OPŠTA

PATOLOŠKA
FIZIOLOGIJA

Živorad Maličević

Dragica Stojanović

Milica Ninković

Dara Stefanović

Jelena Maličević

Milica Lukić

Opšta patološka fiziologija

Autori:
 Dr sc. ŽIVORAD Maličević, redovni profesor fiziologije, Panevropski univerzitet APEIRON
Banja Luka,

Dr sc DRAGICA Stojanović, viši naučni saradnik mikrobiolog, Institut za naučnu veterinu Novi
Sad,

Dr sc. MILICA Ninković, Docent Klinički fiziolog, Vojnomedicinska Akademija Beograd,

Dr sc. DARA Stefanović, Docent radiolog, Vojnomedicinska Akademija Beograd,

Dr JELENA Maličević, Asistent patološke fiziologije, Medicinska akademija US Medical School

Beograd

Mr. Ph. Milica Lukić

Recenzenti:

Prof. dr Nada Mačvanin

Izdavač:

Panevropski univerzitet "APEIRON"

Banja Luka

1. izdanje, godina 2009.

Odgovorno lice izdavača,

DARKO Uremović

Urednik:

ALEKSANDRA Vidović

Lektor:

Dr ZORKA Maličević, Asistent kozmetologije, Farmaceutski fakultet Beograd

 DTP i dizajn korica:

DUŠAN Stranatić

Štampa:

"ART-PRINT", Banja Luka,

d.o.o., grafika - dizajn - marketing

Banja Luka

Odgovorno lice štamparije:

VLADIMIRA Stijak- Ilisić

Tiraž 500 primjeraka

EDICIJA:

Medicinske bazične nauke - Libra Medica Basis knj. 10

ISBN 978-99955-49-010-7

Sadržaj

Uvod

1.0. ĆELIJSKA STRUKTURA I FUNKCIJA

1.1. ĆELIJSKA STRUKTURA

1.2. ĆELIJSKA MEMBRANA

1.3. TRANSPORT KROZ ĆELIJSKU MEMBRANU

1.4. ĆELIJSKO KRETANJE

1.5. ENERGETSKI METABOLIZAM ĆELIJE

1.6. METABOLIZAM UGLJENIH HIDRATA

PENTOZOFOSFATNI PUT RAZGRADNJE GLUKOZE

1.7. METABOLIZAM LIPIDA

1.7.1. Oksidativna fosforilacija masnih kiselina i glicerola

1.8. METABOLIZAM PROTEINA

1.8.1. Oksidativna fosforilacija amino kiselina

1.9. KORIŠĆENJE ENERGIJE

2.0 ĆELIJSKA GENETIKA

2.1. GRAĐA DNK

2.2. ĆELIJSKA REPRODUKCIJA

2.3. KONTROLA ĆELIJSKE DEOBE

2.4. PROTEINSKA SINTEZA

3.0 TKIVA

3.1. EPITELNO TKIVO

3.2. VEZIVNO (KONEKTIVNO) TKIVO

3.3. MIŠIĆNO TKIVO

3.4. STEM ĆELIJE

4.0 PATOFIZIOLOŠKI ASPEKTI DELOVANJA PATOGENA NA ĆELIJE

4.1. ATROFIJA

4.2. HIPERTROFIJA

4.3. HIPERPLAZIJA

4.4. METAPLAZIJA

4.5. DISPLAZIJA

5.0 POVREDA ĆELIJE

5.1. MEHANIZMI POVREDE ĆELIJE

5.2. SMRT ĆELIJE

5.3. OPORAVAK POSLE POVREDE ĆELIJE

5.4. HIPOKSIJA

5.4.1. Patogenetski mehanizmi hipoksije

5.4.2. Kliničke manifestacije hipoksije

5.4.3. Komplikacije hipoksije

5.4.4. Lečenje hipoksije

6.0 NESPECIFIČNA I SPECIFIČNA ZAŠTITA ORGANIZMA

6.1. SLOBODNI RADIKALI I ANTIOKSIDATIVNA ODBRANA

6.1.1. Vrste i izvori slobodnih radikala

6.2. ANTIOKSIDATIVNA ODBRANA

NE-ENZIMSKI

POMOĆNI ENZIMSKI

SISTEM ZA REPARACIJU

6.3. MEHANIZMI DELOVANJA SLOBODNIH RADIKALA

6.4. ULOGA SLOBODNIH RADIKALA U FIZIOLOŠKIM I PATOFIZIOLOŠKIM PROCESIMA

7.0 DELOVANJE TERMIČKIH FAKTORA

7.1. HIPERTERMIJA

7.1.1. Patogeneza hipertermije

7.1.2. Klinički oblici hipertermije

7.1.3. Kliničke manifestacije hipertermije

7.1.4. Lečenje hipertermije

7.2. LOKALNA HIPERTERMIJA -OPEKOTINE (COMBUSTIO)

7.2.1. Patogeneza opekotina

7.2.2. Klasifikacija opekotina

7.2.3. Klasifikacija opekotina po dubini

7.2.4. Klasifikacija opekotina po ozbiljnosti povrede

7.2.5. Kliničke manifestacije opekotina

7.2.6. Dijagnostički postupak kod opekotina

7.2.7. Komplikacije opekotina

7.2.8. Lečenje opekotina

7.3. HIPOTERMIJA

7.3.1. Lokalna hipotermija

7.3.2. Patogeneza smrzotina

7.3.3. Ozebline (perniones)

7.3.4. Promrzline (smrzotine-congelatio)

7.3.5. Kliničke manifestacije smrzotina

7.3.6. Komplikacije

7.3.7. Lečenje smrzotina

7.4. SISTEMSKA HIPOTERMIJA

7.4.1. Patogeneza sistemske hipotermije

7.4.2. Kliničke manifestacije hipotermije

7.4.3. Komplikacije hipotermije

7.4.4. Lečenje hipotermije

8.0 POVREDE IZAZVANE ELEKTRIČNOM STRUJOM

8.1. PATOGENEZA DELOVANJA ELEKTRIČNE STRUJE

8.1.1. Kliničke manifestacije povreda strujom

8.1.2. Komplikacije povreda strujom

8.1.3. Lečenje povreda strujom

9.0 POVREDE IZAZVANE RADIJACIJOM

9.1. PATOGENEZA RADIJACIONOG OŠTEĆENJA ĆELIJE

9.2. EFEKTI JONIZUJUĆEG ZRAČENJA

9.2.1. Akutni efekti jonizujućeg zračenja

9.2.2. Kliničke manifestacije akutnog jonizujućeg zračenja

9.2.3. Lečenje akutnog radijacionog sindroma

9.2.4. Hronični efekti jonizujućeg zračenja

9.3. EFEKTI NEJONIZUJUĆEG ZRAČENJA

9.3.1. Delovanje sunčeve svetlosti

9.3.2. Delovanje elektromagnetnog polja

10.0 POVREDE IZAZVANE MIKROORGANIZMIMA

10.1. BAKTERIJE

10.2. VIRUSI

10.3. MIKOPLAZME I HLAMIDIJE

10.4. RIKECIJE

10.6. PARAZITOZE

10.6.1. Protozoe

10.6.2. Helminti

10.6.3. Artropode

10.7. KLINIČKE MANIFESTACIJE POVREDA IZAZVANIH MIKROORGANIZMIMA

10.8. LEČENJE MANIFESTACIJA POVREDA IZAZVANIH MIKROORGANIZMIMA

11.0 DELOVANJE HEMIJSKIH ETIOLOŠKIH ČINIOCA NA ORGANIZAM

11.1. ENDOGENE INTOKSIKACIJE

11.2. EGZOGENE INTOKSIKACIJE

11.2.1. Distribucija egzotoksina u organizmu

11.2.2. Mehanizmi delovanja egzotoksina

11.2.3. Opšte delovanje toksina

11.3. AKUTNE INTOKSIKACIJE

11.3.1. Kliničke manifestacije akutnih intoksikacija

11.3.2. Lečenje akutnih intoksikacija

12.0 DELOVANJE MEHANIČKIH ETIOLOŠKIH FAKTORA NA ORGANIZAM

12.1. MEHANIČKE POVREDE

12.1.1. Patogeneza mehaničkih povreda

12.1.2. Lokalne mehaničke povrede

12.2. OPŠTE MEHANIČKE POVREDE

12.3. BLAST POVREDA: PATOFOZIOLOGIJA I LEČENJE

12.3.1. Etiopatogeneza blast povreda

12.3.2. Patogeneza blast povrede

12.3.3. Blast povrede pluća

12.3.4. Kliničke manifestacije blast povrede pluća

12.3.5. Lečenje blast povrede pluća

12.3.6. Neparenhimske povrede disajnih organa

12.4. BLAST POVREDA CIRKULATORNOG SISTEMA

12.5. ABDOMINALNI I KARLIČNI ORGANI

12.5. ORTOPEDSKE BLAST POVREDE

12.6. BLAST POVRED ORGANA SLUHA

12.7. BLAST POVREDA OKA I ORBITE

12.8. BLAST POVREDA MOZGA

13.0 OPŠTA REAKCIJA ORGANIZMA NA POVREDU

13.1. ETIOLOGIJA SINDROMA ŠOKA

13.2. PATOGENETSKI MEHANIZMI U ŠOKU

13.3. KLINIČKE FAZE U RAZVOJU ŠOKA

13.4. KLASIFIKACIJA POJEDINIH OBLIKA ŠOKA

13.4.1 Kliničke manifestacije sindroma šoka

UZROK

13.4.2. Lečenje šoka

14.0 DELOVANJE DRUGIH FIZIČKO-MEHANIČKIH ČINILACA

14.1. DELOVANJE GRAVITACIJE I UBRZANJA

14.2. DELOVANJE PROMENJENOG ATMOSFERSKOG PRITISKA

15.0 IMUNOLOGIJA

15.1. NESPECIFIČNA ODBRANA ORGANIZMA

15.2. CIRKULIŠUĆE EFEKTORSKE ĆELIJE

15.2.1. Fagocitoza

15.2.2. Citokini

16.0 ZAPALJENJE

16.1. AKUTNO ZAPALJENJE

16.1.1. Vaskularna faza zapaljenja

16.1.2. Celularna faza zapaljenja

16.1.3. Inflamatorni medijatori

16.2. HRONIČNO ZAPALJENJE

16.3. LOKALNE MANIFESTACIJE INFLAMACIJE

16.4. SISTEMSKE MANIFESTACIJE INFLAMACIJE

16.5. AKUTNO-FAZNI ODGOVOR

16.6. POREMEĆAJI NESPECIFIČNE ODBRANE ORGANIZMA

17.0 OBNOVA TKIVA I ZARASTANJE RANA

17.1. OBNOVA TKIVA

17.2 REGENERACIJA TKIVA

17.3. EKSTRACELULARNI MATRIKS

17.4. FIBROIZNA OBNOVA TKIVA

17.5. REGULACIJA PROCESA ZARASTANJA

17.6. ZARASTANJE RANE

18.0 SPECIFIČNA ODBRANA ORGANIZMA

18.1. ORGANI IMUNOG SISTEMA

18.2. FUNKCIJE B I T LIMFOCITA

18.3. POREMEĆAJI SPECIFIČNE ODBRANE ORGANIZMA

18.4. ŠTETNI IMUNSKI ODGOVORI

18.4.1. Alergija (reakcije preosetljivosti- hipersenzitivnosti)

19.0 POREMEĆAJI VODE, ELEKTROLITA I ACIDO-BAZNE RAVNOTEŽE

19.1. KAPILARNA HEMODINAMIKA: POMERANJE TEČNOSTI IZMEĐU TELESNIH

KOMPARTMANA

19.2. POREMEĆAJI TEČNOSTI

19.3. FLUIDNI DISBALANS: HIPER I HIPOVOLEMIJA

19.4. TEČNOST I ELEKTROLITI

19.5. FIZIOLOŠKA ULOGA ELEKTROLITA

19.6. POREMEĆAJI ELEKTROLITA

20.0 ACIDO-BAZNI BALANS

20.1. PH REGULACIJA

20.2. PH KOMPENZACIJA

20.3. INTERPRETACIJA ARTERIJSKIH GASNIH POREMEĆAJA

21.0 ETIOLOGIJA I PATOGENEZA TUMORA

21.1. REPRODUKCIJA ĆELIJA

21.2. ĆELIJSKI CIKLUS

21.3. KONTROLA ĆELIJSKOG CIKLUSA

21.4. KANCER

21.5. MOLEKULSKE I BIOHEMIJSKE OSNOVE KANCEROGENEZE

21.5.1. Promotori nastanka grešaka na DNK

21.5.2. Faktori rizika ili pomažući faktori u nastanku raka

21.5.3. Nasledni faktori rizika

21.5.4. Faktori koji štite od nastanka kancera

21.6. FAKTORI UKLJUČENI U PATOFIZIOLOŠKI KONCEPT NEKONTROLISANE

ĆELIJSKE DEOBE

21.6.1. Tumor supresorni geni

21.6.2. Proto-onkogeni

21.7. NEKONTROLISAN ĆELIJSKA REPRODUKCIJA

21.7.1. Tumorski ćelijski markeri

21.7.2. Neoangigeneza tumora

21.7.3. Lokalni rast tumora i metastaziranje

21.8. KLASIFIKACIJA TUMORA NA OSNOVU POREKLA

21.9. KLINIČKA KLASIFIKACIJA TUMORA

21.10. KLINIČKE MANIFESTACIJE TUMORA

21.11. DIJAGNOSTIKA KANCERA

21.12. KOMPLIKACIJE TUMORA

21.13. LEČENJE TUMORA

22.0 POREMEĆAJI METABOLIZMA

22.1. APSORPCIJA I POREMEĆAJI APSORPCIJE UGLJENIH HIDRATA

22.2. POREMEĆAJI METABOLIZMA GLUKOZE

22.3. DIABETES MELLITUS

22.3.1. Autoimuni insulitis

22.3.2. Insulinska rezistencija

22.3.3. Komplikacije

22.4. HIPOGLIKEMIJA

22.5. NEDIJABETIČKE MELITURIJE

22.6. GLIKOGENOZE

23.0. METABOLIZAM MASTI

23.1. POREMEĆAJI DIGESTIJE I APSORPCIJE MASTI

23.2. POREMEĆAJI KONCENTRACIJE MASNOĆA U KRVI

23.2.1. Primarni poremećaji koncentracije masnoća u krvi

23.2.2. Primarne hiperholesterolemije

23.2.3. Primarne hipertrigliceridemije

23.2.4. Primarne kombinovane hiperlipoproteinemije

23.2.5. Retki autozomno recesivni poremećaji lipoproteina

23.3. SEKUNDARNI POREMEĆAJI KONCENTRACIJE MASNOĆA U KRVI

23.3.1. Lipidoze

23.3.2. Steatoza jetre

23.3.3. Ateroskleroza

24.0 POREMEĆAJI METABOLIZMA PROTEINA

24.1. DIGESTIJA, APSORPCIJA I METABOLIZAM PROTEINA

24.2. NESELEKTIVNI POREMEĆAJI METABOLIZMA AMINOKISELINA

24.3. SELEKTIVNI POREMEĆAJI METABOLIZMA AMINOKISELINA

24.4. Poremećaji proteina plazme

24.4.1. Hiperproteinemije

24.4.2. Hipoproteinemije

24.4.3. Disproteinemije

24.4.4. Paraproteinemije

24.4.5. Selektivne promene proteina plazme

BIBLIOGRAFIJA

Predgovor

Ovaj udžbenik je rezultat rada većeg broja autora koje spaja jedna zajednička nit, a to je
patološka fiziologija. Svi su se potrudili da iznesu najaktuelnije podatke iz oblasti o kojima su
pisali. Patološka fiziologija je prirodna nauka i samostalna medicinska disciplina, ali pretpostavlja
blisku komplementarnost sa fiziologijom. Ukoliko ne znate kako organizam normalno funkcioniše
(fiziologija) teško ćete razumeti šta se događa kada nastanu poremećaji u organizmu (patološka
fiziologija). Baveći se čitav niz godina praktičnom medicinom, a znatno više istraživanjima i
nastavom, smatram da treba pokušati napraviti udžbenik koji objedinjuje i jedno i drugo, ali sa
jasnim usmerenjem ka kliničkoj primeni. Neophodno je pokušati jasno, precizno i razumljivo
studentu objasniti šta se događa u zdravlju i bolesti. Sećajući se prvih studentskih dana i nastave
iz fiziologije i patofiziologije ne mogu da zaboravimo oduševljenje koje je pratilo saznanja kako
organizam funkcioniše i razočaranja kako se to menja kada uslovi postaju nepovoljni. Kasnije
radeći kao lekar praktičar došao sam do zaključka da stečena znanja tokom studija i nisu bila
dovoljno praktična. Naši nastavnici su se trudili da prateći nova medicinska dostignuća, ista do
najsitnijih detalja predaju studentima. To je veoma plemenito, ali često se zanemarivala činjenica
da će većina novih lekara raditi u praksi gde primena novih saznanja godinama kasni. Mladi
lekari su raspolagali fascinantnim činjenicama o oboljenju na nivou molekularne medicine, dok su
saznanja primenjiva u praksi bila relativno skromna.

Imajući u vidu ta saznanja pokušao sam, zajedno sa sardnicima, da u ovoj knjizi na najbolji
način pružimo dovoljno razumljivih saznanja iz patološke fiziologije i onim studentima kojima
su ta saznanja potrebna, a nisu studenti medicine. Trudili smo se da ne ulazimo u suviše
detalja, posebno na molekularnom nivou, ali se zato na kraju nudi bibliografija koja može
zainteresovanima da pruži sve neophodne informacije.

Da bi se olakšalo praćenje i razumevanje patofiziološke materije u svakom poglavlju se

koristi isti način izlaganja. Posle kratkog fiziološkog obrazloženja sledi, patofiziološko
razmatranje uz neophodan, ali veoma kratak, osvrt na kliničke manifestacije, dijagnostiku,
lečenje i prevenciju (ovo nije udžbenik kliničke medicine).

Krajnja nam je namera da mlade kolege usvoje stav da nema ispravnog lečenja (tretmana)
bolesti dok se svaki simptom i znak obolenja temeljno patofiziološki ne obrazloži.
Neuklapanje jednog jedinog simptoma ili znaka oboljenja u kliničku sliku, zahteva uvek
detaljno novo preispitivanje, a zanemarivanje predstavljavitium artis tj. stručnu grešku.

Ulažući ogroman trud i energiju da realizujemo zadate ciljeve, svesni da je teško zadovoljiti
sve zahteve koje treba da ispunjava jedna ovakva knjiga, unapred smo zahvalni na svim
sugestijama koje ćemo, ukoliko do novoga izdanja dođe, usvojiti i primeniti.

U Beogradu maj 2009 Urednik Prof. dr Živorad Maličević

Uvod

Postoji više definicija patološke fiziologije (patofizilogija) koja predstavlja medicinsku

disciplinu čiji je predmet izučavanja čovek i to ne zdrav, već bolestan. Patofiziologija može
biti definisana kao fiziologija oboljenja, oštećenja fizioloških funkcija ili narušenog
funkcionisanja izazvanog bolešću delovanjem različitih etioloških činilaca. Uobičajeno se
primarni poremećaji nastali usled delovanja traume isključuju iz definicije. Patofiziologija
izučava i mehanizme koji leže u osnovi nastanka oboljenja.
Najkraće rečeno, patološka fiziologija je nauka koja izučava uzroke -
etiologiju i mehanizme nastanka bolesti – patogenezu. Kao i sve definicije ni ova nije
sveobuhvatna, ali je dovoljno sažeta.

Patološka fiziologija se bavi izučavanjem poremećaja fizioloških mehanizama u onoj

meri kada kao rezultat poremećaja nastane oboljenje.

Termin patofiziologija naglašava promenu fiziološke funkcije kako bi se razlikovao od

termina patologija koji označava strukturalne promene.

Izučavanje patofiziologije je osnovni uvod prema kliničkoj medicini i predstavlja most između
bazičnih medicinskih nauka i pojedinih kliničkih disciplina.

Cilj nastave patološke fiziologije je da bude spona između predkliničkih i kliničkih predmeta
omogućavajući studentu da:

 izučava delovanje pojedinih etioloških činilaca upoznajući se sa njihovim

karakteristikama i mehanizmom pokretanja patoloških procesa i sagleda interakciju
sa drugim strukturama u organizmu.

 spozna genezu patološkog procesa prateći sled događaja koji nastaje od

molekularnog, subcelularnog, celularnog, tkivnog, organskog, pa do sistemskog nivoa
delovanja etiološkog činioca koji na kraju dovodi do nastajanja oboljenja.

 prouči način reagovanja i prilagođavanja obolelog organizma na uslove spoljašnje

sredine i posebno usled narastajućeg broja traumatizovanih rastumači aspekte
blast[1] povreda.

Ovi ciljevi jasno ukazuju na neophodnu interakciju i multidisciplinarni pristup drugih prirodnih
nauka i medicinskih disciplina u sagledavanju i razumevanju zbivanja kako u zdravom, a
posebno u obolelom organizmu čoveka. Stoga su nam u izučavanju etiopatogeneze
oboljenja neophodna saznanja iz različitih nemedicinskih oblasti fizike, hemije,
termodinamike, elektrotehnike, mehanike, radiologije, akustike, optike, ergonomije....

Patološka fiziologija nije klinička već teoretska grana medicine, stoga je njeno osnovno oruđe
u dobijanju novih saznanja naučni eksperiment. Eksperimentalni metod dobijanja podataka
pruža široke mogućnosti spoznaje delovanja etiopatogenetskih činilaca. Funkcionalni
poremećaji se reprodukuju na životinjama u strogo definisanim eksperimentalnim uslovima
koji se ne mogu i ne smeju primeniti na čoveku. Premda je veliki broj naučnih činjenica iz
oblasti medicine dobijen u eksperimentima na životinjama, prema njima se naučnici moraju
uvek veoma kritično odnositi. Sa jedne strane, kolika god da je sličnost između organizma
eksperimentalne životinje i organizma čoveka, čovek je po složenosti svoje građe i funkcije, a
posebno po razvijenosti nervnog sistema, različit. Sa druge strane, u eri sveopšteg razvoja i
enormnog narastanja ljudskog saznanja moramo biti svesni da život predstavlja jedinstvenu
kategoriju i da eksperimentalne životinje imaju pravo na život možda u istoj meri kao i čovek.
Uvažavajući potrebu da se u nekim istraživanjima eksperimentalne životinje moraju koristiti i
žrtvovati za potrebe edukacije, u oblasti patološke fiziologije to nije neophodno. Savremene
tehnologije omogućavaju da se svi eksperimenti za potrebe nastave, a često i laboratorijska
ispitivanja, izvode virtuelno (prikazivanje video zapisa, simulacije kompjuterskih programa,
kompjuterski modeli....), ili na kulturama ćelija i tkiva.
Patofiziološko razmatranje bolesti omogućava analiziranje mehanizama koji dovode do
pojave znakova i simptoma oboljenja. Prepoznavanje i razumevanje mehanizama koji su u
osnovi bolesti i sindroma i njihovih kliničkih manifestacija, omogućava primenu racionalnih
dijagnostičkih i terapijskih postupaka.

Razumevanje patofizioloških manifestacija bolesti nezamislivo je bez dobrog poznavanja

normalne strukture i funkcionisanja svakog organskog sistema. Imajući to na umu u svakom
poglavlju, u dovoljnoj meri za potrebe studenata, biće razmatrana normalna struktura i
funkcija organskih sistema.

Izučavanje nivoa strukturalne organizacije fiziološkog procesa podrazumeva razmatranje

aktivnosti ili funkcionisanja pojedinih molekula i ćelija u organskim sistemima, pa sve do
interakcije ljudskog organizma sa spoljašnjim okruženjem (slika 1). U poslednjim godinama
XX veka svedoci smo ogromnog narastanja sume saznanja, izučavanja kako se na
molekularnom i celularnom nivou odvijaju fiziološki procesi i svesni smo značaja koordinacije
svih nivoa fiziološkog funkcionisanja. Sa fiziološkog aspekta veoma je važno izučavati
kontrolnu strategiju fiziološkog funkcionisanja pojedinih organskih sistema, sagledavajući
njihovu međusobnu interakciju i način adaptacije na izmenjene uslove. Da bi čovek bio zdrav
svi činioci njegove unutrašnje sredine (homeostaza) moraju da se održavaju u optimalnim
granicama, što zahteva efikasnu komunikaciju između ćelija, tkiva, organa i organskih
sistema. Naša dalja razmatranja će biti izložena po redosledu složenosti u našem
organizmu.

1.0. ĆELIJSKA STRUKTURA I FUNKCI

JA
Živorad Maličević

Ćelija predstavlja najmanji deo višećelijskog organizma koji zadržava funkcionalne

karakteristike života. Ona predstavlja osnovnu jedinicu (opeku) života svih organizama.
Svaka ćelja poseduje sve potrebne elemente koje joj omogućavaju življenje. Ćelija proizvodi i
koristi energiju, poseduje respiraciju, reprodukuje se i ima sisteme za oslobađanje
metaboličkih produkata (ekskrecija). Izučavanje normalne strukture i fiziološkog
funkcionisanja ćelije omogućava razumevanje funkcionisanja celog organizma. Ćelije
višećelijskih organizama su eukariotske (nasledna materija im je organizovana u jedru), dok
to nije slučaj sa naslednom materijom bakterija koje su prokariotske.

1.1. Ćelijska struktura

Živa ćelija je samoreprodukujući sistem molekula koje održava zajedno okupljene unutar–
plazmatska tj. ćelijska membrana. Unutrašnje strukture ćelije međusobno su razdvojene
polupropusnim membranama koje su po građi slične plazmatskoj, koja se uobičajeno naziva
ćelijska membrana. Unutar ljudskog organizma na osnovu razlika u strukturi i funkciji
identifikovano je oko 200 različitih vrsta ćelija. Premda se razlikuju po strukturi i funkciji, većina
ćelija ima sličnu unutrašnju građu. Ćelijsku strukturu čine jedro (nucleus) i citoplazma. Sve
druge ćelijske strukture nalaze se unutar ova dva dela (Slika 1-2).

Citoplazma. Sav sadržaj koji obuhvata ćelijska

membrana izuzimajući jedro čini citoplazmu. Tako
gotovo sve organele (mitohondrije,
endoplazmatski retikulum sa ribozomima-EPR,
lizozomi, peroksizomi, Golgijev aparat, vezikule....)
pripadaju citoplazmi.

Slika 1-1. Mreža intermedijarnih

filamenata čini citoskeleton, u sredini je
jedro.
Citoskeleton. Unutar citoplazme smešten je
citoskeleton koji predstavlja ekstenzivnu mrežu
dugih i tankih proteinskih filamenata. Najtanji
aktinski filamenti predstavljaju kontraktilne
elemente i povezani su sa kretanjem posebno kod
onih ćelija koje poseduju bičeve (cilije). Nešto
deblji intermedijarni filamenti obezbeđuju oblik i
mehaničku čvrstoću ćelijske strukture (slika 1-1). Najdeblji filamenti - mikrotubule
(sićušne šuplje cevčice) – imaju veoma važnu ulogu u deobi ćelije – gde omogućavaju deobu
hromozoma i njihov prenos u zonu polova ćelije. Takođe omogućavaju kretanje raznih
molekula unutar ćelije (npr. brzi aksonski transport).

Mitohondrije. Funkcionisanje i aktivnost ćelija zahteva veliki utrošak energije koja se stvara
oksidativnom fosforilacijom hranljivog supstrata u mitohondrijama. C-H veze
supstrata (hrane) se konvertuju u visokoenergetske fosfatne veze kroz ciklus limunske kiseline
(Krebsov ciklus trikarbonskih kiselina).

Mitohondrije su prisutne u svim eukariotskim ćelijama, duge su oko 2m, prečnik im je 0.5-
1 m, broj im je konstantan i zavisi od vrste ćelija. Imaju dvemembrane, spoljašnju glatku
i unutrašnju izuvijanu koja pravi pregrade povećavajući površinu na kojoj se odvijaju
metaboličke reakcije. Ove organele sadrže vlastitu dezoksiribonukleinsku kiselinu DNK koja
je poreklom od majke, te se reprodukuje udvostručavanjem.

Endoplazmatski retikulum. U većini ćelija laminarni slojevi membrane čine EPR koji može
biti garnuliran (zrnast) ili gladak. Granulirani EPR ima ribozome (strukture odgovorne za
sintezu proteina) dok ih glatki nema. Glavni zadatak granuliranog je sinteza proteina dok je
glatki EPR odgovoran za završnu doradu sintetisanih proteina, enzimske reakcije, aktivacije i
inaktivacije (npr. steroidnih hormona), a u porečnoprugastim mišićima se tu nalaze rezervoari
za kalcijum (Ca+2).

Golgijev kompleks (aparat). Ova struktura predstavlja složenu strukturu membrana i

vezikula koje su odgovorne za sekreciju proteina koje je sintetizovao EPR. Golgijev
kompleks predstavlja i mesto gde se dovršava sinteza i pakovanje molekula koje sekretuje
ćelija, ali se preko njega vrši i usmeravanje sintetisanih proteina do adekvatnog ćelijskog
odeljka i održavanje asimetrije ćelijske membrane.

Lizozomi. Ove organele se još nazivaju ćelijskim higijeničarima jer sadrže hidrolitičke
enzime upakovane u vrećicu od membrane koji služe za uklanjanje ćelijskih raspadnih
produkata (debris-a), a takođe uništavaju patogene agense koji prodiru u ćeliju.

Slika 1-2. Opšta struktura ćelije sa organelama (levo): 1-jedarce, 2-jedro, 3-

ćelijska plazmatska membrana, 4-mitohondrija, 5-jedarna membrana, 6-
endoplazmatski retikulum, 7- Golgijev kompleks, 8- vezikule, 9- lizozomi, 10-
mikrofilamenti (delovi citoskeleta), 11-mikrovili, 12-peroksizomi. Desno
citoplazma kao otisak.
Peroksizomi. Ove citoplazmatske organele sadrže enzime oksidaze koje proizvode
vodeonik peroksid, ali poseduju i katalaze koje razlažu perokside čime se sprečava
nagomilavanje ovih metabolita koji mogu izazvati smrt ćelije. Glavna uloga ovih organela je
detoksikaciona, uklanjanje viška kiseoničnih slobodnih radikala koji mogu izazvati oksidacioni
stres i uništiti ćeliju.

Jedro (nucleus). Većina ćelija ima samo jedno jedro izuzimajući skeletne mišićene ćelije
koje imaju više jedara dok eritrociti nemaju jedro što je uslovljeno njihovom funkcijom. Jedro
je najveća organela u ćeliji koja je dvostrukom jedarnom membranom odvojena od
citoplazme i uobičajeno je centralno postavljeno. Predstavlja glavni kontrolni centar ćelije i
sadrži celokupnu DNK, ćelije koja čini našu naslednu materiju, izuzimajući onaj deo u
mitohondrijama. Jedarna DNK je organizovana u vidu hromozoma i svaka naša ćelija sadrži
23 para. Na hromozomima se nalaze geni koji nose šifre za sintezu svih proteina koje ćelija
mora da sintetiše da bi ostala u životu. Jedro predstavlja kontrolni centar gde počinje svaka
genska instrukcija za razne aktivnosti ćelije. Usled velikog značaja DNK i da bi se zaštitila od
bilo kakvog oštećenja ona je upakovana unutar jedra. U jedru postoji jedan zgusnutiji deo,
naziva se jedarce (nucleolus), koji sačinjavaju DNK i histoni. Unutar jedarceta započinje i
odvija se replikacija DNK, ćelijska deoba i transkripcija DNK.
Jedarna membrana okružuje jedro i po građi je slična ćelijskoj membrani. Na njoj se
nalaze pore koje omogućavaju transport velikih molekula posebno ribonukleinskih kiselina
(RNK) koje su neophodne radi započinjanja sinteze proteina,

1.2. Ćelijska membrana

Ćelijska membrana obavija svaku ćeliju i drži na okupu sve njene sastavne delove štiteći je
od delovanja spoljašnje sredine. Kako ćelija neprekidno komunicira sa neposrednim
okruženjem, ćelijska membrana mora istovremeno da joj omogući tu komunikaciju (Slika 3).
Ćelijska membrana učestvuje ili omogućava da ćelija:

 održava oblik i strukturu zahvaljujući mreži citoskeletona unutar nje i ekstracelularnom

matriksu van nje;

 obavlja transportnu funkciju što omogućava njena selektivna permeabilnost za jone i

makromolekule čime se održava stalni sastav citosola, osmotski pritisak i kiselost
(pH);

 komunicira sa drugim ćelijama što uključuje detekciju, prijem i prenos signala (nervnih,
hormonalnih, genskih...), a što je rezultat vezivanja signalnih molekula za
membranske površinske i unutrašnje receptore;

 gradi bliske kontakte sa drugim ćelijama formirajući razne vrste veza (dezmozome,
tesne veze, sinapse...) i

 obavlja i usmerava kretanje.

Fosfolipidni dvosloj. Spoljašnju (ekstracelularna tečnost-ECT) i unutrašnju (citoplazma)

sredinu ćelije čini voda sa rastvorenim sastojcima. Ćelijsku membranu sačinjava fluidni
fosfolipidni dvosloj sa mozaično ugrađenim proteinima i ona je polupropusna
(semipermeabilna) barijera. Lipidi i proteini mogu da rotiraju i da se bočno kreću. Membrana je
strukturno i funkcionalno asimetrična usled asimetrične lateralne i transverzalne orjentacije
integralnih proteina. Fosfolipidi se sastoje od polarnih (naelektrisanih) fosfatnih molekula
vezanih sa nepolarizovanim lancima masnih kiselina. Membrane su električno polarizovane
unutra negativno u odnosu na spoljnu stranu. Fosofolipidi sadrže glicerolske glave koje su
hidrofilne i dva repa sastavljena od masnih kiselina koji su hidrofobni. Kako su spoljašnja i
unutrašnja sredina akvozne, hidrofobni repovi orijentišu se jedni naspram drugih i formiraju
dvosloj gde se u vidu sendviča
 Slika 1-3. Ćelijska membrana mozaično fluidni model (Singer i
Nicolson). U fosfolipidnom dvosloju ugrađeni su razni proteini:
integralni prolaze kroz ceo dvosloj i ekstrinzični samo smešteni
površinski ili laterlno.

Slika 1-4. Uloga ćelijske membrane levo i funkcije desno

spolja nalaze hidrofilne glave, a unutra hidrofobni repovi (Slika 1-3). Tako spoljašnja i
unutrašnja strana membrane mogu da stupe u interakciju sa drugim polarizovanim
molekulima, kao što je voda. Difuzija kroz ćelijsku membranu je usled toga ograničena i
otežana što zavisi od liposolubilnosti molekula koji difunduju. Molekuli koji nisu topivi u
mastima ne mogu da difunduju već moraju da koriste integralne proteine koji im to
omogućavaju.
Membranski proteini. Fluidno mozaični model ćelijske membrane pretpostavljen od Singera
i Nicolsona, uz fosfolipide, izgrađuju razne vrste proteina koji čine 50% građe membrane.
Protini su veliki molekuli tako da brojčano u membrani znatno više ima lipidnih molekula.

Proteini se razlikuju, zavisno od mesta gde se nalaze u ćelijskoj membrani. Mogu biti
integralni kada prolaze kroz celu membranu i imaju ulogu jonskih kanala, ili transportnih
proteina (nosača) ili receptora za hormone ili neke druge signalne molekule koji obezbeđuju
prenos informacija tj. komunikaciju. Proteini koji se nalaze sa unutrašnje ili spoljašnje strane
nazivaju se perifernim (ekstrinzični) i igraju ulogu regulatornih proteina, enzima,
delova receptora ili vezujućih proteina (Slika 1-5).

Po funkciji koju obavljaju mebranski proteini mogu biti:

 transportni nosači u olakšanoj difuziji,

 jonski kanali,
 pumpe uključene u aktivni transport,
 receptori za neuro transmitere i hormone (G-protein u receptoru učešće u prenosu
signala),
 proteini koji učestvuju u ćelijsko ćelijskom prepoznavanju,
 vezujući proteini koji povezuju ćelije ili adhezioni molekuli i
 enzimi sekundarnih glasnika.

Slika 1- 5. Uloga i odnos proteina u ćelijskom dvosloju.

Većinu proteina ćelijske membrane čine glikoproteini. Glikoproteini imaju kratke lance
šećernih molekula (oligosaharida) povezanih sa prote-
inima.Proteoglikani su membranski proteini koji imaju zakačen težak ili mnogo duži
polisaharidni lanac. Svi ugljenihidrati glikoproteina, proteo-glikana i glikolipidalocirani su
na ekstra-celularnoj strani membrane gde formi-raju šećerni pokrov ćelije koji se naziva -
glikokaliks.

Glikokaliks štiti ćelijsku površinu od mehaničkog i hemijskog oštećenja i takođe deluje

lubrikativno (apsorbuje vodu) i ima značajnu ulogu jer površinski oligosaharidi
obezbeđuju svakom tipu ćelije razne identifikacione markere u ćelijsko ćelijskom
prepoznavanju.

Oštećenja koja modifikuju građu mebranskih proteina mogu doprineti nastanku oboljenja.
Mutacije gena koji kodiraju membranske proteine ne viđaju se često u razvijenom obliku jer su
oštećenja ćelijske membrane inkompatibilna sa životom. Alzheimerova bolest, najpoznatije
neurodegenerativno oboljenje, nastaje usled oštećenja ugradnje integralnog membranskog
proteina presenilina za šta je kriva mutacija gena koji ga kodira. Presenilin kontroliše
procesiranje drugog proteina β-amiloida i kada se taugradnja poremeti ovaj se odlaže u
plakove i oštećuje neurone usled čega se razvijaju znaci i simptomi oboljenja.
Jonski kanali. Jonski kanali su integralni membranski proteini koji formiraju vodom
ispunjene pore koje prolaze celom debljinom ćelijske membrane. Jonski kanali učestvuju u:

 stvaranju i održavanju električne polarizovanosti ćelijske membrane,

 generisanju i propagaciji akcionih potencijala (nervnih signala),
 sinaptičkoj transmisiji,
 mišićnoj kontrakciji,
 održavanju elektrolitnog balansa i
 oslobađanju hormona i transmitera.

Jonski kanali su specifično selektivni prema pojedinim jonima, i u većini slučajeva poseduju
kapijski mehanizam (mehanizam koji kontroliše otvaranje i zatvaranje kanala). Kapijski
mehanizam podrazumeva prolazne konformacione promene jonskog kanala između otvaranja,
kada dolazi do protoka jona, i zatvaranja. U stanju propuštanja jonski kanal raspolaže velikom
katalitičkom snagom što omogućava da u kratkom vremenu protekne mnogo jona. Propusnost
jonskih kanala zavisi od koncentracionog i električnog gradijenta i konduktivnosti (provodnosti)
za pojedine jone. U zavisnosti od spomenutih faktora propusnosti tokom aktivnosti jonskih
kanala (otvaranja, zatvaranja) nastaje depolarizacija, hiperpolarizacija, repolarizacija, unutrašnja
ili spoljašnja struja...

Jonski kanali na osnovu elektrofizioloških karakteristika, senzitivnosti na lekove i genskih

svojstava mogu biti:

Ligand (agonist) kapijski jonski kanali (direktno, G-proteinom ili sekundarnim glasnikom
posredovani). U ovoj grupi je najpoznatiji acetilholinski receptor (nikotinski-skeletni mišić,
muskarinski-glatki mišić, neuroni), glicinski receptori, GABA A receptori i glutamatski
receptori.

Kalcijumovi jonski kanali nalaze se u membranama glatkih mišića, srčanog,

mitohondrijama, sarkoplazmi i drugim tkivima. Na osnovu elektrofizioloških svojstava
Ca+2 kanali se dele u tri tipa T (transient), N (neuronal) i L (long-lasting). Sva tri tipa
Ca+2 kanala pripadaju grupi naponsko osetljivih jonskih kanala ili voltno zavisnih.
Međusobne razlike se ogledaju u aktivacionim i inaktivacionim nivoima, kanalskoj
propustljivosti i osetljivosti prema blokatorima Ca+2 kanala. Raspored Ca+2 kanala u
pojedinim delovima nervnog sistema kao i lokalna distribucija na neuronima su raznovrsni. N
tip se nalazi isključivo u CNS, dok se T i L tip nalaze u poprečnoprugastoj, srčanoj i glatkoj
muskulaturi. Usled toga su efekti koje prouzrokuju njihovi agonisti i antagonisti često različiti
kada se posmatraju na nivou CNS i pojedinačnih neurona. Kalcijumovi kanalski blokatori
(nifedipin, verapamil, diltiazem i bepridil) prevashodno blokiraju L tip kalcijumovih kanala.

Kalijumovi kanali su ubikvaterni, sastavljeni od 4 identične alfa sub jedinice, ali sadrže i
pomoćne proteine i zavisno od elektrofizioloških karakteristika dele se u više tipova.

Natrijumski jonski kanali su glikoproteinski kompleksi sastavljeni iz 4 domena. Svaki

kompleks se sastoji iz četiri alfa subjedinice postavljene centralno i dve beta subjedinice (1 i
2) koje su periferne. Na osnovu genskog ispitivanja (kloniranjem) utvrđena su 3 tipa Na
kanala u CNS (I, II i III), m1 tip u skeletnim mišićima i h1 i I u srčanom mišiću.

Hlorni jonski kanali imaju značajnu ulogu u stabilizaciji membranskog potencijala,

homeostazi ćelijske tečnosti, regulaciji transepitelijalnog transporta i sekreciji tečnosti iz
sekretornih žlezda. Aktivaciju hlornih jonskih kanala mogu izazvati intracelularni i
ekstracelularni ligandi, ciklični AMP, G-protein, promena potencijala membrane, mehaničko
istezanje i edem ćelije.
1.3.Transport kroz ćelijsku membranu

Da bi se održavala stabilnost unutrašnje sredine razne supstance se kreću dvosmerno

između ekstracelularne tečnosti i intracelularnih prostora. Ekstracelularna tečnost između
ćelija naziva se intersticijalna tečnost. Krv ispunjava krvne sudove (vaskularno korito), a
tečnost unutar krvnih ćelija je intracelularna tečnost.

Zavisno od fizičko-hemijskih osobina supstance se kroz ćelijsku membranu mogu kretati:

- difuzijom (prostom i olakšanom) ili

- posredovano nosačima (olakšana difuzija, primarni i sekundarni aktivni transport)

(Slika 1-6).

Difuzija. –Molekuli u telesnim tečnostima imaju svojstvo da se haotično kreću predajući deo
svoje kinetičke energije okolnim molekulima. Kretanje molekula prestaje samo na
temperaturi apsolutne nule. Kretanje difuzijom povezano je sa postojanjem nejednakog
gradijenta koncentracije, elektrohemijskog gradijenta ili gradijenta pritiska. Kad god postoji
neki gradijent molekuli iz polja veće kinetičke energije se kreću niz gradijent ka polju manje
kinetičke energije i to se naziva prostom difuzijom. Već je rečeno da je ćelijska membrana
polupropustljiva i preko nje će liposolubilne supstance (kiseonik, ugljendioksid, ureja,
steroidni hormoni, alkohol…) lako prolaziti prostom difuzijom jer se lako rastvaraju u
hidrofobnom lipidnom dvosloju.

Slika1-6. Transport kroz ćelijsku membranu zavisi od fizičko-hemijskih

osobina supstanci.

Ovaj oblik transporta odvija se u pravcu elektrohemijskog ili koncentracionog gradijenta

(“nizbrdo”), ne zahteva energiju te je pasivan transport i jedini je oblik transporta koji nije
posredovan nosačem.
Količina molekula koji se kreću pasivnom difuzijom može se izračunati sledećom formulom:

J=-PA(C1- C2)

gde je: J=fluks ili protok čestica mmol/sec; P=permeabilnost (cm/sec); A=površina polja na
kome se odvija difuzija (cm2) i C=koncentracija (mmol/l) * Znak minus se može ignorisati
ako je C1>C2

Osmoza. Difuzija vode preko polupropusnih membrana naziva se osmozom. Voda se

neprestano kreće između ekstracelularnih i intercelularnih prostora iz zone veće koncentracije
u zonu niže (niz gradijent, ali gradijent vode, a ne rastvorene supstance-rastvorka). Osmotski
pritisak je sila koja koja čini da se voda kreće preko membrane. Osmotski pritisak zavisi od
količine rastvorenih molekula u tečnosti. Što je više rastvorenih molekula u rastvoru veći je
osmotski pritisak, a manja koncentracija vode. Sve ćelije imaju određen osmotski pritisak koji je
uravnotežen sa okolnim. Pri promeni koja može nastati usled gubitka tečnosti u dehidriranim
ćelijama nastaje veliki osmotski pritisak, pa voda iz okoline gde je on manji prodire u ove ćelije
usled čega one bubre i šire se. U slučaju intoksikacije vodom, kada se tečnost razredi, nastaje
suprotan proces.

Prosta difuzija kroz proteinske pore. Mali joni natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma
ili vodonika (proton) ne mogu difundovati kroz ćelijsku membranu, jer su jonizovani i
poseduju električni naboj. Oni kroz membranu prolaze kroz pore koje čine integralni proteini i
nazivaju se jonskim kanalima. Jonski kanali su selektivni i koje će jone propustiti zavisi od
veličine i oblika kanala kao i električnog naboja jona. Većina jonskih kanala poseduje
kapijske mehanizme tako da su u stanju mirovanja zatvoreni. Za otvaranje i propuštanje
selektivnih jona postoje različiti mehanizmi. Veliki broj jonskih kanala reaguje na promene
potencijala mirovanja (ekscitabilne ćelije-neuroni, miocit) kada se otvaraju kapije za
određene jone npr. natrijum i kalijum. Drugi predstavljaju receptore koji zahtevaju određene
ligande koji ih aktiviraju pri čemu se kapije otvaraju direktno (acetilholinski receptori),
dozvaljavajući prolaz jona natrijuma i kalijuma, ili indirektno (receptori posredovani G
proteinom) kada se aktiviraju kalcijumovi kanali. Slično kao i u prostoj difuziji prolaz kroz
otvorene jonske kanale traje dok se koncentracije ne izjednače, ili se kapija ne zatvori.

Razvoj specifične tehnike ispitivanja funkcionisanja jonskih kanala (patch clamp) u zadnjim
dekadama XX veka je ukazao da su neka oboljenja vezana za oštećenja rada jonskih kanala.
Najpoznatiji slučaj je oboljenje cistična fibroza koja je rezultat poremećaja transmembranskih
proteina što izaziva poremećaj u kretanju jona i konsekventno propadanje ćelija u bubrežnom
epitelu.

Transport posredovan nosačima. Hidrosolubilne supstance (glukoza, amino kiseline,

proteini…) koje su neophodne za ćelijski metabolizam ne mogu se rastvoriti u lipidnom
dvosloju membrane. Velike su ili poseduju električni naboj, te ne mogu proći kroz pore, ali
mogu biti transportovane pomoću specijalnih nosača koji su posredovani integralnim
proteinima. Ova vrsta transporta se naziva posredovani ili aktivni trasport. Zahteva utrošak
energije koji obezbeđuje hidroliza ATP. Procesi aktivnog transporta su posredovani:

Primarnim ATPazama (Na+ /K+-ATPase; H+-ATPase; K+/H+-ATPase; Ca2+-ATPase, ovi

transporti se nazivaju pumpama);

Adenozin 3 fofatnim vezujućim proteinima koji koriste energiju hidrolitične razgradnje ATP na
oba membranska kraja i sekundarni mehanizmi povezani sa uparenim transportom sa Na+ ili
H+.
Aktivni transport. Aktivni transport odvija se suprotno elektrohemiskom gradijentu
(“uzbrdo”) zahteva utrošak metaboličke energije u formi ATP-a i zato se naziva aktivnim.
Posredovan je nosačem pa da bi se nesmetano odvijao mora da se ispuni uslov
stereospecifičnosti, kompetitivnosti i saturabilnosti.

Stereospecifičnost podrazumeva da se pravi razlika izmedju dva izomera molekula koji se

transportuje (d-glukoza se transportuje, njen l-izomer ne može jer vezujuća mesta na
transportnom proteinu ne odgovaraju).

Saturabilnost (zasićenost) ukazuje da brzina transporta raste dok se nosač ne zasiti.

Transportni maksimum (Tm) odgovara maksimalnoj brzini (Vmax) u enzimskoj kinetici.

Slika 1-7. Na K pumpa. Izmen 3 Na+ za 2 K+.

Kompetitivnost čini da strukturno slične čestice konkurišu jedna drugoj za transportna mesta
na nosačima (galaktoza je kompetitivni inhibitor transporta glukoze u crevnom epitelu).
Mnogi lekovi i supstance interferiraju za mesta na nosačima stupajući u kompeticiju sa
hormonima i neurotransmiterima što ometa rad transportnih sistema.

Najrasprostranjeniji primer aktivnog transporta je Na+, K+- pumpa koju uz integralni protein
čini Na+, K+- ATPasa koja razlaže ATP i obezbeđuje energiju za funkcionisanje pumpe
(slika1-7). Na-K pumpa transportuje natrijum van ćelije i istovremeno ubacuje kalijum u ćeliju
i na taj način održava nisku intraćelijsku koncentraciju Na+ i visoku intraćelijsku koncentraciju
K+. Oba jona se transportuju suprotno njihovom elektrohemijskom gradijentu, a odnos u kom
se transportuju je 3Na+/2K+. Rezultat nejednake raspodele ekstracelularnih i intracelularnih
koncentracija jona (posebno natrijuma, kalijuma i hlora) i unutarćelijskih proteina čije su
grupe jonizovane (anijoni), ogleda se u uspostavljanju električnog potencijala ćelijske
membrane, i to tako, da je ćelija unutar negativno naelektrisana u odnosu na spoljašnju
sredinu. Potencijal ćelijske mebrane iznosi u neuronima prosečno -70 mV, dok je u mišićnim
ćelijama oko -80 mV, a sve druge ćelije u organizmu imaju potencijal koji je niži nego
pomenuti u ekscitabilnim ćelijama. Na-K pumpa održava u svim ćelijama ovu potencijalnu
razliku usled čega troši veliku količinu energije (preko 30% od celokupno stvorene energije u
organizmu). Svojim radom ova pumpa reguliše i osmotski pritisak unutar ćelije čime se
sprečava preveliko nakupljanje ili izlaženje vode iz ćelije. Specifični inhibitori aktivnosti Na-K
pumpe su glikozidi ouabain i digitalis.
 Slika 1-8. Olakšana difuzija transport glukoze u hepatocite. Transport
u obrnutom smeru zavisi od koncentracionog gradijenta.

H+, K+- ATPasa (ili protonska pumpa) u gastričnim parijetalnim ćelijama, transportuje protone
u lumen želuca suprotno elektrohemijskom gradijentu.

Kalcijum koji može usled velikog koncentracionog gradijenta da se u ćeliju ubacuje prostom
difuzijom, uobičajeno se transportuje uparenim transportom sa natrijumom, ali se najviše
transportuje aktivnim transportom. Za aktivni transport kalcijuma zadužene su dve pumpe.
Jednu čini integralni protein prisutan u ćelijskoj membrani koji izbacuje kalcijum vani iz
citosola, a druga je intraćelijska pumpa koja pumpa kalcijum iz citosola unutar ćelijskih
odeljaka kao što je sarkoplazmatični retikulum. Ovim se vrši sekvestracija kalcijuma unutar
ćelije čime obe pumpe drže jako nizak nivo kalcijuma unutar ćelije što je neophodno jer je
kalcijum sekundarni glasnik (signal) u mnogim biohemijskim procesima. Obe pumpe su
ATPaze koje za svoj rad troše energiju ATP.

Olakšana difuzija. Olakšana difuzija je posredovani transport koji je različit od aktivnog.

Odvija se u pravcu elektrohemijskog gradijenta (nizbrdo), slično kao i prosta difuzija. Ne
zahteva utrošak metaboličke energije i zato je to pasivan (a ne aktivan) transport. Ova vrsta
transporta je mnogo brža u poredjenju sa prostom difuzijom i kako spada u transporte
posredovane nosačem i za njega važe pravila stereospecifičnosti, saturabilnosti i
kompetitivnosti.

Transport glukoze u mišićnim i ćelijama masnog tkiva je primer olakšane difuzije jer se odvija
“nizbrdo”, posredovan je nosačem i inhibira ga galaktoza. Proteinski nosači koji učestvuju u
olakšanoj difuziji glukoze zahtevaju prisustvo insulina.

Vezani-upareni transport (Sekundarni aktivni transport). Ova vrsta transporta predstavlja

sekundarnu vrstu aktivnog transporta gde se u paru transportuju dva različita molekula.
Uobičajeno je jedan od njih natrijum čija je ekstracelularna koncentracija 10 puta veća nego
intracelularno, tako da postoji veliki koncentracioni i elektrohemijski gradijent njegovog
kretanja u ćeliju. Mnoge supstance poput glukoze, amino kiselina, vodonikovog jona i
kalcijuma za vlastiti transport uzbrdo koriste transport natrijuma nizbrdo (slika 1-8). Energija
za ovaj transport obezbeđuje se indirektno hidrolizom ATP u procesu rada Na+, K+- ATPase
koja održava gradijent natrijuma.
Sekundarni aktivni transport može biti istog smera kao transport natrijuma (niz gradijent)
onda se naziva kotransportom, a ako je suprotnog smera naziva se suprotnitransport
(countertransport). Oba ova transporta zavise od difuzije natrijuma niz gradijent koji održava
Na-K pumpa. Kod kotransporta natrijum se spolja vezuje za nosač (integralni protein) kao i
supstanca koja se sa njim transportuje u paru, pa zajedno kreću niz koncentarcioni
natrijumov gradijent unutar ćelije. Kada natrijum uđe u ćeliju istovremeno ulazi i druga
supstanca. U suprotnom-(counter) transportu natrijum se vezuje za nosač spolja, a druga
supstanca za isti nosač unutar ćelije, kada natrijum uđe u ćeliju druga supstanca izađe van.

Vezikularni transport. Kada makromolekuli ne mogu da uđu ili izađu iz ćelije difuzijom ili
drugim pomenutim posredovanim transportnim mehanizmima, na raspolaganju ostaje
vezikularni transport. U tom slučaju makromolekuli se pakuju u vezikule koje formira plazmtska
membrana, pa se endocitozom unose u ćeliju ili egzocitozom izbacuju van ćelije. Ova vrsta
transporta zahteva utrošak energije.

