OPŠTA PATOLOGIJA TUMORA

Tumori predstvljaju nekontrolisan rast tkiva koji se nastavlja i kada prestamne delovanje
faktora koji je doveo do tog rasta. Tumor znači otok.
Osnovna klasifikacija tumora je izršena na osnovu:
1. Ponašanja- maligni i benigni
2. Po tipu tkiva od kojeg nastaje tumor- epitelni i mezenhimni.
Benični mezenhimni tumori dobijaju naziv tako što se na ime ćelija od kojih je potekao
tumor dodaje sufiks OMA.
Benigni epitelni tumori imaju nomenklaturu koja može da zbuni. Nazivi se mogu davati po
maroskopskom ili mikroskopskom izgledu. Papilom predstavlja resičasti tumork koji polazi
sa široke osnove, ali mikroskopski je to benigni tumor koji je obložen višerednim epitelom.
Polip je benigni tumor koji je obložen jednorednim epitelom i ovaj tumor ima loptast izgled
na peteljci. Adenom je benigni tumor koji je karakterističan za žlezdano tkivo, i ako nisu svi
žlezdanog porekla. Ukoliko adenomi prilikom rasta stvaraju šupljine onda se zovu
cistoadenomi.
Maligni tumori epitelnog porekla se nazivaju karcinomi. Maligni tumori mezenhimalnog
porekla se nazivaju sarkomi.
Iako najveći broj tumora je gradjen od jednog tipa ćelija, postoje i oni koji su gradjeni od više
tipova ćelija jednog klicinog lista (pleomorfni adenom pljuvačnih žlezda), ili od više tipova
ćelija više klicinih listova(teratom).
Pored benignih i malignih tumora, postoje i GRANIČNI TUMORI. To su tumori koji nemaju
izražene morfološke elemente maligniteta, ali mogu da pokazuj sklonost ka recidiviranju uz
infiltrativni rast, ali uz vrlo retko stvaranje metastaza.
Postoje i lezije koje su slične benignim tumorima, ali se ne ubrajaju u njih, a to su
HORISTOMI i HAMARTOMI. Horistomi predstavljaju normalno tkivo na nenormalnom mestu.
U embrionalnom periodu, parče pankreasa se otkači i zaluta u želudac, pa čovek u želucu
ima deo pankreasa. Taj pankreas je normalan po gradji, to nije nikakva metastaza.
Hamartom je normalno tkivo na normalnom mestu ali nenormalne arhiteksture, npr.
odontom. On nema nikakvu atipiju, nalazi se na normalnom mestu, ali taj zub može biti
izgradjen samo od dentina, od gledji itd.
Solidni tumori su tumori kod kojih dominiraju ćelije (parenhimski). Skirozni tumori su oni
kod kojih dominira vezivo (stroma).
Tumeri su gradjeni od parenhima i strome. Parenhim čine transformisane (proliferisane)
neoplastične ćelije. To je komponenta tumora na osnovu koje se procenjuje ponašanje
samog tumora. Stroma je potporno-nutritivno tkivo tumora i uvek ima benignu
karakterisitku. Stroma je gradjena od vezivnih i vaskularnih elemenata i to su elementi koji
su stvoreni pod kontrolom parenhimskih ćelija tumora, ali postoji razlika izmedju storme
tumora i strome tkiva od kojeg je tumor nastao. Tumorska stroma ne metastazira, ali
omogućava širenje parenhimskih ćelija. Neke od funkcija tumorske strome su: rezervoar
faktora rasta koje koriste parenhimske ćelije tumora. U stromi tumora se sintetiše matriksna
metaloproteinaza koja služi za razgradnju vanćelijskog matriksa i omogućava invazivan rast
tumora.
Sekundarne promene u tumorima su posledica izmenjenih kontrolnih mehanizama i brzine
rasta tumora. Sekundarne promene koje se javljaju u tumorima su: nekroza i krvarenje,
inflamacija, kalcifikacija, ksantomske ćelije i nakupljanje materija.
Nekroza i krvarenje mogu da nastanu kao posledica smanjene količine kiseonika i otežanog
uklanjanja metaboličkih produkata. Krvarenje može da nastane zbog krtosti krvnih sudova
stome, kao i dejstva antikancerogenih lekova.
Inflamacija može biti nespecifična kao reakcija nekroze i krvarenja, a može biti i specifična
kao posledica dejstva antikancerogenih imunog odgovora.
Kalcifikacija se vidja u poljima nekroze ili kao pešćana telašca koji su izgradjeni od kacijuma i
beta 2 mikroglobulina. Mogu se dijagnostikovati ultrazvučno ili radiografski.
Ksantomske ćelije su karakteristična za polja nekroze. Ksantomske ćelije su makrofagi koji su
fagocitovali lipidni materijal koji je nastao razgradnjom tumorskih ćelija.
U pojedinim tumorima može doći do nakupljanja različitih vrsta materija. Možemo videti
prisustvo amiloida ili dolazi do sluzne degeneracije, a u samim tumorskim ćelijama može
često da bude prisutan glikogen.

