab en melanoma avanzadoa

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciab Eventos
Seguimiento Sin Bloques de adversos
Nombre y Diseño Metástasis tratamiento Índice de SLP promedio SG promedio inmunológicos
promedio tratamiento
referencias de fase del SNC respuesta (meses) (meses) de grado 3 y 4c
(meses) previo
21,0 Ipi + gp100
6 % P = 0,04 2,8 P < 0,05f 10,0 P <0,001
CA184-002 III (n = 403) } 10 %-15 %
0 %d 12 %e
NCT00094653403 ADC 27,8 Ipi (n = 137) 11 % P = 0,001 2,9 P <0,001f 10,1 P = 0,003
17,2 gp100 (n = 136) 2% 2,8 6,4 3%
DTIC + ipi
15 % NDg 11,2 38 %
CA184-024 III (n = 250) f
Mín 36,6 100 % Ninguno P = 0,09 P = 0,0006 P <0,001
NCT00324155404,540 ADC DTIC + pbo
10 % NDg 9,1 4%
(n = 252)
CA184-169 III 14,5 44 %d 18 %e Ipi AD (n = 365) 15 % 2,8 P = 0,16 15,7 P = 0,04 30 %
NCT01515189544 ADC 11,2 43 %d 17 %e Ipi (n = 362) 12 % 2,8 11,5 14 %
Metástasis de SNC, porcentaje de pacientes con metástasis en el sistema nervioso central en la referencia; DTIC, dacarbacina; gp100, gp100 vacuna peptídica; ipi AD, ipilimumab en alta
dosis (10 mg/kg cada 3 semanas); ipi, ipilimumab en dosis estándar (3 mg/kg cada 3 semanas); eventos adversos inmunológicos; OL, abierto; pbo, placebo; A, aleatorizado; ADC,
aleatorizado, doble ciego; Índice de respuesta, porcentaje de pacientes con respuesta completa o parcial como su mejor respuesta global; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin
tratamiento previo para la enfermedad no resecable o metastásica.
a Melanoma no resecable en estadio III o estadio IV.
b Los valores de SLP, SG y P promedio se basan en el análisis de Kaplan-Meier. Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control.
c Porcentaje de pacientes que experimentaron algún tipo de evento adverso de grados 3 y 4 asociado al tratamiento.
d En CA184-002, todos los pacientes tuvieron un tratamiento previo con quimioterapia o IL-2, pero no se permitió el tratamiento previo con anti-CTLA-4 o vacuna contra el cáncer. En
CA184-169, se permitió un tratamiento sistémico previo, pero no se incluyó a pacientes tratados previamente con inhibidores del BRAF o inhibidores de puntos de control.
e Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis de SNC activa.
f Si bien la SLP promedio fue similar en los diferentes bloques, los valores de P se basan en el análisis de todas las curvas de Kaplan-Meier, separados en puntos temporales posteriores.
g En CA184-024, el promedio verdadero de SLP ocurrió antes de la primera evaluación de progresión (en la semana 12).

Melanoma: cutáneo
Agentes anti-PD-1 Los resultados de KEYNOTE-006 mostraron que, en pacientes con uno o menos
Mientras que el tratamiento anti-CTLA-4 parece interferir principalmente con el tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada (y sin inhibidores
mecanismo de retroalimentación en los puntos de contacto entre las células T y de puntos de control inmunitario previos), pembrolizumab mejoró los índices de
las células dendríticas presentadoras de antígenos, se cree que los inhibidores respuesta, la SLP y la SG en comparación con ipilimumab (Tabla 10)407,422. El
anti-PD-1 interfieren principalmente con el mecanismo de retroalimentación en seguimiento a largo plazo mostró que, mientras que pembrolizumab e ipilimumab
los puntos de contacto de las células T y las células tumorales546. proporcionaron respuestas sumamente duraderas, pembrolizumab proporcionó
una mejora a largo plazo en la SLP y SG en comparación con la monoterapia con
Pembrolizumab ipilimumab (Tabla 10)422,548. Los subanálisis post hoc después de un seguimiento
Los estudios aleatorizados en pacientes con enfermedad metastásica no a largo plazo (promedio de 33,9 meses) mostraron que, en comparación con
resecable en estadio III o estadio IV han demostrado que el pembrolizumab ipilimumab, pembrolizumab estuvo asociado a una mejora en la SLP y SG a largo
(monoterapia), al igual que el nivolumab, mejora la respuesta y la SLP en plazo tanto para los pacientes con un tratamiento sistémico previo como para
comparación con la quimioterapia o ipilimumab (monoterapia) (Tabla aquellos que no habían sido tratados previamente549.
10)406,407,422,529. Keynote-002 comparó pembrolizumab con la quimioterapia
elegida por el investigador en pacientes con melanoma no resecable en estadio Si bien los informes iniciales de KEYNOTE-006 mostraron tasas inferiores de
III o estadio IV, que antes tuvieron una progresión con ipilimumab, y si tenían una toxicidades asociadas al tratamiento con pembrolizumab que con ipilimumab,
mutación BRAF V600 positiva, también tuvieron una progresión con los después de un seguimiento a largo plazo las tasas acumuladas de toxicidades
inhibidores del BRAF406. Más del 70 % de los pacientes en este ensayo recibieron asociadas al tratamiento fueron similares en los diferentes bloques del
dos o más tratamientos sistémicos previos. El seguimiento a largo plazo tratamiento407,422. Las tasas de toxicidades fueron mayores con ipilimumab
(promedio de 28 meses) en el ensayo Keynote-002 mostró que, en comparación durante las primeras 12 semanas del tratamiento del estudio, pero la frecuencia
con la quimioterapia, pembrolizumab proporcionó tasas y duraciones de de nuevos eventos adversos se disipó después de completar el régimen con
respuesta mayores, y que estaba asociado a mejoras más duraderas en la SLP ipilimumab (que consistió en un máximo de 4 ciclos) de aproximadamente
(Tabla 10)529. La tendencia hacia una mejor SG no fue considerable a nivel 12 semanas422. Si bien la tasa de nuevos eventos adversos fue menor con
estadístico aun después del ajuste para la prueba cruzada529. Tanto la SG pembrolizumab durante las primeras 12 semanas de estudio, se siguieron
deficiente (comparada con ensayos posteriores que probaron pembrolizumab, ver desarrollando nuevos eventos adversos en el bloque pembrolizumab a lo largo
Tabla 10) como la incapacidad de mejorar considerablemente la SG en del período del estudio (más allá de 12 semanas) mientras los pacientes
comparación con la quimioterapia se pueden explicar en parte por el hecho de siguieron recibiendo tratamiento activo (no se especificó previamente la duración
que los pacientes del ensayo Keynote-002 recibieron muchos tratamientos máxima del tratamiento)422.
previos406,529. Los resultados de Keynote-002 mostraron que las tasas de eventos
adversos asociadas al tratamiento son en cierta medida menores con Los resultados de KEYNOTE-006 respaldan la recomendación de considerar a
pembrolizumab en comparación con quimioterapia, si bien el único evento pembrolizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad
adverso asociado al tratamiento que fue mortal ocurrió en un paciente tratado con metastásica distante o no resecable.
pembrolizumab, y los eventos adversos inmunológicos sin duda se limitaron en
gran parte a los bloques de pembrolizumab529. El cumplimiento, el estado de Cinética de la respuesta a pembrolizumab
En los ensayos clínicos, el tiempo promedio de respuesta para pembrolizumab de
salud global y la calidad de vida asociada a la salud fueron mejores con
aproximadamente 3 meses refleja el tiempo de la evaluación de la respuesta del
pembrolizumab en comparación con la quimioterapia547.
primer tumor (12 semanas), similar a ipilimumab y nivolumab, y similar a la

Melanoma: cutáneo
quimioterapia406,407,550,551. El seguimiento a largo plazo de varios estudios mostró mucho más tiempo (por ej., no se alcanzó incluso después un seguimiento de
que se pueden observar respuestas tardías a pembrolizumab hasta más de un 33,9 meses en KEYNOTE-006)405,529,549,551. En contraposición, la duración
año después del inicio del tratamiento y que las respuestas parciales iniciales promedio de respuesta fue de 6,8 meses para los pacientes tratados con
pueden convertirse en respuestas completas con el tiempo406,407,529,549,551. Un quimioterapia en el ensayo KEYNOTE-002529. Un análisis combinado de cohortes
análisis combinado de cohortes de KEYNOTE-001 con seguimiento a largo plazo de Keynote-001 con seguimiento a largo plazo (promedio de 43 meses) mostró
(promedio de 43 meses) mostró que el 16 % de los pacientes alcanzaron una que si bien las respuestas completas a pembrolizumab demoraron un tiempo en
respuesta completa, con un tiempo promedio para completar la respuesta de desarrollarse, fueron altamente duraderas (el 88 % de las respuestas completas
12 meses, con un rango desde 3 hasta 36 meses551. persistieron después de un seguimiento promedio de 30 meses desde la primera
declaración de respuesta completa; el 91 % con SSE a los 24 meses después de
En los diferentes ensayos, el seguimiento a largo plazo mostró que las la respuesta completa), incluso entre pacientes que habían suspendido el
respuestas a pembrolizumab son muy duraderas, con una duración promedio que pembrolizumab551.
varía entre 23 meses (bloque de 2 mg/kg cada 3 semanas en Keynote-002) y
Tabla 10. Ensayos de pembrolizumab en melanoma avanzadoa

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciac Eventos
Seguimiento adversos
promedio asociados
Sin Bloques de
Nombre y Diseño (meses) Metástasis Índice de SLP SG al
tratamiento tratamiento
referencias de fase cerebralesb respuesta Tasa de 2 años Tasa de 2 años tratamiento,
previo grados 3
y 4d
Pembro 2 mg/kg cada
22 % P <0,0001f 16 % P <0,0001 36 % P = 0,117 f 14 %
3 semanas (n = 180)
KEYNOTE-002 II Pembro 10 mg/kg
28 Ningunoe --
NCT01704287406,529 A, OL cada 3 semanas 28 % P <0,0001 22 % P <0,0001 38 % P = 0,011 16 %g
(n = 181)
Quimio (n = 179) 4% <1 % 30 % 26 %
Pembro 10 mg/kg
cada 2 semanas 37 % P <0,001i 31 % P <0,0001i 55 % P = 0,0009i 17 %
(n = 279)
Pembro 10 mg/kg
KEYNOTE-006 III
22,9 34 %h 9% cada 3 semanas 36 % P <0,001 28 % P <0,0001 55 % P = 0,0008 17 %
NCT01866319407,422 A, OL
(n = 277)
Ipi 3 mg/kg cada
3 semanas x 4 dosis 13 % 14 % 43 % 20 %
(n = 278)

Melanoma: cutáneo
--, datos no informados; EA, eventos adversos; Quimio, quimioterapia elegida por el investigador; Metástasis cerebral, porcentaje de pacientes con metástasis en el sistema nervioso
central en la referencia; ipi, ipilimumab; OL, abierto; pembro, pembrolizumab; cada 2 semanas; cada 3 semanas; A, aleatorizado; sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento
previo para la enfermedad no resecable o metastásica; tratamiento.
b Se excluyeron de los ensayos los pacientes con metástasis de SNC activa.
c Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control. La SLP y las tasas de SG de 2 años se basan en el método Kaplan-Meier.
d Porcentaje de pacientes que experimentaron algún tipo de evento adverso de grados 3 y 4 asociado al tratamiento.
e En KEYNOTE-002, todos los pacientes fueron tratados previamente con ipilimumab y progresaron; los pacientes con mutaciones del BRAF también fueron tratados previamente con
inhibidores del BRAF o del MEK, o con ambos.

f En KEYNOTE-002, la comparación entre los bloques pembrolizumab 2 mg/kg frente a 10 mg/kg no mostró diferencias en el índice de respuesta global (P = 0,214) ni en la SG
(P = 0,290).
g En KEYNOTE-002, hubo un evento adverso mortal asociado al tratamiento en el bloque de pembrolizumab de 10 mg/kg.
h En KEYNOTE-006, los pacientes podían tener hasta un tratamiento sistémico previo, pero no se incluyó a los pacientes que fueron tratados previamente con inhibidores de puntos
de control.
i En KEYNOTE-006, la comparación entre los bloques de pembrolizumab cada 2 semanas y cada 3 semanas no mostró diferencias en el índice de respuesta global (P = 0,82), la SLP
(P = 0,62) o la SG (P = 0,93).
nivolumab en comparación con la quimioterapia (12 % frente a 18 %)526, pero un
Nivolumab
seguimiento más prolongado mostró que los eventos adversos asociados al
Checkmate 037 comparó nivolumab con la quimioterapia elegida por el
tratamiento continuaron desarrollándose en el bloque de nivolumab, lo que
investigador en pacientes con melanoma no resecable en estadio III o estadio IV,
disminuyó la diferencia entre los dos bloques (Tabla 11)530. Es importante
que antes tuvieron una progresión con ipilimumab, y si tenían una mutación
destacar que, no obstante, debido al tiempo más corto hasta la progresión, los
BRAF V600 positiva, también tuvieron una progresión con los inhibidores del
pacientes del bloque de quimioterapia tuvieron un tratamiento de menor duración
BRAF523. Más del 70 % de los pacientes en este ensayo recibieron dos o más
que los del bloque de nivolumab. Notablemente, la curva de supervivencia
tratamientos sistémicos previos. Los resultados de Checkmate 037 muestran que
sugiere que nivolumab puede provocar una supervivencia a largo plazo hasta en
nivolumab mejoró el índice y la duración de la respuesta en comparación con la
el 40 % de los pacientes530. Los resultados de Checkmate 067 mostraron que
quimioterapia (Tabla 11). Sin embargo, después de aproximadamente 2 años de
nivolumab (monoterapia) mejoró el índice de respuesta, la SLP y la SG en
seguimiento, la mejora en la respuesta no se tradujo en una mejor SLP ni SG
comparación con ipilimumab (monoterapia) (Tabla 11)408,421,531. Si bien los
(Tabla 11)410,523. Los resultados de seguridad sugieren que nivolumab puede
informes iniciales mostraron una menor toxicidad con nivolumab que con
tolerarse mejor que la quimioterapia en pacientes con muchos tratamientos
ipilimumab (eventos adversos asociados al tratamiento de grados 3 y 4 para
previos con enfermedad avanzada (Tabla 11)410,523.
nivolumab frente a ipilimumab: 16 % frente a 27 %)408, un seguimiento más
Dos ensayos clínicos posteriores de fase III en pacientes tratados previamente prolongado mostró que los eventos adversos asociados al tratamiento
demostraron la eficacia de nivolumab en melanoma no resecable de estadio III o continuaron desarrollándose en el bloque de nivolumab, lo que redujo la
estadio IV (Tabla 11). Tal como se esperaba, los índices de respuesta al diferencia entre los bloques (Tabla 11)531. Un análisis de los resultados de
nivolumab en pacientes tratados previamente en Checkmate 066 y 067 fueron Checkmate 067 también mostró que la SLP y la SG fueron similares para los
mayores que las que se vieron en pacientes con tratamiento sistémico previo pacientes que suspendieron nivolumab debido a la toxicidad y para los pacientes
para enfermedad avanzada tratada en Checkmate 037 (Tabla 11). Los resultados que continuaron el tratamiento531.
de Checkmate 066 mostraron que nivolumab mejoró el índice de respuesta, la
SLP y la SG en comparación con la quimioterapia526,530. El porcentaje de eventos
adversos asociados al tratamiento de grados 3 y 4 fue inicialmente inferior con

Melanoma: cutáneo
Los resultados de Checkmate 066 y 067 respaldaron la recomendación de

considerar a nivolumab como tratamiento de primera línea en pacientes con
enfermedad metastásica o no resecable.
Cinética de la respuesta a nivolumab

En los diferentes ensayos, el tiempo de respuesta promedio aparente para
nivolumab refleja fielmente el tiempo de la primera evaluación de la respuesta
(9 o 12 semanas)408,410,523,526,528, similar a la quimioterapia, ipilimumab y
pembrolizumab403,406,407. Los análisis iniciales de Checkmate 037, 066 y 067
mostraron tasas menores de respuesta completa que las que se informaron en
los análisis finales después de un seguimiento más
prolongado408,410,421,523,526,530,531. Similar a pembrolizumab, las respuestas
completas tardías a nivolumab pueden verse hasta más de un año después del
inicio del tratamiento. En los diferentes ensayos, las respuestas a nivolumab
tendieron a ser muy duraderas, con una duración promedio que varió entre
31,9 meses (Checkmate 037) a mucho más tiempo (por ej., no se alcanzó ni
siquiera después del seguimiento mínimo de 38,4 meses en Checkmate
066)409,410,421,530,531. En contraposición, la duración de la respuesta fue mucho más
corta en los bloques de control de quimioterapia (promedio de 12,8 meses en
Checkmate 037, promedio de 6,0 meses en Checkmate 066)410,530. En los
diferentes estudios, las respuestas a nivolumab tendieron a persistir después
de la suspensión del tratamiento409,410,523,528,530.

Melanoma: cutáneo
Tabla 11. Ensayos de nivolumab en melanoma avanzadoa

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciac Eventos
Seguimiento adversos
promedio asociados
Sin Bloques de
Nombre y Diseño (meses) Metástasis Índice de SLP promedio SG promedio al
tratamiento tratamiento
referencias de fase del SNCb respuesta (meses) (meses) tratamiento,
previo grados 3
y 4d
CheckMate 037 III 20 % Nivo (n = 272) 27 % 3,1 15,7 14 %
~24 0e NSf P = 0,716
NCT01721746410,523 A, OL 14 % Quimio (n = 133) 10 % 3,7 14,4 34 %
CheckMate 066 III 38g Nivo (n = 210) 43 % 5,1 37,5 15 %
100 % 3,6 % P <0,001 P <0,001 P <0,001
NCT01721772526,530 ADC 39g DTIC (n = 208) 14 % 2,2 11,2 18 %
Nivo/ipi, luego nivo
CheckMate 067 47 58 % P <0,0001h 11,5 P <0,0001h NR P <0,0001h 59 %
III (n = 314)
NCT01844505 100 % 3,6 %
408,421,531 ADC 36 Nivo (n = 316) 45 % P <0,0001 6,9 P <0,0001 36,9 P <0,0001 22 %
19 Ipi (n = 315) 19 % 2,9 19,9 28 %
Nivo/ipi, luego nivo
CheckMate 069 II 59 % NR NR 54 %
25 100 % 3 %g (n = 95) P <0,0001 P <0,0001 P = 0,26
NCT01927419409,528 ADC
Ipi (n = 47) 11 % 3,0 NR 20 %
Quimio, quimioterapia elegida por el investigador de dacarbacina como agente único o la combinación de carboplatino/paclitaxel; Metástasis de SNC, porcentaje de pacientes con
metástasis en el sistema nervioso central en la referencia; DTIC, dacarbacina; ipi, ipilimumab; nivo, nivolumab; NR, no alcanzado (se necesita un seguimiento más prolongado); NS, no
significativo estadísticamente; OL, abierto; A, aleatorizado; ADC, aleatorizado, doble ciego; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad
metastásica distante o no resecable.
b Se excluyeron de los ensayos los pacientes con metástasis de SNC activa. Para todos los estudios excepto para Checkmate 067, se muestra el porcentaje de pacientes con
antecedentes de metástasis cerebrales. Para Checkmate 067, se muestra el porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales en la referencia.
c El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control.
La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.

e Los criterios de admisión para el ensayo Checkmate 037 estipulaba que los pacientes debían tener una progresión con ipilimumab y, si tenían una mutación BRAF V600 positiva,
también una progresión con un inhibidor del BRAF.

f En el ensayo Checkmate 037, la SLP no fue considerablemente diferente entre los bloques (CR, 1,03; IC del 95 %, 0,78-1,436).
g No se informó el seguimiento promedio para Checkmate 066, pero el seguimiento mínimo en cada bloque fue de 39 meses.
h En Checkmate 067, los índices de respuesta objetivas fueron mayores con la combinación nivolumab/ipilimumab que con la monoterapia con nivolumab: 58 % (IC del 95 %, 52,6-63,8)
frente a 45 % (IC del 95 %, 39,1-50,3). El análisis descriptivo sugiere que el tratamiento de combinación nivolumab/ipilimumab mejora la SLP en comparación con nivolumab como
agente único (CR, 0,79; IC del 95 %, 0,65-0,97), pero la tendencia hacia una SG mejorada no alcanzó un valor considerable estadísticamente (CR, 0,84; IC del 95 %, 0,67-1,05).
Tratamiento de combinación anti-CTLA-4/anti-PD-1 Checkmate 204, NCT02731729, NCT02374242, Keynote-029)408,528,552-558.

Se investigaron los tratamientos de combinación de los inhibidores CTLA-4 y Los resultados de dos ensayos aleatorizados (Checkmate 067 y Checkmate 069)
PD-1 en varios ensayos en melanoma no resecable en estadio III o estadio IV demostraron que el índice de respuesta con el tratamiento de combinación
(por ej., CA209-004, Checkmate 064, Checkmate 067, Checkmate 069, ipilimumab/nivolumab fue considerablemente superior que con ipilimumab solo

Melanoma: cutáneo
(Tabla 11)408,409,421,528,531. Ambos ensayos mostraron que la SLP fue (pero que pueden haber continuado por otros motivos)560. Hay ensayos clínicos
considerablemente mejor con el tratamiento combinado que con la monoterapia en curso que evalúan aun dosis más bajas de ipilimumab en combinaciones para
con ipilimumab (Tabla 11408,421,531). Checkmate 067 mostró que la SG mejoró con poder mitigar la toxicidad y, al mismo tiempo, mantener la sinergia de la
el tratamiento combinado frente a ipilimumab (Tabla 11) y que estos efectos combinación558,561,562.
persistieron a través del seguimiento a largo plazo. Las tasas de supervivencia de
4 años en Checkmate 067 son del 53 % para ipilimumab/nivolumab, el 46 % para Cinética de la respuesta al tratamiento combinado
nivolumab como agente único y del 30 % para ipilimumab como agente único531. El tratamiento combinado de ipilimumab y nivolumab está asociado a un mejor
En Checkmate 069, un estudio aleatorizado de fase III más pequeño, los índice de respuesta que la monoterapia con ipilimumab, pero en cuanto a la
resultados después de un seguimiento promedio de 25 meses mostraron una monoterapia con ipilimumab y nivolumab, los tiempos de respuesta promedio
tendencia hacia una mejor SG con un tratamiento combinado en comparación aparente reflejan el tiempo hasta la primera evaluación de la respuesta
con ipilimumab (tasa de 2 años: 63,8 % [IC del 95 %, 53,3-72,6] frente a 53,6 % (12 semanas)408. Al igual que con la monoterapia con nivolumab, las respuestas
[38,1-66,8]) que no fue considerable estadísticamente, si bien al momento del completas tardías al tratamiento combinado se notaron más de un año después
análisis no se había alcanzado la SG promedio en ningún bloque (Tabla 11)409,528. del inicio del tratamiento: el índice de respuesta completa casi se duplicó
(aumentó de 11,5 % a 21 %) entre el primer informe primario (seguimiento
Checkmate 067 incluyó un bloque de pacientes tratados con monoterapia con promedio ~12 meses) y el análisis más reciente (seguimiento promedio de
nivolumab, si bien no fue iniciado para comparar los resultados con los pacientes 47 meses)408,531. Al igual que con el tratamiento anti-PD-1 como agente único, la
tratados con el tratamiento combinado408. El índice de respuesta fue mayor con el duración de las respuestas también fue larga. En CheckMate 067, la duración
tratamiento combinado de nivolumab/ipilimumab que con la monoterapia con promedio de la respuesta fue de 50,1 meses para el tratamiento combinado y no
nivolumab (58 % frente a 45 %) y un análisis descriptivo mostró una mejor SLP alcanzó para nivolumab como agente único después de un seguimiento mínimo
(CR, 0,79; IC del 95 %, 0,65-0,97)531. Una tendencia similar en la SG no alcanzó de 48 meses531.
un valor estadísticamente considerable (Tabla 11, pie de página h)531. El análisis
de subconjunto sugirió que los pacientes que expresaron altos niveles de Tratamiento anti-PD-1 en subpoblaciones de pacientes
expresión de PD-L1 tratados con monoterapia con nivolumab tuvieron una SG y Estado de mutación del BRAF
SLP similares a las de los pacientes tratados con el tratamiento combinado más Los análisis de subgrupos en los ensayos Checkmate y KEYNOTE mostraron
tóxico (Ver Expresión de PD-L1). que los pacientes con tumores con mutación del BRAF y aquellos con tumores en
su forma no mutada (salvaje) del BRAF obtuvieron un beneficio clínico del
Checkmate 067 y 069 también mostraron una toxicidad sustancialmente mayor tratamiento anti-PD-1 en comparación con los controles (ipilimumab como agente
con el tratamiento con combinación de inhibidores de puntos de control único o quimioterapia)406-408,421,422,523,526,529-531. Del mismo modo, los análisis de
inmunitario frente a la monoterapia (Tabla 11). En ambos ensayos, el tratamiento subgrupos en CheckMate 067 y 069 mostraron una mejor eficacia en el
combinado estaba asociado a una tasa de suspensión mucho mayor debido a tratamiento combinado de nivolumab/ipilimumab que en aquellos con
eventos adversos408,559. Un análisis combinado de estos ensayos encontró que, monoterapia con ipilimumab independientemente del estado de mutación del
entre los pacientes tratados con el tratamiento combinado de nivolumab/ BRAF408,409,421,528,531.
ipilimumab, aquellos que suspendieron el tratamiento durante la fase de
inducción debido a eventos adversos tuvieron índices de respuesta, SLP y SG Expresión de PD-L1
similares a las de los pacientes que no suspendieron antes debido a la toxicidad Para determinar si el ligando PD-1 (PD-L1) se puede utilizar para identificar
candidatos para el tratamiento anti-PD-1, se evaluó la expresión de PD-L1 en

Melanoma: cutáneo
muestras de tumores de pacientes de los ensayos CheckMate y KEYNOTE, y se combinado frente a la monoterapia con nivolumab no se manifestaron en
analizaron diversos cortes de nivel de expresión para ver si los niveles de pacientes con niveles de PD-L1 más altos531. El valor predictivo/pronóstico
expresión de PD-L1 podrían utilizarse como biomarcadores para predecir la aparente de PD-L1 se limita a los ensayos de expresión y a los diferentes
respuesta al tratamiento anti-PD-1408,523,526,528,549,563. En los diferentes ensayos, el umbrales de PD-L1 en los diferentes estudios. En la actualidad, la expresión de
índice de respuesta, la SLP y la SG para el tratamiento anti-PD-1 tendió a PD-1 no se debe utilizar para excluir pacientes de la monoterapia anti-PD-1,
mejorar con el aumento de la expresión de PD-L1408,410,421,530,531,549,564. Sin pero puede ser útil para elegir entre la monoterapia anti-PD-1 y el tratamiento
embargo, hubo pacientes que presentaron respuestas duraderas al tratamiento combinado de ipilimumab/nivolumab.
anti-PD-1 a pesar de tener poca o ninguna expresión de PD-L1 en sus muestras
de tumores408,410,421,526,531,549,564. El análisis de los datos de Checkpoint 067 Secuencia de los inhibidores de puntos de control inmunitario
mostró que si bien la eficacia de nivolumab parece mejorar con el aumento de la Hay estudios en curso con el objetivo de determinar la eficacia de la monoterapia
expresión de PD-L1, las curvas ROC en función del tiempo indicaron que la secuencial con ipilimumab y el inhibidor PD-1. Los resultados preliminares de un
expresión de PD-L1 sola es un biomarcador insuficiente para predecir la SG entre ensayo aleatorizado de fase II muestran una mayor toxicidad, pero tienden hacia
los pacientes tratados con nivolumab531. En ensayos que comparan la un mejor índice de respuesta y SG para pacientes tratados con nivolumab,
monoterapia anti-PD-1 con la monoterapia con ipilimumab, los análisis de seguido de ipilimumab, en comparación con pacientes que recibieron estos
subgrupos mediante la expresión de PD-L1 mostraron que mientras el índice de tratamientos en el orden inverso552. La comparación entre ensayos sugiere que
respuesta, la SLP y la SG son mayores con la monoterapia anti PD-1 que con la los pacientes que progresaron desde el ipilimumab tuvieron tasas de respuesta
monoterapia con ipilimumab para la mayoría de los niveles de expresión de más bajas y peores resultados en agentes anti-PD-1 que los pacientes que no
PD-L1, estas diferencias dependientes del tratamiento son menores entre los tuvieron un tratamiento sistémico previo (Tablas 10 y 11). Los análisis de
pacientes con una expresión de PD-L1 extremadamente baja (<1 % de las subgrupos de los datos de Keynote-001 y Keynote-006 sugieren que
células muestran una coloración en la membrana)531,549. No obstante, ninguno de pembrolizumab es más efectivo como agente de primera línea que como agente
estos análisis pudo identificar una expresión de PD-L1 umbral para la selección de segunda línea, incluso entre pacientes sin tratamiento previo con inhibidores
de un agente anti-PD-1 frente a otras opciones. de puntos de control inmunitario405,549. Un análisis retrospectivo mostró que las
respuestas a pembrolizumab en pacientes previamente tratados con ipilimumab
Entre los pacientes tratados con nivolumab más ipilimumab, el índice de se correlacionan con la respuesta previa de los pacientes a ipilimumab (duración
respuesta, la SLP y la SG tendieron a aumentar con el aumento del nivel de de la SLP)565.
expresión de PD-L1531,554. Al igual que con los resultados para la monoterapia
con nivolumab, las curvas ROC de Checkmate 067 mostraron que PD-L1 solo es Metástasis cerebrales: Eficacia de los inhibidores de puntos de
insuficiente para predecir la SG en pacientes tratados con el tratamiento control inmunitario
combinado de nivolumab/ipilimumab531. La combinación de nivolumab/ipilimumab La mayoría de los ensayos aleatorizados prospectivos que prueban los
mejoró el índice de respuesta y los resultados en comparación con la inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con melanoma y
monoterapia con ipilimumab para todos los niveles de expresión de PD-L1 enfermedad metastásica distante no incluyeron a pacientes con metástasis
probados (incluidos los pacientes con expresión de PD-L1 muy baja)531. Los cerebrales activas. Si bien los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas
análisis descriptivos mostraron que, entre los pacientes con expresión de PD-L1 no fueron excluidos, para muchos de estos estudios los subgrupos de pacientes
baja, nivolumab/ipilimumab parece mejorar los resultados más que la con metástasis cerebrales fueron muy pequeños y/o los datos de estos
monoterapia con nivolumab. Las mejoras en el resultado del tratamiento subgrupos no se informaron. La Tabla 12 resume los datos de eficacia publicados
disponibles de muestras que incluyeron 15 o más pacientes con metástasis

Melanoma: cutáneo
cerebrales tratadas con inhibidores de puntos de control inmunitario en ensayos concluir que el tratamiento combinado de nivolumab/ipilimumab proporciona
clínicos prospectivos. De los 6 estudios incluidos en esta tabla, cuatro estudiaron mejores tasas de respuesta intracraneal que la monoterapia anti-PD-1, y que la
pacientes solo con metástasis cerebrales. De estos, solo el CA209-170 incluyó monoterapia anti-PD-1 probablemente proporciona mayores tasas de respuesta y
una comparación aleatorizada en la que probaba el tratamiento combinado frente una mejor SG que la monoterapia con ipilimumab. Sin embargo, es importante
a la monoterapia con nivolumab en pacientes con metástasis cerebrales destacar que las poblaciones sujetas a prueba pueden variar considerablemente
asintomáticas. entre los ensayos y que los tamaños de las muestras son muy pequeños para
establecer comparaciones estadísticas significativas. Varios de los estudios que
En conjunto, estos ensayos muestran que las metástasis cerebrales pueden se muestran en la Tabla 12 están en curso (como NCT02085070, CA209-170,
responder a los inhibidores de puntos de control inmunitario, incluida la CheckMate 204), y están planificados o en curso otros tantos que prueban los
monoterapia con ipilimumab, la monoterapia anti-PD-1 y el tratamiento inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con metástasis
combinado de ipilimumab/nivolumab. Lo que no proporcionan estos datos es una cerebrales (por ej., NCT02460068, NCT03728465, NCT03563729,
comparación contundente entre los agentes para el tratamiento de las metástasis NCT03340129, NCT02681549).
cerebrales, incluso de las metástasis cerebrales asintomáticas. Resulta tentador

Melanoma: cutáneo
Tabla 12. Eficacia de inhibidores de puntos de control en pacientes con metástasis cerebrales: Resultados de ensayos prospectivos
Ensayo Pacientes Índice de respuestaa SLP promedio (meses)a
SG
Seguimiento Tx local Síntomas Bloques de promedio
Nombre y Diseño Tx sis
promedio cerebral de met tratamiento Extracraneal Intracraneal Extracraneal Intracraneal (meses)a
referencias de fase previo
(meses) previo cerebral
Ipilimumab
CA184-042 II 78 %b 41 % Ninguno Ipi AD (n = 51) 14 % 16 % 2,6 1,5 7,0
NCT00623766136 --
OL 71 %b 48 % Todos Ipi AD (n = 21) 5% 5% 1,3 1,2 3,7
Subconjunto de 14,5c 56 %c -- Ipi AD (n = 65) -- -- -- -- 7,0 NSd
III
CA184-169 Ninguno Ipi (n = 62)
ADC 11,2c 57 %c -- -- -- -- -- 5,7
NCT01515189544
Pembrolizumab
Pembro
NCT02085070566,567 II 11,6 70 %e 78 %e Ninguno 30 % 26 % 2 17
(n = 23)
Nivolumab, combinación Nivolumab/Ipilimumab
Subconjunto de -- Ninguno Nivo (n = 55) -- -- -- -- 8,7 NSg
III
CheckMate 037 ~24 100 %f Quimio
A, OL -- Ninguno -- -- -- -- 11,8
NCT01721746 410,523
(n = 18)
Ai: Nivo + ipi,
luego
14 Algunoh Ninguno Ninguno 57 % 46 % 13,8 NR NR
nivo,
CA209-170 II, A, (n = 36)
NCT02374242557 OL Bi: Nivo
17 Algunoh Ninguno Ninguno 29 % 20 % 2,6 2,5 18,5
(n = 27)
Ci: Nivo
31 Algunoh Algunoh Alguno 25 % 6% 2,6 2,3 5,1
(n = 16)
Nivo + ipi,
CheckMate 204
II 14 17 %j Algunoj Ninguno luego nivo 50 % 55 % NR NR NR
NCT02320058556
(n = 94)
--, datos no informados; Síntomas de met cerebral, porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas; Quimio, quimioterapia elegida por el investigador de dacarbacina
como agente único o la combinación de carboplatino/paclitaxel; ipi AD, ipilimumab en alta dosis (10 mg/kg cada 3 semanas); ipi, ipilimumab en dosis estándar (3 mg/kg cada 3 semanas);
NR, no se alcanzó el promedio (se necesita más seguimiento); NS, sin diferencia significativa entre los bloques; OL, abierto; pbo, placebo; Tx sis previo, porcentaje de pacientes con
tratamiento sistémico previo; Tx local cerebral previo, porcentaje de pacientes con tratamiento local previo para metástasis cerebrales (es decir, cirugía o radiación); A, aleatorizado; ADC,
aleatorizado, doble ciego; Tx, tratamiento.
a El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control.
La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.

b En CA182-042, no se incluyeron los pacientes con tratamiento previo con inhibidores de puntos de control.
c Para CA184-169, el seguimiento promedio y el porcentaje de pacientes con tratamiento sistémico previo se basan en toda la población de estudio (no solo en aquellos con metástasis
en el SNC). Se permitió un tratamiento sistémico previo, pero no se incluyó a pacientes tratados previamente con inhibidores del BRAF o inhibidores de puntos de control.

Melanoma: cutáneo
d Para el subconjunto de pacientes con metástasis cerebrales en CA184-169, no hubo una diferencia significativa en la SG entre los bloques de tratamiento (CR, 0,71; IC del 95 %,
0,49-1,04).
e En NCT02085070, algunos pacientes habían sido tratados con un inhibidor del BRAF (n = 4) o con ipilimumab (n = 13), pero no se incluyeron los pacientes que habían sido tratados con
agentes anti-PD-1 o anti-PD-L1. Los pacientes debían tener al menos una metástasis cerebral que no haya sido tratada o una progresión inequívoca posterior al tratamiento local.
f Los criterios de admisión para el ensayo Checkmate 037 estipulaba que los pacientes debían tener una progresión con ipilimumab y, si tenían una mutación BRAF V600 positiva,
también una progresión con un inhibidor del BRAF.

g Para el subconjunto de pacientes con metástasis cerebrales en Checkmate 037, no hubo una diferencia significativa en la SG entre los bloques de tratamiento (CR, 1,42; IC del 95 %,
0,73-2,76).
h En CA209-170, los pacientes podían tener un tratamiento sistémico previo, pero no se incluyeron los pacientes que tuvieran un tratamiento previo con un inhibidor de punto de control.
Los pacientes con tratamiento previo con inhibidores del BRAF debían tener una progresión intracraneal de la enfermedad.
I En CA209-170, los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas, sin tratamiento local previo para la metástasis cerebral y sin enfermedad leptomeníngea, se asignaron de forma
aleatoria para recibir nivo + ipi (cohorte A) o nivo solo (cohorte B). Los pacientes con metástasis cerebrales a los que no les dio resultado el tratamiento local, fueron asintomáticos y/o
tenían una enfermedad leptomeníngea fueron tratados con nivo solo (cohorte C). Todas las cohortes podían tener un tratamiento sistémico previo.
j En CheckMate 204, los pacientes debían tener al menos 1 metástasis cerebral que no haya sido irradiada y que no requiera una cirugía o RT inmediatas. El estudio permitió un
tratamiento local previo de hasta una metástasis cerebral, limitada a una radiocirugía estereotáxica o a una extirpación. No se incluyeron los pacientes con RTCT previa. Los pacientes
podían tener un tratamiento sistémico adyuvante previo, pero para las enfermedades avanzadas el único tratamiento previo permitido era IL-2 o IFN-alfa. El diecisiete por ciento habían
recibido un tratamiento sistémico previo, pero este incluía los tratamientos adyuvantes.
Metástasis inyectables: Inhibidores de puntos de control inmunitario reducción de la carga tumoral no solo para las lesiones inyectadas sino también
combinados con inyección intralesional de T-VEC para algunos tumores viscerales no inyectados, lo que sugiere que el tratamiento
Varios estudios en curso están probando los tratamientos sistémicos con combinado podría mejorar la respuesta sistémica con ipilimumab solo. No
inhibidores de puntos de control inmunitario combinados con inyección obstante, el impacto de este ensayo sobre la práctica clínica es limitado tanto
intralesional de T-VEC en pacientes con melanoma no resecable en porque ipilimumab no es el inhibidor de puntos de control inmunitario de primera
estadio IIIB-IV que tengan metástasis inyectables cutáneas, subcutáneas o línea preferido como porque las mejoras en la respuesta no se traducen a
ganglionares (por ej., MASTERKEY-265 [NCT02263508], S1607 [NCT02965716], mejoras en la SLP (Tabla 13)570. El seguimiento de este estudio fue muy corto
NCT01740297). En todos estos ensayos, también se permitieron pacientes con para poder hacer algún comentario sobre el impacto de esta combinación en la
metástasis no inyectables. Los informes de los ensayos de fase 1 mostraron SG. La incidencia de eventos adversos de alto grado (grado ≥3) fue similar en los
índices de respuesta alentadoras para el tratamiento de combinación con T-VEC diferentes bloques de tratamiento y el perfil de seguridad reflejó lo observado en
combinado con ipilimumab o pembrolizumab, sin señales de seguridad estudios previos que probaron T-VEC e ipilimumab como monoterapias, sin
imprevistas (Tabla 13)568,569. Los resultados de la parte de fase 2 del ningún tipo de toxicidad imprevisto. MASTERKEY-265 incluye un componente
NCT01740297 mostraron un índice de respuesta mayor entre los pacientes aleatorizado de fase 3 que compara el tratamiento combinado de
asignados de forma aleatoria para recibir el tratamiento combinado de pembrolizumab/T-VEC con la monoterapia con pembrolizumab. Los resultados
T-VEC/ipilimumab frente a ipilimumab solo (Tabla 13)570. El tiempo de respuesta de MASTERKEY-265 posiblemente tengan un mayor impacto en la práctica
y la duración de la respuesta no se pudieron distinguir entre los bloques de clínica porque pembrolizumab está entre las opciones preferidas de inhibidores
tratamiento. La combinación de T-VEC más ipilimumab proporcionó una mayor de puntos de control inmunitario de primera línea.

