學名藥查驗登記實施退件機制(Refuse to File; RTF)

之成效評估分析
廖珮汝1、林純江2

前言

為確保我國上市學名藥之品質、有效性及安全性，我國參酌醫藥先進國家管理制度，
藉由上市前審查及上市後監視，來維護民眾用藥品質及安全權益。因此學名藥於我國上
市前，應依藥事法第 39 條[1]、藥品查驗登記準則第 40 條[2]，及藥品生體可用率及生體
相等性試驗準則[3]與相關公告，備齊符合法規要求之送審文件，向衛生福利部食品藥物
管理署(簡稱 TFDA)申請藥品查驗登記。

醫藥品查驗中心(簡稱 CDE)經衛生福利部授權，賦予提升審查品質、效率重要使命。
對於藥品審查標準與原則已參考先進國家對相關藥品的審查模式，由具法規科學技術之
專業專職審查團隊，協助辦理學名藥品查驗登記(簡稱 ANDA)技術資料評估，在 CDE
團隊審查原料藥與製劑的品質及安全性無虞後，將可獲得 TFDA 核准，取得許可證上市。

國內絕大多數的藥廠以生產學名藥為主，為促進國內學名藥產業發展與兼顧品質、
有效性與安全性，近年來 TFDA 陸續公告實施多項學名藥查驗登記改革措施，積極努力
使學名藥的審查變得更有效率、透明以及更具有可預測性，期望藥品審查核准後能儘早
上市，提供患者更多不同的選擇。本文將探討與分析，ANDA 自 106 年 1 月 1 日起，
實施退件及部分退費機制(Refuse to File; RTF)[7] 與一次補件之成效，並列舉常見的 RTF
缺失，提供業者未來準備 ANDA 文件資料的參考。

學名藥法規演進與公告實施歷程

為 與 國 際 審 查 機 制 接 軌 ， TFDA 參 照 國 際 醫 藥 法 規 協 和 組 織 (International
Conference on Harmonization, ICH)的規範，於 105 年 1 月起全面要求業者檢送製劑
使用之原料藥來源需符合藥品優良製造作業規範 (Good Manufacturing Practice,

1
財團法人醫藥品查驗中心專案管理組
2
財團法人醫藥品查驗中心藥劑科技組

RegMed 2019 Vol. 105 11

GMP)，以確保原料藥與製劑的品質及安全性無虞。爾後也陸續公布學名藥查驗登記相
關政策措施如圖一所示，其中最具影響者為：1) 105 年公告自 106 年 7 月起全面要求
學名藥查驗登記須檢附原料藥技術性資料政策，以確保原料藥的製造品質並落實源頭管
理；2) 106 年 1 月起實施學名藥查驗登記 RTF 機制政策，CDE 依「學名藥查驗登記之
行政及技術性資料查檢表」，初步篩選是否達退件標準，使審查人力能快速投入送件資
料較為完善與優良之案件，提升審查效率，並也藉由 RTF 退件機制同步提高業者送件品
質；及 3) 106 年 1 月起實施學名藥查驗登記審查流程及時間點管控措施，明列審查過
程中每個 milestone 辦理天數，增強審查透明度與可預測性，同時將過往兩次補件機會
更改為一次補件，以縮短案件辦理流程。如圖二所示。

圖一、學名藥查驗登記相關政策與公告歷程[5-15]

RegMed 2019 Vol. 105 12

 圖二、學名藥查驗登記審查流程及時間點管控[4]

ANDA RTF 實施成效之歸納分析

一、受理案件量及製造國別統計分析：

自 104 年起至 107 年 12 月底止，CDE 各年度承辦 ANDA 新案受理件數，如圖三

所示。廠商為因應 104 年 5 月 13 日部授食字第 1041402989 號公布西藥及醫療器材查
驗登記審查規費調漲，以致在 104 年受理件數 333 件相較 105 年 235 件、106 年 232
件及 107 年 197 件有顯著增加。國產製造及輸入進口比例，四年平均約為 56.6%vs.
43.4%，輸入國家依申請件數排名第 1 為印度，第 2、3 名國家如圖四所示。

350 333 RTF實施

300
147
235 232
250
(44%)
197
件 200 113 86
輸入
數 (37%) 87
150 (48%)
(44%) 國產
100 186
146
(56%) 122 110
50 (63%)
(52%) (56%)
0
104年 105年 106年 107年

圖三、104 年~107 年 ANDA 新案之輸入/國產受理件數

RegMed 2019 Vol. 105 13

 100
RTF實施 Korea
Canada
7 Germany
8
Cyprus
50 6 Italy
6 5
4 Singapore
7 8
7
62 7 4 Japan
7 Spain
27 31
20 Greece
0 India
104年 105年 106年 107年