Opšte karakterisitke benignih i malignih tumora imamo: diferentovanost, atipija i

pleomorfizam, proliferativnu aktivnost, lokalni rast i metastaze.
Diferentovanost predstvlja stepen sličnosti parenhimskih ćelija tumora i ćelija od kojih je
tumor nastao. Dobra diferentovanost označava veliku sličnost sa normalnim tkivom, a mala
diferentovanost nam govori da postoje velike razlike izmedju tumorskog parenhima i ćelija
od kojih tumor potiče. Benigni tumori su dobro diferentovani , dok maligni pokazuju različite
stepene diferentovanosti. Dobro diferentovani tumori skvamoznog epitela keratiniziraju, a
dobro diferentovani tumori žlezdanog epitela stvaraju tubulske strukture. Slabo
diferentovani tumori ne keratiniziraju i imaju solidnu gradju. Potpuno nediferentovani
tumori se anaplastični tumori, na osnovu njihove morfologije ne može da se odredi od kojeg
tipa ćelja je nastao tumor.
Atipija i pleomorfizam- je odstupanje od normalne arhitektonike. Atipija može biti tkivna i
ćelijska. Tkivna atipija se vidja kod benignih tumora i odnosi se na poremećaj normalne
arhitektonike. Maligni tumori pored tkivne poseduju i ćelijsku atipiju koja se još zove i
pleomorfizam. Ćelijska atipija podrazumeva varijacije veličine i oblika ćelija. Za razliku od
ćelija normalnog tkiva koje su uniformne, maligni tumori mogu biti sastavljani od ćelija
različitog oblika. Pleomorfizam govori o slaboj diferentovanosti i agresivnijem ponašanju
malignih tumora.
Proliferativna aktivnost- tumore karakteriše brži rast od normalnog tkiva, tj povećan broj
mitoza. Znak maligniteta je atipična (patološka) mitoza koja govori o poećanoj količini
hromozomskog materijala.
Lokalni rast -benigni tumori obično rastu sporije od malignih tumora. U zavisnosti od
lokalizacije i dostupnosti nutritivnih elemenata, benigni tumori mogu pokazati i vrlo brz rast.
Benigni tumori rastu ekspanzivno i ograničeni su kapsulom od oklonog tkiva. Maligni tumori
vrše infiltraciju u okolno tkivo i vrše destrukciju tog tkiva zbog čega su nejasno ograničeni.
Metastaze su sekundarni tumorski implanti koij rastu u diskontinuitetu i nezavisno od
primarnog tumora. Metastaze mogu da nastave svoj rast i ako je primarni tumor uklonjen.
Svi maligni tumori imaju sposobnost metastaziranja, ali je ona ponekad vrlo slabo izražena,
npr planocelularni karcinom kože metastazira u malom procentu slučajeva. Nekada isti tip
tumora pokazuje različitu u čestalost metastaziranja, a to zavisi od njegove lokalizacije.
Planocelularni karcinom kože koji je izazavan UV zračenjem retko daje metastaze, dok
planocelularni karcinom koji se razvija na ožiljku od opekotina, učestalije daje metastaze. U
početku metastaze su loptastog oblika, a kasnije vrše invaziju u organ u kojem se razvijaju.
Metastaze mogu da se ispolje nekoliko godina nakon uklanjanja primarnog tumora, a to je
zato što nije došlo do vaskularizacije metastatskog nodusa. Takve tumorske ćelije su
otpornije na zračnu terapiju i otporniji su na hemioterapiju.
Postoje 3 osnovna načina kako se maligni tumori šire da bi dali metastaze: limfogeni put
metastaziranja, hematogeni put metastaziranja i transcelomski put metastaziranja.
Limfogeno metastazirenjem se može odvijati na 2 načina: urastanjem i embolizacijom
tumorskih ćelija. Urastanjem, tumori prodiru u limfne sudove i rastu u nutar njih.
Embolizacija se odvija bez predhodnog urastanja tumorskih masa u limfne sudove.
Limfogeno metastaziranje može da se odvija ortogradno i retrogradno. Najčešće je
ortogradno.
Hematogeni put metastaziranja- tumori mogu metastazirati urasatnjem ili embolizacijom
kroz zidove vena a redje kroz zidove arterija zbog gradje. Najčešće se radi o ortogradnom
tipu metastaziranja, a retrogradno se vidja kod postojanja venske staze. Moguće je i
paradoksalno (unakrsno) vensko metastaziranje ukoliko postoje šantovi na nivou srca i
pluća. Urastanje se najčešće sreće kod karcinoma bubrežnog parenhima i karcinoma bronha.
Urastanje nije metastaza već vid intravaskularnog rasta tumora. Tek kada se tumorske ćelije
otkače od intravaskularnog izraštaja , implantiraju i počnu rast na distalnoj lokaciji govori se
o metastazi.