Melanoma: cutáneo
Tabla 13: T-VEC combinado con los inhibidores de puntos de controla

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciac
Seguimiento Índice de Eventos
promedio Sin Bloques de respuesta SLP adversos
Nombre y Diseño Metástasis tratamiento SG promedio asociados al
(meses) tratamiento (criterios de promedio
referencias de fase del SNCb (meses) tratamiento,
previo respuesta (meses)
inmunológica) grados 3 y 4d
MASTERKEY-265/
T-VEC + Pembro
Keynote-034 Ib, OL 18,6 100 % -- 62 % NR NR 38 %
(n = 21)
NCT02263508568
NCT01740297569 Ib, OL 20,0 100 % 0% T-VEC + Ipi (n = 19) 50 % NR NR 26 %
15,9 96 % -- T-VEC + Ipi (n = 98) 39 % P = 0,002 8,2 P = 0,35 -- NSe 45 %
NCT01740297570 II, A
13,5 97 % -- Ipi (n = 100) 18 % 6,4 -- 35 %
--, datos no informados; Metástasis de SNC, porcentaje de pacientes con metástasis en el sistema nervioso central en la referencia; ipi, ipilimumab; criterios de respuesta inmunológica;
NR, no se alcanzó el promedio (se necesita un seguimiento más prolongado); NS, no significativo estadísticamente; OL, abierto; pembro, pembrolizumab; A, aleatorizado; T-VEC,
inyección intralesional de talimogene laherparepvec; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica distante o no resecable.
a Todos los ensayos incluyeron pacientes con enfermedad no resecable en estadio IIIB-IVM1c con lesiones inyectables (cutáneas, subcutáneas o ganglionares).
b Se excluyeron de los ensayos los pacientes con metástasis cerebrales activas.
c El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial según los criterios de respuesta inmunológica. Los valores de P son para
establecer comparaciones con el bloque de control. La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.
e La SG no se informó, pero la SG no fue considerablemente diferente entre los bloques de tratamiento (CR, 0,8; IC del 95 %, 0,44-1,46).
Administración de inhibidores de puntos de control inmunitario pacientes con una variedad de tipos de cáncer y los tamaños de las muestras
El régimen de tratamiento con ipilimumab de 3 mg/kg cada tres semanas para para cada uno de los niveles de dosis probados en pacientes con melanoma son
cuatro dosis en pacientes con melanoma metastásico distante o no resecable muy pequeños para asegurar la mejor dosis, en especial para pacientes
está justificado por datos de ensayos clínicos y aprobado por la FDA394,403,404. con melanoma571-578.
Además, esta es la dosis que está aprobada para usarse combinada con el
bloqueo PD-1 cuando haya indicación clínica. La Tabla 14 resume la dosis y duración del tratamiento que se usó en los
ensayos centrales que respaldan el uso de agentes anti PD-1 en melanoma no
No obstante, para los agentes anti PD-1, hay menos datos para respaldar la resecable o metastásico, como así también la dosis recomendada actualmente
dosis y duración óptima del tratamiento. Los análisis de cohortes aleatorizadas por la FDA. Tanto para nivolumab como para pembrolizumab, la dosis
en el ensayo de fase I KEYNOTE-001 mostraron que no hay una diferencia recomendada por la FDA ya no refleja la dosis utilizada en los ensayos centrales
clínicamente significativa en el índice de respuesta, SLP y SG para los que respaldan el uso de estos agentes para melanomas metastásicos no
3 regímenes de pembrolizumab que se probaron (es decir, 2 mg/kg cada resecables o distantes. Se identificaron los regímenes de una misma dosis para
3 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas y 10 mg/kg cada 2 semanas)405,550. nivolumab y pembrolizumab mediante modelos farmacocinéticos basados en
Los resultados de Keynote-002 y Keynote-006 respaldan esta observación datos sobre el peso corporal, la exposición y la toxicidad de grandes poblaciones
(Tabla 10). Los ensayos de búsqueda de dosis para nivolumab incluyeron

Melanoma: cutáneo
tomadas de diferentes ensayos, con una gran variedad de tipos

de tumores575-577,579,580.
Si bien las etiquetas de productos para nivolumab y pembrolizumab indican que

el tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta que
la toxicidad sea inaceptable395,396, los ensayos publicados permiten un
tratamiento más corto o más prolongado en determinadas situaciones. Como se
mencionó anteriormente, el seguimiento a largo plazo en ensayos que prueban
los agentes anti-PD-1 (como monoterapia o combinados con ipilimumab) ha
mostrado que las respuestas son muy duraderas y que suelen persistir durante
años después de la suspensión del tratamiento530,531,551,581. Se suma evidencia de
que, si bien la mayoría de las respuestas al tratamiento anti-PD-1 se desarrollan
dentro de los 6 meses406,409,410,528,530,551, hay una fracción considerable de
respuestas que demoran mucho tiempo en desarrollarse, y algunos pacientes
incluso pueden manifestar una progresión (definida por RECIST, los criterios de
evaluación de la respuesta en tumores sólidos) antes de responder al
tratamiento406-408,410,421,422,523,526,529-531,549,551,582. Los análisis exploratorios de los
ensayos de fase II/III que prueban nivolumab (Checkmate 037, 066, 067)
informaron que, en pacientes altamente seleccionados, quienes según el criterio
de los investigadores pudieron recibir tratamiento durante un período limitado
más allá de la progresión, se observó algunas veces la reducción posterior de la
carga tumoral523,526,583. Un análisis combinado de datos de 8 ensayos clínicos
encontró que en pacientes que recibieron un tratamiento con agentes anti-PD-1
(solos o combinados) más allá de la progresión definida por RECIST presentaron
una mayor reducción de la carga tumoral en un 30 % o más en el 19 % de los
pacientes, como así también una mejora en la SG para pacientes tratados más
allá de la progresión frente a aquellos que suspendieron el tratamiento en el
momento de la progresión584. Otros análisis exploratorios de algunos ensayos
mostraron que la suspensión temprana del tratamiento anti-PD-1 (debido a
eventos adversos) no impacta sobre los resultados clínicos531,560 y que puede
haber respuestas después de la suspensión560. No está claro si el tratamiento
más allá de la progresión realmente fue el causante de los resultados positivos
que se observaron. Se necesitan ensayos aleatorizados prospectivos para
determinar la duración del tratamiento anti-PD-1 necesario para optimizar el
beneficio clínico y minimizar el riesgo de toxicidad.

Melanoma: cutáneo
Tabla 14. Regímenes de tratamiento de inhibidores de puntos de control inmunitario

Dosis Duración del tratamiento
Nivolumab
CheckMate 066526 Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
CheckMate 067408 3 mg/kg cada 2 semanas Los pacientes que tuvieron un beneficio clínico podían elegir seguir con el tratamiento más allá de la
CheckMate 037523 progresión, siempre que no hayan presentado eventos adversos considerables.
Prospectos de la 240 mg cada 2 semanas o 480 mg
Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
FDA395 cada 4 semanas
Pembrolizumab
2 mg/kg o 10 mg/kg cada
KEYNOTE-002406 Pacientes con EP en la exploración de la semana 12 pueden elegir continuar hasta la confirmación de
3 semanas
EP en la próxima exploración.
Hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o 24 meses.
KEYNOTE-006407 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas Pacientes con respuesta completa que dura ≥6 meses pueden suspender el tratamiento después de
2 tratamientos adicionales.
Prospectos de la
200 mg cada 3 semanas Hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
FDA396
Combinación Ipilimumab/Nivolumab
CheckMate 067408 1 mg/kg nivo + 3 mg/kg ipi (mismo
día), cada 3 semanas por 4 dosis;
Los pacientes que tuvieron un beneficio clínico podían elegir seguir con el tratamiento más allá de la
CheckMate 069528 luego monoterapia de 3 mg/kg de
progresión, siempre que no hayan presentado eventos adversos considerables.
nivo cada 2 semanas
1 mg/kg nivo + 3 mg/kg ipi (mismo
Prospectos de la día), cada 3 semanas por 4 dosis;
FDA585 luego 240 mg cada 2 semanas o
480 mg cada 4 semanas
RC, respuesta completa; Ipi, ipilimumab; nivo, nivolumab; EP, enfermedad progresiva; cada 2 semanas; cada 3 semanas.
Toxicidad de los inhibidores de puntos de control inmunitario cutáneo no resecable en estadio III o estadio IV. En las tres opciones de
La mayoría de los eventos adversos asociados al tratamiento con inhibidores de inhibidores de puntos de control inmunitario que se muestran en la Tabla 15
puntos de control inmunitario son autoinmunes por naturaleza. Se puede (ipilimumab, monoterapia anti-PD-1, tratamiento combinado de
encontrar información sobre la diversidad de toxicidades inmunológicas ipilimumab/nivolumab), los eventos adversos más frecuentes fueron toxicidades
asociadas a los inhibidores de puntos de control inmunitario (en todos los tipos de cutáneas (erupción, prurito, erupción maculopapular y vitiligo), toxicidades
cáncer), como así también las recomendaciones para el control de cada una de gastrointestinales (diarrea/colitis) y fatiga. Aparte de estos 3 tipos de toxicidades,
ellas en NCCN Guidelines para el control de toxicidades asociadas a la las toxicidades de alto grado que se observaron con más frecuencia en los
inmunoterapia. La Tabla 15 enumera los tipos y tasas de las toxicidades que se ensayos clínicos son las endocrinopatías (por ej., hipofisitis, insuficiencia
ven con más frecuencia en los ensayos aleatorizados prospectivos que comparan suprarrenal, hipo o hipertiroidismo), la pancreatitis (lipasa y amilasa elevadas) y
los inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con melanoma eventos adversos hepáticos (por ej., ALT/AST elevadas, hepatitis)394. Otras

Melanoma: cutáneo
toxicidades inmunológicas menos comunes, pero posiblemente de alto grado, metastásico distante o no resecable muestran que el tiempo hasta el inicio y el
que ponen en peligro la vida son la nefritis, la neumonitis y la miocarditis. El tiempo hasta la resolución difieren en los diferentes tipos de eventos
control de estos eventos inusuales se resume en NCCN Guidelines para el adversos587,588. La mayoría de los eventos adversos relacionados con la piel se
control de toxicidades asociadas a la inmunoterapia. El análisis de la base de manifiestan temprano, pero el riesgo de desarrollar un EA cutáneo persiste a lo
datos de farmacovigilancia de la OMS, incluidos los pacientes tratados con largo del tratamiento. Entre los EA de alto grado, las toxicidades
inhibidores de puntos de control inmunitario para cualquier indicación, encontró gastrointestinales y hepáticas tienden a llevar un poco más de tiempo
que para pacientes tratados con anti-CTLA-4, la colitis causó la mayor cantidad desarrollarse (que los EA cutáneos), seguidas de EA pulmonares, endócrinos y
de muertes asociadas a eventos adversos, mientras que las muertes asociadas a renales. Si bien estas tendencias son claras, para muchos EA inmunológicos, los
eventos adversos para los agentes anti-PD-1/PD-L1 se originaron principalmente intervalos de tiempo hasta el inicio son bastante amplios. Si bien es poco
por neumonitis, hepatitis y efectos neurotóxicos586. Las muertes asociadas a frecuente, se han observado EA inmunológicos iniciales hasta un año después
eventos adversos en pacientes tratados con combinación de los inhibidores del inicio del tratamiento. El tiempo promedio hasta la resolución es similar para
PD-1/CTLA-4 se originaron con mayor frecuencia por colitis o miocarditis586. la mayoría de los tipos de EA comunes de alto grado, en el orden de meses, pero
los EA endócrinos pueden no resolverse. Hasta un 20 % de los EA cutáneos de
Si bien no hay datos de ensayos aleatorizados prospectivos que comparen alto grado también parecen persistir de forma indefinida587,588. Un análisis de la
directamente nivolumab con pembrolizumab, estos agentes parecen tener base de datos de farmacovigilancia de la OMS encontró que los EA mortales
perfiles de seguridad similares (Tabla 15). Los resultados de seguridad de asociados con los inhibidores de puntos de control inmunitario (todas las
ensayos aleatorizados de fase II-III mostraron que el tratamiento combinado con indicaciones) suelen ocurrir dentro de los primeros 2 meses del tratamiento586.
nivolumab e ipilimumab estaba asociado a una mayor toxicidad que ipilimumab o
nivolumab como únicos agentes (Tabla 15)408,409,528,531. El tratamiento combinado
de ipilimumab/nivolumab aumentó la cantidad total de pacientes con eventos
adversos asociados al tratamiento de cualquier grado y aumentó
considerablemente la recidiva de eventos adversos de grados 3 y 4 (Tabla 15) y
los eventos adversos que provocaron la suspensión del tratamiento (40 % para la
combinación nivolumab/ipilimumab frente a 13 % para la monoterapia con
nivolumab, 15 % para la monoterapia con ipilimumab)531. La Tabla 15 muestra
que muchas de las toxicidades comunes fueron más frecuentes o con mayor
frecuencia de alto grado con regímenes combinados de ipilimumab más
anti-PD-1 que con la monoterapia con inhibidores de puntos de control
inmunitario. Si bien informes iniciales sugirieron que la monoterapia anti-PD-1
estaba asociada a menos toxicidad que el ipilimumab, estas diferencias parecen
ser menos considerables con un seguimiento a largo plazo más prolongado
(Tabla 15)407-409,422,528,531.
Cinética de las toxicidades inmunológicas

Los análisis combinados de datos de ensayos prospectivos que prueban los
inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con melanoma

Melanoma: cutáneo
Tabla 15. Inmunoterapias con puntos de control: Toxicidades asociadas al tratamientoa

Estudio: CheckMate 067 y 069409,531 KEYNOTE-006407,422
Agente: Ipilimumab Nivolumabb Ipilimumab + Nivolumab Ipilimumab Pembrolizumab
Grados: 3-4 Cualquiera 3-4 Cualquiera 3-4 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera
c c c
Todos los tipos 20-28 86-94 22 86 54-59 90-96 20 73-74 12-17 76-80c
Diarrea 6-11 *** 3 ** 10 ***** 3c **c 2-3d **c
Colitis 2-8 * 1 8-13 ** 6 * 3
Náuseas 1-2 ** 0 * 1-2 *** <1c *c <1c *c
Vómitos <1 * <1 * 1-2 ** 0 * <1
Disminución del apetito <1 * 0 * ≤1 ** 0 * 0 *
Erupción ≤2 *** <1 ** 3-4 **** ≤1c **c 0c **c
Prurito <1 **** <1 ** 1-2 **** <1c ***c 0c **c
Erupción maculopapular <1 * 1 * 2-3 ** <1 <1
Vitiligo 0 b *b <1 * 0b * 0 0 *
Fatiga ≤1 ***** 1 **** 4-5 **** 1c **c ≤1c ***c
Pirexia <1 * 0 * 1-3 ** 0 0
Artralgiab 0 b *b <1b * 1 *b ≤1c *c <1c *c
Mialgia 0 * <1 * <1 * <1 <1
Astenia 1 b *b <1 * <1b *b 1 * <1 *
Dolor de cabeza <1 * 0 * 1-2 * 0 0
Disnea 0 <1 * 1-2 * <1 <1
Tos 0 * 1 * 0 * 0 0
Dolor abdominal 1-2 * 0 * <1 * 0 * 0
Escalofríos 0 * 0 0 * 0 0
ALT elevada ≤2 * 1 9-11 *** 1 <1
AST elevada ≤1 * 1 6-7 *** 1 <1
Hipofisitis 2-4 * <1 2 * 1 <1
Hipotiroidismo 0 * 0 * <1 ** 0c c <1c *c
Hipertiroidismo 0b 0 1 b *b <1 0
Lipasa elevada ≤4 * 5 * 10-11 ** -- -- -- --
Amilasa elevada ≤1 2 * 2-3 * -- -- -- --
Neumonitis <1 <1 1-2 * -- -- -- --
Aumento de creatinina 0 <1 ≤1 0 0
--, no reportado
a Los EA específicos mencionados ocurrieron en ≥10 % de los pacientes por al menos un régimen de inmunoterapia con puntos de control. Esta tabla muestra el porcentaje de pacientes
que experimentaron al menos un EA de cualquier grado, de grados 3 y 4 o de grados 3 y 5. Para la columna “cualquier grado”, el porcentaje de pacientes afectados por EA específicos

Melanoma: cutáneo
(cualquier grado) se redondeó con una precisión de 10 %, luego se asignó un asterisco (*) por cada 10 % de los pacientes afectados. El espacio blanco indica que <5 % de los pacientes
presentaron ese EA.
b Datos disponibles de solo uno de los dos ensayos.
c Para KEYNOTE-006, a menos que se indique lo contrario, los datos que se muestran son del primer análisis provisional basado en un seguimiento promedio de 7,9 meses. La nota a pie
de página indica datos de un informe posterior basado en un seguimiento promedio de 22,9 meses. El informe posterior no incluyó una lista completa de EA.422
Tratamientos dirigidos por BRAF (es decir, BRIM-3, BREAK-3) han mostrado que la monoterapia con alguno de
Aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma cutáneo metastásico estos agentes mejora los índices de respuesta, la SLP y la SG en comparación
tienen una mutación de activación del BRAF, un cinasa de señalización con la quimioterapia (dacarbacina; Tablas 17 y 18). Tanto para vemurafenib
intracelular en la vía del MAPK89-91. La mayoría de las mutaciones de activación (Tabla 16) como para dabrafenib (Tabla 17), la eficacia en pacientes con
del BRAF que ocurren en melanomas están en el V600 residual (por lo general enfermedad avanzada no resecable tratada previamente, incluidos los pacientes
V600E, pero a veces en V600K y otras sustituciones)90,589. Los inhibidores del que recibieron ipilimumab previo, está respaldada por ensayos abiertos de un
BRAF han mostrado que tienen una actividad clínica en melanomas metastásicos único bloque (NCT00949702, BREAK-2) que muestran índices de respuesta, una
no resecables con mutaciones BRAF V600. La coadministración de inhibidores SLP promedio y una SG promedio similar a la de aquellos de los ensayos de fase
del MEK, una molécula de señalización descendente del BRAF, potencia estos III (es decir, BRIM-3, BREAK-3). Los resultados de los ensayos de fase III
efectos. Los datos de eficacia y seguridad de grandes ensayos aleatorizados que muestran que el tiempo hasta la respuesta para los inhibidores del BRAF
prueban los inhibidores del BRAF y del MEK han impactado de forma (promedio ~1,5 meses) puede ser menor que con la quimioterapia92,94,95. No
considerable sobre las opciones de tratamiento recomendadas para pacientes obstante, las respuestas a la monoterapia de inhibidores del BRAF son
con melanoma avanzado no resecable con mutación del BRAF positiva. relativamente breves, con una duración promedio de ~5 a 10 meses94,412,525,593-597.
Del mismo modo, las curvas Kaplan-Meier de SLP y SG para vemurafenib y
Monoterapia de inhibidores del BRAF dabrafenib muestran un descenso bajo o ningún deterioro durante los primeros
Vemurafenib y dabrafenib se desarrollaron para inhibir al BRAF con mutaciones pocos meses de tratamiento (es decir, ~1,5 meses para SLP, ~3 meses para SG)
en V600590-592. Para pacientes con melanoma tratado previamente en estadio IV o y luego comienza a descender abruptamente93,94.
no resecable en estadio III con mutaciones BRAF V600, los ensayos de fase III

Melanoma: cutáneo
Tabla 16. Monoterapia con vemurafenib en melanoma avanzadoa: Ensayos clave

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciab EA por gradoc
Seguimiento Sin Bloques de SLP
Nombre y Diseño BRAFi Metástasis tratamiento Índice de SG promedio
promedio tratamiento promedio 3 4 5
referencias de fase previo cerebrales respuesta (meses)
(meses) previo (meses)
II
NCT00949702a593 12,9 0 0 <1 % Vem (n = 132) 53 % 6,8 15,9 60 % 4 % <1 %
OL
BRIM-3 III 13,4; 12,5d 0 Vem (n = 337) 48 % 6,9 13,6 67 % 7 % 2 %
100 % NRe P <0,001 P <0,0001 P = 0,003
NCT0100698092,93,598 A, OL 9,2; 9,5d 0 DTIC (n = 338) 5% 1,6 9,7 33 % 9 % 1 %
IV
NCT01307397525,594 32,2 0 50 % 23 %e Vem (n = 3222) 36 % 5,6 12,1 53 % 4%
OL
--, datos no informados; BRAF V600E (K), porcentaje de pacientes con un BRAF V600E (porcentaje con BRAF V600K); BRAFi, inhibidor del BRAF; Metástasis cerebrales, porcentaje de
pacientes con metástasis cerebrales en la referencia; DTIC, dacarbacina; A, aleatorizado; OL, abierto; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad
metastásica distante o no resecable; vem, vemurafenib.
a Melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV; NCT00949702 incluyó solo melanoma en estadio IV. Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Las mutaciones del
BRAF informadas fueron V600E (91 % a 92 %), V600K (8 % a 9 %) o no se informaron.

b El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control. El
valor de SLP, SG y P promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier. Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control.
c Para BRIM-3 y NCT01307397, las tasas muestran un porcentaje de pacientes con ≥1 EA de cualquier causa (tratamiento u otro motivo). Para NCT00949702, las tasas reflejan el
porcentaje de pacientes con ≥1 EA asociado al tratamiento.

d Seguimiento promedio para SG y análisis de seguridad; respuesta y SLP.
e Se excluyeron de estos ensayos los pacientes con metástasis de SNC activa.

Melanoma: cutáneo
Tabla 17. Monoterapia con dabrafenib en melanoma avanzadoa: Ensayos clave

Ensayo Pacientes Resultados de eficaciab
EA de
Seguimiento Sin Bloques de
Nombre y Diseño BRAFi Metástasis Índice de SLP promedio SG promedio grados 3
promedio tratamiento tratamiento
referencias de fase previo cerebrales respuesta (meses) (meses) y 4c
(meses) previo
BREAK-2 II 59 % 6,3 13,1
11,9 0 16 % 0% Dab (n = 92) 27 %
NCT01153763595 OL (13 %)d (4,5)d (12,9)d
BREAK-3 III 15,2 0 Dab (n = 187) 50 % 5,1 18,2 53 %e
100 % 0% P <0,0001 CR = 0,76
NCT0122788994,95 A, OL 12,7 0 DTIC (n = 63) 5% 2,7 15,6 44 %e
--, datos no informados; BRAF V600E (K), porcentaje de pacientes con un BRAF V600E (porcentaje con BRAF V600K); BRAFi, inhibidor del BRAF; Metástasis cerebrales, porcentaje
de pacientes con metástasis cerebrales en la referencia; dab, dabrafenib; DTIC, dacarbacina; A, aleatorizado; OL, abierto; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo
para la enfermedad metastásica distante o no resecable.
aMelanoma en estadio IV; BREAK-3 también incluyó melanoma no resecable en estadio III. Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Las mutaciones del BRAF informadas
fueron V600E (83 % a 100 %) o V600K (0 % a 17 %).

b El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control.
Los valores de SLP, SG y P promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.

d Los datos que se muestran son de pacientes con mutación BRAF V600E (V600K).
e Porcentaje de pacientes con EA de grado 2 o superior. No se informaron tasas de eventos adversos de grado ≥3.
Tabla 18. Monoterapia con encorafenib en melanoma avanzadoa

EA de
Sin Bloques de SLP SG
Nombre y Diseño Seguimiento BRAFi Metástasis tratamiento Índice de grados 3 y
tratamiento promedio promedio 4c
referencias de fase promedio (meses) previo cerebrales respuesta
previo (meses) (meses)
I, escalada 0 -- --d Encor (n = 25) 60 % -- --
-- 70 %
de dosis 100 % 0 --d Encor (n = 29) 10 % -- --
NCT01436656599 I, 0 -- -- d
Encor (n = 15) 60 % 12,4 NR --
expansión --
de la dosis 100 % 0 --d Encor (n = 18) 22 % 1,9 9,07 --
--, datos no informados; BRAF V600E (K), porcentaje de pacientes con un BRAF V600E (porcentaje con BRAF V600K); BRAFi, inhibidor del BRAF; Metástasis cerebrales, porcentaje de
pacientes con metástasis cerebrales en la referencia; Encor, encorafenib; NR, no alcanzado; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad
metastásica distante o no resecable.
a Melanoma no resecable en estadio IIIB-IV. Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Se informó BRAF V600E en el 87 % al 94 % de los pacientes.
b El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.
d Metástasis cerebrales asintomáticas/inactivas fueron admitidas, pero no se informaron.

Melanoma: cutáneo
Tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK MEK binimetinib, mejora la SLP y la SG en comparación con la monoterapia con
A pesar de los índices de respuesta iniciales altas, la mitad de los pacientes vemurafenib605,606. Los pacientes del ensayo COLUMBUS no fueron tratados
tratados con monoterapias dirigidas por BRAF tienen una recaída dentro de los previamente o habían progresado después de una inmunoterapia previa de
6 meses, debido a un desarrollo de resistencia al fármaco94,412,525,593-597. Se están primera línea; no se admitieron otros tratamientos previos para melanoma
explorando métodos alternativos para dirigir la vía de cinasa del MAP como metastásico o no resecable avanzado a nivel local. Este ensayo también
opciones para superar la resistencia al tratamiento con inhibidores del BRAF. comparó el tratamiento de combinación encorafenib/binimetinib frente a la
Trametinib, cobimetinib y binimetinib son todos inhibidores orales de pequeñas monoterapia con encorafenib, pero las mejoras en SLP y SG no alcanzaron un
moléculas del MEK1 y MEK2, moléculas de señalización descendente del BRAF valor estadísticamente considerable. Si bien en los diferentes estudios de
en la vía cinasa del MAP. Los resultados de un estudio aleatorizado de fase III pacientes con enfermedad metastásica sin tratamiento previo, la monoterapia con
(NCT01245062) mostraron que, en pacientes con melanoma metastásico con vemurafenib y la monoterapia con dabrafenib dieron como resultado índices de
mutación del BRAF sin tratamiento previo con inhibidores del BRAF, trametinib respuesta y SLP bastante similares92-95,411-413,597,598,603,604; los resultados del
mejora la SLP y la SG en comparación con la quimioterapia600. Si bien el índice ensayo COLUMBUS mostraron que la monoterapia con encorafenib mejoró la
de respuesta a trametinib (22 %) fue considerablemente mejor que la SLP y la SG en comparación con la monoterapia con vemurafenib605,606.
quimioterapia (8 %, P = 0,01), fue menor que los índices de respuesta para
vemurafenib (48 %, 53 %) y dabrafenib (50 %) de los ensayos de fase II-III593. 92,94 La eficacia del tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK en
Además, en un estudio abierto de fase II, trametinib no logró inducir respuestas pacientes con melanoma avanzado tratado previamente es un tema actual de
objetivas en 40 pacientes tratados previamente con un inhibidor del BRAF601. investigación. Los resultados de estudios de fase I/II (Tabla 19) mostraron que en
Binimetinib también ha demostrado proporcionar mejores índices de respuesta y pacientes que recibieron tratamiento previo con inhibidores del BRAF, el
SLP en comparación con DTIC en un ensayo aleatorizado de fase 3 en pacientes tratamiento posterior con combinación de inhibidores del BRAF/MEK estuvo
con melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV con mutaciones NRAS asociado a un índice de respuesta, SLP y SG relativamente deficientes en
Q61R/K/L602. No obstante, la TRG (15 %) y SLP (promedio de 2,8 meses) para comparación con los pacientes que no habían recibido un tratamiento previo con
pacientes tratados con binimetinib fueron deficientes en comparación con inhibidores del BRAF527,607-611. Del mismo modo, si bien encorafenib mejoró el
aquellos tratados con inhibidores del BRAF en otros ensayos. índice de respuesta y la SLP en comparación con vemurafenib en pacientes sin
tratamiento previo con inhibidores del BRAF (Tabla 19), los datos de un ensayo
Si bien la monoterapia de inhibidores del MEK tiene una utilidad limitada para de fase 1 sugieren que los pacientes con tratamiento previo con dabrafenib o
tratar melanomas metastásicos avanzados, varios ensayos de fase III ahora vemurafenib siguen teniendo índices de respuesta relativamente bajas y una SLP
demostraron que el tratamiento combinado con inhibidores del BRAF y del MEK deficiente cuando se tratan con encorafenib (Tabla 18)599. Sin embargo, hay
tiene mejor eficacia que la monoterapia con inhibidores del BRAF para datos emergentes que sugieren que la resistencia al tratamiento dirigido por
enfermedad metastásica distante o no resecable tratada previamente BRAF puede no ser tan irreversible como se consideraba anteriormente. Un
(Tabla 19)411-413,597,603,604. Cuando se lo compara con dabrafenib o vemurafenib análisis de subconjunto en uno de estos estudios (NCT01072175) mostró que los
como agentes únicos, el tratamiento con combinación de inhibidores del pacientes que progresaron rápidamente después del tratamiento de primera línea
BRAF/MEK con dabrafenib y trametinib o vemurafenib más cobimetinib con inhibidores del BRAF (tiempo hasta la progresión <6 meses) obtuvieron poco
mejoraron el índice de respuesta, la duración de la respuesta, la SLP y la o ningún beneficio clínico del tratamiento con combinación de inhibidores del
SG411-413,597. Un ensayo aleatorizado reciente de fase 3 (COLUMBUS) mostró que BRAF/MEK de segunda línea en comparación con los pacientes cuya resistencia
encorafenib, un inhibidor del BRAF, cuando se lo combina con el inhibidor de a la monoterapia con inhibidores del BRAF de primera línea ocurrieron ≥6 meses

Melanoma: cutáneo
(índice de respuesta: 0 % frente a 26 %; SLP promedio: 1,8 meses frente a

3,9 meses, P = 0,018)527. En un estudio de único bloque de fase II
(NCT02296996) que restringió la inscripción a pacientes que progresaron
después de un tratamiento dirigido por BRAF y que progresaron después de un
tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1, y tuvieron al menos 12 semanas desde que
terminaron su último tratamiento dirigido por BRAF, se descubrió que el índice de
respuesta fue relativamente alta (32 %) en comparación con otros estudios
prospectivos que probaron el tratamiento con inhibidores del BRAF/MEK en
pacientes que progresaron previamente después del tratamiento dirigido por
BRAF (índice de respuesta del 10 % al 15 % en BRIM-7, NCT01072175,
NCT01619774; ver Tabla 19)527,610,611. Algunos de los pacientes que respondieron
a la nueva exposición habían progresado previamente después de un tratamiento
con combinación de inhibidores del BRAF/MEK611. Estos resultados de
NCT01072175 y NCT02296996 sugieren que la resistencia al tratamiento dirigido
por BRAF puede ser reversible, al menos en algunos pacientes. La identificación
de los mejores candidatos para la repetición del tratamiento es un tema actual
de investigación.
En los diferentes ensayos, el tiempo aparente de respuesta para todas las

combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK refleja el tiempo hasta la primera
evaluación de la respuesta del tumor (6 semanas en BRIM-7, 8 semanas en otros
ensayos)413,596,605,607. Los resultados de varios ensayos aleatorizados sugieren
que el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK puede mejorar
la duración de la respuesta en comparación con la monoterapia de inhibidores del
BRAF, si bien la magnitud de este efecto varía, con aumentos en la duración
promedio de la respuesta, que varió de 2 a 6 meses412,596,597,603,606.

Melanoma: cutáneo
Tabla 19. Combinación de inhibidores del BRAF/MEK en melanoma avanzadoa: Ensayos clave
Seguimiento Sin Bloques de EA de
Nombre y Diseño BRAFi Metástasis tratamiento Índice de SLP promedio SG promedio grados
promedio tratamiento
referencias de fase previo cerebrales respuesta (meses) (meses) 3 y 4c
(meses) previo
Ib 26 0d Algunod Vem + cobi (n = 63) 87 % 13,8 31,2 78 %
BRIM-7607-609 OL, e
NR
NCT01271803 escalada 8 100 %d 0d Vem + cobi (n = 66) 15 % 2,8 8,5 47 %
de dosis
II
NCT02296996611 6,8 100 %f 0 68 % Dab + tram (n = 25) 32 % 4,9 NR 8%
OL
I/II 35,3 100 %g 0 23 % Dab + tram (n = 26) 15 % 3,6 10,0 61 %
NCT01072175527
OL 27,4 100 %g 0 9% Dab + tram (n = 45) 13 % 3,6 11,8 44 %
0 4 %e Dab (150 mg 76 % P = 0,03 9,4 P <0,001 25,0 67 %
2 x día) + tram
(2 mg 1 x día)
(n = 54)
NCT01072175 II
66,5 0 Algunoh 13 %e Dab (150 2 x día) + 50 % P = 0,77 9,2 P = 0,006 22,5 54 %
Parte C596,612 A
tram (1 mg 1 x día)
(n = 54)
Dab (150 mg
0 7 %e 54 % 5,8 20,2 47 %
2 x día)
NCT01619774610 II 5,9 100 %g 0 --e Dab + tram (n = 23) 10 % 3,0 10,2 71 %
Dab + tram
COMBI-d411,603 III 20 0 69 % 11,0 25,1 48 %i
100 % --e (n = 211) P = 0,0014 P = 0,0004 P = 0,0107
NCT01584648 ADC
16 0 Dab + pbo (n = 212) 53 % 8,8 18,7 50 %i
Dab + tram
COMBI-v412 III 11 0 64 % 11,4 NR 52 %
100 % --e (n = 352) P <0,001 P <0,001 P = 0,005
NCT01597908 A, OL
10 0 Vem (n = 352) 51 % 7,3 17,2 63 %
Vem + cobi
0 <1 %e 70 % 12,3 22,3 75 %
Co-BRIM413,597,604 III j (n = 247)
14,2; 18,5 100 % P <0,0001 P <0,0001 P = 0,005
NCT01689519 ADC Vem + pbo
0 <1 %e 50 % 7,2 17,4 61 %
(n = 248)
Encor + bini
0 70 %k 5 %e 64 % 14,9 P <0,0001l 33,6 P <0,0001l 64 %
COLUMBUS605,606 III 32,1 (SLP) (n = 192)
NCT01909453 A, OL 36,8 (SG) 0 70 %k --e Encor (n = 194) 52 % 9,6 P = 0,0038l 23,5 P = 0,033l 67 %
0 70 %k 2 %e Vem (n = 191) 41 % 7,3 16,9 66 %

Melanoma: cutáneo
--, datos no informados; bini, binimetinib; BRAF V600E (K), porcentaje de pacientes con un BRAF V600E (porcentaje con BRAF V600K); BRAFi, inhibidor del BRAF; Metástasis cerebrales,
porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales en la referencia; cobi, cobimetinib; dab, dabrafenib; encor, encorafenib; NR, no se alcanzó; OL, abierto; A, aleatorizado; ADC, aleatorizado
doble ciego; tram, trametinib; Sin tratamiento, porcentaje de pacientes sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica distante o no resecable; vem, vemurafenib.
a Melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV (7.a edición del AJCC). COLUMBUS también incluyó a pacientes con enfermedad en estadio IIIB (7.a edición del AJCC). Todos los
pacientes tenían una mutación BRAF V600. Las mutaciones del BRAF informadas fueron V600E (83 % a 92 %), V600K (4 % a 17 %) o no se informaron.
b El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. Los valores de P son para establecer comparaciones con el bloque de control.
Los valores de SLP, SG y P promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.

c Porcentaje de pacientes con EA de grados 3 y 4 de cualquier causa (tratamiento u otro motivo).
d BRIM-7 incluyó una cohorte de pacientes con regresión reciente después de vemurafenib (n = 66) y una cohorte de pacientes sin inhibidores del BRAF previos (n = 63). Cada una puede
haber tenido otros tipos de tratamiento sistémico previo. En la última, no se informó la cantidad de pacientes sin tratamiento previo.
e Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales activas. Se admitieron las metástasis cerebrales estables tratadas.
f En NCT02296996, los pacientes debían haber tenido una progresión sobre un tratamiento previo con combinación de inhibidores del BRAF (o con combinación de inhibidores del
BRAF/MEK) y haber tenido una progresión sobre un tratamiento previo de inhibidores de puntos de control anti-CTLA-4 o anti-PD-1.
g Johnson 2014527 informó resultados de dos cohortes del estudio NCT01072175 conformadas por pacientes con progresión sobre una monoterapia previa de inhibidores del BRAF.
Los pacientes en NCT01619774 debían tener una progresión sobre una monoterapia previa de inhibidores del BRAF.
h En la Parte C del estudio NCT01072175, ningún paciente tenía un tratamiento previo con inhibidores del BRAF o MEK, pero algunos sí tenían una quimioterapia previa (13 % frente a
28 % frente a 22 %) y algunos una inmunoterapia previa (24 % frente a 30 % frente a 15 %). No se informó la cantidad sin tratamiento sistémico previo.
i Según un análisis después de un seguimiento ≥36 meses en todos los pacientes vivos.
j Seguimiento promedio de Co-BRIM que se muestra en cuanto a la respuesta y el análisis de la SLP; SG y análisis de seguridad.
k En COLUMBUS, el 30 % de los pacientes en cada bloque tenían una inmunoterapia sistémica previa, la mayoría con IFN o interleucina. No se admitieron otros tipos de tratamiento
sistémico previo.
l En COLUMBUS, el tratamiento combinado de encorafenib/binimetinib frente a la monoterapia con encorafenib no produjeron resultados de SLP considerablemente diferentes (CR, 0,75;
IC del 95 %, 0,56-1,00; P = 0,050) o SG (CR, 0,81; IC del 95 %, 0,61-1,06; P = 0,12).
Tratamientos dirigidos por BRAF para metástasis cerebrales destacar que se vieron respuestas intracraneales aun entre pacientes con
Como se ve en las tablas 17, 18 y 20, los pacientes con metástasis cerebrales tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica, metástasis
activas fueron excluidos de los ensayos comparativos prospectivos que probaron cerebrales sintomáticas y progresión intracraneal después de un tratamiento
los tratamientos dirigidos por BRAF. A veces se admitió a pacientes con local, ya que estas poblaciones suelen ser difíciles de tratar. Uno de los estudios
metástasis cerebrales asintomáticas estables, pero en muchos de estos estudios en pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas también informó una mejora
esta subpoblación fue pequeña. Varios ensayos no comparativos prospectivos sintomática a partir de la reducción del uso de corticosteroides y un aumento en
probaron dabrafenib como agente único, vemurafenib como agente único y la el puntaje de rendimiento613. Los resultados del COMBI-MB sugieren que, entre
combinación dabrafenib/trametinib en pacientes con metástasis cerebrales los pacientes con metástasis cerebrales, el tratamiento con combinación de
(Tabla 20)594,613-616. Algunos de estos estudios incluyeron pacientes con dabrafenib/trametinib puede proporcionar tasas de respuesta mayores que el
metástasis cerebrales sintomáticas613,614,616, y algunos incluyeron pacientes con tratamiento con inhibidores del BRAF como agente único. Sin embargo, las
enfermedad intracraneal que había progresado después de un tratamiento comparaciones entre ensayos en estudios de pacientes con metástasis
local614-616. Todos los estudios que se muestran en la Tabla 20 incluyeron cerebrales son particularmente difíciles de establecer porque hay varios factores
pacientes con un tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica, que pueden impactar profundamente en los resultados medidos, incluida la
pero la mayoría no incluyeron pacientes con tratamiento previo con inhibidores extensión o la ubicación de la enfermedad intracraneal, la gravedad de los
del BRAF. Los resultados de estos ensayos muestran que las metástasis síntomas, y la cantidad y el tipo de tratamientos sistémicos y locales
cerebrales de melanoma pueden responder a la monoterapia de inhibidores del intracraneales previos. Se necesitan ensayos aleatorizados prospectivos para
BRAF o al tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK, pese a determinar qué opciones de tratamiento dirigido por BRAF proporcionan los
tener índices de respuesta menores que para la enfermedad extracraneal. Cabe mejores resultados en pacientes con metástasis cerebrales.