圖四、104 年~107 年輸入學名藥查驗登記新案之前三名國家

二、實施 ANDA RTF 退件機制之結果分析：

配合 TFDA 學名藥查驗登記 RTF 退件機制政策，106 年起 1 月 1 日起學名藥查驗

登記申請案，須依「學名藥查驗登記之行政及技術性資料查檢表」進行評估。統計分析
106 年及 107 年 ANDA 新案受理案件量為 232 vs. 197；續審件數 155 vs. 169；RTF
件數 77 vs. 28；RTF 比例為 33% vs. 14%，RTF 退件數和比例均呈現顯著下降趨勢，如
圖五所示。此乃經由法規單位舉辦多次說明會，業者日趨明瞭法規需求，也依循查檢表
準備符合法規科學文件資料，並自我評估檢視，提升送件資料品質及完備性。

探討 106 年與 107 年 ADNA RTF 退件案件之製造國別分析，106 年 RTF 退件數為

77 件，其中 40 件輸入，37 件國產，兩者 RTF 退件數相近；然而 107 年 RTF 退件數
28 件，23 件輸入，5 件國產，輸入相較國產之退件數為 4~5 倍，推測國外藥廠對於我
國審查標準與法規要求較不熟悉。另一個因素，由於國產藥品在申請 ANDA 時，多數
完成生體相等性試驗(Bioequivalence，簡稱 BE)送審或取得 BE 核備，已大致符合藥物
動力學(簡稱 PK)法規要求；而輸入藥品，PK 部分會併同化學製藥與管制部分(簡稱 CMC)
在案內進行 RTF 評估。由於 106 及 107 年 ANDA 有 PK 缺失分別為 24 件及 8 件，故
輸入藥品比國產藥品之 RTF 退件率較高。

RegMed 2019 Vol. 105 14

 180 169
155
150
46 64
件 120

數 90 輸入
77
國產
60 40
109 105
28
30
37 23
0 5
續審 RTF 續審 RTF

106 年 107 年

圖五、106 年與 107 實施 ANDA RTF 退件機制評估結果

三、ANDA RTF 退件案件之後續追蹤分析

106 年及 107 年 ANDA RTF 退件案件重新申請相比為 39 件 vs. 19 件，比例為 50.6%

vs. 67.9%。經第二次 RTF 評估後，106 年 39 件中，續審 34 件(87.2%)，RTF 退件 5
件(12.8%)；107 年 19 件中，續審 17 件(89.5%)，RTF 退件 2 件(10.5%)。如表一所示。
結果顯示約有 50~70%業者有意願再度申請學名藥查驗登記，通過續審比例近達 9 成，
且再次被 RTF 退件比例有明顯下降。

表一、106 年與 107 年實施 RTF 退件案件之後續追蹤分析

RTF 件數 重新申請件數 重新申請之 RTF 評估結果(件
(比例) 數及比例)
續審 RTF 退件
106 年 77 件 39 (50.6%) 34 (87.2%) 5 (12.8%)

107 年 28 件 19 (67.9%) 17 (89.5%) 2 (10.5%)

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四、審查天數、補件天數、遵限率與核准率統計分析：

審查天數方面：104 年至 107 年 12 月底止之新受理案件(扣除 107 年審查中 39 件

數，不列入統計)，進行審查天數(以中位數)統計分析。在 104 年及 105 年未實施 ANDA
RTF 退件機制(簡稱舊制)時期，法規單位審查天數分別為 207 天及 188 天。而自 TFDA
106 年公告實施 ANDA RTF 退件機制與一次補件(簡稱新制)後，106 年及 107 年審查天
數則大幅縮短至 114 天及 135 天，如圖六所示，審查時效與先進國家相比毫不遜色註 1。

補件天數方面：104 及 105 年二次補件舊制時期，業者有 2 次補件機會準備資料

回覆法規單位提問，每案平均所需補件天數(以中位數統計)，分別為 121 天及 128 天，
長達 4 個多月，時程極為冗長。而自實施新制後，在 106 年及 107 年每案平均補件天
數分別為 65 天及 86 天，補件天數顯著縮短。如圖六所示。

准駁率部分，104 年及 105 年舊制時期，廠商有 2 次補件機會，審查通過首輪准

予登記分別為 51%及 42%，不准率分別為 49%及 58%。而 106 年及 107 年經 ANDA
RTF 退件制度判定為續審之案件，只有一次補件機會，而首輪准予登記分別 37%及 38%，
如圖七所示。若不准案進行申復，如同舊制 2 次補件機會，106 年核准率可達到 72%。
而 107 年受理案件，因有 39 件新案審查中，約有 9 成首輪不准案件尚在準備資料未提
出申復並未納入統計，故截至 108 年 5 月底止之核准率為 47%，日後將持續追蹤，並
即時更新最終數據統計結果。如圖八所示。由此可觀察到: RTF 措施促使廠商加強自我
檢視送審文件的品質與完備性，提升送件人員素質並優化整體送件資料品質，以加速審
查時效，功不可沒。