Transcelomski put metastaziranja ovaj način metastaziranja podrazumeva širenje po
telesnim šupljinama i seroznim površinama koje oblažu te šupljine. Najčešće se sreće kod
abdominlanih maligniteta, ali se mogu naći i na perikardu, peritoneumu,… Kod mucinoznih
adenokarcinoma, peritonealna površina je prekrivena želatinaznom masom u kojoj se pod
mikroskopom vide tumorske ćelije.
Pored ova 3 načina, moguće je i jatrogeno metastaziranje: direktno, kanalikularno i
perineuralno. Karcinomi češće metastaziraju limfogenim putem, a sarkomi metastaziraju
češće hematogenim putem.

Lokalizacija metastaza- osnovni faktori koji odredjuju lokalizaciju metastaza su:

Anatomska lokalizacija primarnog tumora- ukoliko je zastupljeno limfogeno širenje, najpre
su na udaru regionalni limfni čvorovi, a kod hematogenog metastaziranja prvo su na udaru
jetra i pluća.
Spcefičnost vensko-limfatičke cirkulacije- reginalni limfni čvorovi mogu biti preskočeni zbog
venskolimfatičke anastomoze ili zbog opstrukcije lokalnog limfotoka. Tokom hematogenog
širenja, moguće je da nastanu sekundarne metastaze, plućna metastaza može da da
sekundarnu metastazu u sistemskojcirkulaciju.
Tkivni tropizam- pojedini tumori pokazuju sklonost da metastaziraju u odredjene organe,
nezavisno za lokalizaciju i specifičnosti vensko limfatičke opstrukcije (npr karcinom bronha
često daje metastaze u nadbubregu). Neki organi su uvek poštedjeni od metastaziranja, to
su mišići.
Nije svako uvećanje regionalnog limfnog čvora posledica postojanja metastaze kod
pacijenata kod kojih je dijagnostikovan malignitet. Kako se razvija planocelularni karinom u
usnoj duplji i dodje do uvećanja limfnih čvorova, to ne mora uvek da bude metastaza, jer
limfni čvorovi reaguju i na prisustvo tumorskih antigena, ali nije došlo do razvoja metastaza.
Analizom metastaskog depozita u limfnom čvoru gde se nalazi metastaza, može se utvrditi
poreklo tumora. Nekada se prvo otkirje metastaza pa primarni tumor. U metastastskim
depozitima, iako su tumorske ćelije, formiraju strukture koje su slične primarnom tumoru.
Nekada one mogu da odstupaju od toga pa je teško dijagnostikovati o kom malignom
tumoru se radi. Postoje metastaze koje se označavaju kao metastaze nepoznatog porekla.
 OPŠTE KARAKTERISITIKE EPITELNIH I MEZENHIMNIH TUMORA
Epitelni tumori mogu biti benigni (papilom-višeredan epitel, polip-jednoredan epitel i
adenom-žlezdani epitel i cistoadenom ako je žlezdani epitel sa cistom) i maligni (carcinom).
Kod tumora epitela jasna je razlika izmedju parenhima koga čini epitel i strome koga čini
vezivo. Kod tumora epitela imamo najčešće neku prekanceroznu leziju. Ako su parenhimske
ćelije tumora dobro diferentovane onda je to benigni, a ako nisu onda je to maligni tumor.
Kod tumora epitela klinički pokazatelj je očuvanost bazalne membrnae, ako je očuvana onda
je benigni ako nije onda je maligni. Kod tumora epitela imamo carcinom in situ, pre
invazivna lezija. Kod nje se u epitelu nalazi tumorska ćelija za koju je dokazana da je atipična
i to predstvlja karcinom, ali još uvek nije probila bazalnu membranu, pa se zato naziva
preinvazivna lezija. Verovatnoća da uhvatimo karcinom u fazi in situ je veoma mala. Za
tumore epitelnog porekla postoji mogućnost da predju iz benignih u maligne tumore. Pojam
prekancerozna lezija predstavlja fazu u nastanku maligniteta. Epitelni tumori uglavnom
metastaziraju limfogeno. Kod epitelnih tumora proboj bazalne membrane i invazija strome
važniji su od ćelijske i tkivne atipije.
Tumori mezenhima, naziv tkiva plus oma ako je benigni ili plus sarcom ako je maligni tumor.
Mezenhim je embrionalno vezivo, a poreklo mu muže biti mezodermalno i neurodermalno,
pa u ovu grupu spadaju tumori vezivnog tkiva. Budući da elemni strome mogu biti isti oni od
kojih tumor potiče, onda vrlo često nema jasne granice izmedju parenhima i strome. Prijelaz
benignih u maligne tumore je redji nego kod tumora epitela, ali je opisan slučaj gde je došlo
do prelaska iz malignih u benigne tumore. Pošto nema bazalne membrane, nema ni in situ
stadijuma , ali se prekancerozne lezije sreću redje nego kod epitelnih tumora. Tumori
mezenhima metastaziraju hematogenim putem.