Melanoma: cutáneo
Tabla 20. Eficacia de inhibidores del BRAF/MEK en pacientes con metástasis cerebrales: Resultados de ensayos prospectivos
Ensayo Pacientesa Índice de respuestab SLP promedio (meses)b
SG
Seguimiento Tx local Síntomas Bloques de promedio
Nombre y Diseño BRAFi Tx sis tratamiento
promedio cerebral de met Extracraneal Intracraneal Extracraneal Intracraneal (meses)b
referencias de fase previo previo
(meses) previo cerebral
Piloto,
NCT01253564613 -- 0 83 % 79 % 100 % Vem (n = 24) 62 % 16 % 3,8 5,3
OL
Subconjunto de
MO25515525,594 IV, OL 32,2b 1 %c 50 %c --c 0 Vem (n = 753) 24 % 3,7 7,4
NCT01307397
1: Vem
0 20 % 0 33 % 18 % -- 3,7 8,9
(n = 90)
McArthur 2017614 II 9,6 Algunose
2: Vem
0 30 % 100 %d 23 % 18 % -- 4,0 9,6
(n = 56)
A: Dab 38 % 39 % 3,8 7,7
≥4 0 ≥26 %f 0 0
BREAK-MB II (n = 89) (0)g,h (7 %)g (1,9)g (3,8)g
NCT01266967615 OL B: Dab 31 %f 31 % 3,9 7,3
≥4 0 ≥42 %f 100 %c 0
(n = 83) (28 %)g,h (22 %)g (3,7)g (5,1)g
0 A: Dab + Tram
8,5 22 %i 0 0 55 % 58 % 5,6 10,8
(n = 76)
0 B: Dab + Tram
20,0 31 %i 100 %c 0 44 % 56 % 7,2 24,3
COMBI-MB (n = 16)
II, OL
NCT02039947616 0 C: Dab +
9,5 19 %i Algunoc 0 75 % 44 % 4,2 10,2
Tram (n = 16)
0 D: Dab +
11,0 41 %i Algunoc 100 % 41 % 59 % 5,5 11,5
Tram (n = 17)
--, datos no informados; Síntomas de met cerebral, porcentaje de pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas; OL, abierto; Tx sis previo, porcentaje de pacientes con tratamiento
sistémico previo; Tx local cerebral previo, porcentaje de pacientes con tratamiento local previo para metástasis cerebrales (es decir, cirugía o radiación); Tx, tratamiento.
a Todos los pacientes tenían una mutación BRAF V600. Las mutaciones del BRAF informadas fueron V600E (83 % a 100 %), V600K (4 % a 22 %) o no se informaron.
b El índice de respuesta es el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial. La SLP y SG promedio se determinaron mediante el método Kaplan-Meier.
c Para MO25515, el seguimiento promedio y el porcentaje de pacientes con tratamiento sistémico previo se basan en toda la población de pacientes, no solo en aquellos con metástasis
cerebrales. Se admitió pacientes con tratamiento local previo para metástasis cerebrales, pero no se informó la cantidad de pacientes con RT o cirugías previas para metástasis cerebrales.
d Los pacientes con tratamiento local previo para metástasis cerebrales debían haber tenido una progresión intracraneal.
e El ensayo admitió a pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o asintomáticas.
f BREAK-MB incluyó a pacientes con hasta 2 tratamientos sistémicos previos, excepto con inhibidores del BRAF o MEK. Para las cohortes A y B, respectivamente, el 26 % y el 42 % de
los pacientes tuvieron quimioterapia previa, y el 6 % y el 17 % tuvieron inmunoterapia previa.

g En cuanto a la respuesta, la SLP y la SG de BREAK-MB, se informaron datos para los pacientes con BRAF V600E (V600K).
h No se informó la respuesta extracraneal para BREAK-MB. Los datos que se muestran son para la respuesta global.
I COMBI-MB incluyó a pacientes con hasta 2 tratamientos sistémicos previos, excepto con inhibidores del BRAF o MEK. Los tratamientos previos con temozolomida e interferón
adyuvante no contabilizan como tratamientos sistémicos previos.

Melanoma: cutáneo
Seguridad de inhibidores del BRAF y MEK están advertidos. Hay pacientes excepcionales que manifiestan determinadas
La Tabla 21 resume los datos de seguridad de los ensayos de fase III que toxicidades en el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK,
comparan el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK con la las cuales se atribuyen a los inhibidores del MEK (por ej., trombosis venosa
monoterapia de inhibidores del BRAF. El riesgo de toxicidad (todos los grados, profunda, problemas retinianos, preocupaciones con la inmunosupresión), y en
grados 3 a 5) fue similar en el tratamiento con combinación de inhibidores del esos casos puede ser útil suspender el inhibidor del MEK. Hay pocos datos que
BRAF/MEK en comparación con el tratamiento con inhibidores del BRAF como permiten elegir entre las opciones de tratamiento con combinación de inhibidores
agente único y con las monoterapias de inhibidores del BRAF (es decir, del BRAF/MEK (es decir, dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib,
vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) y las combinaciones de inhibidores del encorafenib/binimetinib), ya que no se comparó de forma directa ninguna de
BRAF/MEK (es decir, dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, las opciones.
encorafenib/binimetinib), estuvieron asociadas con altas tasas de síntomas
gripales: pirexia y escalofríos, fatiga y astenia, dolor de cabeza, diferentes tipos Las toxicidades de grado 5 fueron poco frecuentes (≤2 % en ensayos de fase III)
de dolores y molestias musculoesqueléticas (por ej., artralgia, mialgia) y malestar en ensayos que probaron la monoterapia de inhibidores del BRAF o los
gastrointestinal (por ej., diarrea, náuseas, vómitos)412,524,597,603,606. Mientras que el tratamientos con combinación de inhibidores del BRAF/MEK412,593-598,603,606,607.
tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK estuvo asociado a un Los EA de grado 5 que se observaron en diferentes ensayos incluyeron eventos
mayor riesgo de pirexia y diarrea, la monoterapia de inhibidores del BRAF estuvo cardiovasculares o cerebrovasculares (por ej., hemorragia intracraneal/cerebral,
asociada a un mayor riesgo de dolores musculoesqueléticos. La alopecia, la isquemia cerebral, síndrome coronario agudo, paro/insuficiencia cardíaca, infarto
erupción y otras toxicidades de la piel también son frecuentes en todos los tipos agudo de miocardio, embolia pulmonar), EA asociados a infecciones (por ej.,
de tratamientos dirigidos por BRAF, pero en los ensayos de fase III la mayoría de neumonía, infección pleural, sepsis) e insuficiencia
estas toxicidades fueron en realidad más frecuentes con la monoterapia de multiorgánica412,594,596,597,603,606. No está claro cuál de estos EA de grado 5
inhibidores del BRAF que con el tratamiento con combinación de inhibidores del realmente estuvo asociado al tratamiento. Además de los que se muestran en la
BRAF/MEK. Las toxicidades cutáneas hiperproliferativas tuvieron una prevalencia Tabla 21, hay informes de varios ensayos clínicos que destacan otros EA poco
notablemente mayor en pacientes tratados con monoterapias de inhibidores del frecuentes de alto grado de especial interés, incluido una variedad de EA
BRAF que con combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK, incluida la oculares (por ej., retinopatías, visión borrosa, desprendimiento de la retina,
hiperqueratosis, trastornos palmoplantares, queratoacantoma y carcinomas de uveítis), la prolongación de QT, una menor fracción de eyección, casos de
células escamosas cutáneas. Debido a una mejor eficacia y a un perfil de trombosis y el desarrollo de nuevas neoplasias primarias92,412,525,527,603-605,607,617.
toxicidad diferente, en especial un menor riesgo de determinadas toxicidades
cutáneas proliferativas, el tratamiento con combinación de inhibidores del El análisis de datos de varios ensayos prospectivos mostró que, para el
BRAF/MEK suele preferirse más que la monoterapia de inhibidores del BRAF. tratamiento dirigido por BRAF, la mayoría de los EA se manifestaron dentro de
En la práctica clínica de diferentes instituciones miembro de la NCCN, el cambio los primeros pocos meses del tratamiento, si bien los EA siguieron
en los patrones de prescripción del uso de la monoterapia de inhibidores del desarrollándose a lo largo del tratamiento, aunque a una tasa menor525,596,604,605.
BRAF al uso de combinaciones de inhibidores del BRAF/MEK produjo menores Hay algunas evidencias que sugieren que el tiempo hasta el inicio puede ser
tasas de suspensión de tratamientos debido a toxicidades cutáneas proliferativas mayor para el tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK que
y a molestias musculoesqueléticas; los síntomas gripales siguen siendo bastante para la monoterapia de inhibidores del BRAF, al menos para algunos tipos de
frecuentes (con la combinación de inhibidores del BRAF/MEK), pero pareciera EA604,605. En el ensayo COLUMBUS, el tiempo promedio hasta la primera
que produjera menos suspensión del tratamiento, en especial si los pacientes manifestación de toxicidades de grados 3 y 4 fue mayor con la combinación

Melanoma: cutáneo
encorafenib/binimetinib que con las monoterapias de encorafenib o vemurafenib

(8,4 frente a 2,8, 3,7 meses)605. En Co-BRIM, algunos de los EA más frecuentes
tuvieron un inicio temprano en ambos bloques (por ej., pirexia, erupción, creatina
fosfocinasa [CPK] elevada, anomalías en los análisis de función hepática),
mientras que la diarrea se desarrolló rápido en el bloque de tratamiento de
combinación cobimetinib/vemurafenib, pero tardó más en desarrollarse en el
bloque de monoterapia con vemurafenib604. Independientemente del tratamiento,
los carcinomas de células escamosas cutáneas/queratoancatomas, la
fotosensibilidad, la retinopatía serosa y la disminución en la fracción de eyección
de ventrículo izquierdo tendieron a tener mayores intervalos temporales hasta el
inicio (y, por lo tanto, un tiempo promedio mayor hasta el inicio) que otros tipos de
EA604. Los resultados de un ensayo de fase IV de gran tamaño que probó
vemurafenib también informó que el tiempo hasta el inicio de la presencia de
carcinomas de células escamosas cutáneas fue mayor que para otros tipos de
EA525. Los resultados del ensayo Co-BRIM sugieren que, para estos EA cutáneos
y oculares, el tiempo promedio hasta el inicio fue mayor con cobimetinib/
vemurafenib que con la monoterapia con vemurafenib604. El tiempo hasta la
resolución varió en los diferentes tipos de EA y el tipo de tratamiento, si bien la
mayoría se resolvieron dentro de un período de tres meses604.

Melanoma: cutáneo
Tabla 21. Inhibidores del BRAF y MEK: Toxicidadesa

Estudios: COMBI-d b,524,603 COMBI-v412 Co-BRIM597 COLUMBUS606
Agente: Dab Dab/Tram Vem Dab/Tram Vem Vem/Cobi Vem Encor Encor/Bini
Grados: 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-4c Cualquiera 3-4c Cualquiera 3-4c Cualquiera
Todos los tipos 50 97 48 97 59 99 49 98 61 98 75 99 66 -- 67 -- 64 --
Generales,
sintomáticas:
Pirexia 2 *** 7 ****** 1 ** 4 ***** 0 ** 1 *** 0 *** 1 * 4 **
Escalofríos 1 ** 1 *** 0 * 1 *** 0 * 0 * -- -- -- -- -- --
Dolor de cabeza 1 *** 1 *** 1 ** 1 *** 2 ** <1 ** 1 ** 3 *** 2 ***
Fatiga 1 **** 2 **** 2 *** 1 *** 3 *** 5 **** 2 *** 1 *** 2 ***
Astenia 1 b *b <1b *b 1 ** 1 ** 1 ** 2 ** 4 ** 3 ** 2 **
Disminución del 1 b *b <1b *b 0 ** 1 * <1 ** 0 ** 1 ** 1 ** 0 *
apetito
Edema periférico 1 * 1 ** <1 * <1 * <1 * 0 * 1 * 0 * 2 *
Tos 0 ** 0 ** 0 * 0 ** 0 * 0 * 1 * 1 * 1 *
Generales, resultados
de laboratorio:
Hipertensión 6 ** 6 ** 10 ** 14 *** 3 * 6 ** 3 * 3 * 6 *
ALT elevada 1 * 2 * 4 ** 3 * 6 ** 11 *** 2 * 1 * 5 *
AST elevada 1 3 * 3 * 1 * 2 * 9 ** 2 * 1 2 *
GGT elevada -- -- -- -- -- -- -- -- 10 ** 15 ** 3 * 5 * 9 **
CPK en sangre -- -- -- -- -- -- -- -- <1 12 **** 0 0 7 ***
elevada
ALP en sangre -- -- -- -- -- -- -- -- 2 * 5 ** 1 * 0 1 *
elevada
Lipasa -- -- -- -- -- -- -- -- 1 3 1 1 2
incrementada
Anemia -- -- -- -- -- -- -- -- 3 * 2 ** 3 * 3 * 5 **
Musculoesqueléticas/
dolores:
Artralgia 0 *** 1 *** 4 ***** 1 ** 5 **** 2 **** 6 ***** 9 **** 1 ***
Mialgia 0 b *b <1b *b 1 * 0 ** 2 * <1 ** 1 ** 10 *** 0 **
Dolor en las -- -- -- -- <1 * 1 * 2 ** 1 * 1 * 1 ** 1 *
extremidades
Dolor -- -- -- -- -- -- -- -- <1 0 0 4 * 1
Dolor -- -- -- -- -- -- -- -- <1 * 1 1 * 3 ** 0 *
musculoesquelético

Melanoma: cutáneo
Tabla 21 (continuación)
Estudios: COMBI-d b,524,603 COMBI-v412 Co-BRIM597 COLUMBUS606
Agente: Dab Dab/Tram Vem Dab/Tram Vem Vem/Cobi Vem Encor Encor/Bini
Grados: 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-5 Cualquiera 3-4c Cualquiera 3-4c Cualquiera 3-4c Cualquiera
Gastrointestinal:
Diarrea 1 ** 1 *** <1 **** 1 *** 1 *** 7 ****** 2 *** 2* 3 ****
Náuseas 1 *** 1 **** 1 **** <1 *** 1 *** 1 **** 2 *** 4 **** 2 ****
Vómitos 1* 1 *** 1 ** 1 *** 1* 2 *** 1 ** 5 *** 2 ***
Estreñimiento 0 b *b <1b *b <1 * 0* 0* 0* 1* 0 ** 0 **
Cutáneas:
Erupción 1 ** 0 *** 9 **** 1 ** 6 **** 5 **** 3 *** 2 ** 2*
Prurito 0 b *b 0 b *b 1 ** 0* <1 ** 1 ** 0* 1 ** 1*
Erupción -- -- -- -- -- -- -- -- 5 ** 7 ** 4* 1* 0
maculopapular
Erupción generalizada -- -- -- -- -- -- -- -- 1 <1 4* 1* 0
Alopecia 0 *** 1* <1 **** 0* <1 *** <1 ** 0 **** 0 ****** 0*
Piel seca 0 b *b 0 b *b <1 ** 0* 0 ** 1 ** 0 ** 0 *** 0 **
Hiperqueratosis 1 **** 0* 1 ** 0 2 *** <1 * 0 *** 4 **** 1 **
Queratosis pilaris -- -- -- -- 0* 0 0* 0 0 ** 0 ** 0
Síndrome de -- -- -- -- <1d **d 0d d <1 0* 1* 14 ***** 0*
eritrodisestesia
palmoplantar
Queratoderma 1 ** 1* 0* 0 1 ** 2 *** 0*
palmoplantar
Papiloma cutáneo 0 ** 0 1 ** 0 <1 * 0* 0 ** 0* 0*
Reacción fotosensible 0 0 <1 ** 0 0 ** 3 *** 1 ** 0 1
Queratoacantoma 1* 2 -- -- -- -- 9* 1 3* 0* 1
Carcinomas de células <1 0 13 * 4 4* 0 0
escamosas cutáneas
Carcinoma de células 1* 3 -- -- -- -- 2 6* 1 1 0
basales
--, datos no informados; ALT, alanina aminotransferasa; ALP, alcalina fosfatasa; AST, aspartato aminotransferasa; CPK, creatinina fosfocinasa; Carcinomas de células escamosas
cutáneas; GGT, gamna glutamil transferasa.
a Tasas de EA que se muestran en todos los EA, independientemente de si estuvieron o no asociados al tratamiento. La tabla incluye todos los EA que ocurrieron en >20 % de los
pacientes o de alto grado (grados 3 y 4 de 3 a 5) en >3 % de los pacientes en cualquier bloque de los cuatro ensayos que se muestran. Los valores son el porcentaje de pacientes que
experimentaron al menos un EA de cualquier grado, de grado 3 y 4 o de grado 3 a 5. Para la columna “cualquier grado”, el porcentaje de pacientes afectados por EA específicos
(cualquier grado) se redondeó con una precisión de 10 %, luego se asignó un asterisco (*) por cada 10 % de los pacientes afectados. El espacio blanco indica que <5 % de los pacientes
presentaron ese EA.
b Para los EA no informados en Long 2017603, se muestran los datos de Long 2014524. Los datos de COMBI-d son de Long 2017603, a menos que se indique lo contrario.
c En el ensayo COLUMBUS, las toxicidades que produjeron muertes no fueron registradas como EA de grado 5 según los criterios CTCAE, pero se les asignó un grado 1 a 4 según la
gravedad anterior a la muerte.

d En COMBI-v, la eritrodisestesia palmoplantar, la hiperqueratosis palmoplantar y el queratoderma palmoplantar se registraron bajo un término conjunto "síndrome mano-pie".

Melanoma: cutáneo
Otros tratamientos dirigidos: Imatinib La IL-2 en alta dosis está asociada a toxicidades considerables. Para que la
Las mutaciones del KIT estuvieron asociadas con mayor frecuencia a subtipos de administración sea segura y efectiva, se debe seleccionar con cuidado a los
melanomas mucosos y acrales22. Los estudios de fase II que probaron imatinib o pacientes, hacer un seguimiento de cerca, y cumplir con los protocolos de
nilotinib, inhibidores de KIT mutado, en pacientes con melanomas metastásicos administración y de control de EA631. El tratamiento con IL-2 en alta dosis solo se
mutados o amplificados por KIT, mostraron una TRG de 17 % a 30 % y una tasa debe realizar en instituciones con personal médico con experiencia en la
de control de enfermedad de 35 % a 57 %96-98,618-620. Lamentablemente, la administración y control de estos regímenes.
mayoría de estas respuestas fueron de duración limitada. Estos estudios de fase
II incluyeron una porción considerable de pacientes con melanoma no cutáneo Tratamiento citotóxico
(29 % a 71 % mucoso). Los resultados muestran tendencias hacia una mejor Los agentes citotóxicos frecuentes que se están usando en pacientes con
respuesta para pacientes con mutaciones del KIT que para amplificaciones solas, melanoma metastásico incluyen dacarbacina632,633, temozolomida633 y paclitaxel
y en algunos estudios se ven tendencias hacia una mejora respuesta en el con o sin carboplatino634-638. Estos han mostrado índices de respuesta discretas
melanoma cutáneo que en los subtipos acrales y CSD97,98,618. Al igual que los en menos del 20 % en contextos de primera y segunda línea. Si bien los ensayos
inhibidores del BRAF, la selección de pacientes mediante detección molecular es clínicos iniciales sugieren que nab-paclitaxel pueden proporcionar índices de
fundamental para identificar a los pacientes que podrían potencialmente respuesta mayores (22 % a 26 % en ensayo de fase II entre pacientes con
beneficiarse; los estudios previos sobre pacientes no seleccionados no arrojaron melanoma metastásico sin quimioterapia previa)639,640, un ensayo de fase III de
respuestas considerables621,622. pacientes con melanoma en estadio IV sin quimioterapia previa mostró que
nab-paclitaxel no produjo índices de respuesta mayores en comparación con la
Interleucina-2 dacarbacina (15 % frente a 11 %; P = 0,239)641. Este y otro ensayo aleatorizado
La IL-2 en alta dosis se ha usado ampliamente para tratar melanomas de fase III que comparan los regímenes de quimioterapia no pudieron identificar
metastásicos en contextos de primera y segunda línea. Si bien las TRG son ningún régimen que proporcionara mejores respuestas y SG en relación con sus
discretas (<20 %), los que alcanzan una respuesta completa (<10 %) tienden a tratamientos homólogos633-635,641,642. Un ensayo aleatorizado de fase III en
tener respuestas sumamente duraderas y tasas altas de supervivencia a largo pacientes con melanoma metastásico sin quimioterapia previa mostró que la
plazo623-627. Por este motivo, si bien la SG promedio suele ser de 11 a 12 meses, elección del régimen de quimioterapia combinada basado en un ensayo de
aproximadamente el 10 % de los pacientes alcanzaron una supervivencia a largo sensibilidad ex vivo no mejoró el índice de respuesta, la SLP ni la SG en
plazo (>5 años)623,625-629. En un análisis retrospectivo de 305 pacientes que comparación con la monoterapia con dacarbacina, pero sí produjo índices más
recibieron una monoterapia con IL-2 para enfermedades metastásicas medibles altos de EA de grados 3 y 4 (40 % frente a 12 %; P <0,001)643.
con tratamiento previo, la respuesta completa se alcanzó en el 4 %, con una
duración promedio de respuesta >176 meses (rango de 12 meses a Hay poco consenso con respecto a la quimioterapia estándar óptima para
>253 meses)623. De los 12 pacientes con respuesta completa, 10 sobrevivieron al pacientes con melanoma metastásico, lo que refleja seguramente el bajo nivel de
menos 13 años. Un estudio comparativo retrospectivo encontró que el índice de actividad de los agentes anteriores aprobados por la FDA y los resultados
respuesta para IL-2 en alta dosis fue mayor entre los pacientes con tratamiento equívocos de los ensayos comparativos de fase III642,644.
previo con ipilimumab que en los pacientes sin tratamiento previo con inhibidores
de puntos de control inmunitario (TRG 21 % frente a 12 %)630.

Melanoma: cutáneo
Radioterapia para metástasis extracraneales resultados de estudios retrospectivos recientes que comparan pacientes que
recibieron radiocirugía estereotáxica con aquellos que recibieron RT cerebral total
Radioterapia paliativa para metástasis extracraneales sintomáticas
están especialmente afectados por un sesgo de selección porque la RT cerebral
Contrario a la percepción habitual de que el melanoma es resistente a la
total se usa con mayor probabilidad en pacientes con una enfermedad más
radioterapia, la radiación suele lograr la paliación de enfermedades metastásicas
extendida661,662. En la práctica clínica, el uso de radiocirugía estereotáxica en
sintomáticas, incluida la paliación de metástasis viscerales, óseas y del
pacientes con una cantidad limitada de pequeños tumores cerebrales tiene cada
SNC645-648. Se han informado casos de regresiones considerables a nivel clínico
vez más aceptación porque estudios han demostrado efectos adversos tardíos de
hasta en un 60 % en pacientes seleccionados cuidadosamente649,650. Se admite
la RT cerebral total en la función cognitiva361,663-665. Se necesitan estudios
una variedad de regímenes de tratamiento según la ubicación y/o la indicación
aleatorizados prospectivos para determinar el mejor enfoque de radiación para
clínica. Los regímenes con dosis más altas o hipofraccionados pueden asociarse
los melanomas de tumores cerebrales.
con una paliación más duradera646,648. Se pueden encontrar posibles regímenes
con referencias de soporte en los Principios de la radioterapia para melanoma del
Combinación de radiación y tratamiento sistémico
algoritmo647,649,651,652.
Algunos regímenes de tratamientos sistémicos pueden aumentar la toxicidad
Tratamiento ablativo para metástasis extracraneales cuando se administran en simultáneo con radiación. Varios estudios de casos
Las dosis más altas que usan técnicas conforme como la radioterapia corporal informaron que los inhibidores del BRAF vemurafenib y dabrafenib tienen efectos
estereotáxica pueden ofrecer un control local más duradero y una ausencia de radiosensibilizadores666-674, y un análisis retrospectivo realizado por Hecht y
progresión regional o distante653-655. Se puede usar la radioterapia corporal colegas675 encontró que el 57 % de 70 pacientes que recibieron un tratamiento
estereotáxica en pacientes seleccionados con oligometástasis653. Este posible simultáneo manifestaron toxicidades agudas o tardías. Los informes de casos
beneficio se debe sopesar con respecto a posibles toxicidades, y se recomienda indican que también pueden ocurrir reacciones de radiosensibilización en
una adhesión estricta a las limitaciones del tejido normal. Se pueden encontrar pacientes tratados con RT y posteriormente con inhibidores del BRAF672-674. La
algunos ejemplos de regímenes de dosis de RT corporal estereotáxica de la radiodermatitis fue la más frecuente de estas toxicidades, con eventos agudos
columna vertebral y de otras zonas del cuerpo, junto con referencias de soporte, (grado ≥2) en el 36 % de los pacientes tratados con RT en simultáneo más
en los Principios de la radioterapia para melanoma del algoritmo. dabrafenib o vemurafenib675. También se informaron casos de dermatitis aguda
en pacientes tratados con RT cerebral total y con inhibidores del BRAF (ya sea
Radiación para metástasis cerebrales de forma simultánea o secuencial)670,671. En el estudio retrospectivo realizado por
La radiocirugía estereotáxica está cobrando importancia en el tratamiento de Hecht y colegas675, el tratamiento con inhibidores del BRAF estuvo asociado a un
metástasis en el SNC a partir de un melanoma. Estudios retrospectivos muestran mayor riesgo de dermatitis aguda entre pacientes tratados con RT cerebral total
tasas de control local de tumor de 1 año del 72 % al 100 % para pacientes con (44 % frente a 8 %; P = 0,07). En contraposición, un estudio retrospectivo
enfermedad limitada de SNC, pero tasas inferiores para pacientes con varios realizado por Gaudy-Marqueste y colegas676 no encontró evidencias de
tumores o tumores grandes (>2 cm)656-661. Con el uso en aumento de la radiación radiodermatitis en 30 pacientes que recibieron radiocirugía estereotáxica y
estereotáxica, el valor de la RT cerebral total en pacientes con melanomas con tratamiento con inhibidores del BRAF. Se ha informado una variedad de
metástasis cerebral es cada vez menos claro y más polémico. Prácticamente toxicidades diferentes asociadas con RT más tratamiento con inhibidores del
toda la información disponible sobre el impacto de la RT para los melanomas con BRAF; las que se observaron en más de un paciente son la proliferación quística
metástasis cerebral proviene de estudios retrospectivos. Es casi imposible folicular (13 %), trastornos auditivos (4 %) y disfagia (2 %).
separar el impacto de la elección de pacientes del efecto del tratamiento. Los

Melanoma: cutáneo
Los resultados de estudios retrospectivos sugieren que, para pacientes con adyuvante. La elección entre un tratamiento sistémico adyuvante y la observación
melanoma metastásico (incluidas las metástasis cerebrales), combinar la debe considerar el riesgo de recidiva del melanoma del paciente y el riesgo de la
inmunoterapia de puntos de control (ipilimumab o nivolumab) con la radiación en toxicidad del tratamiento. Las opciones de tratamiento adyuvantes recomendadas
metástasis del SNC o fuera del SNC no aumenta considerablemente el riesgo de se describen en Tratamiento sistémico adyuvante para melanoma.
toxicidad139,677-683. Sin embargo, varios estudios retrospectivos sobre ipilimumab y
un estudio sobre nivolumab no lograron mostrar que agregar la inmunoterapia Los pacientes con enfermedad residual luego de una extirpación incompleta de
con puntos de control proporcionara un beneficio clínico adicional en pacientes metástasis limitada deben ser tratados según lo que se describe a continuación
que reciben RT para metástasis cerebrales, al menos en términos de índices de para las enfermedades diseminadas.
respuesta y SG139,677,678,681,684. Varios análisis encontraron que la simultaneidad o
Recomendaciones para la enfermedad diseminada
proximidad cercana entre la RT y un tratamiento sistémico mejoró los índices de
respuesta y la SG, aunque los resultados se contradicen con respecto al orden La enfermedad diseminada se puede tratar mediante una o más de las siguientes
de tratamiento óptimo677679,682,685. Se han observado respuestas abscopales en opciones según la ubicación y la extensión de la enfermedad metastásica:
tumores no irradiados, pero se necesitan ensayos prospectivos para confirmar ensayo clínico, tratamiento sistémico, tratamiento local o mediante el mejor
estos efectos porque la cinética retardada de la respuesta de ipilimumab dificulta tratamiento de soporte (ver NCCN Guidelines para cuidados paliativos). Para
la interpretación de los datos retrospectivos679,686-688. todas las opciones de tratamiento sistémico, consultar los prospectos para
conocer las recomendaciones de dosis. Hay varias opciones de tratamiento
Recomendaciones de NCCN para la enfermedad metastásica distante sistémico disponibles, tal como se describe en las siguientes dos secciones.
Se recomienda hacer una consulta a la junta multidisciplinaria sobre tumores Para las metástasis extracraneales, las opciones de tratamiento pueden incluir la
para pacientes con melanoma metastásico en estadio IV. El tratamiento depende inyección intralesional con T-VEC, la extirpación o la radiación. T-VEC se puede
de si la enfermedad es limitada (resecable) o diseminada (no resecable), según inyectar en metástasis ganglionares o distantes para ayudar a controlar la
se describe a continuación. enfermedad, pero se desconoce el impacto sobre la supervivencia. Puede ser útil
para pacientes con una enfermedad muy limitada en estadio IV o junto con otras
Recomendaciones para la enfermedad metastásica limitada
modalidades de tratamiento. Las metástasis extracraneales sintomáticas pueden
Para la enfermedad metastásica limitada, las opciones incluyen la extirpación, si tratarse con una extirpación paliativa y/o radiación. La radiación de puede usar
es viable, o un tratamiento sistémico. La observación ya no es una opción para la paliación de metástasis cerebrales, óseas o del SNC. Se pueden
recomendada, incluso para pacientes con enfermedad muy limitada en estadio encontrar las técnicas recomendadas y las dosis para diferentes zonas del
IV, ahora que hay disponibles opciones de tratamiento activo más efectivas. cuerpo, junto con referencias de soporte, en los Principios de la radioterapia para
Después del tratamiento sistémico, se deben hacer varias exploraciones para melanoma del algoritmo.
descartar la posibilidad de que la enfermedad se haya extendido y para
seleccionar mejor a los pacientes para intervenciones quirúrgicas. Después de un Para las metástasis cerebrales, las opciones de tratamiento localizado y las
tratamiento sistémico, se debe volver a evaluar a los pacientes con enfermedad consideraciones para elegir un tratamiento sistémico están descritas en
resecable para analizar una posible cirugía. Tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales.
Si el melanoma está completamente extirpado, los pacientes sin evidencia de Para pacientes que analizan la posibilidad de un tratamiento con varias
enfermedad pueden ser observados o bien se les puede ofrecer un tratamiento modalidades para la enfermedad diseminada, se debe considerar

Melanoma: cutáneo
cuidadosamente la interacción entre la radioterapia y tratamientos sistémicos instituciones miembro de NCCN (categoría 2B). Análisis descriptivos sugieren
(por ej., inhibidores del BRAF, IFN alfa-2b, inhibidores de puntos de control que los pacientes con expresión de PD-L1 baja pueden beneficiarse del
inmunitario), ya que hay un potencial de aumento de toxicidad, en especial tratamiento de combinación nivolumab/ipilimumab más que con la monoterapia
cuando se utilizan mayores dosis de radiación. Como los inhibidores del BRAF con nivolumab. Estos análisis muestran que los pacientes con una expresión de
y/o MEK pueden interactuar con la radiación, se debe considerar la posibilidad de PD-L1 alta pueden no beneficiarse de incorporar ipilimumab a nivolumab, que
suspender los inhibidores del BRAF y/o MEK ≥3 días antes y después de la tendrían los mismos resultados que con la monoterapia con nivolumab y evitarían
radioterapia fraccionada y ≥1 día antes y después de la radiocirugía estereotáxica el aumento de riesgo de toxicidad asociado al tratamiento combinado.
(u otros regímenes de dosis alta por fracción)689.
Si bien ipilimumab está aprobado por la FDA como tratamiento para el melanoma
Salvo en los pacientes sin evidencia de enfermedad mediante una cirugía, todos no resecable o metastásico, incluidas las enfermedades sin y con tratamiento
los pacientes que reciben tratamiento activo para la enfermedad metastásica previo, la monoterapia de ipilimumab como agente único ya no es una opción de
distante deben ser evaluados periódicamente para ver su respuesta o progresión, tratamiento de primera línea recomendada por NCCN debido a los resultados del
tanto mediante exámenes clínicos como mediante estudios por imágenes. Las ensayo de fase III CheckMate 067, que muestra mejores resultados con la
modalidades de estudios por imágenes recomendadas son las mismas que para monoterapia anti-PD-1 o con el tratamiento combinado de nivolumab/ipilimumab
los estudios de diagnóstico iniciales, según lo descrito en las Pautas generales que con la monoterapia con ipilimumab.
para los estudios por imágenes en pacientes con melanoma.
La elección entre la monoterapia anti-PD-1 y el tratamiento combinado de
Recomendaciones para el tratamiento sistémico nivolumab/ipilimumab debe basarse en la consideración de que, si bien el
Recomendaciones para tratamiento sistémico de primera línea tratamiento combinado puede mejorar la SLP más que la monoterapia con
Para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica distante o no nivolumab, está asociado a un riesgo mucho más alto de toxicidades
resecable, las opciones de tratamiento recomendadas incluyen los inhibidores de inmunológicas graves en comparación con la monoterapia con nivolumab. Por lo
puntos de control inmunitario, tratamientos dirigidos por BRAF para pacientes con tanto, la elección del tratamiento debe basarse en la consideración del estado de
mutaciones de activación de BRAF V600 o el ensayo clínico. salud general del paciente, su historia clínica, los tratamientos simultáneos, las
comorbilidades y el cumplimiento con una monitorización proactiva y el control de
Las opciones de inhibidores de puntos de control inmunitario en este contexto los EA. Indicaciones relativas para la combinación nivolumab/ipilimumab en
incluyen la monoterapia anti-PD-1 con pembrolizumab (categoría 1) o nivolumab comparación con la monoterapia PD-1 incluyen: voluntad del paciente de asumir
(categoría 1), o el tratamiento de combinación de nivolumab/ipilimumab un riesgo alto por eventos adversos inmunológicos; ausencia de comorbilidades
(categoría 1). Se ha demostrado que los inhibidores de puntos de control o procesos autoinmunes que elevarían el riesgo de eventos adversos
inmunitario son efectivos independientemente del estado de mutación del BRAF. inmunológicos; soporte social para el paciente y cumplimiento anticipado con el
El grupo de expertos de NCCN considera que todas las opciones de inhibidores equipo médico para el control de toxicidades, y ausencia o expresión de PD-L1
de puntos de control inmunitario recomendadas son adecuadas para tisular baja.
enfermedades metastásicas con mutación del BRAF y sin mutación del BRAF
(forma salvaje). El uso de PD-L1 como biomarcador para la elección de un Para pacientes con enfermedad metastásica distante o no resecable que tienen
tratamiento anti-PD-1 y/o un tratamiento combinado nivolumab/ipilimumab es un una mutación de activación del BRAF V600, las opciones de primera línea de
tema de investigación emergente con una aplicación no uniforme en las tratamientos dirigidos por BRAF incluyen el tratamiento con combinación de
inhibidores del BRAF/MEK con dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib o

Melanoma: cutáneo
encorafenib/binimetinib. Todos estos regímenes son opciones de categoría 1 expertos de NCCN considera que el tratamiento con combinación de inhibidores
basadas en los resultados de ensayos de fase 3 en el contexto de primera línea del BRAF/MEK (o el tratamiento con inhibidores del BRAF como agente único si
(es decir, COMBI-d, COMBI-v, CoBRIM, COLUMBUS). Si bien vemurafenib y el tratamiento combinado está contraindicado) es una opción de tratamiento
dabrafenib están aprobados por la FDA como tratamientos de agente único para adecuada para enfermedades metastásicas con cualquier tipo de mutaciones de
pacientes con melanoma metastásico distante o no resecable con mutación del activación del BRAF V600 (incluye V600E, V600K, V600R, V600D y otras). Si
BRAF V600E397,398, estos agentes casi nunca son administrados sin una bien trametinib está aprobado por la FDA para usarse como agente único para
inhibición del MEK en simultáneo. Se demostró que el tratamiento con tratar a pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación del
combinación de inhibidores del BRAF/MEK tiene un índice de respuesta, SLP y BRAF V600E399, la monoterapia con trametinib ya no es una opción de
SG superior que la monoterapia de inhibidores del BRAF, como así también un tratamiento recomendada por NCCN debido a su eficacia relativamente deficiente
perfil de toxicidad similar o mejor, por lo que el grupo de expertos de NCCN en comparación con la monoterapia de inhibidores del BRAF y al tratamiento con
recomienda la monoterapia de inhibidores del BRAF solo en aquellos casos combinación de inhibidores del BRAF/MEK.
excepcionales en los que el tratamiento combinado está contraindicado. En estos
casos, la monoterapia de inhibidores del BRAF sigue siendo una opción de Para los pacientes con mutaciones del BRAF V600 registradas, la elección entre
tratamiento, en especial si el paciente no es un candidato adecuado para recibir inhibidores de puntos de control inmunitario de primera línea o tratamientos
un tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario. Los regímenes dirigidos por BRAF puede ser difícil debido a la falta de ensayos clínicos
de tratamientos que combinan dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib y comparativos de fase III. Hay ensayos clínicos en curso para responder
encorafenib/binimetinib están aprobados por la FDA para el tratamiento de preguntas sin respuestas con respecto a la secuenciación óptima o a la
pacientes con melanoma metastásico distante o no resecable con mutaciones combinación de estos agentes. La recomendación para el tratamiento sistémico
BRAF V600E o V600K, según lo detectado por pruebas autorizadas por la de primera línea debe basarse en el ritmo de la enfermedad, la presencia o
FDA397-401,690. La prueba Cobas 4800 de mutación del BRAF V600, una prueba ausencia de síntomas asociados con el cáncer, y los antecedentes de
para detectar la mutación del BRAF V600E, fue aprobada por la FDA como un enfermedades autoinmunes del paciente o el riesgo estimado (según los
diagnóstico complementario para la selección de pacientes para ser tratados con antecedentes familiares) de activar la autoinmunidad mediante la inmunoterapia.
vemurafenib. El kit THxID BRAF, una prueba para detectar mutaciones BRAF Dado que las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario
V600E o V600K, fue aprobado por la FDA como un diagnóstico complementario pueden demorar en desarrollarse, el tratamiento dirigido por BRAF puede ser
para la selección de pacientes para ser tratados con dabrafenib y trametinib. El preferible en casos en los que la enfermedad es sintomática o progresa
grupo de expertos de NCCN recomienda que el estado mutacional del BRAF se rápidamente, o en los que la salud global del paciente parece deteriorarse. Otros
evalúe mediante las pruebas aprobadas por la FDA o en un centro autorizado por pacientes con melanoma metastásico asintomático pueden ser buenos
las Enmiendas para el Mejoramiento de los Laboratorios Clínicos. La coloración candidatos para recibir un tratamiento con inhibidores de puntos de control
inmunohistoquímica (IHQ) positiva del tumor para VE1 es suficiente para inmunitario, ya que puede haber tiempo de que surja una respuesta inmune
comenzar un tratamiento dirigido en pacientes que están sintomáticos o que antitumoral duradera. Los perfiles de seguridad y los enfoques de control de EA
tienen una enfermedad de progreso rápido. Debido al riesgo de falsos positivos y difieren considerablemente entre el tratamiento dirigido por BRAF y el tratamiento
falsos negativos, todos los resultados IHQ de VE1, tanto positivos como con inhibidores de puntos de control inmunitario; por lo tanto, la elección de un
negativos, se deben confirmar mediante secuenciación. El grupo de expertos de tratamiento debe basarse en la consideración del estado de salud global del
NCCN recomienda que el tejido para análisis genético se obtenga de una biopsia paciente, su historia clínica, los tratamientos simultáneos, las comorbilidades y
de la metástasis actual (preferido) o bien de material de archivo. El grupo de el cumplimiento.

