Онтогенеза на Т лимфоцити.

Лимфоцитите, както и останалите кръвни клетки, произлизат от т. нар.

мултипотентна кръвотворна стволова клетка в костния мозък. Предшествениците
на В-лимфоцитите се диференцират на място, а предшествениците на Т-
лимфоцитите се преместват в тимуса. Костният мозък и тимусът се наричат
централни или първични лимфоидни органи. В тях лимфоцитите се
диференцират, като изграждат своите антиген-специфични рецептори. Когато
завършат своето развитие в централния орган, те вече са зрели
имунокомпетентни клетки, готови за среща с антигена.

Тимусът се състои от два симетрични дяла и е обвит в съединително-тъканна

капсула. От нея навътре се спускат прегради, които раздробяват двата основни
дяла на множество делчета. Периферната и вътрешната част на тимуса,
наречени съответно кора (кортекс) и сърцевина (медула), се различават
структурно и функционално.
         Основната тъкан (стромата) на тимуса е мрежа от епителни клетки. Те имат
ендодермален произход. Освен тях в тимуса има и мононуклеарни фагоцити с
костно-мозъчен произход. Те се срещат в сърцевината и са особено многобройни
близо до границата й с кората. И двата типа клетки – епителни и мононуклеарни
фагоцити, експресират ІІ клас МНС (главен комплекс на тъканна съвместимост) и
следователно са антиген-представящи.
 Развиващите се в тимуса незрели Т-лимфоцити се наричат още тимоцити. Те
пр4емйинават пр4ез процесите - пролиферация, диференциране, апоптоза.
         Т-лимфоцитите произлизат от лимфоидната стволова клетка в костния
мозък. Първата клетка, детерминирана да стане Т-лимфоцит, се нарича
протимоцит. Тя напуска костния мозък и по кръвен път постъпва в тимуса,
привлечена от хемотактични фактори, които се секретират от тимусните епителни
клетки.
         Новопостъпилите протимоцити се разполагат във външните слоеве на
кората, непосредствено под капсулата. В хода на развитието си те постепенно се
придвижват навътре, така че по-централните части на тимуса съдържат по-зрели
тимоцити.
         Щом се настани в кората, клетката се дели, експресира TdT и пренарежда
гените за бета-веригата на TCR2. Следват нови деления и пренареждане и на
гените за алфа-веригата, за да се получи цялостен Т-клетъчен рецептор. Тези два
етапа, които при В-лимфоцитите дадохме отделно, при Т-лимфоцитите
разглеждаме заедно. Докато преминава през тях, клетката се нарича кортикален
двойно отрицателен тимоцит, понеже се намира в кортекса и не носи на
повърхността си нито CD4, нито CD8.
       При Т-лимфоцитите отделните актове на V(D)J-рекомбинация имат различен
успех. Ако функционален ген се създаде още при първия опит, хомоложната
хромозома се подлага на алелно изключване. Ако и двата опита са неуспешни,
клетката умира чрез апоптоза.
         Щом се сдобие с Т-клетъчен рецептор, кортикалният тимоцит става двойно
положителен, защото експресира на повърхността си и CD4, и CD8. За да
разберем защо CD4 и CD8 са нужни на този етап, трябва да си спомним, че Т-
лимфоцитите взаимодействат с антигена. Т-лимфоцитите разпознават къс
антигенен пептид, свързан с МНС. От развиващите се Т-лимфоцити се изисква да
разпознават собствените МНС-антигени. С други думи, бъдещата Т-клетка трябва
да има МНС-рестрикция. Именно затова са й нужни CD4 и CD8, които подпомагат
свързването съответно с ІІ клас и І клас на МНС.