Endocitoza. Pinocitoza je vrsta endocitoze kada ćelijska membrana formira vezikulu u kojoj
zahvata makromolekul (protein) i ekstracelularnu tečnost, a potom dolazi do fuzije membrane
unutar ćelije i oslobađanja makromolekula. Fagocitoza je takođe endocitoza, ali proces u
kome ćelije imunskog sistema (makrofage i neutrofili) gutaju izumrle ćelije ili bakterije i unose
ih u sebe radi dalje obrade (varenja). Postoji i endocitoza koja je posredovana receptorima.

Egzocitoza. Vezikule koje se stvaraju unutar ćelije i sadrže makromolekule,

neurotransmitere, hormone... oslobađaju svoj sadržaj u ekstraćelijski prostor fuzionišući se
(stapajući se) sa ćelijskom mebranom.

1.4.Ćelijsko kretanje

Kretanje poput rasta i razmnožavanja predstavlja jednu od osnovnih karakteristika živih bića.
Mnogobrojni modaliteti kretanja u osnovi predstavljaju čitav niz zaštitnih funkcija živog
organizma, te su od izuzetnog značaja za njegovo preživljavanje. U ljudskom organizmu
najvažnije kretanje ostvaruju specijalizovane mišićne ćelije srca, skeletnih mišića i glatkih
mišića (o njima će biti reči u nekom drugom poglavlju). Unutar ćelije materija se na različite
načine neprekidno kreće, ali same ćelije imaju potrebu da se kreću zavisno od funkcije koju
imaju u organizmu. Jednoćelijski organizam ostvaruje aktivno kretanje (promenu položaja u
odnosu na okolinu) ili ameboidnim ili cilijarnim načinom. Cilijarno kretanje je povezano sa
razvojem specifičnih subcelularnih struktura kao što su treplja i bič, tj. cilia i flagela, dok se
ameboidno kretanje vrši na drugi specifičan način.

Ameboidno kretanje. Ameboidno kretanje je dobilo ime po praživotnjama (amebama)

kojima je to jedini i osnovni način kretanja. Ima i drugih ćelija koje se kreću ameboidno ili
cilijarno. Mehanizam ameboidnog kretanja podrazumeva da ćelija na jednom kraju istura
pseudopodu (lažnu nožicu) u kojoj je citoplazma iz gel stanja prešla u sol (tečnije) stanje.
Pseudopoda zauzima novi položaj i učvršćuje se zahvaljujući vezivanju za proteinske
receptore, a ostali deo membrane se kreće u pravcu kretanja pseudopode. Na ovaj način
leukociti izlaze iz vaskularnog korita (prolaze kroz kapilarni endotel) i postaju tkivni
makrofagi. Kretanje leukocita povezano je sa pojavom hemotaksičnih materija koje
uobičajeno luče mikroorganizmi i oštećena tkiva, te se leukociti kreću ka tom izvoru
učestvujući u zapaljenskoj reakciji. Pri nastanku povrede tkiva fibroblasti se takođe
ameboidno kreću ka mestu oštećenja da bi učestvovali u reparaciji, što je primećeno i kod
nekih ćelija u germinativnom sloju epiderma kože.
Ameboidno kretanje je naročito značajno u toku embrigeneze kada mnoge ćelije migriraju i
prelaze velika rastojanja da bi došle do mesta gde učestvuju u formiranju tkiva i organa.

Cilijarno kretanje. Ovu vrsta kretanja ostvaruju ćelije koje imaju treplje (cilije) koje
predstavljaju organe kretanja. U organizmu čoveka najpoznatiji cilijarni epitel je onaj koji
oblaže respiratorne puteve i kod žena epitel koji oblaže unutrašnju stranu jajovoda. Kretanje
cilija respiratornog epitela odvija se u pravcu nosa, čime se sluz i čestice koje se talože pri
disanju u sprovodnim respiratornim putevima kreću nagore radi lakšeg uklanjanja (kašljem ili
gutanjem). U jajovodima treplje pomažu da se jajna ćelija kreće prema materici (uterusu).
Cilije koje po obliku liče na dlaku imaju specifičnu građu. One sadrže 9 pari mikrotubula i 2
pojedinačne koje su centralno postavljene (upravljačke?), a sve ih obavija ćelijska
membrana. U korenu cilije se nalazi bazalno telo za koje je se preko bazalne ploče vezuju
mikrotubuli. Za njih se vezuju korenčići za koje je nedavno utvrđeno da imaju kontraktilne
proteine. Pokretanje cilija je povezano sa utroškom energije koju obezbeđuje adenozin
trifosfat (ATP), a precizan mehanizam kontrole kontrakcija cilija nije poznat.

Zrele polne muške ćelije (spermatozoidi) poseduju bič (flagelu) koja je znatno duža od cilije,
ali u osnovi omogućuje slično kretanje. Razlika je u tome da bič pravi sinusoidne pokrete, a
cilija to vrši zamahom.

1.5. Energetski metabolizam ćelije

Slika 1-9. Opšta shema metabolizma

Da bi funkcionisali i održavali kompleksnu strukturu živi organizmi zahtevaju stalni utrošak
energije, te je stvaranje i utrošak energije inherentno svojstvo života. U životnim procesima
energija sledi prvi zakon termodinamike, a to znači da se transformiše iz jednog oblika u
drugi i ne može biti stvorena niti uništena. Ovaj zakon se naziva i zakon o konzervaciji
energije. Energija se unutar ćelije u određenim hemijskim reakcijama oslobađa i odmah
ugrađuje u neke produkte, ili prelazi u drugi vid (toplotnu, mehaničku...). U živom svetu kao i
univerzumu važi i drugi zakon termodinamike koji kaže da usled energetske transformacije
nastaje stanje dezorganizacije (haosa). Stepen energetske dezorganizacije naziva
se entropija i

ona narasta sa povećanjem transformacije energije. Energija u organizovanom stanju se

naziva slobodnom energijom i samo se ona može koristiti za rad. Porast entropije smanjuje
slobodnu energiju.

Slika 1-10. Građa adenozin 3 fosfata. Zadnje dve fosfatne

grupe vezane su visokoenergetskom vezom koja oslobađa pri
hidrolizi 7000 cal/mol.

Metabolizam čine sve hemijske reakcije u ćeliji u kojima se stvara ili troši energija.
Metabolizam se može podeliti na katabolizam i anabolizam (slika 1-9). Katabolizam
podrazumeva sve reakcije razlaganja makromolekula u kojima se oslobađa energija.
Anabolizam predstavlja sve reakcije u kojima se troši energija radi sinteze velikih molekula u
kojima se konzervira energija. Između procesa stvaranja i procesa trošenja energije postoji
stalni kvantitativni odnos. Kvantitativni odnos stvorene i utošene energije se
naziva energetska ravnoteža ili energetski balans.

Ćelija ekstrahuje energiju koja je sadržana u hemijskim vezama nutritivnih molekula, putem
oksidacije unutar mitohondrija. Hranljive materije koje su pogodne za energetsku ekstrakciju
su glukoza (dobija se varenjem ugljenih hidrata), amino kiseline (metabolizmom proteina) i
masne kiseline i glicerol (metabolizmom lipida). Svi ovi molekuli imaju složenu i uređenu
strukturu čije se hemijske veze ponašaju po zakonima termodinamike te raspolažu sa više
slobodne energije.

Proces u kome se hranljive materije kombinuju sa kiseonikom (oksiduju se) pri čemu se
prozvodi energija naziva se oksidativna fosforilacija. Oksidativna fosforilacija je enzimski
proces koji se odvija sekvencionalno (etapno) u mitohondrijama, a krajnji produkt je stvaranje
molekula adenozin trifosfata (ATP). ATP je sastavljen od azotne baze adenozina, riboze
(pentozni šećer) i tri fosfatne grupe (Slika 1-10). ATP se nalazi u citoplazmi i nukleoplazmi
svih ćelija i obezbeđuje energiju za sve fiziološke procese u kojima se troši energija. Uz ATP
još neka fosfatna jedinjenja mogu da obezbede nešto energije kao guanozin trifosfat i
kreatinin fosfat. ATP ulazi u mnoge vezane hemijske reakcije obezbeđujući svojom
hidrolizom fosfatnih grupa potrebnu energiju, zbog čega se nazivaenergetskim
novcem ćelija. Kako se katabolički procesi razgradnje hranljivih materija satlno odvijaju,
oslobođena energija se koristi za obnavljanje rezervi ATP. U procesu katabolizma ugljenih
hidrata centralno mesto zauzima razlaganje glukoze. Ona predstavlja više od 80% svih
prostih šećera koji se dobiju varenjem ugljenih hidrata i njena katabolička razgradnja se
završava u ciklusu limunske kiseline (ovaj ciklus se još naziva Krebsovim ciklusom ili
ciklusom trikarbonskih kiselina). Ciklus limunske kiseline je i zajednički katabolički put
razgradnje masnih kiselina, glicerola i amino kiselina kada se koriste za energetske svrhe.
Ciklus limunske kiseline se odvija u mitohondrijama, po prirodi je auto katalitičan i predstavlja
niz hemijskih reakcija u kojima se acetilna grupa acetil-koenzima A razgrađuje do
ugljendioksida i vodonika. Ciklus počinje i završava sa oksalsirćetnom kiselinom tako da se
neprekidno ponavlja.

1.6. Metabolizam ugljenih hidrata

Oksidativna fosforilacija glukoze. Oksidativna fosforilacija predstavlja završni put

pretvaranja glukoze u energiju i njeno razlaganje u ugljendioksid i vodonik. Ceo proces se
odvija u mitohondrijama, ali glukoze se u nativnom obliku ne može koristiti već se mora
razložiti u piruvatnu kiselinu koja ulazi u ciklus oksidativne fosforilacije.

Glikoliza tj. razgradnja glukoze u piruvatnu kiselinu se odvija u sarkoplazmi putem kaskade
enzimskih reakcija poznatoj kao Embden-Mayerhof-ov glikolitički put. Zbirno posmatrano u
toku glikolize iz jednog molekula glukoze dobijju se dva molekula ATP i dva molekula
piruvatne kiseline:

C6H12O6 + 2ADP + 2Pi = 2CH3COCOOH + 2ATP

Slika 1-11. Zajednički završni put metabolizma glukoze, lipida i aminokiselina opšta shema

Kada se kao ulazni molekul koristi glukozo 6-fosfat, koji se dobija tokom glikogenolize,
dobijaju se 3 molekula ATP-a. Glikolitička razgradnja glukoze energetski predstavlja
rasipničku reakciju. Ukoliko se razgradnja glukoze na ovom nivou zaustavi, njen korisni
učinak stvaranja ATP u odnosu na potpunu oksidaciju glukoze je svega 3%. Ona se odvije
najčešće u uslovima hitnog zadovoljenja energetskih potreba (npr. u toku prolongiranog
mišićnog rada kada se istroše energetski izvori on je svrsishodna). Takođe ne treba izgubiti
iz vida da se pri glikolizi oslobađaju 4 vodonikova atoma koji se uz izvesni energetski utrošak
ubacuju u mitohondrije i preko enzimskog respiratornog lanca podvrgavaju oksidativnoj
fosforilaciji pri čemu se dobija ATP. Kada nastupe povećani energetski zahtevi ćelije nastaje
nedostatak kiseonika usled čega ne postoji mogućnost odvijanja aerobnog metabolizma.
Tada se uključuje proces glikolize u anaerobnim uslovima. Krajnji produkti glikolize (dva
molekula pirogrožđane kiseline i 4 H koje vezuje NAD) se nagomilavaju i oni bi po zakonu
delovanja hemijskih masa zaustavili reakciju glikolize. Do ovoga ne dolazi jer se
pirogrožđana kiselina i H atomi pretvaraju u mlečnu kiselinu i tako se glikoliza u nedostatku
kiseonika može odvijati mnogo duže (nekoliko minuta). Mlečna kiselina menja pH plazme i
kada kiseonik postane dostupan nastaje suprotna reakcija pretvaranja mlečne kiseline u
pirogroždjanu kiselinu, a ova se resintetiše u glukozu. Od stvorene mlečne kiseline četiri
petine se resintetišu u glukozu, a samo jedna petina se metaboliše. Srčani mišić je sposoban
da koristi, za energetske potrebe, mlečnu kiselinu iz mišića koja nastaje pri fizičkom naporu.

Dalji korak metaboličke razgradnje glukoze predstavlja pretvaranje piruvatne kiseline u acetil-
koenzim A (Acetil-CoA). U ovoj reakciji dekarboksilacijom piruvatne kiseline stvara se ugljen
dioksida i 2 atoma vodonika, dok se ostatak vezuje sa koenzimom A i stvara se acetil-
koenzim A. Energetski prinos u ovoj reakciji je ravan nuli, ali oslobođeni atomi vodonika
oksidacijom preko respiratornog lanca daju energiju za stvaranje ATP-a.

Završna faza razgradnje glukoze predstavlja razgradnju acetilne grupe iz acetil-koenzima A u

završne produkte: ugljen dioksid i atome vodonika. Polazni supstrat oksidativne fosforilacije
je acetil-koenzim A koji takođe nastaje kao produkat beta-oksidacije masnih kiselina ili
razgradnje nekih amino kiselina. Tako je ciklus trikarbonskih kiselina zajednički završni put
oksidativne razgradnje ugljenih hidrata, masti i belančevina (Slika 1-11).
Čitav ciklus se odvija kroz niz od pet sukcesivnih faza u kojima se stvaraju supstrati koji
daljom konverzijom služe za resintezu ATP. U četiri faze se oslobađaju atomi vodonika koje
u tri slučaja preuzima nikotinamid dinukleotid (NAD) dok četvrti preuzima flavin adenin
dinukleotid (FAD). U reakciji kada sukcinil kenzim A prelazi u ćilibarnu kiselinu oslobađena
energija se koristi za fosforilaciju gvanin difosfata (GDP) u gvanin trifosfat (GTP). U reakciji
koju katališu kinaze, fosforna grupa GTP služi za stvaranje ATP-a. Sumirajući ciklus
trikarbonskih kiselina, iz jednog molekula glukoze se oslobode samo dva molekula ATP.
Međutim, tokom glikolize i ciklusa trikarbonskih kiselina u više reakcija oslobađaju se atomi
vodonika. Ukupno se pri razgradnji jednog molekula glukoze oslobodi 24 atoma vodonika.
Od ovih atoma putem reakcije koju katalizuje dehidrogenaza NAD preuzima 20, a FAD 4
atoma vodonika, pri čemu kao supstrat nastaju NADH, odnosno FADH2 koji ulaze u
respiratorni lanac gde će se oksidacijom vodonika fosforilacijom ADP stvarati ATP i voda
(slika 1-12).

Oksidativni enzimi respiratornog lanca, ili tkivnog disanja, su sa dehidrogenazama i

dekarboksilazama trikarbonskog ciklusa podesno raspoređeni sa unutrašnje strane
mitohondrijalne membrane, čime se omogućava harmonično i brzo dobijanje energije. NADH
i FADH2 su osnovni supstrati za enzimski respiratorni lanac tkivnog disanja, koji se sastoje
od četiri glavna enzimska kompleksa. Prvi kompleks čini NADH-koenzim Q reduktaza (CoQ-
ubiquinon) sastavljena od 40 subjedinica uključujući i metalo protein (FeS proteini). Drugi
kompleks predstavlja sukcinat CoQ reduktaza koja prihvata FADH2. Kompleks III uključuje
CoQ citohrom c reduktazu, citohrom b i c1, kao i dva FeS proteina. Citohrom oksidazni
kompleks (IV kompleks) obuhvata 13 subjedinica uključujući citohrom a i a3. Elektroni NADH
i FADH2 se prenose duž pojedinih delova respiratornog lanca, pri čemu se odvija čitava
kaskada katalitičkih oksido redukcionih reakcija. NADH redukuje pomoću mitohondrijalne
dehidrogenaze flavoprotein pri čemu dolazi do oksidacije vodonika i stvaranja ATP
fosforilacijom ADP. Usled toga se ovakav način dobijanja ATP naziva oksidativnom
fosforilacijom. Kako je reakcija oksidacije egzotermna verovatnije je da se ne odvija direktno
već postupno. Prenos elektrona do kiseonika odvija se u seriji redukcionih reakcija
katalizovanih delovima respiratornog lanca pri čemu narasta redukcioni potencijal. Kako se
elektron prenosi niz potencijalni gradijent duž respiratornog lanca, njegova se energija koristi
za izbacivanje protona (H+) iz matriksa u međumembranski prostor mitohondrija. Ovim se
formira elektrohemijski gradijent protona i membranskog potencijala, koji svojom ukupnom
snagom vraćaju protone nazad u matriks duž protonskih kanala pri čemu se resintetiše ATP
fosforilacijom ADP-a. Ukoliko pretpostavimo da je respiratorni lanac jedan multienzimski
kompleks, cela reakcija oksidativne fosforilacije se može izraziti na sledeći način:

2NADH + 2H+ + O2 + 6ADP + 6Pi = 2NAD+ + 2H2O + 6ATP

Sumirajući napred izneto evidentno je da se potpunom oksidacijom jednog molekula glukoze

dobija ukupno 38 molekula ATP-a (slika 10). Metabolički putevi zadovoljavanja energetskih
potreba ćelija su raznovrsni i mnogobrojni i na taj način osiguravaju odvijanje fizioloških
procesa u organizmu.
 Slika 1-12. Shematski prikaz ćelijskog metabolizma ugljenih hidrata. Detaljniji
opis dat je u tekstu.
Pentozofosfatni put razgradnje glukoze

Pentozno fosfatni put je drugi način razgradnje glukoze u ćelijama. Manje je značajan od
glikolize.

Ovim putem razgradjuje se oko 30% glikoze, pretežno u jetri i u masnom tkivu.
Pentoznofosfatni put razgradnje glukoze je nezavistan od ciklusa liminske kiseline. Značaj
pentozofosfatnog puta je u tome što se stvaraju CO2, atomi vodonika, pentoza d-ribuloza i
monosaharidi od 4, 7 i 3 ugljenikova atoma. Vodonik, koji se stvara u pentozofosfatnom putu
razgradnje glukoze vezuje se za koenzim NADP, tako da se stvara NADPH, koji je
neophodan za sintezu masti iz ugljenih hidrata. Pentozofosfatni put je manje značajan kao
izvor energije, ali je važan zbog pretvaranja ugljenih hidrata u masti.

1.7. Metabolizam lipida

Glavni lipidi u organizmu su: trigliceridi, fosfolipidi i holesterol. Trigliceridi čine oko 90% masti
koje se unose normalnom ishranom, a sastoje se od glicerola (trohidroksilni alkohol) za koji
su estarskim vezama vezane masne kiseline.

Transport trilicerida iz gastrointestinalnog trakta vrši se u obliku hilomikrona.

Hilomikroni sadrže: trigliceridi, holesterol, fosfolipide i proteine. Oni sadrže oko 50%
triglicerida koji se deponuju u masnom tkivu u adipocitima, gde se obnavljaju svake dve do tri
nedelje, tako da su masti u masnom tkivu u dinamičnom stanju. Uz energiju koja se dobija
njihovim razlaganjem teigliceridi su osnovni izvor masnih kiselina koje imaju niz specifičnih
funkcija u ćelijama i organizmu.Po načinu sinteze masne kiseline mogu biti esencijalne
(organizam ih ne može sintetisati) i neesencijalne masne kiseline (sintetišu se u organizmu).
Esencijalne masne kiseline su linolna kiselina i linolinska kiselina, a arahidonska se sintetiše
u organizmu ako postoji dovoljno linolinske kiseline. Pored uloge u dobijanju energije, masne
kiseline učestvuju u sintezi fosfolipida, glikolipida, sfingolipida, triglicerida, eikosanoida i
estara holesterola.

Holesterol. Premda po građi ne liči na masti, metabolizam holesterola je u potpunosti

povezan sa njima. U organizmu postoje dve vrste holesterola: egzogeni i endogeni
holesterol. Egzogeni holesterol se unosi masnom hranom, kao što su masna mesa i mesne
prerađevine, punomasno mleko, mlečni proizvodi od punomasnog mleka i žumance od
jajeta. Dnevne potrebe u egzogenom holesterolu su oko 300 mg, a to je količina koja se
nalazi u žumancetu jednog jajeta. Endogeni holesterol se sintetiše iz acetil- koenzim A.
Količina acetil-koenzima A se povećava pri pojačanoj razgradnji zasićenih masnih kiselina β-
oksidacijom.

Holesterol se u organizmu koristi za izgradnju ćelijskih membrana, sintezu holne kiseline od

koje se stvaraju žučne kiseline u jetri i sintezu steroidnih hormona (polni hormoni i hormoni
nadbubrežne žlezde).

Holesterol ima veliki značaj u nastanku ateroskleroze.

1.7.1. Oksidativna fosforilacija masnih kiselina i glicerola

Trigliceridi se u ćelijama razlažu na jedan molekul glicerola i tri molekula masnih kiselina,
pod dejstvom enzima koji se zove tkivna lipaza. Glicerol se u ćelijama pretvara u glicerol-tri-
fosfat i ulazi u glikolitički put razgradnje glikoze, dajući energiju. Masne kiseline se
razgradjuju samo u mitohondrijama. Transport masnih kiselina u mitohondrije se vrši
pomoću proteinskog nosača koji se zove karnitin (često se koristi kao suplement u ishrani).

Razgradnja masnih kiselina se vrši kroz ß-oksidaciju do acetil Co-A. Pri jednom ciklusu ß-
oksidacije masne kiseline oslobodi se 4 H atoma za svaki stvoreni molekul acetil Co-A. Pri
razgradnji jednog molekula masne kiseline od 18 C atoma stvori se 9 molekula acetil Co-A i
32 H atoma. Razgradnja Acetl/Co-A vrši se u ciklusu limunske kiseline, na isti način kao što
se razgradjuje acetil Co-A nastao iz pirogroždjane glikolizom. Čist energetski učinak pri
potpunoj razgradnji jedne masne kiseline od 18 C atoma je stvaranje 146 molekula ATP-a.

Lipidi su sa energetskog aspekta mnogo efikasniji od ugljenih hidrata.

1.8. Metabolizam proteina

Proteini u organizmu čine skoro tri četvrtine čvrste materije. Pojavljuju se u obliku
strukturnih proteini ćelija, enzima, nukleoproteina i mišićnih kontraktilnih proteina. Proteini su
sastavljeni od 20 amino kiselina, od toga je deset esencijalnih koje naše ćelije ne mogu
sintetisati. Sve amino kiseline imaju kiselu COOH grupu i bazičnu amino NH2 grupu. Amino
kiseline se medjusobno spajaju peptidnim vezama izmedju COOH i NH2 grupe. Tako se pri
sintezi proteina formiraju peptidni lanci sa različitim brojem amino kiselina. U krvnoj plazmi uz
proteine se nalaze i slobodne amino kiseline. Proteini u krvnoj plazmi se javljaju u tri oblika i to
kao: albumini, globulini i fibrinogen. Oni održavaju tzv. koloidni-osmotski pritisak plazme koji
normalno iznosi 28 mm Hg. Globulini su nosioci imuniteta, a fibrinogen je važan za proces
koagulacije krvi.

U jetri se sintetišu proteini krvne plazme, dok se globulini sintetišu i u limfnom tkivu (oko
50%). Proteine krvne plazme koriste tkive za svoje potrebe, a ćelije ih preuzimaju procesom
pinocitoze.

1.8.1. Oksidativna fosforilacija amino kiselina

Proteini se u većini slučajeva ne koriste za energetske potrebe, već za anaboličke potrebe

ćelija. Kako se ugljeni hidrati i lipidi primarno koriste za energetske potrebe, oni na taj način
čuvaju proteine, te se zovu štedišama proteina. Prekomeran unose proteina čini da se amino
kiseline iz njih mogu koristiti za dobijanje energije u ciklusu limunske kiseline, ili se mogu
koristiti za sintezu masnih kiselina.

Razgradnja amino kiselina vrši se procesom deaminacije, pri čemu amino kiselina gubi
NH2 grupu i od nje nastaje keto kiselina. Deaminirana amino kiselina, zavisno od dužine
karbonskog lanca može u mitohondrijama da se uključi na različitim mestima u ciklus
limunske kiseline i razgrađuje se na isti način kao acetil-koenzim A nastao
glikolizom. Sinteza masti iz amino kiselina vrši se pretvaranjem amino kiseline u acetil-
koenzim A koji se onda preko ciklusa malonil-Co-A može pretvoriti u masnu kiselinu.

1.9. Korišćenje energije

ATP koji se stvara u mitohondrijama ulazi u citoplazmu pasivnom i olakšanom difuzijom.

Ćelija ga tada ima na raspolaganju za energetske potrebe. ATP je jedino jedinjenje koje
može da predaje energiju funkcionalnim sistemima u ćeliji, pa se zato naziva energetski
novac ćelije. Kada je potrebno ATP se brzo enzimski hidrolitički razlaže u ADP. Kidanje veze
nastaje između krajnje i srednje fosfatne grupe pri čemu se oslobađa energija koju
biohemijski sistem preuzima koristeći je za neku aktivnost poput transporta, proteinske
sinteze, reprodukcije ili kretanja (slika 1-13).
 Slika 1-13. Sve hranljive materije transferišu energiju potrebnu
za obavljanje vitalnih funkcija u organizmu preko ATP-a. –
(modifikovano iz Guyton A.C. & Hall J.E.: Textbook of Medical
Physiology, 2003.)

U molekulu ATP tri fosfatne grupe su međusobno vezane sa dve visokoenergetske veze koje
pri cepanju oslobađaju veliku količinu energije. U uslovima in vitro, oslobadja se oko 8000
cal, a u organizmu se oslobadja oko 12000 cal pri cepanju jedne fosfatne veze. Premda je
ATP uključen u energetsku razmenu njega veoma malo ima u rezervi. Nešto više ga ima u
obliku kreatinin fosfata, ali glavnu rezervu čine substrati iz kojih se ATP dobija (ugljeni hidrati,
masti, proteini i drugi metabolički produkti). Kada se ukaže potreba za većom količinom
energije (npr. kontrakcija mišićne ćelije) pomenuti supstrati ulaze u kataboličku razgradnju,
što zahteva adekvatnu i permanentnu količinu kiseonika koju obezbeđuje respiratorni i
kardiovaskularni sistem.

2.0 ĆELIJSKA GENETIKA

Živorad Maličević

a.
b.
c.
Slika 2-1. Hemijske veze nukleotida
dezoksiriboguanilna kiselina (a);
Veze fosforne kiseline i
dezoksiriboze u lancu DNK fosforna se fosforna kiselina nalazi između dezoksiriboze
kiselina se vezuje na 5’ C atomu
šećera, a za susedni se vezuje za 3’
C atom (b); Vodonične veze azotnih
baza (c).
Skoro sva nasledna materija eukariotskih ćelija se
nalazi u vidu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) u
jedru, a jedan manji deo (4%) se nalazi u
mitohondrijama. Mitohondrijalna DNK je majčinskog
porekla. Zavisno od ćelijskog ciklusa DNK je prostorno
različito pakovana (rastresitije ili gušće). Svaka ćelija
sa jedrom u ljudskom organizmu sadrži 23 para
hromozoma (po jedan par od svakog roditelja) što
ukupno iznosi 46 hromozoma. Kod muškaraca i žena
22 para hromozoma su identični, dok je 23. par različit
i naziva se polnim hromozom. Ova dva hromozoma po
obliku podsećaju na slovo X i Y pa se tako i zovu.
Polni hromozomi koji definišu ženski pol su X i X, dok
muški poseduju X i Y.
2.1. Građa DNK
Svaki hromozom je izgrađen od stotinu hiljada
molekula DNK i u proseku sadrži oko 4000 gena.
Pored DNK u hromozomima se nalazi velika količina
proteina, pretežno histona. Histoni su pozitivno
naelektrisani i nalaze se u obliku štapića oko kojih se
namotava DNK (Slika 2-3). Ovakva konfiguracija je
veoma značajna, jer dok je DNK namotana oko
histona, ne može da se koristi za translaciju RNK. Uz
histone postoje i drugi proteini koji su značajni kao
strukturalni proteini, ili učestvuju u regulaciji rada gena
delujući kao aktivatori ili inhibitori. DNK je
polinukleinska kiselina, a njene osnovne jedinice,
nuleotide, izgrađuju: fosforna kiselina, ugljeni hidrat,
dezoksiriboza, i azotna baza (purinska: adenin i
guanin, pirimidinska: timidin i citozin). Sastavni delovi
nukleotida DNK se vezuju po pravilnom obrascu (Slika
2-1) i to tako da se fosforna kiselina uvek vezuje za
dezoksiribozu (5’Catom) a dezoksiriboza za jednu od
azotnih baza. Nukleotidi se spajaju u lanac i to tako da
vezana za 5’C atom prethodne i 3’C atom
sledeće molekule dezoksiriboze. Na ovaj
način ostaju slobodni za vezivanje 3’C atom
dezoksiriboze na početku jednog lanca i 5’C
atom na početku drugog lanca (Slika 2-2).
DNK je dvolančana nasuprot druge
ribonukleinske kiseline (RNK) koja je
polinukleinska, ali je jednolančana i ima
sasvim različitu ulogu i funkcije u odnosu na
DNK. Pored toga što je jednolančana, od
DNK se razlikuje tako što je njen šećer riboza
i što u njen sastav umesto citozina ulazi
uracil. Objašnjenje da je DNK strukturalno
dvostruki lanac koji se uvija nadesno dali su
Watson i Crick 1953. godine i time postavili
temelj moderne genetike. Ovakva struktura
DNK objašnjava dva fundamentalna genska
mehanizma: da su genske informacije
uskladištene na linijski način i da su lake
za"čitanje", i da replikacija genskih
informacija osigurava stabilno prenošenje sa Slika 2-2. Struktura dvostrukog lanca DNK
generacije na generaciju. Veze između baza
(levo) i njegova replikacija (desno)
u dvostrukom lancu su vodonične (znatno
slabije od kovalentnih) i uvek se
komplementarno naspram purinske vezuje pirimidinska baza: Adenin (A) je uparen sa
timidinom (T) i guanin (G) sa citozinom (C). Dvostruki lanac DNK se uvija jedan oko drugoga
oko zajedničke osovine, azotne baze su uvek uparene (A-T ili G-C) (slika 1-14).

Značaj DNK je u tome što ona kontroliše celokupnu sintezu proteina u ćeliji kao i onih
molekula u kojima učestvuju proteini. Delovi DNK koji nose šifru (kod) za

sintezu nazivaju se geni. DNK je smeštena u jedru dok se procesi sinteze odvijaju u
citoplazmi (endoplazmatskom retikulumu). Kako DNK sadrži stotine hiljada nukleotida i ima
veliku molekulsku masu ona ne napušta jedro već joj za potrebe kontrole sinteze
proteina pomaže RNK. DNK kontroliše u potpunosti stvaranje RNK koja se sintetiše u jedru,
a kalup za nju predstavlja jedan od lanaca DNK kada se otvori. Ovaj proces se naziva
transkripcija i deo genskog koda se prenosi na RNK (Slika 16). RNK posle sinteze izlazi u
citoplazmu gde kontroliše sintetske procese.
 Slika 2-3. Građa hromozoma

Slika 2-4.Transkripcija (kopiranje) DNK u RNK odvija se u jedru (gore).

Informaciona (mesenger -mRNK) izlazi u citoplazmu zakači se za ribozom gde
antikodoni (transportna RNK) donose potrebnu aminokiselinu i ugrađuju je u
polipeptidni lanac koji raste u dužinu kako se ribozom kreće duž mRNK (dole).
Replikacija DNK. Replikacija je proces udvostručenja DNK koji se odvija kada se ćelija deli.
Zahvaljujući komplementarnom rasporedu azotnih baza u dvostrukom lancu DNK kada se on
otvori (vodonične veze su slabe) svaka strana lanca tada služi kao kalup za pravljenje novog
po identičnom rasporedu (slika u ogledalu slika 2-4). Proces kontroliše više enzima i pošto se
moraju stvoriti identične kopije DNK, postoji više sistema koji koriguju svaku moguću grešku
koja se ogleda u pogrešnoj ugradnji nukleotida. Ukoliko nastane greška koja se ne može
ispraviti aktivira se genska kontrola koja počne da obavlja apoptozu tj. programiranu smrt
ćelije. U slučaju da se greška ne ispravi, a zataji i aktivacija apoptoze, tada nastaju mutacije
DNK koje su česti uzroci genskih (naslednih) poremećaja i oboljenja. Replikacijom se
nasledna materija udvostručuje i prenosi sa generacije na generaciju u neizmenjenom obliku.
Sekvence baznih parova nukleotida u DNK (A-T ili G-C) determinišu sadržaj genske
informacije tj. čine gensku šifru. Genska šifra je kodirana u vidu sekvence od tri baze koja se
naziva kodon. Svakoj takvoj sekvenci (kodonu) pri čitanju šifre (dekodiranju) odgovara
određena aminokiselina koja se ugrađuje u protein. Za potrebe sinteze proteina lanci DNK se
ne replikuju. Enzim DNK polimeraza, na mestu gde je gen za određeni protein, privremeno
razdvaja lance DNK, počevši razdvajanje na nivou 5’C atoma dezoksiriboze jednog lanca pri
čemu se vrši transkripcija ili prepisivanje. Genska šifra se prenosi na RNK koja se naziva
informacionom (mesenger) RNK.

2.2. Ćelijska reprodukcija

Životni ciklus ćelije ima nekoliko faza. Faze rasta i mirovanja su najduže, a potom sledi faza
deobe tj. reprodukcije. Tokom života većina ćelija u organizmu se razmnožava deljenjem
(prave kopiju same sebe). Tokom reprodukcije ćelija mora da replikuje (iskopira) genski
materijal, a potom citoplazmu i ceo njen sadržaj podeli na dva jednaka dela i da se sama
podeli u dve nove ćelije koje se nazivaju ćerke ćelije.

Svaka nova ćelija u organizmu čoveka sadrži uvek 23 para hromozoma. Deoba ćelije kojom
nastaju dve ćerke ćelije, naziva se mitozom. U procesu mitotske deobe nastaje najpre
kondenzacija hromozoma, nestaje mebrana jedra i jedro, a kondenzovani hromozomi koji su
se replikovali svrstavaju se na ekvatorijalnoj ploči: Tu ih centromere koje zauzimaju opozitne
pozicije na polu ćelije, pomoću deobnog vretena razdvajau i povlače prema polovima.
Uporedo započinje raspodela citoplazme i njenih organela po sredini ćelije. Kada se
kondenzovani hromozomi prikupe obavija ih jedarna mambrana. Citoplazma je podeljena i
nastale su dve nove ćelije. U ljudskom organizmu postoji još i mejotska deoba koja se odvija
u germinativnim polnim ćelijama (oocitima i spermijama). Tokom mejoze (polne deobe)
nastaje redukcija DNK jer je radi reprodukcije čoveka neophodno da od 23 para hromozoma
u polnoj ćeliji ostane samo 23 hromozoma kako bi se, kada dođe do oplodnje jajne ćelije
spermijom, ponovo kompletirala garnitura od 23 para hromozoma.

2.3. Kontrola ćelijske deobe

Zavisno od funkcije u organizmu neke ćelije se ubrzano dele, a neke sporo, dok ima i onih
koje se uopšte ne dele. Ubrzanu deobu imaju metabolički aktivnije ćelije poput ćelija jetre,
crevnog epitela, kostne srži, bazalnog sloja epiderma.... Izuzimajući period fetalnog i ranog
neonatalnog razvoja, skeletne mišićne ćelije i neuroni se ne dele, te je njihov gubitak tokom
života definitivan i ne može se nadoknaditi. Razni ćelijski produkti (faktori rasta, hormoni,
citokini...) mogu uticati na deobu ćelije ubrzavajući je ili usporavajući je. Ove faktore ćelije
same stvaraju, ili oni putem cirkulacije stižu od drugih ćelija. Preterano nagomilavanje ćelija i
nedostatak nutritivnih materija takođe utiču na deobu ćelije.

2.4. Proteinska sinteza

Proteinska sinteza se događa u svakoj ćeliji ljudskog organizma. DNK nosi sve potrebne
genske šifre za sintezu svih proteina u organizmu. Kada se u ćeliji ukaže potreba za
sintezom bilo kog proteina neophodno je da se aktivira onaj deo DNK koji sadrži genski kod-
šifru potrebnog proteina. Deo DNK koji nosi kod za sintezu proteina naziva se genom i 46
ljudskih hromozoma sadrži približno 20 000 do 40 000 hiljada različitih gena. Svaki gen
sadrži od 90 do 3 000 DNK molekula, a zadužen je za sintezu nekog proteina bio on enzim,
receptor, jonski kanal, hemoglobin, aktin, miozin...

Slika 2-5. Sinteza proteina. Ribozom se kreće duž mRNK lanca, a

tRNK donose potrebne aminokiseline. Proces počinje otvaranjem
startne sekvence i završava sekvencom koja prekida sintezu.

Sintezu proteina obavljaju ribozomi u citoplazmi u granuliranom endoplazmatskom

retikulumu, a kontrolni gen se nalazi u jedru. Da bi ribozom "znao" šta i gde treba da
ugrađuje u toku sinteze proteina mora da dobije instrukcije koje mu dostavlja informaciona
RNK koja se iskopira sa odgovarajućeg gena kada usledi komanda za sintezu proteina.
Transkripcija RNK je identična replikaciji DNK samo je razlika što u njen sastav umesto
citozina ulazi uracil. Početak , tok i završetak transkripcije su rigorozno kontrolisani (slika 2-4)
i čitav se gen iskopira u mRNK. Posle kopiranja m RNK prelazi iz jedra u citoplazmu. Azotne
baze na mRNK nose određenu gensku šifru koja je organizovana tako da tri susedne baze
čine kodon. Svaki kodon odgovara jednoj od dvadeset amino kiselina. Dugački lanac mRNK
može po napuštanju jedra biti prekinut u bilo kojoj tački, omogućavajući sintezu različitih
proteina sa jednog gena.

Pre nego što ribozomi počnu da sintetišu protein sa kalupa mRNK, druga vrsta RNK, koja se
zove transportna (tRNK) se vezuje za mRNK, sparujući se sa odgovarajućim kodonima kao
sa likom u ogledalu. Kodoni tRNK se nazivaju zato antikodonima i na svakom suprotnom
kraju nose odgovarajuću amino kiselinu. Postoji najmanje 20 tipova tRNK, po jedna za svaku
aminokiselinu, a prosečno imaju oko 80 nukleotida.
Translacija mRNK u protein. Kada se sa mRNK spari odgovarajuća tRNK obe se RNK
spajaju unutar ribozoma koji se sastoji od dve subjedinice (manja subjedinica se sastoji od 1
molekula RNK i 33 proteina, druga veća ima 3 molekula RNK i više od 40 proteina).
Ribozomalna RNK čini 60% sadržaja ribozoma dok ostatak čine proteini i enzimi neophodni
za sintezu polipeptida. Sinteza proteina počinje kada se m RNK i tRNK spoje sa manjom
subjedinicom ribozoma , a zatim veća podjedinica obezbeđuje uslove za stvaranje peptidnih
veza. tRNK stalno donosi potrebne aminokiseline dok se ribozom kreće duž lanca mRNK pri
čemu polipeptidni lanac narasta sve dok ne dođe kodon koji prekida vezivanje tRNK, čime se
proces translacije prekida, a sintetisani protein se oslobađa od ribozoma (Slika 2-5).

Kontrola proteinske sinteze. U jedru i hromozomima se nalaze regulatorni proteini koji

aktiviraju ili blokiraju aktivnost promotora bilo kog gena koji upravlja sintezom proteina.
Aktivnost ovih proteina određuje da li će se ili neće translirati tj. stvarati mRNK. Regulatorni
proteini se vezuju u predelu gde se vezuje RNK polimeraza, čime sprečavaju njeno vezivanje
i aktivaciju, a time suprimiraju gen. Ovi se proteini nazivaju sidrenim. Ukoliko proteini
blokiraju promotornu zonu gena, proces translacije mRNK se onemogućavaju i ti proteini se
nazivaju represorima.

Stvaranje i aktivacija regulatornih proteina su signali koji učestvuju u ćelijskoj

homeostatskoj regulaciji koja zahteva sintezu proteina zajedno sa drugim hemijskim
komponentama, hormonima, citokinima, faktorima rasta... Rezultat aktivnosti ovih signala
je sinteza proteina sa aktivacionim ili represornim funkcijama. Histoni, kao što je
napomenuto, mogu takođe da utiču na DNK transkripciju.

3.0 TKIVA
Milica Lukić

Iz jedne oplođene jajne ćelije nastje ljudski organizam koji u zreloj dobi sadrži do 100 biliona
(1014) ćelija. Kako ćelije u organizmu imaju različite uloge, one se međusobno razlikuju po
veličini, obliku i strukturi. Tako u ljudskom organizmu postoji preko 200 različitih vrsta ćelija
koje učestvuju u izgradnji različitih tkiva, koja izgrađuju organe i organske sisteme. Tkiva se
sastoje od istovetnih ćelija koje ne moraju imati isto embriono poreklo, ali obavljaju
zajedničku funkciju te su diferentovane u istom smeru. Uobičajeno imaju isti oblik, istovetnu
ili sličnu građu, i iste međusobne odnose. Kako je sveobuhvatno izučavanje tkiva i građe
organa predmet histologije osvrnućemo se samo ukratko na građu pojedinih tkiva.

3.1. Epitelno tkivo

Spoljašnju površinu ljudskog tela i gotovo sve unutrašnjie površine pokriva kontinuirani sloj
ćelija koji se naziva epitel ili epitelna membrana. Sve žlezde koje su u kontaktu sa epitelnim
pokrivačem takođe su izrađene od epitelnih ćelija. Epitelne ćelije potiču iz sva tri klicina
embrionalna lista. Epitel kože ima ektodermalno poreklo, a epitelni pokrivač
gastrointestinalnog trakta je endodermalnog porekla. Pokrov peritonealne, pleuralne i
perikardijalne šupljine, kao i svih krvnih sudova je mezodermalnog porekla i uobičajeno se
zove mezotelijum odnosno za krvne sudove endotelijum. Svo epitelno tkivo karakteriše gusto
pakovanje tj. intiman kontakt među ćelijama koje morfološki mogu biti različite, čime daju
podršku ostalim strukturama. Epitel koji je diferenciran da vrši sekreciju (egzokrine žlezde)
tako je organizovan da njihov sekret dospeva na površinu, a ukoliko su sekretorne strukture
dublje smeštene imaju kanaliće koji dosežu do površine. Endokrine žlezde su izgubile tu
mogućnost, pa svoje sekrete izlučuju u cirkulaciju.

Epitelno tkivo predstavlja protektivnu barijeru u odnosu na spoljašnju sredinu, ali i medijum
za apsorciju i sekreciju. Najpoznatije epitelno tkivo je koža gde je epiderm višeslojan dok je
pokrivač respiratornih puteva jednoredni cilijarni kuboidni epitel, kao i mikrovilozni epitel
creva. Senzorni organi imaju i epitelne ćelije u svom sastavu.

3.2. Vezivno (konektivno) tkivo

Vezivno tkivo je veoma rasprostranjeno u organizmu kome obezbeđuje pasivno mehničku

podršku u održavanju građe organa, organskih sistema i celog organizma. Rastresito
vezivno tkivo pripada velikoj familiji različitih vezivnih (potpornih) tkiva koja nastaju iz
mezoderma, tako da se još nazivaju mezenhimna tkiva.

Glavne vrste običnog vezivnog tkiva su: rastresito i gusto fibrozno (razbacano i uređeno),
dok specijalne vrste vezivnog tkiva su: masno (adipozno), krv, tkiva koje stvaraju mijeloidnu i
limfoidnu lozu krvnih ćelija, hrskavice i koštano tkivo.

Uz održavanje stature organa, vezivno tkivo obezbeđuje i povezanost sa drugim tkivima i

istovremeno obezbeđuju potrebne uslove za njihovo funkcionisanje. Za tu svrhu ono stvara
veliku količinu ekstracelularnog matriksa koji je organizovan na nekoliko različitih načina. U
rastresitom vezivnom tkivu koga najviše ima ispod kože (potkožno vezivno tkivo) i u
organima, intersticijalni matriks je sastavljen od međućelijskih makromolekula, ćelija
vezivnog tkiva (fibroblasta, adipocita, pericita, endotelnih ćelija, makrofaga, mastocita...) i
dve vrste vezivnih proteina (kolagena i elastina). Međuprostor je ispunjen amorfnom masom
koju čini ekstracelularna tečnost u želatinoznom stanju usled prisustva hijaluronske kiseline.
Fibrozni proteini se različito ponašaju. Kolagen se ne isteže, dok se elastin isteže i ponovo
skuplja kao opruga. Ova vezivna vlakna omogućavaju da se po potrebi oblik organa može
menjati. Još jedna vrsta kolagenih vlakana se nalazi u cementnoj membrani koja se nalazi
između rastresitog vezivnog tkiva i epitelnog tkiva i razdvaja ih. Bazalna membrana je
sastavljena od elemenata koji nisu svi iz vezivnog tkiva. U gustom fibroznom tkivu (fascije)
dominantni element su fibrozna vlakna i fibrozne ćelije, uz minimalno prisustvo krvnih
sudova.

Ćelije vezivnog tkiva igraju značajnu ulogu u iniciranju inflamatornog i alergijskog odgovora,
kada mikroorganizmi prodru u vezivno tkivo, a takođe učestvuju u procesima reparacije posle
traumatskih oštećenja.
3.3. Mišićno tkivo

Mišićno tkivo je specijalizovano tkivo, čije ćelije su visoko diferentovane. One vrše
kontrakciju i na taj način nastaje kretanje ili porast pritiska. Ćelije sve tri vrste mišićnog tkiva
poseduju kontraktilne proteine (aktin i miozin), a njihov karakteristični raspored čini da
postoje tri vrste mišića: skeletni, glatki i srčani (Slika 3-1). Ćelije skeletnih mišića i srca ne
mogu da se dele, i kada dođe do njihovog oštećenja, zamenjuje ih ožiljno vezivno tkivo.

Slika 3-1. Mišićna tkiva (skeletno, srčano i glatko.

Skeletni mišići. Skeletni mišići se pripajaju za kosti tetivama. Skeletne mišićne ćelije su
valjkastog oblika. U kratkim mišićima se prostiru duž celoga mišića, od jednog do drugog
tetivnog kraja. U dugačkim mišićima vlakna ne dosežu oba tetivna kraja, ali mogu biti duga
preko 12 cm. Prečnik mišićnog vlakna direktno zavisi od njegove dužine i kreće se od 20 do
130 m. Najveći broj mišićnih ćelija (> 98%) je inervisan samo jednim -motornim terminalom.
Motorna ploča, odnosno neuromišićna sinapsa, se nalazi na sredini mišićnog vlakna.
Posmatrano pod optičkim mikroskopom, na mišićnim vlaknima se zapažaju svetle i tamne
poprečne pruge, usled čega se ovo tkivo naziva poprečnoprugastim mišićnim tkivom. Pojava
tamnih (anizotropnih-A) i Z-pruga, kao i svetlih (izotropnih-I) pruga nastaje usled karakteristične
organizacije i rasporeda kontraktilnih proteina, kako skeletnih, tako i srčanih mišićnih ćelija.
Polimerizovani kontraktilni proteini, tanki aktinski i debeli miozinski, karakteristično su
postavljeni: uvlače se jedni u druge i međusobno su paralelni. Potopljeni su u ćelijski matriks
koji se naziva sarkoplazma, dok ih spolja obavija ćelijska membrana koja se naziva miolema ili
sarkolema (Slika 3-2).
 Kada se mišić stimuliše kontraktilni proteini
prave ukrštene mostove između aktina i
miozina pri čemu dolazi do klizanja i
uvlačenja aktinskih vlakana između
miozinskih čime se sarkomera skraćuje i
izvršava kontrakcija. Da bi nastala
kontrakcija sva tri tipa mišića zahtevaju
povećanu količinu intraćelijskog kalcijuma.
Kalcijum se nalazi deponovan unutar
mišićnih ćelija, a mehanizmi pražnjenja pri
kontrakciji kao i mesta deponovanja se
nešto razlikuju kod sva tri tipa mišića.

Skeletni mišići se kontrahuju pod dejstvom

naše volje, pa se nazivaju voljnom
muskulaturom, dok rad ostala dva tipa
reguliše autonomni nervni sistem (ANS).
Slika 3-2. Građa skeletnog mišića i tetive Skeletni mišići sekretuju citokine poput
interleukina 8 (IL-8) što ih čini parakrinim endokrinim organima.

Srčani mišić. Srčane mišićne ćelije poseduju sposobnost da se automatski kontrahuju

zahvaljujući mogućnosti da se spontano depolarizuju i generišu akcioni potencijal. Kontrolu
kontraktilnog ciklusa vrši simpatički i parasimpatički nervi ANS, po potrebi ubrzavajući ili
usporavajući ili pojačavajući ili smanjujući snagu kontrakcije i rad srca. U toku kontrakcije
neophodni kalcijum ulazi u srčanu mišićnu ćeliju iz ekstracelularne tečnosti i intraćelijskih
odeljaka sarkoplazmatskog retikuluma gde je deponovan. Poput skeletnih mišića i srce je
endokrini organ jer luči atrijski natriuretični peptid (ANP) koji učestvuje u kontroli tečnosti i
krvnog pritiska.

Glatki mišići. Glatki mišići se nalaze u skoro svim šupljim organima tela uključujući
vaskularnu mrežu, gastrointestinalni i genitourinarni sistem kao i respiratrne puteve.
Nasuprot skeletnoj muskulatri koju voljno kontrolišemo glatku kontroliše autonomni nervni
sistem i ona funkcioniše mimo naše volje. Vlakna glatkih mišića su znatno kraća od
skeletnih, nema sarkomera, vretenasta su i dijametar im je 2-5 mikrometara i dugačka su od
20-500m. Glatke mišićne ćelije sadrže aktinske i miozinske filamente koji su fizičkohemijski
slični onima u skeletnim mišićima, ali neposeduju ispruganost i imaju znatno više aktinskih
vlakana. Kako u glatkim mišićima nema troponinskog kompleksa, kontrola kontrakcije je
različita i za nju je potreban jonizovan kalcijum koji aktivira kontrakciju i ATP koji daje
energiju. Raspored kontraktilnih proteina je više mrežast i povezan za gusta tela koja se
nalaze na površini membrane i u citoplazmi. Spolja na membrani gusta tela su zajednička za
susedne ćelije, a kontrakcija se preko njih prenosi sa jedne ćelije na drugu. Kontrakcija gatke
mišićne ćelije je gradirana, može se razvijati i kada su ćelije istegnute. Glatke mišićne ćelije
pri kontrakciji ostvaruju veliku tenziju uz malu potrošnju ATP. Glatka muskulatura
ekonomičnija u pogledu potrošnje energije i ostvarenog rada, ali je manje efikasna od
skeletne. Zato je namenja za održavanje velike tenzije na uštrb brzine kontrakcije. Kako
glatki mišići grade zid šupljih visceralnih organa i krvnih sudova, njihova se kontrakcija
manifestuje kao promena luminalnog pritiska. Neki visceralni mišići pokazuju autoritmične
kontrakcije i uobičajeno teže kontrakciji u odgovoru na iznenadno istezanje, a ne na sporo
narastanje dužine. Mnogi glatki mišići pokazuju relativno konstantnu tenziju koja se
manifestuje kao tonus glatke muskulature, a amplituda kontrakcije ostaje konstantna premda
mišićna dužina varira. Zrele glatke mišićne ćelije mogu da se dele.
3.4. Stem ćelije

U mnogim tkivima ćelije su funkcionalno difernecirane za izvršavanje određenih zadataka i

što su više diferencirane gube sposobnost da se dele čak i u slučaju smrti. U našem
organizmu postoje i ćelije koje nisu diferencirane niti specijalizirane za neku ulogu već imaju
visok potencijal deobe i služe kao prethodnice (progenitori) nekih specijalizovanih ćelija. Ove
ćelije se nazivaju bazičnim (stem) ćelijam i kada umre specijalizovana ćelija može biti
zamenjena lokalnom stem ćelijom. Tokom embrigeneze humane stem ćelije su veoma
nediferencirane, ali imaju visoki potencijal da se diferentuju u preko 200 različitih tipova ćelija
koje sačinjavaju naša tkiva. U odrasloj dobi stem ćelije postoje intestinalne, hematopetske i
epidermalne stem ćelije koje zamenjuju lokalne izumrle diferentovane ćelije. U poslednjoj
dekadi XX veka i početkom XXI istraživači rade na terapijskoj primeni stem ćelija u lečenju
infarkta miokarda, multiple skleroze, degenerativnih oboljenja mozga, oboljenja jetre... Čine
se pokušaji da stem ćelije nadoknade izumrle ćelije koje ne mogu da se dele kao što su
neuroni i zrele mišićne ćelije srca. Usled visokog potencijala deobe, ova istraživanja moraju
da vode računa o mogućem nastanku tumora, imunološkom odbacivanju, prenosu infektivnih
činilaca, a postoje i mnoge etičke dileme posebno ako se koriste stem ćelije humanog
embriona.

4.0 PATOFIZIOLOŠKI ASPEKTI

DELOVANJA PATOGENA NA ĆELIJE
Milica Lukić

Naš organizam i sve njegove ćelije su svakodnevno izloženi delovanju spoljnih i unutrašnji
faktora koji potencijalno mogu da ga oštete. Kada ovi faktori dostignu intenzitet kojim
premašuju adaptivne mehanizme organizma, nastaju patološke reakcije koje mogu prerasti,
ukoliko štetni faktori nastave da deluju u patološke procese. Dalje prolongirano delovanje
patoloških činilaca može izazvati ćelijske povrede i smrt ćelija.

Tokom evolucije naš organizam je stekao i razvio mnogobrojne adaptivne mehanizme kojima
se odupire faktorima koji narušavaju njegovu homeostazu. Ćelijska adaptaacija na delovanje
patogenih činilaca ima određeni kapacitet i iskazuje se kao: atrofija, hipertrofija, hiperplazija i
metaplazija. Displazija je patološki odgovor koji ukazuje na atipičnu hiperplaziju.