Melanoma: cutáneo
Cuándo suspender el tratamiento o cambiar de tratamiento sistémico miembros del grupo de expertos pueden continuar a veces con el tratamiento con
Conforme a los prospectos de la FDA, el grupo de expertos de NCCN inhibidores de puntos de control inmunitario más allá de una progresión, ya que
recomienda suspender el tratamiento sistémico en casos de toxicidad no se ha descrito que se desarrollaron respuestas después de una progresión inicial
aceptable. Si hay una enfermedad residual en el momento de la suspensión, (algunas veces definido como “pseudoprogresión”). Por lo tanto, en pacientes
se recomienda cambiar por otro tipo de tratamiento diferente. Ver Pautas para tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario, se recomienda
la elección de tratamiento en pacientes con tratamientos previos. confirmar la progresión antes de decidir cambiar por otro tipo de tratamiento.
Esto es particularmente importante en pacientes con opciones limitadas de
Todos los pacientes que reciben actualmente tratamiento sistémico para la tratamientos posteriores (es decir, los que tiene un BRAF-V600 no mutado).
enfermedad metastásica distante deben ser evaluados periódicamente para ver Para los pacientes que logran una respuesta completa, una respuesta parcial o
su respuesta o progresión, tanto mediante exámenes clínicos como mediante alcanzan una enfermedad estable mientras reciben inhibidores de puntos de
estudios por imágenes. Las modalidades de estudios por imágenes control inmunitario, sigue sin conocerse la duración óptima para administrar el
recomendadas son las mismas que para los estudios de diagnóstico iniciales, tratamiento después de alcanzar la mejor respuesta clínica. Si bien hay análisis
según lo descrito en las Pautas generales para los estudios por imágenes en exploratorios de ensayos prospectivos que muestran una alta durabilidad de las
pacientes con melanoma. respuestas mucho tiempo después de la suspensión del tratamiento con
inhibidores de puntos de control inmunitario, no hay datos de ensayos
El grupo de expertos de NCCN considera que cambiar de tratamiento sistémico
aleatorizados prospectivos que comparen el tratamiento con una duración
es apropiado si se confirma la progresión de la enfermedad durante o después
determinada versus un tratamiento en curso después de que se alcanza la mejor
del ciclo del tratamiento sistémico. Además, para quienes hayan recibido un
respuesta clínica. Sin datos prospectivos de alta calidad, hay una amplia variedad
tratamiento dirigido por BRAF y lograron un beneficio clínico máximo (pero no
de prácticas clínicas.
una remisión completa), se puede considerar la posibilidad de cambiar a un
tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario. Si bien no hay una Recomendaciones para tratamiento sistémico posterior o de
definición estándar del beneficio clínico máximo, suele definirse como el hecho segunda línea
de no tener una regresión tumoral adicional en al menos 2 exploraciones Para los pacientes con una enfermedad metastásica distante tratada
consecutivas con 12 semanas de distancia. Sin embargo, para los pacientes con previamente, los datos sobre la eficacia y la seguridad de determinados
tratamiento dirigido por BRAF con opciones limitadas de tratamientos posteriores tratamientos sistémicos por lo general son menos contundentes que los datos en
(es decir, aquellos en los que el tratamiento no tuvo resultado o que no sean el contexto de tratamientos de primera línea. Para una amplia variedad de
elegibles para un tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario), agentes, hay datos prospectivos que demuestran actividad en pacientes tratados
es razonable continuar con el tratamiento dirigido por BRAF después de la previamente, pero los ensayos prospectivos que comparan estas opciones son
confirmación de una respuesta parcial o enfermedad estable, ya que cambiar por limitados e incluyeron en gran medida a pacientes cuyos tratamientos previos no
tratamientos menos efectivos puede provocar una progresión de la enfermedad. incluyeron opciones dirigidas por BRAF ni inhibidores de puntos de control
Se desconoce cuál es la duración óptima para administrar un tratamiento dirigido inmunitario, que son las opciones que ahora se prefieren como tratamientos de
por BRAF después de lograr una respuesta completa duradera, una respuesta primera línea. La interpretación de datos de este contexto es compleja porque la
parcial o una enfermedad estable. población de pacientes es sumamente heterogénea en cuanto a la cantidad y los
tipos de tratamientos sistémicos previos que recibieron, la ubicación y la
Para los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario,
extensión de la enfermedad metastásica, y la velocidad de la progresión
pueden ocurrir respuestas tardías o mejoras tardías en la respuesta. Algunos

Melanoma: cutáneo
(sintomática o no). Dada la falta de datos de alta calidad y la amplia gama de combinación de inhibidores del BRAF/MEK) solo se recomienda para pacientes
escenarios que se presentan en la clínica, el grupo de expertos de NCCN con mutaciones de activación del BRAF V600, y no hay consenso entre los
enumera una gran cantidad de opciones aceptables como tratamiento sistémico expertos con respecto al uso de la expresión de PD-L1 como biomarcador para
posterior o de segunda línea, con la recomendación general de considerar elegir un tratamiento anti-PD-1 (monoterapia o combinación de nivolumab/
tratamientos cuyos mecanismos de acción sea diferente al de las líneas ipilimumab). Ver Recomendaciones para tratamiento sistémico de primera línea
anteriores que produjeron una respuesta deficiente o la progresión de la para recibir orientación sobre las pruebas de mutaciones del BRAF.
enfermedad. Las siguientes secciones describen primero los motivos para incluir
cada una de las opciones mencionadas como tratamiento sistémico posterior o Si bien el ensayo Checkmate 067 mostró que ipilimumab tiene un índice de
de segunda línea y luego analizan las recomendaciones para elegir entre respuesta, una SLP y una SG inferior que la combinación de nivolumab/
estas opciones. ipilimumab y que la monoterapia con nivolumab, este ensayo incluyó solo a los
pacientes sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada. No está
Opciones para tratamiento sistémico posterior o de segunda línea claro si los resultados serían los mismos en pacientes que tuvieron una
Tratamientos dirigidos por BRAF e inhibidores de puntos de control inmunitario progresión después de un tratamiento sistémico previo, en particular si las líneas
A partir de los resultados positivos de los ensayos de fase III que respaldan los de tratamiento previas incluyeron inhibidores de puntos de control inmunitario.
tratamientos de primera línea recomendados, se incorporaron dentro de las Por este motivo, ipilimumab está incluido entre las opciones aceptables de
pautas los siguientes regímenes con inhibidores de puntos de control inmunitario tratamiento sistémico en pacientes tratados previamente. Además, si bien hay
y de tratamientos dirigidos por BRAF como opciones de tratamiento sistémico varios ensayos prospectivos que demostraron que la actividad del ipilimumab en
posterior o de segunda línea para pacientes que califiquen: nivolumab, pacientes con melanoma no resecable en estadio III/IV tratado previamente, los
pembrolizumab, combinación de nivolumab/ipilimumab, dabrafenib/trametinib, tratamientos previos no incluyeron tratamientos dirigidos por BRAF ni inhibidores
vemurafenib/cobimetinib o combinación de encorafenib/binimetinib. No obstante, de puntos de control inmunitario.
debido a la falta de datos de ensayo de fase III en pacientes con enfermedad
Interleucina-2
metastásica tratada previamente, estos regímenes son opciones recomendadas
Si bien está asociada con un riesgo considerable de toxicidad grave, la IL-2 sigue
de categoría 2A (en lugar de ser de categoría 1) para tratamiento sistémico
siendo una opción en el contexto de tratamientos posteriores o de segunda línea
posterior o de segunda línea. Tal como se describe en secciones anteriores, los
porque puede proporcionar supervivencia a largo plazo para el pequeño
resultados de ensayos de fase I/II en pacientes con enfermedad avanzada
porcentaje de pacientes (<10 %) con respuesta completa623-627. No obstante,
tratada previamente respaldan los tratamientos sistémicos posteriores o de
debido al bajo índice de respuesta y a la alta toxicidad, la IL-2 no es una opción
segunda línea para algunas de estas opciones (por ej., vemurafenib/cobimetinib,
preferida, ya que se considera menos segura y menos efectiva que los
dabrafenib/trametinib, pembrolizumab). El uso de la monoterapia de nivolumab
inhibidores de puntos de control inmunitario o que las opciones de tratamientos
en pacientes tratados previamente es respaldado por datos de ensayos de fase
dirigidos por BRAF.
III en este contexto (Checkmate 037) pese a que los resultados fueron menos
contundentes que los que se vieron en el contexto de tratamientos de primera T-VEC ± Ipilimumab
línea. Al igual que en el contexto de tratamientos de primera línea, la monoterapia A partir de los resultados de un ensayo aleatorizado de fase II que muestra que la
de inhibidores del BRAF solo se recomienda si hay contraindicaciones para el T-VEC intralesional mejoró el índice de respuesta en pacientes tratados con
tratamiento con combinación de inhibidores del BRAF/MEK; el tratamiento ipilimumab sistémico570, esta combinación figura como opción para pacientes con
dirigido por BRAF (monoterapia de inhibidores del BRAF o tratamiento con metástasis inyectables. Como los resultados del ensayo no demuestran una

Melanoma: cutáneo
mejora en la SLP o SG, el tratamiento de combinación de ipilimumab/T-VEC es rendimiento muy bajo, que hayan tenido una progresión pese a diferentes líneas
una recomendación de categoría 2B, que solo figura como una opción para de tratamiento y que no son elegibles para las opciones de tratamiento sistémico
tratamiento posterior o de segunda línea (no de primera línea) y no es una opción preferidas.
preferida. Si bien por lo general se prefiere el tratamiento anti-PD-1 antes que
ipilimumab, el grupo de expertos de NCCN votó no incluir el tratamiento de Pautas para la elección de tratamiento en pacientes con tratamientos
combinación de T-VEC más el tratamiento sistémico anti-PD-1 como opción previos
recomendada; por un lado, porque hay pocos datos de ensayos aleatorizados La elección de un tratamiento sistémico posterior o de segunda línea sigue
sobre esta combinación específica y, por otro lado, porque el efecto de agregar siendo un desafío considerable debido a la falta de comparaciones aleatorizadas
T-VEC al ipilimumab fue bastante moderado. prospectivas en este contexto y al hecho de que la mayoría de los datos son de
pacientes cuyos tratamientos previos no incluyeron los que actualmente se
Imatinib recomiendan como opciones de primera línea (es decir, combinación de
Las mutaciones de activación del KIT son poco comunes en pacientes con inhibidores del BRAF/MEK, monoterapia anti-PD-1, tratamiento combinado de
melanoma cutáneo, pero para quienes la tienen, imatinib puede ser útil para el ipilimumab/nivolumab). Como parte de una iniciativa de NCCN para proporcionar
control de la enfermedad. Entre los pacientes con mutaciones de activación del orientación sobre la elección de tratamientos teniendo en cuenta la evidencia, la
KIT, menos de la mitad respondieron a imatinib, y todavía no se han realizado eficacia relativa, la toxicidad y otros factores a considerar en la elección de un
ensayos aleatorizados para evaluar el impacto en la SLP y la SG96-98. Por estos tratamiento, el grupo de expertos en melanoma de NCCN categorizó todos los
motivos, imatinib no figura como un agente preferido, incluso para pacientes con regímenes de tratamiento sistémico recomendados como “preferido”, “otra opción
mutaciones que califican, pero puede ser útil para aquellos que no son elegibles recomendada” o “útil en determinadas circunstancias”. Para los tratamientos
o no responder a tratamientos más efectivos (es decir, inhibidores de puntos de sistémicos posteriores o de segunda línea para enfermedades avanzadas, la
control inmunitario, tratamiento dirigido por BRAF). estratificación de preferencias es particularmente compleja porque la preferencia
depende en gran medida de los detalles la historia clínica de cada paciente. Se
Tratamiento citotóxico deben considerar muchos factores específicos de cada caso para elegir un
Dado que ensayos aleatorizados demostraron que los inhibidores de puntos de tratamiento de segunda línea, incluida la respuesta y las toxicidades a
control inmunitario y los regímenes dirigidos por BRAF son todos más efectivos tratamientos anteriores, la tasa de progresión de la enfermedad subyacente
que la quimioterapia, el tratamiento citotóxico no está entre las opciones (sintomática o no), la presencia o ausencia de progresión en el SNC, la presencia
preferidas para tratamiento sistémico, incluso en pacientes tratados previamente. de síntomas, la reserva fisiológica del paciente, y la preferencia y cumplimiento
No obstante, para aquellos que el tratamiento no tuvo resultado o que no son del paciente.
elegibles para opciones más efectivas, se puede considerar la posibilidad de un
tratamiento citotóxico. Algunas veces se observan respuestas notables a En general, si un paciente tuvo una progresión del melanoma durante un
tratamientos citotóxicos, y estos enfoques pueden ayudar a controlar la tratamiento sistémico o poco tiempo después de este, volver a realizar el mismo
enfermedad o a reducir la carga tumoral. tratamiento o un tratamiento de la misma clase probablemente no dé una
respuesta y no se recomienda hacerlo. La excepción a esta regla es que, para
Mejor cuidado paliativo pacientes que tuvieron una progresión después de un tratamiento con inhibidores
Dada la cantidad de opciones efectivas entre las que se puede elegir, el de puntos de control inmunitario como agente único, el tratamiento con
tratamiento activo es apropiado para la mayoría de los pacientes. El mejor combinación nivolumab/ipilimumab es una opción de tratamiento razonable.
tratamiento de soporte suele reservarse para quienes tienen un estado de Además, si bien los agentes anti-CTLA-4 (ipilimumab) y anti-PD-1 (es decir,

Melanoma: cutáneo
nivolumab, pembrolizumab) son ambos inhibidores de puntos de control equipo de cuidados son fundamentales para identificar y controlar de forma
inmunitario, no son considerados la misma clase de agentes porque atacan efectiva los EA. Se puede encontrar un resumen de las recomendaciones para la
diferentes moléculas. Por lo tanto, para pacientes que recibieron anteriormente monitorización y el control de las toxicidades asociadas al sistema inmune con
ipilimumab, el tratamiento posterior con anti-PD-1 es una opción recomendada, y los inhibidores de puntos de control inmunitario en NCCN Guidelines para el
viceversa. Dado que, tanto para los inhibidores de puntos de control inmunitario control de toxicidades asociadas a la inmunoterapia. Hay dos grandes categorías
como para el tratamiento dirigido por BRAF hay datos que muestran respuestas de monitorización y control de EA inmunológicos, una para regímenes que
ante reintentar un mismo tratamiento, el grupo de expertos de NCCN recomienda contienen ipilimumab y otra para la monoterapia anti-PD-1. Los médicos deben
que, para pacientes que experimentaron el control de la enfermedad (respuesta formarse sobre el patrón de toxicidades y el reconocimiento de estas, como así
completa, respuesta parcial o enfermedad estable) y que no tienen toxicidad también sobre las estrategias de control. Se recomienda firmemente realizar
residual, pero que luego presentaron una progresión o recaída de la enfermedad programas de capacitación formal, además de consultar de forma minuciosa y
>3 meses después de la suspensión del tratamiento, se puede considerar la regular 1) NCCN Guidelines para el control de toxicidades asociadas a la
reinducción con el mismo agente o la misma clase de agentes. inmunoterapia691 y los prospectos pertinentes394-396; 2) otros materiales
aprobados por la FDA con descripciones detalladas de los signos y síntomas de
Administración de inhibidores de puntos de control inmunitario los EA inmunológicos asociados al ipilimumab y los protocolos detallados para su
Para todas las opciones de tratamiento sistémico, consultar los prospectos para control692; y 3) los protocolos institucionales estándares para la monitorización y
conocer las recomendaciones de dosis. el control de EA inmunológicos, con conocimientos multidisciplinarios de
diferentes especialistas, según corresponda.
Ocurren EA asociados al tratamiento en un alto porcentaje de pacientes tratados
con agentes anti-CTLA-4 o anti-PD-1, y ocurren EA asociados de grados 3 y 4 Prevención y control de toxicidades de inhibidores del BRAF
hasta en un 22 % de los pacientes que reciben tratamiento anti-PD-1, 20 % a La fiebre es común en pacientes que reciben un tratamiento dirigido por BRAF y
30 % de los pacientes que reciben monoterapia con ipilimumab y en un 50 % a suele ser puntual, con su inicio entre 2 a 4 semanas después del comienzo del
60 % de los pacientes que reciben tratamiento con combinación de nivolumab/ tratamiento. La pirexia puede estar asociada a escalofríos, sudores nocturnos,
ipilimumab. Por lo tanto, la selección de cuidados de los pacientes y la erupción, deshidratación, anomalías de electrolíticas e hipotensión. La pirexia se
monitorización y control de EA son fundamentales para una administración debe controlar mediante la suspensión del tratamiento y el uso de antipiréticos
segura de todos estos agentes. Entre otros factores, la selección de pacientes como acetaminofeno y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Detener
debe tener en cuenta la edad, las comorbilidades (por ej., procesos de o suspender un tratamiento con inhibidores del BRAF/MEK en el inicio de la
enfermedades cuyas manifestaciones puedan confundirse con toxicidades pirexia también interrumpirá el episodio. Después de solucionar los síntomas
asociadas al sistema inmune), medicamentos simultáneos (por ej., tratamientos asociados a la fiebre y la pirexia, se puede intentar retomar el tratamiento con
inmunosupresores) y el estado de rendimiento general. A los pacientes con inhibidores del BRAF/MEK con una dosis reducida. Luego de la segunda
trastornos autoinmunes subyacentes por lo general no se los incluye en exposición, pueden repetirse los eventos de pirexia. Los pacientes tratados con
tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunitario. tratamientos dirigidos por BRAF también deben saber que deben informar si
tienen dolor e inflamación en las articulaciones, cambios en la visión y
Es fundamental realizar una monitorización de cerca de posibles eventos
manifestaciones cutáneas. Los pacientes que desarrollan complicaciones en la
adversos inmunológicos mortales en pacientes que reciben inhibidores de puntos
piel deben ser derivados de inmediato a un dermatólogo para control y
de control inmunitario. Además de investigar de forma proactiva los síntomas, la
monitorización. Se les debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de la
educación del paciente y de enfermería y la comunicación frecuente con el

Melanoma: cutáneo
fotosensibilidad asociada a estos agentes y se les debe aconsejar que minimicen uso de radiación como consolidación, según sea necesario. Después del
la exposición a UV, usen vestimenta de protección ante UV y bloqueador solar tratamiento de la metástasis cerebral, las opciones de tratar los focos
con FPS alto. extracraneales son las mismas para pacientes sin metástasis cerebrales. El
tratamiento con ipilimumab está asociado al potencial de un control de la
Los inhibidores del BRAF/MEK pueden interactuar con la radiación y provocar enfermedad a largo plazo fuera del SNC.
mayor toxicidad pulmonar, dermatológica, visceral y en el SNC. Se debe
considerar la posibilidad de suspender los inhibidores del BRAF y/o MEK ≥3 días En pacientes con metástasis cerebrales y extracraneales, se puede administrar
antes y después de la radioterapia fraccionada y ≥1 día antes y después de la un tratamiento sistémico durante o después del tratamiento de la enfermedad del
radiocirugía estereotáxica (u otros regímenes de dosis alta por fracción). SNC, con la excepción de la dosis alta de IL-2, que tiene poca eficacia en
pacientes con metástasis cerebrales no tratadas previamente y que puede
Control de toxicidades de la interleucina-2 empeorar el edema que rodea la metástasis no tratada. No hay consenso sobre
Se debe tener cuidado en la administración de altas dosis de IL-2 debido al alto el valor del tratamiento con IL-2 en pacientes con metástasis cerebrales
grado de toxicidad. Si se considera usar IL-2, el grupo de expertos de NCCN pequeñas, pero sin edema peritumoral significativo; se puede considerar el
recomienda a los pacientes recibir tratamiento en instituciones con experiencia tratamiento con IL-2 en casos seleccionados (categoría 2B). Las interacciones
pertinente. Las contraindicaciones para IL-2 incluyen una reserva orgánica entre la radioterapia y los tratamientos sistémicos deben considerarse muy
inadecuada, un estado de rendimiento deficiente y una afectación cerebral activa seriamente, ya que hay un potencial de aumento de la toxicidad, en particular con
o no tratada. Además, los miembros del grupo manifestaron su inquietud sobre tratamientos dirigidos por BRAF y radiación de forma simultánea o secuencial.
posibles toxicidades sinérgicas entre ipilimumab y IL-2 en alta dosis, en especial
en el tracto gastrointestinal. Seguimiento
Ante la falta de datos claros, hay opiniones muy variadas sobre el seguimiento
Recomendaciones para el tratamiento de pacientes con metástasis
cerebrales apropiado para pacientes con melanoma. Se debate sobre los métodos de
seguimiento apropiados y la frecuencia de los exámenes y otras pruebas. Hasta
Para pacientes con metástasis cerebrales, el tratamiento de la enfermedad del
el momento no hay datos que respalden que la detección presintomática de la
SNC suele tener prioridad en un esfuerzo por retardar o prevenir hemorragias
metástasis visceral mejore la evolución del paciente. Mientras que el objetivo
intratumorales, convulsiones o disfunción neurológica. El tratamiento de las
clínico inmediato evidente para un seguimiento constante de los pacientes sin
metástasis cerebrales se basa en los síntomas, la cantidad de lesiones presentes
evidencia de enfermedad es la identificación de recaídas o de un segundo
y la ubicación de las lesiones, tal como se describe en NCCN Guidelines para el
melanoma primario, es importante tener en cuenta el impacto a largo plazo del
cáncer del sistema nervioso central. Se puede administrar una radiocirugía
seguimiento constante en cuanto a la mejora de supervivencia, la calidad de vida
estereotáxica o una RT cerebral total como tratamiento primario o adyuvante
del paciente y la exposición a riesgos asociados a algunos métodos de
después de una extirpación quirúrgica. En comparación con la RT cerebral total,
seguimiento693-695.
la radiocirugía estereotáxica puede tener una mejor seguridad a largo plazo y
admitir un registro temprano de una enfermedad de SNC estable, lo que permite Modalidades de seguimiento
acceder antes a agentes sistémicos y ensayos clínicos que requieren una
enfermedad de SNC estable. Para pacientes con mutación del BRAF que Las modalidades de seguimiento que se han probado en pacientes con
presentan una enfermedad sistémica de SNC, se suele ofrecer un tratamiento melanoma incluyen el autoexamen o la declaración de síntomas por parte del
sistémico con inhibidores del BRAF/MEK como tratamiento de primera línea y el paciente, la exploración física clínica, análisis de sangre y diferentes modalidades

Melanoma: cutáneo
de estudios por imágenes (por ej., radiografía de tórax, ecografía, TC, TEP/TC, estadificación y seguimiento de pacientes con melanoma134. Se incluyeron datos
RM). Se evaluó la utilidad de estas modalidades en estudios retrospectivos y de de 74 estudios que analizaron 10 528 pacientes. Tanto para la estadificación
observación en cuanto a la proporción de lesiones (recidivas y segundos como para el seguimiento, se encontró que la ecografía estuvo asociada a la
melanomas primarios) detectados por los métodos de seguimiento utilizados. mayor sensibilidad y especificidad para metástasis de ganglios linfáticos,
Estos estudios mostraron que la mayoría de las recidivas son detectadas por el mientras que TEP/TC fue superior para detectar metástasis distantes. No
paciente o durante la exploración física en la clínica. La proporción de recidivas obstante, la seguridad de la TC y de TEP/TC es una preocupación importante, ya
detectadas por pacientes varía entre los estudios (17 % a 67 %), al igual que la que hay varios estudios basados en grandes poblaciones que muestran que la
proporción de recidivas detectadas por exploración física del médico (14 % a exposición acumulada a radiación por la repetición de TC y pruebas de
55 %), pero claramente ambas modalidades son fundamentales para una resonancia nuclear puede estar asociada a un mayor riesgo de cáncer694,695,710.
vigilancia efectiva durante el seguimiento696-702. Los estudios por imágenes
detectaron entre el 7 % y el 49 % de las recidivas126,696,698-702. Los métodos de La ecografía del lecho ganglionar ha surgido como una modalidad de
estudios por imágenes que detectaron recidivas incluyen la exploración por TC, seguimiento en pacientes que son elegibles para una BGLC, pero que no se les
la ecografía de ganglios linfáticos, la radiografía de tórax o la ecografía practica, o en aquellos en quienes el procedimiento no es exitoso o viable por
abdominal; la detección mediante RM de cerebro u otros métodos de estudios motivos técnicos. La ecografía de seguimiento suele usarse en pacientes con un
por imágenes fue poco frecuente696,698,700-702. Aun en estudios prospectivos en los ganglio centinela positivo que eligió no hacerse una linfadenectomía completa.
que se hicieron pruebas de laboratorio de forma periódica, la detección de la Este enfoque demostró ser seguro en un ensayo prospectivo aleatorizado que
recidiva mediante análisis de sangre fue muy poco frecuente126,700. comparó el seguimiento con ecografía del lecho ganglionar con la
linfadenectomía completa en pacientes con un ganglio centinela positivo275.
Las recidivas detectadas por pacientes o en exploraciones físicas del médico Se esperan con ansias los resultados de un ensayo similar pero mucho
suelen ser locales, satélite regional o en tránsito o ganglionares, y con menor más grande276.
frecuencia distantes126,700. Por otro lado, las recidivas detectadas por estudios
por imágenes más probablemente sean distantes y ganglionares; las recidivas Patrones de recidiva
locales o en tránsito rara vez se detectan mediante estudios por imágenes126,700. Para poder diseñar un programa de seguimiento eficiente y efectivo, se debe
Estos hallazgos, junto con el bajo porcentaje de recidivas identificadas por comprender el riesgo global de recidiva de cada estadio, el tiempo promedio de la
algunos estudios por imágenes696,698,701,702, sugieren que los estudios por recaída inicial y la posible ubicación de las recidivas.
imágenes se pueden usar con moderación para el seguimiento, en especial en
pacientes que presentan un melanoma en estadio inicial que tienen menos Probabilidad de recidiva según el estadio
probabilidad de tener una recidiva con una enfermedad metastásica. La probabilidad de recidiva depende del estadio de la enfermedad primaria en su
manifestación inicial. Al aumentar el estadio en la manifestación inicial, aumenta
Métodos de estudios por imágenes: Sensibilidad, selectividad y seguridad
el riesgo de recidiva y cambia la distribución de las recidivas126,697,700,711,712. Las
Estudios sobre análisis médicos por imágenes informaron un beneficio bajo, tasas de recidiva para los melanomas in situ completamente extirpados son
resultados falsos positivos considerables (por lo general asociados a la mayor bastante bajas, por lo que se considera que los pacientes están curados después
ansiedad del paciente y a los costos médicos de los demás estudios de de la extirpación, salvo que haya recidivas locales de determinados subtipos
diagnóstico) y riesgos de exposición acumulada a la radiación693,694,703-709. Un (es decir, lentigo maligno)243,244,246,713.
metaanálisis de gran tamaño comparó las ecografías, TC, TEP y TEP/TC para la

Melanoma: cutáneo
Para los pacientes que presentan un melanoma de estadio I-II y que son recidivas locales o regionales, y todos los tipos de recidivas (locales, regionales
considerados sin enfermedad después del tratamiento inicial, las recidivas se y distantes) se desarrollan con mayor rapidez en pacientes que tuvieron una
distribuyen de la siguiente manera: aproximadamente el 15 % al 20 % son locales enfermedad avanzada en la manifestación inicial126,712. No obstante, más del
o en tránsito, ~50 % en ganglios linfáticos regionales y el 29 % en focos 95 % de las recidivas distantes y ganglionares regionales observadas se
metastásicos distantes711,712. En pacientes que presentan un melanoma en detectaron dentro de los 3 años en melanomas en estadio IIIA y IIIB, y dentro
estadio III, es más probable que las recidivas sean distantes (~50 %), y el resto de los 2 años en melanomas IIIC126.
se divide entre focos locales y ganglios linfáticos regionales126. Un subestadio
mayor dentro del estadio III en la manifestación inicial está asociado a una mayor En resumen, los pacientes que tenían una enfermedad más avanzada en la
proporción de recidivas distantes. manifestación inicial tienen más probabilidad de tener recidivas y de forma más
rápida. Los pacientes con enfermedad menos avanzada en la manifestación
Tiempo de la recidiva inicial tienen menos probabilidad de tener una recidiva, y esta será más lenta,
Por lo general, los melanomas de estadios tempranos tienen recidivas con menor particularmente con largos retardos asociados con el desarrollo de recidivas en
frecuencia, pero en un período prolongado, mientras que el melanoma de focos distantes. En pacientes que ya tuvieron una recidiva, las recidivas
estadios tardíos tienen recidivas más frecuentes y en un período más corto. Para posteriores suelen ocurrir en intervalos progresivamente más cortos712.
todos los estadios de melanoma, el riesgo de recidiva por lo general disminuye
con el tiempo (desde el diagnóstico), si bien no llega a ser cero en ningún Riesgo de desarrollar un segundo melanoma primario
momento126,697,698,700,712. Estudios indican que el riesgo de recidiva se estabiliza Los pacientes curados de un melanoma primario inicial tienen mayor riesgo de
entre un 2 % y un 5 %126,697,714,715. La recidiva tardía (más de 10 años después del desarrollar un segundo melanoma primario. Si bien las tasas varían, la mayoría
diagnóstico) está bien documentada, en especial para pacientes que presentan de los estudios informaron que el 2 % al 10 % de los pacientes con un primer
inicialmente un melanoma de estadio temprano714-716. Datos de diferentes melanoma primario desarrollan un segundo melanoma primario697,700,717-720. El
estudios sugieren que el tiempo que tarda el riesgo de recidiva en llegar a su riesgo de desarrollar un segundo melanoma primario por lo general disminuye
punto estable bajo depende del estadio de la enfermedad en su manifestación con el tiempo desde el diagnóstico del primer melanoma primario721. Alrededor de
inicial. En un estudio retrospectivo de pacientes con un melanoma en estadio I en un tercio de los segundos melanomas primarios se identifican en el mismo
su manifestación inicial (N = 1568), el 80 % de las 293 recidivas se desarrollaron momento o dentro de los 3 primeros meses del diagnóstico del primer
dentro de los primeros 3 años, pero se detectaron algunas recidivas (<8 %) entre melanoma717, y alrededor de la mitad se diagnostican dentro del primer año718.
5 y 10 años después del tratamiento inicial697. Un estudio prospectivo encontró Para pacientes que ya desarrollaron 2 melanomas primarios, el riesgo de
que, para pacientes con estadio I o II en su manifestación inicial, el riesgo de desarrollar un tercero es mayor (16 % al cabo de un año, y 31 % al cabo de
recidiva alcanzó un nivel bajo a los 4,4 años del diagnóstico inicial700. Para 5 años)718. Los segundos melanomas primarios suelen tener una recidiva en la
pacientes con enfermedad en estadio III en su manifestación inicial, el riesgo de misma región del cuerpo que la lesión original720 y suelen ser más finos que la
recidiva alcanzó niveles bajos después de solo 2,7 años700. Un estudio lesión original718,722, posiblemente debido a un mayor seguimiento clínico. La
retrospectivo en pacientes con enfermedad en estadio III en su manifestación probabilidad de desarrollar un segundo melanoma primario aumenta con la
inicial calculó el tiempo hasta que el riesgo de recaída bajó hasta el 5 % o menos, presencia de nevi atípicos/displásicos y con antecedentes familiares de
y encontró que este tiempo se acortaba a medida que el subestadio en la melanoma positivos718,722.
manifestación inicial era más alto (desde el estadio IIIA hasta IIIC)126. Las
recidivas en focos distantes ocurren durante un plazo más prolongado que las

Melanoma: cutáneo
Impacto del seguimiento a largo plazo diámetro de la metástasis más grande, de la cantidad de metástasis y de la
presencia de metástasis viscerales711,726.
Es difícil registrar el efecto del seguimiento intensivo sobre la evolución de
pacientes con melanoma. Un programa de seguimiento estructurado podría
Calidad de vida y bienestar emocional del paciente
permitir la detección temprana de una enfermedad con recidiva en un momento
Una consideración adicional al diseñar el programa de seguimiento es el impacto
en el que puede ser más propenso a un posible tratamiento curativo. Este
de la vigilancia en la calidad de vida del paciente. Mientras que los resultados
argumento para realizar un seguimiento es especialmente apropiado para
normales de exámenes pueden tener un efecto positivo en el bienestar emocional
pacientes con riesgo de un segundo melanoma primario, pacientes a los que no
del paciente, las consultas de seguimiento también pueden provocar estrés
se les practicó una BGLC para la recidiva ganglionar o para aquellos pacientes
asociado a trasladarse a una clínica, pasar por un examen médico y esperar los
con ganglio centinela positivo que eligieron no atravesar una linfadenectomía
resultados. Un metaanálisis de 15 estudios que informan sobre resultados
completa.
psicosociales en pacientes con melanoma en estadio temprano (I/II) encontró
Otros motivos que respaldan un programa de seguimiento estructurado incluyen que, si bien es frecuente que haya ansiedad en el seguimiento, los pacientes
la prestación de ayuda psicosocial regular, la identificación de condiciones valoran la tranquilidad, la información y el apoyo psicosocial728. En varias
similares en la familia, la detección de segundas neoplasias primarias que no son ocasiones los exámenes o estudios por imágenes de seguimiento fueron
melanomas, la educación del paciente y el registro de los resultados del motivados principalmente por solicitud del paciente.
tratamiento722-724.
El apoyo psicosocial para pacientes no solo influye en su calidad de vida, sino
Supervivencia posterior a la recidiva también en los resultados clínicos. Los pacientes de un estudio aleatorizado que
participaron de una intervención grupal psiquiátrica estructurada poco tiempo
Se supone que la detección temprana de recidiva es beneficiosa porque una
después de su diagnóstico y tratamiento quirúrgico inicial mostraron una
menor carga tumoral y una edad más joven están asociadas con mejores índices
tendencia a reducir las recidivas y mejorar considerablemente la supervivencia
de respuesta al tratamiento y a una mejor supervivencia. Sin embargo, este
que aquellos pacientes sin intervención grupal psiquiátrica723. Cabe destacar que
concepto no fue probado, incluso con el uso de tratamientos más efectivos para
la mejora en la capacidad de superación mediante conductas activas con el
melanomas avanzados. Se necesitan ensayos aleatorizados prospectivos para
tiempo se correlacionó con mejores evoluciones.
evaluar si el seguimiento mejora la supervivencia y para determinar cuál es la
frecuencia y duración óptimas de la vigilancia de seguimiento. Ante la falta de
Educación del paciente
estos ensayos, los patrones y factores de riesgo de supervivencia posterior a la
recidiva pueden ayudar a justificar el diseño de programas de vigilancia Se debe promover la educación preventiva sobre cáncer de piel en pacientes
adecuados. con melanoma y sus familiares729,730. Hay cada vez más evidencias de que el uso
regular de pantalla solar puede disminuir los casos de melanomas posteriores731.
Factores de riesgo para la supervivencia posterior a la recidiva Los pacientes pueden familiarizarse con los diferentes recursos que tratan la
La supervivencia posterior a la recidiva por lo general es deficiente y depende del prevención de cáncer de piel. El National Council on Skin Cancer Prevention
estadio de la enfermedad en su manifestación inicial, el foco de la recidiva, el proporciona una lista de recursos útiles en
estadio de la recidiva, el intervalo sin enfermedad, el espesor del tumor, la http://www.skincancerprevention.org/resources.
ulceración y la respuesta al tratamiento inicial para la recidiva711,715,725-727. La
supervivencia de metástasis ganglionares o distantes también depende del

Melanoma: cutáneo
Recomendaciones de NCCN por imágenes. El programa de seguimiento debe tener en cuenta la utilidad de
estos diferentes métodos de vigilancia en contextos diferentes. Mientras que la
Las recomendaciones de seguimiento descritas en esta sección son para la
exploración física y el registro de síntomas debe ser prioritario en pacientes que
vigilancia de la recidiva en pacientes sin evidencia de enfermedad. Las
presentan un melanoma de estadio I/II, se pueden incorporar estudios por
recomendaciones para la evaluación de la respuesta de la enfermedad al
imágenes en el seguimiento de pacientes que presentan una enfermedad más
tratamiento se describen en las secciones de cada tratamiento específico o se
avanzada o que tienen otros factores de riesgo de recidiva.
dejan a criterio del médico.
Recomendaciones frecuentes para todos los pacientes
Las recomendaciones de NCCN para el seguimiento se basan en gran medida en
estudios retrospectivos, en prácticas clínicas generalmente bien aceptadas y en Se recomienda realizar exámenes cutáneos y vigilancia al menos una vez al año
el consenso del grupo de expertos, por lo tanto, no son demasiado prescriptivas. de por vida para todos los pacientes con melanoma, incluidos aquellos que no
El grupo de expertos consideró que es adecuado recomendar un seguimiento tienen evidencia de enfermedad después del tratamiento de un melanoma in situ
dermatológico de por vida a los pacientes con melanoma con una frecuencia de estadio 0. Se deben realizar exámenes anuales minuciosos, ya que las
proporcional al riesgo. La evaluación de riesgos debe incluir la posibilidad de una exploraciones clínicas periódicas tienen el máximo beneficio diagnóstico; es el
recaída, metástasis o un segundo melanoma primario u otro cáncer de piel. Se método más rentable para la detección temprana de enfermedades tratables y
recomienda el criterio clínico para determinar el programa de seguimiento proporciona un beneficio diagnóstico adicional, ya que permite realizar estudios
adecuado según cada caso. El grupo de expertos recomienda el desarrollo de por imágenes en función de los síntomas o hallazgos clínicos. Los pacientes con
protocolos institucionales de seguimiento, que pueden ser coherentes con los factores de riesgo asociados a un mayor riesgo de melanomas primarios
parámetros generales de las pautas pese a que son diferentes según cada posteriores, como haber tenido melanomas primarios múltiples previos,
institución debido a la estructura, los recursos y procesos institucionales, y las antecedentes familiares de melanoma y la presencia de nevi atípicos/displásicos,
características de la población que es atendida. Como hay un riesgo mayor de se deben inscribir en programas de vigilancia más intensivos y pueden
por vida de cáncer de piel posteriores con o sin melanoma, es apropiado realizar beneficiarse de complementos como fotografías de cuerpo entero de alta
una vigilancia dermatológica de por vida con una frecuencia proporcional resolución. Se recomienda que haya una coordinación dentro del equipo clínico
al riesgo. para que el examen anual (y cualquier prueba posterior) no se repita entre las
especialidades. Los médicos deben educar a los pacientes para que después del
Para equilibrar el costo con la eficacia clínica, el programa de seguimiento debe tratamiento se realicen autoexámenes periódicos de la piel y de sus ganglios
depender de la variedad de factores específicos al paciente y a la enfermedad linfáticos si tuvieron un melanoma en estadios IA o IV (y si no tienen evidencia
asociados con el riesgo de recidiva, el riesgo de un segundo melanoma primario de enfermedad).
y la probabilidad de que la recidiva o el segundo primario se puedan tratar de
forma efectiva. Si bien sigue siendo polémico cuál es la duración óptima del Se puede considerar la posibilidad de realizar ecografías de ganglios linfáticos
seguimiento, probablemente no sea rentable hacer un seguimiento intensivo de regionales para pacientes con exploración física equívoca de ganglios linfáticos,
todos los pacientes con enfermedad metastásica después de cinco años. pacientes a quienes se les ofreció, pero no se les realizó una BGLC; pacientes
que se les indicó una BGLC, pero no fue posible o no fue exitosa; o pacientes
Es importante destacar que la mayoría de las recidivas se detectan a través de con una BGLC positiva a quienes no se les haya realizado una linfadenectomía
síntomas informados por el paciente y de hallazgos de exploraciones físicas completa. La ecografía de lecho ganglionar no reemplaza la BGLC ni la
informados por el médico o el paciente, y no tanto por la vigilancia con estudios linfadenectomía completa.

