14.12.22.

KLJUČNA PITANJA:

POREMEĆAJI USLED UPOTREBE SEDATIVA,

1. ZLOUPOTREBA LEKOVA - BENZODIAZEPINI
HIPNOTIKA ILI ANKSIOLITIKA
2. ZLOUPOTREBA KANABISA
FARMAKOLOGIJA PAS

3. ZLOUPOTREBA NOVIH PSIHOAKTIVNIH

Janko Samardžić SUPSTANCI
Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju
Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Beograd, 2022. MEDIKALIZACIJA ŽIVOTA?

1 2

1. ZLOUPOTREBA LEKOVA BENZODIAZEPINI („lekovi za smirenje“)

n može se definisati kao svaka primena lekova pri kojoj se
ne slede uputstva lekara: n Jedna od najčešćih zloupotrebljavanih grupa lekova,
imaju široku primenu u medicini i psihijatriji
- uzimanje leka koji je propisan za nekog drugog
n Imaju relativno povoljnu farmakokinetiku i dinamiku;
- uzimanje veće doze farmakološki profil uključuje sledeće efekte: sedacija,
- uzimanje na drugi način anksioliza, hipnotičko, miorelaksantno, amnestičko i
- uzimanje za drugu svrhu antikonvulzivno dejstvo

n Razmere zloupotrebe: trend rasta, SAD vs. EU (sever-jug)
n Najčešća je zloupotreba anksiolitika i hipnotika
(benzodiazepini), opioida (metadon, buprenorfin),
i psihostimulansa (amfetamin, metilfenidat, modafinil)
n Česti neželjeni efekti su pospanost, konfuznost,
anterogradna amnezija i oslabljena koordinacija
n Ponavljana primena dovodi do zavisnosti i tolerancije, sa
sindromom obustave kao glavnom manifestacijom

3 4

OTKRIĆE I RAZVOJ MEHANIZAM DEJSTVA

n Sredinom XX veka, Dr Leo Sternbach =>

n Pozitivni modulator GABA-ergičke neurotransmisije
prvi 1,4-benzodiazepin - hlordiazepoksid, otkriven
1956. godine, registrovan 1960. pod nazivom Librium
n Vezuju se za specifično mesto vezivanja na GABA-A
n Diazepam - registrovan 3 godine kasnije
receptorskom kompleksu
pod imenom Valium - postaće jedan
od najpropisivanijih benzodiazepina
n Posledica modulatornog uticaja je
n Narednih decenija sintetisano je
porast frekvencije otvaranja
preko 40 različitih derivata
jonskog kanala u prisustvu
benzodiazepina
date koncentracije neurotransmitera

5 6

1
 14.12.22.

Benzodiazepinsko mesto vezivanja

n na međupovršini između a i g2 podjedinice

n Postoje tri vrste modulatora:

1. pozitivni alosterni modulatori, koji potenciraju

protok Cl- jona uzrokovan GABA-om – BZD

2. negativni alosterni modulatori, koji smanjuju fluks

Cl- jona uzrokovan GABA-om - BETA KARBOLINI

3. neutralni alosterni modulatori, koji kompetitivno

otežavaju efekte ove dve vrste agonista - antagonisti
(FLUMAZENIL)

7 8

Respiratorna
depresija Farmakodinamika
Koma/
Anestezija
BARBITURATI BZD § CNS - umirenje (anksioliza)

EtOH - u dozama koje deluju anksiolitički izazivaju

Odgovor

Ataksija
anterogradnu amneziju
Sedacija § Sedacija i spavanje
- nakon relativno malih doza izazivaju
Antikonvulzivni sedaciju, nakon većih doza spavanje
§ Anestezija
Anksiolitički
- primenjuju se i.v. u cilju uvoda u
anesteziju, tzv. preanestetička medikacija
DOZA

9 10

§ Skeletni mišići - miorelaksantno dejstvo; u malim Farmakodinamika BZD i razvojno doba

dozama blaga relaksacija, u velikim dozama depresija
neuromišićne spojnice

§ Epilepsija - antikonvulzivno dejstvo

§ Teratogenost - postoje podaci o teratogenosti, treba

ih izbegavati u trudnoći

§ Mogući paradoksalni efekti – pojačana anksioznost,

iritabilnost, agresivno i suicidalno ponašanje
(bihejvioralna dezinhibicija kod dece)

Samardzic et al. Int J Pharm. 2015; 492(1-2):335-7.

11 12

2
 14.12.22.