4.1. Atrofija

Atrofija predstavlja smanjenje veličine ćelija ili tkiva. Smanjivanje veličine ćelije predstavlja
adaptivni odgovor na stanje kada se smanjuje radni kapacitet ćelije ili tkiva. Uzroci atrofije su
imobilizacija (prisilno mirovanje ćelije), gubitak trofičkih nervnih uticaja, gubitak hormonske
stimulacije, neadekvatna ishrana (nutricija), ishemija (redukcija snabdevanja kiseonikom) i
starenje. U takvim uslovima dolazi do smanjenja i gubitka celularnih organela, mitohondrija,
endoplazmatskog retikuluma, kontraktilnih proteina. Atrofija se javlja u skeletnoj muskulaturi kada
postoji dugotrajna imobilizacija skopčana sa smanjenim kretanjem kao i u uslovima bestežinskog
stanja (astronauti). Kod žena u menopauzi dolazi do atrofije žlezdanog epitela dojki (gubitak
hormonskog uticaja), pri povredi kičmene moždine ispod mesta povrede nastaje atrofija skeletnih
mišića (gubitak neurotropnih uticaja). Aterosklerotski i angiopatski (dijabetes) oštećeni krvni
sudovi smanjeno dopremaju nutritivne materijea i kiseonika što rezultira atrofijom područja koje
vaskularizuju oštećeni krvni sudovi.

4.2. Hipertrofija

Hipertrofija predstavlja povećanje zapremine citoplazme ćelije na račun uvećanja broja i

veličine ćelijskih organela i intracelularnih proteina. Hipertrofija predstavlja adaptivni odgovor
na pojačano radno opterećenje ćelije. Ćelijski zahtevi za kiseonikom i nutritivnim materijama
narastaju usled čega nastaje porast veličine i broja mitohondrija, količine EPR, kontraktilnih
proteina... Proteinska sinteza narasta. Hipertrofija se posebno javlja u tkivima i organima koji
imaju diferentovane ćelije koje ne mogu da se dele poput skeletne i srčane muskulature i
bubrežnih ćelija. Glatka muskulatura budući da može da se deli na povećane funkcionalne
zahteve reaguje hipertrofijom i hiperplazijom. Postoje tri tipa hipertrofije: fiziološka, patološka
i kompenzatorna.

Fiziološka hipertrofija je rezultat povećanog rada skeletne ili srčane muskulature kod
sportista i manifestuje se porastom zapremine mišićnih ćelija usled porasta broja
kontraktilnih filamenata. Kod žena tokom graviditeta hipertrofiše glatka muskulatura materice
i žlezdano tkivo mlečnih žlezda (dojki). Čim prestane povećano funkcionalno opterećenje
(prestanak ili smanjenje treninga, porođaj) tkiva se vraćaju u normalno stanje.

Patološka hipertrofija nastaje kao rezultat delovanja patološkog procesa koji nameće
povećano funkcionalno opterećenje. Dobar primer je hipertrofija leve komore srca u različitim
patološkim stanjima (dugotrajno povećanje krvnog pritiska, srčane mane valvularnog
aparata, aortna stenoza i regurgitacija.

Kompenzatorna hipertrofija je rezultat povećanog rada ćelija koje nadoknađuju gubitak

izumrlih ćelija ili celog organa (jednog bubrega ili plućnog krila).
4.3. Hiperplazija

Hiperplazija predstavlja porast broja ćelija koji se događa u tkivima i organima kao rezultat
mitotske deobe ćelija. Hiperplazija se viđa kod ćelija kao adaptivni odgovor na povećane
funkcionalne zahteve, povećanu hormonalnu i neuralnu aktivaciju, ili kao lokalni odgovor na
gubitak tkiva. Hiperplazija se odvija samo tamo gde ima ćelija sposobnih za deobu (epitelne,
vezivne, žlezdane, hepatociti jetre, ćelije nefrona bubrega, glatke mišićne ćelije, ćelije kostne
srži...).

Kao i hipertrofija, hiperplazija može biti fiziološka, patološka i kompenzatorna.

Fiziološa hiperplazija se javlja unutar uterusu tokom menstrualnog ciklusa kao i tokom
trudnoće (dojke i uterus).

Patološka hiperplazija se najčešće događa pri ekscesivnoj hormonalnoj stimulaciji

(akromegalija je izazivana povećanom količinom hormona rasta). Rastu sva tkiva koja imaju
ćelije sposobne da se dele. Povećane količine estrogena u menopauzi mogu zato izazvati
produžena krvarenja.

Kompenzatorna hiperplazija nastaje kao nadoknada izgubljenog tkiva tamo gde ćelije mogu
da se dele. Jetra ima dobru moć regeneracije, posle hirurškog odstranjenja dela tkiva brzo se
kompenzatorno obnovi. Druga tkiva koja ne mogu da se dele kompenzuju gubitak
hiperplazijom vezivnog tkiva čime gube funkcionalnost.

4.4. Metaplazija

Metaplazija predstavlja adaptacionu reakciju u kojoj se jedan tip ćelija zamenjuje drugim u
okviru iste vrste tkiva. Metaplazija je adaptivni odgovor na dugotrajnu hroničnu iritaciju ili
povređivanje tkiva nekim štetnim činiocima (duvanski dim, hiperaciditet, duvan za žvakanje,
azbestna vlakna...) koji uzrokuju hroničnu zapaljensku reakciju tkiva. Određeni tip ćelija se
zamenjuje drugim koji je otporniji na delovanje štetnog činioca, ali se pri tom menja i
funkcionalnost u odnosu na normalne ćelije. Metaplastične ćelije nisu kancerske, ali dalja
hronična iritacija može dovesti do maligne alteracije (Slika 4-1). Najkarakterističniji primer
metaplazije predstavlja zamena trepljastog kuboidnog epitela respiratornih puteva
skvamoznim epitelom kod dugogodišnjih pušača. Skvamozni višeslojni epitel predstavlja
bolju odbranu od iritacije toksičnim sastojcima duvanskog dima, ali on nema funkcionalnost
trepljastog epitela da mukus, čestice iz vazduha i mikroorganizme trepljama tera prema
dušnici gde se kašljem lako odstranjuju. Uz to je skvamozni epitel podložniji oštećenjima koja
čine toksični i kancerogeni sastojci duvanskog dima, usled čega je karcinom skvamoznih
ćelija najčešći tip karcinoma pluća u svim zemljama sveta.

4.5. Displazija
Displazija je adaptivna reakcija u kojoj usled ubrzane deobe, nastaje dezorganizacija
rasporeda ćelija u tkivu, uz promenu broja, oblika i veličine ćelija. Displazija se javlja kada
postoji dugotrajna iritacija i zapaljenje. Displazija predstavlja ozbiljan znak upozorenja.
Premda nema kancerogenih ćelija, dalja irutacija i inflamacija mogu izazvati malignu
alteraciju.

Displazija se najčešće javlja na mestima metaplazije respirativnih puteva i na grliću materice.

Uzrok displazija u respiratrnim putevima je duvanski dim, a grlića materice uobičajeno
humani papiloma virus. Postoje displazije visokog i niskog intenziteta, a kako je ona rezultat
adaptivne reakcije uklanjanje iritirajućih faktora dovodi do njenog povlačenja. Ukoliko se
nastavi sa delovanjem patogenih činilaca displazije u velikom procentu maligno alteriraju.

Slika 4-1. Nastanak metaplazije i displazije iz normalnog

cilijarnog epitela.

5.0 POVREDA ĆELIJE

Živorad Maličević
 Naš organizam je svakodnevno izložen delovanju mnogih štetnih spoljašnjih (egzogenih) i
unutrašnjih (endogenih) faktora koji narušavaju njegovu homeostazu. Pri delovanju
patoloških faktora u organizmu se javljaj izmenjena reakcija koja predstavlja neadekvatnu i
neuobičajenu reakciju. Krvni sudovi (arterije i arteriole) često na jak podražaj (hladnoća,
psihički stres..) reaguju dugotrajnom i jakom spastičnom kontrakcijom usled čega tkiva koja
oni vaskularizuju ostaju bez kiseonika i nutritivnih materija. Ukoliko reakcija potraje, razvija
se patološki proces koji se naziva infarkt. U infarktnom području dolazi do oštećenja ćelija i
tkiva što se reflektuje funkcionalnim deficitom zahvaćene zone. Zapaljenje, alergijske
reakcije, ulceracije, proliferacija (rast) tumora, su česte reakcije koje nastaju u patološkim
procesima. Dugotrajno i postepeno delovanje patoloških faktora izaziva patološko stanje koje
može prolaziti nezapaženo. Kada adaptacioni mehanizmi ćelije ne uspeju da kompenzuju
produženo delovanje patoloških faktora, nastaje povreda. Različiti patološki činioci izazivaju
raznovrsne povrede koje se na nivou ćelije javljaju najpre kao biohemijske, a potom kao
morfološka oštećenja sastavnih delova ćelije. Morfološka oštećenja se manifestuju u promeni
oblika ćelije, deformacijama membrane (oštećeni transportni mehanizmi), dezorganizaciji
EPR (smanjenje proteinske sinteze), promenama izgleda jedra (genska oštećenja),
smanjenjem broja i promenom oblika mitohondrija (produkcija energije smanjena). U
zavisnosti od stepena i vrste povrede krajnji ishod može biti ozdravljenje ili smrt ćelije. Blaža
oštećenja ćelija su reverzibilne prirode tj. nastaje potpuno ozdravljenje (restitutio ad
integrum). Teža oštećenja uobičajeno su ireverzibilna (nepovratna) i završavaju se smrću
ćelije.

Faktori spoljašnje sredine se etiološki mogu podeliti na fizičke, hemijske, biološke i socijalne.
Dejstvo spoljnjih etioloških faktora je relativno patogeno jer postoji individualna varijabilnost.
Neki organizmi pri delovanju štetnog činioca odmah pretrpe štetu, drugi mnogo slabije
reaguju, a neki uopšte ne reaguju. Uzrok varijabilnog reagovanja je posledica različito
razvijenih unutrašnjih odbrambenih (adaptivnih) mehanizama organizma.

Bez obzira na etiološki činilac povredu ćelija izaziva:

 hipoksija (nedostatak kiseonika),

 oksidoreduktivni stres (delovanje slobodnih kiseoničnih radikala),

 ekstremna temperatura,

 fizička i hemijska trauma,

 zračenje-radijacija,

 nedostatak hranljivih materija i

 infekcija mikroorganizama.

Izučavanje delovanja pojedinih etioloških faktora u nastanku oboljenja je veoma složeno,

posebno sa aspekta multi kauzalnosti. Pojedini etiološki faktori započinju patološki proces, ali
se u daljem toku drugi spoljni i unutrašnji faktori uključuju. Oni mogu biti konstitutivni, ili ih
pokreće adaptivna reakcija ili neki drugi često nepoznati mehanizmi. Uz to etiološko
sagledavanje otežavaju faktori individualne otpornosti i reaktivnosti organizma.

Patogeneza objašnjava mehanizme nastanka, razvoja, toka i ishoda oboljenja, te je tesno

povezana sa etiologijom. Često se u mnogim medicinskim udžbenicima koristi termin
etiopatogeneza koji objedinjava i ukazuje na neraskidivo dijalektično jedinstvo etiologije i
patogeneze kada se izučavaju oboljenja.

5.1. Mehanizmi povrede ćelije

Povredu ćelije uobičajeno započinje delovanje pojedinih štetnih faktora koji pokreću
patogene mehanizme na lokalnom nivou, ali kako se svaki lokalni proces odražava na stanje
celokupnog organizma poremećaji se izražavaju kao promene opšteg stanja. U savlađivanju
poremećaja na lokalnom nivou uključuju se odbrambeni kapaciteti celoga organizma i ukoliko
su dovoljno snažni lokalni patološki proces biće lokalizovan i neće se širiti.

Etiološki faktori koji mogu pokrenuti mehanizme su po prirodi fiziko-hemijski, biološki i

socijalni (psihički). Fizički faktori po načinu delovanja fizičke energije mogu biti: mehanički,
termički, kinetički (akceleracija - gravitacija), zvučni (buka, potres i
vibracija), elektromagnetni (električna struja i radijacija) i atmosferski pritisak. Svi pomenuti
fizički patogeni faktori mogu se posmatrati jedinstveno. Fizički faktori svoj
destruktivni potencijal ispoljavaju preko energije kojom raspolažu. Ona se manifestuje
kao kinetička ili potencionalna. Živi organizmi raspolažu sa određenim, ali malim
kapacitetima apsorcije raznih oblika energije. Stoga bilo koji veći energetski naboj
(mehaničke, toplotne, električne ili radiacione energije) ne može biti korisno
apsorbovan i on izaziva oštećenje organizma koja se manifestuju kao oštećenje
strukturnih elemenata ćelija, tkiva, organa i organskih sistema.

Delovanje svih pomenutih etioloških faktora u ovoj knjizi izučava se posebno ili u okviru
pojedinih oboljenja i patoloških procesa. Bez obzira na različitu prirodu etioloških faktora, oni
sa aspekta celularne fiziologije pokreću zajedničke patogene mehanizme koji oštećuju ćelije,
tkiva i organe. Zajednički patogeni mehanizmi različitih etioloških faktora su: hipoksija,
oksidoreduktivni stres, inflamacija, imunski poremećaji, metabolički i enzimski poremećaji. O
svakom od ovih mehanizama biće raspravljano posebno.

5.2. Smrt ćelije

Kada ćelija izgubi sposobnost prilagođavanja, istroši svoje funkcionalne i energetske

rezerve, nastupa njena smrt. Postoje dva načina ćelijske smrti: programirana (apoptoza) i
nasilna nekrotična. Danas je poznato da je životni ciklus svake ćelije programiran i zapisan u
njenom genskom kodu. Kada istekne vreme trajanja (životnog ciklusa) ćelije, aktivira se
genski kod za njenu programiranu smrt (apoptosis). Nasuprot nekrotičnoj smrti ćelije u kojoj
dominira otok ćelijskih organela, posebno mitohondrija, uz znake zapaljenske reakcije, kod
apoptoze ćelija ne otiče, već se skuplja i programirano dezorganizuje do nivoa kada njen
sadržaj fagocituju okolne ćelije. Apoptoza je odgovorna za održavanje relativno stabilnog
broja ćelija u organizmu. Njen najveći značaj se ogleda u eliminaciji ćelija koje su postale
opasne po organizam jer su pretrpele oštećenja (ćelije sa pogrešnom transkripcijom DNK -
mutirane, tumorske...) kao i onih koje su usled starosti postale beskorisne.
Nekrotična smrt ćelije. Produžena hipoksija i infekcija, praćeni stvaranjem različitih toksina i
slobodnih kiseoničnih radikala (dovode do oksido-reduktivnog stresa), uz oštećenje ćelijske
membrane, organela i jedra, neminovno dovode do ćelijske nekrotične smrti. Zapaljenske i
imunske reakcije izazivaju nekrozu ćelija čiji produkti dalje generišu još veća oštećenja
susednih ćelija. Nekrotična smrt ćelija se događa u različitim delovima organizma, ali ona ne
mora da izazove i njegovu smrt. Smrt može nastupiti kada nekroza zahvati veći broj ćelija ili
zahvati funkcionalno važna tkiva i organe (srce, mozak, bubreg, pankreas...)

Apoptoza. U ljudskom organizmu programirana ćelijska smrt počinje tokom embriogeneze i

nastavlja se tokom celoga života. Tokom embriogeneze razne ćelije migriraju sa jednog
mesta do drugog učestvujući u izgradnji tkiva, organa i organskih sistema. Pri tome se stvara
određeni višak ćelija koji bi, ako ostane, ugrozio funkcionalnost i arhitektoniku organa. U
ispravljanju te greške aktivira se programirana ćelijska smrt i nepotrebni višak ćelija biva
uništen. Ovaj proces je posebno važan kada je u pitanju završno oblikovanje mozga. Mnogi
faktori poput hormona, antigena, imunih peptida, signalnih molekula koji prepoznaju mutirane
(izmenjene) i ostarele ćelije aktiviraju apoptozu. Tokom života na ovaj način se, ćelije koje
uobičajeno mogu da dožive 50 deobnih mitotskih ciklusa, zamenjuju mlađim, vitalnijim. U
toku nekih virusnih infekcija (HIV) virusi iniciraju apoptozu inficiranih ćelija izazivajući njihovu
smrt. Ovaj destruktivni odgovor je odbrambeni jer smrću ćelije prestaje i umnožavanje virusa.
Danas je utvrđeno da je nekontrolisani rast tumorskih ćelija rezulat zakočene apoptoze u
njima te se one mogu beskonačno deliti. Otkriveno je da je ova aktivnost povezana sa
mutiranim ili nedostajućim p53 tumor supresorskim genom u tumorskim ćelijama. Deficitna
apoptoza je mogući uzrok nekih neuro degenerativnih oboljenja (amiotrofična lateralna
skleroza, Alzheimerovo oboljenje). Antigenom inicirana apoptoza T i B limfocita je osnova
održavanja imunske samotolerancije.

Ishod ćelijske smrti. Izumrla ćelija se razloži ili skupi i ukloni iz zone preostalog tkiva
fagocitozom koju uobičajeno obave makrofage ili neke druge imunske ćelije. Zavisno od
veličine nekroze okolne ćelije istog tipa (ako su sposobne za deobu) mitotskom deobom
popunjavaju defekt. Ukoliko je defekt velik, ili ćelije nisu sposobne da ga popune, vezivno
tkivo ga popunjava deobom svojih ćelija.

Gangrena označava smrt velikog broja ćelija koja najčešće nastaje kao rezultat prekida
cirkulacije u većem delu nekog organa ili u tkivu. Zavisno od načina prestanka cirkulacije i
lokalnih uslova gangrena može biti suva i vlažna.

Suva gangrena. Suva gangrena se razvija sporo sa malo simptoma i uobičajeno se viđa na
donjim ekstremitetima kod osoba koje pate od angiopatije (redukovana kapilarna krvna
mreža) i rezultat je produžene hipoksije. Viđa se najčešće kod obolelih od dijabetes melitusa.

Vlažna gangrena. Vlažna gangrena je rezultat brzog širenja izumiranja tkiva, najčešće
unutrašnjih organa, koje je povezano sa infekcijom. Simptomi su mnogobrojni, jer se uz
lokalne javlju i sistemske manifestacije. Suva gangrena može preći u vlažnu.

Gasna gangrena. Gasna gangrena je posebna vrsta gangrene koju izazivaju anaerobne
bakterije tipa klostridijuma. Odlikuje je brzo širenje bakterijskog toksina usled čega lokalne
ćelije izumiru stvarajući velike količine gasa koji se zadržava u tkivima izazivajući nadutost.
Posebnu osetljivost prema gasnoj gangreni ima skeletna muskulatura nastaje pri tupim
traumama ekstremiteta. Gasna gangrena je veom smrtonosna i zahteva hitno lečenje, a
glavni tretman je smeštanje u hiperbaričnu komoru.

5.3. Oporavak posle povrede ćelije

Po prestanku delovanja patogenetskih faktora, ili u toku adaptacije na njih, izumrle ćelije
smanjuju funkcionalnost povređenog tkiva i organa ostavljajući unutar njih praznine. Uništene
i oštećene ćelije i tkiva obnavljaju se regeneracijom (ukoliko mogu da se dele), ili ih
zamenjuje ožiljno tkivo, sa ciljem da se obnovi strukturalni i funkcionalni integritet oštećenog
tkiva i organa. Proces ozdravljenja započinje zapaljenskom reakcijom. Dok u zoni oštećenja
makrofage fagocitiraju detritus (nekrotične ostatke izumrlih ćelija), trombociti se nakupljaju i
sprečavaju krvarenje. Unutar prostora gde se odvijaju reparatorni procesi imunske i druge
ćelije luče mnogobrojne peptide (citokine, faktore rasta, hormone...) koji pomažu i
usmeravaju regenerativne procese, posebno pospešujući mitotsku deobu i formiranje ožiljka.

Proces ozdravljenja zavisi i od intenziteta i dužine trajanja delovanja štetnih činilaca i specifične
reaktivnosti organizma, na koju utiču ishranjenost, kondicija, funkcija imunog sistema i
prisustvo drugih oboljenja. Za brzo i potpuno oporavljanje tkivo kažemo da je primarno (per
primam intentionem), dok za regeneraciju gde je patogeni proces uništio više tkiva i odvija se
sporo kažemo da je sekundarno (per secundam intentionem). Usporen oporavak je rezultat
nepovoljnog sklopa delovanja pomenutih činilaca, ali i redukovanog protoka krvi kroz oštećenu
zonu. Najveći štetni faktor koji usporava regeneraciju i ožiljavanje je infekcija oštećene zone.
Svi pomenuti faktori koji otežavaju ozdravljenje najčešće se javljaju kod starijih osoba gde
često postoje angiopatska oštećenja periferne cirkulacije aterosklerotske prirode, ili sistemska
oboljenja poput dijabetesa melitusa praćenih slabljenjem imunskih funkcija.

5.4. Hipoksija

Hipoksija, odnosno nedostatk kiseonika u tkivima predstavlja čest mehanizam koji oštećuje
ćelije. Koncentracija kiseonika u tkivima odražava nivo kiseonika u krvi koji zavisi od količine
kiseonika preuzetog iz pluća. U plazmi se nalazi malo otopljenog kiseonika (0,23-0,3 vol/%),
dok je za hemoglobin (protein sa jezgrom hema u kome se nalazi gvožđe) vezano 19 ml
kiseonika /100 ml krvi. Prosečna zasićenost hemoglobina kiseonikom je u arteriolama 95%
uz parcijalni pritisak (pO2) 13,3 kPa i parcijalni pritisak ugljendioksida pCO2 =5,3 kPa. U
venulama pO2 je 5,3 kPa, pCO2 je 6,1kPa, a zasićenost hemoglobina je 75% dok je u plazmi
otopljeno 0,15 vol% kiseonika. Ove razlike u parcijalnom pritisku kiseonika u arterijskim i
venskim kapilarima čine da kiseonik lako (prostom difuzijom) prolazi između zidova kapilara i
dostavlja se tkivima i ćelijama. Manjak kiseonika u krvi naziva se hipoksemija. Ćelije i tkiva
postaju hipoksični kada postoji neadekvatno preuzimanje kiseonika u plućima, neadekvatna
isporuka od strane cirkulatornog sistema, ili u slučaju nedostatka hemoglobina. Usled toga
postoji više tipova hipoksije: hipoksemična, anemična, zastojna i histotoksična.

Hipoksemična hipoksija. Hipoksemična hipoksija predstavlja stanje kada je kapacitet krvi

za vezivanje i prenos normalan, ali postoji smanjena zasićenost kiseonikom. Ovo stanje
uobičajeno nastaje kada je snižen parcijalni pritisak kiseonika u udahnutom vazduhu. Ovo
stanje se javlja pri penjanju na velike visine gde je količina kiseonika u atmosferi smanjena,
ali može nastati u hermetički zatvorenim prostorijama uz normalan atmosferski pritisak gde
se pojavi otežan dovod svežeg vazduha (tuneli, rudarska okna, pretrpane sportske dvorane,
podmornice, kesoni, putnički automobili...). Drugi razlog koji izaziva hipoksemiju može biti
respiratorna hipoksija koja nastaje zbog nedovoljne ventilacije ili oštećenja alveokapilarne
membrane (difuziona hipoksija). Smanjenje ventilacije može biti uzrokovano slabošću
respiratorne muskulature i mehaničkim deformacijama respiratornog sistema (mišićno
degenerativna, reumatska i zapaljenska oboljenja), pri čemu postoji plitko disanje sa
nedovoljnom oksigenacijom krvi. Slično deluje povišen intraabdominalni pritisak (ascit,
ekspanzioni tumori, ekstremna gojaznost...) slabeći pokretanje dijafragme, što otežava
provetravanje alveola, posebno u donjim partijama pluća. Hipoventilaciju mogu izazvati
lekovi i stanja koja utiču na rad respiratornih centara u produženoj moždini (morfin,
barbiturati, anestetici, alkohol, cerbrovaskularni insulti, poliomijelitis...).

Oštećenja alveokapilarne membrane izazivaju difuzionu hipoksiju, pri čemu se otežano

obavlja difuzija i vezivanje atmosferskog kiseonika za hemoglobin u krvi. Uobičajeno
patološki procesi izmene alveolarni epitel koji postaje deblji, a zidove alveola prožima
vezivno tkivo (fibroza pluća), ili postoji edem gde tečnost otežava razmenu kiseonika. Akutni
zapaljenski procesi na plućima (pneumonije) smanjuju površinu na kojoj se vrši razmena
gasova, kao i hronični (hronična opstruktivna oboljenja pluća) gde nastaju atelektaze i
emfizem. Posebno dramatičnu hipoksiju izaziva traumatski i spontani pneumotoraks (ulazak
vazduha u interpleuralni prostor). Slično stanje može izazvati naglo zapušavanje velikog
bronha od strane tumora pri čemu nastaje atelektaza (kolaps plućnog krila), ili kada strano
telo (kliker, grašak, pasulj, dugme, zalogaj hrane...) uđe u dušnicu.

Anemička hipoksija. Anemičku hipoksiju izaziva nedostatak hemoglobina, tako da krv nema
dovoljan kapacitet za transportovanje kiseonika. Uzroci ovoga stanja su različiti. Akutna
krvarenja izazivaju anemiju usled naglog gubitka hemoglobina. Kod hroničnih postoji
postepeni gubitak koji po obimu prevazilazi sintetske kapacitete organizma da stvara
hemoglobin. Slično se događa kada postoji nedostatak gvožđa u organizmu (nedovoljan unos,
nedovoljni transportni mehanizmi, oštećeno stvaranje). Hipoksiju izazivaju kongenitalna
oštećenja, nasledne hemoglobinopatije gde je sinteza hemoglobina oštećena te su izmenjene
fizičko-hemijske karakteristike hemoglobina. Mnoge toksične supstance poput ugljen
monoksida (ima ga u duvanskom dimu, izduvnim gasovima automobila), sumpor vodonika (u
patološkim stanjima nastaje u crevima), soli olova (boje), nitrata, anilinskih boja, arsenik
vodonik mogu trajno da se vežu za hemoglobin čime sprečavaju vezivanje kiseonika, ili mogu
da izmene strukturu hema i onemoguće vezivanje kiseonika i izazovu stanje akutnog
nedostatka funkcionisanja hemoglobina. Usled nedostatku kiseonika dolazi do kompenzatornih
reakcija. Ubrzava se opticaj krvi (srce ubrzava rad), a na nivou tkiva dolazi do povećane
ekstrakcije kiseonika, širenja kapilara kako bi preostala količina kiseonika bila dostupnija
ćelijama. Ukoliko je gubitak hemoglobina prevelik, razvija se začarani krug (circulus viciosus).
Srce ima zahteve da ubrzano radi, ali i njemu nedostaje kiseonik, što slabi njegovu energetsku
moć i usled istrošenih rezervi počinje sve slabije da se kontrahuje. Ukoliko se začarani krug ne
prekine, stanje se završava slomom (smrću). Kod hronične anemije ove promene su blaže, ali
naročito se iskazuju pri fizičkom naporu kada mogu dramatično da se pogoršaju.

Zastojna hipoksija. Zastojna hipoksija nastaje kada je protok kroz kapilare smanjen,a tkiva i
ćelije ne dobijaju dovoljnu količinu kiseonika. Kiseonik se maksimalno ekstrahuje iz one male
količine krvi koja dospeva do ćelija, a količina ugljen dioksida narasta. Uzroci ovoga stanja
mogu biti u opštoj slabosti srca (miokardiopatije, miokarditisi, dekompenzovane srčane
mane, akutni infarkt miokarda...), usled zapušenja krvnih sudova, vensog zastoja (tromboza i
tromboflebitis) i arterijskog zastoja (ateroskleroza, embolija arterija i arteriola). Zastojna
hipoksija je dosta česta i izaziva atrofiju, nekrozu i raspadanje tkiva u zahvaćenom području.

Histotoksična hipoksija. Ovaj vid hipoksije se viđa pri blokiranju rada enzima koji učestvuju
u oksidativnoj fosforilaciji (ćelijskom disanju). Trovanje cijanvodoničnom kiselinom i njenim
solima cijanidima izaziva blokiranje rada citohrom oksidaze čime je ćeliji onemogućeno
stvaranje energije tako da je jedini ishod smrt ćelije.

5.4.1. Patogenetski mehanizmi hipoksije

Kiseonik je neophodan za oksidativnu fosforilaciju u kojoj mitohondrije proizvode najveću
količinu ATP koji služi kao jedinstveni izvor energije za sve ćelijske potrebe. U odsustvu
kiseonika u ćelijama prestaje oksidativna fosforilacija, a nešto energije se još može stvarati u
anaerobnim uslovima glikolizom. Ukoliko hipoksija traje ovaj način stvaranja energije nije
dovoljan i ćelija ne može da funkcioniše. Na prvom mestu narušava se rad Na-K pumpe i
ćelijska membrana ne može da održi gradijente elektrolita. Natrijum se nakuplja unutar ćelije
(ide niz elektrohemijski gradijent) i potencijal mirovanja se smanjuje. Uz to ulazak natrijuma
povećava osmotski pritisak unutar ćelije i povlači vodu sa sobom. Ishemična ćelija (bilo da
nema kiseonika ili je snabdevanje krvlju prestalo) postaje edematozna, sa širenjem
endoplazmatskog retikuluma, prestankom funkcionisanja mitohondrija i povećanjem
permeabilnosti svih membranskih struktura unutar ćelije.

Prelazak na anaerobnu glikolizu unutar ishemične ćelije stvara mlečnu kiselinu koja smanjuje
pH ćelije i krvi.

Porast kiselosti unutar ćelije oštećuje jedarne strukture, narušava arhitektoniku

mikrofilamenta i ćelijske membrane. Promena pH dodatno smanjuje potencijal mirovanja
ćelijske membrane.

Prestanak cirkulacije je najčešći uzrok nastanka hipoksije-ishemije, ali ponovno

uspostavljanje cirkulacije izaziva reperfuzionu povredu hipoksijom oštećenog tkiva. Kako su
u reperfuzionoj povredi glavni akteri slobodni kiseonični radikali kompletan mehanizam ove
povrede je detaljno obrađen u delu koji se bavi slobodnim radikalima (Slika 5-1).

Slika 5-1. Shematski prikaz zbivanja u neuronu tokom ishemije (leva polovina slike) i
posle uspostavljanja cirkulacije (reperfuzija) desno. Kompletan opis u tekstu.
Modifikovano prema Bellamy R, Safar P, Tisherman SA, et al (1996).

Tolerantnost pojedinih organa na hipoksiju. Efekti hipoksije mogu biti reverzibilni ukoliko
se snabdevanje kiseonikom popravi unutar određenog vremena, ali oporavak varira od tkiva
do tkiva. Najmanju tolerantnost na nedostatak kiseonika pokazuju najdiferenciranija tkiva
(nervno i srčano), dok ishemiju najbolje podnose masno tkivo, kosti i skeletni mišići.
Mozak. Veoma često u mozgu nastaju ishemične promene usled prskanja sitnih arterija ili
njihove embolije gde je glavni etiopatogenetski činilac ateroskleroza i povišen krvni pritisak.
U uslovima potpunog prekida cirkulacije u neuronima, rezerve kiseonika se iscrpljuju u toku
15 sekundi, a rezerve glikoze i ATP i PCr (fosfokreatina) u potpunosti se iscrpljuju u toku 5
minuta. Razvoj acidoze uz nedostatak energenata dovodi do otkazivanja rada jonskih pumpi
i narušavanja normalnih membranskih gradijenata natrijuma, kalijuma, magnezijuma i
kalcijuma. Prestanak funkcije jonskih kanala i receptora dovodi do nekontrolisanog prodora
Ca+2 unutar ćelije kao i ekscitotoksičnih aminokiselina što prouzrokuje oštećenje ćelijske
membrane i smrt ćelije.

Nasuprot raširenom mišljenju da moždano tkivo u slučaju anoksije koja traje 5-10 minuta
potpuno izumire, rezultati mnogobrojnih istraživanja su pokazali da to nije tačno. Posle
globalne ishemije koja traje čitav čas mozak mačke regeneriše energetski metabolizam i
uspostavlja izvesnu EEG aktivnost. Slični rezultati su dobijeni i na drugim životinjskim
vrstama. Ovi rezultati ukazali su na dve bitne činjenice:

a) da energetsko iscrpljivanje koje u zoni ishemije moždanog tkiva nastupa u roku od 3-4
minuta nije presudno za preživljavanje tkiva i

b) da pojedine zone i regioni mozga nisu podjednako osetljivi na nastanak ishemije.

U ishemičnom žarištu nakon 5-10 minuta neuroni postaju mikrovakuolizirani usled bubrenja
mitohondrija čije kripte gube normalan izgled. Posle pola časa neuroni su skvrčeni sa
zgusnutom citoplazmom, dezorganizovanim organelama i protoplazmom, uz bubrenje
aksona, astrocitnih i presinaptičkih nastavaka i povećanje ekstracelularnog prostora. Unutar
90 minuta javljaju se inkrustacije (sferna telašca u blizini membrane) koje u daljem toku
nestaju. Neuron se homogenizuje, gubi afinitet za boju, i uz potpuno iščezavanje organela,
umire. Veoma je važno znati da stepen promena na neuronima nije homogen. U
postishemičnom periodu nalaze se neuroni u različitom stepenu oštećenja, od početnog do
završnog čina nekrobioze. Oštećenje moždanih funkcija je najizraženije neposredno posle
ishemije jer je usled nastalog edema velika količina tkiva van funkcije. U postishemičkom
periodu gde se uključuju mnogobrojni hemodinamski, metabolički i morfološki faktori dolazi
do delimičnog funkcionalnog oporavka. Krajnji stepen oštečenja zavisi od veličine ishemične
zone i funkcionalnog značaja oštećenog moždanog tkiva.

Srce. Srčani mišić je kao i mozak često izložen ishemijskim oštećenjima aterosklerotske
prirode. Usled stresovitog načina života veoma su česta spastična ishemijska oštećenja gde
je glavni mehanizam prekid cirkulacije usled jakog spazma koronarnog krvnog suda. Bez
obzira na uzrok ishemijskog udara promene na miokardu su zajedničke. Unutar 10-20
sekundi po prekidu cirkulacije u srčanim arterijama se na elektrokardiogramu beleže
promene, a zona zahvaćena ishemijom prestaje da se kontrahuje i pasivno se širi (dilatira)
poput vazdušnog balona. Ukoliko su promene opsežne celo srce se proširi uz razvoj
fibrilacije (treperenja) komora što izaziva gubitak kontraktilne snage i nastaje potpuni prekid
cirkulacije što dovodi do smrtnog ishoda. Smatralo se da miokardne ćelije ishemiju mogu
tolerisati 4-5 minuta, ali su rezultati istraživanja pokazali da je taj period nešto duži i da mogu
izdržati ishemiju do 15 minuta. Posebno je interesantna mogućnost oporavka miokarda u
zoni nepotpune ishemije gde postoje ćelije koje su izbačene iz funkcije, ali koje imaju
potencijal preživljavanja. Kako u zoni potpune ishemije veliki broj ćelija brzo nekrotiše (lizira),
u krvnoj plazmi se beleži skok aktivnosti intracelularnih enzima, posebno onih koje
oslobađaju lizozomi, a uslučaju srca javljaju se i karakteristični kontraktilni proteini.

Jetra i bubreg. Tkiva jetre i bubrega su osetljiva na ishemiju, ali se strukturne promene na
njima razvijaju posle nekoliko časova.
5.4.2. Kliničke manifestacije hipoksije

 Smanjena funkcionalna sposobnost ćelija. Ukoliko su uzroci hipoksije otkazivanje

respiracije i srčanog rada, sve ćelije u organizmu trpe štetu i mnoge ćelije izumiru.

 Pojačana srčana aktivnost.

 Ubrzano disanje.
 Mišićna slabost.
 Smanjenje nivoa svesti i budnosti.
 Trovanje ugljen monoksidom: ubrzano disanje, zujanje u ušima, rumenilo, pospanost,
konfuzija i poremećaji svesti.
 Trovanje cijanidom: osećaj gušenja sa ubrzanim disanjem, a zatim dahtanje i
brektanje.
 Trovanje olovom: bolna grčevi u trbuhu, hipereaktivnost, gubitak apetita, grčevi mišića,
polineuropatija i olovne mrlje i linije na rubovima gingiva.

5.4.3. Komplikacije hipoksije

 Poremećaj svesti posebno u slučaju produžene hipoksije mozga, prelazi u komu i

završava se smrću.

 Kod mnogih ishemijskih oštećenja ako duže traju, dolazi do otkazivanja organa i
organskih sistema Posebno su osetljivi srce, bubrg i pluća.

5.4.4. Lečenje hipoksije

 Povećavanje koncentracije kiseonika u udahnutom vazduhu preko maske,

kiseoničnog šatora ili veštačkog respiratora, ponekad davanjem i čistog kiseonika.

 Kod trovanja ugljen monoksidom potrebno smeštanje je hiperbarična oksigenacija.

Kiseonik se daje pod povećanim pritiskom, 2-3 atmosfere, osim ako se nije razvio
edem pluća.
 Kod trovanja cijanidima davati antidote (nitrati i natrijum tiosulfat).
 Akutno trovanja olovom indukovati trovanje, a kod hroničnog davati helatorne lekove
koji izbacuju olovo iz krvotoka.
6.0 NESPECIFIČNA I SPECIFIČNA
ZAŠTITA ORGANIZMA

Milica Ninković i Živorad Maličević

6.1. Slobodni radikali i antioksidativna odbrana

Činjenice ukazuju da svaki element koji učestvuje u održavanju homeostatske ravnoteže u

organizmu svoju pozitivnu ulogu ostvaruje unutar, u većini slučajeva, strogo limitiranog
koncentracionog ili aktivacionog ranga. Svako prekoračenje toga ranga iskazuje se
negativno, ili čak destruktivno po održavanje homeostaze. Od ovih ograničenja ne odstupa ni
jedan element, pa ni kiseonik na kome se zasniva aerobni živi svet. On je direktno ili
indirektno uključen u sve homeostatske procese jer predstavlja nezamenljivu kariku u
energetskom metabolizmu. Kiseonik se u prirodi nalazi u obliku molekula koji u spoljnoj orbiti
ima dva nesparena elektrona i to predstavlja njegovo “najstabilnije” stanje usled kojega je
kiseonik snažno oksidaciono sredstvo. Popunjavajući svoje orbitale kiseonik pri oksidaciji
oduzima drugim atomima ili molekulima jedan ili dva elektrona. Kiseonik učestvuje i u
reakcijama redukcije gde gubitkom elektrona formira intermedijerna jedinjenja. Usled toga,
nekontrolisana reaktivnost slobodnog, ili u hemijske grupe ugrađenog kiseonika, unutar žive
materije može da bude izuzetno razorna i opasna. Snažne oksido-redukujuće osobine
proistekle iz nesparenih elektrona u orbitalama mogu imati i drugi atomi i molekuli, poput
azota, sumpora i ugljenika, te i oni u takvom stanju imaju štetan uticaj na homeostatske
mehanizme. Kao u mnogim drugim oblastima i kod nomenklature ovih jedinjenja nastala je
određena terminološka zbrka. Kako su prva otkrivena oksidativna jedinjenja bila kiseonična
nazivana su kiseoničnim radikalima, slobodnim radikalima, oksidansima i na kraju, što je
najadekvatnije, reaktivnim kiseoničnim vrstama (“reactive oxygen species”-ROS). U našoj
literaturi i dalje se najčešće koristi izraz slobodni radikali (SR). Pretpostavlja se da je
povećano prisustvo slobodnih radikala uključeno ne samo u toksičnost ksenobiotika već i u
patofiziologiju starenja i različitih oboljenja povezanih sa starenjem. Postoji dovoljno dokaza
da slobodni radikali učestvuju u etiopatogenezi katarakte, neoplazmi, ateroskleroze,
hroničnih upalnih oboljenja gastrointestinalnog trakta, dijabetes melitusa i dijabetične retino i
neuropatije, starenja kože, reumatičnih oboljenja, Alzheimer-ove degeneracije i drugih
degenerativnih neuroloških oboljenja.

6.1.1. Vrste i izvori slobodnih radikala

Da bi se atom, molekul ili jedinjenje kvalifikovalo kao slobodni radikal ili ROS mora da ima
jedan ili više neuparenih elektrona u krajnjim elektronskim orbitalama. Takvih jedinjenja ima
dosta, ali su najzastupljenija ona koja sadrže kiseonik (Tabela 6-1).
 Tabela 6-1. Najzastupljenije reaktivne vrste kiseonika

Radikali Neradikali
Superoksid anjon O2 Hidrogen peroksid H2O2

Hidroksil OH Singlet kiseonik 1

O2

Semiquinon Q Hipohlorna kiselina HOCl

Hidroperoksil HO2 Ozon O3

Aloksil RO

Peroksil ROOO
Azot oksid
NO
Peroksinitrit
ONOO-

Biološki relevantni slobodni radikali su superoksidni anjon, hidroperoksil, hidroksil i azot

oksid. Sledeću grupu kiseoničnih radikala pored singlet (nascentni) hidrogen peroksida,
hipohlorne kiseline i ozona, čine i epoksidi metaboliti lipidnih kiselina i ksenobiotici koji imaju
hemijski aktivne kiseonične grupe. Međutim, neke od tih supstanci nisu radikali i ne reaguju
sa tkivima preko reakcija tipičnih za radikale. Svi slobodni radikali u određenim uslovima
mogu doprineti nastanku i razvoju tzv. oksidativnog stresa koji može imati i razorne posledice
po živu materiju. Tokom evolucije, uz prilagođavanje da koegzistraju sa slobodnim
radikalima, živi organizmi su razvili mehanizme korišćenja istih u važnim fiziološkim
funkcijama. Slobodni radikali i njihovi produkti su na taj način uključeni u proces regulacije
vaskularnog tonusa (NO), regulaciju receptora za parcijalni pritisak kiseonika putem kojih se
reguliše respiracija (O2 i srodni SR). Oni pojačavaju prenos signala različitih membranskih
receptora uključujući antigenske receptore limfocita i učestvuju u oksidativnom stresu čime
održavaju redoks ravnotežu (O2 i srodni SR).

Izvori SR. Slobodni radikali se permanentno produkuju u biološkim sistemima, učestvuju u

velikom broju reakcija esencijalnih za aerobne organizme i održavaju osetljivi balans između
njihovih korisnih i štetnih efekata što je od životnog značaja. Glavni slobodni radikal i
prekursor drugih je superoksidni anijon (O2), koji nastaje u svim aerobnim ćelijama
jednovalentnom redukcijom molekulskog kiseonika u respiratornom lancu mitohondrija.

O2 + e-  O2 Daljom dvovalentnom redukcijom stvara se vodonik peroksid

O2 + e-  H2O2
 Slika 6-1. Ćelijski izvori slobodnih radikala koji se stvaraju tokom aktivnosti raznih
solubilnih i sa membranom povezanih enzima. Kapacitet proizvodnje varira zavisno od
tipa ćelije, ali svaka aerobna ćelija je sposobna da ih stvara.

U prisustvu slobodnih prelaznih metala (posebno gvožđa i bakra) stvara se izuzetno

reaktivan hidroksilni radikal (OH). Pretpostavlja se da je to slobodni radikal koji inicira
destruktivno oštećenje biomolekula. Van stvaranja u respiratornom lancu mitohondrija, ili iz
drugih ćelijskih metaboličkih izvora, pod dejstvom ultraljubičaste svetlosti i mikrotalasnog
zračenja mogu nastati O2 , H2O2 i OH kao i dva pobuđena energetska oblika kiseonika
(1O2 , 1+O2 “singlet kiseonik”). Svi ovi slobodni radikali, različiti po načinu nastanka, uključeni
su u kiseoničnu toksičnost pa se kolektivno označavaju kao oksidansi ili prooksidansi. Bez
obzira na veliki broj mesta u ćeliji gde se stvaraju slobodni radikali, najveća količina se stvara
u mitohondrijskom elektronskom transportu, u metabolizmu masnih kiselina u
peroksizomima, u reakciji citohroma P-450 i u aktiviranim fagocitima u toku inflamacije (Slika
6-1).

6.2. Antioksidativna odbrana

Aerobni metabolizam podrazumeva neprekidno stvaranje slobodnih radikala čak i u bazalnim

uslovima. U cilju održavanja ravnotežnog oksidoreduktivnog stanja, oni se moraju
permanentno uklanjati. Funkciju uklanjanja i inaktiviranja slobodnih radikala u organizmu vrši
sistem antioksidativne odbrane. Antioksidativna odbrana se sastoji od enzimskih i
neenzimskih komponenti koje se označavaju kao antioksidansi. Antioksidansi se definišu
kao: ”bilo koja supstanca koja u maloj koncentraciji u prisustvu supstrata koji se
oksiduje značajno odlaže ili sprečava oksidaciju istog.” Antioksidativni sistem je veoma
raznovrstan, jer svaki oksidans ima odgovarajući antioksidans i ova definicija se odnosi na
sve njegove komponente (tabela 6-2).
Tabela 6-2. Komponente antioksidativne odbrane u biološkim sistemima.

Sistem antioksidativne odbrane Aktivnost

Ne-enzimski

glutation (GSH) različite antioksidativne aktivnosti

Vitamin E sprečava kidanje lanaca

Vitamin C različite antioksidativne aktivnosti

-karoten apsorbuje pojedinačne oksidanse

ubihinon-10 čistač slobodnih radikala

urat čistač slobodnih radikala

bilirubin plazmatski antioksidans

flavonoidi vezuju prelazne metale

proteini plazme vezuju prelazne metale

likopen apsorbuje pojedinačne oksidanse

melatonin apsorbuje i neutrališe različite oksidanse

Enzimi (direktni)

superoksid dizmutaza CuZn enzimska, Mn enzim, Fe enzim

glutation peroksidaza GPx, PHGPx enzimi, selen zavisna

katalaza hem protein, peroksizimi

glutation-S-transferaza katališe konjugaciju glutationa

Pomoćni enzimski glutation-S- i UDP-glukuronil transferaza

konjugacija enzima dvovalentna redukcija elektrona

NADPH-hinon oksireduktaza održavanje nivoa GSH

GSSG reduktaza izvor NADPH za GSSG reduktazu

NADPH GSSG transport

transportni sistem

Sistem za reparaciju sistem za oporavak DNK

metabolički obrt oksidovanih proteina

metabolički obrt oksidovanih fosfolipida

Ravnoteža oksidoreduktivnog stanja može biti narušena pojačanim stvaranjem oksidanasa i/ili
smanjenom funkcijom antioksidanasa. U tim uslovima nastaje stanje koje se naziva oksidativni
stres, koje potencijalno može dovesti do oštećenja raznih biomolekula kao što su: DNK, proteini,
lipidi i ugljenih hidrati (Slika 6-2).

Slika 6-2. Shemarski prikaz mehanizama oštećujućeg delovanja slobodnih radikala koji su
uključeni u mutagenezu, kancerogenezu, lipidnu peroksidaciju, oksidaciju i fragmentaciju
proteina, oštećenje membrana …

Oksidativni stres sa mogućim štetnim efektima nastaje kada antioksidativna odbrana (sistem)
zataji i ne može da apsorbuje i neutrališe povećanu ili uobičajenu količinu slobodnih radikala.
Jačina oksidativnog stresa zavisi od količine i poluživota slobodnih radikala, jer oni sa
manjim poluživotom pokazuju veći potencijal razornosti, jer nema načina da se neutrališu
(tabela 6-3). Kratak poluživot pojedinih radikala ukazuje na njihovo delovanje na mestu
stvaranja i teško moguću prostornu propagaciju.

Antioksidativna odbrana je složen sistem čiji se zaštitni efekat ispoljava kroz preventivnu,
neutrališuću (neenzimsku i enzimsku) i reparacionu aktivnost.

Preventivna aktivnost. Preventivna aktivnost je prva linija antioksidativne odbrane i tokom

evolucije je konzervirana u različitim oblicima od najprimitivnijih živih organizama do onih
najrazvijenijih. DNK je upakovana u hromatinski štit čime se između ostalog osetljivi genetski
materijal čuva i od delovanja slobodnih radikala. Biohemijski aspekti preventivnog delovanja
ogledaju se u pravljenju takvih proteinskih struktura koje sprečavaju curenje slobodnih
radikala na mestu njihovog stvaranja (citohrom C oksidaza). Preventivni aspekt se ogleda i u
prostornom razdvajanju procesa stvaranja SR od mogućih kontakata sa redukujućim
ekvivalentima. Tako je oksihemoglobin u eritrocitima izolovan od mogućeg kontakta sa
redukujućim elementima u krvi. Mnogi enzimi imaju radijalnu strukturu koja predstavlja pravi
kavez za slobodne radikale (ribonukleotid reduktaza). U reakciji lipidne peroksidacije
slobodni radikali, atakujući na biomakromolekule, prevashodno lipide, istu započinju
stvarajući visokomolekularne (lančane) slobodne radikale. Sprečavanje inicijacije ove
lančane reakcije se postiže vezivanjem prelaznih metalnih jona (posebno bakra i gvožđa) za
proteine. Heliranje, vezivanje za proteine metalnih jona je glavni način kontrole lipidne
peroksidacije i DNK fragmentacije. Prisustvo različitih molekula u plazmi i tkivima poput
glutationa (GSH), vitamina E, vitamina C, -karotena, ubihinona-10, mokraćne kiseline,
bilirubina, flavonoidia, proteina plazme, likopena, melatonina itd., predstavlja veoma moćni
preventivni arsenal antioksidativne odbrane. Svako od ovih jedinjenja raspolaže sa
mogućnošću da inaktivira, apsorbuje ili na neki drugi način moduliše aktivnost SR, te se
koriste kao terapija u stanjima gde se pretpostavlja da su SR patogenetski činioci.

Tabela 6-3. Vreme polu života ROS

ROS Polu-život (sec)

 10-9
HO , hidroksil radikal

RO, alkosil radikal 10-6

ROOO, peroksil radikal 7

H2O2, vodonik peroksid (enzimski)

O2, superoksid anjon radikal (enzimski)

1O
2, singlet kiseonik 10-3

Q, semihinon radikal dan

NO, nitrit oksid radikal 1-10

ONOO-, peroksinitrit radikal 0.05-1

Neutrališuća aktivnost antioksidativne odbrane. Ovaj nivo zaštite deluje u uslovima

fiziološkog i pojačanog stvaranja SR i sastoji se od enzimskog i neenzimskog sistema koji na
različite načine uklanjaju ili onemogućavaju stvaranje SR. Enzimski sistem obuhvata aktivnost
superoksid-dizmutaze, glutation peroksidaze, reduktaze i S-transferaze i predstavlja prvu liniju
antioksidativne odbrane (tabela 6-2, slika 6-3). Neenzimski sistem predstavlja pomoćnu liniju
odbrane sastavljenu od niza liposolubilnih i hidrofilnih jedinjenja koja stupaju u interakciju sa
slobodnim radikalima, ili sa delovima sistema koji ih stvaraju, pri čemu ostvaruju raznovrsnu
antioksidativnu aktivnost (tabela 6-2).
 Slika 6-3. Shematski prikaz antioksidativnog odbrambenog sistema.

Reparaciona antioksidativna odbrana. Treći nivo antioksidativne odbrane sastoji se od

pretežno enzimskih komponenti koje učestvuju u popravci biomolekula (proteina, lipida,
ugljenih hidrata i nukleinskih kiselina) oštećenih od strane SR. Reakcije reparacije mogu ići
do potpunog remodeliranja oštećenog dela makromolekula. Najaktivniji delovi ovoga sistema
su enzimi glutation peroksidaze, fosfolipaza A2, DNK ligaze i polimeraze, proteolitički enzimi,
endo- egzonukleaze, glikozilaze, metionin sulfoksid reduktaza...

Kontrola antioksidativnih enzima je ključna u održavanju ravnoteže između oksidansa i

antioksidansa u aerobnim uslovima te je uz opisane mehanizme antioksidativne odbrane
uočena i adaptacija. U uslovima povećane produkcije slobodnih radikala kao odgovor na
oksidativni stres sintetiše se hem oksigenaza, dok se istovremeno aktivira transkripcioni
regulatorni gen koji je uključen u akutni-fazni odgovor. Podaci ukazuju da oksidativni status
utiče na regulaciju receptorne aktivnosti, ćelijske proliferacije i ćelijskog ciklusa. Na različitim
modelima oksido-reduktivnog stresa dokazan je njegov uticaj na ekspresiju proto-onkogena,
uključujući c-fos, c-jun i c-myc.

6.3. Mehanizmi delovanja slobodnih radikala

Pri ispitivanju učešća SR u raznim štetnim procesima uobičajeno se ispituju različiti parametri
koji su povezani sa sistemom antioksidativne odbrane. Zanemarujući činjenicu da su ovi
markeri i normalno prisutni usled toga što se u aerobnim uslovima stalno stvaraju, SR su na
osnovu promene veličine parametara oksidoreduktivnog stresa često dovođeni u vezu sa
poremećajima za koje nisu odgovorni. Veće promene ovih parametara ukazuju na uključenost
slobodnih radikala, ali to ne znači automatski i da je njihovo delovanje štetno. Mnogi ako ne i
svi biološki parametri su adaptivne prirode te njihova promena ne znači da je u pitanju štetna
reakcija. Lipidna peroksidacija se normalno događa kada ćelije umiru i kada se liziraju ćelijske
membrane što se svakodnevno normalno dešava unutar organizma. Stoga, prisustvo
produkata lipidne peroksidacije pri nekom toksičnom delovanju ili nekoj bolesti ne znači
automatski dokaz da su slobodni radikali uključeni kao patogenetski činioci u tim stanjima.

Tabela 6-4. Markeri (parametri) antioksidativne aktivnosti

Lipidna peroksidacija Enzimska aktivnost

Malondialdehid (tiobarbituratna kis, Ca-ATP inhibišu je SR

HPLC)
SOD indukuju je SR
Konjugovani dieni

Etan/pentan
Antioksidansi (koncentracija)
Analiza masnih kiselina
Vitamin E
Fluorometrija (fluorescenca)
Vitamin C

Protenske karbonilne grupe

Oksidovani nukleidi

8-hidroksideoksigvanozin
Glutation/glutation disulfid

Oksidovani mioglobin
Proteinski tioli/ mešoviti disulfidi

Lista poremećaja u kojoj su apostrofirani slobodni radikali kao patogenetski činioci stalno
narasta, jer su oni veoma aktivni i izazivaju raznovrsne promene, ali mnoge od tih promena
su pre posledice nego uzroci nastalog stanja. Veoma je teško naći neko obolenje gde je
sasvim sigurno dokazano da su slobodni radikali direktni i osnovni patogenetski činioci. U
većini slučajeva oni imaju sekundarnu ulogu (tabela 6-5).