Melanoma: cutáneo
No se recomienda hacer análisis de sangre de rutina para detectar recidivas. radiografías de tórax de vigilancia, TC, RM cerebral y/o TEP/TC cada 3 a
Se debe obtener de inmediato estudios de diagnóstico iniciales apropiados, 12 meses (a menos que se exija lo contrario por la participación en un ensayo
incluidas imágenes radiológicas, en el caso de que hubiera signos o síntomas clínico) para detectar enfermedades con recidiva conforme al criterio del médico
preocupantes que indiquen una posible recidiva. (categoría 2B). Como la mayoría de las recidivas se manifiestan dentro de los
primeros 3 años (según el estadio y otros factores de riesgo), no se recomienda
El programa de seguimiento debe adaptarse según el riesgo de recidiva, realizar estudios por imágenes de rutina para detectar recidivas asintomáticas
antes del melanoma primario, y de la historia clínica familiar de melanomas, después de los 3 a 5 años.
e incluye otros factores como lunares atípicos, nevi displásicos y la inquietud
del paciente/médico. Las metástasis cerebrales previas aumentan el riesgo de metástasis cerebrales
nuevas, y el éxito del tratamiento aumenta a medida que disminuye la carga del
Recomendaciones específicas tumor del cerebro; por lo tanto, se recomienda una vigilancia más frecuente con
Estadio IA-IIA RM cerebrales para estos pacientes con metástasis cerebrales previas.
Para pacientes con melanoma de estadio IA a IIA, se debe realizar una historia
clínica y exploración física integral, con especial énfasis en los ganglios Cómo adaptar el programa de seguimiento: Consideraciones clave
regionales y la piel, cada 6 a 12 meses durante cinco años y a partir de allí una La frecuencia del seguimiento y la intensidad de los estudios por imágenes
vez al año según indicaciones clínicas. El consenso del grupo de expertos es que trasversales se deben basar en la probabilidad condicional de recidiva en
las imágenes para detectar enfermedades metastásicas o con recidiva cualquier momento después de que el paciente sea considerado libre de
asintomática no son útiles para estos pacientes. enfermedad, como así también las opciones de tratamiento. La vigilancia para
pacientes con mayor riesgo debe ser más frecuente que para aquellos con menor
Estadio IIB-IV riesgo, en especial durante los dos primeros años.
Para pacientes con melanoma de estadio IIB-IV, se debe realizar una historia
clínica y exploración física integral cada 3 a 6 meses durante 2 años, luego cada La intensidad e interpretación de los estudios por imágenes de sección
3 a 12 meses durante 3 años y a partir de allí una vez al año según indicaciones transversal también deben basarse en el potencial de falsos positivos, el deseo
clínicas. Los intervalos del seguimiento se deben adaptar según el subestadio y de evitar tratamientos innecesarios, la ansiedad del paciente, los posibles efectos
la evaluación de factores de riesgo de recidiva. Ante la falta de datos adversos de la exposición acumulativa a la radiación y los costos médicos, como
significativos sobre la asociación de rutinas estrictas de estudios por imágenes de así también en las opciones de tratamiento disponibles en el caso de que se
vigilancia y mejores resultados a largo plazo para el estadio IIB-IIC, las detecte una recidiva asintomática.
recomendaciones siguen siendo polémicas. Los estudios por imágenes del SNC
como vigilancia de rutina durante 3 años pueden prevenir algunas de las Todos los datos disponibles sobre riesgo de recidiva, vigilancia y supervivencia
morbilidades sustanciales que pueden tener pacientes en estadio IIIC que se basan en pacientes tratados en la época anterior de la quimioterapia, que por
presentan una recidiva de SNC sintomática. No obstante, la vigilancia mediante lo general era ineficaz, y no en los actuales tratamientos dirigidos o en las
RM cerebral después de los tres años tiene pocos resultados y, por lo tanto, inmunoterapias con puntos de control. Se necesitan análisis prospectivos para
probablemente no sea útil. determinar si el uso de nuevos tratamientos dirigidos e inmunoterapias tendrán
un impacto sobre las recomendaciones de vigilancia en pacientes asintomáticos
Si bien no se recomienda en la referencia, ante la falta de datos contundentes, el con riesgo alto.
grupo de expertos reconoció que se puede considerar la posibilidad de realizar

Melanoma: cutáneo
Tratamiento de la recidiva referencia (TC y TEP/TC o RM) para la estadificación y para evaluar signos o
síntomas específicos (categoría 2B).
Recomendaciones de NCCN
Enfermedad persistente o recidiva de cicatriz local Se debe considerar la posibilidad de participar en un ensayo clínico en todos los
El grupo de expertos reconoció la distinción entre recidiva de cicatriz verdadera casos de recidiva local, satélite o en tránsito. Ante la falta de enfermedad
local después de una escisión inicial inadecuada (que probablemente represente extrarregional, se recomienda, siempre que sea viable, realizar una escisión
una enfermedad persistente a nivel local) y una recidiva local después de una quirúrgica completa para limpiar los márgenes. Se puede considerar el mapeo
escisión inicial adecuada (que probablemente represente una enfermedad linfático con BGLC en pacientes con enfermedad en tránsito resecable según
linfática dérmica que aparece en la proximidad de la cicatriz de escisión cada individuo (categoría 2B). No está claro cuál es la relevancia del pronóstico
amplia)732. En la primera situación, definida por la presencia de una fase de de una BGLC positiva en pacientes con recidiva regional local establecida.
crecimiento in situ o radial, el pronóstico después de la repetición de la escisión
está asociado a la microestadificación de la recidiva, mientras que el segundo Las opciones de tratamiento de recidivas locales, satélites o en tránsito no
escenario es similar a nivel pronóstico a la enfermedad regional con recidiva. resecables incluyen la inyección intralesional con T-VEC, ILP o ILI con melfalán,
o un tratamiento sistémico (según lo recomendado para enfermedades
Para la enfermedad persistente o la recidiva de cicatriz verdadera local después metastásicas). Las siguientes son alternativas de categoría 2B: inyecciones
de un tratamiento primario inadecuado, se requiere una biopsia para confirmar. intralesionales con BCG, IFN alfa o imiquimod tópico IL-2 (para lesiones dérmicas
Las pautas para esta biopsia deben ser las mismas que para los tumores superficiales), tratamiento de ablación local o RT.
primarios. Los estudios de diagnóstico iniciales deben ser similares a los del
tumor primario según las características de la microestadificación. Se recomienda Después de una respuesta completa a cualquiera de estas modalidades, las
la repetición de la escisión con márgenes apropiados, con o sin mapeo linfático y opciones incluyen la participación en un ensayo clínico o la observación. Para los
BGLC según las características del tumor primario. El tratamiento adyuvante se pacientes considerados libres de enfermedad mediante una cirugía, una opción
debe basar en el estadio patológico de la recidiva y debe ser similar al de los adicional de tratamiento adyuvante es IFN alfa en alta dosis (categoría 2B).
tumores primarios de estadio equivalente.
Recidiva ganglionar regional
Recidiva local, satélite y/o en tránsito Para pacientes que presentan una recidiva ganglionar regional, se debe
La recidiva clínica inicial se debe confirmar a nivel patológico siempre que sea confirmar el diagnóstico clínico mediante una biopsia con AAF (preferido) o una
posible o si se lo indica por motivos clínicos. La patología se debe confirmar biopsia central, incisional o escisional. Se debe evaluar el tejido de la recidiva
mediante citología con AAF, de ser viable, o con una biopsia central, incisional o (preferido) o el tejido de archivo para conocer el estado de mutación si se
escisional. Las recidivas locales o satélite se dan en la dermis profunda o en la considera al paciente para un tratamiento dirigido o para inscribirse en un ensayo
grasa subcutánea dentro de la cicatriz del melanoma o en la metástasis satélite clínico que incluya el estado de mutación como un criterio de elegibilidad. Se
adyacente a la cicatriz del melanoma. Por definición, son recidivas posteriores a recomienda realizar estudios por imágenes de referencia (TC y TEP/TC o RM)
una adecuada escisión inicial amplia y sin fase de crecimiento in situ o radial. Se para la estadificación y para evaluar signos o síntomas específicos
debe evaluar el tejido de la recidiva (preferido) o el tejido de archivo para conocer (categoría 2B).
el estado de mutación si se considera al paciente para un tratamiento dirigido o
Para pacientes a los que no se les practicó una linfadenectomía previa o que
para inscribirse en un ensayo clínico que incluya el estado de mutación como un
tuvieron una linfadenectomía incompleta, se aconseja realizar una
criterio de elegibilidad. Se recomienda realizar estudios por imágenes de

Melanoma: cutáneo
linfadenectomía completa. Si el paciente tuvo una linfadenectomía completa

previa, se recomienda, de ser viable, la escisión de la recidiva hasta márgenes
negativos. Después de una extirpación completa de la recidiva ganglionar, las
opciones de tratamiento adyuvante incluyen un ensayo clínico, una observación
o, en pacientes sin tratamiento previo, una alta dosis o IFN alfa pegilado, alta
dosis de ipilimumab (categoría 2B) o bioquimioterapia (categoría 2B). También se
puede considerar la radiación adyuvante en el lecho ganglionar en pacientes
seleccionados con riesgo alto según el tamaño, la ubicación y la cantidad de
ganglios afectados y/o la extensión extraganglionar macroscópica (categoría 2B).
Para pacientes con recidiva ganglionar extirpada de forma incompleta,
enfermedad no resecable o enfermedad sistémica, las opciones incluyen el
tratamiento sistémico (preferido), ensayo clínico, RT paliativa, inyección
intralesional con T-VEC o mejor tratamiento de soporte (ver NCCN Guidelines
para cuidados paliativos).
Recidiva distante
Para pacientes que presentan una recidiva distante, los estudios de diagnóstico
iniciales y las opciones de tratamiento son similares que los descritos
anteriormente para pacientes que presentan una enfermedad metastásica inicial
en estadio IV.
Resumen
Las NCCN Guidelines para melanoma representan un esfuerzo por sintetizar y
simplificar una gran cantidad de conocimientos y experiencias en algoritmos de
tratamiento bastante sencillos. En general, las recomendaciones de tratamiento
para los tumores primarios se basan en mejores datos que las recomendaciones
para tratar enfermedades con recidiva. Estas pautas tienen el objetivo de ser un
punto de partida, reconociendo que todas las decisiones clínicas sobre el
tratamiento de pacientes individuales deben matizarse con el juicio del médico y
otros factores como los recursos locales y la experiencia, como así también las
necesidades, deseos y expectativas del paciente en particular. Además, las
NCCN Guidelines para melanoma están sujetas a una revisión anual y se
actualizan de forma continua a medida que hay datos nuevos disponibles.

Melanoma: cutáneo
Referencias 11. Gordon D, Gillgren P, Eloranta S, et al. Time trends in incidence of cutaneous
melanoma by detailed anatomical location and patterns of ultraviolet radiation
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin exposure: a retrospective population-based study. Melanoma Res
2016;66:7-30. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26742998. 2015;25:348-356. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26050147.
2. Jemal A, Saraiya M, Patel P, et al. Recent trends in cutaneous melanoma 12. Green AC, Wallingford SC, McBride P. Childhood exposure to ultraviolet
incidence and death rates in the United States, 1992-2006. J Am Acad Dermatol radiation and harmful skin effects: epidemiological evidence. Prog Biophys Mol
2011;65:S17-25 e11-13. Available at: Biol 2011;107:349-355. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22018063. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907230.
3. National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology and End Results. 2008. 13. Tsao H, Atkins MB, Sober AJ. Management of cutaneous melanoma. N Engl J
Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html#ref11. Accessed Med 2004;351:998-1012. Available at:
April 18, 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15342808.
4. Ekwueme DU, Guy GP, Jr., Li C, et al. The health burden and economic costs 14. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC
of cutaneous melanoma mortality by race/ethnicity-United States, 2000 to 2006. J melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;27:6199-6206. Available
Am Acad Dermatol 2011;65:S133-143. Available at: at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917835.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22018062.
15. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin
5. Naeyaert JM, Brochez L. Clinical practice. Dysplastic nevi. N Engl J Med 2015;65:5-29. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559415.
2003;349:2233-2240. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14657431. 16. Oliveira Filho RS, Ferreira LM, Biasi LJ, et al. Vertical growth phase and
positive sentinel node in thin melanoma. Braz J Med Biol Res 2003;36:347-350.
6. Rigel DS, Rivers JK, Kopf AW, et al. Dysplastic nevi. Markers for increased risk Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12640499.
for melanoma. Cancer 1989;63:386-389. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2910446. 17. Yonick DV, Ballo RM, Kahn E, et al. Predictors of positive sentinel lymph node
in thin melanoma. Am J Surg 2011;201:324-327; discussion 327-328. Available
7. Evans RD, Kopf AW, Lew RA, et al. Risk factors for the development of at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21367372.
malignant melanoma--I: Review of case-control studies. J Dermatol Surg Oncol
1988;14:393-408. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3280634. 18. Sondak VK, Taylor JM, Sabel MS, et al. Mitotic rate and younger age are
predictors of sentinel lymph node positivity: lessons learned from the generation
8. Williams ML, Sagebiel RW. Melanoma risk factors and atypical moles. West J of a probabilistic model. Ann Surg Oncol 2004;11:247-258. Available at:
Med 1994;160:343-350. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14993019.
19. Kesmodel SB, Karakousis GC, Botbyl JD, et al. Mitotic rate as a predictor of
9. Ivry GB, Ogle CA, Shim EK. Role of sun exposure in melanoma. Dermatol Surg sentinel lymph node positivity in patients with thin melanomas. Ann Surg Oncol
10. Colantonio S, Bracken MB, Beecker J. The association of indoor tanning and 20. Kibbi N, Kluger H, Choi JN. Melanoma: Clinical Presentations. Cancer Treat
melanoma in adults: systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol Res 2016;167:107-129. Available at:
2014;70:847-857 e841-818. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26601860.

Melanoma: cutáneo
21. Mihajlovic M, Vlajkovic S, Jovanovic P, Stefanovic V. Primary mucosal 31. Maurichi A, Miceli R, Camerini T, et al. Prediction of survival in patients with
melanomas: a comprehensive review. Int J Clin Exp Pathol 2012;5:739-753. thin melanoma: results from a multi-institution study. J Clin Oncol 2014;32:2479-
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23071856. 2485. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25002727.
22. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct 32. Eriksson H, Frohm-Nilsson M, Jaras J, et al. Prognostic factors in localized
subtypes of melanoma. J Clin Oncol 2006;24:4340-4346. Available at: invasive primary cutaneous malignant melanoma: results of a large population-
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16908931. based study. Br J Dermatol 2015;172:175-186. Available at:
23. Luke JJ, Triozzi PL, McKenna KC, et al. Biology of advanced uveal melanoma
and next steps for clinical therapeutics. Pigment Cell Melanoma Res 33. In 't Hout FE, Haydu LE, Murali R, et al. Prognostic importance of the extent of
2015;28:135-147. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25113308. ulceration in patients with clinically localized cutaneous melanoma. Ann Surg
2012;255:1165-1170. Available at:
24. Shields CL, Kaliki S, Furuta M, et al. American Joint Committee on Cancer http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22566014.
Classification of Uveal Melanoma (Anatomic Stage) Predicts Prognosis in 7731
Patients: The 2013 Zimmerman Lecture. Ophthalmology 2015;122:1180-1186. 34. Lyth J, Hansson J, Ingvar C, et al. Prognostic subclassifications of T1
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25813452. cutaneous melanomas based on ulceration, tumour thickness and Clark's level of
invasion: results of a population-based study from the Swedish Melanoma
25. Tacastacas JD, Bray J, Cohen YK, et al. Update on primary mucosal Register. Br J Dermatol 2013;168:779-786. Available at:
melanoma. J Am Acad Dermatol 2014;71:366-375. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23066913.
35. Piris A, Mihm MC, Jr., Duncan LM. AJCC melanoma staging update: impact
26. Coit DG. NCCN Guidelines and quality cancer care: where have we come on dermatopathology practice and patient management. J Cutan Pathol
from, and where should we be going? J Natl Compr Canc Netw 2016;14:373-377. 2011;38:394-400. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21385199.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27059186.
36. Azzola MF, Shaw HM, Thompson JF, et al. Tumor mitotic rate is a more
27. Edge SB, Carducci M, Byrd DR, eds. AJCC Cancer Staging Manual (ed 7). powerful prognostic indicator than ulceration in patients with primary cutaneous
New York: Springer-Verlag New York, LLC; 2009. melanoma: an analysis of 3661 patients from a single center. Cancer
2003;97:1488-1498. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12627514.
28. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Multivariate analysis of
prognostic factors among 2,313 patients with stage III melanoma: comparison of 37. Francken AB, Shaw HM, Thompson JF, et al. The prognostic importance of
nodal micrometastases versus macrometastases. J Clin Oncol 2010;28:2452- tumor mitotic rate confirmed in 1317 patients with primary cutaneous melanoma
2459. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20368546. and long follow-up. Ann Surg Oncol 2004;11:426-433. Available at:
29. Thompson JF, Soong SJ, Balch CM, et al. Prognostic significance of mitotic
rate in localized primary cutaneous melanoma: an analysis of patients in the multi- 38. Gimotty PA, Elder DE, Fraker DL, et al. Identification of high-risk patients
institutional American Joint Committee on Cancer melanoma staging database. J among those diagnosed with thin cutaneous melanomas. J Clin Oncol
Clin Oncol 2011;29:2199-2205. Available at: 2007;25:1129-1134. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17369575.
39. Xu X, Chen L, Guerry D, et al. Lymphatic invasion is independently prognostic
30. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Age as a prognostic factor in of metastasis in primary cutaneous melanoma. Clin Cancer Res 2012;18:229-
patients with localized melanoma and regional metastases. Ann Surg Oncol 237. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22096024.

Melanoma: cutáneo
40. Barnhill RL, Katzen J, Spatz A, et al. The importance of mitotic rate as a 49. Gerami P, Cook RW, Wilkinson J, et al. Development of a prognostic genetic
prognostic factor for localized cutaneous melanoma. J Cutan Pathol 2005;32:268- signature to predict the metastatic risk associated with cutaneous melanoma. Clin
273. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15769275. Cancer Res 2015;21:175-183. Available at:
41. College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Specimens
from Patients with Melanoma of the Skin. 2013. Available at: 50. Clarke LE, Warf BM, Flake DD, 2nd, et al. Clinical validation of a gene
http://www.cap.org/apps/docs/committees/cancer/cancer_protocols/2013/SkinMel expression signature that differentiates benign nevi from malignant melanoma. J
anoma_13protocol_3300.pdf. Accessed April 18, 2014. Cutan Pathol 2015;42:244-252. Available at:
42. Harrist TJ, Rigel DS, Day CL, Jr., et al. "Microscopic satellites" are more
highly associated with regional lymph node metastases than is primary melanoma 51. Nsengimana J, Laye J, Filia A, et al. Independent replication of a melanoma
thickness. Cancer 1984;53:2183-2187. Available at: subtype gene signature and evaluation of its prognostic value and biological
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6704906. correlates in a population cohort. Oncotarget 2015;6:11683-11693. Available at:
43. Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM, et al. Guidelines of care for the
management of primary cutaneous melanoma. American Academy of 52. Cirenajwis H, Ekedahl H, Lauss M, et al. Molecular stratification of metastatic
Dermatology. J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-1047. Available at: melanoma using gene expression profiling: Prediction of survival outcome and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21868127. benefit from molecular targeted therapy. Oncotarget 2015;6:12297-12309.
44. Sober AJ, Chuang TY, Duvic M, et al. Guidelines of care for primary
cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2001;45:579-586. Available at: 53. Lallas A, Kyrgidis A, Ferrara G, et al. Atypical Spitz tumours and sentinel
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11568750. lymph node biopsy: a systematic review. Lancet Oncol 2014;15:e178-183.
45. Taylor RC, Patel A, Panageas KS, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict
sentinel lymph node positivity in patients with cutaneous melanoma. J Clin Oncol 54. Hung T, Piris A, Lobo A, et al. Sentinel lymph node metastasis is not
2007;25:869-875. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327608. predictive of poor outcome in patients with problematic spitzoid melanocytic
tumors. Hum Pathol 2013;44:87-94. Available at:
46. Nagore E, Oliver V, Botella-Estrada R, et al. Prognostic factors in localized http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22939951.
invasive cutaneous melanoma: high value of mitotic rate, vascular invasion and
microscopic satellitosis. Melanoma Res 2005;15:169-177. Available at: 55. Sepehr A, Chao E, Trefrey B, et al. Long-term outcome of Spitz-type
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15917698. melanocytic tumors. Arch Dermatol 2011;147:1173-1179. Available at:
47. Raskin L, Ludgate M, Iyer RK, et al. Copy number variations and clinical
outcome in atypical spitz tumors. Am J Surg Pathol 2011;35:243-252. Available 56. Meyers MO, Yeh JJ, Deal AM, et al. Age and Breslow depth are associated
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21263245. with a positive sentinel lymph node in patients with cutaneous melanocytic tumors
of uncertain malignant potential. J Am Coll Surg 2010;211:744-748. Available at:
48. Gerami P, Cook RW, Russell MC, et al. Gene expression profiling for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20869269.
molecular staging of cutaneous melanoma in patients undergoing sentinel lymph
node biopsy. J Am Acad Dermatol 2015;72:780-785 e783. Available at: 57. Ghazi B, Carlson GW, Murray DR, et al. Utility of lymph node assessment for
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25748297. atypical spitzoid melanocytic neoplasms. Ann Surg Oncol 2010;17:2471-2475.

Melanoma: cutáneo
58. Ludgate MW, Fullen DR, Lee J, et al. The atypical Spitz tumor of uncertain 68. Hornberger J, Alvarado MD, Rebecca C, et al. Clinical validity/utility, change
biologic potential: a series of 67 patients from a single institution. Cancer in practice patterns, and economic implications of risk stratifiers to predict
2009;115:631-641. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19123453. outcomes for early-stage breast cancer: a systematic review. J Natl Cancer Inst
2012;104:1068-1079. Available at:
59. Ji AL, Bichakjian CK, Swetter SM. Molecular Profiling in Cutaneous http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22767204.
Melanoma. J Natl Compr Canc Netw 2016;14:475-480. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27059194. 69. Laas E, Mallon P, Duhoux FP, et al. Low concordance between gene
expression Signatures in ER positive HER2 negative breast carcinoma could
60. Winnepenninckx V, Lazar V, Michiels S, et al. Gene expression profiling of impair their clinical application. PLoS One 2016;11:e0148957. Available at:
primary cutaneous melanoma and clinical outcome. J Natl Cancer Inst http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26895349.
70. Liu Z, Zhang XS, Zhang S. Breast tumor subgroups reveal diverse clinical
61. Brunner G, Reitz M, Heinecke A, et al. A nine-gene signature predicting prognostic power. Sci Rep 2014;4:4002. Available at:
clinical outcome in cutaneous melanoma. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139:249- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24499868.
258. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23052696.
71. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of
62. Timar J, Gyorffy B, Raso E. Gene signature of the metastatic potential of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer
cutaneous melanoma: too much for too little? Clin Exp Metastasis 2010;27:371- melanoma staging system. J Clin Oncol 2001;19:3622-3634. Available at:
387. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20177751. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11504744.
63. Kim K, Zakharkin SO, Allison DB. Expectations, validity, and reality in gene 72. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, et al. Sentinel lymph node biopsy in
expression profiling. J Clin Epidemiol 2010;63:950-959. Available at: cutaneous melanoma: the WHO Melanoma Program experience. Ann Surg Oncol
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20579843. 2000;7:469-474. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10894144.
64. Zakharkin SO, Kim K, Mehta T, et al. Sources of variation in Affymetrix 73. Statius Muller MG, van Leeuwen PA, de Lange-De Klerk ES, et al. The
microarray experiments. BMC Bioinformatics 2005;6:214. Available at: sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16124883. patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;91:2401-2408.
65. Bammler T, Beyer RP, Bhattacharya S, et al. Standardizing global gene
expression analysis between laboratories and across platforms. Nat Methods 74. van Lanschot CG, Koljenovic S, Grunhagen DJ, et al. Pigmentation in the
2005;2:351-356. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15846362. sentinel node correlates with increased sentinel node tumor burden in melanoma
patients. Melanoma Res 2014;24:261-266. Available at:
66. Shedden K, Chen W, Kuick R, et al. Comparison of seven methods for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24608184.
producing Affymetrix expression scores based on False Discovery Rates in
disease profiling data. BMC Bioinformatics 2005;6:26. Available at: 75. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Haydu LE, et al. The prognostic
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15705192. significance of sentinel node tumour burden in melanoma patients: an
international, multicenter study of 1539 sentinel node-positive melanoma patients.
67. Lee SC, Tan HT, Chung MC. Prognostic biomarkers for prediction of Eur J Cancer 2014;50:111-120. Available at:
recurrence of hepatocellular carcinoma: current status and future prospects. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24074765.
World J Gastroenterol 2014;20:3112-3124. Available at:

Melanoma: cutáneo
76. Egger ME, Callender GG, McMasters KM, et al. Diversity of stage III 85. Bastiaannet E, Hoekstra OS, de Jong JR, et al. Prognostic value of the
melanoma in the era of sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol standardized uptake value for (18)F-fluorodeoxyglucose in patients with stage IIIB
2013;20:956-963. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23064795. melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:1592-1598. Available at:
77. Cadili A, Scolyer RA, Brown PT, et al. Total sentinel lymph node tumor size
predicts nonsentinel node metastasis and survival in patients with melanoma. Ann 86. Allan CP, Hayes AJ, Thomas JM. Ilioinguinal lymph node dissection for
Surg Oncol 2010;17:3015-3020. Available at: palpable metastatic melanoma to the groin. ANZ J Surg 2008;78:982-986.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20552405. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18959697.
78. Ulmer A, Dietz K, Hodak I, et al. Quantitative measurement of melanoma 87. Neuman HB, Patel A, Ishill N, et al. A single-institution validation of the AJCC
spread in sentinel lymph nodes and survival. PLoS Med 2014;11:e1001604. staging system for stage IV melanoma. Ann Surg Oncol 2008;15:2034-2041.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24558354. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18465172.
79. Kim C, Economou S, Amatruda TT, et al. Prognostic significance of 88. Weide B, Elsasser M, Buttner P, et al. Serum markers lactate dehydrogenase
microscopic tumor burden in sentinel lymph node in patients with cutaneous and S100B predict independently disease outcome in melanoma patients with
melanoma. Anticancer Res 2015;35:301-309. Available at: distant metastasis. Br J Cancer 2012;107:422-428. Available at:
80. Roka F, Mastan P, Binder M, et al. Prediction of non-sentinel node status and 89. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human
outcome in sentinel node-positive melanoma patients. Eur J Surg Oncol cancer. Nature 2002;417:949-954. Available at:
2008;34:82-88. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17360144. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12068308.
81. Khosrotehrani K, van der Ploeg AP, Siskind V, et al. Nomograms to predict 90. Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, et al. Prognostic and clinicopathologic
recurrence and survival in stage IIIB and IIIC melanoma after therapeutic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol
lymphadenectomy. Eur J Cancer 2014;50:1301-1309. Available at: 2011;29:1239-1246. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21343559.
91. Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. MAP kinase signalling pathways in
82. Spillane AJ, Pasquali S, Haydu LE, Thompson JF. Patterns of recurrence and cancer. Oncogene 2007;26:3279-3290. Available at:
survival after lymphadenectomy in melanoma patients: clarifying the effects of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17496922.
timing of surgery and lymph node tumor burden. Ann Surg Oncol 2014;21:292-
299. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24052314. 92. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with
vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med
83. Grotz TE, Huebner M, Pockaj BA, et al. Limitations of lymph node ratio, 2011;364:2507-2516. Available at:
evidence-based benchmarks, and the importance of a thorough lymph node http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639808.
dissection in melanoma. Ann Surg Oncol 2013;20:4370-4377. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24046102. 93. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of
vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma
84. Wevers KP, Bastiaannet E, Poos HP, et al. Therapeutic lymph node (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet
dissection in melanoma: different prognosis for different macrometastasis sites? Oncol 2014;15:323-332. Available at:
Ann Surg Oncol 2012;19:3913-3918. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24508103.

Melanoma: cutáneo
94. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated 102. Qu K, Pan Q, Zhang X, et al. Detection of BRAF V600 mutations in
metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled metastatic melanoma: comparison of the Cobas 4800 and Sanger sequencing
trial. Lancet 2012;380:358-365. Available at: assays. J Mol Diagn 2013;15:790-795. Available at:
95. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. An update on BREAK-3, a phase III, 103. Santiago-Walker A, Gagnon R, Mazumdar J, et al. Correlation of BRAF
randomized trial: Dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) in patients with Mutation Status in Circulating-Free DNA and Tumor and Association with Clinical
BRAF V600E-positive mutation metastatic melanoma (MM). ASCO Meeting Outcome across Four BRAFi and MEKi Clinical Trials. Clin Cancer Res
Abstracts 2013;31:9013. Available at: 2016;22:567-574. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26446943.
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/31/15_suppl/9013.
104. Skorokhod A. Universal BRAF State Detection by the Pyrosequencing((R))-
96. Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib Based U-BRAF (V600) Assay. Methods Mol Biol 2015;1315:63-82. Available at:
mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26103892.
amplification. J Clin Oncol 2011;29:2904-2909. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21690468. 105. Long E, Ilie M, Lassalle S, et al. Why and how immunohistochemistry should
now be used to screen for the BRAFV600E status in metastatic melanoma? The
97. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic target in experience of a single institution (LCEP, Nice, France). J Eur Acad Dermatol
metastatic melanoma. JAMA 2011;305:2327-2334. Available at: Venereol 2015;29:2436-2443. Available at:
98. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas 106. Aung KL, Donald E, Ellison G, et al. Analytical validation of BRAF mutation
harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and testing from circulating free DNA using the amplification refractory mutation
chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 2013;31:3182-3190. Available at: testing system. J Mol Diagn 2014;16:343-349. Available at:
99. Chang GA, Tadepalli JS, Shao Y, et al. Sensitivity of plasma BRAFmutant and 107. Lamy PJ, Castan F, Lozano N, et al. Next-Generation Genotyping by Digital
NRASmutant cell-free DNA assays to detect metastatic melanoma in patients with PCR to Detect and Quantify the BRAF V600E Mutation in Melanoma Biopsies. J
low RECIST scores and non-RECIST disease progression. Mol Oncol Mol Diagn 2015;17:366-373. Available at:
2016;10:157-165. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26440707. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25952101.
100. Gonzalez-Cao M, Mayo-de-Las-Casas C, Molina-Vila MA, et al. BRAF 108. Routhier CA, Mochel MC, Lynch K, et al. Comparison of 2 monoclonal
mutation analysis in circulating free tumor DNA of melanoma patients treated with antibodies for immunohistochemical detection of BRAF V600E mutation in
BRAF inhibitors. Melanoma Res 2015;25:486-495. Available at: malignant melanoma, pulmonary carcinoma, gastrointestinal carcinoma, thyroid
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26366702. carcinoma, and gliomas. Hum Pathol 2013;44:2563-2570. Available at:
101. Marchant J, Mange A, Larrieux M, et al. Comparative evaluation of the new
FDA approved THxID-BRAF test with High Resolution Melting and Sanger 109. Ihle MA, Fassunke J, Konig K, et al. Comparison of high resolution melting
sequencing. BMC Cancer 2014;14:519. Available at: analysis, pyrosequencing, next generation sequencing and immunohistochemistry
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25037456. to conventional Sanger sequencing for the detection of p.V600E and non-
p.V600E BRAF mutations. BMC Cancer 2014;14:13. Available at:

Melanoma: cutáneo
110. Tetzlaff MT, Pattanaprichakul P, Wargo J, et al. Utility of BRAF V600E 119. Aloia TA, Gershenwald JE, Andtbacka RH, et al. Utility of computed
Immunohistochemistry Expression Pattern as a Surrogate of BRAF Mutation tomography and magnetic resonance imaging staging before completion
Status in 154 Patients with Advanced Melanoma. Hum Pathol 2015;46:1101- lymphadenectomy in patients with sentinel lymph node-positive melanoma. J Clin
1110. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26058727. Oncol 2006;24:2858-2865. Available at:
111. Nardin C, Puzenat E, Pretet JL, et al. BRAF mutation screening in
melanoma: is sentinel lymph node reliable? Melanoma Res 2015;25:328-334. 120. Gold JS, Jaques DP, Busam KJ, et al. Yield and predictors of radiologic
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26020488. studies for identifying distant metastases in melanoma patients with a positive
sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2007;14:2133-2140. Available at:
112. Saroufim M, Habib RH, Gerges R, et al. Comparing BRAF mutation status in http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17453294.
matched primary and metastatic cutaneous melanomas: implications on optimized
targeted therapy. Exp Mol Pathol 2014;97:315-320. Available at: 121. Miranda EP, Gertner M, Wall J, et al. Routine imaging of asymptomatic
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25236573. melanoma patients with metastasis to sentinel lymph nodes rarely identifies
systemic disease. Arch Surg 2004;139:831-836; discussion 836-837. Available at:
113. Riveiro-Falkenbach E, Villanueva CA, Garrido MC, et al. Intra- and Inter- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15302691.
Tumoral Homogeneity of BRAF(V600E) Mutations in Melanoma Tumors. J Invest
Dermatol 2015;135:3078-3085. Available at: 122. Pandalai PK, Dominguez FJ, Michaelson J, Tanabe KK. Clinical value of
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26083553. radiographic staging in patients diagnosed with AJCC stage III melanoma. Ann
Surg Oncol 2011;18:506-513. Available at:
114. Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, et al. The Genetic Evolution of Melanoma http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20734149.
from Precursor Lesions. N Engl J Med 2015;373:1926-1936. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26559571. 123. Buzaid AC, Tinoco L, Ross MI, et al. Role of computed tomography in the
staging of patients with local-regional metastases of melanoma. J Clin Oncol
115. Dai B, Cai X, Kong YY, et al. Analysis of KIT expression and gene mutation 1995;13:2104-2108. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7636554.
in human acral melanoma: with a comparison between primary tumors and
corresponding metastases/recurrences. Hum Pathol 2013;44:1472-1478. 124. Johnson TM, Fader DJ, Chang AE, et al. Computed tomography in staging
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23528861. of patients with melanoma metastatic to the regional nodes. Ann Surg Oncol
116. Buzaid AC, Sandler AB, Mani S, et al. Role of computed tomography in the
staging of primary melanoma. J Clin Oncol 1993;11:638-643. Available at: 125. Kuvshinoff BW, Kurtz C, Coit DG. Computed tomography in evaluation of
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8478659. patients with stage III melanoma. Ann Surg Oncol 1997;4:252-258. Available at:
117. Wang TS, Johnson TM, Cascade PN, et al. Evaluation of staging chest
radiographs and serum lactate dehydrogenase for localized melanoma. J Am 126. Romano E, Scordo M, Dusza SW, et al. Site and timing of first relapse in
Acad Dermatol 2004;51:399-405. Available at: stage III melanoma patients: implications for follow-up guidelines. J Clin Oncol
118. Yancovitz M, Finelt N, Warycha MA, et al. Role of radiologic imaging at the 127. Clark PB, Soo V, Kraas J, et al. Futility of fluorodeoxyglucose F 18 positron
time of initial diagnosis of stage T1b-T3b melanoma. Cancer 2007;110:1107- emission tomography in initial evaluation of patients with T2 to T4 melanoma.
1114. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17620286. Arch Surg 2006;141:284-288. Available at:

Melanoma: cutáneo
128. Maubec E, Lumbroso J, Masson F, et al. F-18 fluorodeoxy-D-glucose 136. Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with
positron emission tomography scan in the initial evaluation of patients with a melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol
primary melanoma thicker than 4 mm. Melanoma Res 2007;17:147-154. Available 2012;13:459-465. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22456429.
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17505260.
137. Sia J, Paul E, Dally M, Ruben J. Stereotactic radiosurgery for 318 brain
129. Wagner JD, Schauwecker D, Davidson D, et al. Inefficacy of F-18 metastases in a single Australian centre: the impact of histology and other factors.
fluorodeoxy-D-glucose-positron emission tomography scans for initial evaluation J Clin Neurosci 2015;22:303-307. Available at:
in early-stage cutaneous melanoma. Cancer 2005;104:570-579. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25304434.
138. Press RH, Prabhu RS, Nickleach DC, et al. Novel risk stratification score for
130. Bikhchandani J, Wood J, Richards AT, Smith RB. No benefit in staging predicting early distant brain failure and salvage whole-brain radiotherapy after
fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in clinically node-negative stereotactic radiosurgery for brain metastases. Cancer 2015;121:3836-3843.
head and neck cutaneous melanoma. Head Neck 2014;36:1313-1316. Available Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26242475.
139. Patel KR, Shoukat S, Oliver DE, et al. Ipilimumab and Stereotactic
131. Brady MS, Akhurst T, Spanknebel K, et al. Utility of preoperative [(18)]f Radiosurgery Versus Stereotactic Radiosurgery Alone for Newly Diagnosed
fluorodeoxyglucose-positron emission tomography scanning in high-risk Melanoma Brain Metastases. Am J Clin Oncol 2015. Available at:
melanoma patients. Ann Surg Oncol 2006;13:525-532. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26017484.
140. Ostheimer C, Bormann C, Fiedler E, et al. Malignant melanoma brain
132. Schule SC, Eigentler TK, Garbe C, et al. Influence of (18)F-FDG PET/CT on metastases: Treatment results and prognostic factors - a single-center
therapy management in patients with stage III/IV malignant melanoma. Eur J Nucl retrospective study. Int J Oncol 2015;46:2439-2448. Available at:
Med Mol Imaging 2016;43:482-488. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891163.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26384681.
141. Minniti G, Scaringi C, Paolini S, et al. Repeated stereotactic radiosurgery for
133. Schroer-Gunther MA, Wolff RF, Westwood ME, et al. F-18-fluoro-2- patients with progressive brain metastases. J Neurooncol 2016;126:91-97.
deoxyglucose positron emission tomography (PET) and PET/computed Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26369769.
tomography imaging in primary staging of patients with malignant melanoma: a
systematic review. Syst Rev 2012;1:62. Available at: 142. Lucas JT, Jr., Colmer HGt, White L, et al. Competing Risk Analysis of
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23237499. Neurologic versus Nonneurologic Death in Patients Undergoing Radiosurgical
Salvage After Whole-Brain Radiation Therapy Failure: Who Actually Dies of Their
134. Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging Brain Metastases? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92:1008-1015. Available at:
modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26050609.
J Natl Cancer Inst 2011;103:129-142. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21081714. 143. Hauswald H, Stenke A, Debus J, Combs SE. Linear accelerator-based
stereotactic radiosurgery in 140 brain metastases from malignant melanoma.
135. Rodriguez Rivera AM, Alabbas H, Ramjaun A, Meguerditchian AN. Value of BMC Cancer 2015;15:537. Available at:
positron emission tomography scan in stage III cutaneous melanoma: a http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26201853.
systematic review and meta-analysis. Surg Oncol 2014;23:11-16. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24556310. 144. Goyal S, Silk AW, Tian S, et al. Clinical Management of Multiple Melanoma
Brain Metastases: A Systematic Review. JAMA Oncol 2015;1:668-676. Available