Lokalno i sistemsko štetno dejstvo tumora. Efekti dejstva tumora mogu biti lokalni koji se
manifestuju na mestu rasta tumora i sistemski koji se javljaju kao posledica razvoja
metastaza.
Lokalni efekti
Svi tumori mogu tokom rasta vršiti pritisak na okolne strukture ili mogu da izvrše opstrukciju
lumen šupljih organa. Pritisak na arterijske krvne sudove izaziva atrofiju, ako tumor nastaje
lagano ili može da izazive infarkt ako nastaje brzo. Pritisak na vesnske krvne sudove izaziva
edem, a ukoliko ona dugo traje može doći do ožiljavanja tkiva. Kompresija nerava se
manifestuje motornim i senzornim ispadima, a opstrukcija šupljih organa npr. vazdušnih
puteva dovodi do emfizema (uvećanja), ako je kopresija dela digestivnog trakta može doći
do otežanog unosa hrane. Ukoliko dolazi do kompresije u CNSu dolazi do povećanja
intrakranijalnog pritiska koji može da ugrozi život pacijenta. Zato se svi benigni tumori
mozga označavaju kao maligni.
Invazija (razaranje) zidova krvnih sudova izaziva krvarenje koje, ako je opsežno i praćeno
probojem u neku telesnu šupljinu, može biti letalno, bilo zbog iskrvarenja ili zbog kompresije
koju krv vrši na vitalne organe. Mala, ali dugotrajna kravarenja dovode do anemije. Proboj
tumora kroz zid šupljeg organa izaziva perforaciju zida tog šupljeg organa, a tumor može da
predje u drugu šupljinu i da stovri fistulu. To je karakteristično za malu karlicu zbog
anatomske blizine organa koji se nalaze u njoj.
Sistemski efekti
Metastaze – metastatski izraštaji mogu da deluju isto kao i primarni tumori, u istom ili
nekom drugom organu.
Funkcionalni poremećaji – neki tumori (benigni ili maligni), npr tumori endokrinih žlezda
luče hormone. Taj hormon izvrši neke druge poremećaje. Do funkcionalnih promene može
doći i zbog hipofunkcije usled zamene normalnog tkiva nesekretornim tumorskim tkivom.
Paraneoplastični sindrom (PNS) pacijenti sa malignim tumorima imaju neobične simptome
koje ne možemo nikako da objasnimo. To je skup smptoma koji se javljaju kod pacijenata sa
malignim tumorom, a ne mogu se nikako objasniti niti dejstvom malignih tumora, niti
dejstvom metastaza ako ih ima, niti dejstvom hormona ako taj tumor luči hormone. U PNS
spadaju promene koje se mogu javiti na koži, sluzokoži, ćelijama krvi, zidu krvnog suda,
vezivnom tkivu, koštanozglobnom sistemu i endokrinim žlezdama. Dožić: PNS je skup
simptoma kod pacijenata sa malignim tumorom, a koji se ne mogu objasniti dejstvom
malignog tumora, niti sekrecijom hormona koje luči tkivo od kojeg tumor potiče. Ako se javi
hipoglikemija kod pacijenata koji imaju tumor endokrinog pankreasa, onda se ne radi o PNS,
ali ako je hipoglikemija posledica lučenja hormona sličnom insulinu od strane
leomiosarkoma iz retroperitonelanog trakta, onda se radi o PNSu. Najvažniji tipovi
paraneoplastičnog sidnroma su:
1. Endokrinopatije- posledica su ektopičnog lučenja hormona ACTH ili njemu slična
supstanca pa se racija KUŠINGOV sindrom.
2. Vaskularni i hematološki PNS- najčešće su predstavljani trombozom dubokih vena što
se često sreće kod pacijenata sa adenokarcinomom prostate.
3. Dermatološki PNS- prisusrvo neravnih smedjih polja na koži, to karakteriše pojedine
vrste tumora.
4. Osteoartikularni i neuromuskularni PNS- karakteristična je kod primarne i
metastatske promene pluća. Kod njih se seću maljičasti prsti. Neuromuskularni PNS
se manifestuje perifernim neuropatijama.
5. Ostali PNS- nefrotski sindrom kod zahvatanja bubrega.
Kancerska kaheksija je sindorm koji karakteriše gubitak telesne težine uz gubitak masnog
tkiva, atrofiju mišići i izražena malaksalost. Nekada se može ispoljiti pre dijagnostike samog
tumora. Patogeneza je multikauzalna, smatra se da nastaje usled sekrecije citokina iz
tumorskih ćelija, a može biti i prouzrokovana od strane imunskih ćelija koje podstiču lipolizu.