Oksidativni stres. Sagledavajući iznete činjenice veoma je važno definisati šta je

oksidativna povreda ili oksidativni stres, kako se normalni adaptivni homeostatski odgovor ne
bi pomešao sa takvim stanjima. Problem definicije otežava činjenica da protrahovano trajanje
adaptivne promene samo po sebi može postati štetno. Uz to SR mogu započeti seriju štetnih
bioloških reakcija, ali one nisu direktno odgovorne za krajnju disfunkciju tkiva ili organa. SR
mogu biti starteri oštećenja, a da u krajnjem ishodu nemaju efekta, a mogu i da izazovu
pogoršanje. Oksidativni stres se definiše kao stanje u kome je izmenjen odnos
antioksidanasa i SR na štetu antioksidanasa i predstavlja potencijalnu opasnost od
nastanka povreda.
Smatra se da oksidativna povreda postoji ukoliko nastaje stanje u kome SR na bilo
koji način umanjuju i menjaju sposobnost za život ili umanjuju i menjaju esencijalne
funkcije ćelija, tkiva ili organizma.

Tabela 6-5. Bolesti i druga stanja u kojima je utvrđeno patogenetsko delovanje reaktivnih
oksidativnih supstanci

Pluća Bilijarni trakt

Normobarična hiperoksična povreda Reperfuzija

Bronhopulmonarna displazija Nesteroidni antinflamatorni lekovi

Inhalacija oksidanasa (SO2, NO,O3 Krv

Azbestoza Delovanje fenilhidrazina, primaquina i sl.

Inhalacija Parquataa, Bleomycin Sulfonamidi, olovo

ARDS Fotooksidacija protoporfirina

Emfizem Malarija

Pušenje Različite anemije

Idiopatska pulmonarna fibroza Favizam

Mozak Oči

Hiperbarična hiperoksična povreda Retinopatija novorođenčadi

Parkinsonova bolest Svetlosna retinopatija

Neurodegenerativne bolesti Katarakta

Neurotoksini (MPTP, 6- Koža

hidrooksidopamin)
Jonizaciono zračenje i sunčanje
Deficit vitamina E
Termička povreda
Ceroidna lipofuscinoza nerava
Delovanje fotosenzitivnih suspstanci
Traumatske povrede, inflamacija, (tetraciklini)
reperfuzija
Kontaktni dermatitis
Kardiovaskularni sistem
Porfirija
Reperfuzija posle infarkta ili
transplantacije Mišići

Ateroskleroza Mišićne distrofije

 Deficit selena Multipla skleroza

Delovanje etanola, Doksorubicina Fizički napor

Bubreg Razna druga stanja

Autoimuna oboljenja Starenje

inflamacija Radijaciona povreda

Delovanje Aminoglikozida i teških Aloksonski dijabetes

metala
Preteran unos gvožđa
Jetra
Radiosenzibilizacija
Reperfuzija
Reumatoid artritis i autoimuna oboljenja
Delovanje halogenih ugljovodeonika, SLA
hinona, gvožđa
Inflamacija (bilo koja)
acetaminofena, etanol

Endotoksin

Lipidna peroksidacija. Lipidna peroksidacija je oksidativno oštećenje koje zahvata ćelijske

membrane. One su usled prisustva polinezasićenih masnih kiselina (PNMK) u membranskim
fosfolipidima i lipoproteinima posebno osetljive na delovanje SR. Slobodni radikali u
interakciji sa PNMK stvaraju lipidne SR koji pokreću autokatalitičnu lančanu reakciju
peroksidacije koja ima progredijentni tok i završava se strukturno funkcionalnim promenama
supstrata tj. ćelijske membrane. OH, HO2 i kompleksi gvožđa sa kiseonikom su sposobni da
generišu lipidne radikale i započnu lipidnu peroksidaciju koja je u principu, ireverzibilan
događaj. Superoksidni radikal koji se najviše stvara u organizmu ne može inicirati ovu
reakciju (slika 6-4.)

Slobodni radikali mogu pokrenuti i peroksidaciono oštećenje plazma lipoproteina male i vrlo
male gustine, kao i masnih kiselina vezanih za albumine. Masne kiseline oštećene
peroksidacijom uklanjaju se delovanjem fosfolipaze-A1, A2 i fosfolipaze-C, a uklanjanjem
hidroperoksida masnih kiselina u membrani nastaje lizofosfolipid. Strukturno lizofosfolipid je
deterdžent i on saponificirajućim delovanjem narušava integritet membrane.

Oksidaciona oštećenja proteina. Delovanjem SR nastaju promene strukture proteina i

nagomilavanje izmenjenih formi enzima što se zapaža posebno u procesu starenja.
Oksidaciona oštećenja proteina nastaju usled reakcije između produkata lipidne
peroksidacije i proteina u "Site-specific" reakcijama H2O2 i Fe2+ i to na mestu vezivanja
metala za enzim.

INICIJACIJA

PROPAGACIJA

PROPAGACIJA

PROPAGACIJA

TERMINACIJA

Slika 6-4. Shematski prikaz faza u nastanku lipidne peroksidacije pri čemu dolazi da
lančanog stvaranja slobodnih radikala

Oksidaciona oštećenja nukleinskih kiselina. Kao rezultat delovanja SR na DNK mogu se

javiti: prekidi jednog lanca, prekidi oba lanca, poremećaji sekvenci između sestrinskih
hromatida, unakrsno povezivanje ("cros-links"), unakrsno povezivanje između DNK i
proteina, modifikacije baza, oštećenja na šećernom ili fosfatnom delu prstena .

Oksidaciona oštećenja ugljenih hidrata. Ugljeni hidrati su neophodni za produkciju

energije (glukoza, fruktoza), ali su i sami podložni oksidacionim oštećenjima. Fiziološki efekti
delovanja SR na ugljene hidrate ogledaju se u oštećenju složenijih molekula koji u svom
sastavu imaju ugljenohidratnu komponentu poput nukleinskih kiselina, proteoglikan
ekstracelularnog matriksa i hijaluronske kiseline.

6.4. Uloga slobodnih radikala u fiziološkim i patofiziološkim procesima

Delujući na opisani način slobodni radikali posebno u uslovima narušene antioksidativne

odbrane i/ili ekscesivnog stvaranja, izazivaju značajna oštećenja makro molekula, a potom
ćelijskih membrana, ćelija, tkiva, organa i organizma u celini. Pored mnogobrojnih dokaza o
uključenosti slobodnih radikala u različita oboljenja i poremećaje (tabela 6-5) i dalje veoma
pažljivo treba odmeravati njihovu ulogu u tim stanjima. Nesumnjivo je dokazano da SR imaju
značajnu i vodeću etiopatogenetsku ulogu u sledećim patološkim stanjima: ishemijsko-
reperfuzionim oštećenjima, inflamciji, starenju, trovanju dikvatom i parakvatom, radijacionom
sindromu, aterosklerozi, neurodegenerativnim oboljenjima i kancerogenezi.

Ishemijsko-reperfuziona oštećenja. Sve eukariotske ćelije na potpunu anoksiju tj. (akutni

nedostatak kiseonika koji može nastati usled različitih razloga, ali je najčešći prekid
cirkulacije -ishemija), reaguju na sličan način (slika 6-5). U uslovima potpune anoksije
nastaje naglo iscrpljivanje energetskih rezervi. Nivo adenozin trifosfata (ATP) i
fosfokreatinina (PCr) opada do zanemarljivih koncentracija u svim tkivima, a brzina pada
zavisi od rezerve substrata i kiseonika. Gubitak energenata najbrži je u ćelijama nervnog
tkiva, nešto je sporiji u srčanom mišiću, a neka tkiva mogu izdržati i duži period što zavisi od
njihove aktivnosti. Gubitak energije uzrokuje prestanak rada membranskih jonskih pumpi i
enzimskih sistema što ima za posledicu narušavanje potencijala mirovanja mebrane i
nemogućnost održavanja koncentracionih gradijenata natrijuma, kalijuma i kalcijuma. Dolazi
do ulaska natrijuma, kalcijuma i vode u ćeliju, uz istovremeni izlazak kalijuma iz ćelije. Ulazak
kalcijuma aktivira fosfolipaze, posebno fosfolipazu A2 koja započinje razgradnju ćelijskih
fosfolipida (PL) stvarajući slobodne masne kiseline, od kojih je najznačajnija arahidonska
(AA). Uz aktiviranje fosfolipaza kalcijum aktivira proteolitične enzime koji razaraju citoskelet
(CS), a mogu da oštete i jedro. Istovremeno se u mitohondrijama usled obimne hidrolize ATP
u AMP, nagomilava hipoksantin (XP). Povišen nivo kalcijuma aktivira konverziju ksantin
dehidrogenaze (XD) u ksantin oksidazu (XO), favorizujući nastanak superoksidnog anijona.
U neuronima dolazi do oslobađanja ekscitatornih amino kiselina (glutamat, aspartat) koje
aktiviraju n-methyl-D-aspartat (NMDA) receptore kao i non-NMDA receptore. Depolarizacija
dodatno aktivira NMDA receptore i ekscitatorne amino kiseline prekomerno ulaze u ćeliju
delujući ekscitocitotoksično. Usled nedostatka kiseonika metabolizam glukoze prebacuje se
na anaerobni put pri čemu se razvija acidoza usled nagomilavanja laktata kao i
nemogućnosti uklanjanja ugljen dioksida. Tako se ćelijski elementi dodatno oštećuju. Ukoliko
stanje ishemije progredira nastale reverzibilne promene prelaze u ireverzibilna strukturna
oštećenja koja se završavaju nekrozom ćelije.

Slika 6-5. Ishemijsko reperfuziona povreda na primeru neurona. Celovito objašnjenje dato
je u tekstu.

Uspostavljanje ponovnog dotura kiseonika (reoksigenacija, reperfuzija) izaziva sasvim novu

situaciju. Laktat i metabolički produkti ishemije vezuju vodu i dovode do nastanka osmotskog
edema što može izazvati rupturu ćelijskih organela i mitohondrija. Oporavak energetskih
rezervi i jonskih pumpi je obično usporen usled hipoperfuzije koja je rezultat vazospazma
kapilara u kojima dolazi i do nagomilavanja eritrocita i granulocita. U uslovima reperfuzije
nastaje obimno i brzo stvaranje slobodnih radikala, koji uz konsekventno oštećenu
antioksidativnu odbranu razvija stanje oksido-reduktivnog stresa, koji ispoljava destruktivne
efekte na energetski već iscrpljene ćelije. Oksidativni stres dodatno pogoršava mikrocirkulaciju,
razara kolagen, ćelijske membrane (lipidna peroksidacija) i oštećuje jedarni materijal. Na slici
28 prikazano je i naznačeno kako i koji slobodni radikali učestvuju u ishemijsko reperfuzionoj
povredi. Uz SR u reperfuzionoj povredi značajno učestvuju i produkti arahidonske kiseline
(prostaglandini, tromboksani, leukotrieni), koji imaju vodeću ulogu u inflamatornoj reakciji.
Restauracija energenata putem oksidativne fosforilacije može dovesti do masovnog ulaska
kalcijuma u mitohondrije. Usled osmotskog šoka nastaje njihov edem, te dolazi do njihovog
prskanja i novog dodatnog curenja SR, što može indukovati lipidnu peroksidaciju, oštećenje
membrane i ćelijsku smrt. Stvaranje azot oksida (NO) u toku reoksigenacije, putem aktivacije
azot oksid sintaze, usled povišenog nivoa kalcijuma umesto relaksacije glatke muskulature
krvnih sudova, dovodi do vezivanja NO sa superoksidnim anijonom i hidroksiradikalom pri
čemu se stvaraju peroksinitriti. Ovi SR imaju izuzetno poguban uticaj na DNK i lipide
membrana, indukujući lipidnu peroksidaciju i programiranu smrt ćelije (apoptozu).

Učešće slobodnih radikala u procesu starenja. U toku poslednje dekade XX veka utvrđeno
je da SR imaju značajnu ulogu u procesu starenja. Podaci su mnogobrojni, ali nema jedne
konzistentne teorije, već postoje tri. Jedna od njih smatra da SR učestvuju u procesu starenja
tako što tokom vremena izazivaju oksidativno oštećenje mitohondrijalne DNK u postmitotičnim
ćelijama. Ovaj proces dovodi do mutacija koje koče dalju ćelijsku deobu, a sa druge strane
izaziva energetski disbalans čime se narušava dinamika fizioloških procesa čime ćelije postaju
manje vijabilne. Druga tzv. somatska mutaciona teorija, pretpostavlja da je akumulacija
mutirane DNK odgovorna za starenje, jer je između ostalog narušena i genska kontrola faktora
antioksidativne odbrane. U takvim uslovima poremećena antioksidativan odbrana omogućava
da SR i dalje oštećuju (mutiraju) DNK, čime se razvija circulus viciosus. Glavni mehanizam
delovanja SR je oksidacija lanaca DNK pri čemu dolazi do različitih oštećenja.

Delovanje slobodnih radikala u intoksikacijama. Mehanizmi delovanja različitih toksina

uključuju njihov uticaj na produkciju SR, funkcionalnost antioksidativne odbrane, energetski
balans i gensku kontrolu činilaca oksido-reduktivnog stanja. Toksini koji koče oksidativnu
fosforilaciju dovode do oštećenja mitohondrija, pri čemu nastaje poremećaj elektronskog
transporta i velika produkcija SR. Uz energetski disbalans u tim stanjima SR pokazuju svoju
rušilačku snagu, naprosto sagorevajući ćelije. Izrazit primer delovanja toksina po ovom
mehanizmu čine herbicidi organofosfornog porekla dikvat i parakvat. Mnogi drugi toksini
deluju preko SR, ali je dokazivanje njihovog štetnog efekta veoma teško, jer ne postoje
adekvatni načini dokazivanja. Posebno se ovo odnosi na delovanje različitih kancerogena,
gde je veoma teško usled minimalnog, kumulativnog, usporenog i protrahovanog delovanja
jasno ukazati na štetno delovanje. Duvanski dim koji sadrži nekoliko stotina različitih
sastojaka, svoj kancerogeni i aterogeni učinak ostvaruje između ostalog delujući preko SR i
narušavanja antioksidativne odbrane.

Oksidoreduktivni stres i prenos celularnih signala. Slobodni radikali i njihovi metaboliti,

kao što je ranije rečeno, uključeni su u mnogobrojne procese ćelijske signalizacije, delujući
kao intracelularni medijatori i modulatori. Svaki stimulus koji poremeti ravnotežu stvaranja i
uklanjanja SR izazvaće poremećaje signalnih puteva u kojima oni učestvuju, što se može
manifestovati od biohemijskih poremećaja, do poremećaja faktora transkripcije i indukcije
ekspresije gena. Smatra se da poremećeno redoks stanje i na ovaj način učestvuje u
etiopatogenezi neurodegenerativnih oboljenja (Parkinsonova i Alzheimerova bolest,
Hutingtonova horeja), aterosklerozi, dijabetesu i idiopatskoj hipertenziji.
Uloga slobodnih radikala u procesu kancerogeneze. SR na više načina deluju na
nastanak tumora. Glavni put delovanja SR u procesu kancerogeneze odvija se preko
njihovog delovanja na lanac DNK koji na različite načine oštećuju. Oštećena DNK izaziva
dalje poremećaje preko direktne genske aktivacije, kojoj doprinosi aktivacija transkripcionih
faktora, čime dolazi do indukcije onkogena i kancerogeneze.

Uloga slobodnih radikala u inflamaciji. Inflamacija predstavlja reakciju vaskularizovanog

tkiva na lokalnu povredu koja može biti veoma različite prirode poput: fizičke (mehanička,
toplotna, radijaciona), hemijske i biološke (infektivni agensi). Kao što je Celsus opisao u I
veku n.e. postoje četiri kardinalna znaka inflamacionog
odgovora: rubor (crvenilo), tumor (otok), calor (toplota) i dolor (bol), Galen je u II veku dodao
i peti znak functio laesa (funkcionalno oštećenje). Akutni inflamacioni odgovor se odlikuje
brzim nastajanjem, promenama funkcija i oštećenjem tkiva. Promene se događaju na
lokalnom nivou, ali veoma brzo dolazi i do sistemske reakcije koja je poznata kao akutno-
fazni odgovor, a manifestuje se promenama nivoa proteina u plazmi poznatih kao
akutnofazni reaktanti. Manifestacije inflamatorne tj. zapaljenske reakcije mogu se podeliti na
vaskularnu i celularnu fazu.

Vaskularna faza inflamacionog odgovora. Vaskularna ili hemodinamska faza se razvija

neposredno po nastanku povrede i manifestuje se konstrikcijom malih krvnih sudova u zoni
povrede. Vazokonstrikciju prati vazodilatacija arteriola i venula, koje snabdevaju povređenu
zonu, što rezultira nastankom kongestije i pojavom crvenila i povišene temperature na mestu
povrede. Ova hiperemija je praćena povećanom propustljivošću kapilara čime se omogućava
transudacija tečnosti i nastanak otoka, a usled oslobađanja medijatora generiše se bol uz
nastajanje funkcionalnog oštećenja. Ovakva reakcija ima zaštitni efekat jer se izlaskom tečnosti
iz kapilara u povređeno tkivo vrši dilucija toksičnih i iritacionih agenasa, dok u kapilarima dolazi
do agregacije trombocita i začepljenja čime se sprečava širenje štetnih činilaca, posebno
mikroorganizama.

Zavisno od stepena ozbiljnosti povrede vaskularna faza može biti:

- kratkotrajna, prolazna (kod malih sitnih povreda);

- protrahovana (traje više dana kod ozbiljnih povreda pri čemu dolazi do oštećenja
krvnih sudova;

- odložena (hemodinamski odgovor se javlja posle više časova od delovanja štetnog

činioca, odlika radijacionih povreda poput sunčanja).

Celularna faza inflamatornog odgovora. Celularni odgovor u akutnom zapaljenju odlikuje

se kretanjem i nakupljanjem leukocita (neutrofila, eozinofila, bazofila i monocita) u zoni
povrede. Leukociti veoma brzo dijapedezom počinju da se kreću, prolazeći kroz pore između
endotelnih ćelija i izlaze u žarište zapaljenja. Neutrofili najbrže prolaze, mononukleari nešto
sporije, dok limfociti ne prolaze dijapedezom već se transportuju kroz endotelne ćelije
(emperiopoleza). Izašli neutrofili se više ne vraćaju u cirkulaciju, već ostaju na mestu, gde im
je životni vek kratak. Na mestu povrede mnogi biomolekuli aktiviraju leukocite, tako da oni
pokazuju povećanu aktivnost i osetljivost da reaguju i iskazuju pojačanu adherentnost i
sekretornost. Uz pojačanu migraciju, neutrofili u inflamaciji pokazuju i pojačanu adherenciju
prema endotelnim ćelijama, te se akumuliraju u blizini inflamacionog žarišta. Raspoređeni u
zoni povrede, neutrofili počinju da fagocituju opsonizovane partikule i da sekretuju granule u
okviru fagocitnih vakuola, a potom i ekstracelularno. Azurofilne granule neutrofila sadrže
konstitutivne proteolitične enzime (katepsin G, elastazu, proteinazu 3) i veći broj antibiotskih
(baktericidnih) proteina (mijeloperoksidazu, defensin, azurocidin, baktericidno-permeabilni
protein, lizozome, kiselu hidrolazu). Aktivirani leukociti, posebno neutrofili u žarištu zapaljenja
pokazuju izrazito povećanje utroška kiseonika, što se naziva “respiratornom eksplozijom”
(respiratory burst-). Ovo stanje nastaje usled aktivacije oksidativne katalize i jednovalentne
redukcije kiseonika u superoksidni anijon uz utrošak NADPH, nastalog u heksozno-
monofosfatnom šantu. Neto reakcija je sledeća:

2O2 + NADPH  2O2- + NADP+ + H+

Formirani superoksidni anijon (O2- ) se dizmutuje u H2O2 koji se dalje konvertuje u

hidroksiradikal i druge SR. Spontana dizmutacija dva superoksidna jona je brza u kiseloj
sredini, u neutralnoj pH vodonik peroksid nastaje enzimski katalizovanom (SOD)
dizmutacijom superoksidnog anjona. Vodonik peroksid može nastati u fagocitima direktnom
dvoelektronskom redukcijom molekulskog kiseonika. Pored NADH-oksidaznog sistema u
neutrofilima postoji i mijeloperoksidaza-H2O2-halogeni sistem. Ovaj hem-zavisni enzim je
prisutan u azurofilnim granulama neutrofila iz kojih tokom aktivacije prelazi u fagocitne
vakuole i ekstracelularni prostor. U reakciji sa vodonik peroksidom nastaje enzim-supstrat
kompleks koji može da oksiduje različite halogene elemente stvarajući reaktivna toksična
jedinjenja. Kako je hlor najprisutniji u neutrofilima, obično nastaje hipohlorna kiselina, koja
kao jako oksidaciono sredstvo stvara veoma reaktivna jedinjenja. U reakciji sa superoksidnim
anjonom nastaje hidroksilni radikal, a sa H2O2 nastaje singlet kiseonik. Reagujući sa
slobodnim aminokiselinama ili amonijumovim jonom nastaje monohloramin radikal jon koji
ima izrazito antibaktericidno delovanje.

Slika 6-6. Shematski prikaz etiopatoloških mehanizama uključenih u inflamaciju sa

posebnim osvrtom uloge slobodnih radikala.

Respiratorni ili oksidativni prasak je veoma moćno oružje kojim raspolažu leukociti pri
ostvarivanju mikrocidne uloge, ali kako neki od ovih SR mogu dugo da žive (monohloramin
anjon ima poluživot od 18 časova) oni učestvuju u inaktivaciji toksina i neinfektivnih čestica
(imunoglobulina, komponenti komplementa). Sa druge strane, nekontrolisana i prekomerna
reakcija može dovesti do oslobađanje SR u okolno tkivo gde će oni pokazati svoju rušilačku
sposobnost. U zapaljenskom procesu stvara se i prekomerna količina NO koja reaguje sa SR
stvarajući peroksinitrite koji potenciraju štetni učinak. Respiratorna eksplozija može biti
indukovana nezavisno od drugih funkcija leukocita. SR u inflamaciji imaju značajnu ulogu, ali
ukupni negativni ili pozitivni efekti zavisiće od jačine i obima zapaljenskog procesa (slika 6-
6).

Hipoksija i okidoreduktivni stres su bazni mehanizmi na osnovu kojih većina patogenih

faktora koje čemo dalje izučavati povređuju ćelije i tkiva, a time i ceo organizam.
 7.0 DELOVANJE TERMIČKIH FAKTORA

Živorad Maličević

Biološki organizam raspolaže toplotnom energijom (toplotom), a stepen zagrejanosti naziva

se temperaturom. Homeotermni organizmi su oni koji imaju sposobnost da svoju unutrašnju
temperaturu održavaju unutar određenog ranga i da ona ne zavisi direktno od okoline kao što
je slučaj sa poikilotermnim organizmima. Svi homeotermni organizmi se nazivaju toplokrvnim
dok su poikilotermni organizmi hladnokrvni jer im temperatura organizma zavisi od
temperature okoline. Tokom evolucije kao sve sisarske vrste i čovek je stekao sposobnost da
održava konstantnu telesnu temperaturu zahvaljujući termoregulacionim mehanizmima. Oni
regulišu stvaranje toplote u organizmu (hemijska termogeneza) koja nadomeštava izgubljenu
količinu toplote u toku rada koji vrši organizam (fizikalna termoregulacija). Termoregulacija je
fiziološki proces koji uključuje mnogobrojne mehanizme čiji je cilj da se telesna temperatura
održi u optimalnim granicama neophodnim za odvijanje metaboličkih procesa organizma.
Veliki broj egzogenih i endogenih činilaca utiče na proces termoregulacije pri čemu
temperatura okoline predstavlja nezaobilaznu konstantu termoregulacionih mehanizama.
Usled delovanja svih pomenutih činilaca variranje temperature kod čoveka ima određene
karakteristike koje su saglasne cirkadijalnom ritmu budnosti i spavanja. Osnovni termogram
čoveka pokazuje bifazno sinusoidno kretanje tokom dana i noći. Najniža temperatura se
beleži oko 6 sati ujutru kada iznosi 36,3°C, a najveća je u posle podnevnim satima oko 17
časova kada dostiže 37,3°C. Oblik temperaturnog dijagrama trpi oscilacije u normalnim
fiziološkim uslovima (menstrualni ciklus kod žene), ali znatno češće pri delovanju infektivnih
patogena i kod postojanja zapaljenja. Oblik variranja temperature tada ima dijagnostički
značaj. Merenje temeperature pokazuje da ona varira i od regiona do regiona. Najstabilnija je
unutar mozga i organa grudne i trbušne duplje koje se nazivaju jezgrom tela, dok spoljašnji
omotač organizma (ljuska) koju čine koža, kosti i mišići, nešto varira. Održavanje jezgrovne
temperature je od izuzetnog značaja jer naši unutrašnji organi, posebno mozak traže stabilne
uslove za svoj rad. Najpreciznije merenje jezgrovne (unutrašnje) temperature se dobija kada
se ona meri rektalno i obično je za 0,5°C veća od aksilarne.

Glavnu ulogu u termoregulaciji ima termoregulacioni centar u hipotalamusu. U uslovima

smanjenja telesne temperature termoregulacioni centri forsiraju procese termogeneze
(hemijske) dok smanjuju procese odavanja toplote (fizička termogeneza), suprotno se
događa kada telesna temperatura poraste. U uslovima povećane potrebe proizvodnje toplote
najveći značaj imaju mišići čijim se radom stvara najveća količina telesne toplote. U miru
unutrašnji organi stvaraju mnogo više toplote od mišića odnos 4:1.

Eliminacija telesne toplote vrši se u najvećoj meri (60%) radijacijom-zračenjem (infra

crvenim), putem znojenja (perspiratio sensibilis do 25%), strujanjem vazduha (konvekcija
12%), direktnim vođenjem toplote sa površine kože na okolne predmete (kondukcija 3%) i
isparavanjem vode preko kože i pluća (perspiratio insensibilis).

Da bi se izbeglo opterećenje održavanja termoregulacije u nepovoljnim temperaturnim

uslovima, čovek traži ili stvara uslove življenja u optimalnom nivou temperature okoline.
Organizam je tokom evolucije razvio određene adaptivne mehanizme koji ga štite od
nepovoljne temperature okoline, bilo da je visoka ili niska. Ovi adaptivni mehanizmi
kompenzuju nepovoljnu ambijentalnu temperaturu do određenog nivoa, a zatim dolazi do
narušavanja homeostaze organizma što se manifestuje promenom telesne temperature,
narušavanjem mnogobrojnih metaboličkih procesa i oštećenjem ćelija, tkiva i organa.

Izlaganje organizma veoma visokim temperaturama može izazvati opekotine tj. direktno
oštećenje ćelija i tkiva koji u tom slučaju ne mogu amortizovati delovanje velike količine
toplotne energije. Visoka temperatura direktno izaziva koagulaciju i denaturaciju proteina i
drugih sastojaka ćelije što dovodi do smrti ćelije. Izazivajući koagulaciju krvnih sudova
ostavlja ćelije bez nutritivnih materija i kiseonika, pri čemu nastaju ishemijska oštećenja.
Povećane ambijentalne temperature kada deluju produženo i kada prekorače snagu
adaptivnih termoregulacionih reakcija, izazivaju opšte pregrejavanje organizma (hipertermiju)
koja može imati različite ishode sve do smrti.

Delovanje hladnoće (niskih temperatura) direktno oštećuje ćelije izazivajući stvaranje ledenih
kristala u citoplazmi usled čega nastaje raspadanje (liza) ćelija. Drugi mehanizam je
indirektan. U pokušaju da se zaštiti od gubitka toplote organizam izaziva vazokonstrikciju u
površinskim krvnim sudovima (posebno otkrivenih delova tela) čime nastaje usporeno ili
potpuno prekidanje snabdevanja nutritivnim materijama i kiseonikom što izaziva posledičnu
ishemiju ćelija i tkiva. Usporeni protok krvi, uz izmenjene metaboličke uslove, čini da nastaje
zapušavanje krvnih sudova krvnim elemenrima što dodatno prekida oksigenaciju tkiva.
Produženo delovanje hladnoće izaziva smanjenje telesne temperature (hipotermiju).

7.1. Hipertermija

Produženo izlaganje visokoj spoljašnjoj temperaturi usled delovanja toplog vazduha,

sunčanog zračenja, tople mikroatmosfere (rudnici, livnice metala, podmornice, strojarnice
brodova, velike kuhinje, kotlarnice....) ili uranjanja u toplu vodu dovode do hipertermije tj.
pregrejavanja organizma. Uz pomenute egzogene uzročnike hipertermije, može nastati i
endogena hipertermija usled poremećenog rada termoregulacionog centra, ili prisustva
endogenih pirogena (supstanci koje narušavaju rad termoregulacionog centra).

Nastanak hipertermije dodatno pospešuju faktori koji narušavaju fizičku termogenezu kao što
su vlažna atmosfera, neodgovarajuća odeća, fizički napor i prevelika telesna masa. Vlažna
atmosfera (tropski krajevi, kotlarnice i mašinska odeljenja brodova, rudnici) onemogućava
isparavanje znoja preko tela pri čemu se gubi najviše toplote, već se organizam kupa u
znoju, te ostvaruje mnogo manji gubitak toplote. Odeća posebno gumirana i plastificirana
onemogućava, ventilaciju i isparavanje čime se povećava akumulacija toplote. Fizički rad
usled povećanog angažovanja mišića stvara veću količinu toplote i u uslovima povišene
spoljne temperature >37°C dovodi do hipertermije. Ugojenost je rizičan faktor jer je masno
tkivo dobar izolator pa se toplota nakuplja unutar organizma. Starosna dob, oboljenja
kardiovaskularnog sistema, kao i režim ishrane, imaju udela u termogenezi pa mogu uticati
na nastanak hipertermije.

7.1.1. Patogeneza hipertermije

Bez obzira na delovanje toplotnih etioloških faktora, hipertermija se postupno razvija i
nastaće tek kada organizam iscrpi adaptivne mehanizme i kapaciteti hlađenja budu
prevaziđeni.

Hipertermija se razvija etapno i dok je god unutrašnja temperatura u granicama normale,

organizam je u kompenzatornoj fazi, a kada unutrašnja temperatura počne da raste nastaje
dekompenzaciona faza i hipertermija.

Kompenzatorna faza. Suprostavljajući se porastu unutrašnje temperature organizam forsira

mehanizme odavanja suvišne toplote. Periferni krvni sudovi se šire, pojačava se znojenje
(perspiratio sensibilis), disanje je ubrzano (perspirati insensibilis, kod životinja dahtanje) i
smanjuje se mišićni rad (mirno ležanje). Dolazi do preraspodele cirkulatornog volumena,
nastaje vazokonstrikcija u unutrašnjim organima, dok je u telesnoj ljusci vazodilatacija. Srčana
radnja je ubrzana, ali je krvni pritisak normalan. Usled pojačanog rada srca i povećanog
venskog priliva povećava se minutni volumen i povećava potrošnja kiseonika, te nastaje
nesvrsishodno povećavanje metabolizma čime se povećava hemijska termogeneza i stvaranje
toplote. Ukoliko nepovoljni toplotni činioci nastave da deluju kompenzatorna faza prelazi u
dekompenzatornu fazu u kojoj dolazi do porasta unutrašnje tj. rektalne temperature.

Dekompenzatorna faza (hipertermija). Gubitak tečnosti znojenjem izaziva dehidrataciju što

se odražava na smanjenje cirkulacionog volumena (hipovolemija) uz nastajanje zgušnjavanja
krvi (hemokoncentracija) i pojačavanja kardiovaskularnog kompenzatornog mehanizama.
Srčani rada se ubrzava (tahikardija), nastaje i hiperventilacija uz profuzno znojenje.
Kompenzatorni mehanizmi se iscrpljuju i unutrašnja temperatura raste. Porast temperature
ubrzava metaboličke procese i povećava stvaranje toplote što nadalje pogoršava
hipertermiju. Porast unutrašnje temperature izaziva poremećaj rada svih organa, ali u prvom
redu CNS i kardiovaskularnog sistema. Najteži poremećaj nastaje kada dođe do
vazomotornog kolapsa. Tada tonus krvnih sudova unutrašnjih organa opadne i uz perifernu
vazodilataciju izazove pad krvnog pritiska. Pad pritiska i hemokoncentracija izazivaju prekid
perfuzije i nastanak hipoksije. Pregrejavanje i hipoksiju najteže podnosi mozak. Posle faze
ekscitacije moždane funkcije ulaze u fazu inhibicije koja se iskazuje u vidu pospanosti i
prelazi u komu.

7.1.2. Klinički oblici hipertermije

U zavisnosti od jačine i brzine delovanja pomenutih toplotnih faktora hipertermija se ispoljava

u nekoliko različitih kliničkih oblika. Najčešći oblici hipertermije u našim uslovima su toplotna
sinkopa, sunčanica i toplotni grčevi, dok su hipertermički kolaps i toplotni udar ređi.

Toplotna sinkopa. Delovanje velike toplote kod čoveka može dovesti do gubitka svesti.
Koža je u tom slučaju hladna i vlažna; puls je mekan i slabo palpabilan uz postojanje
hipotenzije. Stanje je prolazno, a osobu treba staviti da leži u hladnoj i prozračenoj prostoriji
uz davanje hladnih napitaka.

Sunčanica. Sunčanica (sunčani udar) se javlja pretežno leti. Da bi se ona pojavila

neophodno je da se na hipertermiju nadoveže radijaciono delovanje sunčevih zraka
(insolacija) posebno na nezaštićenu površinu kože glave i potiljka. Javlja se često kod mlađih
osoba koje se leti izlažu prekomernom sunčanju, ne obraćajući pažnju na upozorenja o jačini
insolacije, niti preduzimaju mere adekvatne zaštite.
7.1.3. Kliničke manifestacije hipertermije

 Toplota deluje na moždane opne i mozak izazivajući različita oštećenja (od proširenja
kapilara, patehijalnog krvarenja do krvarenja) zavisno od količine apsorbovane
energije.
 Širenje moždanih opni izaziva glavobolju, a zagrevanje mozga za 1-3°C više od
ostalog tela uzrokuje pojavu ekscitiranosti, nelagodnosti, mentalne konfuzije,
nesvestice, vrtoglavice, porasta pritiska likvora (cerebrspinalne tečnosti) i u težim
slučajevima vazomotornog kolapsa, kome i smrti.

7.1.4. Lečenje hipertermije

 Obolelog treba ukloniti sa sunca, dati mu da pije osvežavajuće napitke i po potrebi

analgetike.

Toplotni grčevi. Grčevi skeletne muskulature ekstremiteta i trbuha nastaju pri izlaganju
toploti i pojačanom fizičkom radu (ložači kotlova, rudari, vatrogasci, livci, vojnici na maršu,
sportisti). Uzrok nastanka ovih grčeva je gubitak vode (dehidratacija) i prateći gubitka soli
(NaCl).

Kliničke manifestacije:

 Koža je hladna i vlažna, mogu nastati i mišićni grčevi.

 Rektalna temperatura je normalna ili malo povišena.

Lečenje:

 Pijenje vode sa natrijum hloridom, može i infuzija 0.9% izotonog rastvora NaCl.
 Preporučuje se da ugrožene osobe profilaktički uzimaju vodu sa dodatkom soli.
 Stanje pogoršava pijenje vode, ako se ne dodaje so.

Toplotna iscrpljenost. Toplotna iscrpljenst je sistemski poremećaj usled dugotrajnog rada u

uslovima vlažne toplote ili boravka u tropskim krajevima. Nastaje usled dehidratacije, gubitka
soli ili kombinacije oba ova faktora. Javlja se i kod aklimatizovanih osoba kada imaju
promene na koži (pojačana epitelizacija, nehigijena, ili oboljenje) koje smanjuju znojenje.
Ukoliko nedostatak soli izaziva toplotnu iscrpljenost obično se javlja kod osoba koje nisu
aklimatizovane na toplotu, mnogo se znoje, piju nekontrolisano vodu, ali ne unose so.

Kliničke manifestacije:

 Ukoliko je dehidratacija uzrok toplotne iscrpljenosti postoji jak osećaj žeđi i opšte
slabosti uz javljanje simptoma od strane CNS sa slabom mišićnom koordinacijom.
 Kod težih stanja javlja se hipertermija, psihotični poremećaji, delirijum i koma.
 Ukoliko dođe do insuficijencije kardiovaskularnog sistema stanje može da se pogorša
i da dođe do toplotnog udara.
 Javljaju se grčevi, muka, gađenje i povraćanje, osoba je bleda, malaksala, ima
tahikardiju i hipotenziju, a javlja se i dijarea.

Lečenje:

 Obolelog smestiti da leži u hladnoj prostoriji i pojiti ga obilno tečnošću (voda, voćni
sokovi) sa dodatkom soli.
 Ukoliko oboleli ne može da pije uključiti infuziju izotonog rastvora (0,9% NaCl i 5%
glukozu) i u težim slučajevima gde je prisutna intoksikacija vodom davati hipertoni
rastvor NaCl.

Hipertermički kolaps. Nasuprot toplotnoj sinkopi koja je uglavnom benigna po prirodi

hipertermički kolaps je izuzetno opasno stanje. Kompenzatorni mehanizmi periferna
vazodilatacija, tahikardija, hiperventilacija i obilno znojenje pri delovanju velike toplote mogu da
dovedu do vazomotornog sloma cirkulacije u telesnom jezgru. Nastaje hipoperfuzija i zastoj u
kapilarnom koritu i razvija se cirkulatorni šok koji veoma lako prelazi u ireverzibilnu fazu i
dovodi do smrti.

Kliničke manifestacije:

 Rektalna temperatura je povišena ne ekstremno, koža bleda i vlažna, dominiraju

simptomi šoka (tahikardija, hipotenzija, srčana slabost). Puls je ubrzan, mekan i teško
se palpira.
 Hipoperfuzija organa dovodi do oštećenja tkiva i ćelija, na što je mozak najosetljiviji,
pa dominiraju živčani simptomi.
 Javlja se glavobolja, zujanje u ušima, malaksalost, vrtoglavica, mrak pred očima,
nesvestica i poremećaji svesti.
 Dalje produbljivanje cirkulatornog šoka dovodi do komatoznog stanja i smrti.

Lečenje:

 Ovo izuzetno ozbiljno stanje zahteva nadomeštanje cirkulacionog volumena (infuzije

slanih rastvora), jačanje rada srca i održavanje minutnog volumena.
  Tonizaciju vaskularnog sistema i održavanje adekvatne ventilacije i balansa tečnosti.
 Pored svih hitno preduzetih mera lečenja hipertermički kolaps ima izuzetno visok
letalitet.

Toplotni udar. Ovo stanje karakteriše poremećaj funkcije termoregulacionih mehanizama

(odavanja toplote) i gubitak svesti. Prepoznaje se po ekstremnom skoku telesne temperature
praćenom prestankom znojenja. Do hiperpireksije dolazi usled dugotrajnog izlaganja vrućini
ili usled ekscesivnog fizičkog napora u vreloj mikroklimatskoj atmosferi. Ranije pomenuti
predisponirajući faktori radne okoline, starosna dob, slaba fizička kondicija, postojanje
kardiovaskularnih oboljenja, alkoholizam, gojaznost su od značaja za nastanak toplotnog
udara. Uz pomenuto u etiopatogenezi glavnu ulogu igra oštećenje termoregulacionog centra
sa zaustavljanjem znojenja. Visoka telesna temperatura oštećuje ćelije i tkiva. Prisutni su
znaci oštećenja skeletne muskulature, teška iscrpljenost i smrt su najčešće rezultat
oštećenja parenhimatoznih organa u prvom redu mozga, srca, jetre i bubrega. Morfološke
promene su različitog intenziteta od otoka, tačkastog krvarenja, kapilarnog krvarenja,
infiltracije kapilara i nekrotičnih ognjišta.

Kliničke manifestacije:

 Dominiraju simptomi oštećenja CNS.

 Javlja se glavobolja, vrtoglavica, nagon na povraćanje, svest je pomućena, javlja se
konfuzija, praćena poremećajem vida i konvulzijama.
 Poremećaji svesti mogu uznapredovati od pospanosti do duboke kome što sve
rezultira smrću.
 Koža je topla, suva i crvena.
 Rektalna temperatura može dostići i 43°C.
 Puls je ubrzan, ali i jak, jer je krvni pritisak najpre povišen uz brzo vraćanje na normalu,
a potom opada i tada puls postaje mek i filiforman.
 Disanje je ubrzano, plitko, često nepravilno sa zastojima.

Lečenje:

 Održavanje optimalne prolaznosti vazdušnih puteva, veštačko disanje i davanje

kiseonika.
 Pristupiti odmah brzom rashlađivanju tela i smanjenju telesne temperature. Žrtvu
osloboditi odeće i obuće i ako postoje uslovi potopiti je u kadu sa hladnom vodom ili
celo telo uviti vlažnim čaršavim i često menjati. U najgorem slučaju razgolićenu osobu
staviti u hladovinu isprskati hladnom vodom i hladiti lepezom.
 Meriti rektalnu temperaturu i kada stigne do 38°C prestati sa hlađenjem, ali
temperaturu i dalje opservirat i ako poraste opet primeniti rashlađivanje.
 Preduzimati reanimaciju kardiovaskularnog sistema održavati minutni volumen srca,
nadoknaditi tečnost i elektrolite.

7.2. Lokalna hipertermija -opekotine (combustio)

Opekotina je lokalna povreda kože izazvana lokalnim dejstvom toplote, jer veliku toplotnu
energiju organizam ne može korisno apsorbovati. Opekotine pretežno izaziva kontakt kože
sa vrelim vazduhom, zagrejanim tečnostima, zagrejanim i usijanim predmetima, ali slične
povrede izazivaju i hemikalije (kaustična soda, koncentrovane kiseline), tečni azot, radijacija
(insolacija-ultravioletni zraci) i električna struja. Većina opekotina nastaje direktnim
delovanjem patogenog toplotnog faktora dok opekotine kod radijacije nastaju indirektno
(energiju zračenja apsorbuju ćelije i tkiva pri čemu dolazi do koagulacije i oštećenja ćelijskih
membrana i organela). Kod električne struje specifični činilac delovanja je otpor tkiva njenom
kretanju pri čemu se oslobađa velika količina toplote uz elektrolitičke efekte. Zato su često
oštećenja izazvana električnom strujom mnogo veća unutar organizma nego na površini.

Obim i stepen oštećenja kože zavisiće od: jačine toplotnog izvora, vremena delovanja i
fizičko hemijskih osobina izvora toplote. Usled male specifične mase vreo vazduh ili para
nema veliki toplotni kapacitet tako da on u odnosu na vrelu tečnost izaziva opekotine manjeg
stepena. Materije veće gustine imaju veći toplotni kapacitet tako će kontakt sa usijanim
komadom metala izazvati duboku, ali ograničenu opekotinu. Opekotine su najčešće površne
i najizraženije su u površnim slojevima kože. Opekotine izazvane vrelim tečnostima nazivaju
se oparotine (ambustio). Dubina i stepen oštećenja zavise od dužine trajanje delovanja
toplotnog izvora, ali i od visina temperature i njegovo agregatnog stanja. Na težinu kliničke
slike utiče još i veličina zahvaćene površine i lokalizacija opekotina.

7.2.1. Patogeneza opekotina

Koža predstavlja barijeru i štiti organizam od prodora infekcije, gubitka tečnosti, učestvuje u
termoregulaciji, senzorni je i imunski organ. Kod većine opekotina najviše je povređena koža
i u patološkom nalazu dominiraju poremećaji njenog funkcionisanja. Glavni problem pri
nastanku opekotine predstavlja gubitaka tečnosti koji nastaje iz više razloga. Toplota direktno
oštećuje krvne sudove i kapilare (kogulacija i nekroza, oni manje povređeni postaju propusni
za belančevine plazme usled čega se tečnost nakuplja u intersticijumu. Istovremeno
patološko delovanje toplote čini da se iz povređenih ćelija tkiva i kapilara oslobađaju
vazoaktivne supstance (histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandini, citokini i slobodni
radikali) koje povećavaju propustljivost ne samo lokalnih već i udaljenih krvnih sudova. Usled
toga se javlja opšta reakcija organizma na povredu i edemi se javljaju generalizovano.
Gubitak plazme (plazmoreja) preko otvorenih opečenih površina i unutrašnji edemi čine da je
u početku najozbiljniji problem dehidratacija dok se kasnije nadovezuje problem održavanja
telesne temperature i opasnost od infekcije. Dehidratacija uz oštećenja tkiva i posebno
senzornih receptora i nervnih završetaka u ranom stadijumu opekotine (6-12 časova) može
izazvati razvoj hipovolemijskog šoka. Nastajanje edema je opasno jer uz raspadne produkte
oštećenih ćelija i tkiva koji izazivaju intoksikaciju, kompromituje mikrocirkulaciju i stvara
uslove za hipoksiju na koju su posebno osetljivi mozak, srce i bubrezi. Kada su prisutna
velika oštećenja ćelija one prskaju i u cirkulaciji nastaje hiperkaliemija koja može narušavati
rad srca do zaustavljanja. Poremećaj rada mozga obično je rezultat edema i hipoksije koji
oštećuju neurone i narušavaju funkcionisanje CNS. Usled dehidratacije usporen je protok
krvi kroz bubrege, smanjeno je stvaranje mokraće (oligurija), bubrežna filtracija je dodatno
otežana jer raspadni produkti eritrocita i mioglobin iz mišićnog tkiva narušavaju propustljivost
bubrežnih kapilara i funkcionisanje nefrocita. Svi ovi nepovoljni uslovi mogu izazvati
otkazivanje rada bubrega što uz razvitak šoka može dovesti do ranog smrtnog ishoda.

Poremećene imunske funkcije i narušena barijera kože otvaraju široke mogućnosti infekcije.
Supresija imunskih funkcija je rezultat oslobađanja steroidnih hormona (kortizola) koji se luče
u visokim koncentracijama.
Kod teških opekotina metabolički procesi su jako ubrzani što je delom rezultat aktivacije
simpatičkog autonomnog nervnog sistema na nastali stres, ali i pokušaj održavanja
termoregulacije kada je izgubljena izolacona zaštita kože. Termoregulacioni centar u
hipotalamusu je izložen dejstvu mnogih ćelijskuih produkata i moguće je da podiže
temperaturni regulacioni nivo. U slučaju opekotine i sam proces ozdravljenja zahteva veliku
količinu energije. Svi ovi procesi čine da u hipermetaboličkim uslovima organizam kao
energetski izvor koristi posle iscrpljenih rezervi masti, proteine što se odražava na vidljivom
topljenju i tanjenju skeletnih mišića.

7.2.2. Klasifikacija opekotina

Opekotine se klasifikuju na osnovu dubine oštećenog
tkiva i površine tela koje je zahvaćena. Na osnovu
oštećenja kože po dubini opekotine mogu biti:

opekotine I stepen (combustio erythematosa),

opekotine II stepen (combustio bullosa), opekotine III
stepen (combustio gangrenosa-necrosa) i

opekotine IV stepen (carbonifikatio).

Ukupan stepen i ozbiljnost opekotine se izražava

podacima o dubini oštećenja i opečenoj površini
Slika 7-1. Opekotina II stepena
vodeći računa o lokalnom i opštem stanju opečenog.
površinska Na ovaj način se procenjuju opekotine II, III i IV
stepena, opekotine I stepena se ne procenjuju, a
(oštećen epidermis ) i duboka površina zahvaćene kože se izražava u procentima.
(oštećen Ova klasifikacija razlikuje: teške povrede opekotinama,
srednje teške nekomplikovane opekotine i manje
dermis) Opekotina III stepena povrede opekotinama.
oštećeno i

potkožno tkivo.
7.2.3. Klasifikacija opekotina po dubini

Opekotine I stepena-combustio erythematosa. Opekotine I stepena su ograničene na

površinski sloj epidermisa. Koža je crvena, topla i bolna. Plikovi (bule) sa tečnošću se u
početku ne javljaju, ali se mogu javiti odloženo. Težina simptoma zavisi od veličine oštećene
površine: Funkcije kože su sačuvane. Izlečenje je spontano u toku 3-4 dana i završava se
perutanjem epidermisa bez ožiljaka i komplikacija. Oprez je potreban kod dece i starijih
osoba. Opekotine I stepena najčešće viđamo leti kod osoba koje duže borave na suncu ne
vodeći računa o merama zaštite.

Opekotine II stepena-combustio bullosa. Opekotina II stepena se dele na površinske i

duboke (Slika 7-1).

Površinska opekotina II stepena zahvata epidermis i proteže se unutar površinskog

dermalnog sloja (bazalni sloj je uništen, a dublje strukture kože folikuli dlaka i žlezde
znojnice su sačuvane). Opekotina je veoma bolna, površina je crvena i vlažna, koža se može
smaknuti, crvena je i plikovi nastaju brzo. Lečenje i regenerativni procesi traju više od mesec
dana sa potpunim funkcionalnim obnavljanjem kože. Izlečenje uobičajeno ne ostavlja ožiljke,
mada se mogu javiti kod osoba gde postoji genska predispozicija. Komplikacije su retke i
odnose se na sekundarne infekcije.

Duboka opekotina II stepena se odlikuje oštećenjem dermisa celom dubinom, ali su korenovi
dlaka i žlezde znojnicea očuvani i mogu se regenerisati. Dublje oštećenje uništava slobodne
nervne završetke te se senzibilitet gubi, ali je okolina gde je oštećenje površnije bolna.
Promene na koži su intenzivnije nego kod površinskog tipa. Plikove ne treba otvarati već
sprovoditi mere da se spreči gubitak tečnosti i nastanak infekcije. Lečenje i regeneracija traju
nekoliko nedelja i zahtevaju hirurški debridman (uklanjanje nekrotičnog tkiva). Često je
potrebna transplantacija kože, a pojava ožiljaka je redovna pojava.

Opekotine III stepena-combustio gangrenosa s. necrosa. Opekotina III stepena zahvata

celu dubinu kože i potkožnog tkiva. Tkivo kože je potpuno uništeno uz pojavu koagulacione
nekroze. Koža je suva, bleda ili ugljenisana, kruta kroz nju se mogu videti trombozirani
subdermalni krvni sudovi. Kapilarna krvna mreža i vene su uništeni sa konsekventnom
redukcijom protoka krvi. Lečenje ovih opekotina traje više meseci uz hiruški debridman i
presađivanje kože. Ožiljci se javljaju kasnije i veoma su teški za korekciju. Regenerativni
procesi samo delimično nadoknađuju funkciju kože.

Opekotine IV stepena-carbonificatio. Ove opekotine nastaju delovanjem veoma visoke

temperature pri čemu dolazi do ugljenisanja kože i potkožnih struktura (mišića i kostiju), a može
doći i do oštećenja unutrašnjih organa. Simptomi i znaci su slični opisanoj opekotini III stepena
samo su intenzivniji. Ovaj vrsta opekotina se viđa u ratnim uslovima kada kumulativna ubojna
sredstva deluju na ljude u kabinama motornih vozila, tenkova, bunkerima. U mirnodopskim
uslovima se viđaju u saobraćajnim udesima i industrijskim akcidentima.

7.2.4. Klasifikacija opekotina po ozbiljnosti povrede

Stepen i ozbiljnost opekotine se izražava podacima o dubini oštećenja i veličini opečene

površine vodeći računa o lokalnom i opštem stanju opečenog. Za procenu ozbiljnosti
neophodno je proceniti površinu oštećene kože II, III i IV stepena u procentima. U tu svrhu se
koristi metod broja 9. Ovim metodom se aproksimativno prihvata da površina kože svake
ruke iznosi po 9%, svake noge po 18%, a prednje i zadnje strane torza 18%, glave 9% i
genitalne regije 1%. Na ovaj način je moguće veoma brzo i dosta tačno izračunati veličinu
površine opečene kože (Slika 7-2). Kod male dece do 5 godina starosti proporcije su
izmenjene pa pravilo broja 9 nije striktno jer površina glave iznosi 15%, a strana torza po
16%, nogu po 17%, ruku po 9% i genitalne regije 1%.
 Ova procena je veoma važna u početku
zbrinjavanja kada se određuje količina infuzionih
tečnosti i nutritivnih sastojaka. Na osnovu
procene površine i dubine oštećenja, opekotine
mogu biti: teške povrede, srednje teške
nekomplikovane opekotine i manje povrede
opekotinama.

Teške opekotine. Teške povrede opekotinama

su kada je:

> 25% površine tela zahvaćeno II stepenom kod

odraslih i >20% kod dece ili kada je > 10%
površine tela uništeno opekotinom III stepena.

Opekotine šaka, lica, očiju, stopala i genitalne

regije su uvek teške kao i većina inhalacionih,
opekotina praćenih povredama, ili onih koje je
Slika 7-2. Relativni procenat površine izazvala struja.
kože kod odrasle osobe metod broja 9.
Srednje teške nekomplikovane opekotine. U
ovu grupu svrstavaju se opekotine kada je: 15 - 25% površine tela uništeno II stepenom kod
odraslih i 10 - 20% kod dece ili kada je < 10% površine tela uništeno opekotinom III stepena.

Manje povrede opekotinama. Ove opekotine nastaju kada je: < 15% površine tela uništeno
II stepenom kod odraslih i < 10% kod dece ili kada je < 2 % površine tela uništeno
opekotinom III stepena.

Opekotine koje zahvataju više od 40% tela odraslih i više od 25% tela dece povezane su sa
visokim mortalitetom. Mortalitet je kod opekotina znatno veći kod starijih i dece nego kod
osoba u srednjoj životnoj dobi.

7.2.5. Kliničke manifestacije opekotina

 Kliničke manifestacije opekotina su iznete ranije.

7.2.6. Dijagnostički postupak kod opekotina

 Klinički nalaz kod opečenog zavisi od vremena delovanja i vrste toplotnog izvora, kao
zahvaćene površine i dubine oštećene kože.

 Pravilo broja 9 treba koristiti za procenu procenta oštećene površine kože kod osoba
starijih od 15 godina
  Proveriti da li postoje unutrašnje inhalacione opekotine respiratornog sistema
 Odrediti dubinu oštećene kože radi lokalne hirurške obrade (debridman,
nekrektomija)
 Meriti količinu izlučenog urina posebno u ranom periodu kada preti opasnost od
hipovolemijskog šoka usled kapilarne disfunkcije. Produkcija urin najbolje reflektuje
uspešnost nadoknade tečnosti. Ukoliko se diureza normalizuje, može se zaključiti da
je kapilarna disfunkcija uklonjena.
 Od dubine i veličine opekotina zavisi mogući hirurški tretman.

7.2.7. Komplikacije opekotina

 Infekcija opekotina je najčešća komplikacija koja se javlja i koja je vodeći uzrok

morbiditeta i mortaliteta kod povređenih koji inicijalno prežive opekotinu.