遵限率部分，104 年及 105 年舊制時期，案件量多且多數資料品質參差不齊，又因

為審查人力與能量嚴重不足，逾限情況屢屢發生，導致符合 TFDA 辦理天數之遵限率分
別為 39.6%及 41.8%。而自實施新制後，逾限情況大為改善，106 與 107 年遵限率高
達 95.6%及 100%。顯見廠商提供品質優良資料齊備案件，有利於法規單位將審查人力
投入符合藥品優良送審規範之案件，減少多次補件耗用的時間與人力，提升藥品審查能
量及效率。如圖九所示。

註1
以美國為例，ANDA 審查天數為 10 個月(300 天)，更新至: 2019/01/08

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 350 2次補件 RTF實施 1次補件

300
121 廠商補
250 128
件天數
天 (中位數)
200
數 86
150 65 CDE審

100 207 查天數

187
(中位數)
114 135
50

0
104年 105年 106年 107年

圖六、104 年~107 年學名藥查驗登記之審查天數和補件天數

2次補件 RTF實施 1次補件

70% 63% 62%

58%
60%
51% 49%
50%
42%
37% 38%
40%

30%

20%

10%

0%
★
104年 105年 106年 107年

准予備查 不准備查
圖七、104 年~107 年學名藥查驗登記之新受理案首輪核准率

107 年★：新受理案已完成 117 件數做統計，尚有 39 件審查中。

RegMed 2019 Vol. 105 17

 80% 72%

60% 申復案
35% 47%*
新案
40% 9%

20% 37% 38%

28%

0%
准予備查 不准備查 准予備查

106年 107年★

圖八、106 年~107 年學名藥查驗登記新受理案+申復案之核准率

★：新受理案已完成 117 件數做統計，尚有 39 件審查中不列入統計。
*：大部分首輪不准案件尚未提出申復。

100% RTF實施 250

100%
207 95.6%
80% 188 200

60% 150 審查天數

135
114 (中位數)

遵限率
40% 100
39.6% 41.8%

20% 50

0% 0

104年 105年 106年 107年

圖九、104 年~107 年學名藥查驗登記審查天數及遵限率

RegMed 2019 Vol. 105 18

五、ANDA RTF 退件之常見缺失項目

106 年及 107 年 ANDA RTF 案件分析主要缺失為 CMC，次要缺失為 PK 部分，106

年與 107 年相比，RTF 退件比例(33% vs.14%)有顯著下降，CMC、PK 與行政各類別缺
失比例亦皆有降低。如圖十所示。

106 年 107 年

圖十、106 年與 107 年 ANDA RTF 退件主要缺失項目註 2

CMC 缺失部份，結果顯示兩年主要的缺失項目為第 1 項至第 3 項，次要缺失共同

項目為第 8、9、10 及 12 項(次要項目累積 4 項，即達到 RTF 退件門檻)。如表二所示。

BE 缺失部分，兩年中輸入學名藥共同的缺失為主要項目第 3 項及次要項目第 7、
7.1、8 及 8.1 項(需累積 4 項)達到 RTF 退件門檻，如表三所示。

綜合上述結果，業界日漸掌握法規單位對送審文件之要求，提供的資料更為齊備與
完整，使 RTF 比例於施行第 2 年度就顯著下降；而 RTF 缺失項目大多數為次要項目缺
失，且年度間的重複性高。

註2
PK 缺失部分涵蓋生體相等性試驗及溶離曲線比對試驗，僅統計輸入案件。

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表二、106 與 107 年 ANDA RTF 查檢表常見 CMC 缺失
項 106 年 107 年
CMC 缺失內容
次 (件次) (件次)
代表性成品批次製造紀錄是否為查驗登記申請日前二年內所
1 生產。 20 17

主要 2 是否提供批次製造紀錄之繁體中文或英文版本。 7 9
項目
是否提供符合規定批量之至少一批先導性批次達六個月加速

3 試驗及六個月長期試驗之安定性試驗結果或送審資料已包含 24 9
達保存期限之長期試驗資料，可免除加速試驗。

是否提供成品製造廠之原料藥檢驗規格以及原料藥分析方法

7 （如檢品與標準品之配製方法、儀器設備參數設定、檢測方 17 9
法、計算式等）。

是否提供代表性成品批次（批次製造紀錄之批次）所使用之
8 原料藥檢驗成績書（含原料藥製造廠及成品製造廠出具者）。 25 13

是否提供成品製造廠所使用之一級標準品以及工作標準品之
次要 9 資料。 25 13

項目
是否提供成品製造廠連續三批量產批量之製程確效計畫書及
10 報告書（報告書僅輸入藥品適用）。 27 17

是否提供代表性批次（批次製造紀錄之批次）所使用之所有
12 賦形劑檢驗成績書（包含不殘留於最終成品之溶劑）。 38 17

是否提供代表性批次（批次製造紀錄之批次）成品之檢驗成
15 績書。 17 9

RegMed 2019 Vol. 105 20

表三、106 與 107 年 ANDA RTF 查檢表常見 PK 缺失
項 106 年 107 年
缺失內容
次 (件次) (件次)