Kancerski bol – veliki broj pacijenata sa malignitetom trbi neopisive bolove. Taj bol se može
podeliti u 3 osnovne grupe:
1. Somatski bol- tumor je svojim rastom doveo do frakture kosti
2. Visceralni bol- ako je tumor svojim rastom doveo do istezanja organa
3. Neuropatski bol- ako tumor svojim rastom pritiska nervne završetke.

Faktori koji stumilišu ćeliju na rast i deobu su: faktori rasta, hormoni, komponente
ekstracelularnog matriksa. Ovi faktori se vezuju za specifične receptore na ili u ćeliji. Kada se
faktor rasta veže za svoj receptor u tom slučaju se signal prenosi od spoljašnje strane u
unutrašnju stranu ćelijske membrane, tj sa spoljanje na unutrašnju stranu receptora koji se
aktivira i sada je pokreće se niz reakcija koji su zaduženi za prijenos signala do jedra gde se
pokreće replikacija DNK. Ćelijsku deobu, ras i diferencijaciju kontrolišu regulatorni geni.
Postoje 2 osnovne grupe regulatornih gena, a to su PTOROONKOGENI i ANTIONKOGENI
(TUMORSUPRESORNI GENI). Protoonkogeni kontrolišu ćelijski rast i razmnožavanje preko
svojih proteinskih produkata. Dele se na protoonkogene receptora za faktor rasta,
protoonkogeni za faktor rasta, protoonkogene prenosioca signala i protoonkogene za
jedarne proteine. Izmenjei protoonkogeni ili ako se nadju na drugom mestu postaju
onkogeni koji preko sinteze proteina dovode do maligne transformacije ćelije. Protoonkogen
može biti izmenjen od strane kancerogena koji može biti hemijskog, virusnog ili zračnog
porekla. Onkogeni virusi kada udju u organizam predaju normalnoj ćeliji virusne onkogene
koje po ugradji u normalnu, zdravu ćeliju domaćina dovodi do njene maligne transformacije.
Mutirane forme protoonkogena obezbedjuju ćelijski rast.
Ćelijsu proliferaciju kontrolišu ali i stišavaju antionkogeni, tumorsupresorni geni. Ukoliko
dodje do poremećaja na nivou ovih gena pa dolazi do preovladavanja stimulusa za deobu,
nema niko da zaustavi proliferaciju ćelije. Ukoliko dodje do poremećaja antionkogena onda
se proliferacija omogućava. Za inaktivaciju antionkogena potrebno je da dodje do razvoja
abnormalnosti na oba alela. Najpoznatiji antionkogeni su: Rb, p53 gen, NF1 i NF2, BRCA1 i
BRCA 2.
Rb gen preko svojih produkata inhibira napredovanje ćelijskog ciklusa. Funkcija mu može biti
inhibirana delecijom ili tačkastim mutacijama oba alela, što je slučaj kod retinoblastoma.
Pacijenti koji imaju genetsku predispoziciju za ovaj tumor imaju mutaciju ovog gena na
jednom alelu. Mutacije mogu biti stečene i urodjene. Pod urodjene smatramo mutaciju na
jednom alelu ovog gena.
P53 gen kao svoj produkat luči transkripcioni faktor koji normalno stimuliše ekspresiju gena
čitavog niza gena. Kod različitih vrsta oštećenja ćelija, aktivacijom p53 gena se zaustavlja
ćelijski ciklus da bi se oštećenje popravilo ili se ćelija uvodi u apoptozu ako nije moguće
sanirati oštećenje. Cilj je zaustaviti prenošenje mutacije na ćerke ćelije. Kada je DNK
oštećen, p53 zaustavi proces, proba da popravi grešku, ako se ne popravi ćelija ide u
apoptozu. Delecijom jednog ili oba alela dolazi do gubitka funkcije gena p53. Gubitkom
funkcije gena p53, favorizuje se preživljavanje oštećene ćelije i dolazi do nastanka tumorskih
ćelija.

Kancerogeneza
Mehanizam na koji kancerogeni dovode do maligne transformacije nije u potpunosti
razjašnjen. Uzroci kancerogeneze se mogu svrstati u 2 kategorije, GENETSKA
PREDISPOZICIJA i FAKTORI SREDINE.
Genetsak predispozicija- praćenjem pojedinih porodica obolelih od malignih tumora,
pokazalo da se pojavljue genetska predispozcija kod odredjenih tumora. Genetska
predispozicija je vezana za autozomno dominantne ili recesivne tipove nasledjvanja. Da bi
se ispoljila gensta predispozicija za nastanak tumora, mora da postojatii dejstvo faktora
spoljašnje sredine.
Autozomno dominantno transmisija je poznata kod retinoblastoma, familijane polipoze
kolona i drugih tumora.
Autozmono recesivna transmisjia ovi tipovi tumora se ne moraju manifestovati, ukoliko je
izlaganje štetnim faktorima sredine ograničen. Kod autozmon recesivnoh transmisija,
predispozicija ka nekom tipu kancera predstavljena je genetskim ili metaboličkim defetkima
kao što je oštećenje mehanizma za reparaciju greški u DNK. Kod blumovog i fankonievog
sindroma prisutna je predispozicija za razvoj leukemije. Najbolji istražen autozmono
recesivni poremećaj je kseroderma pigmentozum. To je oboljenje koje je izuzetno osetljivo
na UV zračenje , koje dovodi do karcinoma skvamoznih i bazalnih ćelija ili češće malignog
melanoma.