 Inhalacione opekotine (udisanje vrelog vazduha i dima) mogu oštetiti ventilacionu

funkciju ili čak izazvati embolizaciju plućnog krvotoka. Zastoj plućne cirkulacije može
nastati usled otkazivanja rada levog srca ili usled infarkta. Inhalacione opekotine
povećavaju mortalitet kod težih opekotina.
 Usporavanje protoka krvi usled disfunkcije mikrocirkulacije, dehidratacije i
hemokoncentracije kod opečenih izaziva pojavu krvnih ugrušaka koji mogu dovesti do
vaskularnih moždanih akcidenata, infarkta miokarda i plućne embolije.
 Raspadni produkti ćelija i poremećaj balansa tečnosti izazivaju disbalans elektrolita
koji se odražava na rad srca u vidu disritmija i zastoja srca.
 Hipovolemični šok može ireverzibilno oštetiti bubrege ili čak izazvati otkazivanje
bubrega u prvih desetak dana od nastanka opekotine usled smanjene bubrežne
filtracije i oštećenja kapilarne funkcije (zapušavanje mioglobinom usled rabdomiolize)
ili tubulske nekroze.
 Poremećaji cirkulacije u crevima usled nastupajuće hipoksije dovodi do narušavanja
crevne barijere i pojave peptičnih ulceracija.
 Diseminovana intravaskularna koagulacija se može javiti i izazvati opsežna oštećenja
tkiva.
 Ožiljci nakon teških opekotina izazivaju značajne deformitete, ili menjaju spoljšnji
izgled što često izaziva psihičke probleme i depresiju kod opečenih. U težim
slučajevima mora se voditi računa i o mogućem samoubistvu.

7.2.8. Lečenje opekotina

 Opečenog treba ukloniti iz zone povređivanja i preduzeti mere gašenja ako mu je

odeća zapaljena. Najbolje je potopiti ga u hladnu vodu čime se smanjuje oštećenje
tkiva. Ne preporučuje se potapanje u ledenu vodu jer to može dodatno
kompromitovati cirkulaciju. Izgorelu odeću treba ukloniti, ali kod teških opekotina
voditi računa da se sa njom može dodatno oštetiti tkivo kože koje je zalepljeno za
odeću.

 Edemi koji se javljaju kod lokalnih površnih opekotina mogu se suprimirati hladnim
oblozima. Nadoknadom izgubljene plazme rastvorima koji sadrže makromolekule
(albumin, dekstran, želatin, hidroksilirani skrob) mogu smanjiti edemie kod drugih
traumatizovanih, ali ne i kod opečenih.
 Opečeni moraju da dobiju medikamentozni tretman, posebno deca i stariji koji boluju
od hroničnih bolesti.
  Opekotine glave, lica, perineuma, šaka i stopala zahtevaju specijalnu negu i urgentan
tretman.
 Opekotine prvog stepena ne zahtevaju bolnički tretman, najbolje ih je rashlađivati
hladnim oblozima.
 Za sve dublje opekotine neophodna je opšta antimikrobna terapija i primena lokalnih
antimikrobnih sredstava (kreme i masti na bazi srebra).
 Usled plazmoreje, dehidratacije i razvoja edema, kod opečenih je neophodna hitna i
izdašna intravenska rehidratacija kako bi se prevenirao nastanak hipovolemičnog
šoka, pad pritiska i perfuzija organa. Dobro balansirana rehidratacija prevenira
oštećenje bubrega.
 Neophodna je balansirana nadoknada nutritivnih materija kako bi se usled
hipermetaboličkog odgovora sprečilo uništavanje mišićnog tkiva usled pojačanog
katabolizma belančevina. Balansirana nutritivna podrška štiti od oštećenja mukozu
digestivnog trakta.
 Kod opekotina II stepena potrebno je primeniti specijalne vrste obloga i zavoja za
opekotine koji sprečavaju gubitak tečnosti i pospešuju deljenje ćelija.
 Duboke opekotine II i III stepena zahtevaju hiruršku obradu i transplantaciju kože
(najbolje ako od opečenog može da se dobije autograft). Graft može da se uzme od
živog davaoca ili sa leša (alograft), ili čak od životinje (ksenograft). U novije vreme
koriste se graftovi dobijeni iz kulture ćelija samog opečenog koji sadrže određene
signalne molekule koji stimulišu deobu keratinocita.
 Opekotine predstavljaju veoma bolna stanja i analgetska terapija mora biti izdašna i
dobro vođena jer od njene uspešnosti zavisi i brzina ozdravljenja. Uklanjanje bola
smanjuje stres čime se oporavljaju imunske funkcije što doprinosi ozdravljenju.

7.3. Hipotermija

Delovanje hladnoće (niskih temperatura) direktno oštećuje ćelije izazivajući stvaranje ledenih
kristala u citoplazmi usled čega nastaje raspadanje (liza) ćelija, a indirektno usled jake
vazokonstrikcije u telesnoj ljusci nastaje usporeno, ili potpuno prekidanje snabdevanja
nutritivnim materija i kiseonikom što izaziva posledičnu ishemiju ćelija i tkiva. Usporeni protok
krvi uz izmenjene metaboličke uslove dovodi do zapušavanja krvnih sudova krvnim
elementima, što dodatno prekida oksigenaciju tkiva. Delovanje niskih temperatura prvo
izazva lokalna oštećenja kože prominirajućih delova tela šaka i stopala (ozebline-perniones,
smrzotine-congelatio), a daljim produženim delovanjem hladnoće izaziva sistemsko
smanjenje telesne temperature (hipotermija).

Reakcije na hladnoću su individualne. Slaba fizička kondicija organizma, hronična oboljenja,

starost, konzumiranje alkohola i narkotika, slaba uhranjenost predstavljaju faktore rizika za
nastanak povreda koje izaziva hladnoća. Kao i kod toplote, spoljašnji faktori poput slabe i
neadekvatne odeće i obuće, jak vetar, uz visok procenat vlage vazduha i nisku temperaturu
povećavaju intenzitet povreda izazivanih hladnoćom.

7.3.1. Lokalna hipotermija

Smrzotine i ozebline nastaju delovanjem hladnoće na isturene delove tela, prevashodno

ekstremiteta. Posebno su izložena stopala i šake dok su ušne školjke, obrazi, vrh nosa,
rožnjača i polni organi muškaraca mnogo manje zastupljeni. Mnogi faktori poput vlažne
odeće, tesne i nepodesne obuće, nekretanja, alkoholisanosti, iznurenost, hronične bolesti
(posebno vena i arterija) favorizuju nastajanje smrzotina i ozeblina. Lokalni faktori poput
vetra i vlage ubrzavaju nastanak ozeblina i smrzotina.

7.3.2. Patogeneza smrzotina

Lokalno delovanje hladnoće (niskih temperatura) direktno oštećuje ćelije izazivajući stvaranje
ledenih kristala u citoplazmi usled čega nastaje raspadanje (liza) ćelija, a indirektno usled
jake vazokonstrikcije posledičnu ishemiju ćelija i tkiva. Dominantno oštećenje pri delovanju
lokalne hladnoće čini hipoksija, bilo da deluje na početku ili kada se promrzli deo počne
grejati. Tkiva smeštena dublje sporije se rashlađuju, ali prateća vazokonstrikcija čini da
nemaju dovoljno kiseonika premda su potrebe za njim povećane. Hipoksične uslove
pogoršava zapušavanje (agregacija) krvnim elementima. U tkivu u tim uslovima nastaju
tipične ishemične promene u kojima značajnu ulogu igra promena endotela vaskularnog
korita i lučenje ćelijskih medijatora koji imaju značajnu ulogu u patogenezi. Patogenetski
mehanizmi varirju saglasno promeni temperature. Kada lokalna temperatura u tkivu opadne
ispod 10°C umesto vazokonstrokcije, nastaje vazodilatacija koja predstavlja zadnju liniju
odbrane, jer organizam pokušava da spreči dalje smrzavanje dopremanjem toplije krvi. Ako
se i dalje nastavi sa smanjivanjem temperature cirkulacija se prekida i dolazi do formiranja
kristala leda. Dodatno oštećenje tkiva kod smrzotina može nastati ukoliko se primeni brzo
zagrejavanje, pri čemu nastaje disbalans između povećane potrebe za kiseonikom
zagrejanih tkiva i oslabljene, još uvek paralizovane, cirkulacije koja ne može da podmiri
zahteve. U tom slučaju dolazi do novog ishemično reperfuzionog oštećenja gde dominantnu
ulogu igraju slobodni radikali. Visoko diferncirana tkiva (nervno i mišićno) su znatno osetljivija
na delovanje hladnoće u odnosu na kožu i vezivna tkiva.

7.3.3. Ozebline (perniones)

Ozebline predstavljaju najblaže oštećenje pri lokalnom delovanju hladnoće gde je tkivo samo
rashlađeno, a ne i smrznuto. Manifestuju se crvenkastom površinom kože koja svrbi i žari,
obično na rukama, nogama, obrazima ili ušnim školjkama. Moguća je pojava edema ozeblih
površina i njihov prelazak u plikove, posebno ako se koža naglo zagreje. Duže izlaganje
hladnoći može rezultirati pojavom krvarenja i ulceracija po koži, kao i ispadima površinskog
senzibiliteta.

Lečenje. Ozeble ekstremitete podići (elevirati) u postelji i pustiti da se na sobnoj temperaturi

(22-24°C) zagrejavaju uz zaštitu od povreda i sekundarnih infekcija. Zabranjeno je trljanje i
masiranje ozeblih mesta, kao i stavljanje bilo kakvih obloga.

7.3.4. Promrzline (smrzotine-congelatio)

Sa aspekta pato-anatomskih promena klasifikacija promrzlina je slična onoj kod opekotina i

zavisno od dubine tkivnih oštećenja razlikujemo:

promrzline I stepena (congelatio erythematosa),

promrzline II stepena (congelatio bullosa) i

promrzline III stepena (congelatio gangrenosa)

Promrzline I stepena (congelatio erythematosa). Ove promrzline zahvataju samo

površinske slojeve kože, karakteriše ih crvenilo i manje bolan otok. Glavni patogenetski
mehanizam je hipoksija koja nastaje usled vazokonstrikcije kapilarne mreže kože koja dovodi
do oštećenja propustljivosti kapilara što rezultira pojavom edema. Promene su istovetne
onima opisanim kod ozeblina.

Promrzline II stepena (congelatio bullosa). Zahvataju srednje slojeve dermisa uz razvoj

plikova (bula) ispunjenih opalescentnom tečnošću koja razdvaja slojeve epidermisa. Koža je
plavičasta (lividna), hladna, ljušti se i anestetična je.

Promrzline III stepena (congelatio gangrenosa). Promrzlina zahvata celu dubinu kože, a u
težim slučajevima i potkožnog tkiva. Koža je hladna, cijanotična, može biti voštana,
anestetična je i mogu biti prisutni veliki plikovi ispunjeni krvavim sadržajem. Kada se uklone
mehurovi, ispod je tkivo nekrotično. Ukoliko dođe do sekundarne infekcije nekrotičnog tkiva
razviće se vlažna gangrena, a ako nema infekcije suva. U ekstremnim slučajevima može
nastati oštećenje potkožnih tkiva, mišića i kostiju koje neki autori označavaju kao promrzline
IV stepena.

7.3.5. Kliničke manifestacije smrzotina

 Sa kliničkog aspekta smrzotine su jednostavnije od opekotine jer kod njih nema

pojave šoka i intoksikacije.
 Koža je hladna, bleda, voštana, lividna i cijanotična, posle zagrevanja je bledo
žućkasta sa gubitkom elastičnosti.
 Promrzle površine su obimom manje od opekotina i u manjem broju slučajeva postoje
indikacije za hirurškim zbrinjavanjem.
 Smrzotine su uobičajeno bezbolne.
 Zagrevanjem u promrzloj koži se javljaju bolovi, razvijaju se otoci, plikovi, nekroza i na
kraju gangrena.

7.3.6. Komplikacije

 Glavna komplikacija je pojava sekundarnih infekcija.

7.3.7. Lečenje smrzotina

 Površinske promrzline tretirati kao ozebline, van bolničkih uslova zagrevanje

smrznutih delova samo uvijanjem u tople suve pokrivače ili tople čarape i rukavice.
 Sprečiti bilo kakvo povređivanje promrzlih delova. Zabranjeno je trljanje i grubo
masiranje smrznutih delova.
  Promrzline po celoj dubini kože zagrevati na temperaturi nešto višoj od temperature
tela najbolje potapanjem ekstremiteta u toplu vodu (40-42° C).
 Ukoliko postoji mogućnost ponovnog smrzavanja osobe koja ima promrzline ne
pružati pomoć dok se ne steknu potrebni uslovi
 U slučaju bilo kakvih znakova infekcije promrzline očistiti antiseptičkim rastvorima i
dati antibiotike. Preporučuje se profilaktično davanje antiobiotika kod svih koji imaju
promrzline II i III stepena.
 Hirurška obrada (debridman, nekrektomija, amputacija) se preduzimaju tek kada se
definitivno utvrdi koje je tkivo izumrlo.

7.4. Sistemska hipotermija

Hipotermija predstavlja stanje smanjenja unutrašnje temperature tela ispod 36°C, a može se
kretati od 25° do 35°C. Javlja se kod osoba koje su sistematski izložene delovanju jake
hladnoće na vazduhu ili u vodi. Najčešće hipertermija predstavlja rezultat nesrećnih
slučajeva i nezgoda osoba koje se profesionalno (planinari, spasilačke službe, radnici u
hladnjačama, vojnici...) ili slučajno (brodolomnici, izletnici, preživeli u raznim akcidentima u
zimskim ili planinskim uslovima...) zateknu u uslovima hladne mikroklimatske sredine.
Sistemska hipotermija se koristi u tretmanu kraniocerebralnih povreda i pri kardiovaskularnim
hirurškim intervencijama gde se smanjivanjem nivoa metaboličkih reakcija smanjuje
oštećenje tkiva.

7.4.1. Patogeneza sistemske hipotermije

Slično toploti i hladnoća kao i većina drugih patogenih činilaca, deluje na organizam etapno,
tj. fazno. U prvoj fazi homeostatski mehanizmi pokušavaju da regulišu i kompenzuju
delovanje patogenog činioca (zato je to kompenzatorna faza). Kada patogeni činilac savlada
adaptacione i kompenzacione homeostatske mehanizme, nastupa druga faza, koja je
dekompenzaciona. U slučaju delovanja hladnoće kompenzatorna faza ima ekscitatorni
karakter jer se maksimalno aktiviraju mehanizmi fizičke termoregulacije sa vazokonstrikcijom
u telesnoj ljusci.

Faza ekscitacije. U ovoj fazi organizam pokušava da održi telesnu temperaturu uprkos
delovanju hladnoće. Svi fizički mehanizmi termogeneze su aktivirani. Nastaje vazokonstrikcija u
telesnoj ljusci (koža je skoro beskrvna) čime se pojačava izolacija prema spoljnoj sredini i
sprečava gubitak toplote. Otpuštanje toplote radijacijom, konvekcijom i kondukcijom je
smanjeno. Smanjena cirkulacija, smanjuje količinu hlađenja krvi koja se vraća u srce.
Termoregulacioni centar aktivira hemijsku termogenezu ubrzavajući metabolizam jetre i drugih
unutrašnjih organa (hormoni stresa) i aktivirajući mišićni rad (kontrakcije-drhtanje). Ukoliko
proizvodnja toplote nije dovoljna da kompenzuje odavanje toplote faza ekscitacije se stišava i
nastaje dekompenzacija.

Dekompenzaciona faza. Krah kompenzatornih mehanizama rezultira smanjenjem

unutrašnje temperature, a metabolički oksidativni procesi se usporavaju. Vazomotorni tonus
popušta, krvni sudovi se šire, toplota se odaje, vitalne funkcije usporavaju, proizvodi se sve
manje toplote, hipotermija postaje izraženija i organizam ulazi u začarani krug (circulus
viciosus) tj. sve manje toplote, sve veća hipotermija. Na kraju nastaje faza obamrlosti sa
gubitkom vitalnih funkcija koja uvodi u kliničku smrt. Paraliza kardiovaskularnih i respiratornih
centara u produženoj moždini izaziva zastoj rada srca, do prestanka (asistolija), i prestanak
disanja (apneja), ali usled snižene temperature osetljive ćelije u tim uslovima sporije
propadju. Razvija se stanje koje se zove bela smrt, ali i u slučajevima duboke hipotermije
(manje od 25° C) moguća je uspešna reanimacija i prevođenje u normalno eutermno stanje.
Reanimacione mere moraju postepeno da se sprovode. Naglo utopljavanje može izazvati
brzo iscrpljivanje oštećenih homeostatskih mehanizama, potpuni slom i smrt. Na sličan način
pri nagloj hipotermiji (skok u hladnu vodu) moguće je da nastane šokno stanje sa smrtnim
ishodom.

7.4.2. Kliničke manifestacije hipotermije

 Ukočenost ekstremiteta sa osećajem žarenja i paljenja

 Plava, cijanotična i na dodir hladna koža
 Drhtavica postoji u početku, ali prestaje ako hladnoća nastavlja da deluje
 Poremećaji svesti od dezorjentisanosti, pospanosti, konfuzije do kome

7.4.3. Komplikacije hipotermije

 Zapušavanje krvnih sudova ćelijskim elementima krvi praćeno je bolom ispod mesta
obliteracije i gubitkom pulsa. Prestanak cirkulacije izaziva pojavu gangrene, posebno
završetaka ekstremiteta (prsti šaka i stopala), kao i isturenih delova tela (ušne školjke,
rožnjača, polni organ i nos).
 Smrzotine.
 Poremećaji rada srca, otkazivanje rada bubrega i metabolička acidoza.

7.4.4. Lečenje hipotermije

 Svaku žrtvu koja je u hipotermiji treba hitno transportovati u bolnicu radi sprovođenja
mera reanimacije i vraćanja u eutermiju.
 U toku pripreme za transport i tokom transporta, ako je odeća vlažna skinuti je i pokriti
povređenog suvim i toplim pokrivačima (ne preduzimati druge mere zagrevanja) i po
potrebi uključiti davanje kiseonika.
 Voditi računa da čak i osobe u dubokoj hipotermiji koje su u kliničkoj smrti, moraju biti
zagrejane na 32°C pre nego što se smrt potvrdi.
 Gangrenozne promene zahtevaju antibiotsku profilaksu i hiruršku obradu, a često
amputaciju.
 Neophodno je sprovoditi antitrombolitičnu terapiju i kardiopulmonalnu reanimaciju
posebno u slučaju poremećaja srčanog rada.
8.0 POVREDE IZAZVANE
ELEKTRIČNOM STRUJOM

Dara Stefanović

Elektricitet i električna struja predstavljaju oblike električne energije koja se kod elektriciteta
iskazuje kao potencijalna, dok je kod električne struje kinetička (predstavlja usmereno
kretanje naelektrisanih čestica).

Da bi električna energija izazvala efekat na organizam bilo da deluje statički elektricitet ili
električna struja (jednosmerna, dvosmerna, polifazna), organizam se mora naći u
zatvorenom električnom strujnom kolu. Dinamičko dejstvo čestica koje nose naelektrisanje
podrazumeva njihov tok niz električni gradijent. Ukoliko toka nema, neće biti ni dejstva
električne energije. Da bi nastalo kretanje mora da se uspostavi veza između pozitivnog i
negativnog pola električnog izvora što se događa u strujnom kolu. Najprostije električno
strujno kolo podrazumeva postojanje veze između izvora električne struje i potrošača. Sve
relacije unutar strujnog kola definiše Ohmov zakon koji uspostavlja funkcionalni odnos
između jačine struje (I izržava se u amperima-A), potencijalne razlike napona (U izražava se
u voltima V) i otpora kretanju struje u kolu (R izražava se u omima ). Omov zakon

glasi .

Potrošač u strujnom kolu pruža otpor kretanju struje te se usled toga električna energija
transformiše u drugi vid (toplotnu, svetlosnu, mehaničku, elektromagnetnu...) što čovek
koristi u svakodnevnom životu preko raznih električnih uređaja. Struja teče dok se izvor ne
iscrpi tj. dok se sva raspoloživa električna energija izvora ne transformiše u drugi oblik.

Na današnjem nivou razvoja čovek je uz prirodni elektricitet (statički - munje i gromovi) okružen
ogromnim brojem izvora električne energije i živi u elektromagnetnom smogu različitog
intenziteta. Normalno je da biološki organizmi, pa ni čovek nisu sastavni delovi strujnih kola već
oni to postaju akcidentalno. Svaki kontakt čoveka sa neprimerenim električnim energetskim
poljem, manifestovaće se kao električni udar. Povrede izazvane električnom strujom mogu
ugroziti život čoveka, kako u njegovom svakodnevnom okruženju, tako i u prirodi. Čovek
doživljava električni udar ili zbog nepažnje, ili zbog neznanja. Najčešće povrede strujom nastaju
usled kontakta organizma sa pokvarenim električnim uređajima, oštećenim i neobezbeđenim
strujnim vodovima i spojevima, dok je mnogo manji broj povreda koje izazivaju udari munja i
gromova. Udar naizmenične (polifazne) struje je opasniji od udara jednosmerne.

8.1. Patogeneza delovanja električne struje

Interakcija između električne energije i živog organizma zavisi od jačine električnog
energetskog polja. Organizam ima slab kapacitet da korisno apsorbuje jača energetska polja.
Deo energije koji ne može da se apsorbuje izaziva oštećenja organizma koja se manifestuju
preko oštećenja strukturnih elemenata ćelija i tkiva. Dodatni problem pri delovanju električne
struje predstavlja neujednačena propustljivost i otpor kretanju struje različitih tkiva i organa.
Usled toga se biološki organizam u strujnom kolu ponaša kao nelinearni otpornik i strujni tok
je nepredvidljiv, a štetni efekti raznovrsni. Električni udar izaziva direktne i indirektne efekte u
organizmu. Direktne efekte na tkiva i organe izaziva protok struje kroz njih. Stepen oštećenja
je srazmeran vrsti i snazi udarne struje, trajanju i veličini površine izložene dejstvu struje i
zavisi od puta kojim je struja prošla kroz organizam. Kada struja na svom putu prođe kroz
srce ili mozak, može da izazove trenutnu smrt.

Povrede koje izaziva električna struja mogu biti

mehaničke, fizičko-hemijske i biološke. Inderektno
dejstvo odražava opštu reakciju na povredu tkiva i
organa koji nisu direktno pogođeni delovanjem
struje. Ona je rezultat oslobađanja lokalnih
medijatora i modulatora povređivanja kao i neuro
cirkulatornih i humoralnih poremećaja.

Direktni efekti električne struje. Mehanički efekti

električne struje nastaju njenim direktnim
Slika 8-1. Najčešći uzrok strujnog delovanjem na skeletne mišiće i srce. Strujni udar
udara je kontakt sa neispravnim duž svoga toka izaziva kontrakcije skeletne
instalacijama muskulature čiji stepen i snaga zavise od
karakteristika struje. Kontrakcija je posebno opasna ako žrtva šakom dođe u kontakt sa
strujnim provodnikom jer usled kontrakcije fleksora provodnik ostaje u šaci što produžava
kontakt sa strujom. Električne palice koje koristi policija u nekim zemljama, ili slični uređaji
koje se koriste u samodbrani (džepni “gromovi”), zavisno od mesta primene mogu usled
generalne kontrakcije skeletnih mišića izazvati otkidanje tetivnih pripoja (avulziju), ali i
dovesti dozazvati dugotrajne slabost i pareze muskulature. Srce je posebno ugroženo ako se
nađe u direktnom toku struje, posebno ako je ona naizmenična sa malom frekvencom (25-
300 Hz) i niskog napona (<250 V), jer ima tendenciju da izazove ventrikularnu fibrilaciju
komora i srčani zastoj. Struja koja se koristi u domaćinstvu ima napon od 220 V i frekvencu
od 50 Hz i često svojim udarom izaziva ventrikularnu fibrilaciju (cardic arest) koja rezultira
akutnom insuficijencijom cirkulacije, dok struje većeg napona (>1000V) izazivaju respiratornu
insuficijenciju usled čega najčešće nastupi smrt.

Fizičko-hemijska oštećenja su rezultat elektrohemijskog delovanja na ćelije, tkiva i telesne

tečnosti. Suva koža je dobar strujni izolator dok je vlažna dobar provodnik, a oštećena koža je
još bolji provodnik jer je ekstracelularna tečnost elektrolit. Tok struje je nelinearan i kada prodre
u unutrašnjost, ona će se kretati putevima gde je manji otpor usled prisustva elektolita koji je
bolje provode (ekstracelularna tečnost, krv, limfa), ali kada nailazi na strukture koje pružaju
veći otpor nastaju elektrohemijske, elektroosmotske reakcije koje oštećuju ćelije i tkiva uz
induktivno zagrevanje i izazivanje opekotina. Opekotine kole izazove struja mogu biti
površinske (izazva ih dodir električnog luka), koagulacione kada ih izazove električni plamen i
direktne gde pečenje izaziva kontakt sa strujnim izvorom (visoki napon može u trenu da
karbonifikuje velike površine tela). Na koži na mestu kontakta sa strujnim provodnikom nastaju
opekotine koje su sivkaste, često ovalne i jasno demarkirane sa znacima inflamacije.
Razaranja u dubini kože su znatno veće nego što se to na površini primećuje. Usled velike
gustine statičkog elektriciteta i brzog toka pri udaru groma i munje elektricitet se kreće
površinski i izaziva “mrežaste” opekotine koje su površne, ali ako statički elektricitet uđe u
organizam on izaziva velika mehanička razaranja tkiva i organa (laceracije, avulzije, frakture i
konkvasacije).

Biološki efekti se ogledaju u poremećaju

rada posebno nervnog sistema. Pri strujnom
udaru nastaje tzv. električni šok koji se
manifestuje trenutnim ili dugotrajnim
gubitkom svesti. Ako nastane ventrikularna
fibrilacija nema pulsa niti se čuju udari srca.
Žrtva pokušava da diše, kako je srce u
hemodinamskom zastoju nastaje gušenje i
smrt. Ukoliko nastane zastoj disanja
(respiratorna insuficijencija) puls postoji, ali
se brzo gubi uz razvitak periferne cijanoze.

Slika 8-2. Smrt izazvana delovanjem Indirektno efekti električne

električne struje visokog napona struje. Indirektni efkti delovanja električne
struje nastaju kao posledica delovanja
oslobođenih biološki aktivnih materija, medijatora, koji potiču iz tkiva kuda je struja prošla, a
nošeni krvlju izazivaju efekte u udaljenim organima. Posle preživljenog strujnog udara mnoge
osobe su duži period rastrojene, žale se na glavobolju, vrtoglavicu, mučninu, pomućen
senzorijum...

8.1.1. Kliničke manifestacije povreda strujom

 Osoba je u nesvesti, a u blizini postoji strujni provodnik ili električni uređaj sa kojim
žrtva još uvek može biti u kontaktu.
 Osoba je u nesvesti sa opekotinama i postoji anamneza ili pretpostavka o kontaktu sa
izvorom električne struje
 Ovalna, ili elipsoidna opekotina, sivkaste boje, bezbolna sa znacima zapaljenja

8.1.2. Komplikacije povreda strujom

 Male površinske opekotine uz razvoj opsežnih dubokih oštećenja, fascija, mišića i

kostiju
 Sekundarna krvarenja i infekcija oštećenog tkiva

8.1.3. Lečenje povreda strujom

 Odvajanje žrtve od strujnog voda ili električnog uređaja, vodeći računa o vlastitoj
bezbednosti, jer je žrtva deo strujnog kola i provodi struju (isključiti struju, preseći
provodnik ili ga ukloniti predmetom koji je izolator...).
  Proveriti rad srca i disanje, ako postoji zastoj preduzeti mere oživljavanja masažu
srca i veštačko disanje (KPR kardiopulmonalna reanimacija)
 Opekotine od struje lečiti na već opisani način (vidi lečenje opekotina)
 Sve osobe koje su preživele električni šok i bile u besvesnom stanju zahtevaju
hospitalizaciju

9.0 POVREDE IZAZVANE

RADIJACIJOM

Dara Stefanović

Osobina pojedinih hemijskih elemenata da se prirodno razgrađuju emitujući pri tome alfa-
čestice, beta čestice (elektrone) i elektromagnetske talase (gama-zraci), naziva se
radioaktivnost. Na ovaj način dobijeni zraci (radijacija) imaju osobinu da izazivaju jonizaciju tj.
iz okolnih atoma izbijaju elektrone čineći ih pri tome elektropozitivnim. Radijacija može biti u
rangu vidljivog spektra svetlosti, ali može raspolagati energijom slabijom ili jačom od energije
vidljivog spektra. Jonizujuće zračenje je uglavnom korpuskularne prirode i povezano je sa
emitovanjem čestica različite mase i naboja kao što su: elektroni-negativni naboj, pozitroni-
elektroni pozitivnog naboja, alfa čestice- jezgro helijuma pozitivnog naboja, neutroni-čestice
bez naboja iz jezgara atoma i protoni-jezgro vodonika pozitivnog naboja. Elektromagnetni
talasi (kraće talasne dužine od ultraljubičastog zračenja) imaju dovoljnu energiju da izazivaju
jonizaciju. Niskoenergetska radijacija (svetlost, infracrveni zraci i deo ultraljubičaste svetlosti,
mikrotalasi) nije u stanju da izaziva jonizaciju, pa se naziva nejonizujućim zračenjem.
Nejonizujuće zračenje ima određene biološke efekte koji se manifestuju kao dijatermičko,
toplotno delovanje, koje ima veliku primenu u fizikalnoj rehabilitaciji kod reumatskih
oboljenja.

Zavisno od količine energije kojom raspolažu jonizujući zraci (zavisi od mase i brzine
čestica) prodiru kroz organizam u većoj ili manjoj meri. Uz prirodne izvore jonizujućeg
zračenja (kosmičko zračenje, radioaktivni elementi, njihovi izotopi i produkti njihovog
raspada) čovek je sve više izložen delovanju veštačkih izvora u prvom redu X-zraka ili
Rentgen-ovih zraka koji predstavljaju ekvivalent gama-zracima.

U dijagnostičke i terapijske svrhe u medicini se koriste mnogi izotopi i izvori čestica

(ciklotroni, betatroni), a jonizujuće zračenje se koriste u terapijske svrhe pri lokalnom lečenju
tumora.

Svakako da je najveći izvor zračenja atomsko (nuklearno) oružje kojim raspolažu mnoge
zemlje u svetu. O stravičnom delovanju radijacije svet se uverio krajem II svetskog rata kada
su dve atomske bombe upotrebljene pri bombardovanju gradova Hirošime i Nagasakija u
Japanu.
9.1. Patogeneza radijacionog oštećenja ćelije

Visok energetski nivo koji nosi jonizujuće zračenje čini da ga ćelije ne mogu bezbedno
apsorbovati te dolazi do neizbežnog oštećenja. Jonizaciono zračenje oštećuje i ubija ćelije
direktno uništavajući funkcionisanje ćelijske membrane što izaziva nakupljanje tečnosti u
ćelijama i njihovo prskanje (lizu). Oštećenje i smrt ćelija pospešuje zapaljensku reakciju,
povećanu propustljivost kapilara, nakupljanje tečnosti u intersticijumu i stvaranje edema. Uz
prisustvo leukocita stvara se ožiljno tkivo.

Glavni patogenetski mehanizam oštećenja ćelija i tkiva zračenjem je oštećenje antioksidativne

odbrane i enormno stvaranje slobodnih radikala. Mehanizmi kojima slobodni radikali oštećuju
ćeliju su već detaljno opisani, a u slučaju jonizacionog zračenja oni su posebno uključeni u
oštećenje DNK što rezultira apoptozom i nekontrolisanom ćelijskom deobom kao uvod u nastanak
malignih tumora.

Jonizaciono zračenje oštećuje ćelije indirektno kidajući im hemijske veze u molekulima koji
grade ćelijske organele ili učestvuju u njenom metabolizmu. Kidanje veza u enzimima izaziva
njihovu inaktivaciju, a denaturacija belančevina (izmena strukture belančevina),
depolimerizacija složenih jedinjenja, narušava i zaustavlja energetski metabolizam. Kidanje
vodonične veze između parova nukleotida u molekulu DNK čini da nastaju greške pri njenoj
replikaciji i transkripciji. Ove greške mogu biti popravljene, ali ako se to ne dogodi, aktivira se
programirana ćelijska smrt (apoptoza), ili se naruši genska kontrola deobe ćelije što rezultira
nastankom maligniih tumora.

Najosetljivije ćelije na delovanje jonizacionog zračenja su ćelije koje se najbrže dele, a to su

ćelije crevnog epitela u digestivnom traktu, ćelije bazalnog sloja kože i dlaka, i ćelije kostne
srži koje stvaraju krvne ćelije.

9.2. Efekti jonizujućeg zračenja

Efekti jonizujućeg zračenja zavise od snaga jonizujućeg izvora, vremen delovanja tj.
ekspozicije. Kratkotrajna ekspozicija jakom izvoru radijacije izaziva akutne dok dugotrajna
izloženost slabim izvorima izaziva hronične efekte.

9.2.1. Akutni efekti jonizujućeg zračenja

Čovek je tokom života izložen prirodnoj radijaciji (kosmičko zračenje, radioaktivni elementi,
njihovi izotopi i produkti njihovog raspada). Kako je količina ovoga zračenja mala nisu
zabeleženi fenomeni koji bi se iskazivali kao akutni efekti. Tehnološki razvoj je učinio da
čovek ovlada korišćenjem atomske energije što zahteva daleko jače radioaktivne izvore uz
mogućnost akcidentalnog izlaganja organizma njihovom dejstvu i pojave akutnih efekata
ozračenja. Upotreba atomske bombe u Hirošimi i Nagasakiju, koja predstavlja primer
civilizacijske bestijalnosti, najočiglednije je pokazala pogubno akutno delovanje radijacije na
ljudski organizam. Akutni efekat radijacije se manifestuje u vidu akutnog radiacionog
sindroma čija simptomatologija zavisi od doze zračenja koja je pogodila organizam. Ukoliko
je apsorbovana doza (izražava se u Grejima -Gy) velika (>45Gy) smrt nastupa brzo u toku 24
časa, a može i posle nekoliko časova. Smrt nastaje usled disfunkcije ćelijskih membrana
neurona, oštećenja transportnih mehanizama posebno Na-K pumpe, sledstvenog oštećenja
propustljivosti i prskanja ćelijskih membrana. Manje apsorbovane doze (5-15 Gy) izazivaju
klasični akutni radijacioni sindrom koji se sastoji iz: inicijalne (neposredne) faze, latentne
faze, manifestnog perioda i završne faze. Pri ovolikoj apsorbovanoj dozi smrtnost je gotovo
100% (pretpostavlja se da je doza od 8 Gy za čoveka LD100).

9.2.2. Kliničke manifestacije akutnog jonizujućeg zračenja

Inicijalna faza traje 1-3 dana. Simptomi su: glavobolja, mučnina povraćanje centralnog tipa,
opšta malaksalost, uznemirenost, dezorjentisanost...

 Latentna faza zavisno od doze traje 2-7 dana, nema simptom. U krvi dolazi do pad
broja limfocita (limfocitopenija)
 Manifestni period: ponovo glavobolja, mučnina, povraćanje, opšta malaksalost,
groznica, dehidratacija...
 Oštećenja sluzokoža digestivnog trakta, sluznice ogolele oštećenje funkcije crevnog
epitela, prolivi, krvarenje iz creva
 Oštećenje hematopoeze, leukocitopenija, agranulocitoza, limfocitopenija,
trombocitopenija pad hematokrita
 Nastanak infekcija (lak prodor mikroorganizama kroz oštećene sluzokože)
 Završna faza zavisno od doze: veća doza smrt, mala doza rekonvalescencija
usporenog tipa sa velikim oštećenjima (rane zarastaju sa keloidima, sterilitet,
leukemije, mutacije gena...)

9.2.3. Lečenje akutnog radijacionog sindroma

Sve sistemske reakcije na radijaciju leče se samo simptomatski potpornim merama:

 Infuziona nadoknada tečnosti

 Transfuzije sveže krvi, nadoknada leukocita, trombocita, limfocita i eritrocita
 Antibiotici
 Parenteralna ishrana
 Suporativna terapija kardiovaskularnog i respiratornog sistema

9.2.4. Hronični efekti jonizujućeg zračenja

Jonizujuće zračenje je kod ljudi koji su radili sa radioaktivnim materijalom ili rendgen
aparatima, dok još nije bilo poznato koliko je to opasno, izazivalo rak kostiju, kože, štitaste
žlezde, krajnika i leukemiju. Utvrđeno je da male doze jonizacionog zračenja oštećuju
biohemijske procese i preobražavaju normalne ćelije u tumorske. Glavni mehanizam
delovanja odvija se putem mutacija tj. promena na lancu DNK u jedru koja predstavlja
naslednu supstancu ćelije. Mutageni efekat jonizujućeg zračenja je kumulativan i stoga
veoma opasan jer i dalje nije definisana maksimalno dozvoljena doza ozračenja. Oštećenja
ozračenih ljudi javljaju se posle latentnog perioda od više godina. Tako je broj žrtava
atomske bombe upotrebljene u Hirošimi prebacio 200000, mada je broj poginulih
neposredno posle eksplozije procenjen na 79400 uz 65000 ranjenih. Uz mutagene efekte,
hronično ozračivanje je uzrok teških i upornih anemija, leukocitopenija, steriliteta (atrofija
germinativnog epitela), leukoza, atrofije kože, razvoja keloida, nekroze vrhova prstiju...

Da bi se sprečilo delovanje jonizujućeg zračenja, radnici koji rade na održavanju nuklearnih

postrojenja (atomske centrale, ciklotroni, betatroni), medicinski i industrijski radnici (izotopska
i rendgen dijagnostika), i naučnici različitih profila, koriste odgovarajuće mere zaštite. Nosi se
zaštitna odeća i obuća, izvori zračenja se drže u specijalnim sudovima i komorama, a gde je
moguće automatika zamenjuje ljude.

Najveći broj ljudi se susreće sa X i drugim jonizujućim zracima u medicinskim ustanovama.

Svakodnevno se vrši veliki broj rendgenskih snimanja i pregleda pri čemu se koriste uređaji
koji stvaraju meke X-zrake niske snage koji su relativno manje opasni. Kako je broj tumorskih
oboljenja znatno veći među medicinskim osobljem koje radi sa rendgen i radioizotopskim
uređajima, gama kamerama, magnetnom rezonansom i dr. postavlja se pitanje uticaja istih
na pacijente. Velike epidemiološke studije nisu pokazale da postoji značajno veći rizik
nastanka tumorskih oboljenja kod pacijenata koji se češće podvrgavaju pomenutim
dijagnostičkim procedurama. Bez obzira na to Svetska zdravstvena organizacija je dala
preporuku da se rendgen snimanja vrše samo kada je to medicinski opravdano, uz
nastojanje da se ona smanje.

U svakodnevnom životu čovek se susreće sa delovanjem uređaja koji imaju ekrane (TV,
osciloskopi, personalni računari...) koji su ustvari katodne cevi koje emituju elektrone tj. X-
zrake. Savremena tehnologija izrade katodnih cevi i ekrana je kod ovih uređaja, kao i kod
rentgen aparata uspela je gotovo u potpunosti da ukloni mogućnost isijavanja štetnih zraka
u okolinu. Epidemiološke studije o uticaju dugotrajne izloženosti posmatranju TV ekrana,
personalnih računara i drugih uređaja nisu pokazale moguće efekte u smislu povećane
incidence tumorskih oboljenja. Kako su ovi uređaji ujedno i izvori elektromagnetnog polja, o
njima će još biti reči.

9.3. Efekti nejonizujućeg zračenja

Nejonizujuće zračenje uz sunčevu svetlost, obuhvata i mikrotalase, ultra zvuk, radio talase.
Energija ovih zraka nema snagu da izazove kidanje hemijskih veza, te nema oštećenja
ćelijskih membrana, DNK i drugih molekula, ali neki od njih unose energiju u sistem podižući
količinu toplote (dijatermički efekt) što se odražava na metabolizam.
9.3.1. Delovanje sunčeve svetlosti

Sunčeva svetlost je po svojoj prirodi elektromagnetno zračenje i predstavlja

mešavinu vidljivog i nevidljivog zračenja. Vidljivo zračenje čini jednu trećinu
sunčeve svetlosti i ljudsko oko ga registruje. Nevidljivi deo sunčeve svetlosti
čini ultraljubičasto i infracrvrno zračenje. Sunčeva svetlost je neraskidivi deo
ljudskog života i ona predstavlja jedan od osnovnih bioloških stimulansa i ima
značajnu ulogu u regulaciji vitalnih funkcija. Kako je sunčeva svetlost
elektromagnetno zračenje i nosi određenu količinu energije, njeni biološki
efekti su posledica apsorpcije energije od strane ćelija. Ultraljubičasti zraci,
koji su većim delom nevidljivi, imaju znatno veći energetski naboj nego drugi sunčevi zraci, te
usled toga mogu da izazovu snažnije biološke efekte i u krajnjoj meri da oštete ćelije.
Srećom najveći deo sunčevog zračenja, pa i ultravioletno, se apsorbuje u stratosferi i
atmosferi zahvaljujući ozonskom omotaču. Količina ultraljubičastog zračenja koje stiže na
Zemlju varira u zavisnosti od stanja atmosfere. Svetlost ima najveću energiju kada je Sunce
u zenitu (zraci prolaze najkraćim putem do Zemlje). Svetla i čista atmosfera bez oblaka,
vodene pare i zagađenja, znatno bolje propušta svetlost. Sneg odbija zrake i time pojačava
dejstvo ultraljubičastog zračenja te je njihovo dejstvo na planinama znatno izraženije.

Sunčeva svetlost sasvim sigurno deluje blagotvorno na ljudski

organizam, ali u izvesnim okolnostima, kao što su naglo i dugotrajno
izlaganje, ona može biti i opasna. Količina energije koju apsorbuju
ćelije i koja izaziva biološke efekte zavisi od energije koju svetlost
nosi, kvaliteta atmosfere, dužine vremena izlaganja i individualne
osetljivosti. Prekomerno apsorbovana količina energije oštećuje ćeliju
povećavajući joj propustljivost membrane, usled čega dolazi do
bubrenja i prskanja ćelije i do oštećenja biohemijskih procesa unutar
citoplazme i jedra. Tada se štetni efekti sunčevog zračenja manifestuju lokalnim oštećenjem
kože i sluzokoža od eritema do opekotina, a zavisno od zahvaćene površine javljaju se opšti
znaci slabosti, umor, glavobolja, malaksalost i u težim slučajevima dolazi do pada krvnog
pritiska i stanja sličnog šoku.

Karcinom kože, koji je po broju javljanja najčešći u SAD, u 90 % slučajeva povezan je sa

delovanjem sunčanih zraka. Kod osoba koje su stalno izložene dejstvu Sunca poput mornara
i ratara, primećeno je da znatno češće dolazi do nastanka raka kože. Ovome su naročito
izložene osobe svetle puti sa manjkom pigmenta, dok osobe tamne puti pokazuju znatno
veću otpornost. Ispitivanja su ukazala da naglo i intenzivno izlaganje eksperimentalnih
životinja ultraljubičastim zracima izaziva pojavu karcinoma kože.

Zaštita od neželjenog delovanja sunčeve svetlosti sastoji se u izbegavanju prekomernog

sunčanja, posebno leti u vremenu od 11-14 časova kad je Sunce najjače. Treba nositi svetlu
i laganu odeću koja odbija svetlost, kao i šešire i kape sa širokim obodom, na plažama
koristiti suncobrane, a kožu štititi kremama i losionima koji u sebi sadrže supstance koje
sprečavaju prodor, ili odbijaju ultraljubičaste zrake.

9.3.2. Delovanje elektromagnetnog polja

 Nasuprot različitim i međusobno nesaglasnim podacima, generalno je
prihvaćeno mišljenje da elektromagnetno polje (EMP) deluje na živi
organizam. Efekti delovanja su raznovrsni, a neki su iskorišćeni na
dobrobit čoveka. U fizikalnoj medicini se uspešno koriste uređaji, gde
se primenom promenljivog EMP tretiraju povrede i bolna stanja. Kod
ovih uređaja snaga EMP je daleko veća od one koja se javlja u
normalnom ljudskom okruženju, te se o njihovim štetnim efektima
raspravlja u uskim stručnim krugovima. Sa aspekta celokupnog
stanovništva, značajnije je razmatranje mogućih štetnih efekata EMP sa kojima se ljudi
svakodnevno susreću. Elektrifikacija i upotreba raznovrsnih električnih uređaja je u mnogim
zemljama učinila da naraste prosečna snaga elektromagnetnog polja niske snage (EMPNS)
za koje je takođe utvrđeno da deluje na žive organizme. Eksperimentalna istraživanja su
pokazala da EMPNS utiče na rast ćelija i pokazuje različite biološke efekte povezane sa
mutacijom DNK i delovanjem na slobodne radikale. Rezultati istraživanja ukazuju na
interakciju EMPNS i žive materije, ali je većina podataka dobijena u izolovanim
laboratorijskim eksperimentima, u tzv. in vitro uslovima na kulturama različitih ćelija.
Eksperimentalni podaci o uticaja EMPNS na životinje nisu ubedljivi i kontraverzni su.
Nekoliko ozbiljnih epidemioloških studija je ukazalo da postoji izvesna povezanost između
EMP niske snage i povećanog rizika od nastanka raka, posebno karcinoma i leukemije kod
dece, ali značajna korelacija nije dokazana.

Postoj izvestan uticaj između EMP i žive materije, ali EMP kao faktor ljudske sredine je
novijeg datuma. Sa stanovišta evolucije treba da protekne znatno više vremena kako bi se
sagledao stvarnii uticaj EMP na čoveka. Usled kontroverznih nalaza uticaja EMP na ljude,
čemu doprinose neusaglašeni protokoli ispitivanja, često se u medijima susrećemo sa
senzacionalističkim natpisima na temu delovanja EMP na stanovništvo. Bojazan o štetnom
delovanju EMP koje zrači radio i TV aparati, na kraju se svela na neke druge aspekte
delovanja ovih uređaja.

Danas se u svetu i kod nas sve više koriste prenosni tj. bežični telefoni. Oni su izvor EMP
niske snage i već se pojavljuju članci o njihovom štetnom uticaju na zdravlje korisnika u
smislu povećane incidence tumorskih oboljenja glave. Za sada nijedna ozbiljna
epidemiološka studija nije potvrdila ove medijske podatke, ali je sasvim sigurno da nekritična
i neprimerena upotreba ovih aparata ima posledica po zdravlje korisnika. Na primeru
upotrebe bežičnog telefona u toku vožnje ili učestvovanja u saobraćaju pokazala se
opasnom po bezbednost, pa je u mnogim zemljama to zabranjeno.

10.0 POVREDE IZAZVANE

MIKROORGANIZMIMA

Dragica Stojanović

U zemaljskoj biosferi postoji ogroman broj različitih mikroorganizama, a neki su svoj život
prilagodili i tako neverovatnim uslovima kao što su oni na dnu okeana pored toplotnih
(vulkanskih) izvora. Način pribavljanja energije neophodne za život je upravo ono što
mikroorganizme čini specifičnim. Mnogi od njih koriste hranljive supstrate kojima raspolažu
ćelije živih ili uginuli makroorganizama, ali najveći broj koristi supstance koje im pruža neživa
biosfera. Sa patofiziološkog aspekta od interesa su mikroorganizmi kojima je čovek domaćin
tj. oni kji su se prilagodili da koriste resurse ljudskog organizma kao pristup hranivim
materijama, životu i vlastitoj reprodukciji.

Mikrooorganizmi koji mogu ugroziti ljudski organizam i izazvati infekciju obuhvataju viruse,
bakterije, mikoplazme, rikecije, hlamidije, gljivice i protozoe. Neki od ovih bioloških etioloških
faktora infekciju izazivaju direktnim ulaskom u makroorganizam, kao što je inhalacija ili
ingestija, dok drugi da bi izazvali infekciju moraju biti uneti posredstvom intermedijernog
vektora kao što je ugriz insekta, ili prenos preko kontaminiranog vektora koji nasilno prodre u
organizam. Mikroorganizmi patogene efekte izazivaju na razne načine bilo da direktno
uništavaju ćelije domaćina ili luče toksine koji ih uništavaju, ili izazivaju indirektna oštećenja
kao rezultat imunskih i zapaljenskih procesa koji nastaju kao reakcija na njihovo prisustvo.
Uz sve pomenuto, infekcija izazvana mikroorganizmima može destabilizovati ćelije do te
mere da one aktiviraju svoju programiranu smrt (apoptozu).

10.1. Bakterije

Bakterije su jednoćelijski živi organizmi koji se samostalno reprodukuju, ali koriste druge
makroorganizme za pristup nutritivnim materijama. Bakterije pripadaju prokariotskim
jednoćelijskim organizmima jer nemaju jedro već im je nasledni materijal DNK i RNK otopljen u
citoplazmi. Veličina bakterija varira, one najmanje su duge 0,3-0,5 m, a debele 0,1m dok su
najveće duge do 15 m, a dijametra od 1-2 m. Bakteriju uobičajeno obavijaju tri ovojnice:
kapsula, ćelijski zid i citoplazmatska membrana. Kako su primorane da žive unutar drugih
organizama koji se aktivno brane od njih, mnoge bakterije stvaraju kapsulu koja ih čini
otpornijim prema napadima imunskih mehanizama domaćina. Kapsula je obično sluzava i
labavo vezana za ćelijski zid. Ćelijski zid je čvrst, izgrađen je od peptidoglikana (mukopeptida)
koji obmotava citoplazmu koja uz naslednu materiju sadrži sve neophodne metaboličke
strukture za proizvodnju i korišćenje energije. Bakterije se na osnovu mogućnosti bojenja
ćelijskog zida metodom po Gramu dele na Gram pozitivne (primaju ljubičastu boju) i Gram
negativne ne primaju boju već se moraju bojiti drugim bojama. Ćelijski zid Gram pozitivnih
bakterija se sastoji od dva sloja, a kod Gram negativnih od tri sloja i od toga potiču razlike u
bojenju. Bakterije se razmnožavaju aseksualno, posle replikacije DNK bakterija se deli na dve
nove ćerke bakterije.

Mnoge bakterije žive kao paraziti, koriste domaćina kao izvor hranljivih materija. Domaćin od
toga nema nikakve koristi, ali može imati štetu. Da bi živele u drugom organizmu bakterije
moraju da prilagode svoje metaboličke puteve uslovima koje pruža domaćin čime sužavaju
prostor u kome mogu da egzistiraju. Bakterije mogu da budu aerobne (koriste kiseonik u
svom respiratornom lancu) ili anaerobne (ne koriste kiseonik u respiratornom lancu).

Patogene bakterije su one koje kada se nađu u ljudskom organizmu izazivaju infekciju i
zapaljensku reakciju. Gram pozitivne bakterije luče egzotoksine koji direktno povređuju ćelije
domaćina. Gram negativne u ćelijskom zidu sadrže endotoksin (lipopolisaharid) koji stimuliše
inflamatornu reakciju domaćina, ali takođe luče i egzotoksine. Bakterijski endo i egzotoksini
izazivaju intoksikaciju organizma trasirajući put ka nastanku sepse, tj. invaziji bakterija u
krvotok. U borbi protiv bakterijskih infekcija koriste se antibiotici koji imaju različite
mehanizme delovanja. Antibiotici mogu biti bakteriostatski (zaustavljaju razmnožavanje
bakterija) ili baktericidni (uništavaju bakterije). Mehanizmi delovanja antibiotika su različiti.
Jedni zaustavljaju i ometaju sintezu ćelijskog zida, drugi ga čine poroznim, treći koče i
onemogućavaju replikaciju DNK. Bakterije kao i svi drugi živi organizmi se prilagođavaju i
adaptiraju na delovanje antibiotika, što rezultira nastankom rezistentnih (otpornih) sojeva koji
su posebno prisutni u bolničkim ustanovma.

Mnogobrojna su bakterijska infektivna oboljenja, ali su ona najčešća prouzrokovana

stafilokokom, streptokokom i ešerihijom koli koja je uslovno patogena. U grupu dobro
zastupljenih infektivnih oboljenja spadaju gonoroične infekcije, sifilis, mengokokni menigitis,
salmoneloze, šigeloze (dizenterične infekcije), difterija, infekcije izazvane hemofilusom
influence, pertusis (veliki kašalj), legionarsko oboljenje (mikoplazma pneumonije), Lajmsko
oboljenje (borelioza). Posebno mesto među bakterijskim infekcijama pripada tuberkulozi koju
izaziva mikobakterija čiji je ćelijski zid izvanredno otporan na bojenje, pa i na antibiotike.
Tuberkuloza je kao oboljenje bila stavljena pod kontrolu, ali je u zadnjim decenijama jako
porasla incidenca ovoga oboljenja. Istraživanja pokazuju da prijemčivost za pojedina
infektivna oboljenja zavisi od genskih činilaca koji se manifestuju sistemom nespecifične
otpornosti organizma. Nutritivni status, ranija izloženost infekcijama, postojanje dodatnih
infekcija, vakcinacija, utiču na prijemčivost bakterijskih infekcija.

10.2. Virusi

Virusi su veoma mali mikroorganizmi i to su dosada najmanja poznata živa bića. Mogu se
videti samo pod elektronskim mikroskopom. Virusi su intracelularni paraziti jer žive i
razmnožavaju se samo unutar živih ćelija (bakterija-bakteriofazi, biljnih-fitofazi ili anomalnih-
zoofazi). O njihovom poreklu, da li su zakržljale patuljaste bakterije ili neki oblici pravirusa,
nema ubedlivih dokaza, ali oni ipak postoje. Virus se sastoji od proteinskog omotača koji se
naziva kapsida, unutar koga se nalazi jedan lanac DNK ili RNK. Da bi se razmnožavao virus
ulazi u ćeliju domaćina i ubrizgava svoj DNK ili RNK u njeno jedro. Virusna DNK ili RNK se
inkorporira u DNK domaćina i replikuje se kada god ćelija prođe deobni mitotski ciklus. Kada je
jednom ušla u DNK domaćina virusna DNK preuzima funkcije ćelije usmeravajući ih ka sintezi
potrebnog materijala za reprodukciju kompletnog virusa. Kada se ugradi u domaćina virusna
RNK podređuje sintezu proteina svome razmnožavanju. Kada se u ćeliji namnoži dovoljno
virusa ćelija prska i virusi izlaze i napadaju nove ćelije. Ugrađena viralna DNK unutar ćelija
domaćina ostaje pritajena i može da se aktivira u pogodnom momentu, ali dešava se da
ostane potpuno neaktivna.