Farmakokinetika

§ Relativno se povoljno resorbuju – brzi efekti!

FK
§ Većina se vezuje za proteine plazme u visokom
procentu (85 do 95%), što produžava t ½ svojstva

§ Biotransformacija se odvija u jetri i najčešće se stvaraju

aktivni metaboliti

§ Najvećim delom se izlučuju putem bubrega, u obliku

glukuronida
Samardzic et al. Int J Pharm. 2015; 492(1-2):335-7.

13 14

Podela prema poluvremenu eliminacije: Prema ATC klasifikaciji:

- Veoma kratko poluvreme eliminacije - midazolam

(dominantno hipnotičko dejstvo)

- Kratko poluvreme eliminacije - oksazepam,

lorazepam, alprazolam (dominantno anksiolitičko
dejstvo)
U klinčkoj praksi se razlikuju:
- Srednje poluvreme eliminacije - diazepam,
klonazepam (dominantno antikonvulzivno
dejstvo)

- Dugo poluvreme eliminacije - prazepam

15 16

Neželjeni efekti Zajedničko za sve benzodiazepine u kliničkoj primeni:

sedativno, hipnotičko, anksiolitičko, miorelaksantno,
antikonvulzivno i amnestičko dejstvo

- najčešći neželjeni efekat je prekomerna Benzodiazepini Doza (mg) Poluvreme elim.

sedacija, anterogradna amnezija, oslabljena
• Alprazolam (Xanax) 1 6-10
koordinacija • Klonazepam (Rivotril) 0.5 18-50
• Diazepam (Valium) 10 30-100
• Midazolam (Versed) 7.5 2
- moguć je razvoj tolerancije i zavisnosti, pri dugotrajnoj • Lorazepam (Ativan) 2 10-20
• Oksazepam (Serax) 30 3-21
primeni (kraće t1/2 => ↑ potencijal zavisnost) • Zolpidem (Ambien) 20 2.5
• Zaleplon (Sonata) 20 1

- nizak potencijal za izazivanje klinički značajnih interakcija;

u kombinaciji sa etanolom ishod može biti letalan Međusobno se u praksi mogu razlikovati na osnovu efekta
koji je najizraženiji

17 18

3
 14.12.22.

UPOTREBA KLINIČKOJ PRAKSI

Konvulzije
BZD analysis
Mišićni
spazmi • There was a significant rise in the BZD consumption, especially in 2020.
Nesanica
Agitacija /
Poremećaji Agresija
spavanja
• During the pandemic, alprazolam has had the most significant consumption increase among
all other BZD

• Short-term benzodiazepines, such as alprazolam and bromazepam, have the greatest

Neželjeni
addictive potential, and they are most commonly used anxiolytics
Anksioznost
Afek=vni efek=
poremećaji neurolep=ka
• The total BZD consumption Serbia vs. EU is approximately 2.5 times higher

• According to data from 65 countries, Serbia and Croatia are among the countries with the
Delirijum highest rates of BZD consumption (Brauer et al. Lancet 2021)
Sedacija
Obustava
Anestezija
alkohola

19 20

n Benzodiazepini u znatno velikom procentu koriste u našoj

Due to recent guidelines, the rising trend in BZD
prescrip@ons has been halted to some extent
Marić N, Kos,ć M, Samardžić J, Pejovic-Nikolic S, Vukovic O.
[Recommenda,ons for responsible use of benzodiazepines in
mental health care]. Ins,tute of Mental Health, Belgrade, 2020.
. benzodiazepinskih anskiolitika za potrebe ublažavanja
populaciji (Srbija 22,4% vs. Brazil 6,1% vs. Finska 9,3%)
n U opštoj populaciji, dvostruko više ih koriste žene u
odnosu na muškarce; najčešće se propisuju osobama u
šestoj i sedmoj deceniji života, dok je nemedicinska
upotreba najveća kod mladih ljudi od 18 do 25 godina
n U studentskoj populaciji, neočekivani rezultati:
22% studenata i 25% studentkinja uzimalo neki od
studentskog stresa (ikada); u poslednjih 12 meseci:
15,6% svih anketiranih studenata je koristilo benzodiazepine

21 22

SSRIs AD analysis
• PD: increase Ser in nerve endings + desensitization of 5HT1A receptors, down-regulation
5HT2 and β-adrenergic receptors
• There has been a slight increase in an/depressant consump/on in
• PK: liposoluble, readily cross the blood-brain barrier recent period, especially for escitalopram
• Advantages in relation to the TCA:
- less pronounced sedation • However, consump/on in Serbia is s/ll significantly lower than in EU
- less cardiotoxic and arrhythmogenic countries
- less anticholinergic effect…