Faktori sredine imaju značajnu ulogu u razvoju maligniteta naročito kod pacijenata sa
genetskim predispozicijama. Najznačajni su: hemijski agensi, virusi, zračenje, ishrana,
hormoni, pojedine materije (azbest i neke hemijske materije).
 Hemijska kancerogeneza
Glavni hemjski kancerogeni mogu da deluju direktno i indirektno. Direktni kancerogeni su
alkilirajući i acilirajući agensi. Indrirektni kancerogeni su: policiklični i heterociklični
aromatični ugljovodonici, aromatični amini, prirodne biljke, ostali prokancerogeni.
Direktni hemijski kancerogeni deluju direktno na DNK i RNK bez predhodnog metaboličkog
obradjivanja.
Indirektni hemijski kancerogeni zahtevaju metaboličku aktivaciju, ako bi se stvori derivati
koji se dalje metabolišu do krajnjih kancerogenih produkata.
Mehanizam hemijske kancerogeneze, poznata su dva procesa koja učestvuju u ovom
mehanizmu, a to su INICIJACIJA i PROMOCIJA. Inicijacija je prva nepovratna promene u
ćelijama prilikom izlaganja hemijskom kancerogenu. Tada ćelije stiču potencijal da predju u
maligne ćelije. Sobzirom da je inicijacija nepovratan proces, dugotrajno izlaganje hemijskom
kancerogenu se sabira. Hemijski kancerogeni mogu dovesti do strukturnih i funkcionalnih
promena na nivou DNK da prelaze mogućnost popravke i pod dejstvo prmotera se prenose
na ćerke ćelije. Inicijacija je zapravo skup promena u normalnoj ćeliji pod dejstvom
hemijskog kancerogena koji će od normalne ćelije napraviti malignu ćeliju.
Faza promocije predstavlja proliferaciju iniciranih ćelija dovodeći do formiranja malignih
kopija. U promociji ćelija ima nasledjene defekte koji se prenose na ćerke ćelije. Promoteri
su faktori koji deluju posle faze inicijacije i izazivajući razvoj tumora. U njih spadaju: lekovi,
hormoni, faktori rasta, ishrana,… Promocija je reverzibilni proces, odnosno za ispoljavanje
njihovog dejstva potrebno je produženo izlaganje. Maligna ćelija može da miruje ili može da
raste i da se deli i da daje metastaze. Promoteri ne utiču na transformaciju normalne ćelije u
malignu ćeliju, oni samo kada postoji maligna ćelija utičui dalje na njenu sudbinu, stimulišu
njen razvoj i razmnožavanje. Planocelularni karcinom pluća nastaje često pod dejstvom
hemijskih kancerogena i za njega je karakteristično kad nastaen može da miruje kao čvorić u
zidu disajnog puta ili ako krene da raste onda daje najbrže i najudaljenije metastaze.
Promocija je uslovno reverzibilna, ako u početnim fazama otkrijemo šta je promoter i
islključimo ga mi ćemom zaustaviti dalju promociju tumorske ćelije.
Zračna kancerogeneza
Zračna kancerogeneza se može podeliti na 3 vrste: zračenje česticama (alafa i beta čestice),
elektromagnetno jonizujuće zračenje (x i gama zraci) i ultravioletno (UV) zračenje. Zračenje
čestica je najopasnije zbog ogormne energije koju pojedine čestice nose. Ovo zračenje se
sreče na radnim mestima poput termoelektrana, nukelarnih elektrana,…Jonizujuće zračenje
sami x i gama zraci svojom energijom deluju kancerogeno, a stvaraju i kiseoničke radikale
koji sekundarno oštećuju DNK. Znači mehanizam je dvojak, zraci mogu direktno da deluju na
DNK ili preko kiseoničkih slobodnik radikala sekundarno da deluju na DNK. UV zračenje
direktno oštećuje DNK. Strukturni defekt na DNK se mogu preneti na ćerle ćelije.
Mehanizam zračne kancerogeneze je dvojak. Ili dolazi do direktnog oštećenja DNK direktnim
delovanjem zračenja, ili dolazi do stvranja slobodnih radikala koji sekundarno oštećuju DNK.
Sva oštećenja DNK koja su nastala zračenjem, ne moraju da ostanu trajna, te ćelije poseduju
sposobnost popravke oštećene DNK, a to joj omogućava gen p53 zbog čega može doći do
aktiviranja apoptoze.
Virusna kancerogeneza
Veliki broj DNK i RNK virusa se pokazao onkogenim, posebno kod eksperimentalnih životinja,
ali se za neke smatra da izazivaju malignitet kod ljudi. Prema svojoj gradji onkogeni virusi se
dele u 2 grupe, a to su: DNK i RNK onkogeni virusi.
U DNK onkogene viruse spadaju: HPV, epštajn barov virus, HBV, KSHV.