Bez obzira na nepoznanice o pravoj prirodi virusa, oni izazivaju infekcije koje nanose ogromne
štete u poljoprivredi i stočarstvu, a ugrožavaju i zdravlje ljudi. Najpoznatija virusna oboljenja su
virusni encefalitisi, žuta groznica, male boginje (velike boginje su eradicirane-iskorenjene),
rubeola, mumps (zauške), poliomijelitis (dečija paraliza), hepatitis (infektivna žutica) i
mnogobrojne respiratorne virusne bolesti. Virusi koji ostaju pritajeni (latentni) i mogu da se
aktiviraju pripadaju, familiji herpes virusa koji izazivaju varičelu, herpes zoster, citomegalovirus,
virus mononukleoze (Epsatain-Bar ov virus), kao i herpes simpleks virusi 1 i 2 koji izazivaju
groznicu na usnama, konjuktivitis i genitalni herpes..

Retrovirusi. Retrovirusi su su poseba vrsta RNK virusa koji se ugrađuju u DNK domaćina
kao rezultat delovanja enzima reverzne transkriptaze (konstitutivni deo retrovirusa) koja
virusnu RNK menja u DNK. Tako stvoreni deo DNK podređuje ćelijsku mašineriju vlastitoj
reprodukciji, što rezultira prskanjem ćelije, a novi virusi napadaju druge ćelije.
Najpoznatiji retrovirus je HIV (humani imunodeficijentni virus), izaziva sindrom stečene
imunodeficijencije (AIDS), a HTLV-I izaziva leukemiju. Retrovirusi dugo mogu biti uspavani u
genomu ćelije.

10.3. Mikoplazme i Hlamidije

Mikoplazme i hlamidije su jednoćelijski organizmi manji od bakterija, ali sa metaboličkim

strukturama sličnim bakteriji. Razlika je samo u ćelijskom zidu koga kod mikoplazmi i
hlamidija nema, pa na njih antibiotici koji deluju na ćelijski zid ne deluju. Zato se ovi oblici
lako fuzionišu sa ćelijama i uobičajeno su intracelularni paraziti koji se unutar ćelije
reprodukuju. Mikoplazme su povezane sa respiratornim infekcijama (mycoplasma
pneumonia) i infekcijama uretre. Hlamidije izazivaju seksualno prenosive bolesti i
pneumonije. Postoji nejasna veza između infekcija ovim patogenima i reumatološkog
oboljenja poznatog pod imenom Reiterov sindrom.

10.4. Rikecije

Rikecije su po nekim osobinama slični bakterijama, a po nekim virusima. Dele se kao

bakterije, ali su manje od njih i još se vide običnim mikroskopom. Manje su od najmanjih
bakterija imaju čvrst proteoglikanski ćelijski zid unutar koga je smeštena DNK i RNK. Srodne
su virusima jer su intracelularni paraziti i zahtevaju domaćina za svoju aseksualnu
reprodukciju. Patološke promene rikecije uobičajeno izazivaju u endotelu kapilarnih krvnih
sudova posebno kože, mozga i pluća. Rikecije tada izazivaju zapušavanje kapilara praćeno
tačkastim (patehijalnim) krvarenjima i okolnom nekrozom. Najpoznatije oboljenje koje izaziva
rikecija je pegavi tifus koji se u ratovima uobičajeno javljao u velikim epidemijama sa velikim
morbiditetom i letalitetom. Pegavac prenosi bela vaš (Pediculus humanus var. corporis) koja
sisa krv čoveka pri čemu u okolinu izbacuje izmet sa rikecijama. Kako ugriz svrbi čovek češe
to mesto i utrljava rikeciju u abrazije na koži. U našim krajevima je registrovana i Q groznicu
koja kod ljudi prolazi kao respiratorna infekcija koja ima mali letalitet. Q groznica je zoonoza
od koje najčešće obolevaju ovce i koze.

10.5. Fungi (gljive)

Gljive su biljke najnižeg reda sa degradiranom morfološkom građom. Nemaju hlorofil zbog
čega ne mogu da vrše fotosintezu kao druge biljke. Potrebni ugljenik uzimaju preko prostih
ugljenih hidrata. Gljivice uključuju kvasne glivice (kvasac) i buđ. Sadrže jedro i citoplazmu
koje obavija čvrsti ćelijski zid. Po načinu metaboličkih procesa gljivice su prelazni oblici
između biljaka i životinja. Uobičajeno ne izazivaju oboljenja kod ljudi već su često deo
normalne ljudske flore. Većina gljivičnih infekcija su površinske i samo mali broj može
izazvati infekcije dubljih tkiva i vitalnih organa.
Superficijalne infekcije uključuju mikozne dermatitise tela (trihoficije, tinea corporis), stopala
(tinea pedis), ingvinalnog predela, kao i najčešće gljivične upale sluzokože usta, ždrela i
vagine (izaziva ih candida albicans, kvasna gljivica). Posebno su otporne na lečenje teške i
dugotrajne gljivične infekcije nokta i korena nokta (onychomycosis).

Kod osoba čiji je imunitet deficitaran (AIDS) obično nastaju gljivične infekcije dubokih tkiva i
pluća kao oportune (imunitet je slab). Najpoznatije su histoplazmoza i kokcidioidomikoza, ali
je u tim slučajevima moguća i sistemska mikoza koja je obično smrtonosna.

10.6. Parazitoze

Pojam parazitizma označava ulazak jednog organizma u drugi pri čemu domaćin nema
nikakvu korist od toga već samo štetu, a parazit koristi nutritivne resurse domaćina za život,
rast i reprodukciju. Uglavnom već pomenuti mikroorganizmi su paraziti multicelularnih
organizama. Mnogo je manji broj višećelijskih organizama koji žive kao paraziti. Glavni paraziti
čoveka su protozoe (praživotinje), helminti (crvi) i artropode (zglavkari). Jedni od njih su
endoparaziti (žive unutar ljudskog organizma), a drugi su ektoparaziti (žive na površini).

10.6.1. Protozoe

Protozoe predstavljaju jedno veće kolo jednoćelijskih mikroorganizama gde postoje različiti
rodovi čak i oni koji imaju hlorofil i pre predstavljaju biljke nego životinje. Većina od 15 000 –
20 000 poznatih protozoa živi slobodna u prirodi, vodi, organskoj materiji koja se raspada, u
zemlji i samo mali broj se adaptirao da živi kao parazit čoveka, životinja ili biljaka.
Endoparaziti se obično nalaze na različitim mestima u telu. Mogu biti u krvi, tkivima,
organima i telesnim šupljinama. Neki žive na ćelijama (Lamblia intenstinalis), neki između
ćelija (Entoameba histolytica), a neki su unutar ćelija (Plasmodium malariae). Protozoe mogu
izazvati infekciju. Glavni put prenosa od obolelog je preko zagađene vode i hrane, ili preko
intermedijernog vektora insekta. Napoznatija oboljenja izazvana protozoama su: amebna
dizenterija, lamblijaza (đijardijaza), vaginitis (trihomonas vaginalis), lajšmaniaza (Kala-Azar),
tripanozomijaza (bolest spavanja), malarija i toksoplazmoza.

10.6.2. Helminti

Helminti, ili crvi, su multićelijski organizmi koji žive slobodno u prirodi ili su adaptirani da žive kao
paraziti čoveka, životinja ili biljaka. Veličina helminata je od 1 mm do 12 metara. Telo crva
obavija kutikula koja predstavlja zaštitni sloj ispod koga se nalazi mišićni sloj koji obavija
parenhimske organe. Helminti se na osnovu oblika tela dele na pljosnate crve gde spadaju
trematode i cestode i kolo valjkastih crva gde spadaju nematode. Infekcije trematodama,
cestodama i nematodama se razlikuju od infekcija izazvanih mikroorganizmima jer se ne
razmnožavaju unutar domaćina, te se uobičajeno umesto termina infekcija helmintima koristi
izraz infestacija helmintima. Najveći broj helminata boravi u digestivnom traktu tj. crevima, ali
mnogi mogu da migriraju i da izazovu oštećenja jetre, pluća, mozga i drugih organa. Patogeno
delovanje helminata je mehaničko i toksično. Mehaničko je rezulat oštećenja sluznice creva
nagrizanjem ili razaranjem, usled čega postoji stalno krvarenje i znaci anemije. Zapušavanje
žučnih puteva parazitima izazvaće opstruktivnu žuticu, dok će ehinokokna cista zavisno od
mesta gde se nalazi izazvati propadanje susednih organa. Toksično dejstvo izazivaju izlučevine
parazita i produkti koje luče njihove žlezde.

Najpoznatije infestacije nematodama su one koje izazivaju askaride (velika dečija glista),
enterobijaze (mala dečija glista-pundravac), trihiuiaze (izaziva anemiju), strongiloidaza,
ankilostomijaza (rudarska bolest) i trihineloza (bobičavo meso).

Cestode su pljosnati crvi ili pantljičare i najpoznatije su infestacije goveđom pantljičarom

(Tenia saginatum), svinjskom pantljičarom (Tenia solium), malom patuljastom pantljičarom
(Himenolepis nana), psećom pantljičarom (Echinococcus granulosus) i ribljom pantljičarom
(Diphyllobothrium latum).

Trematode su pljosnati crvi, ali nisu člankoviti kao pantljičare, već imaju oblik lista veličine 0,
5 mm do 3-7 cm. Najpoznatiju infestaciju kod nas izaziva veliki metilj (Fasciola hepatica), dok
su drugi oblici šizostomijaze vezani za suptropske i tropske krajeve Azije i Afrike.

Lečenje se sprovodi antihelminticima, ali su od najvećeg značaja profilaktične mere lične

higijene, ispravnog vodo snabdevanja i higijenskog spremanja i konzumiranja hrane. Da bi se
sprečila infestacija strongiloidaze, ankilostomijaze i šizostomijaze neophodno je nošenje
zaštitne obuće (gumenih čizama).

10.6.3. Artropode

Zglavkari ili člankonožci obuhvataju rakove (Crustacea), paukove (Arachnidea), stonoge

(Myriapode) i insekte (Hexapoda).

Čovek je u ekloškoj vezi sa mnogim artropodama jer su oni vektori, posrednici, prenosioci
uzročnika mnogih infektivnih bolesti (bakterija, rikecija, virusa, protozoa i helminta), a prema
čoveku mogu biti u odnosu ektoparazitizma, ili u manjem broju slučajeva endoparazitizma.
Neki artropodi svojim ubodom ili ugrizom kod čoveka mogu izazvati lokalna i opšta trovanja. U
tropskim i suptropskim oblastima škorpije i pauci su značajan izvor morbiditeta i mortaliteta.
Neki artropodi indirektno utiču na zdravlje ljudi narušavajući im miran san i odmora.
Ugrožavanje domaćih životinja i životnih namirnica od strane artropoda nanosi ljudima
ogromnu štetu koja ima svoje reperkusije na zdravlje. Postoji ogroman broj različitih vrsta
artropoda, a u suštini mali je broj od značaja za medicinu. Oni su bili uzrok širenja zaraznih
oboljenja koja su u vidu svetskih pandemija ili lokalnih epidemija, ne tako davno, desetkovala
stanovništvo (kuga, pegavi tifus, bolest spavanja, malarija, žuta groznica...). Čovek je večito
vodio borbu sa štetnim artropodama suzbijajući ih na različite načine, koristeći pri tome
mehanička, biološka i hemijska sredstva. Danas se u tu svrhu pretežno koriste različita
hemijska sredstava koja se nazivaju insekticidi.

Među artropodama za medicinu su najznačajniji insekti i paukovi.

Insekti. Od svih životinjskih vrsta u našoj biosferi dve trećine vrsta čine insekti. Bojnost i
način kako mogu da se pojave najdrastičnije oslikava najezda skakavaca, koju čini jato od
nekoliko kvadratnih kilometara, kao i rojevi komaraca. Insekti uobičajeno imaju tri para
nožica uz segmentirano telo čiji se segmenti objedinajvaju u glavu, grudi i trbuh. U uslovima
našeg klimata kao paraziti najznačajnije su vaši (uši), stenice, buve, muve, i komarci, a isto
tako pauci i grinje.

Vaši. Vaši su mali ektoparaziti dobro adaptirani na domaćina i kada je u pitanju čovek postoje tri
tipa: vaš tela (Pediculus hummanus var. corporis) živi na koži tela i odeći, vaš glave (Pediculus
hummanus var. capitis) živi u kosi i stidna vaš (Phtirius pubis). Vaš tela i vaš glave prenose
uzročnike epidemijskog i endemskog pegavca (rikecije), kao i rovoske groznice i evropske
povratne groznice. Stidna vaš izaziva jak svrab i ne učestvuje u prenosu pomenutih oboljenja.

Stenice. Stenice sisaju krv čoveka i ubrizgavaju antikoagulantne supstance koje izazivaju jak
svrab. Kako to rade noću remete noćni odmor i spavanje, ali nisu prenosioci oboljenja.

Buve. Ovi paraziti se hrane krvlju čoveka sisajući je dok god ne isperu svoja creva i na mestu
gde je rilicom probila kožu ostavlja svoj izmet. Najpoznatija i najteža zarazna bolest koju
prenosi buva je kuga. Ukoliko je buva zaražena čovek trljajući mesto ugriza usled svraba
utrljava inficirani izmet i unosi infekt u telo. Danas je kuga pod kontrolom i endemski se
održava u nekim krajevima sveta. Premda su buve vektor kuge, rezervoar samih bakterija su
pacovi od kojih se buve zaraze sisajući im krv. Pseće i mačije buve takođe napadaju čoveka.

Muve. Pod nazivom muve se ne podrazumeva određena vrsta, već više različitih vrsta koje
su dvokrilaši i imaju kratku rilicu, a morfološki i biološki su različite. Muve rilicom sisaju hranu
i kako posećuju različita mesta, poput nužnika, obično kontaminiraju nožice fekalijama, i
infektivni materijal prenose dalje. Kada se infektivni materijal nađe u ljudskoj hrani on se
ingestijom unosi i izaziva crevna zarazna oboljenja. Patogenost muva po čoveka ogleda se u
naseljavnju larvi muva unutar tkiva čoveka i ta se oboljenja zovu mijaze. Mijaze mogu biti
kožne u obliku furunkula (čira), putujućih mijaznih čvorića i putujuća potkožna mijaza. Mnogo
teži oblici mijaza su kada uđu u telesne šupljine (nos, sinuse, ušni kanal, konjuktivu oka,
creva, mokraćne vodove), simptomi su uobičajeno burni, ali kako larva prelazi u odrasli oblik
ona se može izlučiti i bolest prolazi, ali su opisani i smrtni ishodi.

Komarci. Ovi insekti su dvokrilci, rasprostranjeni su u svim ljudskim staništima. Imaju veliki
zdravsteni značaj kao direktni prenosioci određenih oboljenja (malarija, papatačijeva
groznica) ili kao napasnici (molestanti) koji uznemiravaju čoveka i remete mu noćni odmor i
san. Kod nas je malarija iskorenjena i komarci su uglavnom napasnici koji uznemiravaju
čoveka.

Pauci. Pauci se razlikuju od insekata jer imaju četiri para nožica uz segmentirano telo u vidu
spojenih glave i grudi i trbuha. Sve vrste paukova luče otrov kojim ubijaju plen. Srećna je
okolnost za čoveka da najveći broj paukova nema jaku rilicu i ne može da probije ljudsku
kožu i ubrizga otrov, dok sve one vrste koje to mogu izazivaju teška lokalna i opšta trovanja.
U tropskim i suptropskim krajevima paukovi su uzrok značajnog morbiditeta i letaliteta.

Grinje. Grinje su mali pukovi veličine 0,3 do 0,6 mm, a jedini izuzetak po veličini su krpelji koji
mogu dostići i ceo centimetar. Rasprostranjenost grinja je ubikvitarna, nalaze se u svim
životnim sredinama (u zemlji, vodi, hrani, organskoj materiji koja se raspada, životinjama i
biljkama). Samo mali broj grinja se adaptirao na parazitski život infestirajući sve životinje od
insekata do čoveka. Grinje su uobičajeno ektoparaziti i izazivaju oboljenja kože. Mnogo veća
pažnja se grinjama pridaje kao mogućem izvoru alergenog materijala koji kod nekih osoba
izaziva senzibilizaciju i astmatične napade.
Krpelji sisaju krv zabadajući rilicu u kožu i ako se pokidaju pri skidanju sa kože, rilica ostaje u
koži i izaziva lokalnu upalu. Značaj krpelja je u tome što oni kao vektori prenose mnoga
oboljenja (meningo encefalitise, Lajmsku bolest, pegavac Stenovitih planina, tularemiju...).

Šugarci su obligatni kožni paraziti čoveka, sisara i ptica. Kod čoveka i drugih bića izazivaju
šugu.

10.7. Kliničke manifestacije povreda izazvanih mikroorganizmima

Generalno posmatrano kliničke manifestacije infekcija zavise od specifičnosti agenasa koji su

ih izazvali, mesta infekcije, inicijalnog stanja zdravlja inficiranih.

Infekcije izazvane bakterijama, virusima i mikoplazmama su praćene:

 Groznicom (naglim skokom temperature) uobičajeno nižom pri virusnim infekcijama

 Uvećanjem regionalnih limfnih čvorova (katkada svih)
 Bolovima, malaksalošću i lomnošću tela
 Osipom ili erupcijom crvenila kože posebno kod virusnih infekcija
 Specifičnim zapaljenskim odgovorom napadnutih sluzokoža (rinitis, faringitis, otitis,
gastritis, kašalj, dijareja, konjuktivitis...)

Infekcije mikoplazmama i hlamidijama se manifestuju:

 Upalom respiratorne sluzokože

 Upalom sluzokože uretre (uretritis) kod muškaraca
 Upalom grlića materice (cervicitis) kod žena
 Osećajem žarenja i peckanja pri mokrenju i osećajem da bešika nije ispražnjena

Infekcija rikecijama rezultira:

 Osipom kože
 Groznicom i drhtavicom
 Glavoboljom
 Bolovima u mišićima (mijalgijom)
 Pojavom tromboza (koagulacije) u kapilarima raznih organa

Gljivične infekcije se manifestuju:

 Svrabom kože ili kosmatih delova tela i promenom boje kože

 Obezbojavanjem i zadebljavanjem noktiju pri površinskim infekcijama
 Pojavom beličastih naslaga kod kandidijaze ždrela i vagine
 Znacima respiratornih infekcija kod osoba sa imunim poremećajima

Infestacije parazitima se generalno manifestuju kao:

 Dijareja kod crevnih parazita

 Groznica kod malarije
 Svrab i osip kod kožnih parazitoza
10.8. Lečenje manifestacija povreda izazvanih mikroorganizmima

 Infekcije izazvane bakterijama, mikoplazmama i hlamidijama leče se antibioticima i to

najbolje posle kultivacije infektivnog agensa i na osnovu dobijenog antibiograma, koji
ukazuje na senzitivnost mikroorganizama prema njima.
 Neke virusne infekcije mogu da se leče antivirusnim lekovima, ali većina prolazi kada
sam organizam zaustavi dalji razvoj virusa.
 U toku virusne infekcije neophodno je lečiti sve sekundarne infekcije koje nastaju
zbog bakterija bilo na mestima gde je napao virus bilo drugim udaljenim.
 Rikecioze se uobičajeno tretiraju antibiotikom tetraciklinom na koji su sve rikecije
osetljive.
 Gljivične superficijalne infekcije se lokalno tretiraju antimikoticima, dok se amfotericin
B koristi za sistemska gljivična oboljenja.
 Za gljivična oboljenja noktiju koriste se oralni mikotici pripremljeni na podesan način,
lečenje je dugotrajno (više meseci).
 Parazitna oboljenja gastrointestinalnog trakta se leče specifičnim lekovima
(metronidazol, mebendazol).
 Malarija se leči antimalaricima (rezohinom i preparatima izvedenim iz njega), uz
preporuku profilaktične upotrebe ovih preparata za osobe koje putuju u krajeve gde
malarija postoji.
 Kožne parazitoze se tretiraju zavisno od uzročnika specifičnim lokalnim preparatima
 Kuga se u endemskim krajevima leči antibioticima posebno tetraciklinima.

11.0 DELOVANJE HEMIJSKIH

ETIOLOŠKIH ČINIOCA NA ORGANIZAM

Milica Lukić
Savremen tehnološki razvoj poboljšava kvalitet ljudskog života, ali istovremeno proizvodi
bezbrojne nus produkte koji ozbiljno ugrožavaju čovekovu životnu sredinu i koji su izuzetno
opasni po zdravlje. Tako se čovečanstvo na početku XXI veka sudara sa enormno
zagađenom životnom sredinom čemu najveći doprinos daje sinteza ogromnog broja
hemijskih jedinjenja (> od 50 000 godišnje) za potrebe industrije i poljoprivrede. Drugi veliki
problem je nekontrolisana emisija industrijskih gasova koji prave efekat staklene bašte i
pojava globalnog klimatskog otopljavanja što preti nesagledivim posledicama po biosferu.
Obezbeđivanje dovoljne količine hrane za narasli broj stanovnika Zemlje ima za posledicu da
se u poljoprivrednoj proizvodnji koristi ogromna količina pesticida i insekticida u svrhu zaštite
bilja, kao i herbicida koji sprečavaju rast korova. Sve pomenute kategorije hemikalija su
izuzetno toksične. Starije generacije ovih hemikalija imaju veoma dug poluživot i po više
godina (poluživot nekog jedinjenja je vreme za koje se 50% tog jedinjenja razgradi prirodnim
putem). Razvijene zemlje proizvode savremenija sredstva koja se brzo razgrađuju, ali su
znatno skuplja od starih koja se usled toga neštedimice troše u nerazvijenim i zemljama u
razvoju. Mnogobrojna industrijska postrojenja i u razvijenim i u nerazvijenim zemljama
nekontrolisano izbacuju neprečišćene otpadne produkte u atmosferu, zemlju i vodu. Otpadne
vode zagađuju vodotokove uništavajući u njima svaki oblik života i ugrožavajući
vodosnabdevanje stanovništva. Pored stalnih apela SZO i UN, na planu zaštite ljudske
okoline ne preduzima se ništa ili skoro ništa. Dodatno čovek koristi mnogobrojna hemijska
sredstva u cilju održavanja higijene, poboljšanja ličnog standarda i lečenja. Na taj način
čovek svakodnevno biva izložen delovanju različitih hemikalija sa čijim mogućim patogenom
delovanjem nije upoznat. Hemijska jedinjenja koja izazivaju oštećenja ćelija i tkiva se
nazivaju toksinima i po prirodi mogu biti egzotoksini (ksenobiotici) i endotoksini. Egzotoksini
potiču iz okoline, dok su endotoksini materije koje se sintetišu u organizmu. Sa medicinskog
aspekta intoksikacije (trovanja) su veoma ozbiljna stanja i njihovim proučavanjem se detaljno
bavi farmakologija, vojna medicina (izučava bojne otrove), medicina rada (izučava
profesionalne intoksikacije i zaštitu od njih), higijena, urgentna medicina (lečenje akutnih
stanja nastalih trovanjem). Sa patofiziološkog aspekta izučavaju se samo opšti mehanizmi
etiopatogenetskih učinaka raznih toksina.

11.1. Endogene intoksikacije

Endogena intoksikacija nastaje nagomilavanjem toksičnih produkata koje stvara sam

organizam i koji mogu da oštete osetljive ćelije i tkiva. Mehanizam delovanja toksina
podrazumeva interakciju sa subcelularnim strukturama i makromolekulima kada dolazi do
biohemijskih poremećaja (poremećaji rada enzima, denaturacija proteina, narušavanje
hemijske kinetike) i narušavanja homeostaze ćelije. Uslovi nastanka endogene intoksikacije
nastaju kada:

- zataje mehanizmi koji odstranjuju toksični metabolit (otkazivanje bubrega nakupljanje

ureje i kreatinina i poremećaj elektrolita),

- nastane otkazivanje jetre, gubitak njene detoksikacione funkcije i nagomilavanje

raznih toksičnih metabolita (bilirubin, amonijak),

- nastane lokalni proboj toksičnih produkata u opštu cirkulaciju preko crevne ili neke
druge barijere i

- nastane intenzivno stvaranje toksičnih metabolita koje prevazilazi kapacitet

detoksikacionih mehanizama (dijabetička ketoacidoza).
Bakterijske intoksikacije se izučavaju u sklopu delovanja bioloških činilaca.

11.2. Egzogene intoksikacije

U normalnom životu čovek za potrebe održavanja vlastitog metabolizma svakodnevno unosi

tečnost i hranu u kojima se nalazi veliki broj različitih hemijskih jedinjenja. Među njima ima i
onih koja nisu potrebna, ali se zadesno nađu u hrani i piću. Problem nastanka egzogene
intoksikacije je u tome što svaka egzogeno jedinjenje može od inertne materije, a zavisno od
doze, da postane toksično. Čak voda i kuhinjska so mogu da izazovu intoksikaciju i dovedu
do smrti. Arbitrarno se smatra da je neka supstanca toksična ako svojim aktivnim grupama
narušava homeostatske mehanizme od kojih zavisi adaptaciona sposobnost organizma na
promenu faktora sredine. Efekti manjih doza toksične supstance se tolerišu u rasponu u
kome ih homeostatski mehanizmi kompenzuju.

Toksični efekti hemikalija zavise od više faktora, a sa patogenetskog aspekta najznačajniji

su:

 način ulaska hemikalije u organizam,

 koncentracija (doza),
 rastvorljivost u biološkim tečnostima i
 interakcija sa ćelijama i tkivima.

Način ulaska toksina u organizam. Toksin u organizam može prodreti preko:

- kože i vidljivih sluzokoža,

- respiratornog trakta,

- digestivnog trakta i

- parenteralno (ujed, ubod, injekciono-subkutano s.c, intramuskularno i.m, i

intravenski i.v.)

Apsorcija toksina preko kože i sluzokože. Ovaj put ulaska toksina zahteva da se savlada
epitelna barijera koja je kod kože dosta otporna, dok je sluzokoža veoma propustljiva. Preko
kože mogu da se apsorbuju hemikalije koje su liposolubilne i to u maloj količini, ali folikuli
dlaka, izvodni kanali žlezda znojnica i lojnica su znatno propusniji. Mikro oštećenja kože,
maceracija -razmekšavanje mogu značajno pospešiti apsorciju toksina. Brzina apsorcije
zavisi od površine na kojoj se nalazi toksin i brzine protoka krvi u kapilarnom sloju kože.
Sluzokože su veoma propusne posebno za rastvorene supstance. Opisane su intoksikacije
preko nazalne i vaginalne sluzokože. Apsorcija preko peritoneuma i pleure je takođe veoma
brza što se koristi pri peritonealnoj dijalizi kod uremičnih intoksikacija.

Apsorcija toksina preko respiratoornog sistema. Ulazak toksina inhalacionim putem je najbrži
način njihovog prodora u organizam. Da bi hemikalija stigla do alveokapilarne membrane
ona mora da bude isparljiva ili da joj čestice imaju dijametar manji od 0,15m. Veće čestice
zaustavlja mukus respiratornih puteva i iskašljavanjem se izbacuju napolje. Gasovi i pare
lako dolaze do alveokapilarne membrane koja ima veliku površinu (>60 m2) i veoma je tanka,
te oni lako prodiru u alveolne kapilare, ulaze u sistemsku cirkulaciju i prvim udarom srca
dospevaju u sve delove tela zaobilazeći detoksikaciju u jetri. Ulaz u moždano tkivo je veoma
brz, što posebno znaju narkomani pa često na ovaj način inhaliraju drogu (pušenje hašiša i
marihuane, inhalacija organskih rastvarača- lepka). Inhalacioni anestetici se koriste na ovaj
način na dobrobit bolesnika koji se operišu.

Resorpcija preko respiratornog sistema direktno zavisi od gradijenta pritiska toksina u alveolama
i kapilarima, brzine respiracije, brzine preuzimanja toksina u tkivima i brzine rada srca. Ovo je
potrebno znati posebno kada dođe do intoksikacije izduvnim gasovima automobila, ili dimom pri
požarima, u fazi pružanja pomoći, jer se isparljivi otrovi ekshaliraju (izbacuju) preko disajnih
puteva.

Apsorcija toksina preko gastrointestinalnog trakta. Na ovaj način se u organizam unosi

najviše toksina bilo zadesno ili namerno. Apsorcija kreće od sluzokože usne duplje do
sluzokože tankog creva. Usna duplja i želudac nisu podesna mesta apsorcije. U želucu se
apsorbuju etanol, nikotin, salicilati i mali broj drugih supstanci. Većina lako prolazi niže u
tanko crevo, posebno kada je želudac prazan. Apsorcija u tankom crevu je brza i intenzivna i
ima veliki značaj u intoksikacijama. Na brzinu apsorpcije utiču rastvorljivost (hidrosolubilnost)
i disperzivnost toksina. Prisustvo veće količine hrane usporava resorpciju kao i ubrzana
peristaltika. Brzina cirkulacije u mukozi creva, resorptivna površina i brzina prolaza preko
crevnokapilarne barijere direktno utiču na dinamiku resorpcije.

Najčešći put ulaska toksina je ujedno i najbolje obezbeđen od strane organizma. Mnoge
hemikalije se povraćanjem izbacuju iz želuca, a one resorbovane u tankom crevu ulaze u
portni krvotok stižu do jetre gde se vrši veća ili manja detoksikacija.

Parenteralni put apsorcije toksina. U prirodi se pri ujedu zmije, škorpije ili pauka ubrizgava
pod kožu, mišić ili u krvni sud toksin, što predstavlja parenteralni put unošenja strane
materije u organizam. Na ovaj način se uneta materija najbrže resorbuje, ali postoje izvesne
razlike u brzini nastupanja delovanja toksina. Pareneteralna intravenska aplikacija ima
veoma kratko vreme mešanja i veoma brzo dopire do svih organa unutar 2-3 minuta.
Intramuskularna aplikacija se brzo resorbuje jer su mišići dobro vaslularizovani i ubrizgana
supstanca se lako resorbuje unutar 10-15 minuta. Supkutana aplikacija se najsporije
resorbuju unutar 20 minuta. Lokalna hiperemija ubrzava subkutanu i intramuskularnu
aplikaciju na koju dodatno utiče veličina čestica aplicirane supstance kao i prisustvo
vazokonstriktornih supstanci. Parenteralna aplikacija se normalno primenjuje u medicini
najčešće u svrhu lečenja, ili ubrizgavanja dijagnostičkih kontrastnih sredstava.

11.2.1. Distribucija egzotoksina u organizmu

Ulaskom u organizam egzotoksin se putem krvotoka i limfe širi po organizmu i stiže do ćelija i
tkiva na kojima ispoljava toksične efekte. Brzina distribucije zavisi od fizičko-hemijskih osobina
egzotoksina, koncentracije i afiniteta za transportne mehanizme u krvi i limfe. Mala molekulska
masa, hidrosolubilnost i jonizovanost direktno doprinose da egzotoksini stiže do ćelija i tkiva
velikom brzinom, izuzimajući mozak gde ih krvnomoždana barijera u velikoj meri zaustavlja,
osim liposolubilnih toksina, kakvi su organofosforna jedinjenja i alkohol.

Odnos između koncentracije unetog egzotoksina i kapaciteta detoksikacionih mehanizama

utiče na brzinu pojave znakova trovanja. Velika koncentracija i mala brzina detoksikacije
učiniće da se znakovi trovanja brzo jave.

11.2.2. Mehanizmi delovanja egzotoksina

Usled različitih fizičko-hemijskih osobina egzotoksini pokazuju raznovrsne efekte na ćelije i
tkiva. Efekti mogu biti direktni i indirektni. Direktni efekti nastaju usled interakcije toksina sa
ćelijskim strukturama. Jake kiseline i baze izazivaju denaturaciju, soli teških metala
uništavaju stereostrukturu proteina čime prekidaju njihovo biohemijsko funkcionisanje. Mnogi
egzotoksini se vezuju za aktivna mesta enzima čime oni prestaju da budu operativni. U
suštini toksini mogu da oštećuju:

 ćelijsku membranu bilo da stupaju u interakciju sa ćelijskim proteinima ili fosfolipidima

koji mogu biti receptori, enzimi, jonske pumpe...,
 subcelularne strukture (ćelijske organele-mitohondrije, jedro, ribozome, lizozome,
endoplazmatski retikulum, Golgijev aparat...) i
 gensku strukturu.

Efekti intoksikacije se iskazuju kao lokalni i kao opšti. Svaka lokalna intoksikacija uvek ima
svoje opšte efekte.

Egzotoksini isoljavaju efekte na mestu ulaska u organizam, unutar organizma delujući na

metabolizam, funkcije ćelija, tkiva, organa i organskih sistema i mogu ostvariti efekte na
mestu izlučivanja.

Delovanje toksina na mestu ulaska. Lokalni efekti na ulaznom mestu zavise od prirode
egzotoksina. Korozivni toksini, (jake kiseline i baze) izazivaju hemijske opekotine kože i
sluzokože digestivnog i respiratornog trakta, praćene edemom, transudacijom, nekrozom i
perforacijama zidova intoksiciranih organa. Opšti efekti lokalnih trovanja nastaju delovanjem
oslobođenih medijatora na udaljene organe, tkiva i ćelije. Veliki problem nastaje
oslobađanjem materijala koji favorizuju intravaskularnu koagulaciju usled čega nastaju
manifestna krvarenja usled gubitka hemostaznog materijala (fibrinogena, trombocita i drugih
faktora koagulacije).

Delovanje toksina unutar organizma. Mnogi toksini koji su prodrli u organizam ne deluju
odmah na ćelije jer bivaju apsorbovani od strane proteina, lipida ili drugih molekula plazme,
ili ekstracelularnog prostora, koji im posluže kao nosači. Delovanje počinje kada
koncentracija toksina prevaziđe kapacitet vezivanja za nosač ili kada počne disocijacija
toksina i nosača. Tada dolazi do interakcije toksina i ćelije. Ulaženje toksina preko ćelijske
membrane zavisi od fizičko hemijskih osobina toksina. Mala molekulska masa toksina
učiniće da prolazi pasivno difuzijom dok će liposolubilnost pomoći da lakše prođe kroz
membranu. Pvećana rastvorljivost i mogućnost jonizacije čine da toksini koriste normalne
transportne mehanizme kako bi prodrli u ćeliju. Kada toksini prodru u ćeliju napadaju enzime,
hemoglobin, ribozome, endoplazmatski retikulum, organele i genski materijal (DNK i RNK).
Toksini onesposobljavaju enzime i mnoge metabolčke reakcije staju. Blokiranje hemoglobina
prekida transport kiseonika sa konsekventnim prekidom oksidativnog metabolizma.
Oštećenje mitohondrija dovodi do poremećaja stvaranja energetskih jedinjenja dok oštećenje
lizozoma izaziva nekontrolisano oslobađanje njihovih hidrolitičkih enzima koji razaraju ćeliju.
Poremećaj endoplazmatskog retikuluma i ribozoma izaziva zastoj u proteinskoj sintezi.
Mnogi toksini blokiraju ili narušavaju funkcionisanje receptora, što je posebno izraženo u
nervnom sistemu. Posebno su opasni tzv. nervni bojni otrovi (VX, sarin, tabun, soman) koji
predstavljaju organofosfatne estre koji blokiraju acetil-holin-esteraze dovodeći do endogenog
nakupljanja acetilholina usled čega dolazi do paralitičkih poremećaja funkcionisanja
neuromišićnih sinapsi, a u centralnom nervnom sistemu nastaje paraliza vitalnih centara.
Delovanje toksina na mestu izlučivanja. Neki toksini dostižu toksične koncentraciju na
mestu izlučivanja i tu pokazuju toksične efekte. Na ovaj način posebno stradaju bubrezi od
nekih toksina koji se talože u tubulima i zapušavaju nefrone.

11.2.3. Opšte delovanje toksina

Mnoge toksine karakteriše specifično dejstvo, ali pre nego što ga ispolje deluju nespecifično.
Nespecifični efekti su slični opštim znacima prodroma i njihova prava priroda nije
razjašnjena. Pretežno dominiraju znaci nadražaja autonomnog nervnog sistema i
hipotalamičkih homeostatskih centara. Nespecifični znaci mogu biti kratkotrajni, ili ih uopšte
nema ukoliko je toksin agresivan i brzo ispoljava specifično dejstvo. Toksini, kao i lekovi,
pokazuju dozno zavisne efekte koji su u većini slučajeva bifazni. U malim dozama deluju
razdražljivo, a u većim paralitično (slika 2999). Specifičnim znacima pojedinih toksina bavi se
toksikologija.

11.3. Akutne intoksikacije

Usled obilja toksina koji su prisutni u svakodnevnom životu, akutne intoksikacije su veoma
česte. Danas se usled zloupotrebe narkotika, psihosedativa, alkohola i nikotina veoma često
srećemo sa akutnim trovanjima ovim hemikalijama posebno kod mladih ljudi. Kod akutnog
trovanja, kada je žrtva pri svesti pokazuje nespecifične i specifične znake intoksikacije. Kod
mnogih teških intoksikacija žrtve veoma brzo gube svest, padaju u komu i ulaze u paralitičnu
fazu.

11.3.1. Kliničke manifestacije akutnih intoksikacija

 Uznemirenost, agitiranost, agresivnost, zamor, malaksalost, somnolentnost, koma

 Promena vitalnih znakova (hipertenzija, hipotenzija, hipertermija, hiperpnea, dispnea)
 Zadah iz usta (tipični mirisi: etanol, duvan, lepak, dezificijensi, neki su veoma
specifični: aceton, beli luk- arsenik, organofosforna jedinjenja, gorki badem - cijanidi,
dim - otrovi koji nastaju pri sagorevanju)
 Kožni znaci: cijanoza (sredstva koja dovode do hipoksije i hipotenzije), rumenilo
(ugljen monoksid), crvenilo (cijanidi), akniformni osip (hlorirani aromatični
ugljovodonici-paroksan), plihovi i bule (sedativi hipnotici, ugljen monoksid)
 Oftalmološki znaci: mioza (zenica kao glava čiode): narkotici, organo-fosforna
jedinjenja, sedativi, hipnotici...; Midrijaza (proširene zenice): amfetamin, LSD, kokain,
Nistagmus alkohol, sedativi i hipnotici; Oftalmoplegija botulin toksin, sedativi, hipnotici
 Promena tonusa mišića: povišen (amfetamin, antipsihotici), mlitav (narkotici, sedativi,
hipnotici), fascikulacije (organofosforna jedinjenja), tremor (apstinencijalni tremor kod
alkohola), rigidnost (strihnin, antipsihotici)
11.3.2. Lečenje akutnih intoksikacija

Žrtve trovanja bez svesti sa grčevima (konvulzijama) ili psihički izmenjeni:

 Kontrola vazdušnih puteva, intubacija, pomoć pri disanju, dodavanje kiseonika,

veštačko disanje (oprez)
 Otvaranje venske linije (katerizacija vena)
 Lečenje komatoznog stanja
 Održavanje cirkulacije
 Lečenje konvulzija
 Ispiranje želudca
 Utvrditi da li postoje druga oboljenja i povrede koja mogu izazvati konvulzije i komu
 Specifična detoksikacija (heteroanamnestički podaci veoma važni, na mestu zadesa
proveriti svu ambalažu i okolnosti nastanka trovanja)
 Inhalatorne intoksikacije ukloniti iz zatrovane zone, kiseonik, proveriti da nema
opekotina respiratornih puteva koji kasnije mogu usled edema dati opstrukciju
 Kontaminiranu kožu ispirati obilno vodom i sapunicom, prethodno ukloniti odeću
 Kontaminacija očiju konjuktive ispirati čistom vodom ili fiziološkim rastvorom
 Progutani otrovi: ukloniti progutane toksine prisilnim povraćanjem (prst u usta, ili pijenje
mlake sapunice) i ispiranjem želuca (oronazalna sonda)
 Davanje medicinskog uglja (carbo medicinalis)

12.0 DELOVANJE MEHANIČKIH

ETIOLOŠKIH FAKTORA NA ORGANIZAM

Živorad Maličević

Mehanička energija se iskazuje u dva osnovna oblika: kao potencijalna i kinetička. Svako telo
koje je u stanju mirovanja raspolaže potencijalnom energijom usled delovanja gravitacije tj. sile
zemljine teže. Kinetičkom energijom raspolažu tela i čestice koje se kreću, a veća masa i veća
brzina direktno utiču na količinu mehaničke energije. Pri slobodnom padu potencijalna energija
postaje kinetička. Mehanička energija deluje na materiju težeći da je fizički izmeni menjajući joj
položaj u prostoru ili menjajući joj oblik. Živi organizam ima određeni kapacitet da se suprostavi
i adaptira na delovanje mehaničke energije, ali kada mehanička energija prevaziđe adaptivni
kapacitet organizma nastaju povrede tj. fizička oštećenja anatomsko-funkcionalnih
karakteristika ćelija, tkiva, organa i organskih sistema. Kvalitet i kvantitet povrede organizma
zavise od količine mehaničke energije tj. njenog intenziteta i dužine trajanja. Trauma je izraz
koji označava povredu nastalu delovanjem mehaničke energije, a medicinska disciplina koja se
bavi povredama se naziva traumatologijom.

12.1. Mehaničke povrede

Povrede organizma izazvane mehaničkom silom prate čoveka od osvita civilizacije, ali XX
vek usled tehnološko tehničkog napretka doneo je pravu epidemiju mehaničkih povreda jer je
narastao i broj potencijalno opasnih etioloških mehaničkih faktora. Mehaničku traumu može
da izazove veliki broj činilaca koji okružuju čoveka u svakodnevnom životu, a raspolažu
mehaničkom energijom i imaju odgovarajuća svojstva koja olakšavaju povređivanje
organizma. Veliki broj mehaničkih povreda nastaje u vidu različitih akcidenata u procesu rada
u industriji, metalurgiji, rudarstvu, poljoprivredi i saobraćaju. Bez obzira na javna zalaganja
svih državnika sveta za život u miru, od završetka II svetskog rata nijedan dan na Zemlji nije
bio bez ratnih sukoba. U ratnim sukobima tokom poslednjih 50 godina u svetu je ubijeno više
desetina miliona ljudi, a preko 100 miliona je bilo ranjeno i osakaćeno. Ratne rane su
najmnogobrojnije mehaniče povrede, a kako i dalje postoji proliferacija minsko eksplozivnog
naoružanja u svim armijama sveta, ratne rane i njihova etiopatogeneza i dalje će biti
obavezne za izučavanje svih zdravstvenih radnika čemu ćemo i mi posvetiti adekvatnu
pažnju.

Mehaničke povrede kvantitativno mogu biti lokalne i opšte, a po kvalitetu mogu da se kreću
od potresa (comotio) do razaranja i smrskavanja (conquasatio). Podela mehaničkih povreda
na lokalne i opšte je u osnovi didaktička jer bez obzira na lokalni karakter svaka povreda se
manifestuje opštom reakcijom, a njen stepen direktno zavisi od obima i kvaliteta lokalne
povrede.

12.1.1. Patogeneza mehaničkih povreda

Bez obzira na način manifestovanja mehaničke povrede, glavni patogenetski mehanizmi

nastaju uled direktnog oštećenja ćelija, lokalne cirkulacije i inervacije.

Direktno oštećenje ćelija. Mehanička sila prevazilazi elastično deformišuća svojstva ćelija
usled čega dolazi do cepanja ćelijskih membrana i oštećenja citoplazmatskih struktura.
Ćelijski proteini, enzimi i organele se izlivaju u zonu povrede, dok enzimi lizozoma započinju
digestiju, pri čemu stradaju proteini ekstracelularnog matriksa i okolne ćelije. U zoni digestije
nastaju mnogobrojni produkti koji podižu osmolarnost što izaziva nakupljanje tečnosti i
pojavu edema. Mnogi produkti u zoni ćelijskog oštećenja pokazuju modulacione učinke na
metaboličke reakcije, krvne sudove i nerve. Mogu delovati vazoaoktivno (šire ili skupljaju
krvne sudove), nociceptivno (izazivaju bol), ubrzavajući i usporavajući lokalni metabolizam.

Oštećenje lokalne cirkulacije. Mehanička povreda razara krvne sudove pri čemu nastaje
krvarenje spoljašnje ili unutrašnje. Lokalni patogeni učinak se iskazuje u vidu ishemije
(smanjeno dopremanje kiseonika) i smanjenog doturanja nutritivnih materija, a situacija je
 posebno teška ukoliko je razoren terminalni krvni sud. Unutrašnja krvarenja su opasna jer
izlivena krv u tkivu vrši dodatni pritisak na krvne sudove i može pojačati ishemiju.

Oštećenje lokalne inervacije. Gotovo svi lokalni metabolički procesi razmene kiseonika i
nutritivnih materija u tkivima su regulisani autonomno, u čemu najznačajniju ulogu ima
inervacija poreklom iz autonomnog i perifernog nervnog sistema. Mehanička povreda
oštećuje lokalnu nervnu mrežu, te se javljaju senzorni i motorni ispadi u različitom stepenu, a
lokalni autonomni refleksi su ugašeni ili pojačani.

Delovanje mehaničke energije na lokalnom nivou nije uniformno. Oštećenja su najveća gde
je najveće direktno delovanje mehaničke sile. Sa patoanatomskog aspekta kod mehaničkih
povreda se razlikuje više zona:

 centralna zona nekroze (uništavanje ćelija najizraženije),

 zona relativne ishemije,

 zona reaktivnog zapaljenja/regeneracije i

 zona resorpcije.

Centralna zona nekroze. U ovoj zoni mehanička sila direktno razara ćelije, a susedne koje
je mehanička sila oštetila uništava proces autolize. Stanje u ovoj zoni dodatno pogoršava
oštećena cirkulacija i inervacija usled čega nastaje ishemija. Patogenetski mehanizmi u
ishemiji koji nastaju usled nedostatka kiseonika, nakupljanja ugljen dioksida, laktata, piruvata
i nekrotičnih produkata već su ranije detaljno opisani (vidi hipoksiju i delovanje slobodnih
radikala). U zoni nekroze nakupljaju se fagociti koji fagocituju nekrotični materijal čime
pripremaju obnovu oštećenog tkiva.

Zona relativne ishemije. Neposredno uz zonu nekroze nalaze se ćelije koje su pretrpile
manja oštećenja kao i njihovi krvni sudovi i nervi. Usled oštećenja dolazi do funkcionalnog
ispada cirkulacije i inervacije koje dodatno pogoršava razvoja edema. Nastaje ishemija koja
nije potpuna te ćelije trpe blaža oštećenja koja ih funkcionalno onesposobljavaju. Često se
za ćelije u ovoj zoni koristi izraz "ošamućene". Ukoliko poremećaj cirkulacije ne traje dugo
ove ćelije mogu da se oporave, ali u toku reperfuzije mogu nastati poremećaji oksidativne
odbrane i nastati oksidoreduktivni stres (vidi slobodne radikale).

Zona reaktivnog zapaljenja/regeneracije. Na mestu nastale povrede počinju intenzivni

procesi u kojima jedne ćelije uklanjaju nekrotični materijal, a druge se aktiviraju da zaštite
okolno tkivo i povređeno mesto od daljeg oštećenja i da nastale defekte popune i izvrše
reparaciju oštećenog tkiva. Patogeneza reaktivnog zapaljenja je detaljno razmatrana u
poglavlju o nespecifičnim odbrambenim reakcijama organizma. Ranije je rečeno da
visokodiferentovane ćelije imaju malu moć regeneracije, te su manje diferentovane ćelije
(fibroblasti vezivnog tkiva, ćelije pokrovnih epitela, endotelne ćelije..) aktivne u procesima
reparacije i regeneracije. Fibroblasti nadoknađuju ekstracelularni matriks (kolagena vlakna)
epitelne ćelije pokrivaju defekt i započinje proces angiogeneze. Visoko diferentovane ćelije
(neuroni, skeletne mišićne ćelije, bubrežne ćelije, ćelije parenhima pluća...) se ne obnavljaju
već njihov defekt popunjava obično vezivno tkivo.

Zona resorpcije. U završnoj fazi saniranja mehaničke povrede vrši se resorpcija

intermedijernih produkata i svih onih koji su se stvorili u višku, pa zona gde se to obavlja naziva
 zonom resorpcije. Ukoliko se defekti tkiva, nastali usled mehaničke povrede, ne mogu popuniti
regenerativnim materijalom, često nastaju šupljine i ciste koje može obložiti epitelno ili vezivno
tkivo.

12.1.2. Lokalne mehaničke povrede

Delovanje mehaničke sile na pojedine delova tela izaziva povrede čiji obim i kvalitet zavise
od količine delujuće mehaničke energije, vremena delovanje, površine na koju deluje i oblika
predmeta koji nosi mehaničku energiju. Manifestacije lokalnih povreda mogu biti bez prekida
kožnog omotača u vidu:

 potresa (commotio),

 pritiska (compressio),

 nagnječenja (contusio),

 iščašenja (luxatio),

 preloma kosti (fractura),

 kidanja krvnih sudova i

 prskanje (ruptura) unutrašnjih organa.

Kada pri nastanku mehaničke povrede dođe do kidanja kožnog omotača govorimo o ranama
koje mogu biti praćene nabrojanim lokalnim povredama. Pri delovanju zamahnutih pruđa, u
saobraćajnim udesima ili delovanju eksplozija, nastaje kidanje delova tela (amputatio) i
njihovo smrskavanje (conquasatio).

Potres (commotio). Pri nastanku potresa delovanje, u većini slučajeva tupe mehaničke sile,
morfološki vidljivo ne oštećuje ćelije i tkiva, ali energija povrede izaziva subcelularna i
submolekularna oštećenja koja se reflektuju na biohemijskom nivou. Posledice ovih oštećenja
se iskazuju u poremećajima kapilarne dinamike i inervacije čime se narušavaju normalni lokalni
autonomni refleksi. Upadljive posledice potresa najbolje se vide kada dođe do potresa mozga ili
kičmene moždine. Potres mozga može biti praćen gubitkom svesti, konvulzivnim
(epileptiformnim) napadima, mukom, gađanjem, povraćanjem, padom krvnog pritiska,
poremećajem rada srca i disanja i senzomotornim poremećajima. U teškim potresima mozga
može nastati oduzetost jedne polovine tela (hemiplegija), pa čak i smrtni ishod. Posle potresa
mozga često nastaju postkomocione glavobolje, a u nekim slučajevima i psihoneurološki
poremećaji u vidu emocionalne labilnost i depresije. Drugi parenhimatozni organi pri potresu
prestaju sa radom, ali posledice su retke i manje uočljive u odnosu na mozak.

Pritisak (compressio). Ova vrsta povreda je više povezana sa mehaničkim pritiskom koje
vrše neke unutrašnje patološke strukture i stanja na tkiva i organe, nego sa delovanjem
spoljašnjih mehaničkih faktora. Mehanička povreda može izazvati prekid krvnog suda, a
kolekcija izlivene krvi može vršiti pritisak na okolna tkiva i organe. Kada se ovo desi pri
povredi glave u šupljini lobanje ili kičmenih pršljenova nastaje hematom i kako koštani oklop
ne dozvoljava širenje, nastaje akutni pritisak na mozak tj. kičmenu moždinu koji, ako se ne
interveniše (hirurški), često završavaju smrću, ili sa teškim neurološkim oštećenjima.
Uobičajeno delovanje pritiska viđamo kada tumori, kalkulusi, obimni ožiljci, eksudati,
priraslice... vrše pritisak na okolna tkiva, krvne sudove i nervev i dovode do propadanja ćelija
i tkiva usled oslabljene ishrane ili trpljenja direktnog pritiska.

Nagnječenja (contusio). Nagnječenje je rezultat mehaničke sile koja narušava i menja

morfološko-anatomske odnose ćelija i tkiva i ukoliko dođe do oštećenja epitelnog pokrivača
(kože i sluzokože) onda se takvo oštećenje naziva ranom. Kod nagnječenja dolazi do
direktnog oštećenja ćelija i tkiva kao i kidanja kapilara i drugih krvnih sudova, usled čega
nastaje spolja vidljivo krvarenje ili unutar tkiva nastaju krvni podlivi (hematomi). Zavisno od
veličine zone nekroze može nastati intoksikacija celog organizma usled apsorcije raspadnih
nekrotičnih produkata i njihovog ulaska u cirkulaciju (opšta reakcija organizma na povredu).
Najteže kliničke slike se viđaju kod kontuzije mozga i drugih parenhimatoznih organa (jetra,
slezina, srce, pluća...). Manifestacije su mnogo dramatičnije nego pri potresu, a ishodi teži i
sa više posledica.

Prelomi kosti (fractura), iščašćenja (luxatio) i otkidanje tetiva (avulsio). Pri delovanju
jačih mehaničkih sila dolazi do povreda kostiju, mišića i zglobova koji se manifestuju
prelomima i dislokacijama kostiju, menjanjem anatomskih odnosa zglobnih površina i
otkidanjem tetiva. Kliničke manifestacije su povezane sa onesposobljenošću zahvaćenih
kostiju i mišića za vršenje motornih funkcija (onemogućeni pokreti, kretanje i zauzimanje
stava tela). Obično su prisutni intenzivni bolovi. Ukoliko su povređene i okolne strukture
može biti prisutno unutrašnje i spoljašnje krvarenje.

Prskanje unutrašnjih organa (ruptura), kidanje krvnih sudova (haemorrhagia), kidanje

ekstremiteta (amputatio) i smrskavanje (conquasatio).Kada na organizam deluje velika
mehanička energija (saobraćajni i industrijski akcidenti, eksplozije gasnih i hemijskih
postrojenja, padovi sa visine na građevinama, rušenje i zatrpavanje u rudnicima...) dolazi do
obimnog oštećenja tkiva i organa gde se gube anatomsko morfološki odnosi, otkidaju i
smrskavaju pojedini delovi tela. Ovakve povrede su praćene visokim letalitetom usled naglog
i velikog gubitka krvi sa prekidom rada vitalnih organa. Ovim vrstama povreda pripadaju i
ratne rane, ali će njihova etiopatogeneza i kliničke manifestacije usled određene specifičnosti
biti iznete posebno u okviru blast povreda.

12.2. Opšte mehaničke povrede

Opšte mehaničke povrede su rezultat delovanja nekog oblika mehaničke sile na celi
organizam i one se manifestuju kao kraš i blast sindrom i traumatski šok (opisan u poglavlju
o opštoj reakciji organizma na povredu).