         За да свързва добре чужд пептид + собствен МНС, тимоцитът трябва да има
известно сродство към собствения МНС дори и без чужд пептид. Всъщност “МНС
без чужд пептид” значи МНС със собствен пептид, понеже МНС-молекулите без
пептид не могат да заемат правилната си конформация. Т.е. за да се провери
дали тимоцитите имат МНС-рестрикция, трябва да им се предоставят собствени
МНС, свързани с някакви собствени пептиди, доколкото в здрав неинфектиран
тимус няма откъде да се вземат чужди пептиди. Вижда се, че диференцирането
на Т-лимфоцитите е твърде деликатен процес. Тимоцити, които изобщо не се
свързват с МНС + собствен пептид, няма да имат МНС-рестрикция и едва ли ще
се свързват забележимо и с МНС + чужд пептид, защото площта на МНС е по-
голяма от тази на пептида. Ако обаче дадена Т-клетка се свързва твърде силно с
МНС + собствен пептид, тя ще е автореактивна. Ето защо добри са тези тимоцити,
които се свързват слабо или средно с МНС + собствен пептид. Свързването
трябва да не е много силно, но все пак да е забележимо, за да има шанс в
бъдеще същият рецептор да се свърже силно с МНС + някакъв засега неизвестен
чужд пептид.
         Подборът на клетки, проявяващи някакво свойство в средна степен, би бил
труден, затова той е разделен на два етапа с противоположни изисквания. Първо
се подбират тимоцитите, свързващи в забележима степен МНС + собствен
пептид. Процесът се нарича положителна селекция и протича в кортекса.
Издържат го само тимоцитите, които имат МНС-рестрикция. След това те губят
единия си маркер (или CD4, или CD8) и така стават единично положителни като
зрелите Т-клетки.
         Единично положителните тимоцити преминават в медулата. Там протича
отрицателна селекция – подбират се клетките, които не свързват твърде добре
МНС + собствен пептид. Оцеляват само тези тимоцити, които не са
автореактивни. Те стават зрели Т-лимфоцити и се пускат да излязат в
периферията.
         Често се казва, че тимоцитите придобиват МНС-рестрикция в кората, а
толерантност към собствените антигени – в сърцевината. Процесите в тимуса не
са инструктивни, а изцяло селективни. Тимоцитите се подлагат на селекция, след
като антигенният им рецептор е напълно готов. Те са го сглобили на случаен
принцип, без да могат да проверят какво всъщност разпознава той. Ако
впоследствие при селекцията се окаже, че рецепторът разпознава не каквото
трябва, клетката няма начин да избегне програмираната смърт. При
положителната селекция тимоцитите търпят апоптоза, защото не получават
сигнал за оцеляване в нужния момент, а при отрицателната селекция направо
получават сигнал за апоптоза. Като вземем предвид и клетките, загинали още
преди селекцията поради неуспехи във V(D)J-рекомбинацията, виждаме, че
смъртността сред тимоцитите е много висока. Само малка част от тях (под 10%)
успяват да завършат своето диференциране и да напуснат тимуса живи.
         За селекцията отговарят клетките на тимусното микрообкръжение. Те
представят на тимоцитите собствени МНС от двата класа + собствени пептиди и
дават сигнали за оцеляване при положителната селекция и за смърт при
отрицателната селекция. Интересно е, че двата вида селекция се осъществяват
от различни клетъчни типове: положителната – от тимусните епителни клетки, а
отрицателната – от мононуклеарните фагоцити.
         Диференцирането на В- и Т-лимфоцитите в централните лимфоидни органи
често се нарича антиген-независимо, защото не изисква контакт на развиващата
се клетка с чужд антиген. В началните стадии на диференцирането си тя и не би
могла да има отношение към антигените, понеже още не притежава рецептор за
тях. След като стане имунокомпетентна, незрялата В- или Т-клетка може да
разпознае антигена си, но не реагира на него по същия начин като зрялата.
Причината е, че нормално на този етап тя контактува само със собствените
антигени на организма. Те най-често я инактивират и тласкат към апоптоза, но
дори когато я стимулират (при положителната селекция в тимуса), тя не се
включва в имунен отговор срещу тях. Незрелите имунокомпетентни лимфоцити не
биха се включили в имунен отговор и срещу чужд антиген, ако случайно срещнат
такъв – по-скоро биха станали толерантни спрямо него. Едва след като завърши
диференцирането си в централния лимфоиден орган, лимфоцитът става годен да
изпълнява функцията си.