Postoji puno različitih tipova HPVa neki od njih izazivaju benigne tumore (papilome). Kod
ovih benignih lezija genom virusa se ne ugradjuje u genom domaćina. Neki od HPV virusa
izazivaju karcinom (karcinom cerviksa). Kada HPV izaziva malignitet, onda dolazi do ugradnje
virusnog genoma u genom domaćina.
EBV ima značajnu ulogu kod različitih nastankalimfoma, ali i kod nastanka nazofaringialnog
karcinoma.
HBV ima veliki značaj kod razvoja karcinoma jetre. Još uvek se ne zna njegov tačna uloga u
nastanku karcinoma jetre, ali se smatra da kod hroničnog oštećenja hepatocita, pri čemu su
oštećenja praćena hiperplazijom HBV povećava broj ćelija sa rizikom za promene. Kada je
prisutna hiperplazija hepatocita uz prisustvo HBV može doći do genetskih promena i maligne
transformacije.
U RNK onkogene viruse spadaju: akutno transformišući vrusi, sporo transformišući virusi,
HTLV1.
RNK virusi se dele na viruse koji su u stanju da dovedu do razvijanja tumora kod
eksperimentalnih životinja za nekoliko dana i zato se zovu akutno transformišući virusi.
Postoje i sporotransformišući virusi to su oni koji dovode do nastanka tumora posle
dugotrajnog izlaganja.
Jedini RNK virus koji izaziva humani kancer je HTLV1.
Da bi došlo do transformacije, to jest do genetskih promena u smoj ćelji, šta će se dalje
desiti sa tom ćelijom zavisi od osobine te ćelije, kao i od odgovra domaćina na te izmenjene
ćelije posebno u domenu angeogeneze.
U početku rasta tumora veliki broj ćelija je u proliferativnoj fazi. Broj malignih ćelija koje se
nalaze u tumoru u proliferativnoj fazi značava se kao frakcija rasta. Samo oko 20%
tumorskih ćelija je u proliferativnoj fazi. Ukoliko se ovo ne bi dešavalo, već da sve tumorske
ćelije ostanu u fazi proliferacije, da bi se stvorio tumor od težine 1 kg bilo bi potrebno 3
meseca. Tumori koji imaju visoku frakciju rasta imaju brz klinički tok i kod njih je moguća
primena hemioterapijskih sredstava. Antikancerski lekovi deluju u fazi replikacije.
Kod tumora sa sporim rastom manja je frakcija rasta pa i efekat je slabiji. Antikancerski
lekovi deluju na ćelije koje su u proliferativnoj fazi. Što je veća proliferativna faza veći je
efekat kancerske terapije, a sa druge strane i opasnost da tumor naraste većih dimenzija. Za
progresiju tumora večiki značaj ima tumorska vaskularizacija (angeogeneza). Ćelije ne mogu
da rastu ikoliko im je udaljenost kapilara veća od 1mm do 2mm. Tumorske ćelije će
potencirati sintezu novih krvnih sudova, to se naziva tumorska angeogeneza. Tumori to rade
lučeći TAF, tumorski faktor angeogeneze. Značajni faktori se luče i od strane strome. Pored
sekrecije TAF, tumorske ćelije luče i anti angeogene molekule, tako da rast tumora zavisi od
angeogenih i antiangegenih faktora. Tumorske ćelije luči faktore koji će dovesti do
umnožavanja krvnih sudova kako bi se sam tumor hranio, medjutim luče i supstance koje
prekidaju taj proces umnožavanja krvnih sudova. Odnos angeogenih i antiangeogenih
faktora je regulisan od strane tumora. Pod dejstvom TAF i antiangeogenih supsatnci nova
kapilarna mreža se stvra iz okolnog tkiva domaćina i uvek rastu ka tumoru. Novoformirani
krvni sudovi tumoru obezbedjuju hranljive materije i kisenik. Endotelne ćelije tih
novoformiranih krvnih sudova stimulišu rast okolnih tumorskih ćelija lučenjem odredjenih
citokina.
Imali smo transforamciju jedne tumorske ćelije onda dolazi do njenog umnožavanja, to je
proliferativna faza tumora i onda kada se dostigne odredjeni broj tumorskih ćelija onda
počinje lučenje faktora angiogeneze tumorskih ćelija da bi se obezbedila vaskularizacija
tumora.
Sa rastom tumora, tumori pokazuju heterogeni izgled. To znači da su u početku tumorskog
rasta sve maligne ćelije su identične jer vode poreklo od prve neoplastične transformisane
ćelije, što se označava kao monoklonalni rast. Ovaj monoklonalni rast se razlikuje od
poloklonalne stimulacije. Sa tumorskom progresijom, novonastale tumorske ćelije dobijaju
nove atribute, jer daljim umnožavanjem dolazi do fenotipskih i genotipskih promena u
samim tumorskim ćelijama. Različitost tumorskih ćelija koje one stiču umnožavanjem
tumora označava se kao tumorska heterogenost. Tumorska heterogenost, angiogeneza i
proliferativna sposobnost tumorskim ćelijama obezbedjuje bolje preživljavanja, mogućnost
metastaziranja tumora.