Melanoma: cutáneo
145. Johnson TM, Sondak VK, Bichakjian CK, Sabel MS. The role of sentinel 154. Yu LL, Flotte TJ, Tanabe KK, et al. Detection of microscopic melanoma
lymph node biopsy for melanoma: evidence assessment. J Am Acad Dermatol metastases in sentinel lymph nodes. Cancer 1999;86:617-627. Available at:
146. Bedrosian I, Faries MB, Guerry Dt, et al. Incidence of sentinel node 155. van Akkooi AC, de Wilt JH, Verhoef C, et al. Clinical relevance of melanoma
metastasis in patients with thin primary melanoma (< or = 1 mm) with vertical micrometastases (<0.1 mm) in sentinel nodes: are these nodes to be considered
growth phase. Ann Surg Oncol 2000;7:262-267. Available at: negative? Ann Oncol 2006;17:1578-1585. Available at:
147. Statius Muller MG, van Leeuwen PA, van Diest PJ, et al. No indication for 156. Scheri RP, Essner R, Turner RR, et al. Isolated tumor cells in the sentinel
performing sentinel node biopsy in melanoma patients with a Breslow thickness of node affect long-term prognosis of patients with melanoma. Ann Surg Oncol
less than 0.9 mm. Melanoma Res 2001;11:303-307. Available at: 2007;14:2861-2866. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17882497.
157. Gambichler T, Scholl L, Stucker M, et al. Clinical characteristics and survival
148. Rousseau DL, Jr., Ross MI, Johnson MM, et al. Revised American Joint data of melanoma patients with nevus cell aggregates within sentinel lymph
Committee on Cancer staging criteria accurately predict sentinel lymph node nodes. Am J Clin Pathol 2013;139:566-573. Available at:
positivity in clinically node-negative melanoma patients. Ann Surg Oncol http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23596107.
158. Wrightson WR, Wong SL, Edwards MJ, et al. Complications associated with
149. Olah J, Gyulai R, Korom I, et al. Tumour regression predicts higher risk of sentinel lymph node biopsy for melanoma. Ann Surg Oncol 2003;10:676-680.
sentinel node involvement in thin cutaneous melanomas. Br J Dermatol Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12839853.
159. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al. Sentinel node biopsy for early-
150. Jimenez-Heffernan A, Ellmann A, Sado H, et al. Results of a Prospective stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter
Multicenter International Atomic Energy Agency Sentinel Node Trial on the Value trial. Ann Surg 2005;242:302-311; discussion 311-303. Available at:
of SPECT/CT Over Planar Imaging in Various Malignancies. J Nucl Med http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16135917.
160. van den Broek FJ, Sloots PC, de Waard JW, Roumen RM. Sentinel lymph
151. Stoffels I, Boy C, Poppel T, et al. Association between sentinel lymph node node biopsy for cutaneous melanoma: results of 10 years' experience in two
excision with or without preoperative SPECT/CT and metastatic node detection regional training hospitals in the Netherlands. Int J Clin Oncol 2013;18:428-434.
and disease-free survival in melanoma. JAMA 2012;308:1007-1014. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22402887.
161. Neves RI, Reynolds BQ, Hazard SW, et al. Increased post-operative
152. Abrahamsen HN, Hamilton-Dutoit SJ, Larsen J, Steiniche T. Sentinel lymph complications with methylene blue versus lymphazurin in sentinel lymph node
nodes in malignant melanoma: extended histopathologic evaluation improves biopsies for skin cancers. J Surg Oncol 2011;103:421-425. Available at:
diagnostic precision. Cancer 2004;100:1683-1691. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21400527.
162. Gad D, Hoilund-Carlsen PF, Bartram P, et al. Staging patients with
153. Gershenwald JE, Colome MI, Lee JE, et al. Patterns of recurrence following cutaneous malignant melanoma by same-day lymphoscintigraphy and sentinel
a negative sentinel lymph node biopsy in 243 patients with stage I or II melanoma. lymph node biopsy: a single-institutional experience with emphasis on recurrence.
J Clin Oncol 1998;16:2253-2260. Available at: J Surg Oncol 2006;94:94-100. Available at:

Melanoma: cutáneo
163. de Vries M, Vonkeman WG, van Ginkel RJ, Hoekstra HJ. Morbidity after 172. Cascinelli N, Bombardieri E, Bufalino R, et al. Sentinel and nonsentinel node
axillary sentinel lymph node biopsy in patients with cutaneous melanoma. Eur J status in stage IB and II melanoma patients: two-step prognostic indicators of
Surg Oncol 2005;31:778-783. Available at: survival. J Clin Oncol 2006;24:4464-4471. Available at:
164. Chakera AH, Drzewiecki KT, Eigtved A, Juhl BR. Sentinel node biopsy for 173. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Final trial report of sentinel-
melanoma: a study of 241 patients. Melanoma Res 2004;14:521-526. Available node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2014;370:599-
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15577324. 609. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24521106.
165. Wasserberg N, Tulchinsky H, Schachter J, et al. Sentinel-lymph-node biopsy 174. Nowecki ZI, Rutkowski P, Nasierowska-Guttmejer A, Ruka W. Survival
(SLNB) for melanoma is not complication-free. Eur J Surg Oncol 2004;30:851- analysis and clinicopathological factors associated with false-negative sentinel
856. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15336731. lymph node biopsy findings in patients with cutaneous melanoma. Ann Surg
Oncol 2006;13:1655-1663. Available at:
166. Voss RK, Cromwell KD, Chiang YJ, et al. The long-term risk of upper- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17016755.
extremity lymphedema is two-fold higher in breast cancer patients than in
melanoma patients. J Surg Oncol 2015;112:834-840. Available at: 175. Azimi F, Scolyer RA, Rumcheva P, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte grade
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26477877. is an independent predictor of sentinel lymph node status and survival in patients
with cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2012;30:2678-2683. Available at:
167. Read RL, Pasquali S, Haydu L, et al. Quality assurance in melanoma http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22711850.
surgery: The evolving experience at a large tertiary referral centre. Eur J Surg
Oncol 2015;41:830-836. Available at: 176. Speijers MJ, Bastiaannet E, Sloot S, et al. Tumor mitotic rate added to the
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25595509. equation: melanoma prognostic factors changed? : a single-institution database
study on the prognostic value of tumor mitotic rate for sentinel lymph node status
168. White I, Mills JK, Diggs B, et al. Sentinel lymph node biopsy for melanoma: and survival of cutaneous melanoma patients. Ann Surg Oncol 2015;22:2978-
comparison of lymphocele rates by surgical technique. Am Surg 2013;79:388- 2987. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25605514.
177. Munsch C, Lauwers-Cances V, Lamant L, et al. Breslow thickness, clark
169. Fontaine D, Parkhill W, Greer W, Walsh N. Partial regression of primary index and ulceration are associated with sentinel lymph node metastasis in
cutaneous melanoma: is there an association with sub-clinical sentinel lymph melanoma patients: a cohort analysis of 612 patients. Dermatology 2014;229:183-
node metastasis? Am J Dermatopathol 2003;25:371-376. Available at: 189. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25171688.
178. Morris KT, Busam KJ, Bero S, et al. Primary cutaneous melanoma with
170. Borgognoni L, Urso C, Vaggelli L, et al. Sentinel node biopsy procedures regression does not require a lower threshold for sentinel lymph node biopsy. Ann
with an analysis of recurrence patterns and prognosis in melanoma patients: Surg Oncol 2008;15:316-322. Available at:
technical advantages using computer-assisted gamma probe with adjustable http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18004626.
collimation. Melanoma Res 2004;14:311-319. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15305163. 179. Baker JJ, Meyers MO, Deal AM, et al. Prognostic significance of tumor
mitotic rate in T2 melanoma staged with sentinel lymphadenectomy. J Surg Oncol
171. Kruper LL, Spitz FR, Czerniecki BJ, et al. Predicting sentinel node status in 2015;111:711-715. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25663414.
AJCC stage I/II primary cutaneous melanoma. Cancer 2006;107:2436-2445.

Melanoma: cutáneo
180. Cavanaugh-Hussey MW, Mu EW, Kang S, et al. Older Age is Associated 189. Venna SS, Thummala S, Nosrati M, et al. Analysis of sentinel lymph node
with a Higher Incidence of Melanoma Death but a Lower Incidence of Sentinel positivity in patients with thin primary melanoma. J Am Acad Dermatol
Lymph Node Metastasis in the SEER Databases (2003-2011). Ann Surg Oncol 2013;68:560-567. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23182069.
190. Han D, Zager JS, Shyr Y, et al. Clinicopathologic predictors of sentinel lymph
181. Mahiques Santos L, Oliver Martinez V, Alegre de Miquel V. Sentinel lymph node metastasis in thin melanoma. J Clin Oncol 2013;31:4387-4393. Available at:
node status in melanoma: prognostic value in a tertiary hospital and correlation http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24190111.
with mitotic activity. Actas Dermosifiliogr 2014;105:60-68. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24021663. 191. Ranieri JM, Wagner JD, Wenck S, et al. The prognostic importance of
sentinel lymph node biopsy in thin melanoma. Ann Surg Oncol 2006;13:927-932.
182. Lima Sanchez J, Sanchez Medina M, Garcia Duque O, et al. Sentinel lymph Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16788753.
node biopsy for cutaneous melanoma: a 6 years study. Indian J Plast Surg
2013;46:92-97. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23960312. 192. Wong SL, Brady MS, Busam KJ, Coit DG. Results of sentinel lymph node
biopsy in patients with thin melanoma. Ann Surg Oncol 2006;13:302-309.
183. Paek SC, Griffith KA, Johnson TM, et al. The impact of factors beyond Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16485151.
Breslow depth on predicting sentinel lymph node positivity in melanoma. Cancer
2007;109:100-108. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17146784. 193. Murali R, Haydu LE, Quinn MJ, et al. Sentinel lymph node biopsy in patients
with thin primary cutaneous melanoma. Ann Surg 2012;255:128-133. Available at:
184. Balch CM, Thompson JF, Gershenwald JE, et al. Age as a predictor of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21975320.
sentinel node metastasis among patients with localized melanoma: an inverse
correlation of melanoma mortality and incidence of sentinel node metastasis 194. Wat H, Senthilselvan A, Salopek TG. A retrospective, multicenter analysis of
among young and old patients. Ann Surg Oncol 2014;21:1075-1081. Available at: the predictive value of mitotic rate for sentinel lymph node (SLN) positivity in thin
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24531700. melanomas. J Am Acad Dermatol 2016;74:94-101. Available at:
185. Yamamoto M, Fisher KJ, Wong JY, et al. Sentinel lymph node biopsy is
indicated for patients with thick clinically lymph node-negative melanoma. Cancer 195. Stitzenberg KB, Groben PA, Stern SL, et al. Indications for lymphatic
2015;121:1628-1636. Available at: mapping and sentinel lymphadenectomy in patients with thin melanoma (Breslow
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25677366. thickness < or =1.0 mm). Ann Surg Oncol 2004;11:900-906. Available at:
186. Wright BE, Scheri RP, Ye X, et al. Importance of sentinel lymph node biopsy
in patients with thin melanoma. Arch Surg 2008;143:892-899; discussion 899-900. 196. Puleo CA, Messina JL, Riker AI, et al. Sentinel node biopsy for thin
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18794428. melanomas: which patients should be considered? Cancer Control 2005;12:230-
187. Freeman SR, Gibbs BB, Brodland DG, Zitelli JA. Prognostic value of sentinel
lymph node biopsy compared with that of Breslow thickness: implications for 197. Hershko DD, Robb BW, Lowy AM, et al. Sentinel lymph node biopsy in thin
informed consent in patients with invasive melanoma. Dermatol Surg melanoma patients. J Surg Oncol 2006;93:279-285. Available at:
188. Andtbacka RH, Gershenwald JE. Role of sentinel lymph node biopsy in 198. Jacobs IA, Chang CK, DasGupta TK, Salti GI. Role of sentinel lymph node
patients with thin melanoma. J Natl Compr Canc Netw 2009;7:308-317. Available biopsy in patients with thin (<1 mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19401063. 2003;10:558-561. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12794023.

Melanoma: cutáneo
199. Cecchi R, Pavesi M, Buralli L, et al. Tumour regression does not increase 209. Gyorki DE, Busam K, Panageas K, et al. Sentinel lymph node biopsy for
the risk of sentinel node involvement in thin melanomas. Chir Ital 2008;60:257- patients with cutaneous desmoplastic melanoma. Ann Surg Oncol 2003;10:403-
260. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18689175. 407. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12734089.
200. Mitteldorf C, Bertsch HP, Jung K, et al. Sentinel node biopsy improves 210. Pawlik TM, Ross MI, Prieto VG, et al. Assessment of the role of sentinel
prognostic stratification in patients with thin (pT1) melanomas and an additional lymph node biopsy for primary cutaneous desmoplastic melanoma. Cancer
risk factor. Ann Surg Oncol 2014;21:2252-2258. Available at: 2006;106:900-906. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16411225.
211. Smith VA, Lentsch EJ. Sentinel node biopsy in head and neck desmoplastic
201. Mozzillo N, Pennacchioli E, Gandini S, et al. Sentinel node biopsy in thin and melanoma: an analysis of 244 cases. Laryngoscope 2012;122:116-120. Available
thick melanoma. Ann Surg Oncol 2013;20:2780-2786. Available at: at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22072330.
212. Livestro DP, Muzikansky A, Kaine EM, et al. Biology of desmoplastic
202. Bleicher RJ, Essner R, Foshag LJ, et al. Role of sentinel lymphadenectomy melanoma: a case-control comparison with other melanomas. J Clin Oncol
in thin invasive cutaneous melanomas. J Clin Oncol 2003;21:1326-1331. 2005;23:6739-6746. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16170181.
213. Sassen S, Shaw HM, Colman MH, et al. The complex relationships between
203. Cooper C, Wayne JD, Damstetter EM, et al. A 10-year, single-institution sentinel node positivity, patient age, and primary tumor desmoplasia: analysis of
analysis of clinicopathologic features and sentinel lymph node biopsy in thin 2303 melanoma patients treated at a single center. Ann Surg Oncol 2008;15:630-
melanomas. J Am Acad Dermatol 2013;69:693-699. Available at: 637. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18080717.
214. Eppsteiner RW, Swick BL, Milhem MM, et al. Sentinel node biopsy for head
204. Vermeeren L, Van der Ent F, Sastrowijoto P, Hulsewe K. Sentinel lymph and neck desmoplastic melanoma: not a given. Otolaryngol Head Neck Surg
node biopsy in patients with thin melanoma: occurrence of nodal metastases and 2012;147:271-274. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22399279.
its prognostic value. Eur J Dermatol 2010;20:30-34. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19889594. 215. Weissinger SE, Keil P, Silvers DN, et al. A diagnostic algorithm to distinguish
desmoplastic from spindle cell melanoma. Mod Pathol 2014;27:524-534.
205. Murali R, Shaw HM, Lai K, et al. Prognostic factors in cutaneous Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24051699.
desmoplastic melanoma: a study of 252 patients. Cancer 2010;116:4130-4138.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564101. 216. Lin MJ, Mar V, McLean C, et al. Diagnostic accuracy of malignant melanoma
according to subtype. Australas J Dermatol 2014;55:35-42. Available at:
206. Mohebati A, Ganly I, Busam KJ, et al. The role of sentinel lymph node biopsy http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24283461.
in the management of head and neck desmoplastic melanoma. Ann Surg Oncol
2012;19:4307-4313. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22766985. 217. Jaimes N, Chen L, Dusza SW, et al. Clinical and dermoscopic characteristics
of desmoplastic melanomas. JAMA Dermatol 2013;149:413-421. Available at:
207. Han D, Zager JS, Yu D, et al. Desmoplastic melanoma: is there a role for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23325288.
sentinel lymph node biopsy? Ann Surg Oncol 2013;20:2345-2351. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23389470. 218. Chen JY, Hruby G, Scolyer RA, et al. Desmoplastic neurotropic melanoma: a
clinicopathologic analysis of 128 cases. Cancer 2008;113:2770-2778. Available
208. Broer PN, Walker ME, Goldberg C, et al. Desmoplastic melanoma: a 12-year at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18823042.
experience with sentinel lymph node biopsy. Eur J Surg Oncol 2013;39:681-685.

Melanoma: cutáneo
219. Hall BJ, Schmidt RL, Sharma RR, Layfield LJ. Fine-needle aspiration 228. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical margins
cytology for the diagnosis of metastatic melanoma: systematic review and meta- for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional
analysis. Am J Clin Pathol 2013;140:635-642. Available at: randomized surgical trial. Ann Surg 1993;218:262-267; discussion 267-269.
220. Cangiarella J, Symmans WF, Shapiro RL, et al. Aspiration biopsy and the 229. Haigh PI, DiFronzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for primary
clinical management of patients with malignant melanoma and palpable regional cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg
lymph nodes. Cancer 2000;90:162-166. Available at: 2003;46:419-426. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14680348.
230. Hayes AJ, Maynard L, Coombes G, et al. Wide versus narrow excision
221. Basler GC, Fader DJ, Yahanda A, et al. The utility of fine needle aspiration in margins for high-risk, primary cutaneous melanomas: long-term follow-up of
the diagnosis of melanoma metastatic to lymph nodes. J Am Acad Dermatol survival in a randomised trial. Lancet Oncol 2016;17:184-192. Available at:
222. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure 231. Pasquali S, Haydu LE, Scolyer RA, et al. The importance of adequate
for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991;126:438-441. Available at: primary tumor excision margins and sentinel node biopsy in achieving optimal
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2009058. locoregional control for patients with thick primary melanomas. Ann Surg
223. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. Thin stage I primary cutaneous
malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J 232. Koskivuo I, Giordano S, Verajankorva E, Vihinen P. One-cm Versus 2-cm
Med 1988;318:1159-1162. Available at: Excision Margins for Patients With Intermediate Thickness Melanoma: A
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3079582. Matched-Pair Analysis. Dermatol Surg 2015;41:1130-1136. Available at:
224. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al. Long term results of a
randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm 233. Hunger RE, Angermeier S, Seyed Jafari SM, et al. A retrospective study of
resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 1- versus 2-cm excision margins for cutaneous malignant melanomas thicker than
0.8-2.0 mm. Cancer 2000;89:1495-1501. Available at: 2 mm. J Am Acad Dermatol 2015;72:1054-1059. Available at:
225. Khayat D, Rixe O, Martin G, et al. Surgical margins in cutaneous melanoma 234. MacKenzie Ross AD, Haydu LE, Quinn MJ, et al. The Association Between
(2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick). Cancer Excision Margins and Local Recurrence in 11,290 Thin (T1) Primary Cutaneous
2003;97:1941-1946. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12673721. Melanomas: A Case-Control Study. Ann Surg Oncol 2016;23:1082-1089.
226. Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, et al. 2-cm versus 4-cm surgical excision
margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, 235. Haydu LE, Stollman JT, Scolyer RA, et al. Minimum Safe Pathologic
multicentre trial. Lancet 2011;378:1635-1642. Available at: Excision Margins for Primary Cutaneous Melanomas (1-2 mm in Thickness):
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22027547. Analysis of 2131 Patients Treated at a Single Center. Ann Surg Oncol
227. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long-term results of a prospective
surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 236. Doepker MP, Thompson ZJ, Fisher KJ, et al. Is a Wider Margin (2 cm vs. 1
mm melanomas. Ann Surg Oncol 2001;8:101-108. Available at: cm) for a 1.01-2.0 mm Melanoma Necessary? Ann Surg Oncol 2016;23:2336-
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11258773. 2342. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26957503.

Melanoma: cutáneo
237. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al. Excision margins in high-risk 246. de Vries K, Greveling K, Prens LM, et al. Recurrence rate of lentigo maligna
malignant melanoma. N Engl J Med 2004;350:757-766. Available at: after micrographically controlled staged surgical excision. Br J Dermatol
238. Hazan C, Dusza SW, Delgado R, et al. Staged excision for lentigo maligna 247. Hou JL, Reed KB, Knudson RM, et al. Five-year outcomes of wide excision
and lentigo maligna melanoma: A retrospective analysis of 117 cases. J Am Acad and Mohs micrographic surgery for primary lentigo maligna in an academic
Dermatol 2008;58:142-148. Available at: practice cohort. Dermatol Surg 2015;41:211-218. Available at:
239. Gardner KH, Hill DE, Wright AC, et al. Upstaging From Melanoma in Situ to 248. Cotter MA, McKenna JK, Bowen GM. Treatment of lentigo maligna with
Invasive Melanoma on the Head and Neck After Complete Surgical Resection. imiquimod before staged excision. Dermatol Surg 2008;34:147-151. Available at:
Dermatol Surg 2015;41:1122-1125. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18093206.
249. Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, et al. Treatment of lentigo maligna with
240. Felton S, Taylor RS, Srivastava D. Excision Margins for Melanoma In Situ on topical imiquimod. Br J Dermatol 2003;149 Suppl 66:66-70. Available at:
the Head and Neck. Dermatol Surg 2016;42:327-334. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14616356.
250. Powell AM, Russell-Jones R, Barlow RJ. Topical imiquimod immunotherapy
241. Kunishige JH, Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for melanoma in in the management of lentigo maligna. Clin Exp Dermatol 2004;29:15-21.
situ. J Am Acad Dermatol 2012;66:438-444. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14723712.
251. Spenny ML, Walford J, Werchniak AE, et al. Lentigo maligna (melanoma in
242. Hilari H, Llorca D, Traves V, et al. Conventional surgery compared with slow situ) treated with imiquimod cream 5%: 12 case reports. Cutis 2007;79:149-152.
Mohs micrographic surgery in the treatment of lentigo maligna: a retrospective Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17388218.
study of 62 cases. Actas Dermosifiliogr 2012;103:614-623. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22572575. 252. Buettiker UV, Yawalkar NY, Braathen LR, Hunger RE. Imiquimod treatment
of lentigo maligna: an open-label study of 34 primary lesions in 32 patients. Arch
243. Duffy KL, Truong A, Bowen GM, et al. Adequacy of 5-mm surgical excision Dermatol 2008;144:943-945. Available at:
margins for non-lentiginous melanoma in situ. J Am Acad Dermatol 2014;71:835- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18645150.
253. Mahoney MH, Joseph MG, Temple C. Topical imiquimod therapy for lentigo
244. Akhtar S, Bhat W, Magdum A, Stanley PR. Surgical excision margins for maligna. Ann Plast Surg 2008;61:419-424. Available at:
melanoma in situ. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2014;67:320-323. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18812714.
254. Powell AM, Robson AM, Russell-Jones R, Barlow RJ. Imiquimod and lentigo
245. Walling HW, Scupham RK, Bean AK, Ceilley RI. Staged excision versus maligna: a search for prognostic features in a clinicopathological study with long-
Mohs micrographic surgery for lentigo maligna and lentigo maligna melanoma. J term follow-up. Br J Dermatol 2009;160:994-998. Available at:
Am Acad Dermatol 2007;57:659-664. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19222462.

Melanoma: cutáneo
255. Ly L, Kelly JW, O'Keefe R, et al. Efficacy of imiquimod cream, 5%, for lentigo 264. Alarcon I, Carrera C, Alos L, et al. In vivo reflectance confocal microscopy to
maligna after complete excision: a study of 43 patients. Arch Dermatol monitor the response of lentigo maligna to imiquimod. J Am Acad Dermatol
2011;147:1191-1195. Available at: 2014;71:49-55. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24725478.
265. Fogarty GB, Hong A, Scolyer RA, et al. Radiotherapy for lentigo maligna: a
256. Hyde MA, Hadley ML, Tristani-Firouzi P, et al. A randomized trial of the off- literature review and recommendations for treatment. Br J Dermatol 2014;170:52-
label use of imiquimod, 5%, cream with vs without tazarotene, 0.1%, gel for the 58. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24032599.
treatment of lentigo maligna, followed by conservative staged excisions. Arch
Dermatol 2012;148:592-596. Available at: 266. Hedblad MA, Mallbris L. Grenz ray treatment of lentigo maligna and early
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22431716. lentigo maligna melanoma. J Am Acad Dermatol 2012;67:60-68. Available at:
257. Wong JG, Toole JW, Demers AA, et al. Topical 5% imiquimod in the
treatment of lentigo maligna. J Cutan Med Surg 2012;16:245-249. Available at: 267. Robinson JK. Use of digital epiluminescence microscopy to help define the
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22784516. edge of lentigo maligna. Arch Dermatol 2004;140:1095-1100. Available at:
258. Read T, Noonan C, David M, et al. A systematic review of non-surgical
treatments for lentigo maligna. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30:748-753. 268. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al. Immediate or delayed
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26299846. dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised
trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 1998;351:793-796. Available at:
259. Kai AC, Richards T, Coleman A, et al. Five-year recurrence rate of lentigo http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9519951.
maligna after treatment with imiquimod. Br J Dermatol 2016;174:165-168.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26595446. 269. Matthey-Gie ML, Gie O, Deretti S, et al. Prospective Randomized Study to
Compare Lymphocele and Lymphorrhea Control Following Inguinal and Axillary
260. Gautschi M, Oberholzer PA, Baumgartner M, et al. Prognostic markers in Therapeutic Lymph Node Dissection With or Without the Use of an Ultrasonic
lentigo maligna patients treated with imiquimod cream: A long-term follow-up Scalpel. Ann Surg Oncol 2016;23:1716-1720. Available at:
study. J Am Acad Dermatol 2016;74:81-87 e81. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26714939.
270. Slagelse C, Petersen KL, Dahl JB, et al. Persistent postoperative pain and
261. Mora AN, Karia PS, Nguyen BM. A quantitative systematic review of the sensory changes following lymph node excision in melanoma patients: a topical
efficacy of imiquimod monotherapy for lentigo maligna and an analysis of factors review. Melanoma Res 2014;24:93-98. Available at:
that affect tumor clearance. J Am Acad Dermatol 2015;73:205-212. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24346167.
271. Theodore JE, Frankel AJ, Thomas JM, et al. Assessment of morbidity
262. Swetter SM, Chen FW, Kim DD, Egbert BM. Imiquimod 5% cream as primary following regional nodal dissection in the axilla and groin for metastatic
or adjuvant therapy for melanoma in situ, lentigo maligna type. J Am Acad melanoma. ANZ J Surg 2017;87:44-48. Available at:
Dermatol 2015;72:1047-1053. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27102082.
272. Hyngstrom JR, Chiang YJ, Cromwell KD, et al. Prospective assessment of
263. Kirtschig G, van Meurs T, van Doorn R. Twelve-week treatment of lentigo lymphedema incidence and lymphedema-associated symptoms following lymph
maligna with imiquimod results in a high and sustained clearance rate. Acta Derm node surgery for melanoma. Melanoma Res 2013;23:290-297. Available at:
Venereol 2015;95:83-85. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23752305.

Melanoma: cutáneo
273. Kretschmer L, Bertsch HP, Zapf A, et al. Nodal Basin Recurrence After 281. Quaglino P, Ribero S, Osella-Abate S, et al. Clinico-pathologic features of
Sentinel Lymph Node Biopsy for Melanoma: A Retrospective Multicenter Study in primary melanoma and sentinel lymph node predictive for non-sentinel lymph
2653 Patients. Medicine (Baltimore) 2015;94:e1433. Available at: node involvement and overall survival in melanoma patients: a single centre
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26356697. observational cohort study. Surg Oncol 2011;20:259-264. Available at:
274. Guggenheim MM, Hug U, Jung FJ, et al. Morbidity and recurrence after
completion lymph node dissection following sentinel lymph node biopsy in 282. Glumac N, Hocevar M, Zadnik V, Snoj M. Inguinal or inguino-iliac/obturator
cutaneous malignant melanoma. Ann Surg 2008;247:687-693. Available at: lymph node dissection after positive inguinal sentinel lymph node in patients with
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18362633. cutaneous melanoma. Radiol Oncol 2012;46:258-264. Available at:
275. Leiter U, Stadler R, Mauch C, et al. Complete lymph node dissection versus
no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma 283. Nagaraja V, Eslick GD. Is complete lymph node dissection after a positive
(DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol sentinel lymph node biopsy for cutaneous melanoma always necessary? A meta-
2016;17:757-767. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27161539. analysis. Eur J Surg Oncol 2013;39:669-680. Available at:
276. Morton DL. Overview and update of the phase III Multicenter Selective
Lymphadenectomy Trials (MSLT-I and MSLT-II) in melanoma. Clin Exp 284. Gyorki DE, Boyle JO, Ganly I, et al. Incidence and location of positive
Metastasis 2012;29:699-706. Available at: nonsentinel lymph nodes in head and neck melanoma. Eur J Surg Oncol
277. Lee JH, Essner R, Torisu-Itakura H, et al. Factors predictive of tumor- 285. Bertolli E, Macedo MP, Pinto CA, et al. Metastatic area ratio can help predict
positive nonsentinel lymph nodes after tumor-positive sentinel lymph node nonsentinel node positivity in melanoma patients. Melanoma Res 2016;26:42-45.
dissection for melanoma. J Clin Oncol 2004;22:3677-3684. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26397049.
286. Kibrite A, Milot H, Douville P, et al. Predictive factors for sentinel lymph
278. Sabel MS, Griffith K, Sondak VK, et al. Predictors of nonsentinel lymph node nodes and non-sentinel lymph nodes metastatic involvement: a database study of
positivity in patients with a positive sentinel node for melanoma. J Am Coll Surg 1,041 melanoma patients. Am J Surg 2016;211:89-94. Available at:
2005;201:37-47. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15978442. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26275921.
279. Govindarajan A, Ghazarian DM, McCready DR, Leong WL. Histological 287. Rutkowski P, Szydlowski K, Nowecki ZI, et al. The long-term results and
features of melanoma sentinel lymph node metastases associated with status of prognostic significance of cutaneous melanoma surgery using sentinel node
the completion lymphadenectomy and rate of subsequent relapse. Ann Surg biopsy with triple technique. World J Surg Oncol 2015;13:299. Available at:
Oncol 2007;14:906-912. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26462471.
288. Gershenwald JE, Andtbacka RH, Prieto VG, et al. Microscopic tumor burden
280. Cadili A, McKinnon G, Wright F, et al. Validation of a scoring system to in sentinel lymph nodes predicts synchronous nonsentinel lymph node
predict non-sentinel lymph node metastasis in melanoma. J Surg Oncol involvement in patients with melanoma. J Clin Oncol 2008;26:4296-4303.
2010;101:191-194. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20039281. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18606982.

Melanoma: cutáneo
289. Holtkamp LH, Wang S, Wilmott JS, et al. Detailed pathological examination 297. Murali R, Desilva C, Thompson JF, Scolyer RA. Non-Sentinel Node Risk
of completion node dissection specimens and outcome in melanoma patients with Score (N-SNORE): a scoring system for accurately stratifying risk of non-sentinel
minimal (<0.1 mm) sentinel lymph node metastases. Ann Surg Oncol node positivity in patients with cutaneous melanoma with positive sentinel lymph
2015;22:2972-2977. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25990968. nodes. J Clin Oncol 2010;28:4441-4449. Available at:
290. Elias N, Tanabe KK, Sober AJ, et al. Is completion lymphadenectomy after a
positive sentinel lymph node biopsy for cutaneous melanoma always necessary? 298. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, et al. Prognosis in patients
Arch Surg 2004;139:400-404; discussion 404-405. Available at: with sentinel node-positive melanoma is accurately defined by the combined
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15078708. Rotterdam tumor load and Dewar topography criteria. J Clin Oncol 2011;29:2206-
291. Dewar DJ, Newell B, Green MA, et al. The microanatomic location of
metastatic melanoma in sentinel lymph nodes predicts nonsentinel lymph node 299. Starz H, Balda BR, Kramer KU, et al. A micromorphometry-based concept
involvement. J Clin Oncol 2004;22:3345-3349. Available at: for routine classification of sentinel lymph node metastases and its clinical
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15310779. relevance for patients with melanoma. Cancer 2001;91:2110-2121. Available at:
292. Rossi CR, De Salvo GL, Bonandini E, et al. Factors predictive of nonsentinel
lymph node involvement and clinical outcome in melanoma patients with 300. Cadili A, Dabbs K, Scolyer RA, et al. Re-evaluation of a scoring system to
metastatic sentinel lymph node. Ann Surg Oncol 2008;15:1202-1210. Available at: predict nonsentinel-node metastasis and prognosis in melanoma patients. J Am
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18165880. Coll Surg 2010;211:522-525. Available at:
293. Leung AM, Morton DL, Ozao-Choy J, et al. Staging of regional lymph nodes
in melanoma: a case for including nonsentinel lymph node positivity in the 301. Egger ME, Bower MR, Czyszczon IA, et al. Comparison of sentinel lymph
American Joint Committee on Cancer staging system. JAMA Surg 2013;148:879- node micrometastatic tumor burden measurements in melanoma. J Am Coll Surg
884. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23903435. 2014;218:519-528. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24491245.
294. Fritsch VA, Cunningham JE, Lentsch EJ. Completion Lymph Node 302. McMasters KM, Wong SL, Edwards MJ, et al. Frequency of nonsentinel
Dissection Based on Risk of Nonsentinel Metastasis in Cutaneous Melanoma of lymph node metastasis in melanoma. Ann Surg Oncol 2002;9:137-141. Available
the Head and Neck. Otolaryngol Head Neck Surg 2016;154:94-103. Available at: at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11888869.
303. Kettlewell S, Moyes C, Bray C, et al. Value of sentinel node status as a
295. Wevers KP, Murali R, Bastiaannet E, et al. Assessment of a new scoring prognostic factor in melanoma: prospective observational study. BMJ
system for predicting non-sentinel node positivity in sentinel node-positive 2006;332:1423. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16735303.
melanoma patients. Eur J Surg Oncol 2013;39:179-184. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23137997. 304. Pasquali S, Mocellin S, Mozzillo N, et al. Nonsentinel lymph node status in
patients with cutaneous melanoma: results from a multi-institution prognostic
296. Feldmann R, Fink AM, Jurecka W, et al. Accuracy of the non-sentinel node study. J Clin Oncol 2014;32:935-941. Available at:
risk score (N-SNORE) in patients with cutaneous melanoma and positive sentinel http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24516022.
lymph nodes: a retrospective study. Eur J Surg Oncol 2014;40:73-76. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24075029. 305. Brown RE, Ross MI, Edwards MJ, et al. The prognostic significance of
nonsentinel lymph node metastasis in melanoma. Ann Surg Oncol 2010;17:3330-

Melanoma: cutáneo
306. Ghaferi AA, Wong SL, Johnson TM, et al. Prognostic significance of a 315. Khosrotehrani K, Dasgupta P, Byrom L, et al. Melanoma survival is superior
positive nonsentinel lymph node in cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol in females across all tumour stages but is influenced by age. Arch Dermatol Res
307. Satzger I, Meier A, Zapf A, et al. Is there a therapeutic benefit of complete 316. Glover AR, Allan CP, Wilkinson MJ, et al. Outcomes of routine ilioinguinal
lymph node dissection in melanoma patients with low tumor burden in the sentinel lymph node dissection for palpable inguinal melanoma nodal metastasis. Br J
node? Melanoma Res 2014;24:454-461. Available at: Surg 2014;101:811-819. Available at:
308. Bamboat ZM, Konstantinidis IT, Kuk D, et al. Observation after a positive 317. van Akkooi AC, Bouwhuis MG, van Geel AN, et al. Morbidity and prognosis
sentinel lymph node biopsy in patients with melanoma. Ann Surg Oncol after therapeutic lymph node dissections for malignant melanoma. Eur J Surg
2014;21:3117-3123. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24833100. Oncol 2007;33:102-108. Available at:
309. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, et al. Prognosis in patients
with sentinel node-positive melanoma without immediate completion lymph node 318. van der Ploeg IM, Kroon BB, Valdes Olmos RA, Nieweg OE. Evaluation of
dissection. Br J Surg 2012;99:1396-1405. Available at: lymphatic drainage patterns to the groin and implications for the extent of groin
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22961519. dissection in melanoma patients. Ann Surg Oncol 2009;16:2994-2999. Available
310. Egger ME, Brown RE, Roach BA, et al. Addition of an iliac/obturator lymph
node dissection does not improve nodal recurrence or survival in melanoma. J 319. Mozzillo N, Pasquali S, Santinami M, et al. Factors predictive of pelvic lymph
Am Coll Surg 2014;219:101-108. Available at: node involvement and outcomes in melanoma patients with metastatic sentinel
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24726566. lymph node of the groin: A multicentre study. Eur J Surg Oncol 2015;41:823-829.
311. Strobbe LJ, Jonk A, Hart AA, et al. Positive iliac and obturator nodes in
melanoma: survival and prognostic factors. Ann Surg Oncol 1999;6:255-262. 320. Pasquali S, Mocellin S, Bigolin F, et al. Pelvic lymph node status prediction
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10340884. in melanoma patients with inguinal lymph node metastasis. Melanoma Res
312. Kretschmer L, Neumann C, Preusser KP, Marsch WC. Superficial inguinal
and radical ilioinguinal lymph node dissection in patients with palpable melanoma 321. Karakousis GC, Pandit-Taskar N, Hsu M, et al. Prognostic significance of
metastases to the groin--an analysis of survival and local recurrence. Acta Oncol drainage to pelvic nodes at sentinel lymph node mapping in patients with
2001;40:72-78. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11321665. extremity melanoma. Melanoma Res 2013;23:40-46. Available at:
313. Kretschmer L, Preusser KP, Marsch WC, Neumann C. Prognostic factors of
overall survival in patients with delayed lymph node dissection for cutaneous 322. Chu CK, Delman KA, Carlson GW, et al. Inguinopelvic lymphadenectomy
malignant melanoma. Melanoma Res 2000;10:483-489. Available at: following positive inguinal sentinel lymph node biopsy in melanoma: true
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11095410. frequency of synchronous pelvic metastases. Ann Surg Oncol 2011;18:3309-
314. Kretschmer L, Preusser KP, Neumann C. Locoregional cutaneous
metastasis in patients with therapeutic lymph node dissection for malignant 323. West CA, Saleh DB, Peach H. Combined clearance of pelvic and superficial
melanoma: risk factors and prognostic impact. Melanoma Res 2002;12:499-504. nodes for clinical groin melanoma. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2014;67:1711-
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12394192. 1718. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25219338.