• Side effects: GUT, allergic reactions, bleeding… • The total AD consump/on Serbia vs EU is approximately 2-3 /mes
lower
• fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram

23 24

4

ZAKLJUČCI:
n Analiza potrošnje ukazuje na potencijalno neracionalno
propisivanje i zloupotrebu, i neophodnost sprovođenja
strožijih mera u cilju postizanja bolje kontrole propisivanja
n Pored zavisnosti i tolerancije, zloupotreba može da uslovi
prolongiranje tegoba kod pacijenta, zatim da se ne
dijagnostikuje osnovni psihički poremećaj
n Efikasni i gotovo nezamenjljivi lekovi u odgovarajućim
indikacionim područjima
n Neophodna su dalja kvalitativna istraživanja da bi se
objektivno utvrdili faktori koji utiču na prekomernu upotrebu
25
FARMAKOLOŠKI PROFIL KANABISA
n Kanabinoidi deluju preko specifičnih receptora
n Dominantni su centralni efekti, poput euforije, dok u većim
dozama mogu nastati vizuelne
halucinacije, panični poremećaj i
teške psihoze
n Kardiovaskularni efekti su
ubrzan rad srca i vazodilatacija
n Dodatni efekti:
umanjenje hroničnog bola i spasticiteta,
smanjenje mučnine, sniženje
očnog pritiska
27
ZAKLJUČCI:
n Dosadašnjim ispitivanjima napravljeni veliki pomaci u
razumevanju farmakologije kanabinoida
n Terapijski iskorak je napravljen registracijom lekova
na bazi kanabisa
n Neophodna su dodatna klinička ispitivanja u budućnosti
n Svako samoinicijativno korišćenje u bilo kom obliku
predstavlja zloupotrebu i postoji veliki rizik kako od
razvoja zavisnosti, tako i od čitavog niza neželjenih efekata
29
14.12.22.
2. ZLOUPOTREBA KANABISA
n Zloupotreba kanabisa česta koliko i zloupotreba lekova
n Marihuana predstavlja osušene delove biljke Indijska
konoplja, čije su najvažnije farmakološke komponente
tetrahidrokanabinol (THC), kanabidiol (CBD)…
n THC spada u grupu psihoaktivnih supstanci – kanabinoida
(endogeni i egzogeni: biljni i sintetički)
n Dejstvo kanabinoida na organizam
razlikuje se u zavisnosti od
koncentracije THC
(smole/ulja vs. pušenje)
26
TERAPIJSKI I
TOKSIČNI POTENCIJAL
n U EU je registrovano nekoliko lekova koji sadrže aktivne
principe iz kanabisa ili su dobijeni sintetskim putem
n Naučno potvrđeno da kanabis i lekovi na bazi kanabisa mogu
imati opravdanu medicinsku primenu kao antiemetici,
analgetici i u terapiji spasticiteta
n Kanabis ima blag do umeren potencijal zavisnosti i tolerancije
kod hronične primene, psihotropne efekte poput halucinacija
i predstavlja mogući okidač za psihozu
n Pokazano je da studenti koji koriste marihuanu imaju lošije
ocene, slabije intelektualne veštine i koncentraciju
28
3. NOVE PSIHOAKTIVNE SUPSTANCE
n Narkotici, odnosno psihotropne supstance koje se u
poslednje vreme zloupotrebljavaju, a nisu obuhvaćene
Konvencijom o narkoticima iz 1961. godine i Konvencijom o
psihotropnim supstancama iz 1971.
n Spadaju u grupu sintetičkih, „dizajniranih droga“;
2:1 M/Ž, najčešće 16-25 g
n Oponašaju efekte prirodnih supstanci, ali su brojniji i jači
n Sintetišu ih nedovoljno edukovane osobe
n Više od jedne nove supstance se identifikuje EU nedeljno
30
5
 14.12.22.