Kraš (crush) sindrom. Ova vrsta zatvorene povrede nastaje kod otkopavanja (oslobađanja)
osoba koje su prethodno bile zatrpane u ruševinama koje nastaju u toku urušavanja zemlje i
drugih objekata bilo zbog zemljotresa, eksplozija u rudnicima, bombardovanja ili u
saobraćajnim akcidentima. Pri tome je važno da su pritisku urušenim materijalom bili
podvrgnuti organi sa većom mišićnom masom uobičajeno nogu i leđno glutealne regija. Pri
otkopavanju, kada se prignječeni delovi tela oslobode pritisk, dolazi do recirkulacije i
reperfuzione povrede kako je to opisano u delu koji govori o slobodnim radikalima. Usled
ishemije u prignječenim delovima tela dolazi do oštećenja krvnih sudova koji kada se
cirkulacija posle otrpavanja ponovo uspostavi postaju veoma permeabilni za plazmu koja
napušta vaskularno korito. Pošto su povrede obimne i često praćene prelomima i
hematomima, plazmoreja dovodi do ogromnih edema nagnječenih regiona i sledstvene
preraspodele tečnosti koja rezultira unutrašnjom hipovolemijom. Patofiziološka zbivanja
dodatno pogoršava otežan rad, ili akutna insuficijencija bubrega i jetre, koji nastaju usled
masivnog oslobađanja raspadnih produkata nagnječenog tkiva u prvom redu mioglobina.
Mioglobin je belančevina koja zbog svoje molekulske mase zapušava bubrežne tubule gde
nastaju mioglobinski cilindri koji dovode do lokalne nekroze bubrežnog epitela. Prateća
vazokonstrikcija krvnih sudova bubrega, koja nastaje kao opšta reakcija na
povredu, dodatno pospešuje ishemiju i nekrotične procese. Nekrotične promene se
zapažaju i u jetri koja ne može da odgovori detoksikacionim zahtevima usled masovnog
prisustva toksičnih produkata, posebno onih nastalih pri poremećaju oksidativne odbrane.
Simptomi i klinička manifestacija su identični onima kod traumatskog i hipovolemijskog šoka,
praćeni su znacima akutne bubrežne insuficiencije i znacima lokalnih oštećenja (frakture,
nagnječenja, hematomi...).

12.3. Blast povreda: patofoziologija i lečenje

Nasuprot drugim mehaničkim povredama koje su stalni pratioci ljudskog roda blast povreda
nema tako dugu istoriju jer je povezana sa otkrićem i primenom eksploziva. Logično je
pretpostaviti da su ljudi u drevnoj Kini posle pronalaska baruta prvi iskusili i blast povrede, ali
o tome nema validnih podataka. Sve do početka XX veka nailazimo na sporadične opise
blast povrede. Clemedson CJ smatra da je prvi opisi blast povrede dat pri zadesnim
eksplozijama u rudniku u drugoj polovini 18. veka. Kod nas Vuk Kardžić opisujući pogibiju
Stevana Sinđelića, koji je zapalio barutanu u bitci na Čegru 1809. godine kaže: “…onda knez
Stevan dotrči u džebanu, pa potegne iz pištolja te je zapali, i tako odleti u vetar.” čime
ukazuje na blast.

XX vek je, uz sva moguća tehnološka čuda, doneo i epidemiju blast povreda koje nisu više
samo vojni tj. militarni entitet. Incidenca povreda izazvanih eksplozijama tokom XX veku se
umnogostručila. Delom je za to zaslužan industrijski razvoj, ali najznačajniji razlog je
proliferacija minsko eksplozivnog oružja i njegova narastajuća upotreba u mnogobrojnim
ratovima koji su obeležili poslednji vek drugog milenijuma.

Eksplozija izazvana fizičkim, hemijskim ili nuklearnim agensom uključuje brzo oslobađanje
velike količine energije. Oslobođena energija tokom eksplozije većim delom transformiše se u
udarni talas koji se od centra eksplozije širi na sve strane. Energiju udarnog talasa tokom
njegovog širenja absorbuju fizički objekti koji pri tom trpe oštećenja, a njen pogubni učinak na
živi organizam se iskazuje u vidu raznovrsnih povreda koje se jednim imenom nazivaju blast
povrede. Kod nas se za pojam udarni talas kao sinonim odomaćio termin “blast” koji je preuzet
iz Engleskog jezika gde ima različita značenja. U kontekstu povrede označava udar pritiska,
ili talasa žestoke eksplozije, ili jake detonacije.

Povrede izazvane eksplozijom nisu samo osobenost ratnih sukoba. Internacionalni komitet
crvenog krsta utvrdio je da u oko 70 zemalja širom sveta svakog meseca najmanje 2000 ljudi
(pretežno civila) biva povređeno ili usmrćeno od strane nagaznih i drugih vrsta mina. Prema
izveštaju Federalnog istražnog biroa u SAD u periodu 1990-1995. godine zabeleženo je
15700 kriminalnih bombaških incidenata što je rezultiralo sa 355 ubijenih i 3176 povređenih
osoba. Eksplozije u industriji povezanoj sa pirotehnikom, gasnim i naftnim postrojenjima nisu
tako česte, ali dolazi do nepredviđenih događaja sa mnogo povređenih. Terorističke akcije su
nažalost postale i deo svakodnevice, kao i eksplozije bombaša samoubica na liniji sukoba na
Bliskom i Srednjem istoku. Za pravljenje terorističkih bombi koriste se savremeni visoko
razarjući eksplozivi koji oslobađaju ogromnu količinu energije. Usled toga civilni lekari dolaze
u situaciju da zbrinjavaju veći broj blastom povređenih, u haotičnim i teškim okolnostima.
Zato je razumevanje mehanizama blast povreda i principa njihovog zbrinjavanja od velike
važnosti za sve lekare i zdravstvene radnike, a ne samo one vojne. Zavisno od sredine u
kojoj se eksplozija generiše, blast se klasifikuje kao vazdušni, vodeni i čvrsti, ali se sva
razmatranja o blastu odnose na vazdušni koji je najrasprostranjeniji i najzastupljeniji.

12.3.1. Etiopatogeneza blast povreda

Minsko eksplozivna sredstva ili bombe, bez obzira na poreklo (vojno ili samogradnja
terorista), sadrže veoma razorne, tzv. visokobrizantne eksplozive poput trinitrotoluola,
gelatina, Semtexs-a. Ovi eksplozivi pri detoniranju razvijaju intenzivnu egzotermnu reakciju
pri čemu se u deliću sekunda oslobađa velika količina energije koja se rasprostire unaokolo
velikom brzinom (preko 8000 m/s). Udarni tj. blast talas koji se pri tome generiše širi se
pokrećući okolni vazduh različitom brzinom dinamički menjajući stanje pritiska. Udarni talas,
dinamička izmena pritiska i termička energija eksplozije su glavni činioci koji učestvuju u
nastanku blast povrede.

Uobičajeno se blast povrede po mehanizmu kako nastaju klasifikuju kao primarne,

sekundarne, tercijarne i kvaternerne (tabela 1).

Tabela 1. Klasifikacija blast povreda

Tip Mehanizam
Primarni Interakcija blast talasa i tela. Organi ispunjeni vazduhom
(uši, pluća, creva) posebno osetljivi.

Parčad bombe ili drugi fragmenti koje pokreće eksplozija

izazivaju penetrantne ili ne penetrantne povrede celog tela.

Odbacivanje tela ili njegovog dela što dovodi do traumatskih

amputacija udova i usled zatrpavanja do crush povreda.
Sekundarni
Veliki broj različitih mehanizama kao što su: Opekotine
izložene kože nastale delovanjem radijacije ili
konvencionalne toplote;

Methemoglobinemija usled udisanja nitroznih komponenti

nastalih pri eksploziji;

Akutna septička melioidoza usled udisanja čestica tla

Tercijarni zagađenog Pseudomonas pseudomallei;

Eksplozija prouzrokuje veliki broj fizioloških sekvela kako kod

povređenih tako i kod nepovređenih koji su bili izloženi.
 Kvaternerni

Biološki efekti blast udara zavise od jačine stvorenog nadpritiska pri eksploziji i vremena
njegovog trajanja. U uslovima otvorenog prostora faza narastanja i dostizanja maksimalnog
nadpritiska je brza tj. momentalna, dok je faza trajanja eksponencialno opadajuća. Zgrade,
zidovi, prirodne prepreke modifikuju izgled ove krive čineći ga manje više složenim, posebno
u uslovoma zatvorenog prostora gde refleksije udarnog talasa mogu višestruko da se
pojačaju.

Na otvorenom prostoru intenzitet blast udara brzo opada kako se udarni talas širi i njegov
radius delovanja je manji od delovanja fragmenata koje on generiše. Usled toga primarne
blast povrede nastaju u samom epicentru i na manjem rastojanju od dometa sekundarnih
projektila. Povređeni u središtu eksplozije pokazuju veoma ozbiljne primarne povrede koje su
uobičajeno praćene letalnim sekundarnim i tercijarnim povredama. Većina preživelih od
eksplozije zadobija sekundarne i tercijarne povrede koje treba zbrinjavati na konvencionalan
način.

Minsko eksplozivna sredstva (MES) se prave tako da se pojača delovanje njihovih fragmenata
koji i nanose najveća oštećenja, te zbrinjavanje ovih sekundarnih povreda mora biti tretirano
sistematično. Konvencionalna MES (granate, razne avio bombe, rakete) izazivaju sve tipovi
blast povreda, ali pretežno nastaju penetrantne usled stvaranja velikog broja primarnih
fragmenata od košuljica projektila, ali i sekundarnih (delova zgrada i postrojenja). Pojačana
blast municija i aerosolne bombe generišu jak blast udar.

Terorističke bombe i priručna sredstva po raznim izveštajima izazivaju primarne blast

povrede u rasponu od 1-76%, ali su one retke. Dominiraju sekundarne i tercijerne blast
povrede. Mortalitet je manji od 5% i manje od 50% koji su dovedeni u bolnicu zahtevaju dalju
hospitalizaciju.

Primarna blast povreda posebno pogađa organe ispunjene vazduhom, dok su navodno
“čvrsti”-solidni parnhimatozni organi otporniji na blast udar. Rezultati dobijeni praćenjem blast
povređenih tokom agresije NATO alijanse na Saveznu republiku Jugoslaviju 1999 godine ne
podržavaju ovo mišljenje. Snaga eksploziva i savremena tehnologija korišćena u izradi MES
čine da solidni organi, a posebno mozak stradaju u istoj meri kao i drugi organi. Evidentno je
da je koža mnogo otpornija na blast, te povređena osoba zato spolja nema izraženijih
znakova blast povrede. Ovo se posebno može zapaziti kod imerzione blast povrede gde
voda sprečava kretanje fragmenata te deluje samo snaga vodenog blasta.
Vodeni blast je usled fizičkog stanja sredine nešto različit od vazdušnog. Prenos energije
udara je veći u većoj dubini te su delovi tela koji su dublje u vodi izloženi delovanju veće
energiji i naknadne refleksije udara.

Primarna blast povreda biće teža i ozbiljnija pod određenim uslovima:

 kada je žrtva blizu epicentra eksplozije;

 kada žrtva ima pancirnu odeću koja štiti od delovanja projektila i fragmenta, ali ne i od
blasta;

 u zatvorenom prostoru (zgrade, oklopna sredstva, bunkeri...) usled odbijanja udarnog

talasa dolazi do njegovog višekratnog delovanja i pojačanog blasta;

 kada su u pitanju velike eksplozije i

 pri upotrebi specijalne municije (aerosolnih bombi i sl.).

12.3.2. Patogeneza blast povrede

Primarna blast povreda nastaje kao rezultat interakcije blast udara i tela i primer je
nepenetrantne povrede.

Nepenetrantna povreda može biti direktna i indirektna. Direktna se događa na delu tela koji
direktno trpi delovanje udarnog talasa. Indirektna blast povreda nastaje na prostorno
udaljenom delu tela od mesta udara. Usled nejednake gustine tkiva i tečnosti udarni talas na
spojevima tih sredina izaziva oštećenje osnovne građe, a fenomeni oscilovanja i odbijanja
dodatno razaraju tkiva.

Primarna blast povreda je kontuziona, pri čemu kontuzija nastaje udarom telesnog zida o
parenhimatozni organ, ali kontuzija može biti centralna unutar organa. Stvaranje, razvoj i
propagacija udarnog talasa koji izaziva blast povredu usled mnogih elemenata ponaša se po
zakonima nelinearne fizike, te će i odgovor pogođenih struktura većinom biti nelinearan. Pri
interakcija udarnog talasa i tela stvaraju se stresni i sasecajući udarni talasi koji generišu blast
povredu.

Udarni talas (Stress waves). Ovo je longitudinalni vazdušni udar sličan zvučnom koji se
prostire većom brzinom od brzine zvuka od koga se razlikuje većom amplitudom i većom
snagom. Stres udar ima određene osobine koje objašnjavaju njegove efekte na tkiva.

 Udarni talas generiše veliku lokalnu snagu sa malim ali veoma brzim distorzijama
(oscilacijama pogođenih struktura- molekula, ćelija, vlakana, kristala....). Stoga su
patofiziološki efekti na mikrovaskularnom nivou i nema velikih laceracija.
 Udarni talas oštećuje organe koji se razlikuju u pogledu gustine (akustične
impedanse) i posebno one koji sadrže vazduh.
 Odbijanje i pojačanje udarnog talasa događa se na spojevima različitih gustina, zato dolazi
do pojačanog udra na udaljenim mestima u organizmu.
  Ukrštanje usled odbijanja blast talasa od zidova grudne i trbušne duplje rezultira u
blast povredi pluća i creva. Udarni talas oštećuje tkiva na različite načine.
 Neujednačen prenos pritiska preko alveolarnih pregrada iste kida i oštećuje;
 Delovanje pritiska na spoju dve strukture različite gustine dovodi do različitog
odbijanja što izaziva istezanje i kidanje tkivnih elemenata na pr. crevni zid i lumen
ispunjen vazduhom;
 Kompresija vazduha u organu ili tkivu izazvana udarnim talasom isteže zidove
alveola ili creva i kida ih.

Sasecajući talas (shear waves). Ovaj udarni talas traje duže, ima manju brzinu,
transverzalan je i rezultira u deformaciji telesnih zidova i pregrada i kompresiji visceralnih
struktura. Asinhrono kretanje tkiva različite inertnosti (usled različite gustine) dovodi do
kidanja veza koje ih fiksiraju te organi udaraju o čvrste strukture i oštećuju se (blast
abdominalnih organa).

Zavisno od snage udarnog talasa organi i tkiva trpe različite promene koje se javljaju pri
nepenetrantnim lacero kontuznim povredama. Zahvaćenost organa je po dubini različita, ali
usled kidanja krvnih sudova i kapilara smanjena je perfuzija, javljaju se krvarenja različitog
obima, smanjuje se tkivno disanje i nastaje acidoza. Uz to se u organima ispunjenim
vazduhom često javljaju arteriovenske fistule u kojima dolazi do uvlačenja vazduha i
sistemskih vazdušnih embolija. Tkivni i celularni elementi su oštećeni i lokalno dolazi do
narušavanja homeostatskih regulativnih mehanizama uz aktiviranje velikog broja medijatora i
modulatora koji se javlju u uslovima hipoperfuzije.

Poremećeni biohemijski procesi u blast povredi objašnjavaju nastanak citotoksičnih edema

različitih oštećenih organa poput pluća i mozga. U tim uslovima metabolizam glukoze se
preusmerava na energetski manje efikasni anaerobni put razgradnje tj. prema stvaranju
laktata. Istovremeno se smanjuje količina raspoložive energije u ćeliji: opada koncentracija
adenozin-trifosfata (ATP) i povećava odnos fosfokreatinina i ATP-a u povređenom tkivu.
Tkivna acidoza u anaerobnom metabolizmu još više produbljuje poremećaj energetskog
metabolizma. Poremećaji koncentracije elektrolita (Na, K, Ca i Mg) takođe ukazuje na
neadekvatnu mobilizaciju energije, poremećaj funkcije natrijumske pumpe, povećanje
propustljivosti ćelijskih membrana.

Hipoksija i ishemija tkiva u blast povredi dovodi do narušavanja oksidativne odbrane usled
stvaranja velikog broja reaktivnih metabolita kiseonika - tzv. slobodnih radikala (lipidni
peroksidi, hidroksilni radikal, peroksi radikal) koji oštećuju najpre fosfolipide ćelijske
membrane, zatim holesterol, protektivne enzime ćelije, a zatim mnoge važne intraćelijske
komponente izazivajući smrt oštećenih i susednih ćelija. Ovi procesi su posebno opasni u
CNS.

Oštećenje endotela je kod blast povrede veoma obimno, a kako je on u najveći endokrini
organ u ljudskom organizmu, dolazi do drastične promene metabolizma azot-monoksida,
prostaglandina, prostaciklina, adhezivnih molekula , citokina, bradikinina ... i drugih medijatora i
modulatora u blast povredi. Isto tako u toku prvih 24h od blast povrede značajno je povećanje
proinflamatornih citokina: tumor nekrotizirajućeg faktora alfa (TNF - ) i interleukina-1 (IL-1).
Proinflamatorni citokini su veoma važni medijatori koji spajaju imuni i endokrini sistem.
Pretpostavlja se da endogeni citokini kao TNF-, IL-1, Il-6 istovremeno deluju i kao hormoni,
aktivirajući hipotalamo-hipofiznu osovinu. Promena inflamatornih citokina u plazmi nastradalih
sa blast povredom najverovatnije je uzrokovana snažnim promenama u celokupnom CNS-u.
Kombinacija oštećenja na nivou organa i organskih sistema, te mikrocirkulacijskog,
celularnog i subcelularnog nivoa ukazuju da su blast povrede sistemske, ali če se klinički
ispoljavati kao dominantno oštećenje pojedinih organa i sistema organa koji prvi pokažu
ispade u funkcionisanju, pa se tako po sistemima i didaktički prikazuju.

12.3.3. Blast povrede pluća

Rani mortalitet i težina povrede zavise od stepena oštećenja pluća koja nastaju kad udarni
talas izazove raskidanje interalveolarnih pregrada što rezultira krvarenjem.

Patologija. Zavisno od snage udara u različitom obimu nastaje kidanje alveolarnog i

kapilarnog tkiva i konsekventno krvarenje što uslovljava da se na plućima nalaze razbacane
pojedinačne ili konfluentne promene. Pojave laceracija parenhima ukazuje na ozbiljna
oštećenja. Pojedini delovi pluća trpe češća oštećenja kao što su delovi bliži medijastinumu
(lobus azygos) i kostofreničnom uglu. Lateralni delovi pluća koji su u kontaktu sa rebrima
predilekciono takođe stradaju u blastu što se na plućima vidi kao otisci rebara. Verovatno je
da je odbijanje i konsekventno pojačanje udarnog talasa u grudnoj duplji uzrok ovakve
nejednake raspodele predilekcije povreda.

Prskanje alveola u blizini površine pluća stvara bule koje mogu prsnuti pri čemu se javlja
pneumo i pneumo hemoragični toraks kao i pri rupturi visceralne pleure. Rezultat blast
povrede pluća su i arteriovenske fistule u kojima može doći do uvlačenja vazduha i pojave
sistemskih vazdušnih embolija.

Histopatološki nalaz ukazuje na pojavu dilatiranih plućnih kapilara. ali razlog ovome nije
poznat. Nalaze se zone separacije alveolarnog tkiva i bronho askularnih elemenata sa
krvarenjem i razorenim vezivnim tkivom koje formira prsten oko hemoragije. Sličnost ovih
promena i kliničke slike sa nalazima u akutnom respiratornom sindromu odraslih (ARDS) i
akutnom zatajivanju respiracije dovelo je do toga da se blast povreda razmatra kao
predispoziciono stanje za nastanak ARDS.

Plućna funkcija u blast povredi je slična kao i kod drugih nepenetrantnih povreda pluća.
Krvarenje unutar alveola i fokalni edem pluća smanjuje ventilacionu perfuziju sa povećanim
brojem intrapulmonalnih šantova i rezultira akutnom insuficijencijom disanja, što se iskazuje
u vidu hipoksije i ubrzanim disanjem.

Akcidentalne blast povrede početkom XX veka rezultirale su brzim nastankom smrti, a pravi
razlog tome nije bio u potpunosti istražen. Smatralo se da blast izaziva kardiovaskularni i
respiratorni odgovor što je na eksperimentalnim životinjskim modelima potvrđeno. Blast
pluća se odlikuje refleksnom trijadom: apneja, bradikardija i hipotenzija. Refleksi su
posredovani putem nemijelinizovanih parasimpatičnih C-vlakana koja trpe mehanički
nadražaj i putem medijatora povrede. Pretpostavlja se da su isti refleksi zastupljeni i kod
ljudi, ali njihov doprinos ranom morbiditetu i letalitetu nije utvrđen.

12.3.4. Kliničke manifestacije blast povrede pluća

Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkog nalaza i na osnovu Rtg snimanja. Neki povređeni
manifestacije oštećenja pluća pokazuju tek 24-48 časova posle povređivanja. Simptomatski
nalaz kod blast povrede pluća se ne razlikuje od onoga u bilo kom drugom akutnom
oštećenju pluća. Jasno se uočavaju: dispneja, kašalj, hemoptizije, a karakterističan je bol i
osećaj težine u grudima tipično retrosternalno. Kliničkim pregledom se nalaze:

 Tahipnoja

 Cijanoza

 Oslabljeni i tihi disajni tonovi

 Skraćen ili potmuli perkusioni zvuk

 Prisutni krkori i šušnjevi

 Znaci pneumo ili hematopneumotoraksa

 Subkutani emfizem

 Retrosternalno krckanje

 (pneumomedijastinum)

 Embolije retine

12.3.5. Lečenje blast povrede pluća

Terapija povređenih blastom nema specifični protokol već se preduzimaju standardne procedure
održavanja prohodnosti vazdušnih puteva, davanje kiseonika, nadoknada izgubljenog volumena
krvi i simptomatska terapija (analgetici - oprez ne opijatne, antibiotici, blokatori ciklooksigenaze,
antioksidansi..).

Početno zbrinjavanje podrazumeva standardnu proceduru održavanje disajnih puteva sa

kontrolom stanja i položaja vratnog dela kičme.

Disajni putevi se moraju ispitati u pogledu oštećenja, prohodnosti i održavanja. Kod nekih
pacijenata dovoljno je povući vilicu ili bradu sa postavljanjem u bočni položaj čime se baza
jezika povlači napred postiže prohodnost ždrela. Kod nesvesnih osoba sa odsustvom
refleksa povraćanja treba plasirati orofaringealni tubus. Svesne osobe teško podnose
orofaringealni tubus te treba ići na nazofaringealni. Kod povređenih sa multiplim povredama
mora se proveriti stanje vratne kičme posebno kada je izmenjen nivo svesti i postoje znaci
tupe povrede iznad klavikula. Pravilna imobolizacija vratne kičme se mora preduzeti.

Kod povređenih kardiovaskularni status se mora dobro proceniti. Spoljašnja krvarenja se

moraju dovesti pod kontrolu primenom direktnog pritiska.

Često je veoma teško utvrditi nivo svesti povređenih od blasta. Stoga brz neurološki pregled
treba sprovesti kako bi se procenilo stanje svesti povređenog, obavezno ispitati veličinu i
reakciju zenica na svetlost. Neurološki ispadi mogu biti rezultat vazdušne embolije arterija.

Povređeni sa multiplim povredama imaju povećani rizik od nastanka hipotermije (o tome treba
voditi računa kada im se skine odeća). Neophodno je uvek proveriti da ne postoji bilo kakva
dodatna povreda koja može ugroziti život.

12.3.6. Neparenhimske povrede disajnih organa

Sluzokoža gornjih i donjih disajnih puteva je osetljiva na blast povredu posebno kod
repetitivnih blast udara. Duž disajnih puteva od paranazalnih sinusa do bronhiola nalaze se
oštećenja u vidu krvnih podliva, odlubljivanja epitela, gubitka cilija i trakastog oštećenja..

U larinksu se nalaze slična oštećenja, ali usled intramuralne hemoragije i fragmentacije

sluzokože postoji opasnost od nastanka opstrukcije. Opstrukcija ili otežana intubacija usled
oštećenja disajnih puteva nije do sada izneta. Oštećenja sluzokože disajnih puteva kod
povređenih obično se spontano izleče. Frakture rebara se mogu naći kod jakih blast udara,
ali su one retke i pre ukazuju na sekundarnu i tercijarnu blast povredu

12.4. Blast povreda cirkulatornog sistema

Srce. Najčešće povrede miokarda su indirektne i izazvane su vazdušnom embolijom

koronarnih arterija. Direktni blast srca izaziva laceraciju i hematome miokarda. Epikardialni
hematomi teže da budu lokalizovani na dijafragmalnoj strani, a endokardijalne kontuzije u
okolini papilarnih mišića, dok je oštećenje miokarda ređe. Anteroseptalni infarkt sa
kompletnom opstrukcijom leve descendentne koronarne arterije opisani je kod blast
povređenih.

Krvni sudovi.Kod blast povrede pluća dolazi do ulaska vazduha preko traumatskih
arterijskovenskih fistula i može nastati embolizacija bilo kog organa, ali je sa kliničkog
aspekta najznačajnija embolizacija srca i mozga. Arterijska vazdušna embolizacija je glavni
uzrok brze smrti kod blast povređenih osoba. Znaci vazdušne embolije moraju da se uoče
što pre kako bi se preduzelo adekvatno lečenje. Sledeći simptomi i kliničke manifestacije
ukazuju na moguću vazdušnu emboliju:

 Promene nivoa svesti;

 Konvulzije i krize svesti;

 Glavobolja, vrtoglavica, ataksija;

 Poremećaji vida (retinalna embolija);

 Kardijalna aritmija i drugi znaci ishemije miokarda ili infarkta (EKG). Abnormalnost
srčanog ritma može da bude posredovana indirektno usled disfunkcije autonomnog
nervnog sistema koji nastaje kod vazdušnih embolija mozga;

 Slabost ili gubitak senzibiliteta;

 Bledilo delova lica i jezika.

Adekvatno zbrinjavanje vazdušne embolije podrazumeva davanje kiseonika. ranije se smatralo

da okretanje povređenog naglavačke može smanjiti embolizaciju koronarnih i cerebralnih
arterija, ali je to pogrešno. Postoje rezultati da je u Trendelenberg-ovom položaju povećana
mogućnost embolizacije srčanog mišića i da se povećava intrakranijalni pritisak. Za definitivni
tretman vazdušnih embolija treba što je pre moguće koristiti hiperbaričnu komoru koja je retko
dostupna. Hiperbarični kiseonik smanjuje zapreminu vazdušnih mehurića i popravlja krvni
protok u hipoperfundovanom tkivu.

Diseminovana intravaskularna koagulacija je zabeležena kod blasta pluća, ali povređeni su

imali i druge multiple povrede koje su bile od većeg značaja za njen nastanak.

12.5. Abdominalni i karlični organi

Vazduhom ispunjeni delovi gastrointestinalnog trakta (GIT) su predilekciona mesta za

nastanak primarnog blasta posebno u slučaju vodenog (imerzionog). Jak udar nadpritiska
izaziva rupturu zidova GIT praćenu krvarenjem i pražnjenjem crevnog sadržaja u
peritonealnu šupljinu. Manje snažan udarni talas izaziva različite stepene oštećenja i
krvarenja zidova GIT od petehija do konfluentnih ognjišta krvarenja. Ove lezije pokazuju
sličnost sa onima koje nastaju kod drugih tupih nepenetrantnih povreda abdomena
progredirajući u nekrozu i dovodeći do kasne perforacije creva. Mezenterijum je u različitom
stepenu zahvaćen i oštećen. Kontuzije tankog creva veće od 15 mm i kolona veće od 20 mm
treba hirurški zbrinjavati jer dovode do kasnih perforacija, dok se manje spontano leče. Kod
blast udara veće snage zabeleženi su subkapsularni hematomi, laceracije i hematomi jetre i
slezine, kao i rupture testisa i retroperitonealni hematomi. Kliničke manifestacije blasta
abdomena iskazuju se u vidu bola u abdomenu, muke, povraćanja ređe krvi, rektalnog bola i
lažnih poziva na stolicu. Nije redak ni bol u testisima. Kliničkim pregledom se nalazi zategnut
i bolan trbušni zid, auskultatorno nema znakova peristaltike creva i mogu postojati znaci
hipovolemije.

Kod neobjašnjivih znakova hemoragije kod blastom povređenih koji se ne mogu stabilizovati,
a suspektno imaju povredu abdominalnih organa, treba raditi urgentnu lapartomiju, kao i u
slučaju radiološke potvrde pneumoperitoneuma, znakova rupture dijafragme, znakova
iritacije peritoneuma i značajnog i permanetno krvarenje iz GIT.
Intraperitonealna fibroza je kasna komplikacija primarne blast povrede abdomena sa
znacima velikog broja priraslica.

12.5. Ortopedske blast povrede

Traumatske amputacije preživelih od eksplozija su retke izuzimajući one od nagaznih mina,

ali su česte (19%) kod onih koji brzo umiru.

Smatralo se da udarni talas ima otkidajući efekat pri čemu dolazi do amputacije ekstremiteta.
To bi izazivalo avulzioni efekat i vršilo bi amputaciju preko zgloba ili susednog zgloba, ali post-
mortem analiza je pokazala da do amputacija dolazi na telu kosti, a ne preko zgloba. Dodatne
kompjuterske i studije na animalnim modelima pokazale su da je mehanizam nastanka
amputacije kod blast povrede složeniji. Stres udar dovodi do prskanja osovine kosti i njenog
daljeg razdvajanja i kidanja okolnog tkiva pri čemu dinamički nadpritisak ima glavnu ulogu.
Zato su predilekciona mesta za nastanak amputacije gornja trećina tibije i femura zavisno od
eksplozivnog sredstva. Veći komadi košulja avionskih bombi i granata mogu takođe izazvati
traumatsku amputaciju, ali se to ređe događa.

Smrt blastiranih koji imaju amputacije obično nastaje kao rezultat sekundarnih i tercijarnih
blast povreda kao što su otvorene povrede glave, grudi i abdomena gde često imamo
dekapitaciju i evisceraciju .

12.6. Blast povred organa sluha

Organi sluha su veoma podložni povredama kod blast udara. Kako su stvoreni da prenose
mehaničku energiju zvučnog talasa i da je pretvara u nervne impulse ispunjeni su vazduhom i
podložni dinamičkim promenama pri blast udaru.

Ušnu školjku obično povređuju penetrantni i nepenetrantni fragmenti. Laceracije i slične

povrede se konvencionalno zbrinjavaju.

Srednje uho. Perforacija timpanične membrane je najčešći znak blast povrede uha. Povreda
zahvata isključivo napeti deo (pars tensa) bubne opne, a defekt može da bude od zrakastog
ili crtastog oštećenja do kompletne rupture. Smatra se da nadpritisak direktno dovodi do
ovakvog oštećenja bubne opne i da podpritisak nema nikakvu ulogu. Povreda bubne opne
slabo korelira sa težinom primarne blast povrede pluća i GIT tako da njena povreda nije
marker za težinu stanja povrede. Povređeni koji imaju samo perforaciju bubne opne i nemaju
znakova povrede drugih organa mogu biti posle kraćeg vremena otpušteni na kućno lečenje.

Povreda slušnih košćica. Kod blast povrede uha dolazi do povrede slušnih koščica
različitog stepena od iščašćenja do kompletne frakture i utiskivanja u okolne koštane zidove.
Usled ovoga dolazi do značajne redukcije i gubitka sluha, ali su kliničke manifestacije slabo
izražene. Kao kasne posledice blast povrede retko nastaje limforeja i cholesteatom usled
čega se obično odlaže hirurško zbrinjavanje bubne opne (timpanoplastika) u želji da dođe do
spontanog oporavka.
Unutrašnje uho. Blast povreda često izaziva senzoneuralni gubitak sluha kod 35-55%
povređenih koji je praćen veoma piskutavim tinitusom koji se gubi spontano nekada posle
nekoliko časova. Audiometrijska ispitivanja ukazuju na gubitak sluha posebno visokih
frekvenci iznad 4 kHz. Blast povreda unutrašnjeg uha je mehanička i snaga udara dovodi do
oštećenja bazalne membrane, neuralnih elemenata i krvnosudovne mreže. Auditivni
evocirani potencijali pokazuju da su u granicama normale kod većine preživelih ukazujući na
neoštećene centralne auditivne puteve.

Preko 60% perforiranih bubnih membrana kod blast povrede zaceljuje spontano, dok se veći
defekti zbrinjavaju hirurški, ali 12 meseci posle povrede. Konzervativna terapija
(vazodilatatori, vitamini, roboransi) se daju da bi se reparisao senzoneuralni aparat, ali su
rezultati neubedlijivi.

12.7. Blast povreda oka i orbite

Relativno je mali udeo oka u ukupnoj masi površine tela (0.1%), ali blast povrede oka su
prisutne kod 10% preživelih od blasta. Veoma su često prisutne povrede izazvane malim i
sitnim sekundarnim projektilima koje aktivira blast i na koje su oči veoma osetljive 66-86%
povreda očiju u “Pustinjskoj oluji”. Očne jabučice su otporne na direktni blast udar jer se
sastoji od komponenti koje imaju istu gustinu. U izveštajima kod blast povređenih veoma
retko se opisuju povrede očiju i orbite dok se eksperimentalno na životinjama takve povrede
mogu izazvati.

12.8. Blast povreda mozga

Povrede glave usled sekundarnog ili tercijarnog blasta su vodeći uzroci smrti kod 71%
neposredno i kod 52% naknadno umrlih posle blast povreda. Ima dosta podataka koji ukazuju
da je kod blastom povređenih povećan rizik povrede CNS putem drugih mehanizama, a ne
samo putem vazdušne embolije.

Predilekciono oštećenje CNS-a u blastu je difuzna povreda endotela postkapilarnih venula.

Ovo oštećenje nije karakteristično ni za jednu drugu povredu i dodatno produbljuje ishemiju
CNS-a koja leži u osnovi svake traume. Zato je i u najlakšim primarnim blast povredama
CNS-a, difuzna ishemijska encefalopatija sa predilekcionim mestima oštećenja kao i u
drugim zatvorenim, tupim povredama glave (mediobazalni delovi temporalnog režnja,
orbitofrontalna kora, hipotalamo-hipofizni region).

Prijem velikog broja ranjenika sa veoma raznovrsnom kliničkom slikom u ratnim uslovima
tokom agresije NATO na SRJ 1999.g. nametnuo je neophodnost dijagnostikovanja
cerebralnih oštećenja. Prema literaturnim podacima, do danas, pri blast povredi CNS-a kod
ljudi, još uvek ne postoji opis detaljne kliničke slike, toka, komplikacija i načina njihovog
zbrinjavanja. Nema dijagnostičkog i terapijskog protokola, opisa promena u ponašanju,
psihičkoj sferi, pri blast neurotraumi povređenih. Većina povreda CNS-a praćena je
psihoorganskim sindromom različitog stepena i oblika. Sasvim lake povreda glave dovode do
poremećaja ponašanja, kognitivnih, vegetativnih funkcija i endokrinog statusa. Zbog toga se
u slučaju da se vegetativni, emocionalno-afektivni, endokrini i psihički poremećaji razviju
neposredno nakon blast povrede kod osobe, koja je pre povrede bila klinički zdrava,
neophodno je isključiti traumatsko oštećenje CNS-a u blastu, na šta ukazuju neosporni
eksperimentalni podaci dobijeni na životinjama o oštećenju hipokampusa i različitih delova
moždanog stabla u blastu (hipotalamus, talamus, epifiza). U slučaju da se vegetativni,
emocionalno-afektivni, endokrini i psihički poremećaji razviju neposredno nakon blast
povrede neophodno je preduzeti psihofizološko i neurološko ispitivanje koristeći
neurofiziološku i psihološku dijagnostiku i uvoditi simptomatsku terapiju.

13.0 OPŠTA REAKCIJA ORGANIZMA

NA POVREDU

Živorad Maličević

Zavisno od oblika, mehanička energija može izazvati lokalnu ili opštu povredu, ali je već
rečeno da bilo koja lokalna povreda dovodi do opšte reakcije organizma na nju. Promene
koje u organizmu nastaju delovanjem nekog patološkog činioca mogu donekle da budu
specifične, ali organizam na povredu reaguje kao celina sa svim svojim odbrambenim
kapacitetom i zato odbrambene reakcije nisu specifične. Homeostatski mehanizmi su tako
isprpleteni da ugrožavanje svakog pojedinačno dovodi do reakcije svih drugih jer je
održavanje stabilnosti unutrašnjeg miljea njihov prvashodni zadatak, a sve komponente
unutrašnjeg miljea čine jedinstvenu celinu. Objašnjavanje složenih manifestacija koje izaziva
povreda preko oštećenog pojedinačnog homeostatskog mehanizma je stoga uzaludan posao
ma koliko dotični mehanizam bio fundamentalan. U literaturi je poodavno prisutno da se
opšta reakcija organizma koju izazivaju različiti etiološki činioci, praćeni različitim
patogenetskim mehanizmima i manifestovani različitim kliničkim stanjima nazivaju jednim
imenom šok. Ne ulazeći u dalje razmatranje da li je ispravno tako različita stanja nazivati
istim imenom u daljem razmatranju termin šok će biti prihvaćen kao sinonim za opštu
reakciju organizma na povredu.

Povreda bez obzira na etiologiju dovodi do narušavanja balansa ekstracelularne i

intracelularne tečnosti, izaziva nastanak aferentnih, uglavnom bolnih impulsa i u zoni
povrede nastaju i deluju toksični činioci. Ova zbivanja povezuju povredu i opštu reakciju
organizma na nju. Poremećaj balansa ECT i ICT se ogleda u gubitku telesne tečnosti pri
povredi, bilo da je to krv, plazma, limfa ili crevno-želudačni sokovi. Aferentni nervni impulsi
kreću iz oštećenih struktura, ali interferiraju sa drugim nervnim podražajima, posebno sa
refleksima autonomnog nervnog sistema. Toksični faktori izazivaju mnogobrojne lokalne i
opšte poremećaje. Razmatrajući ulogu nabrojanih činilaca u opštoj reakciji organizma na
povredu postojale su razne teorije koje su ih isključivale ili povezivale tako da se u literaturi
mogu naći mnoge međusobno nesaglasne definicije šoka. Polovinom XX veka prihvaćeno je
da je gubitak tečnosti glavni uzročni faktor u nastanku opšte reakcije organizma na povredu,
ali da i drugi faktori imaju udela. Danas se šok definiše kao sindrom u kome nastaje
generalizovano popuštanje (slabljenje) periferne cirkulacije sa smanjenom i
nedovoljnom perfuzijom krvlju raznih tkiva i organa. Nedovoljan protok krvi smanjuje
potrebni dotur kiseonika i nutritivnih materija ćelijama i tkivima, a uz nakupljanje otpadnih
metaboličkih produkata nastaju nepovoljni uslovi koji narušavaju rad ćelija i ako se stanje ne
normalizuje dolazi do smrti ćelija.

13.1. Etiologija sindroma šoka

Pored povreda mnogobrojna oboljenja i poremećaji mogu biti etiološki činioci koji mogu
inicirati nastanak šoka. Etiološki faktori se mogu podeliti u četiri grupe: kardigeni,
hipovolemijski, poremećena raspodela krvotoka i opstruktivne vankardijalne lezije.

Kardiogeni faktori. Poremećaji na nivou kardiovaskularnog sistema zauzimaju centralno

mesto u patogenezi sindroma šoka te kardiogeni etiološki činioci imaju glavno mesto u
iniciranju šoka. Poremećaji mehaničke funkcije srca usled dekompenzacije kod stečenih i
urođenih srčanih mana, kod insuficijencije miokarda u infarktima i dilatacionim miopatijam,
kidanja papilarnih mišića, tumora ili tromba u levoj pretkomori, mogu dovesti do tzv.
kardiogenog šoka.

Hipovolemijski faktori. Kod povređivanja gubitak krvi (spoljašnje i unutrašnje krvarenje)

predstavlja glavni mehanizam nastanka hipovolemijskog šoka. Gubitak tečnosti iz organizma
preko kože kod opekotina, povraćanjem i prolivom iz gastrointenstinalnog trakta, ili
urogenitalnog trakta kod vodenog i šećernog dijabeta (diabetes insipidus, diabetes mellitus) i
kod transudacije tečnosti u abdominalnu duplju kod ascitesa i u intersticijalni prostor kod
crush (kraš) sindroma, takođe predstavlja inicijalnu kapislu za nastanak šoka.

Poremećena preraspodela krvi. Neka patološka stanja i poremećaji dovode do

poremećene preraspodele ECT i ICT čime se može inicirati sindrom tzv. ditributivnog šoka.
Bakterijski endotoksini u sepsi iniciraju na taj način septični šok. Na sličan način metabolički i
toksični faktori to čine kada nastaje acidoza ili alkaloza usled otkazivanja jetre, bubrega i
pluća, ili pri intoksikaciji lekovima i otrovima. Kod povreda CNS edem mozga i kičmene
moždine iniciraju stanje šoka jer unutar lobanje i kičmenog kanala nema prostora za širenje.
Teški endokrini poremećaji ketocidoza kod dijabetes melitusa, narušavanje koncentracije
elektrolita kod diajabetes insipidusa, hiperkorticizma, tireotoksikoze... mogu inicirati stanje
šoka. Hipersenzibilne anafilaktičke reakcije i stanja hiperviskoznosti krvi (narušava
mikrocirkulaciju) takođe su uzrok distributivnog šoka.

Opstruktivne vankardijalne lezije. Plućna embolija i diseminovana intravskularna

koagulacija, kao i tamponada perikarda i tromb u aneurizmi aorte mogu blokirati cirkulaciju i
uvesti organizam u stanje šoka.

13.2. Patogenetski mehanizmi u šoku

U toku opšte reakcije organizma na povredu aktiviraju se mnogobrojni kompenzatorni
fiziološki mehanizmi koji pokušavaju da održe homeostazu organizma. Ukoliko patološki
procesi nadvladaju kompenzatorne homeostatske mehanizme, dolazi do njihovog sloma i
postepenog preovladavanja patoloških mehanizma koji dovode do smrti ćelija, tkiva, organa i
na kraju celog organizma. Sindrom šoka se razvija postupno sa bržom ili sporijom
dinamikom što zavisi od intenziteta delovanja patoloških činilaca.

Slika 13-1. Shematski prikaz patogenetskih mehanizama uključenih u nastanku

opšte reakcije organizma na povredu učavaju se tri circulus viciosus-a (1-
Smanjenje minutnog volumena, 2-Smanjenje tkivne perfuzije, 3-Poremećaj
metabolizma ćelija).

Smanjenje snage srčane pumpe. U definiciji sindroma šoka centralno mesto zauzima
narušena hemodinamika koja rezultira smanjenom perfuzijom tkiva i organa. Rezultati
mnogobrojnih istraživanja pokazuju da slabljenje srčane pumpe i smanjivanje minutnog
volumena za 50% dovodi do nastanka šoka. Mehanizam nastanka se zasniva na nastanku
začaranog kruga (circulus vitiosus) jer smanjenje minutnog volumena dovodi do pada krvnog
pritiska što smanjuje koronarnu perfuziju čime još više slabi snaga srčane pumpe (Slika 13-
1). U prvoj fazi šoka preovladava smanjenje volumena krvi, smanjenje minutnog volumena i
protoka na periferiji bez znakova insuficijencije.

Poremećaj protoka na periferiji. U daljem toku smanjeni protok izaziva smanjenu perfuziju
tkiva i na lokalnom nivou mikrocirkulacija se narušava, smanjuje se dotur kiseonika i
nutritivnih materija, a štetni metabolički produkti se nagomilavaju. Usled pogoršavanja
homeostatskih činilaca aktiviraju se kompenzatorni mehanizmi u prvom redu refleksi
autonomnog nervnog sistema i reakcija hipofiznoadrenalne osovine. Dolazi do ubrzavanja
srčane radnje, preovladava vazokonstrikcija i centralizacija krvotoka. U ovoj fazi nisu sva
tkiva jednako pogođena smanjenom perfuzijom najveće usporenje je na periferiji u koži i
mišićima, kao i u bubrezima i crevima. U ovim organima vazokonstriktorni efekti autonomnog
nervnog sistema su veoma izraženi dok ih nema u mozgu i srcu. Dinamika protoka kroz CNS
se odvija zahvaljujući veoma izraženoj autoregulaciji dok metabolizam srčanog tkiva ne
dozvoljava da preovladaju vazokonstriktivni efekti ANS. Hipofiznoadrenalna osovina luči
hormone stresa (kateholamine i glikokortikoide)
Poremećaj metabolizma ćelija. Različiti etiološki faktori iniciraju sindrom šoka narušavajući
hemodinamiku, ali završna faza se ogleda u poremećaju metabolizma ćelija i tkiva. Usporena
cirkulacija na nivou kapilara rezultira nedostatkom kiseonika i glukoze, kao i nagomilavanjem
otpadnih metaboličkih produkata. Nastaje hipoksija metabolizam prelazi na anaerobne uslove,
razvija se intracelularna acidoza, laktat iz ćelija se oslobađa u cirkulaciju (patogeneza hipoksije
je detaljno ranije opisana). U normalnim uslovima laktat uklanja jetra, ali usled hipoperfuzije
jetra ne stiže da ga metaboliše i on se zadržava u cirkulaciji. pH krvi se u ranom stadijumu
šoka ne menja jer ga kompenzuje respiratorna alkaloza koja nastaje usled hiperventilacije.
Pogoršavanje poremećaja metabolizma ćelija i tkiva je razlog nastanka ireverzibilne faze šoka.

13.3. Kliničke faze u razvoju šoka

U odnosu na tok patogenetskih promena i kliničke manifestacije šok se deli na tri faze:
kompenzovanu, dekompenzovanu i ireverzibilnu.

Kompenzovana faza. Ovo je rana faza šoka kada kompenzatorni homeostatski mehanizmi
pokušavaju da vrate poremećene fiziološe mehanizme u normalne okvire. U ovoj fazi dolazi
do centralizacije krvotoka dok se na periferiji razvija vazokonstrikcija i narasta periferni otpor.
Nastaje preraspodela cirkulišućeg volumena čime se srcu i mozgu obezbeđuje dovoljno krvi.
Dolazi do ubrzanja srčanog rada čime se ubrzava opticaj krvi i kompenzuje nedostatak
kiseonika uz hiperventilaciju čime nastaje respiratorna alkaloza koja kompenzuje početke
metaboličke acidoze. Kako je nedostatak cirkulišućeg volmena glavni uzrok nastanka ove
faze, diureza se smanjuje lučenjem antidiuretskog hormona (ADH) i javlja se osećaj žeđi, a
motilitet creva je smanjen. Arterijski pritisak je normalan posebno dok bolesnik leži, ali u
sedećem položaju pritisak može biti smanjen. U ovoj fazi svest je očuvana i bolesnik može
biti uzbuđen i aktivno traži pomoć.

Dekomenzovana faza. U ovoj fazi kompenzatorni mehanizmi malaksavaju, ne mogu da

koriguju nastale poremećaje i dolazi do još većeg smanjenja tkivne perfuzije. Vazokonstrikcija
na periferiji i u crevima i bubrezima postaje kontraproduktivna, jer počinju da se razvijaju
ishemička oštećenja. Javlja se pad krvnog pritiska koji još više smanjuje tkivnu perfuziju. U
ćelijama se ne proizvodi dovoljno energije, matabolizam je skrenut na anaerobni. Javlja se
lokalna tkivna acidoza koja se ne može kompenzovati već postaje opšta. Vazokonstrikcija i
ishemija u gastrointestinalnom traktu uz lokalna metabolička oštećenja izazivaju narušavanje
crevne barijere čime je omogućen proboj bakterijskih toksina koji imaju mnogobrojne štetne
efekte. Bolesnik je u ovoj fazi i dalje svestan, ali je miran, ne zahteva pomoć pored objektivno
teškog stanja.

Ireverzibilna faza. Ova faza predstavlja stanje koje završava smrću jer su metabolički
poremećaji ćelija, tkiva i organa nadvladali kompenzatorne mehanizme i sve preduzete mere
restitucije ne daju rezultate. Bolesnik je pomućene svesti ili je u različitim fazama kome. Neki
istraživači smatraju da je ovu fazu bolje nazvati refraktarnom, ali bez obzira na ovo stanje
neophodno je preduzimati sve raspoložive mere lečenja i reanimacije.
13.4. Klasifikacija pojedinih oblika šoka

Saglasno podeli etioloških činilaca koji dovode do šoka i njihove dominantne uloge u
nastanku, postoji više tipova šoka: hipovolemijski, kardiogeni, neurogeni, septični i
anafilaktički

Hipovolemijski šok. Dominantni etiološki faktor u ovoj vrsti šoka je gubitak cirkulatornog
volumena ili poremećaj raspodele ECT i ICT. Hipovolemijski šok se može označiti i kao
hemoragijski (veliki gubitak krvi), traumatski ( postoje obimne povrede mišića i ostalog tkiva
uz krvarenje), šok kod opekotina (veliki gubitak plazme i limfe preko opečenih površina) i
dehidratacioni - distributivni (gubitak vode i elektrolita ili poremećena raspodela ECT i ICT )
javlja se kod ileusa (zastoja crevne pasaže), peritonitisa i pleuritisa.

Kardiogeni šok. Glavni uzrok nastajanja kardiogenog šoka je miokardialni infarkt, ali i svi drugi
uzroci koji dovode do akutnog zatajivanje srca kao cirkulacione pumpe mogu da ga iniciraju
(ishemija, ošamućenje miokarda, kontuzija, miokarditis, akutnim teški poremećaji srčanog ritma
-blok, fibrilacija pretkomora i komora, dekompenzacija stečenih i urođenih srčanih mana,
tamponada perikarda, plućna embolija, otkidanje papilarnih srčanih zalistaka, disekantnim
aneurizmama aorte...). Urgentne mere lečenja moraju da se preduzimaju kada se pojave
nabrojana oboljenja i poremećaji, ali je od životnog značaja razrešavanje hemodinamskih i
metaboličkih poremećaja u šoku.

Neurogeni šok. Neurogeni šok se retko sreće i najčešće nastaje prilikom teških povreda
glave i kičmene moždine kada nastaje tzv. spinalni šok. Traumatski činilac izaziva
nestabilnost u radu autonomnog nervnog sistema uzrokujući preteranu aktivnost
parasimpatikusa usled čega dolazi do blokade simpatikusa što izaziva poremećaje
vazomotornog tonusa i pad vaskularnog otpora. Neurogeni šok je rezultat redistribucije krvi
jer je vaskularno korito dilatirano i prepunjeno (krvni sudovi prošireni uz pad pritiska), a
kritični organi imaju manjak cirkulacije i posledični ishemiju. Dodatno stanje disfunkcije
pospešuje emocionalna nestabilnost, uzimanje nekih lekova i osetljivost bolesnika na
periferne bolne impulse. Simptomi i znaci su slični znacima hipovolemijskog šoka.

Septični šok. Septički šok je stanje koje izaziva sepsa tj. sistemski odgovor organizma na
prisustvo i razmnožavanje bakterija u krvi. Septički šok nije samostalni patofiziološki proces
on je prelazna faza između sepse i sindroma sistemskog inflamatornog odgovora. Sepsa i
bez prelaska u septični šok predstavlja veliki i veoma aktuelan problem. U svakodnevnom
kliničkom radu se pojmovi: infekcija, bakterijemija, septikemija, septični sindrom i septični
šok, sa kojima se susrećemo u ovoj problematici često upotrebljavaju kao sinonimi.
Neprecizna terminologija izaziva nejasnoće kod poređenja kliničkih istraživanja,
onemogućava sigurnost pri korišćenju određenih postupaka, pri čemu dolazi do
neadekvatne, pa čak i rizične terapije. Dodatnu konfuziju pokazuje i uvođenje novog termina
"septični sindrom" za neinfektivna inflamatorna stanja.

Jasno definisanje septičnog procesa, neophodno je radi primene različitih studija na

ispitivanim modelima. Usled toga predloženo je prihvatanje standardne specifične
nomenklature (Consensus Conference 1992 internacionalnog udruženja za izučavanje
sepse) koja će označiti različite faze septičnog procesa (Tabela 13-1).

Tabela 13-1. Definicije sepse

  Infekcija je mikrobiološki fenomen koji se karakteriše inflamatornim odgovorom na prisustvo ili invaziju
mikroorganizama u normalno sterilna tkiva.

 Bakterijemija predstavlja prisustvo bakterija u krvi.

 Sindrom sistemske inflamatorne reakcije (Systemic Inflammatory Response syndrome-SIRS) je

sistemski inflamatorni odgovor na različite kliničke insulte. Manifestuje se kroz dva ili više navedenih
simptoma:

-temperatura > 38 C ili < 36 C

-frekvencija srca > 90 otkucaja/min

-frekvencija disanja > 20 udisaja/min ili PaCO2 < 32 torr (4,3 kPa)

-leukociti > 12.000 ćelija/mm,< 4.000 ćelija/mm ili 10% nezrelih ćelija

 Sepsa predstavlja sistemski inflamatorni odgovor izazvan infekcijom. Manifestuje se kroz dva ili više
pratećih stanja karakterističnih za SIRS.

 Sindrom sepse je sepsa udružena sa disfunkcijom organa ili hipotenzijom. Hipoperfuzija i izmenjena
perfuzija nisu ograničene eventualnom pojavom laktične acidoze, oligurijom ili akutnim promenama
mentalnog stanja.

 Septični šok je teška sepsa komplikovana sa hipotenzijom (sistolni BP < 90 mmHg ili >40 mmHg ) i
praćena izmenjenom perfuzijom.

 Sindrom multipne organske disfunkcije (MODS) predstanlja stanje izmenjenih funkcija organa, nakon
delovanja raznih akutnih patoloških procesa.

Konferencija je imala zadatak da pronađe koncept praktične primene definicije sistemskog

inflamatornog odgovora na infekciju i progresivne procese koji nisu obuhvaćeni generalnim
terminom sepse, a koji zajedno dovode do disfunkcije određenih organa.