Melanoma: cutáneo
324. Koh YX, Chok AY, Zheng H, et al. Cloquet's node trumps imaging modalities 333. Tsutsumida A, Takahashi A, Namikawa K, et al. Frequency of level II and III
in the prediction of pelvic nodal involvement in patients with lower limb axillary nodes metastases in patients with positive sentinel lymph nodes in
melanomas in Asian patients with palpable groin nodes. Eur J Surg Oncol melanoma: a multi-institutional study in Japan. Int J Clin Oncol 2016;21:796-800.
2014;40:1263-1270. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24947073. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26759315.
325. Coit DG. Extent of groin dissection for melanoma. Surg Clin North Am 334. Gentile D, Covarelli P, Picciotto F, et al. Axillary Lymph Node Metastases of
1992;1:271-280. Available at: http://www.surgical.theclinics.com/. Melanoma: Management of Third-level Nodes. In Vivo 2016;30:141-145.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26912825.
326. Coit DG, Brennan MF. Extent of lymph node dissection in melanoma of the
trunk or lower extremity. Arch Surg 1989;124:162-166. Available at: 335. Nessim C, Law C, McConnell Y, et al. How often do level III nodes bear
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2464981. melanoma metastases and does it affect patient outcomes? Ann Surg Oncol
327. Shen P, Conforti AM, Essner R, et al. Is the node of Cloquet the sentinel
node for the iliac/obturator node group? Cancer J 2000;6:93-97. Available at: 336. Dossett LA, Castner NB, Pow-Sang JM, et al. Robotic-Assisted
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11069226. Transperitoneal Pelvic Lymphadenectomy for Metastatic Melanoma: Early
Outcomes Compared with Open Pelvic Lymphadenectomy. J Am Coll Surg
328. Mann GB, Coit DG. Does the extent of operation influence the prognosis in 2016;222:702-709. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26875071.
patients with melanoma metastatic to inguinal nodes? Ann Surg Oncol
1999;6:263-271. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10340885. 337. Jakub JW, Terando AM, Sarnaik A, et al. Safety and Feasibility of Minimally
Invasive Inguinal Lymph Node Dissection in Patients With Melanoma (SAFE-
329. Soderman M, Thomsen JB, Sorensen JA. Complications following inguinal MILND): Report of a Prospective Multi-institutional Trial. Ann Surg 2017;265:192-
and ilioinguinal lymphadenectomies: a meta-analysis. J Plast Surg Hand Surg 196. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28009745.
2016;50:315-320. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27146716.
338. Jakub JW, Terando AM, Sarnaik A, et al. Training High-Volume Melanoma
330. Bertheuil N, Sulpice L, Levi Sandri GB, et al. Inguinal lymphadenectomy for Surgeons to Perform a Novel Minimally Invasive Inguinal Lymphadenectomy:
stage III melanoma: a comparative study of two surgical approaches at the onset Report of a Prospective Multi-Institutional Trial. J Am Coll Surg 2016;222:253-
of lymphoedema. Eur J Surg Oncol 2015;41:215-219. Available at: 260. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26711792.
339. Pathak I, O'Brien CJ, Petersen-Schaeffer K, et al. Do nodal metastases from
331. Urist MM, Maddox WA, Kennedy JE, Balch CM. Patient risk factors and cutaneous melanoma of the head and neck follow a clinically predictable pattern?
surgical morbidity after regional lymphadenectomy in 204 melanoma patients. Head Neck 2001;23:785-790. Available at:
Cancer 1983;51:2152-2156. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11505490.
340. Strom T, Caudell JJ, Han D, et al. Radiotherapy influences local control in
332. Friedman JF, Sunkara B, Jehnsen JS, et al. Risk factors associated with patients with desmoplastic melanoma. Cancer 2014;120:1369-1378. Available at:
lymphedema after lymph node dissection in melanoma patients. Am J Surg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24142775.
2015;210:1178-1184; discussion 1184. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26482511. 341. Guadagnolo BA, Prieto V, Weber R, et al. The role of adjuvant radiotherapy
in the local management of desmoplastic melanoma. Cancer 2014;120:1361-
1368. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24142803.

Melanoma: cutáneo
342. Oliver DE, Patel KR, Switchenko J, et al. Roles of adjuvant and salvage 351. Beadle BM, Guadagnolo BA, Ballo MT, et al. Radiation therapy field extent
radiotherapy for desmoplastic melanoma. Melanoma Res 2015. Available at: for adjuvant treatment of axillary metastases from malignant melanoma. Int J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26397051. Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1376-1382. Available at:
343. Vongtama R, Safa A, Gallardo D, et al. Efficacy of radiation therapy in the
local control of desmoplastic malignant melanoma. Head Neck 2003;25:423-428. 352. Chang DT, Amdur RJ, Morris CG, Mendenhall WM. Adjuvant radiotherapy
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12784232. for cutaneous melanoma: comparing hypofractionation to conventional
fractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:1051-1055. Available at:
344. National Institutes of Health. A Randomised Trial of Post-operative Radiation http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16973303.
Therapy Following Wide Excision of Neurotropic Melanoma of the Head and Neck
(RTN2). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00975520. 353. Mendenhall WM, Shaw C, Amdur RJ, et al. Surgery and adjuvant
Accessed January 21, 2016. radiotherapy for cutaneous melanoma considered high-risk for local-regional
recurrence. Am J Otolaryngol 2013;34:320-322. Available at:
345. Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, et al. The benefits of adjuvant http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23375588.
radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy for clinically advanced, high-
risk, lymph node-metastatic melanoma. Cancer 2009;115:5836-5844. Available 354. Hallemeier CL, Garces YI, Neben-Wittich MA, et al. Adjuvant
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19701906. hypofractionated intensity modulated radiation therapy after resection of regional
lymph node metastases in patients with cutaneous malignant melanoma of the
346. Pinkham MB, Foote MC, Burmeister E, et al. Stage III melanoma in the head and neck. Pract Radiat Oncol 2013;3:e71-77. Available at:
axilla: patterns of regional recurrence after surgery with and without adjuvant http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24674323.
radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:702-708. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23773393. 355. Conill C, Valduvieco I, Domingo-Domenech J, et al. Loco-regional control
after postoperative radiotherapy for patients with regional nodal metastases from
347. Strojan P, Jancar B, Cemazar M, et al. Melanoma metastases to the neck melanoma. Clin Transl Oncol 2009;11:688-693. Available at:
nodes: role of adjuvant irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:1039- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19828412.
356. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the
348. Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, et al. Adjuvant radiation therapy in treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322:494-500.
metastatic lymph nodes from melanoma. Radiat Oncol 2011;6:12. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2405271.
357. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al. Treatment of single brain
349. Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, et al. Adjuvant lymph-node field metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol
radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of 1993;33:583-590. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8498838.
further lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/TROG
02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 358. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomized trial to assess the
2015;16:1049-1060. Available at: efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26206146. metastasis. Cancer 1996;78:1470-1476. Available at:
350. Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, et al. Adjuvant radiotherapy versus
observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic 359. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperative radiotherapy in the
lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Lancet Oncol 2012;13:589- treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA
597. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22575589. 1998;280:1485-1489. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9809728.

Melanoma: cutáneo
360. Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole- 368. Hansson J, Aamdal S, Bastholt L, et al. Two different durations of adjuvant
brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain therapy with intermediate-dose interferon alfa-2b in patients with high-risk
metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:2483-2491. Available melanoma (Nordic IFN trial): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16757720. 2011;12:144-152. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21256809.
361. Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al. Neurocognition in patients with brain 369. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b
metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern
a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:1037-1044. Available at: Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7-17.
362. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy 370. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern
versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon
cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677. Available at:
363. Samlowski WE, Watson GA, Wang M, et al. Multimodality treatment of 371. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon
melanoma brain metastases incorporating stereotactic radiosurgery (SRS). alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial
Cancer 2007;109:1855-1862. Available at: E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18:2444-2458. Available at:
364. Hauswald H, Dittmar JO, Habermehl D, et al. Efficacy and toxicity of whole 372. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-2b
brain radiotherapy in patients with multiple cerebral metastases from malignant significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-
melanoma. Radiat Oncol 2012;7:130. Available at: KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22857154. intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001;19:2370-2380.
365. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa-2a
treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant 373. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al. Adjuvant therapy with pegylated
Melanoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1998;16:1425-1429. Available at: interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9552047. results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 2008;372:117-126.
366. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trial of interferon
alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm 374. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al. Effect of long-term adjuvant therapy
without clinically detectable node metastases. French Cooperative Group on with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous
Melanoma. Lancet 1998;351:1905-1910. Available at: melanoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:866-869. Available at:
367. Garbe C, Radny P, Linse R, et al. Adjuvant low-dose interferon {alpha}2a 375. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon in high-risk
with or without dacarbazine compared with surgery alone: a prospective- melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on
randomized phase III DeCOG trial in melanoma patients with regional lymph node Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration
metastasis. Ann Oncol 2008;19:1195-1201. Available at: interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol

Melanoma: cutáneo
376. Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB, et al. Final results of the EORTC 383. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Adjuvant ipilimumab versus
18871/DKG 80-1 randomised phase III trial. rIFN-alpha2b versus rIFN-gamma placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071):
versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:522-530.
either high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25840693.
J Cancer 2004;40:390-402. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14746858. 384. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged Survival in Stage
III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 2016;375:1845-
377. Eggermont AM, Suciu S, Rutkowski P, et al. Long term follow up of the 1855. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27717298.
EORTC 18952 trial of adjuvant therapy in resected stage IIB-III cutaneous
melanoma patients comparing intermediate doses of interferon-alpha-2b (IFN) 385. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant Nivolumab versus
with observation: Ulceration of primary is key determinant for IFN-sensitivity. Eur J Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 2017;377:1824-
Cancer 2016;55:111-121. Available at: 1835. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28891423.
386. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant Pembrolizumab
378. McMasters KM, Egger ME, Edwards MJ, et al. Final Results of the Sunbelt versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018;378:1789-
Melanoma Trial: A Multi-Institutional Prospective Randomized Phase III Study 1801. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29658430.
Evaluating the Role of Adjuvant High-Dose Interferon Alfa-2b and Completion
Lymph Node Dissection for Patients Staged by Sentinel Lymph Node Biopsy. J 387. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus
Clin Oncol 2016;34:1079-1086. Available at: Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2017;377:1813-
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26858331. 1823. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28891408.
379. Agarwala SS, Lee SJ, Yip W, et al. Phase III Randomized Study of 4 Weeks 388. Flaherty LE, Othus M, Atkins MB, et al. Southwest Oncology Group S0008: a
of High-Dose Interferon-alpha-2b in Stage T2bNO, T3a-bNO, T4a-bNO, and T1- phase III trial of high-dose interferon Alfa-2b versus cisplatin, vinblastine, and
4N1a-2a (microscopic) Melanoma: A Trial of the Eastern Cooperative Oncology dacarbazine, plus interleukin-2 and interferon in patients with high-risk melanoma-
Group-American College of Radiology Imaging Network Cancer Research Group -an intergroup study of cancer and leukemia Group B, Children's Oncology Group,
(E1697). J Clin Oncol 2017;35:885-892. Available at: Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. J Clin
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28135150. Oncol 2014;32:3771-3778. Available at:
380. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical adjuvant
clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients with malignant 389. ClinicalTrials.gov. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Compared to
melanoma. J Clin Oncol 1995;13:2776-2783. Available at: Placebo in Resected High-risk Stage II Melanoma (MK-3475-716/KEYNOTE-
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7595738. 716). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03553836. Accessed Feb
26, 2019.
381. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al. Long-term results of the
randomized phase III trial EORTC 18991 of adjuvant therapy with pegylated 390. ClinicalTrials.gov. Nivolumab in Treating Patients With Stage IIB-IIC
interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma. J Clin Oncol Melanoma That Can Be Removed by Surgery. Available at:
2012;30:3810-3818. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23008300. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03405155. Accessed Feb 26, 2019.
382. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, et al. Adjuvant interferon-alpha for the 391. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma staging: Evidence-
treatment of high-risk melanoma: An individual patient data meta-analysis. Eur J based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer
Cancer 2017;82:171-183. Available at: staging manual. CA Cancer J Clin 2017;67:472-492. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28692949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29028110.

Melanoma: cutáneo
392. Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Completion Dissection or 400. Genentech, Inc. Prescribing information: COTELLIC (cobimetinib) tablets, for
Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med oral use. 2018. Available at:
2017;376:2211-2222. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206192s002lbl.pdf.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28591523. Accessed Oct 15, 2018.
393. Maio M, Lewis K, Demidov L, et al. Adjuvant vemurafenib in resected, 401. Array BioPharma Inc. Prescribing information: MEKTOVI (binimetinib)
BRAF(V600) mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, tablets, for oral use. 2018. Available at:
placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:510-520. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210498lbl.pdf.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29477665. Accessed Oct 15, 2018.
394. E.R. Squibb & Sons, LLC. Prescribing information: YERVOY® (ipilimumab) 402. Array BioPharma Inc. Prescribing information: BRAFTOVI (encorafenib)
injection, for intravenous use. 2018. Available at: capsules, for oral use. 2019. Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125377s096lbl.pdf. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210496s001lbl.pdf.
Accessed Oct 15, 2018. Accessed Feb 2019.
395. Bristol-Myers Squibb Company. Prescribing information: OPDIVO 403. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab
(nivolumab) injection, for intravenous use. 2019. Available at: in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-723. Available
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125554s072lbl.pdf. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20525992.
Accessed Feb 2019.
404. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for
396. Merck & Co., Inc. Prescribing information: KEYTRUDA® (pembrolizumab) previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
injection, for intravenous use. 2019. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639810.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125514s040lbl.pdf.
Accessed Feb 19, 2019. 405. Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of Pembrolizumab With Tumor
Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA
397. GlaxoSmithKline. Prescribing information: TAFINLAR (dabrafenib) capsules, 2016;315:1600-1609. Available at:
for oral use. 2018. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27092830.
Accessed Oct 15, 2018. 406. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator-
choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a
398. Genentech, Inc. Prescribing information: ZELBORAF® (vemurafenib) tablet randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:908-918. Available
for oral use. 2017. Available at: at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26115796.
Accessed Oct 15, 2018. 407. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in
Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521-2532. Available at:
399. GlaxoSmithKline. Prescribing information: MEKINIST (trametinib) tablets, for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891173.
oral use. 2018. Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/204114Orig1s009lbl. 408. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and
pdf. Accessed Oct 15, 2018. Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015;373:23-

Melanoma: cutáneo
409. Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab 417. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients
versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre,
survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010;11:155-164. Available at:
Oncol 2016;17:1558-1568. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20004617.
418. Tarhini AA, Lee SJ, Hodi FS, et al. A phase III randomized study of adjuvant
410. Larkin J, Minor D, D'Angelo S, et al. Overall Survival in Patients With ipilimumab (3 or 10 mg/kg) versus high-dose interferon alfa-2b for resected high-
Advanced Melanoma Who Received Nivolumab Versus Investigator's Choice risk melanoma (U.S. Intergroup E1609): Preliminary safety and efficacy of the
Chemotherapy in CheckMate 037: A Randomized, Controlled, Open-Label Phase ipilimumab arms (abstract). J Clin Oncol 2017;35:Abstr 9500. Available at:
III Trial. J Clin Oncol 2018;36:383-390. Available at: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9500.
419. Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, et al. Immune inhibitory molecules LAG-
411. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus 3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune
dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, escape. Cancer Res 2012;72:917-927. Available at:
double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015;386:444-451. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22186141.
420. Wang C, Thudium KB, Han M, et al. In vitro characterization of the anti-PD-1
412. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates.
melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372:30- Cancer Immunol Res 2014;2:846-856. Available at:
39. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25399551. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24872026.
413. Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, et al. Combined vemurafenib and 421. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall Survival with
cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371:1867-1876. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25265494. 2017;377:1345-1356. Available at:
414. Feng Y, Roy A, Masson E, et al. Exposure-response relationships of the
efficacy and safety of ipilimumab in patients with advanced melanoma. Clin 422. Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for
Cancer Res 2013;19:3977-3986. Available at: advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23741070. open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 2017;390:1853-1862.
415. Bertrand A, Kostine M, Barnetche T, et al. Immune related adverse events
associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and meta-analysis. 423. Amaria RN, Prieto PA, Tetzlaff MT, et al. Neoadjuvant plus adjuvant
BMC Med 2015;13:211. Available at: dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26337719. surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2
trial. Lancet Oncol 2018;19:181-193. Available at:
416. Wolchok JD, Weber JS, Hamid O, et al. Ipilimumab efficacy and safety in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29361468.
patients with advanced melanoma: a retrospective analysis of HLA subtype from
four trials. Cancer Immun 2010;10:9. Available at: 424. Blank CU, Rozeman EA, Fanchi LF, et al. Neoadjuvant versus adjuvant
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20957980. ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma. Nat Med 2018.

Melanoma: cutáneo
425. Amaria RN, Reddy SM, Tawbi HA, et al. Neoadjuvant immune checkpoint 434. National Institutes of Health. Neoadjuvant Vemurafenib + Cobimetinib in
blockade in high-risk resectable melanoma. Nat Med 2018. Available at: Melanoma: NEO-VC. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30297909. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02303951. Accessed January 25,
2016.
426. Tarhini AA, Edington H, Butterfield LH, et al. Immune monitoring of the
circulation and the tumor microenvironment in patients with regionally advanced 435. National Institutes of Health. Neoadjuvant Pembrolizumab for Unresectable
melanoma receiving neoadjuvant ipilimumab. PLoS One 2014;9:e87705. Stage III and Unresectable Stage IV Melanoma (NeoPembroMel). Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24498358. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02306850. Accessed June 6, 2017.
427. Retseck J, VanderWeele R, Lin HM, et al. Phenotypic and functional testing 436. National Institutes of Health. Pembrolizumab in Treating Patients With Stage
of circulating regulatory T cells in advanced melanoma patients treated with III-IV High-Risk Melanoma Before and After Surgery. Available at:
neoadjuvant ipilimumab. J Immunother Cancer 2016;4:38. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03698019. Accessed Oct 17, 2018.
437. National Institutes of Health. CMP-001 in Combo With Nivolumab in Stage
428. Tarhini AA, Zahoor H, Lin Y, et al. Baseline circulating IL-17 predicts toxicity IIIB/C/D Melanoma Patients With Clinically Apparent Lymph Node Disease.
while TGF-beta1 and IL-10 are prognostic of relapse in ipilimumab neoadjuvant Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03618641. Accessed
therapy of melanoma. J Immunother Cancer 2015;3:39. Available at: Oct 17, 2018.
438. National Institutes of Health. Neoadjuvant Combination Targeted and
429. National Institutes of Health. Neoadjuvant Dabrafenib, Trametinib and/or Immunotherapy for Patients With High-Risk Stage III Melanoma (NeoACTIVATE).
Pembrolizumab in BRAF Mutant Resectable Stage III Melanoma (NeoTrio). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03554083. Accessed Oct 17,
Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02858921. Accessed 2018.
June 6, 2017.
439. National Institutes of Health. Neoadjuvant Trial of Nivolumab in Combination
430. National Institutes of Health. ML29255 Neoadjuvant Vemurafenib and With HF10 Oncolytic Viral Therapy in Resectable Stage IIIB, IIIC, IVM1a
Cobimetinib Melanoma. Available at: Melanoma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03259425.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03005639. Accessed June 6, 2017. Accessed Oct 17, 2018.
431. National Institutes of Health. Neoadjuvant and Adjuvant Dabrafenib and 440. National Institutes of Health. Nivolumab With or Without Ipilimumab or
Trametinib in Patients With Clinical Stage III Melanoma (Combi-Neo). Available Relatlimab Before Surgery in Treating Patients With Stage IIIB-IV Melanoma That
at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02231775. Accessed June 6, Can Be Removed by Surgery. Available at:
2017. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02519322. Accessed Oct 17, 2018.
432. National Institutes of Health. Study of Neo-adjuvant Use of Vemurafenib Plus 441. National Institutes of Health. A Tissue Collection Study of Pembrolizumab
Cobimetinib for BRAF Mutant Melanoma With Palpable Lymph Node Metastases. (MK-3475) in Subjects With Resectable Advanced Melanoma. Available at:
Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02036086. Accessed https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02434354. Accessed Oct 17, 2018.
June 6, 2017.
442. National Institutes of Health. Neoadjuvant Combination Biotherapy With
433. National Institutes of Health. Neoadjuvant Dabrafenib + Trametinib for AJCC Pembrolizumab and High Dose IFN-alfa2b. Available at:
Stage IIIB-C BRAF V600 Mutation Positive Melanoma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02339324. Accessed Oct 17, 2018.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01972347. Accessed June 6, 2017.

Melanoma: cutáneo
443. National Institutes of Health. Efficacy and Safety of Talimogene 452. Weide B, Derhovanessian E, Pflugfelder A, et al. High response rate after
Laherparepvec Neoadjuvant Treatment Plus Surgery Versus Surgery Alone for intratumoral treatment with interleukin-2: results from a phase 2 study in 51
Melanoma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02211131. patients with metastasized melanoma. Cancer 2010;116:4139-4146. Available at:
Accessed Oct 17, 2018. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564107.
444. Yao KA, Hsueh EC, Essner R, et al. Is sentinel lymph node mapping 453. Radny P, Caroli UM, Bauer J, et al. Phase II trial of intralesional therapy with
indicated for isolated local and in-transit recurrent melanoma? Ann Surg interleukin-2 in soft-tissue melanoma metastases. Br J Cancer 2003;89:1620-
2003;238:743-747. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14578738. 1626. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14583759.
445. Ridolfi L, Ridolfi R. Preliminary experiences of intralesional immunotherapy 454. Byers BA, Temple-Oberle CF, Hurdle V, McKinnon JG. Treatment of in-
in cutaneous metastatic melanoma. Hepatogastroenterology 2002;49:335-339. transit melanoma with intra-lesional interleukin-2: a systematic review. J Surg
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11995445. Oncol 2014;110:770-775. Available at:
446. Si Z, Hersey P, Coates AS. Clinical responses and lymphoid infiltrates in
metastatic melanoma following treatment with intralesional GM-CSF. Melanoma 455. Temple-Oberle CF, Byers BA, Hurdle V, et al. Intra-lesional interleukin-2
Res 1996;6:247-255. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8819128. therapy for in transit melanoma. J Surg Oncol 2014;109:327-331. Available at:
447. Nasi ML, Lieberman P, Busam KJ, et al. Intradermal injection of granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in patients with metastatic 456. Ikic D, Spaventi S, Padovan I, et al. Local interferon therapy for melanoma
melanoma recruits dendritic cells. Cytokines Cell Mol Ther 1999;5:139-144. patients. Int J Dermatol 1995;34:872-874. Available at:
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10641571. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8647672.
448. Hoeller C, Jansen B, Heere-Ress E, et al. Perilesional injection of r-GM-CSF 457. Tan JK, Ho VC. Pooled analysis of the efficacy of bacille Calmette-Guerin
in patients with cutaneous melanoma metastases. J Invest Dermatol (BCG) immunotherapy in malignant melanoma. J Dermatol Surg Oncol
449. Kaufman HL, Ruby CE, Hughes T, Slingluff CL, Jr. Current status of 458. Krown SE, Hilal EY, Pinsky CM, et al. Intralesional injection of the methanol
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the immunotherapy of extraction residue of Bacillus Calmette-Guerin (MER) into cutaneous metastases
melanoma. J Immunother Cancer 2014;2:11. Available at: of malignant melanoma. Cancer 1978;42:2648-2660. Available at:
450. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec 459. Cohen MH, Jessup JM, Felix EL, et al. Intralesional treatment of recurrent
Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin metastatic cutaneous malignant melanoma: a randomized prospective study of
Oncol 2015;33:2780-2788. Available at: intralesional Bacillus Calmette-Guerin versus intralesional dinitrochlorobenzene.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26014293. Cancer 1978;41:2456-2463. Available at:
451. Andtbacka RHI, Chastain M, Li A, et al. Phase 2, multicenter, randomized,
open-label trial assessing efficacy and safety of talimogene laherparepvec (T- 460. Mastrangelo MJ, Sulit HL, Prehn LM, et al. Intralesional BCG in the
VEC) neoadjuvant treatment (tx) plus surgery vs surgery for resectable stage treatment of metastatic malignant melanoma. Cancer 1976;37:684-692. Available
IIIB/C and IVM1a melanoma (MEL). ASCO Meeting Abstracts 2015;33:TPS9094. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/766947.
Available at:
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/TPS9094.

Melanoma: cutáneo
461. Thompson JF, Agarwala SS, Smithers BM, et al. Phase 2 Study of 470. Gibson SC, Byrne DS, McKay AJ. Ten-year experience of carbon dioxide
Intralesional PV-10 in Refractory Metastatic Melanoma. Ann Surg Oncol laser ablation as treatment for cutaneous recurrence of malignant melanoma. Br J
2015;22:2135-2142. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25348780. Surg 2004;91:893-895. Available at:
462. Thompson JF, Hersey P, Wachter E. Chemoablation of metastatic
melanoma using intralesional Rose Bengal. Melanoma Res 2008;18:405-411. 471. Hill S, Thomas JM. Use of the carbon dioxide laser to manage cutaneous
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18830132. metastases from malignant melanoma. Br J Surg 1996;83:509-512. Available at:
463. Boyd KU, Wehrli BM, Temple CL. Intra-lesional interleukin-2 for the
treatment of in-transit melanoma. J Surg Oncol 2011;104:711-717. Available at: 472. Lingam MK, McKay AJ. Carbon dioxide laser ablation as an alternative
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21744347. treatment for cutaneous metastases from malignant melanoma. Br J Surg
464. Garcia MS, Ono Y, Martinez SR, et al. Complete regression of subcutaneous
and cutaneous metastatic melanoma with high-dose intralesional interleukin 2 in 473. Waters RA, Clement RM, Thomas JM. Carbon dioxide laser ablation of
combination with topical imiquimod and retinoid cream. Melanoma Res cutaneous metastases from malignant melanoma. Br J Surg 1991;78:493-494.
465. Weide B, Eigentler TK, Pflugfelder A, et al. Survival after intratumoral 474. Hill S, Thomas JM. Treatment of cutaneous metastases from malignant
interleukin-2 treatment of 72 melanoma patients and response upon the first melanoma using the carbon-dioxide laser. Eur J Surg Oncol 1993;19:173-177.
chemotherapy during follow-up. Cancer Immunol Immunother 2011;60:487-493. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8491321.
475. Turza K, Dengel LT, Harris RC, et al. Effectiveness of imiquimod limited to
466. Dehesa LA, Vilar-Alejo J, Valeron-Almazan P, Carretero G. [Experience in dermal melanoma metastases, with simultaneous resistance of subcutaneous
the treatment of cutaneous in-transit melanoma metastases and satellitosis with metastasis. J Cutan Pathol 2010;37:94-98. Available at:
intralesional interleukin-2]. Actas Dermosifiliogr 2009;100:571-585. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19602071.
476. Bong AB, Bonnekoh B, Franke I, et al. Imiquimod, a topical immune
467. Morton DL, Eilber FR, Holmes EC, et al. BCG immunotherapy of malignant response modifier, in the treatment of cutaneous metastases of malignant
melanoma: summary of a seven-year experience. Ann Surg 1974;180:635-643. melanoma. Dermatology 2002;205:135-138. Available at:
468. van Jarwaarde JA, Wessels R, Nieweg OE, et al. CO2 laser treatment for 477. Kibbi N, Ariyan S, Faries M, Choi JN. Treatment of In-Transit Melanoma With
regional cutaneous malignant melanoma metastases. Dermatol Surg 2015;41:78- Intralesional Bacillus Calmette-Guerin (BCG) and Topical Imiquimod 5% Cream:
82. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25521108. A Report of 3 Cases. J Immunother 2015;38:371-375. Available at:
469. Kandamany N, Mahaffey P. Carbon dioxide laser ablation as first-line
management of in-transit cutaneous malignant melanoma metastases. Lasers 478. Heber G, Helbig D, Ponitzsch I, et al. Complete remission of cutaneous and
Med Sci 2009;24:411-414. Available at: subcutaneous melanoma metastases of the scalp with imiquimod therapy. J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18566850. Dtsch Dermatol Ges 2009;7:534-536. Available at:

Melanoma: cutáneo
479. Miller AK, Dusing R, Meggison A, Aires D. Regression of internal melanoma 488. Kim YJ. Topical diphencyprone as an effective treatment for cutaneous
metastases following application of topical imiquimod to overlying skin. J Drugs metastatic melanoma. Ann Dermatol 2012;24:373-375. Available at:
Dermatol 2011;10:302-305. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22879730.
489. Damian DL, Thompson JF. Topical diphencyprone immunotherapy for a
480. Arbiser JL, Bips M, Seidler A, et al. Combination therapy of imiquimod and large primary melanoma on an elderly leg. Am J Clin Dermatol 2011;12:403-404.
gentian violet for cutaneous melanoma metastases. J Am Acad Dermatol Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21967115.
2012;67:e81-83. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22794825.
490. Martiniuk F, Damian DL, Thompson JF, et al. TH17 is involved in the
481. Shistik G, Prakash AV, Fenske NA, Glass LF. Treatment of locally metastatic remarkable regression of metastatic malignant melanoma to topical
melanoma: a novel approach. J Drugs Dermatol 2007;6:830-832. Available at: diphencyprone. J Drugs Dermatol 2010;9:1368-1372. Available at:
482. Li X, Naylor MF, Le H, et al. Clinical effects of in situ photoimmunotherapy on 491. Damian DL, Thompson JF. Treatment of extensive cutaneous metastatic
late-stage melanoma patients: a preliminary study. Cancer Biol Ther melanoma with topical diphencyprone. J Am Acad Dermatol 2007;56:869-871.
483. Florin V, Desmedt E, Vercambre-Darras S, Mortier L. Topical treatment of 492. Damian DL, Shannon KF, Saw RP, Thompson JF. Topical diphencyprone
cutaneous metastases of malignant melanoma using combined imiquimod and 5- immunotherapy for cutaneous metastatic melanoma. Australas J Dermatol
fluorouracil. Invest New Drugs 2012;30:1641-1645. Available at: 2009;50:266-271. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19916970.
493. Harland CC, Saihan EM. Regression of cutaneous metastatic malignant
484. Green DS, Bodman-Smith MD, Dalgleish AG, Fischer MD. Phase I/II study of melanoma with topical diphencyprone and oral cimetidine. Lancet 1989;2:445.
topical imiquimod and intralesional interleukin-2 in the treatment of accessible Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2569622.
metastases in malignant melanoma. Br J Dermatol 2007;156:337-345. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17223875. 494. Trefzer U, Sterry W. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone in
combination with DTIC and radiation for cutaneous metastases of melanoma.
485. Kidner TB, Morton DL, Lee DJ, et al. Combined intralesional Bacille Dermatology 2005;211:370-371. Available at:
Calmette-Guerin (BCG) and topical imiquimod for in-transit melanoma. J http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16286751.
Immunother 2012;35:716-720. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23090081. 495. Damian DL, Saw RP, Thompson JF. Topical immunotherapy with
diphencyprone for in transit and cutaneously metastatic melanoma. J Surg Oncol
486. Shi VY, Tran K, Patel F, et al. 100% Complete response rate in patients with 2014;109:308-313. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24522938.
cutaneous metastatic melanoma treated with intralesional interleukin (IL)-2,
imiquimod, and topical retinoid combination therapy: Results of a case series. J 496. Omlor G, Gross G, Ecker KW, et al. Optimization of isolated hyperthermic
Am Acad Dermatol 2015;73:645-654. Available at: limb perfusion. World J Surg 1992;16:1117-1119. Available at:
487. Hinz T, Ehler LK, Bieber T, Schmid-Wendtner MH. Complete remission of 497. Stehlin JS, Jr., Giovanella BC, de Ipolyi PD, Anderson RF. Results of eleven
extensive cutaneous metastatic melanoma on the scalp under topical mono- years' experience with heated perfusion for melanoma of the extremities. Cancer
immunotherapy with diphenylcyclopropenone. Eur J Dermatol 2013;23:532-533. Res 1979;39:2255-2257. Available at:

Melanoma: cutáneo
498. Ko SH, Ueno T, Yoshimoto Y, et al. Optimizing a novel regional 507. Moreno-Ramirez D, de la Cruz-Merino L, Ferrandiz L, et al. Isolated limb
chemotherapeutic agent against melanoma: hyperthermia-induced enhancement perfusion for malignant melanoma: systematic review on effectiveness and safety.
of temozolomide cytotoxicity. Clin Cancer Res 2006;12:289-297. Available at: Oncologist 2010;15:416-427. Available at:
499. Lindner P, Doubrovsky A, Kam PC, Thompson JF. Prognostic factors after 508. Noorda EM, Vrouenraets BC, Nieweg OE, et al. Isolated limb perfusion for
isolated limb infusion with cytotoxic agents for melanoma. Ann Surg Oncol unresectable melanoma of the extremities. Arch Surg 2004;139:1237-1242.
500. Barbour AP, Thomas J, Suffolk J, et al. Isolated limb infusion for malignant 509. Cornett WR, McCall LM, Petersen RP, et al. Randomized multicenter trial of
melanoma: predictors of response and outcome. Ann Surg Oncol 2009;16:3463- hyperthermic isolated limb perfusion with melphalan alone compared with
3472. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19830498. melphalan plus tumor necrosis factor: American College of Surgeons Oncology
Group Trial Z0020. J Clin Oncol 2006;24:4196-4201. Available at:
501. Di Filippo F, Garinei R, Giannarelli D, et al. Hyperthermic antiblastic http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16943537.
perfusion in the treatment of locoregional spreading limb melanoma. J Exp Clin
Cancer Res 2003;22:89-95. Available at: 510. Kroon HM. Treatment of locally advanced melanoma by isolated limb
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16767913. infusion with cytotoxic drugs. J Skin Cancer 2011;2011:106573. Available at:
502. Vrouenraets BC, Eggermont AM, Hart AA, et al. Regional toxicity after
isolated limb perfusion with melphalan and tumour necrosis factor- alpha versus 511. Thompson JF, Kam PC, Waugh RC, Harman CR. Isolated limb infusion with
toxicity after melphalan alone. Eur J Surg Oncol 2001;27:390-395. Available at: cytotoxic agents: a simple alternative to isolated limb perfusion. Semin Surg
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11417986. Oncol 1998;14:238-247. Available at:
503. Thompson JF, Eksborg S, Kam PC, et al. Determinants of acute regional
toxicity following isolated limb perfusion for melanoma. Melanoma Res 512. Kroon HM, Lin DY, Kam PC, Thompson JF. Efficacy of repeat isolated limb
1996;6:267-271. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8819130. infusion with melphalan and actinomycin D for recurrent melanoma. Cancer
2009;115:1932-1940. Available at:
504. Creech O, Jr., Ryan RF, Krementz ET. Treatment of melanoma by isolation- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19288571.
perfusion technique. J Am Med Assoc 1959;169:339-343. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13610669. 513. Kroon HM, Lin DY, Kam PC, Thompson JF. Safety and efficacy of isolated
limb infusion with cytotoxic drugs in elderly patients with advanced locoregional
505. Thompson JF, Lai DT, Ingvar C, Kam PC. Maximizing efficacy and melanoma. Ann Surg 2009;249:1008-1013. Available at:
minimizing toxicity in isolated limb perfusion for melanoma. Melanoma Res http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19474677.
1994;4 Suppl 1:45-50. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8038596. 514. Kroon HM, Huismans AM, Kam PC, Thompson JF. Isolated limb infusion
with melphalan and actinomycin D for melanoma: a systematic review. J Surg
506. Thompson JF, Hunt JA, Shannon KF, Kam PC. Frequency and duration of Oncol 2014;109:348-351. Available at:
remission after isolated limb perfusion for melanoma. Arch Surg 1997;132:903- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24522939.

Melanoma: cutáneo
515. Beasley GM, Caudle A, Petersen RP, et al. A multi-institutional experience of 523. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in
isolated limb infusion: defining response and toxicity in the US. J Am Coll Surg patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment
2009;208:706-715; discussion 715-707. Available at: (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet
516. Santillan AA, Delman KA, Beasley GM, et al. Predictive factors of regional
toxicity and serum creatine phosphokinase levels after isolated limb infusion for 524. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and MEK
melanoma: a multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol 2009;16:2570-2578. inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19543771. 2014;371:1877-1888. Available at:
517. Lidsky ME, Turley RS, Beasley GM, et al. Predicting disease progression
after regional therapy for in-transit melanoma. JAMA Surg 2013;148:493-498. 525. Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA, et al. Vemurafenib in patients with
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23558401. BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety
study. Lancet Oncol 2014;15:436-444. Available at:
518. Chai CY, Deneve JL, Beasley GM, et al. A multi-institutional experience of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24582505.
repeat regional chemotherapy for recurrent melanoma of extremities. Ann Surg
Oncol 2012;19:1637-1643. Available at: 526. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22143576. melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320-330. Available at:
519. Raymond AK, Beasley GM, Broadwater G, et al. Current trends in regional
therapy for melanoma: lessons learned from 225 regional chemotherapy 527. Johnson DB, Flaherty KT, Weber JS, et al. Combined BRAF (Dabrafenib)
treatments between 1995 and 2010 at a single institution. J Am Coll Surg and MEK inhibition (Trametinib) in patients with BRAFV600-mutant melanoma
2011;213:306-316. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21493111. experiencing progression with single-agent BRAF inhibitor. J Clin Oncol
520. Reintgen M, Reintgen C, Nobo C, et al. Regional Therapy for Recurrent
Metastatic Melanoma Confined to the Extremity: Hyperthermic Isolated Limb 528. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus
Perfusion vs. Isolated Limb Infusion. Cancers (Basel) 2010;2:43-50. Available at: ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372:2006-2017. Available
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24281032. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891304.
521. Sharma K, Beasley G, Turley R, et al. Patterns of recurrence following 529. Hamid O, Puzanov I, Dummer R, et al. Final analysis of a randomised trial
complete response to regional chemotherapy for in-transit melanoma. Ann Surg comparing pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for
Oncol 2012;19:2563-2571. Available at: ipilimumab-refractory advanced melanoma. Eur J Cancer 2017;86:37-45.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22476748. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28961465.
522. Steinman J, Ariyan C, Rafferty B, Brady MS. Factors associated with 530. Ascierto PA, Long GV, Robert C, et al. Survival Outcomes in Patients With
response, survival, and limb salvage in patients undergoing isolated limb infusion. Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced Melanoma Treated With
J Surg Oncol 2014;109:405-409. Available at: Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3 Trial. JAMA
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24318953. Oncol 2018. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30422243.

Melanoma: cutáneo
531. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab or 540. Maio M, Grob JJ, Aamdal S, et al. Five-Year Survival Rates for Treatment-
nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate Naive Patients With Advanced Melanoma Who Received Ipilimumab Plus
067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol Dacarbazine in a Phase III Trial. J Clin Oncol 2015;33:1191-1196. Available at:
2018. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30361170. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25713437.
532. Finn OJ. Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of 541. Wolchok JD, Weber JS, Maio M, et al. Four-year survival rates for patients
the immune system in cancer. Ann Oncol 2012;23 Suppl 8:viii6-9. Available at: with metastatic melanoma who received ipilimumab in phase II clinical trials. Ann
533. Bhatia A, Kumar Y. Cellular and molecular mechanisms in cancer immune
escape: a comprehensive review. Expert Rev Clin Immunol 2014;10:41-62. 542. Lebbe C, Weber JS, Maio M, et al. Survival follow-up and ipilimumab
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24325346. retreatment of patients with advanced melanoma who received ipilimumab in prior
phase II studies. Ann Oncol 2014;25:2277-2284. Available at:
534. Vinay DS, Ryan EP, Pawelec G, et al. Immune evasion in cancer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25210016.
Mechanistic basis and therapeutic strategies. Semin Cancer Biol 2015;35
Suppl:S185-198. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25818339. 543. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term
Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or
535. Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 2015;33:1889-1894. Available at:
response of T cells to stimulation. J Exp Med 1995;182:459-465. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25667295.
544. Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus
536. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a
Nat Rev Cancer 2012;12:252-264. Available at: randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017. Available
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22437870. at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28359784.
537. Huard B, Prigent P, Tournier M, et al. CD4/major histocompatibility complex 545. Robert C, Schadendorf D, Messina M, et al. Efficacy and safety of
class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)- retreatment with ipilimumab in patients with pretreated advanced melanoma who
Ig fusion proteins. Eur J Immunol 1995;25:2718-2721. Available at: progressed after initially achieving disease control. Clin Cancer Res
538. Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, et al. LAG-3 regulates CD8+ T cell 546. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Immune checkpoint blockade: a
accumulation and effector function in murine self- and tumor-tolerance systems. J common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 2015;27:450-461.
Clin Invest 2007;117:3383-3392. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25858804.
547. Schadendorf D, Dummer R, Hauschild A, et al. Health-related quality of life
539. Peggs KS, Quezada SA, Chambers CA, et al. Blockade of CTLA-4 on both in the randomised KEYNOTE-002 study of pembrolizumab versus chemotherapy
effector and regulatory T cell compartments contributes to the antitumor activity of in patients with ipilimumab-refractory melanoma. Eur J Cancer 2016;67:46-54.
anti-CTLA-4 antibodies. J Exp Med 2009;206:1717-1725. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27596353.