主要
3 是否有提供分析方法確效報告 (包含確效試驗層析圖譜)。 23 5
項目

BE 試驗所選用之對照藥品，其製造廠與國內所核准之製造廠
7 18 6
是否相同。

次要 7.1 若否 (或無法得知)，廠商是否有提供相關連結性資料。 12 5
項目 8 是否有提供系統適用性測試 (system suitability)報告。 8 7

8.1
若否 (或無法得知)，廠商是否有提供相關連結性資料。 7 6

結語

國內製藥產業以生產學名藥為主，為鼓勵學名藥研發、製造與銷售，提高病人之
醫療可近性，我國除參照國際規範建立完善且嚴謹之法令規定，確保上市學名藥品之品
質、有效性與安全性外，近期更頒布諸多公告，藉以提升送件品質與審查效率，期望加
速藥品儘早上市。自 106 年起實施學名藥查驗登記案 RTF 退件機制與一次補件新政策，
相較過去舊制時期之審查天數、補件天數、遵限率、核准率與案件總辦理時程，皆有全
面大幅改進，RTF 比例在 107 年亦較 106 年有大幅降低，歸納其原因，一為藉於 RTF
制度的施行，提升了送件資料的品質與齊備性，使審查人力投入符合藥品優良送審規範
之案件，審查端效率大幅精進。二為法規單位致力於 ANDA 法規教育與宣導，提升廠
商送件人員素質並優化整體送件資料品質。

依 CDE 統計數據顯示，輸入藥品之 RTF 比例較國產高，推測國外藥廠對於我國審

查標準與法規要求較不熟悉。另 106 年與 107 年兩年 RTF 缺失項目，皆因 CMC 與 PK
1 項主要缺失或累積 4 項次要缺失而被退件，而兩年度的缺失樣態具高重疊性。此建議：
國內外業者於資料準備送件前，利用 CDE 公佈各項研發策略指導原則註 3、[16-17]與 CDE

註3
研發策略指導原則 http://www.cde.org.tw/knowledge/?pid=13

RegMed 2019 Vol. 105 21

網站之學名藥相關問答集(FAQ)註 4 查詢並參考相關資訊，以降低 RTF 機率。此外，CDE
也定期舉辦教育宣導講座，積極輔導與協助業者建立送審文件實作及撰寫，以提升業者
送審資料的正確性與完整性。綜合以上各項輔導服務措施，CDE 盡力協助學名藥業者突
破審查及法規困境，兼顧醫藥產業發展與健全的健康照護體系。

參考文獻

1. 藥事法。
2. 藥品查驗登記審查準則。
3. 藥品生體可用率及生體相等性試驗準則。
4. 衛生福利部食品藥物管理署網頁。
5. 104 年 7 月 31 日衛生福利部授食字第 1041401254 號函。
6. 105 年 3 月 11 日衛生福利部授食字第 1041408733 號函。
7. 105 年 4 月 6 日衛生福利部授食字第 1051400506 號令。
8. 105 年 12 月 5 日衛生福利部授食字第 1061410033 號函。
9. 105 年 12 月 14 日衛生福利部授食字第 1051412350 號函。
10. 106 年 12 月 5 日衛生福利部衛授食字第 1061409953 號令。
11. 107 年 3 月 22 日 FDA 風字第 1071101413 號函。
12. 107 年 5 月 9 日衛生福利部衛授食字第 1071404052 號令。
13. 107 年 10 月 15 日衛生福利部衛授食字第 1071407769 號函。
14. 108 年 2 月 14 日衛生福利部衛授食字第 1071410196 號函。
15. 108 年 5 月 20 日衛生福利部衛授食字第 1081404003 號函。
16. 財團法人醫藥品查驗中心 諮詢輔導網頁
(http://www.cde.org.tw/knowledge/?pid=13 Last Accessed 2019/01/08)。
17. 當代醫藥法規月刊 張錫祈 藥品付費諮詢之推動 RegMed 2019 Vol.100。施

註4
藥品審查 FAQhttp://www.cde.org.tw/faq/?uid=1

RegMed 2019 Vol. 105 22