Pojmovi invazije i metastaziranja su osnovni pokazatelji maligniteta i glavni uzroci
morbiditeta i mortaliteta kod malignih tumora. Proces koji obdjašnjava širenje tumora
stvaranjem metastatskih ognjišta u udaljenim organima je podeljen u 4 faze. Prvo imamo
lokalnu inavziju, pa onda ide ulazak malignih tumoorskih ćelija u krvne i limfne sudove
putem kojih se prenose u drga tkiva i organe. Zaustavljanje malignih tumorskih ćelija u
ciljnim tkivima i rast metastatskog tumora.
Kode epitelnih m alignih tumora postoji in situ lezija, kada bude probijena balazna
membrana tada govorimo o invazivnom rastu što omogućava invaziju ćelija u vaskularni
sistem.
Molekularna osnova invazivnosti i metastaziranja:
1. Lokalna invazija vanćelijskog matriksa
2. Ulazak u krvne i limfne sudove i prenošenje
3. Zaustavljaju se u ciljnim tkivima
4. Rast metastaskog tumora.
Gradiranje i odredjivanje stadijuma tumora
Kada se dijagnostifikuje tumor, potrebno je izvršiti gradiranje i odredjivanje stadijuma
tumora. Gradiranje malignih tumora se zasniva na histološkoj diferencijaciji malignih
tumora, tj na stepenu sličnosti tumorskih ćelija sa ćelijama od kojih je nastao tumor. Koriste
se sledeći parametri: stepen ćelijske diferencijacije, pleomorfizma, mitotska aktivnost,
invazivnost, količina stvranja ekstracelularnog matriksa. Na osnovu tih parametara mogu se
klasifikovati na 4 stepena. Prvi stepen tu je sličnost od 75 do 100. Drugi stepen tu je sličnost
od 50 do 75 posto. Treći stepen tu je sličnost od 25 do 75 posto. Četvrti stepen tu je sličnost
od 0 do 25 posto. Tumori 1. stepena su najviše diferentovani, dok su tumori 4 stepena
najmanje diferentovani. Gradiranje koje se vrši na osnivu strepena diferentovanosti i broju
mitoza u tumorima obično je direktno povezano sa agresivnošću.
Odredjivanje stadijuma se odnosi na klinički stepen rasta tumora i njegovog širenja.
Zasnovan je navečičini primarne lezije, zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova, prisustvu ili
odsustvu udaljenih metastaza. Za odredjivanje stadijuma tumora koristi se TMN klasifikacija.
T označava veličinu tumora. Ona ide od 1 do 4. Nula označava insitu leziju. T1 tumor manji
od 2cm, T2 tumor veci od 2cm. N označava zahvaćenost regionalnih limfnih čvorova. N0 bez
metastaza, N1 sa metastazama. M označava udaljene metastaze, M0 bez metastaza, a M1
sa metastazama.
Kod AJC sistema koristi se druga nomenklatura od 0 do 4 i ona označava stadijum tumora.
Dijagnostičke metode
Citološke metode to je najčešća i najsigurnija dijagnostika maligniteta, zasnovana je na
makroskopskom ili mikroskopskom posmatranju. Citološka metoda obuhvata ekfolijativnu
citologiju koja podrazumeva pravljenje citološkog razmaza ćelije. Postoji i punkciona
aspiracija tankom iglom.
Patohistološka metoda podrazumeva uzimanje biopsijskog materijala, zatim se on seče na
sitnije delove i boji.
Imunhisthemijske metode su najsavremenije metode. Koriste se monoklonska antitela koja
su usmerena ka identifikaciji površinskih markera i ćelijskim produktima.
Flow citometrija je metoda kojom se brzo mogu analizirati nekoliko ćelijskih karakteristika
kao što su membranski antigeni ili količina DNK u tumorskim ćelijama.
Tumorski markeri su indikatri prisustva tumora. Njihovi glavni klinički značaj je u tome što
pozitivan nalaz podržava dijagnozu, ali negativni nalaz ne isključuje dijagnozu. Dakle
tumorske ćelije eksprimiraju na membrani ili sekretuju u plazmu tumorske markere. Za neke
retke tumore markeri su specifični i kada te markere nadjemo u krvi to je to. Za česte
tumore markeri su nespecifično. Nespecifični su po tkivu ili prema promeni. CA on je
specifičan za karcinom. Ako su u krvi nadje CA on ima neki karcinom najverovatnije GITa.
Postoje slučajevi gde su karcinom dojke i karcinom ovarijuma takodje daju prisusutvo CA. CA
nam pokazuje prisustvo karcinoma najverovatnije GITa ali ne mora da bude GIT.
Drugi marker koji je specifičan po tkivu a ne po promeni je PSA. To je marker za prostatu.