Melanoma: cutáneo
548. Robert C, Long GV, Schachter J, et al. Long-term outcomes in patients (pts) 555. Di Giacomo AM, Annesi D, Ascierto PA, et al. A randomized, phase III study
with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 of fotemustine versus the combination of fotemustine and ipilimumab or the
study who completed pembrolizumab (pembro) treatment. J Clin Oncol combination of ipilimumab and nivolumab in patients with metastatic melanoma
2017;35:9504-9504. Available at: with brain metastasis: the NIBIT-M2 trial. ASCO Meeting Abstracts
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9504. 2015;33:TPS9090. Available at:
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/TPS9090.
549. Carlino MS, Long GV, Schadendorf D, et al. Outcomes by line of therapy and
programmed death ligand 1 expression in patients with advanced melanoma 556. Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab
treated with pembrolizumab or ipilimumab in KEYNOTE-006: A randomised in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med 2018;379:722-730. Available
clinical trial. Eur J Cancer 2018;101:236-243. Available at: at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30134131.
557. Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combination nivolumab and ipilimumab or
550. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase
treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a 2 study. Lancet Oncol 2018;19:672-681. Available at:
randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014;384:1109- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29602646.
558. Long GV, Atkinson V, Cebon JS, et al. Standard-dose pembrolizumab in
551. Robert C, Ribas A, Hamid O, et al. Durable Complete Response After combination with reduced-dose ipilimumab for patients with advanced melanoma
Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin (KEYNOTE-029): an open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2017;18:1202-1210.
Oncol 2018;36:1668-1674. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28729151.
559. Hodi FS, Postow MA, Chesney JA, et al. Clinical response, progression-free
552. Weber JS, Gibney G, Sullivan RJ, et al. Sequential administration of survival (PFS), and safety in patients (pts) with advanced melanoma (MEL)
nivolumab and ipilimumab with a planned switch in patients with advanced receiving nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) vs IPI monotherapy in
melanoma (CheckMate 064): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet CheckMate 069 study. ASCO Meeting Abstracts 2015;33:9004. Available at:
Oncol 2016;17:943-955. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/9004.
560. Schadendorf D, Wolchok JD, Hodi FS, et al. Efficacy and Safety Outcomes
553. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in in Patients With Advanced Melanoma Who Discontinued Treatment With
advanced melanoma. N Engl J Med 2013;369:122-133. Available at: Nivolumab and Ipilimumab Because of Adverse Events: A Pooled Analysis of
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724867. Randomized Phase II and III Trials. J Clin Oncol 2017;0:JCO2017732289.
554. Callahan MK, Kluger H, Postow MA, et al. Nivolumab Plus Ipilimumab in
Patients With Advanced Melanoma: Updated Survival, Response, and Safety 561. Olson D, Luke JJ, Hallmeyer S, et al. Phase II trial of pembrolizumab
Data in a Phase I Dose-Escalation Study. J Clin Oncol 2018;36:391-398. (pembro) plus 1 mg/kg ipilimumab (ipi) immediately following progression on anti-
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29040030. PD-1 Ab in melanoma (mel) (abstract). 2018;36:Abs 9514. Available at:
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9514.

Melanoma: cutáneo
562. Lebbé C, Meyer N, Mortier L, et al. Initial results from a phase IIIb/IV study 570. Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Randomized, Open-Label Phase II
evaluating two dosing regimens of nivolumab (NIVO) in combination with Study Evaluating the Efficacy and Safety of Talimogene Laherparepvec in
ipilimumab (IPI) in patients with advanced melanoma (CheckMate 511)(abstract). Combination With Ipilimumab Versus Ipilimumab Alone in Patients With
Ann Oncol 2018;29:LBA47. Available at: Advanced, Unresectable Melanoma. J Clin Oncol 2018;36:1658-1667. Available
http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdy424.057. at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28981385.
563. Puzanov I, Dummer R, Schachter J, et al. Efficacy based on tumor PD-L1 571. Agrawal S, Feng Y, Roy A, et al. Nivolumab dose selection: challenges,
expression in KEYNOTE-002, a randomized comparison of pembrolizumab opportunities, and lessons learned for cancer immunotherapy. J Immunother
(pembro; MK-3475) versus chemotherapy in patients (pts) with ipilimumab- Cancer 2016;4:72. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27879974.
refractory (IPI-R) advanced melanoma (MEL). ASCO Meeting Abstracts
2015;33:3012. Available at: 572. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/33/15_suppl/3012. remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving
nivolumab. J Clin Oncol 2014;32:1020-1030. Available at:
564. Daud AI, Wolchok JD, Robert C, et al. Programmed Death-Ligand 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24590637.
Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody
Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol 2016;34:4102-4109. Available at: 573. Weber JS, Kudchadkar RR, Yu B, et al. Safety, efficacy, and biomarkers of
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27863197. nivolumab with vaccine in ipilimumab-refractory or -naive melanoma. J Clin Oncol
565. Shreders A, Joseph R, Peng C, et al. Prolonged Benefit from Ipilimumab
Correlates with Improved Outcomes from Subsequent Pembrolizumab. Cancer 574. Freeman-Keller M, Kim Y, Cronin H, et al. Nivolumab in Resected and
Immunol Res 2016;4:569-573. Available at: Unresectable Metastatic Melanoma: Characteristics of Immune-Related Adverse
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27197063. Events and Association with Outcomes. Clin Cancer Res 2016;22:886-894.
566. Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients
with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: 575. Zhao X, Suryawanshi S, Hruska M, et al. Assessment of nivolumab benefit-
early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol risk profile of a 240-mg flat dose relative to a 3-mg/kg dosing regimen in patients
2016;17:976-983. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27267608. with advanced tumors. Ann Oncol 2017;28:2002-2008. Available at:
567. Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al. Long-Term Survival of Patients With
Melanoma With Active Brain Metastases Treated With Pembrolizumab on a 576. Long GV, Tykodi SS, Schneider JG, et al. Assessment of nivolumab
Phase II Trial. J Clin Oncol 2018:JCO1800204. Available at: exposure and clinical safety of 480 mg every 4 weeks flat-dosing schedule in
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30407895. patients with cancer. Ann Oncol 2018. Available at:
568. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic Virotherapy Promotes
Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 577. Wang X, Feng Y, Bajaj G, et al. Quantitative Characterization of the
2017;170:1109-1119 e1110. Available at: Exposure-Response Relationship for Cancer Immunotherapy: A Case Study of
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28886381. Nivolumab in Patients With Advanced Melanoma. CPT Pharmacometrics Syst
Pharmacol 2017;6:40-48. Available at:
569. Puzanov I, Milhem MM, Minor D, et al. Talimogene Laherparepvec in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28019090.
Combination With Ipilimumab in Previously Untreated, Unresectable Stage IIIB-IV
Melanoma. J Clin Oncol 2016;34:2619-2626. Available at:

Melanoma: cutáneo
578. Larkin J, Lao CD, Urba WJ, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab in 586. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal Toxic Effects Associated With
Patients With BRAF V600 Mutant and BRAF Wild-Type Advanced Melanoma: A Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
Pooled Analysis of 4 Clinical Trials. JAMA Oncol 2015;1:433-440. Available at: Oncol 2018;4:1721-1728. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26181250. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30242316.
579. Freshwater T, Kondic A, Ahamadi M, et al. Evaluation of dosing strategy for 587. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, et al. Safety Profile of Nivolumab
pembrolizumab for oncology indications. J Immunother Cancer 2017;5:43. Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. J Clin
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28515943. Oncol 2017;35:785-792. Available at:
580. Bajaj G, Wang X, Agrawal S, et al. Model-Based Population Pharmacokinetic
Analysis of Nivolumab in Patients With Solid Tumors. CPT Pharmacometrics Syst 588. Sznol M, Ferrucci PF, Hogg D, et al. Pooled Analysis Safety Profile of
Pharmacol 2017;6:58-66. Available at: Nivolumab and Ipilimumab Combination Therapy in Patients With Advanced
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28019091. Melanoma. J Clin Oncol 2017;35:3815-3822. Available at:
581. Long GV, Schachter J, Ribas A, et al. 4-year survival and outcomes after
cessation of pembrolizumab (pembro) after 2-years in patients (pts) with 589. Ekedahl H, Cirenajwis H, Harbst K, et al. The clinical significance of BRAF
ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006 (abstract). J Clin and NRAS mutations in a clinic-based metastatic melanoma cohort. Br J Dermatol
Oncol 2018;36:abstr 9503. Available at: 2013;169:1049-1055. Available at:
https://meetinglibrary.asco.org/record/159075/abstract. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23855428.
582. Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Evaluation of Immune-Related Response 590. Sala E, Mologni L, Truffa S, et al. BRAF silencing by short hairpin RNA or
Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and
Pembrolizumab. J Clin Oncol 2016;34:1510-1517. Available at: thyroid carcinoma cells. Mol Cancer Res 2008;6:751-759. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26951310. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18458053.
583. Long GV, Weber JS, Larkin J, et al. Nivolumab for Patients With Advanced 591. Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, et al. PLX4032, a selective
Melanoma Treated Beyond Progression: Analysis of 2 Phase 3 Clinical Trials. BRAF(V600E) kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell
JAMA Oncol 2017;3:1511-1519. Available at: migration and proliferation of BRAF melanoma cells. Pigment Cell Melanoma Res
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28662232. 2010;23:190-200. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20149136.
584. Beaver JA, Hazarika M, Mulkey F, et al. Patients with melanoma treated with 592. Lemech C, Infante J, Arkenau HT. The potential for BRAF V600 inhibitors in
an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug advanced cutaneous melanoma: rationale and latest evidence. Ther Adv Med
Administration pooled analysis. Lancet Oncol 2018;19:229-239. Available at: Oncol 2012;4:61-73. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22423265.
593. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600-mutant
585. Bristol-Myers Squibb Company. Prescribing information: OPDIVO advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012;366:707-714.
(nivolumab) injection, for intravenous use. 2018. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22356324.
Accessed Nov 30, 2018.

Melanoma: cutáneo
594. Blank CU, Larkin J, Arance AM, et al. Open-label, multicentre safety study of 602. Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus
vemurafenib in 3219 patients with BRAF(V600) mutation-positive metastatic dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a
melanoma: 2-year follow-up data and long-term responders' analysis. Eur J multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:435-
Cancer 2017;79:176-184. Available at: 445. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28284557.
603. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib
595. Ascierto PA, Minor D, Ribas A, et al. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-
inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann
Oncol 2013;31:3205-3211. Available at: Oncol 2017;28:1631-1639. Available at:
596. Long GV, Eroglu Z, Infante J, et al. Long-Term Outcomes in Patients With 604. Dreno B, Ribas A, Larkin J, et al. Incidence, course, and management of
BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined toxicities associated with cobimetinib in combination with vemurafenib in the
With Trametinib. J Clin Oncol 2018;36:667-673. Available at: coBRIM study. Ann Oncol 2017;28:1137-1144. Available at:
597. Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with 605. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib
vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma
efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2016;17:1248-1260. Available at: 2018;19:603-615. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29573941.
606. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Overall survival in patients with
598. Chapman PB, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus
BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label,
the randomized BRIM-3 study. Ann Oncol 2017;28:2581-2587. Available at: randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1315-1327. Available at:
599. Delord JP, Robert C, Nyakas M, et al. Phase I Dose-Escalation and - 607. Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, et al. Combination of vemurafenib and
Expansion Study of the BRAF Inhibitor Encorafenib (LGX818) in Metastatic cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase
BRAF-Mutant Melanoma. Clin Cancer Res 2017;23:5339-5348. Available at: 1b study. Lancet Oncol 2014;15:954-965. Available at:
600. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition 608. Pavlick AC, Ribas A, Gonzalez R, et al. Extended follow-up results of phase
in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012;367:107-114. Available at: Ib study (BRIM7) of vemurafenib (VEM) with cobimetinib (COBI) in BRAF-mutant
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22663011. melanoma. ASCO Meeting Abstracts 2015;33:9020. Available at:
601. Kim KB, Kefford R, Pavlick AC, et al. Phase II study of the MEK1/MEK2
inhibitor Trametinib in patients with metastatic BRAF-mutant cutaneous 609. Daud A, Pavlick AC, Ribas A, et al. Extended follow-up results of a phase 1B
melanoma previously treated with or without a BRAF inhibitor. J Clin Oncol study (BRIM7) of cobimetinib (C) and vemurafenib (V) in BRAF-mutant melanoma
2013;31:482-489. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23248257. (abstract). J Clin Oncol 2016;34:Abstr 9510. Available at:
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9510.

Melanoma: cutáneo
610. Chen G, McQuade JL, Panka DJ, et al. Clinical, Molecular, and Immune 618. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al. Phase II Trial of Nilotinib in Patients With
Analysis of Dabrafenib-Trametinib Combination Treatment for BRAF Inhibitor- Metastatic Malignant Melanoma Harboring KIT Gene Aberration: A Multicenter
Refractory Metastatic Melanoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol Trial of Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist 2015. Available at:
2016;2:1056-1064. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27124486. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26424760.
611. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al. Combination of dabrafenib plus 619. Guo J, Carvajal RD, Dummer R, et al. Efficacy and Safety of Nilotinib in
trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced Patients With KIT-Mutated Metastatic or Inoperable Melanoma: Final Results
BRAFV600-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual-centre, phase 2 From the Global, Single-Arm, Phase II TEAM Trial. Ann Oncol 2017. Available at:
clinical trial. Lancet Oncol 2017;18:464-472. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28327988.
620. Delyon J, Chevret S, Jouary T, et al. STAT3 Mediates Nilotinib Response in
612. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition KIT-Altered Melanoma: A Phase II Multicenter Trial of the French Skin Cancer
in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012;367:1694-1703. Network. J Invest Dermatol 2018;138:58-67. Available at:
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23020132. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28843487.
613. Dummer R, Goldinger SM, Turtschi CP, et al. Vemurafenib in patients with 621. Wyman K, Atkins MB, Prieto V, et al. Multicenter Phase II trial of high-dose
BRAF(V600) mutation-positive melanoma with symptomatic brain metastases: imatinib mesylate in metastatic melanoma: significant toxicity with no clinical
final results of an open-label pilot study. Eur J Cancer 2014;50:611-621. Available efficacy. Cancer 2006;106:2005-2011. Available at:
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24295639. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16565971.
614. McArthur GA, Maio M, Arance A, et al. Vemurafenib in metastatic melanoma 622. Ugurel S, Hildenbrand R, Zimpfer A, et al. Lack of clinical efficacy of imatinib
patients with brain metastases: an open-label, single-arm, phase 2, multicentre in metastatic melanoma. Br J Cancer 2005;92:1398-1405. Available at:
study. Ann Oncol 2017;28:634-641. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15846297.
623. Smith FO, Downey SG, Klapper JA, et al. Treatment of metastatic melanoma
615. Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res
or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a 2008;14:5610-5618. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18765555.
multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:1087-1095. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23051966. 624. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 consecutive
patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus
616. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients interleukin 2. JAMA 1994;271:907-913. Available at:
with BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8120958.
multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:863-873.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28592387. 625. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, Rosenberg SA. High-dose recombinant
interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival
617. de la Cruz-Merino L, Di Guardo L, Grob JJ, et al. Clinical features of serous update. Cancer J Sci Am 2000;6 Suppl 1:S11-14. Available at:
retinopathy observed with cobimetinib in patients with BRAF-mutated melanoma http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10685652.
treated in the randomized coBRIM study. J Transl Med 2017;15:146. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28646893. 626. Davar D, Ding F, Saul M, et al. High-dose interleukin-2 (HD IL-2) for
advanced melanoma: a single center experience from the University of Pittsburgh
Cancer Institute. J Immunother Cancer 2017;5:74. Available at:

Melanoma: cutáneo
627. Alva A, Daniels GA, Wong MK, et al. Contemporary experience with high- 635. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III,
dose interleukin-2 therapy and impact on survival in patients with metastatic randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin
melanoma and metastatic renal cell carcinoma. Cancer Immunol Immunother and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or
2016;65:1533-1544. Available at: stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009;27:2823-2830. Available at:
628. Schwartzentruber DJ, Lawson DH, Richards JM, et al. gp100 peptide 636. Agarwala SS, Keilholz U, Hogg D, et al. Randomized phase III study of
vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. N Engl J Med paclitaxel plus carboplatin with or without sorafenib as second-line treatment in
2011;364:2119-2127. Available at: patients with advanced melanoma [abstract]. J Clin Oncol 2007;25(Suppl
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21631324. 18):8510. Available at:
629. Dillman RO, Depriest C, McClure SE. High-dose IL2 in metastatic
melanoma: better survival in patients immunized with antigens from autologous 637. Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, et al. Combination of paclitaxel and
tumor cell lines. Cancer Biother Radiopharm 2014;29:53-57. Available at: carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer
630. Buchbinder EI, Gunturi A, Perritt J, et al. A retrospective analysis of High- 638. Papadopoulos NE, Bedikian A, Ring S, et al. Phase I/II Study of a Cisplatin-
Dose Interleukin-2 (HD IL-2) following Ipilimumab in metastatic melanoma. J Taxol-Dacarbazine Regimen in Metastatic Melanoma. Am J Clin Oncol 2009.
Immunother Cancer 2016;4:52. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19506454.
639. Hersh EM, O'Day SJ, Ribas A, et al. A phase 2 clinical trial of nab-paclitaxel
631. Schwartz RN, Stover L, Dutcher J. Managing toxicities of high-dose in previously treated and chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma.
interleukin-2. Oncology (Williston Park) 2002;16:11-20. Available at: Cancer 2010;116:155-163. Available at:
632. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy 640. Kottschade LA, Suman VJ, Amatruda T, 3rd, et al. A phase II trial of nab-
for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res paclitaxel (ABI-007) and carboplatin in patients with unresectable stage IV
2000;19:21-34. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10840932. melanoma : a North Central Cancer Treatment Group Study, N057E(1). Cancer
2011;117:1704-1710. Available at:
633. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21472717.
temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced
metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-166. Available at: 641. Hersh EM, Del Vecchio M, Brown MP, et al. A randomized, controlled phase
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10623706. III trial of nab-Paclitaxel versus dacarbazine in chemotherapy-naive patients with
metastatic melanoma. Ann Oncol 2015. Available at:
634. Flaherty KT, Lee SJ, Schuchter LM, et al. Final results of E2603: a double- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26410620.
blind, randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or
without sorafenib (S) in metastatic melanoma [abstract]. J Clin Oncol 642. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, Garbe C. Palliative therapy of
2010;28(Suppl 15):8511. Available at: disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/28/15_suppl/8511. trials. Lancet Oncol 2003;4:748-759. Available at:

Melanoma: cutáneo
643. Ugurel S, Loquai C, Terheyden P, et al. Chemosensitivity-directed therapy 652. Overgaard J, von der Maase H, Overgaard M. A randomized study
compared to dacarbazine in chemo-naive advanced metastatic melanoma: a comparing two high-dose per fraction radiation schedules in recurrent or
multicenter randomized phase-3 DeCOG trial. Oncotarget 2017;8:76029-76043. metastatic malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:1837-1839.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29100289. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4044346.
644. Houghton AN, Coit DG, Daud A, et al. Melanoma. J Natl Compr Canc Netw 653. Stinauer MA, Kavanagh BD, Schefter TE, et al. Stereotactic body radiation
2006;4:666-684. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16884669. therapy for melanoma and renal cell carcinoma: impact of single fraction
equivalent dose on local control. Radiat Oncol 2011;6:34. Available at:
645. Konefal JB, Emami B, Pilepich MV. Analysis of dose fractionation in the https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21477295.
palliation of metastases from malignant melanoma. Cancer 1988;61:243-246.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3334956. 654. Youland RS, Blanchard ML, Dronca R, et al. Role of radiotherapy in
extracranial metastatic malignant melanoma in the modern era. Clin Transl Radiat
646. Olivier KR, Schild SE, Morris CG, et al. A higher radiotherapy dose is Oncol 2017;6:25-30. Available at:
associated with more durable palliation and longer survival in patients with https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29594220.
metastatic melanoma. Cancer 2007;110:1791-1795. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17721993. 655. Franceschini D, Franzese C, De Rose F, et al. Role of extra cranial
stereotactic body radiation therapy in the management of Stage IV melanoma. Br
647. Huguenin PU, Kieser S, Glanzmann C, et al. Radiotherapy for metastatic J Radiol 2017;90:20170257. Available at:
carcinomas of the kidney or melanomas: an analysis using palliative end points. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28707533.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:401-405. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9607358. 656. Jahanshahi P, Nasr N, Unger K, et al. Malignant melanoma and
radiotherapy: past myths, excellent local control in 146 studied lesions at
648. Gerszten PC, Burton SA, Quinn AE, et al. Radiosurgery for the treatment of Georgetown University, and improving future management. Front Oncol
spinal melanoma metastases. Stereotact Funct Neurosurg 2005;83:213-221. 2012;2:167. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23162795.
657. Frakes JM, Figura ND, Ahmed KA, et al. Potential role for LINAC-based
649. Sause WT, Cooper JS, Rush S, et al. Fraction size in external beam stereotactic radiosurgery for the treatment of 5 or more radioresistant melanoma
radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys brain metastases. J Neurosurg 2015:1-7. Available at:
650. Seegenschmiedt MH, Keilholz L, Altendorf-Hofmann A, et al. Palliative 658. Selek U, Chang EL, Hassenbusch SJ, 3rd, et al. Stereotactic radiosurgical
radiotherapy for recurrent and metastatic malignant melanoma: prognostic factors treatment in 103 patients for 153 cerebral melanoma metastases. Int J Radiat
for tumor response and long-term outcome: a 20-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:1097-1106. Available at:
Oncol Biol Phys 1999;44:607-618. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15234044.
659. Bernard ME, Wegner RE, Reineman K, et al. Linear accelerator based
651. Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, et al. Randomised trial of stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases. J Cancer Res Ther
hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant 2012;8:215-221. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22842364.
melanoma. European Society for Hyperthermic Oncology. Lancet 1995;345:540-
543. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7776772.

Melanoma: cutáneo
660. Rades D, Sehmisch L, Huttenlocher S, et al. Radiosurgery alone for 1-3 669. Merten R, Hecht M, Haderlein M, et al. Increased skin and mucosal toxicity
newly-diagnosed brain metastases from melanoma: impact of dose on treatment in the combination of vemurafenib with radiation therapy. Strahlenther Onkol
outcomes. Anticancer Res 2014;34:5079-5082. Available at: 2014;190:1169-1172. Available at:
661. Christ SM, Mahadevan A, Floyd SR, et al. Stereotactic radiosurgery for brain 670. Schulze B, Meissner M, Wolter M, et al. Unusual acute and delayed skin
metastases from malignant melanoma. Surg Neurol Int 2015;6:S355-365. reactions during and after whole-brain radiotherapy in combination with the BRAF
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26392919. inhibitor vemurafenib. Two case reports. Strahlenther Onkol 2014;190:229-232.
662. Bates JE, Youn P, Usuki KY, et al. Brain metastasis from melanoma: the
prognostic value of varying sites of extracranial disease. J Neurooncol 671. Harding JJ, Barker CA, Carvajal RD, et al. Cutis verticis gyrata in association
2015;125:411-418. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26354772. with vemurafenib and whole-brain radiotherapy. J Clin Oncol 2014;32:e54-56.
663. DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia in
patients cured of brain metastases. Neurology 1989;39:789-796. Available at: 672. Forschner A, Zips D, Schraml C, et al. Radiation recall dermatitis and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2725874. radiation pneumonitis during treatment with vemurafenib. Melanoma Res
664. Nieder C, Leicht A, Motaref B, et al. Late radiation toxicity after whole brain
radiotherapy: the influence of antiepileptic drugs. Am J Clin Oncol 1999;22:573- 673. Reigneau M, Granel-Brocard F, Geoffrois L, et al. Efflorescence of scalp
579. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10597741. cysts during vemurafenib treatment following brain radiation therapy: a radiation
recall dermatitis? Eur J Dermatol 2013;23:544-545. Available at:
665. Soffietti R, Kocher M, Abacioglu UM, et al. A European Organisation for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24001519.
Research and Treatment of Cancer phase III trial of adjuvant whole-brain
radiotherapy versus observation in patients with one to three brain metastases 674. Lang N, Sterzing F, Enk AH, Hassel JC. Cutis verticis gyrata-like skin toxicity
from solid tumors after surgical resection or radiosurgery: quality-of-life results. J during treatment of melanoma patients with the BRAF inhibitor vemurafenib after
Clin Oncol 2013;31:65-72. Available at: whole-brain radiotherapy is a consequence of the development of multiple
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23213105. follicular cysts and milia. Strahlenther Onkol 2014;190:1080-1081. Available at:
666. Satzger I, Degen A, Asper H, et al. Serious skin toxicity with the combination
of BRAF inhibitors and radiotherapy. J Clin Oncol 2013;31:e220-222. Available at: 675. Hecht M, Zimmer L, Loquai C, et al. Radiosensitization by BRAF inhibitor
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23530102. therapy-mechanism and frequency of toxicity in melanoma patients. Ann Oncol
667. Peuvrel L, Ruellan AL, Thillays F, et al. Severe radiotherapy-induced
extracutaneous toxicity under vemurafenib. Eur J Dermatol 2013;23:879-881. 676. Gaudy-Marqueste C, Carron R, Delsanti C, et al. On demand Gamma-Knife
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24192487. strategy can be safely combined with BRAF inhibitors for the treatment of
melanoma brain metastases. Ann Oncol 2014;25:2086-2091. Available at:
668. Anker CJ, Ribas A, Grossmann AH, et al. Severe liver and skin toxicity after http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25057167.
radiation and vemurafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013;31:e283-
287. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23650406. 677. Silk AW, Bassetti MF, West BT, et al. Ipilimumab and radiation therapy for
melanoma brain metastases. Cancer Med 2013;2:899-906. Available at:

Melanoma: cutáneo
678. Mathew M, Tam M, Ott PA, et al. Ipilimumab in melanoma with limited brain 687. Chandra RA, Wilhite TJ, Balboni TA, et al. A systematic evaluation of
metastases treated with stereotactic radiosurgery. Melanoma Res 2013;23:191- abscopal responses following radiotherapy in patients with metastatic melanoma
195. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23462208. treated with ipilimumab. Oncoimmunology 2015;4:e1046028. Available at:
679. Schoenfeld JD, Mahadevan A, Floyd SR, et al. Ipilmumab and cranial
radiation in metastatic melanoma patients: a case series and review. J 688. Postow MA, Callahan MK, Barker CA, et al. Immunologic correlates of the
Immunother Cancer 2015;3:50. Available at: abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med 2012;366:925-931.
680. Gerber NK, Young RJ, Barker CA, et al. Ipilimumab and whole brain 689. Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et al. Avoiding Severe Toxicity From
radiation therapy for melanoma brain metastases. J Neurooncol 2015;121:159- Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus Guidelines from
165. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25273687. the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys
681. Ahmed KA, Stallworth DG, Kim Y, et al. Clinical outcomes of melanoma
brain metastases treated with stereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann 690. Array BioPharma Inc. Prescribing information: BRAFTOVI (encorafenib)
Oncol 2016;27:434-441. Available at: capsules, for oral use. 2018. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26712903. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210496lbl.pdf.
Accessed Oct 15, 2018.
682. Barker CA, Postow MA, Khan SA, et al. Concurrent radiotherapy and
ipilimumab immunotherapy for patients with melanoma. Cancer Immunol Res 691. The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) in
2013;1:92-98. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24777500. partnership with the American Society of Clinical Oncology (ASCO) for
Managment of Immunotherapy-Related Toxicities (Version 1.2019). © 2018
683. Johnson DB, Friedman DL, Berry E, et al. Survivorship in Immune Therapy: National Comprehensive Cancer Network, Inc; 2018. Available at: NCCN.org.
Assessing Chronic Immune Toxicities, Health Outcomes, and Functional Status Accessed Nov 14, 2018. To view the most recent and complete version of the
among Long-term Ipilimumab Survivors at a Single Referral Center. Cancer NCCN Guidelines®, go online to NCCN.org.
Immunol Res 2015;3:464-469. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25649350. 692. Bristol-Myers Squibb Company. BLA 125377 YERVOY (ipilimumab)
injection, for intravenous infusion: Risk Evaluation and Mitigation Strategy
684. Knisely JP, Yu JB, Flanigan J, et al. Radiosurgery for melanoma brain (REMS). 2012. Available at:
metastases in the ipilimumab era and the possibility of longer survival. J http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformatio
Neurosurg 2012;117:227-233. Available at: nforPatientsandProviders/UCM249435.pdf. Accessed November 16, 2015.
693. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography--an increasing source of
685. Kiess AP, Wolchok JD, Barker CA, et al. Stereotactic radiosurgery for radiation exposure. N Engl J Med 2007;357:2277-2284. Available at:
melanoma brain metastases in patients receiving ipilimumab: safety profile and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18046031.
efficacy of combined treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92:368-375.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25754629. 694. Fazel R, Krumholz HM, Wang Y, et al. Exposure to low-dose ionizing
radiation from medical imaging procedures. N Engl J Med 2009;361:849-857.
686. Grimaldi AM, Simeone E, Giannarelli D, et al. Abscopal effects of Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19710483.
radiotherapy on advanced melanoma patients who progressed after ipilimumab
immunotherapy. Oncoimmunology 2014;3:e28780. Available at:

Melanoma: cutáneo
695. Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, et al. Cancer risk in 680,000 people 703. Morton RL, Craig JC, Thompson JF. The role of surveillance chest X-rays in
exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data the follow-up of high-risk melanoma patients. Ann Surg Oncol 2009;16:571-577.
linkage study of 11 million Australians. BMJ 2013;346:f2360. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19030934.
704. Weiss M, Loprinzi CL, Creagan ET, et al. Utility of follow-up tests for
696. Basseres N, Grob JJ, Richard MA, et al. Cost-effectiveness of surveillance of detecting recurrent disease in patients with malignant melanomas. JAMA
stage I melanoma. A retrospective appraisal based on a 10-year experience in a 1995;274:1703-1705. Available at:
dermatology department in France. Dermatology 1995;191:199-203. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7474276.
705. Brown RE, Stromberg AJ, Hagendoorn LJ, et al. Surveillance after surgical
697. Dicker TJ, Kavanagh GM, Herd RM, et al. A rational approach to melanoma treatment of melanoma: futility of routine chest radiography. Surgery
follow-up in patients with primary cutaneous melanoma. Scottish Melanoma 2010;148:711-716; discussion 716-717. Available at:
Group. Br J Dermatol 1999;140:249-254. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20800862.
706. McGovern PM, Gross CR, Krueger RA, et al. False-positive cancer screens
698. Hofmann U, Szedlak M, Rittgen W, et al. Primary staging and follow-up in and health-related quality of life. Cancer Nurs 2004;27:347-352. Available at:
melanoma patients--monocenter evaluation of methods, costs and patient http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15525861.
survival. Br J Cancer 2002;87:151-157. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12107834. 707. Nelson HD, Pappas M, Cantor A, et al. Harms of Breast Cancer Screening:
Systematic Review to Update the 2009 U.S. Preventive Services Task Force
699. Baker JJ, Meyers MO, Frank J, et al. Routine restaging PET/CT and Recommendation. Ann Intern Med 2016;164:256-267. Available at:
detection of initial recurrence in sentinel lymph node positive stage III melanoma. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26756737.
Am J Surg 2014;207:549-554. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24674829. 708. Bond M, Garside R, Hyde C. A crisis of visibility: The psychological
consequences of false-positive screening mammograms, an interview study. Br J
700. Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, et al. Prospective evaluation of a follow-up Health Psychol 2015;20:792-806. Available at:
schedule in cutaneous melanoma patients: recommendations for an effective http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25944747.
follow-up strategy. J Clin Oncol 2003;21:520-529. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12560444. 709. Wu GX, Raz DJ, Brown L, Sun V. Psychological burden associated with lung
cancer screening: a systematic review. Clin Lung Cancer 2016. Available at:
701. Moore Dalal K, Zhou Q, Panageas KS, et al. Methods of detection of first http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27130469.
recurrence in patients with stage I/II primary cutaneous melanoma after sentinel
lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2008;15:2206-2214. Available at: 710. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, et al. Radiation exposure from CT scans in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18512102. childhood and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: a retrospective
cohort study. Lancet 2012;380:499-505. Available at:
702. Meyers MO, Yeh JJ, Frank J, et al. Method of detection of initial recurrence http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22681860.
of stage II/III cutaneous melanoma: analysis of the utility of follow-up staging. Ann
Surg Oncol 2009;16:941-947. Available at: 711. Soong SJ, Harrison RA, McCarthy WH, et al. Factors affecting survival
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19101766. following local, regional, or distant recurrence from localized melanoma. J Surg
Oncol 1998;67:228-233. Available at:

Melanoma: cutáneo
712. Salama AK, de Rosa N, Scheri RP, et al. Hazard-rate analysis and patterns 721. Caini S, Boniol M, Botteri E, et al. The risk of developing a second primary
of recurrence in early stage melanoma: moving towards a rationally designed cancer in melanoma patients: a comprehensive review of the literature and meta-
surveillance strategy. PLoS One 2013;8:e57665. Available at: analysis. J Dermatol Sci 2014;75:3-9. Available at:
713. Joyce KM, Joyce CW, Jones DM, et al. An assessment of histological 722. Kang S, Barnhill RL, Mihm MC, Jr., Sober AJ. Multiple primary cutaneous
margins and recurrence of melanoma in situ. Plast Reconstr Surg Glob Open melanomas. Cancer 1992;70:1911-1916. Available at:
2015;3:e301. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25750840. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1525766.
714. Osella-Abate S, Ribero S, Sanlorenzo M, et al. Risk factors related to late 723. Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, et al. Malignant melanoma. Effects of an
metastases in 1,372 melanoma patients disease free more than 10 years. Int J early structured psychiatric intervention, coping, and affective state on recurrence
Cancer 2015;136:2453-2457. Available at: and survival 6 years later. Arch Gen Psychiatry 1993;50:681-689. Available at:
715. Crowley NJ, Seigler HF. Late recurrence of malignant melanoma. Analysis of 724. Gutman M, Cnaan A, Inbar M, et al. Are malignant melanoma patients at
168 patients. Ann Surg 1990;212:173-177. Available at: higher risk for a second cancer? Cancer 1991;68:660-665. Available at:
716. Yang GB, Barnholtz-Sloan JS, Chen Y, Bordeaux JS. Risk and survival of 725. Leiter U, Buettner PG, Eigentler TK, et al. Is detection of melanoma
cutaneous melanoma diagnosed subsequent to a previous cancer. Arch Dermatol metastasis during surveillance in an early phase of development associated with
2011;147:1395-1402. Available at: a survival benefit? Melanoma Res 2010;20:240-246. Available at:
717. Slingluff CL, Jr., Vollmer RT, Seigler HF. Multiple primary melanoma: 726. Voit C, Mayer T, Kron M, et al. Efficacy of ultrasound B-scan compared with
incidence and risk factors in 283 patients. Surgery 1993;113:330-339. Available physical examination in follow-up of melanoma patients. Cancer 2001;91:2409-
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8441968. 2416. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11413532.
718. Ferrone CR, Ben Porat L, Panageas KS, et al. Clinicopathological features of 727. Murali R, Moncrieff MD, Hong J, et al. The prognostic value of tumor mitotic
and risk factors for multiple primary melanomas. JAMA 2005;294:1647-1654. rate and other clinicopathologic factors in patients with locoregional recurrences
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16204664. of melanoma. Ann Surg Oncol 2010;17:2992-2999. Available at:
719. Schmid-Wendtner MH, Baumert J, Wendtner CM, et al. Risk of second
primary malignancies in patients with cutaneous melanoma. Br J Dermatol 728. Rychetnik L, McCaffery K, Morton R, Irwig L. Psychosocial aspects of post-
2001;145:981-985. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11899153. treatment follow-up for stage I/II melanoma: a systematic review of the literature.
Psychooncology 2013;22:721-736. Available at:
720. Youlden DR, Youl PH, Soyer HP, et al. Distribution of subsequent primary https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22431448.
invasive melanomas following a first primary invasive or in situ melanoma
Queensland, Australia, 1982-2010. JAMA Dermatol 2014;150:526-534. Available 729. Rhodes AR. Cutaneous melanoma and intervention strategies to reduce
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25093216. tumor-related mortality: what we know, what we don't know, and what we think we
know that isn't so. Dermatol Ther 2006;19:50-69. Available at:

Melanoma: cutáneo
730. Geller AC, Swetter SM, Oliveria S, et al. Reducing mortality in individuals at
high risk for advanced melanoma through education and screening. J Am Acad
Dermatol 2011;65:S87-94. Available at:
731. Green AC, Williams GM, Logan V, Strutton GM. Reduced melanoma after
regular sunscreen use: randomized trial follow-up. J Clin Oncol 2011;29:257-263.
732. MacCormack MA, Cohen LM, Rogers GS. Local melanoma recurrence: a
clarification of terminology. Dermatol Surg 2004;30:1533-1538. Available at:

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NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

NCCN Guidelines for Patients® disponibles en www.nccn.org/patients

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

*Susan M. Swetter, MD/Presidente ϖ Brian Gastman, MD ¶ Ryan Lanning, MD, PhD §

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Miembros del grupo de expertos en melanoma de NCCN

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

ME-C Principios de las pruebas moleculares

ME-D Principios de los estudios por imágenes

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ME-5A continúa patológica después del tratamiento neoadyuvante y su efecto sobre la

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

ME-7 Nivolumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

ME-12 ME-A Factores de riesgo para el desarrollo de melanomas primarios simples

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

ME-C Principios de las pruebas moleculares (continuación) 4 de 5

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

ME-J Consideraciones de la terapia sistémica (continuación)

ME-L Principios del tratamiento de las metástasis cerebrales

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PRESENTACIÓN INFORME ESTUDIOS DE ESTADIO CLÍNICO

• Lesión Repetición • Espesor de Breslowg

Ver notas al pie en ME-1A

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ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALESe,f TRATAMIENTO PRIMARIO

Ver otras notas al pie en ME-2A

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NOTAS AL PIE PARA ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALES Y TRATAMIENTO PRIMARIO

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ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALESe,f TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO

Ver notas al pie en ME-3A

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NOTAS AL PIE DE ESTADIO IB (T2A) O II (T2B O SUPERIOR)

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ESTADIO CLÍNICO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO INICIALES TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO ADYUVANTE

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NOTAS AL PIE SOBRE LOS SATÉLITES MICROSCÓPICOS

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

ESTADIO CLÍNICO/ ESTUDIOS DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTE

Ver notas al pie en ME-5A

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NOTAS AL PIE PARA ESTADIO III (GANGLIO CENTINELA POSITIVO)

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

ESTADIO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO ADYUVANTE

Para notas al pie ver ME-6A

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NOTAS AL PIE PARA ESTADIO III (GANGLIO CLÍNICAMENTE POSITIVO)

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ESTADIO ESTUDIOS DE TRATAMIENTO EVALUACIÓN TRATAMIENTO TRATAMIENTO

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NOTAS AL PIE PARA ESTADIO III (SATÉLITE CLÍNICO/EN TRÁNSITO)

subcutánea presente en un rango de hasta 2 cm del melanoma primario) o metástasis preferidas”.

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ESTADIO ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO

• Biopsia para confirmarkkk

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ESTADIO SEGUIMIENTO RECIDIVAnnn

Recidiva de cicatriz real

• Ver Recomendaciones frecuentes de seguimiento para todos los

ME-7 Nivolumab ha demostrado una mejora considerable a nivel clínico en