4) LSD analozi
KLASIFIKACIJA NPS - Morfolinski derivati (LSM), etilpropamid

5) Psihotomimetski indolalkilamini (triptamini)

1) Psihotomimetski fenetilamini
- MDMA (sinonimi: Ecstasy, Adam, XTC) ;
- derivati MDMA : MDEA, MDA,MDAOH ;
- ostali psihotomimetski fenetilamini (STP,DOM) i dr.
2) Stimulansi CNS-a
- norefedron (CAT), efedron(Jeff,CAT), dimetilamfetamin
(speed),crystal i sl.
3) Sintetski opioidi
- analozi meperidina : MPPP, MPTP, PEPAP
- analozi fentanila: 4-piperindol (sintetički, novi
heroin), propamid (china white, mexican brown…)
- N,N-dimetiltriptamin (DMT)
6) Sintetski kanabinoidi
7) Fenciklidin (PCP) i analozi
- cikloheksanonski derivat – ketamin (green, purple…)
- fenciklidin, roliciklidin (angel dust, PHP)
8) GHB gama-hidroksibutirat (liquid)
9) Metakvalon i njegovi analozi (heroin for lovers, sopors…)
10) Deliranti: 1-metil-3-piperidil benzilat (JB-336)

31 32

1) Sintetski kanabinoidi

n Sintetski analozi prirodnih kanabinoida; 4-100 puta jači

I SINTETSKI KANABINOIDI od marihuane

n Spice proizvodi, popularni među mladima, najčešće ih

II SINTETSKI KATINONI
konzumiraju srednjoškolci; teško se mogu dokazati u
urinu, krvi
III PSIHOTOMIMETSKI FENETILAMINI
n Sadrže suve, sitno narezane egzotične biljke (tamjan,
menta, melisa), natopljene
sintetičkim kanabinoidima

n Spakovani u dizajnirane
šarene pakete

33 34

2) Sintetski katinoni EFEKTI SINTETIČKIH KATINONA

n U obliku soli za kupanje, proizvoda koji pospešuju rast

Psihičke manifestacije Fizičke manifestacije Znaci toksičnosti
biljaka, kao repelenti; snažan psihostimulantni efekat,
nalik kokainu • Euforija • Pojačani refleksi • Konvulzije
• Govorljivost • Povišeni KP • Agitiranost
• Nemir • Kardiovaskularne • Nepravilna srčana
n Uzimaju se najčešće intranazalno (ušmrkavanjem),
• Konfuznost smetnje akcija
ređe oralno, pušenjem, intravenski • Agresivnost • Intenzivne telesne • Poremećaj ritma
• Agitiranost senzacije disanja
n Najpoznatiji: mefedron, metilon • Paranoja • Smanjenje apetita • Proširene zenice
i butilon • Ubrzano disanje • Suva usta
• Nevoljni pokreti • Moždani udar
• Nesanica • Halucinacije
n Mefedron je posle kanabisa i • Tremor • Produženo trajanje
kokaina najčešće zloupotrebljavana • Znojenje
supstanca (EMCDDА )

35 36

6
 14.12.22.

3) Psihotomimetski fenetilamini
EFEKTI MDMA I DERIVATA
n MDMA (Ecstasy ) i njegovi derivati
Psihičke manifestacije Fizičke manifestacije Znaci toksičnosti
n Kombinovano psihostimulantno i halucinogeno dejstvo,
• Halucinacije • Govorljivost • Konvulzije
nalik amfetaminu • Depresija • Povećana budnost • Agitiranost
• Sumanute ideje • Mučnina • Srčane aritmije
n Prvobitno sintetisan kao supresor apetita još 1914; • Nasilno i iracionalno • Povraćanje • Hipertermija
ponašanje • Zamućenje vida • Dehidratacija
zloupotreba prvi put zabeležena 1960
• Atak anksioznosti ili • Tremor • Kočenje mišića
paranoje • Grčevi • Povišeni krvni
n Popularan među mladima
• Gubitak apetita • Nevoljni pokreti pritisak
poslednjih godina • Depersonalizacija • Edem mozga
• Derealizacija • Serotoninski Sy
n Najčešće u formi tableta ili praha, • Neprijateljski stav
uzima se oralnim putem

37 38

ZAKLJUČAK
Hvala na pažnji
n NPS svakodnevno se pojavljuju na ilegalnom tržištu

X
n Njihov hemijski i farmakološko-toksikološki profil nije u
potpunosti utvrđen

n Pојаvа sintetskih droga i njihova dostupnost postaje ozbiljan

javno-zdravstveni problem

n Dodatni nepovoljni faktori: komplikovano detektovanje u

biološkim uzorcima, stalna hemijska modifikacija, znatno
snažnije dejstvo u odnosu na poznate molekule i povećan
rizik od predoziranja i trovanja

39 40