Anafilaktički šok. Ova vrsta poremećaja nastaje usled reakcije imunskog sistema.
Anafilaktički šok je teška, često fatalna alergijska reakcija. Prava anafilaktička reakcija
nastaje kao reakcija preosetljivosti I tipa kada antigen –alergen (najčešće lekovi, nehumane
belančevine, serumi, hrana i otrovi-životinjski), koji je prethodno senzibilisao organizam,
ponovo dođe u kontakt sa njim (najčešće parenteralno). Druga vrsta reakcija je
anafilaktoidne gde mastociti u prvom kontaktu sa nekom supstancom (jodni kontrasti,
anestetici, otrovi životinja, dekstran, želatin...) pokazuju osetljivost i raspadaju se. Usled
reakcije sa antitelima ili supstancom na koju su osetljivi dolazi do degranulacije (raspadanja)
tkivnih histiocita (mastocita) i bazofilnih leukocita pri čemu se oslobađa veliki broj medijatora
koji deluju vazoaktivno i pro inflamatorno. Pošto je ovaka reakcija sistemska dolazi do
enormne propustljivosti kapilarnog korita i redistribucije ECT i ICT što pretstavlja osnov za
nastanak distributivnog šoka i stanja hipotenzije. Pri tome različite reakcije u pojedinim
organima dodatno pogoršavaju stanje. Reakcije u respiratornom traktu izazivaju
bronhokonstrikciju i edem larinksa što zahteva hitne mere uspostavljanja normalne
ventilacije. Kardiovaskularni sistem reaguje poremećaem ritma rada srca, gastrointestinalni
ubrzavanjem motiliteta creva (praćeno povraćanjem i prolivima) dok na koži nastaje
urtrikarija (koprivnjača) praćena edemom potkožnog tkiva, svrabom i crvenilom.

13.4.1 Kliničke manifestacije sindroma šoka

Kliničke manifestacije su nabrojane u opisu pojedinih vrsta šoka, ali su na tabeli 13-2 date
sažeto u okviru opisa hemoragijskog šoka jer mogu da se odnose i na druge tipove šoka.

Tabela 13-2 . Patofiziološki aspekti i kliničke manifestacije kod hemoragijskog šoka

Patofiziološki aspekt Kliničke manifestacije

Blagi šok Centralizacija cirkulacije,
(<20% vazokonstrikcija na periferiji tkiva
gubitka krvi) koji dobro podnose ishemiju
(kože, mišića i kostiju), arterijski
pritisak i pH krvi u granicama
normale
Srednji šok Smanjivanje tkivne perfuzije
(20-40 % organa koji to ne mogu dobro da
gubitka krvi) podnose (jetra, bubrezi, creva),
javljaju se znaci metaboličke
acidoze
Teški šok (> Teška metabolička acidoza, srce i
40% gubitka mozak imaju smanjenu perfuziju
krvi) uz nastanak respiratorne acidoze
Koža bleda, hladna i vlažna, vene na
vratu kolabirane, tahikardija,
hiperventilacija, posturalna hipotenzija,
mokraća koncentrovana. Očuvana svest,
bolesnik traži pomoć, žali se na
hladnoću postoji uznemirenost
Bolesnik je miran i apatičan žali se na
žeđ. Diureza prestaje, tahikardija
(varijabilno) hipotenzija u ležećem
položaju
Bolesnik je uznemiren, konfuzan ili u
stanju stupor i vigilne kome. Hipotenzija,
tahikardija i ubrzano duboko disanje

Tabela 13-3. Promene pojedinih hemodinamskih i fizioloških indikatora u različitim

tipovima šoka
Promene pojedinih hemodinamskih i fizioloških indikatora u različitim tipovima šoka zbirno su
prikazane na tabeli 13-3.

Indikator Hipovolemijski Sepsa Kardiogeni Neurogeni

Srčani indeks  

Periferni otpor  

Venski   
kapacitet

Krvni volumen    

Temperatura   

Metabolički + Uzrok + +
efekt

Ćelijski efekt + Uzrok + +

= povećava; =smanjuje; = bez promene

13.4.2. Lečenje šoka

 Bolesnika staviti u ležeći položaj i omogućiti mu maksimalan dotok krvi u mozak

 Održavati prolaznost vazdušnih puteva i uključiti kiseonik
 Zaustaviti spoljašnje krvarenje, a za unutrašnje pokušati tamponadu
 Nadoknada izgubljenog cirkulišućeg volumena ili tečnosti (zavisno od vrste gubitka -
kristalni ili koloidni rastvor, puna krv, plazma, ili albumin).
 Zavisno od vrste povrede i tipa šoka specifična terapija

14.0 DELOVANJE DRUGIH FIZIČKO-

MEHANIČKIH ČINILACA

Živorad Maličević

Mehanička energija može da se prenosi preko fizičkih tela, ali i putem talasa u vidu oscilacija
(vibracija) i potresa. Mehanička energija može da deluje ravnomerno na ceo organizam kao
sila zemljine teže tj. gravitacija.

14.1. Delovanje gravitacije i ubrzanja

Gravitaciona sila deluje na sve objekte na Zemlji pa i na čoveka. Shodno fizičkim zakonima
kretanja ona ostvaruje stalni uticaj koji se menja u zavisnosti od načina kako se telo kreće.
Pri kretanju (hodanju, trčanju i skakanju) organizam energiju kretanja potpuno apsorbuje
elastičnim silama vezivnog tkiva, mišiča, tetiva, ligamenata i kostiju. Kako je čovek izmislio
sredstva za brzo prelaženje rastojanja pokazalo se da organizam dobro podnosi ravnomerno
kretanje bez obzira kolika je brzina u pitanju (putnički avioni lete velikim ravnomernim
brzinama i čovek se pri tome dobro oseća). Za čoveka problem predstavlja promena smera
kretanja i promene ubrzanja kretanja. Glavni patogeni mehanički činilac pri tome je inercija
našeg tela, koje je sastavljeno od struktura različite gustine. Pri promeni stava tela iz ležećeg
u uspravni gravitacija čini da krv teži da se zadrži u nogama jer ona kao tečnost pada naniže.
Krvni pritisak, elastične komponente krvnih sudova i kardiovaskularni refleksi suprostavljaju
se delovanju gravitacije. Izvesna količina krvi se preraspodeljuje i čini da se javi određena
oscilacija krvnog pritiska koju organizam kompenzuje. Kod osoba kod kojih su
kompenzatorni mehanizmi oštećeni (smanjena elastičnost krvnih sudova-ateroskleroza,
smanjen krvni pritisak, disfunkcija autonomnog nervnog sistema, hipovolemija...) pri prelasku
iz ležećeg u stojeći stav dolazi do posturalne (ortostatske) hipotenzije usled čega mozak
dobija manju količinu krvi te se javlja vrtoglavica, suženje vidnog polja, a može doći i do
gubitka svesti. Osobe sa posturalnom hipotenzijom uz lečenje osnovnog poremećaja moraju
da vode računa da pri ustajanju to moraju postepeno da čine.

Ubrzavanje (acceleratio). Izučavanje delovanje gravitacije postalo je veoma aktuelno

otiskivanjem čoveka u svemir. Letovi u svemir podrazumevaju velike brzine i različite
promene ubrzanja. Da bi raketa pri lansiranju savladala gravitacionu silu Zemlje mora imati
pozitivno ubrzanje (acceleratio), dok pri povratku mora da usporava (deacceleratio). Problem
delovanja ubrzanja i usporenja na čoveka javio se ranije u avijaciji posebno nadzvučnoj.
Intenzitet ubrzanja se izražava kao G ubrzanje. Njegova veličina se izračunava preko
formule G=a/g tj. količnika aktuelnog ubrzanja organizma (a) i konstantnog ubrzanja zemljine
teže koje iznosi g=9,81 m/s2. Kada je aktuelno ubrzanje dva puta veće od ubrzanja zemljine
teže intenzitet iznosi 2 G.

Efekti ubrzanja i i usporenja, tj. pozitivnog i negativnog ubrzanja zavise od smera i pravca
kretanja i položaja tela. Smer kretanja može biti linearni (pravolinijski), ugaoni (menja se
smer kretanja pri konstantnoj brzini) i mešoviti (kombinacija pravolinijskog i ugaonog). Pravac
kretanja u odnosu na položaja tela osobe koja leti može biti vertikalan, horizontalan i
sagitalan. Ubrzanje pri vertikalnom pravcu (kraniokaudalnom osovinom tela) izaziva najveće
promene u kardiovaskularnom sistemu. Pri takvom kretanju krv se spušta u donje delove
tela, a čvrste strukture se sabijaju naniže. Zavisno od intenziteta promene su sledeće: pri
ubrzanju 1 G oseća se pritisak u donjim delovima tela i neprijatnost usled rastezanja krvnih
sudova, pri 2 G pilot teško može da ustane sa sedišta, a na 3 G noge može da podigne
samo dobro utrenirana osoba. Na 6 G mogući su fini pokreti prstiju samo ako je ruka
poduprta. Krv silazi u donje partije tela gde nastaje zastoj, a venski priliv u srce sve je manji,
čime se smanjuje minutni volumen srca, što smanjuje krvni pritisak i potrebnu količinu krvi u
parenhimskim organima, posebno mozgu. Kardiovaskularni refleksi (vazokonstrikcija,
tahikardija...) pokušavaju da kompenzuju stanje, ali ukoliko je ubrzanje dugotrajno, ne
uspevaju u tome (kasne). Intenzitet ubrzanja diktira promene tako na 3 G dolazi do
poremećaja vida, predmeti su nejasnih kontura, a dalje povećanje ubrzanja dovodi do
suženja vidnog polja i padanja mraka na oči. Ubrzanje 6 i 7 G uzrokuje poromećaje disanja,
a 9 G izaziva trenutni gubitak svesti koji prelazi u komu. Kratkotrajna ubrzanja (1-2 s) do 10
G ne izazivaju gubitak svesti jer taj period mozak može da kompenzuje. Ubrzanja od 20 G
lome kosti i drobe mišiće.

Ubrzanje po horizontalnom (transverzalnom) i sagitalnom pravcu kretanja, dobro se

podnose jer je mogućnost preraspodele krvi mnogo manja u odnosu na vertikalni pravac.
Ubrzanje od 15 G se pri tome može podnositi 25 s, dok pri vertikalnom pravcu samo 1 s.
Usled toga taj položaj obično zazuzimaju putnici u avionu pri uzletanju i sletanju da bi
smanjili neugodnost koju donosi ubrzanje ili usporenje.

Ugaono ubrzanje. Promena pravca kretanja aviona pri različitim uglovima oslobađa velike
centrifugalne i centripetalne sile koje se usaglašavaju sa delovanjem gravitacije. Pri malim
upadnim uglovima sile mogu biti tako jake da uz nastanak vibracija mogu dovesti do
oštećenja i raspadanja aviona. Piloti moraju da vode računa o ovom jer pri promeni pravca
(pravljenje lupinga, ili izbegavanje) u kratkom vremenskom intervalu ubrzanje može naglo da
poraste pri čemu može doći do gubitka svesti.
Usporenje (deacceleratio). Pri negativnom ubrzanju (usporenju) pri vertikalnom pravcu krv
se podiže i zadržava u gornjim delovima tela, posebno u glavi. Krvni sudovi glave nemaju
veliki prostor da se šire te se negativno (-) 3 G usporenje može samo kratko podnositi dok –
5 G izaziva otok mozga i pomućenje svesti,a –8 G kida krvne sudove mozga. Deakceleracija
nije veliki problem pri sletanju avina jer je njen intenzitet slab. Mnogo veći problem
predstavlja nagla deakceleracija koja je najizraženija pri saobraćajnim nezgodama. Kinetička
energija tela koje se kreće jednaka je poluproizvodu njegove mase (m) i kvadrata brzine (v2)
tj. Ek=mv2/2. U saobraćajnim udesima dolazi do naglog usporenja, a telo koje raspolaže
velikom kinetičkom energijom ne može da preda tu energiju, te je apsorbuju telesne strukture
koje se pri tome lome, kidaju i drobe. Pri sudaru sa čvrstom preprekom bez kočenja pri brzini
od 70 km/h, telo čoveka teškog 75 kg raspolaže tolikom energijom da može biti bačeno u vis
preko petospratne zgrade.

Zaštita organizma od delovanja ubrzanja i usporenja. Vojni piloti imaju specijalne

treninge na centrifugama gde im se podiže kondicija da izdrže veća ubrzanja. Trening
podrazumeva i zauzimanje transverzalnog položaja u odnosu na pravac kretanja i manevara
kojima se sprečava ili smanjuje nakupljanje krvi u donjim partijama tela (stezanje trbušnog
zida, podizanje nogu i priljubljivanje uz trbuh). Savremeni supersonični avioni imaju
kompjutersku kontrolu sedišta uz automatsko podešavanje najoptimalnijeg položaja za
savladavanje ubrzanja. Antigravitaciona odela su standardna oprema svakog vojnog pilota.
Pri ubrzanjima dolazi do automatskog upumpavanja vazduha i podizanja pritiska odela na
donje ekstremitete i trbuh čime se smanjuje preraspodela krvi.

Kinetoze. Vožnja brodom, avionom, autobusom, ili automobilom može da bude praćena
čestim promenama brzine i pravca kretanja. Neravnomerna ubrzanja i usporenja, praćena
ljuljanjem i vibracijama, kod osetljivih ljudi mogu izazivati specifične poremećaje koji se
nazivaju kinetozama, ili bolestima putovanja (morska, vazdušna). Glavni patogenetski
mehanizmi uključuju reakcije autonomnog nervnog sistema i disfunkciju centara za
ravnotežu i koordinacije očnih pokreta u moždanom stablu. Usled toga nastaje poremećaj
koordinacije pokreta, statike i kontrole mišićnog tonusa u centrima malog mozga. Ljuljanje i
vibracije draže receptore u sluzokoži želuca koji preko aferentnih vlakana vagusnog nerva
izazivaju razdraženje centara za povraćanje, vazodilataciju i znojenje u moždanom stablu.

Sve ovo izaziva poremećenu koordinaciju pokreta, vrtoglavicu, znojenje, mučninu,

povraćanje, promenu tonusa krvnih sudova, pad pritiska, ubrzan rad srca, mišićnu slabost i
nistagmus. Kinetoza može potpuno da onesposobi čoveka i onemogući mu putovanje.
Neposredno pre putovanja davanje sredstava koja smanjuju nadražaj želudačnih receptora i
stabilizuju rad autonomnog nervnog sistema mogu prevenirati bolest putovanja.

Potresi i vibracije. Ljudi se podvrgavaju delovanju potresa i vibracija u obavljanju specifičnih

radnih zadataka. Medicine rada mnogo više izučava tu patologiju. Rad sa pneumatskim
čekićem i svrdlom bez obzira na dobru amortizaciju ovih oruđa čini da se njihovi potresi
prenose na ceo organizam, a posebno na ruke i rameni pojas. Potresi dovode do različitih
poremećaja posebno na koštano zglobnom sistemu, mišićima i krvnim sudovima. Mehanička
energija potresa menja zone kondenzacije u kostima, izaziva poremećaje vaskularizacije
(oštećuje funkcionisanje autonomne inervacije) tako da dolazi i do aseptične nekroze kostiju
ručja. Mišićna vlakna se kidaju i fibroziraju uz poremećenu vaskularizaciju, pa se često javlja
vazospastični sindrom (abnormalne reakcije na promenu temperatre). Čovek je često
profesionalno izložen delovanju vibracija. Obično se nalazi na platformi koja vibrira ili je u
uređajima ili vozilima koja prenose vibracije pogonskih agregata. Somatosenzorni sistem
registruje vibracije u frekventnom obimu od 18-1500 Hz. Dugotrajnije delovanje vibracija
izazvaće poremećaje rada autonomnog nervnog sistema kao i mehanizama koji kontrolišu
napetost skeletnih i glatkih mišića. Disfunkcija tonusa se ogleda u smenjivanju hipertonije i
hipotonije koja je praćena osećajem paralize. Kardiovaskularni refleksi su poremećeni, dolazi
do ubrzanog srčanog rada i skoka pritiska. Oštrina vida se smanjuje, uz pojavu glavobolje
drastično opada koncentracija za obavljanje složenijih zadataka. Dugotrajno delovanje
vibracija može dovesti do vazospastičnih promena.

Zvuk. Zvučni talasi (frekvenca 20-20 000 Hz) mogu specifično da oštete čulo sluha tj. organ
koji ih detektuje i šalje na analizu. Uobičajeno energija zvučnih talasa nije velika, ali postoje
izvori zvuka koji generišu dovoljno jak zvučni talas koji može da ošteti strukture uha. Akutnu
akustičnu traumu izaziva pucanj iz vatrenog oružja, dok detonacija i eksplozija oštećenje
mogu izazvati blast udarom što je van kontesta ovog razmatranja (vidi blast
povrede). Akutna oštećenja sluha nastaju kada se osoba zatekne u blizini zvučnika na rok
koncertima ili na aerodromima u blizini gde rade motori supersoničnih avioni. Akutnu
akustičnu traumu odlikuje oštećenje struktura unutrašnjeg uha pri čemu najčešće bivaju
otkinute stereocilije slušnih ćelija ili oštećeni nervni završetci akustičnog živca. Od stepena
oštećenja zavisi i gubitak sluha koji se može kretati od lake nagluvosti do totalne gluvoće i
koji je trajan jer su oštećeni neuralni elementi koji ne mogu da se regenerišu. Hronična
akustična trauma je povezana sa radom u uslovima buke koja se ne može izbeći u gradskom
saobraćaju pretrpanih gradova i mnogim industrijskim granama i pored svih mera
higijenskotehničke zaštite. Izučavanje oštećenja usled buke je takođe u domenu medicine
rada i profesionalnih oboljenja. Uz oštećenje sluha (otežano razlikovanje zvukova i tonova) i
kod osoba se javljaju promene u funkcionisanju autonomnog nervnog sistema, kao i
promene psihičkih reakcija (razdražljivost, nervoza, apatija...). Zaštita od prejakog zvuka
sprovodi se nošenjem antifona kojima se blokira prenos zvučnih talasa na nivou spoljašnjeg
ušnog kanala. Borba protiv buke je složena i zahteva uklanjanje izvora nepoželjnog šuma.

Ultrazvuk. Ultrazvuk se odlikuje frekvencom većom od 20 000 Hz (20 kHz) koje uho ne
može da detektuje, ali i energijom talasa koji mogu proizvesti biološke efekte. Efekti se
ogledaju u lokalnom zagrevanju, ubrzavanju hemijskih reakcija, kidanju polimernih veza
(denaturacia belančevina), polarizaciji i jonizaciji čestica, oslobađanju kiseonika i ugljen
dioksida. Učinci ultrazvuka su pri malim energijama stimulativni i reverzibilni dok su učinci
viših energija destruktivni. U fizikalnom tretmanu koristi se ultrazvuk u tretmanu povreda,
lomova kostiju i reumatskih oboljenja (ubrzava zarastanje, izaziva hiperemiju, stabilizuje
ćelijske membane, poboljšava lokalni metabolizam). Osobe koje duže (1-2 godine) rukuju
ultrazvučnim uređajima mogu pokazati mnoge simptome i znake koji ukazuju na nepoželjno
delovanje ultrazvuka. Kod njih se javljaju srčane tegobe (tahikardija, anginozni napadi),
urtikarija, glavobolja, vrtoglavica, tromost psihičkog reagovanja.

14.2. Delovanje promenjenog atmosferskog pritiska

Kiseonik je posle silicijuma najrasprostranjeniji element na Zemlji. Najveći deo se nalazi u

obliku raznih oksida u čvrstom stanju. U atmosferi je u obliku gasa prisutan u količini od 19%
dok je u vodi otopljen srazmerno Boil-Mariotovom zakonu (PV=RT, P=pritisak otopljenog
gasa, V= zapremina otopljenog gasa, R= gasna konstanta i T apsolutna temperatura).
Razvoj života na Zemlji neraskidivo je vezan sa kiseonikom koji je kamen temeljac svih
metaboličkih procesa. Evolutivno su se u organizmima razvili organi koji ih snabdevaju
kiseonikom i koji su sposobni da kiseonik preuzimaju iz atmosfere ili vode. Bilo da se
kiseonik preuzima iz atmosfere ili vode nijedan organizam nema sposobnost stvaranja veće
rezerve kiseonika, stoga je snabdevanje organizma kiseonikom permanentni proces.
Fiziološki respiratorni mehanizmi kod čoveka su prilagođeni da obavljaju ekstrakciju
kiseonika iz atmosferskog vazduha gde on čini jednu petinu zapremine. Atmosfera kao
gasoviti omotač trpi silu zemljine gravitacije koja je najizraženija u donjim prizemnim
slojevima usled čega su oni najzgusnutij, a pritisak gasova najveći. Tako je atmosferski
pritisak na nivou mora 760 mmHg dok je parcijalni pritisak kiseonika 159 mmHg. Na
nadmorskoj visini od 3000 m atmosferski pritisak je 523 mmHg,a pO2 je 36 mmHg dok je na
9000 m atmosferski pritisak 226 mmHg i pO2 je 47 mmHg. Porastom visine pritisak opada i
gasovi se razređuju. Već je pomenut pO2 na različitim visinama, ali on se tako ne menja u
alveolarnom vazduhu. Na nivou mora pO2 u alveolama 104 mmHg i saturacija (zasićenje)
kiseonikom u eritrocitima je 97%, na visini od 3000 m pO2 u alveolama je 67 mmHg
saturacija je 90%, dok je na 9000 m pO2 u alveolama 18 mmHg i saturacija samo 18%. Na
sličan način menja se i parcijalni pritisak ugljen dioksida, azota i vodene pare koji sa
kiseonikom čine glavne sastojke atmosfere.

Delovanje smanjenog atmosferskog pritiska. Ljudska civilizacija se najčešće razvijala i

ljudi nastanjivali u oblastima koje su imale malu nadmorsku visinu, uz mali broj staništa koja
su na većoj nadmorskoj visini (Tibet, obronci Himalaja i Andi). Na malim nadmorskim
visinama kiseonik je prisutan u pomenutoj koncentraciji, ali na velikim visinama (>od 3500 m)
razređenje je veoma veliko i prisutna količina kiseonika nije dovoljna za metaboličke potrebe
sem za osobe koje su se adaptirale (aklimatizovale) da žive na tim visinama.

Razmena gasova se na nivou alveolokapilarne membrane odvija prostom difuzijom koja

zavisi od veličine površine na kojoj se odvija i razlike koncentracije difundujuće supstance.
Kod osoba koje su adaptirane da žive na većim visinama pO2 u alveolama je nešto veći kao i
saturacija eritrocita. Pri brzom penjanju na velike visine (planinari), ali mnogo izraženije u
avijaciji, pad atmosferskog pritiska je glavni uzrok nastanka hipoksije. Da bi se sprečio
nastanak hipoksije piloti dišu čist kiseonik, kao i planinari. Pri disanju čistog kiseonika piloti
mogu da lete na visinama i do 14000 m, dok sa udisanjem vazduha mogu da lete do 7000 m.
Nenavikle osobe već na 3500 m pokazuju znake hipoksije koji se manifestuju pospanošću,
slabošću, fizičkim i psihičkim zamorom uz moguće glavobolje i nekritično ponašanje. Na
5500 m nastaju krize svesti praćene konvulzijama, a na 7000 m nastaje koma. O patogenim
mehanizmima hipoksije već je ranije raspravljano.

Kod nekih osoba koje se brzo popnu na planinu može nastati akutna planinska bolest gde
treba odmah davati kiseonik ili žrtvu spuštati u nizinu jer može doći do smrti. Akutna planinska
bolest se manifestuje edemom mozga (vazodilatacija kapilara kao odgovor na hipoksiju) i
akutnim edemom pluća (mehanizam nije u potpunosti razjašnjen). Hronična planinska bolest
nastaje kod pojedinih osoba koje duže borave na planini,a rezultat je masovnog narastanja
broja eritrocita čime se povećava viskoznost krvi i narušava opšta hemodinamika uz nastanak
zastoja krvi na periferiji i popuštanje snage desnog srca.

Delovanje povećanog atmosferskog pritiska. Povećanje okolnog pritiska nastaje kada

čovek roni u morske dubine. Stub vode od deset metara vrši isti pritisak na organizam čoveka
kao celokupna Zemljina atmosfera. Da povećani pritisak ne bi doveo do kolabiranja pluća
pritisak vazduha koji čovek diše na toj dubini mora biti dva puta veći nego onaj na površini
vode. Normalno na većim dubinama pritisak vazduha koji se udiše mora da bude jako veliki i to
stanje se naziva hiperbarija. U hiperbaričnim uslovima narastaju parcijalni pritisci
kiseonika, azota i ugljen dioksida. Azot koji u normalnim uslovima ne utiče na organizam,
otopljen u većoj meri usled velikog pritiska, izaziva narkotične efekte koji se na 35 m dubine
manifestuju euforijom, nekritičnošću i smanjenom motornom sposobnošću. Duži boravak na 75
metara dubine potpuno onesposobljava čoveka na toj dubini azot deluje slično delovanju
gasovitih anestetika. Otopljeni azot blokira rad neurona i smanjuje njihovu ekscitabilnost.

Povećanje parcijalnog pritiska kiseonika u alveolama dovodi do značajnog porasta

rastvorenog kiseonika u plazmi >9%. U normalnim uslovima u plazmi je otopljeno 1-2%
kiseonika. U uslovima povećanog parcijalnog pritiska posle ekstrakcije kiseonika u tkivima na
venskoj strani kapilarnog korita i dalje se održava veliki parcijalni pritisak kiseonika koji
prevazilazi puferski kapacitet sistema hemoglobin-kiseonik koji se održava u rasponu od 20
do 60 mmHg. U ovakvim uslovima kiseonik izaziva štetne efekte koji se posebno manifestuju
na ćelijama nervnog sistema,a simptomi i znaci su: osećaje mučnine, grčeva mišića,
vrtoglavica, poremećaji vida, dezorjentacija, poremećaji svesti i koma. Patogeni mehanizmi
su pri visokoj koncentraciji kiseonika povezani sa delovanjem slobodnih kiseoničnih radikala.
Za čoveka je i disanje čistog kiseonika toksično (oštećenja nedonoščadi u inkubatoru).

Dekompresiono oboljenje ronilaca. Duži boravak ronilaca na većoj dubini čini da se u

plazmi i telesnim tečnostima otopi više azota koji se ravnomerno rasporedi po organizmu.
Visoki parcijalni pritisak održava ovo stanje koje postepenim smanjenjem pritiska treba da
krene u suprotnom pravcu. Ukoliko ronilac naglo izađe na površinu azot ne stigne preko
pluća da se oslobodi i počinje u gasovitom stanju da se oslobađa u tkivima i tečnostima.
Tada se formiraju mehurići azota koji u tkivu i tečnostima mogu da oštete bilo koji organ
dajući veliki broj simptoma, a ovo stanje se naziva dekompresiona ili kesonska bolest.
Sprečavanje kesonske bolesti se vrši postepenim izronjavanjem i zadržavanjem izvesno
vreme na određenim dubinama kako bi azot preko alveola izašao van pluća.

15.0 IMUNOLOGIJA

Dragica Stojanović

Životna sredina često, ne da nije gostoljubiva prema živim organizmima, već je

ugrožavajuća. Tokom evolucije živi organizmi su izgrađujući svoju autonomiju razvijali
različite adaptivne i odbrambene mehanizme koji su ih štitili od ugrožavajućih činilaca
spoljašnje sredine. Tako, građa ćelijske mebrane omogućava jednoćelijskim, a i višećelijskim
organizmima, autonomiju i očuvanje životnih procesa u vazdušnoj, vodenoj i čvrstoj sredini.
Čoveka svakodnevno ugrožavaju fizičkohemijska svojstva spoljašnje sredine, ali i svi drugi
živi organizmi. Da bi preživeo naš organizam ima razvijene različite odbrambene
mehanizme.Imunologija je nauka koja izučava fiziološke mehanizme odbrane kojima
organizam (domaćin) uništava ili izoluje stranu materiju koja je prodrla unutar njega. Imuna
odbrana se deli u dve kategorije nespecifičnu i specifičnu koje međusobno direktno sarađuju.
Nespecifična imuna odbrana štiti od stranih supstanci ili ćelija bez prepoznavanja njihovog
identiteta. Specifična imuna odbrana (zove se još stečeni imunitet), pretpostavlja
prepoznavanje od strane limfocita supstanci ili ćelija koje će biti napadnute specifičnim
sredstvima koje je imuni sistem sintetisao samo za njih. Veoma je važno naglasiti da oba
ovadela imunog sistema rade u tandemu tj. kooperativno. Komponente nespecifične odbrane
obezbeđuju instrukcije koje omogućavaju specifičnoj odbrani da odabere tačne ciljeve za
napad i strategiju za njihovu eliminaciju.

Nespecifični odbrambeni mehanizmi se uobičajeno prvi aktiviraju, a zavisno od vrste

patološkog činioca, posle njih se aktiviraju i specifični. Specifični mehanizmi odbrane su
povezani sa imunim reakcijama i stečenom imuno reaktivnošću. Nespecifični mehanizmi
odbrane predstavljaju urođenu otpornost organizma, dok su specifični stečeni tokom života.
U odbrani organizma oba ova sistema nastupaju kooperativno.
15.1. Nespecifična odbrana organizma

Nespecifična odbrana ili otpornost organizma podrazumeva nespecifične imune mehanizme

koji su urođeni i ne zavise od imunološke memorije, a štite od svih patogena. Prvu liniju
odbrane čine nespecifične prirodne anatomske barijere koje se suprostavljaju prodoru
patogena, a to su koža i sluzokože.

Sekundarnu liniju odbrane čine cirkulišući efektorski proteini i ćelije koje obezbeđuju brzi lokalni
odgovor na patogen koji je prodro u organizam domaćina. Uobičajeni mehanizmi preko koga
operiše sekundarna linija odbrane su groznica, fagocitoza (makrofazi i neutrofili),
inflamacija i lučenje interferona.

Treća linija odbrane pretpostavlja antigen-specifični imuni odgovor na specifične patogene

koji su prošli prve dve linije odbrane, za šta su zaduženi limfociti i specifična antitela.

U nespecifične mehanizme odbrane spadaju lizozomi, lizin i interferoni, a ćelije prirodne

ubice (natural killer cells) predstavljaju uz fagocite (polimorfo nuklearni leukociti i monociti)
najvažniji deo nespesifičnog imuniteta. Nespecifičnu zaštitu organizma čine: anatomske
barijere, cirkulišući efektorski proteini, cirkulišuće efektorske ćelije, citokini i zapaljenska
reakcija (zapaljenje-inflamatio).

Anatomske barijere. Kao što ćelijska membrana predstavlja barijeru i štiti unutrašnjost
ćelije, u višećelijskim organizmima postoje barijere sa istom namenom. Osnovnu anatomsku
barijeru prema spoljnoj sredini predstavlja epitelni pokrov (koža i sluzokože). Osnovna
funkcija ove barijere je čuvanje stabilnosti sastava unutrašnje sredine, tj. zaštita od prodora
spoljašnjih činilaca koji ugrožavaju homeostazu. Najrasprostranjeniji spoljašnji patogeni su
mikroorganizmi i u manjoj meri fizičko-hemijski činioci. Anatomske barijere pasivno svojim
integritetom sprečavaju prodor patogena, ali poseduju aktivne mehaničke i biohemijske
mehanizme koji dodatno sprečavaju patogene da prodru u organizam. Izumrli i orožali slojevi
epiderma se neprekidno ljušte i pri tome se sa njima mehanički uklanjaju mikroorganizmi.
Sekreti lojnih i znojnih žlezda deluju mehanički (spiraju i zadržavaju mikroorganizme na
površini), ali imaju komponente koje deluju baktericidno dok pH i osmolarnost deluju
bakteriostatski. Sekreti sluzokoža takođe raspolažu sa pomenutim mehanizmima
antipatogenog delovanja. Mukus (sluz) lepi mikroorganizme i zadržava ih da ne prodiru
dublje, dok drugi mehanizmi (treplje epitela respiratornih puteva) potiskuju mukus naviše da
se iskašlje ili ispljune. Većina sekreta žlezda koje se luče u sluzokožama, a i urin u
bubrezima, spiraju mikroorganizme, a enzimi i lizozomi (suze, pljuvačka) deluju baktericidno.
Želudačni i drugi sokovi digestivnog trakta enzimima i svojim pH sprečavaju prodor u
digestivni trakt. Krvnomoždana barijera pretstavlja takođe anatomsku barijeru kojom se
mozak štiti kako od prodora patogenih činilaca preko krvi, ali i od većih varijacija normalnih
sastojaka krvi, jer mozak traži stabilne homeostatske uslove. Snabdevanje krvlju je
regionalno što čini da se prodor patogena može lokalizovati i zadržavati u pojedinim
delovima tela. Tek kada se savlada regionalna barijera, nastaje prodor u opštu cirkulaciju.

U funkcionisanju anatomskih barijera značajnu ulogu imaju lokalno produkovani peptidi koji
pokazuju antibiotske efekte na svojoj površini. Najpoznatiji prirodni antibiotici su defenzini
koje sintetišu neutrofilni leukociti i koji su aktivni na površini kože, dok sluzokoža creva
sintetiše kriptocidine. Pomenuti peptidi deluju kao antibiotici širokog spektra sprečavajući rast
bakterija i gljivica. U koži i sluznicama raspoređene su i imunokompetentne ćelije (T i B
limfociti) koje dodatno ojačavaju zaštitnu ulogu anatomskih barijera sa lokalnim tkivnim
histiocitima (monocitima) koji su značajni medijatori zapaljenske reakcije.
Kožu i sluzokože naseljavaju u velikom broju mikroorganizmi koji su u komensalnom odnosu
sa domaćinom, tj. paraziti su, ali domaćinu ne smetaju, čak mu i koriste. Korist se ogleda u
tome što ova mikrobna flora nije patogena i svoj životni prostor čuva od nasrtaja drugih
patogenih mikroba ne dozvoljavajući im razvoj i rast.

Cirkulišući efektorski proteini. Druga linija nespecifične odbrane organizma deluje unutar
organizma i sastoji se od nespecifičnih humoralnih faktora (proteina i citokina) i cirkulišućih
efektorskih ćelija. Cirkulišuće efektorske proteini čine raznorodne i nespecifične grupe
proteina koji se nalaze u plazmi i ECT. Glavni predstavnici su proteini sistema komplementa i
akutne faze (heat shock proteins), lizozimi, properidin i bazni proteini. Ovi faktori
nespecifične otpornosti organizma učestvuju u onesposobljavanju, uništavanju i eliminaciji
mikroorganizama koji su prodrli u organizam. Mehanizmi kojima to postižu su opsonizacija,
hemotaksa i direktna oštećenje.

Opsonizacija je proces olakšavanja fagocitoze mikroorganizama ili drugih stranih čestica

putem oblaganja njihove površine imunskim ili neimunskim opsoninima. Antitela kao
imunoglobulin G (IgG) ili fragmenti komplementa opsonizuju ekstracelularne bakterije čime ih
čine prijemčivim za razaranje od strane neutrofila i makrofaga pri fagocitozi.

Hemotaksa je proces pomoću kojega hemijske supstance upravljaju kretanjem i orijentacijom

ćelija. Pozitivna hemotaksa je kada se ćelija kreće u pravcu koncentracionog gradijenta
hemotaksične supstance, a negativna kada se kreće u suprotnom smeru. Substance koje
indukuju hemotaksu nazivaju se hemotaksini. To su najčešće molekuli male mase kao što su
C5a (pripada sistemu komplementa), formil peptid, limfokini, bakterijski produkti, leukotrieni
B4... koji indukuju pozitivnu hemotaksu polimorfonuklearnih neutrofila, monocita i eozinofila
čime ih usmeravaju da se kreću ka mestu prodora patogena gde započinje zapaljenska
reakcija.

Direktno oštećenje patogenih bakterija vrši sistem komplementa koga mogu aktivirati drugi
subjekti nespecifične odbrane.

Sistem komplementa. Komplement je sistem od 20 u plazmi rastvorenih termolabilnih

proteina koji su destruktivni za neke bakterije i druge ćelije koje u membranama sadrže
specifična komplement fiksirajuća antitela. Sistem komplementa se aktivira u seriji
međusobnih reakcija koje rezultiraju enzimskom razgradnjom ulaznih komponenti koje
pokazuju različite aktivnosti. U zavisnosti da li se aktivira klasičnim (imunim) ili alternativnim
putem, ishodi su različiti. U slučaju imune aktivacije kompleks uključuje 9 komponenti (C1-
C9) koji reaguje na kraju aktivacijom reakcije kompleksa antigen-antitelo (pripada specifičnoj
zaštiti, slika 15-1).
 Slika 15-1. Klasični (imuni) i alternativni put aktivacije komplementa

Alternativni put aktivacije komplementa je evolutivno stariji i ranije se nazivao properidinskim

sistemom, a sastoji se od nekoliko proteina koji su značajni za otpornost organizma na
infekciju. Prvi protein koji je bio otkriven nazvao se properidin,a posle su otkriveni i drugi sa
sličnom aktivnošću. Properidinski faktor B je 2 globulin molekulske mase 95-kDa koji se
naziva još i C3 proaktivatorom, glicinom bogati  glikoprotein, ili 2 glikoprotein II.
Properidinski faktor D molekulske mase 25 kDa je β globulin koji ima i naziv C3 proaktivator
konvertaza, ili glicinom bogata  glikoproteinza. Properidinski ili alternativni put za svoju
aktivaciju ne zahteva učešće antitela, već ga aktivira bakterijski endotoksin i druge
supstance.

Serum sadrži mnogobrojne regulatorne proteine koji sprečavaju napad komplementa na

normalne ćelije. Jedan od ovih proteina je proteazni inhibitor C1 koji inaktivira C1r i C1s.
Urođeni deficit C1 inhibitora izaziva spontanu i hroničnu aktivaciju komplementa koja se
manifestuje ozbiljnim i rekurentnim naletima angioneurotskog edema. Postoje i drugi
kontrolni proteini poput faktora koji razgrađuje akceleratorni faktor (DAF-decay accelerating
factor) i komplementarni receptor tip 1 (CR1). DAF inhibiše vezivanje od C2 do C4b i
promoviše disocijaciju kompleksa C4b2a. CR1 deluje slično DAF, promoviše enzimsku
razgradnju C4b.

Biološki efekti komplementarnih faktora - zapaljenski efekti. Cepanje proteina C3 i C5

proizvodi dva mala fragmenta C3a i C5a koji indukuju degranulaciju bazofila i mastocita. Ovi
razgradni produkti su poznati pod imenom anafilatoksini. C5a je po dejstvu 100 puta snažniji
od C3a dok C4a ima veoma slabu anfilaktičku aktivnost. Anafilatoksiča aktivnost je
posredovana receptorima koji uzrokuju kontrakciju glatke muskulature, izazivaju porast
permeabilnosti krvnih sudova i degranulaciju bazofila i mastocita. Ova aktivnost takođe
indukuje hemotaksu i aktivira granulocite što rezultira oslobađanjem proteolitičnih enzima i
generisanjem slobodnih radikala.

Biološki efekti komplementarnih faktora - imunski efekti. Terminalna sekvenca

komplementa izaziva lizu bakterija formirajući pore na njenoj površini. Proces oblaganja
mikroorganizma intermedijarnim fragmentima komplementa (opsonizacija) olakšava
fagocitozu mikroorganizama. Ova aktivnost takođe sprečava preterano nagomilavanje
antitelima bogatim imunim kompleksima, što može biti potencijalno opasno.

Receptori komplementa. Postoje 4 tipa receptora za komplement CR1, CR2, CR3 i CR4).
CR1 ili Cd35 receptor je uglavnom ekspresioniran na eritrocitima, neutrofilima, monocitima i
makrofagama. On vezuje C3b, C4b i iC3b promovišući fagocitozu. CR1 receptori na
eritrocitima imaju važnu ulogu jer eliminišu imune komplekse iz cirkulacije. Imuni kompleksi
vezani za eritrocite stižu do jetre i slezine gde makrofazi uklanjaju CR1 i Fc receptore sa
površine eritrocita.

CR2 sa ekspresioniraju kao CD21 primarno na B limfocitima, ali i na nekim T limfocitima i

epitelialnim ćelijama. . Oni vezuju C3d, iC3b i C3dg. CR2 ja na B limfocitima deo B ćelijskog
koreceptorskog kompleksa. CR2 služi i kao receptor za Epstein-Barr-ov virus.

CR3 ili CD 18/CD11b kao i CR4 (CD18/CD11c) su članovi porodice integrina. Oba ova
receptora se ekspresioniraju na ćelijama mijeloidne loze uključujući monocite, makrofage,
dendritične ćelije i granulocite. Oba receptora vezuju iC3b.

Imunski kompleksi koji nose razgradne fragmente komplementa lako se fagocitozom

uklanjaju iz cirkulacije.

Receptori i proteini komplementa na ćelijskim membranama promovišu ćelijsko ćelijsku

interakciju. Interakcija između folikularnih dendritičnih ćelija i B limfocita preko Fc receptora ima
veoma važnu ulogu u generisanju memorije B limfocita.

Proteini akutne faze. Proteine ili reaktante akutne faze, čini grupa od 30 proteina plazme čija
se koncentracija povećava nakon različitih povreda tkiva, infekcije, ili pojave malignih tumora.
Porast koncentracije nastaje posle nekoliko časova od početka delovanja patološkog faktora,
stoga su dobili navedeno ime. Najpoznatiji proteini akutne faze su: fibrinogen, protrombin, VII
faktor koagulacije, plazminogen, ceruloplazmin, 1 kiseli glikoprotein, 2 makroglobulin, 1
antitripsin, cistein inhibitor proteaza, haptoglobin, hemopeksin, C reaktivni protein (CRP), C3,
C4.... Ovi proteini su različiti u fizičko-hemijskim osobinama. Ono što ih povezuje po biološkim
efektima je da su većinom glikoproteini i većina se sintetiše u hepatocitima. Sinteza započinje
aktivacijom hepatocita od strane medijatora koji se sa mesta delovanja patološkog činioca šire
cirkulacijom. Definicija proteina akutne faze nije precizna, ali se smatra da je to svaki protein čija
koncentracija poraste za 25% posle delovanja nokse. Funkcije nekih proteina akutne faze su
dobro poznate, za neke postoje pretpostavke, a neki zahtevaju dalja izučavanja. Nalazimo ih u
mnogim nespecifičnim reakcijama kao inhibitore proteaza, koagulacione proteine, transportne
molekule i modulatore imunog odgovora. Porast i učešće proteina akutne faze zabeleženi su
kod infekcija, trauma, hirurških zahvata, opekotina, zamora, infarkta, malignih oboljenja, pa čak i
u trudnoći. Sve ovo ukazuje da su proteini akutne faze evolutivno veoma star sistem
nespecifične odbrane organizma.

Lizozomi. Ova grupa proteolitičnih enzima se nalazi u mnogim ćelijama posebno u

granulama makrofaga i leukocita, ali i na površini mnogih anatomskih barijera (koža i
sluzokože). Deluju proteolitično cepajući proteoglokanske komponente membrana Gram
pozitivnih mikroba.

15.2. Cirkulišuće efektorske ćelije

Uz opisane proteine, jedan broj ćelija učestvuje u sekundarnoj liniji odbrane fagocitirajući
patogene koji su prodrli u organizam (neutrofili, makrofazi, histiociti –fiksni makrofazi), dok
ćelije prirodne ubice (natural killer cells- NK ćelije) koje su po poreklu limfociti uništavaju
vlastite ćelije koje su promenile svoju antigenu strukturu i postale strane.
15.2.1. Fagocitoza

Fagocitoza na grčkom znači jesti ćelije, a za nju su zaduženi leukociti: makrofazi, neutrofili i
povremeno eozinofili. Fagocitoza se odvija u nekoliko faza (slika 15-2).

Neutrofilni leukociti. Neutrofili predominantno fagocitiraju patogene u ranoj fazi infekcije jer
se nalaze u najvećem broju u perifernoj krvi. Neutrofili se stvaraju u velikom broju i u krvi
provode oko 6 časova. Ukoliko se ne utroše u nespecifičnoj fazi odbrane žive prosečno oko
10 časova, a zatim podležu programiranoj ćelijskoj smrti (apoptozi), a njihove ostatke
fagocituju fiksni makrofazi jetre i slezine.

Makrofazi. Potiču od monocita koji napuštaju krv prolazeći između endotelnih ćelija ulaze u
inficirano tkivo i preobraćaju se u fagocitne ćelije. Prosečno u cirkulaciji žive oko 24 časa.

Fiksni makrofazi (Histiociti). Locirani su u jetri, nervnom sistemu, kostnoj srži, slezini,
limfnim čvorovima i drugim tkivima gde opstaju nekoliko meseci. Aktiviraju se tek posle 24-48
časova od početka zapaljenske reakcije. Fagocituju patogene, ali uklanjaju i oštećene i
izumrle ćelije domaćina.

Fagocitoza se odvija u nekoliko etapa,

a prva je hemotaksična. U toj fazi
fagociti na mesto prodora patogena tj.
na mesto inflamacije, bivaju privučeni
hemijski, tj. putem medijatora koje
ispuštaju napdnute ćelije.

Prijanjanje (adherenca) nastaje

prijanjanjem plazmatske membrane
fagocita na površinu patogena ili
Slika 15-2. Shematski prikaz procesa fagocitoze stranog materijala. U tom momentu
fagocit prepoznaje materijal kao strani
(detaljan opis u tekstu).
direktnim vezivanjem za ligand
patogena ili indirektno posredstvom materija koje imaju receptore na fagocitu. Prijanjanje
inhibišu kapsule nekih mikroba (S. pneumoniae) ili M protein (S. pyogenes). Da bi se
olakšalo prijanjanje i ingestija, vrši se opsonizacija što predstavlja oblaganje sa opsoninima
(nespecifičnim proteinima, fragmentima komplementa, proteinima akutne faze ili antitelima).

Posle prijanjanja nastaje ingestija. Membrana fagocita ispušta pseudopode koje obuhvataju
mikrobe uvlače u citoplazmu fagocita i smeštaju ga u kesu (phagosom). Zatim započinje faza
digestije.

Digestija. Unutar ćelije fagozom se fuzioniše sa lizozomom i formira fagolizozom. Lizozomni

enzimi ubijaju većinu bakterija unutar 30 minuta i uključuju različite enzime kao što su: lizozom
koji razara ćelijski zid sačinjen od proteoglikana, lipaze i proteaze (razaraju proteolipide i
proteine) i RNAses i DNAses. Posle digestije izbacuje se rezidualno telo sa neizvarenim
delovima patogena.
NK ćelije i limfociti. Premda svi limfociti učestvuju u imunskoj odbrani samo NK ćelije
učestvuju u nespecifičnoj imunskoj odbrani. Limfocitne ćelije pripadaju različitim
populacijama i subpopulacijama, ali se globalno dele na B, T limfocite i NK ćelije. Limfociti se
stvaraju u kostnoj srži gde B limfociti i sazrevaju i odatle putem krvi dospevaju do
sekundarnih limfoidnih organa gde aktivirani prelaze u plazma ćelije koje proizvode antitela.
Ovcaj proces sa B limfocitima se odvija tokom celoga života. Sve generacije limfocita koje
nastaju aktivacijom i deobom u sekundarnim imunim organima su identične roditeljskim
ćelijama iz kostne srži i nazivaju se B limfocitima ili jednostavno B ćelijama. Nasuprot B
limfocitima T limfociti napuštaju kostnu srž kao nezreli i to u fetalnom i ranom neonatalnom
periodu. Iz kostne srži ovi limfociti stižu do timusa (grudne žlezde) koji je centralni imunski
organ i gde sazrevaju. Kada sazreju napuštaju timus, naseljavaju sekundarne limfne organe i
nazivaju se T limfocitima. Poput B limfocita kada se aktiviraju sve novonastale ćelije su
identične roditeljskim. Postoje dve subpopulacije zrelih T limfocita to su citotoksični T limfociti
i pomoćni (helper) T limfociti. Kao što im ime govori ove dve subpopulacije kada ih aktivira
antigen različito reaguju. Aktivirani citotoksični T limfocit uništava ćelije i mikrobe koji nose
antigen koji ih je aktivirao dok pomoćni T limfociti aktivirani luče citokine čime pomažu
imunski odgovor. Uz T i B limfocit postoji još i populacija NK ćelija. One nastaju u kostnoj srži
ali njihovi prekursori i njihov razvoj još nisu detaljno rasvetljeni.

Ovo su tipične mononuklearne ćelije kojih najviše ima u krvi gde čine 5-20% bele krvne loze,
a ima ih u slezini i limfnom tkivu. Na površini nemaju specifične ćelijske antigene, te se
razlikuju od T i B limfocita koji čine dve glavne grupe limfocita. NK ćelije se ne vezuju za
strane antigene već prepoznaju ćelije domaćina koje su izmenile svoju antigenu strukturu
usled inficiranja virusima (HIV) ili maligno i autoimunski transformisane ćelije. Nk ćelije
napadaju ovakve ćelije i razaraju ih (liziraju). Uz to NK ćelije luče citokine među kojim je
najvažniji interferon gama koji ima značajnu ulogu u nespecifičnoj i specifičnoj odbrani
organizma od virusnih infekcija.

15.2.2. Citokini

Leukociti i drugi tipovi ćelija sintetišu solubilne proteine, ili glikoproteine, koji se nazivaju
citokinima i koji služe kao hemijski signalni molekuli omogućavajući međućelijsku
komunikaciju. Uobičajeno se citokini izlučuju (sekretuju), ali neki mogu biti ekspresionirani na
površini ćelije ili održavani u rezervoarima unutar ekstracelularnog matriksa. Citokini se
vezuju za površinske receptore na ciljanim ćelijama čime aktiviraju intracelularni prenos
signala i sekundarne glasničke puteve. Njihovi efekti mogu biti autokrini (deluju na ćelije koje
ih oslobađaju), parakrini (deluju na susedne ćelije) i ređe endokrini (deluju na udaljene
ćelije). Citokini deluju kao moćni modulatori i modifikatori bioloških odgovora, tako da oni
predstavljaju glavnu polugu kojom imunski sistem utiče na veliki broj fizioloških reakcija. Oni
koordinišu interakciju antitela i T ćelija pojačavajući imunu reaktivnost. Citokini uključuju
monokine (sintetišu ih makrofazi) i limfokine (sintetišu aktivirani T limfociti i NK ćelije). Glavni
monokini su interleukin-1, faktor nekroze tumora (TNF- tumor necrosis factor), -interferon i
faktor stimulacije kolonija (colony-stimulating factors-CSF). Limfokini uključuju interleukine od
2-6, -interferon, faktor stimulacije kolonija granulocitnih makrofaga i limfotoksin. Endotelne
ćelije, fibroblasti i druge ćelije takođe sintetišu citokine. Veliki broj citokina učestvuje u
imunim reakcijama kako specifičnim tako i nespecifičnim, ali je ta podela samo uslovna.
Mnogo više podataka o značaju citokina zainteresovani čitaoci će potražiti u udžbenicima
imunologije, a za potrebe ovoga udžbenika o njima će biti raspravljano samo ono
najznačajnije.
Pod imenom citokina podrezumevaju se limfokini (solubilni produkti limfocita) i monokini
(solubilni produkti monocita).

Limfokini su polipeptidi koje pretežno sintetišu T limfociti i ostvaruju učinak na mnoge druge
ćelije u organizmu. Efekti limfokina na imune reakcije su supresorni ili pojačavajući. Limfokini
olakšavaju proliferaciju, rast i diferencijaciju ćelija, a mogu uticati i na transkripciju gena čime
regulišu rad ćelije. Najpoznatiji limfokini su interleukin-2, interleukin-3, inhibitorni faktor
migracije-MIF, i -interferon.

Monokini su citokini koje sintetišu monociti i makrofazi. Bilo koji monokin je biološki aktivan faktor
koji utiče na funkcionisanje mnogih drugih ćelija kao što su limfociti. Najpoznatiji monokini su
interleukin-1 (IL-1) i faktor nekroze tumora (TNF).

Hemokini su hemotaksični citokini, polipeptidi molekulske mase 8-10 kDa koji imaju
zajedničku strukturnu homologiju. U svakom molekulu hemokina postoje dve disulfidne veze
zahvaljujući kojima se mogu podeliti zavisno od njihove terminalne pozicije u odnosu na
aminokiselinu cistein (cis-cis, ili cis-X-cis). Aktivirani mononuklearni neutrofili, kao i fibroblasti,
megakariociti i endotelne ćelije, sintetišu cis-X-cis hemokine gde je najznačajniji interleukin-8
koji utiče na polimorfonuklearne neutrofile kao akutni zapaljenski medijator. Aktivirani T
limfociti sintetišu cis-cis hemokine koji utiču na mononuklearnu zapaljensku ćelijsku
subpopulaciju.

Obe vrste hemokina se spajaju sa heparin sulfatnim proteoglikanima na površini endotelnih

ćelija. Oni mogu aktivirati hemokine leukocita da prijanjaju na endotelijum putem adhezionih
molekula. Hemokinski receptori su dobro karakterizovani i nisu specifični jer svaki
pojedinačno reaguje sa više različitih hemokina.

Interleukin-1 (IL-1) je citokin koji produkuju mononuklearni fagociti stimulisani

ribopolisaharidom, ili interakcijom sa T limfocitima. Ranije se nazivao pirogenim, ili limfocit
aktivirajućim faktorom (LIF). Ovaj monokin je glavni medijator zapaljenja i deli mnoge
zajedničke osobine sa TNF. IL-1 uključuje dva glavna polipeptida molekulske mase po 17-
kDa koji se označavaju kao IL-1 i IL-1. Utvrđeno je da se na hromozomu 2 enkodiraju oba
ova molekula. Oba IL-1 pokazuju mnoge istovetne biološke aktivnosti i vezuju se za isti
receptor na ćelijskoj površini, a nastaju proteolitičkim cepanjem prekursorskog molekula
mase 33 kDa. Il-1 je aktivan i vezan u membrani, dok se IL-1β nalazi slobodan u cirkulaciji.
Receptori za IL-1 se nalaze na površini gotovo svih ćelija u organizmu. Ovo ukazuje na
veoma važnu i široku ulogu IL-1 koji može aktivirati adenil ciklazu, menjajući nivo cAMP,
aktivirajući protein kinazu A, ili može indukovati jedarne faktore koji učestvuju u transkripciji
gena. IL-1 može indukovati sintezu enzima koji stvaraju prostaglandine i leukotriene koji
uzrokuju hipertermiju što je najpoznatiji efekat IL-1. Kakva će biti aktivnost IL-1 zavisi od
njegove koncentracije. U manjoj koncentraciji IL-1 je imuno regulator, olakšava proliferaciju T
limfocita kao i rast i diferencijaciju B limfocita. IL-1 čini da mnoge ćelije posreduju u imunskim
i zapaljenskim reakcijama. IL-1 stimuliše dalju sintezu samog sebe kao i IL-6, posebno od
strane mononuklearnih fagocita i endotelnih ćelija. U većim koncentracijama kada se nalazi
slobodan u cirkulaciji IL-1 pokazuje endokrine efekte. Tada izaziva groznicu, podstiče sintezu
akutno faznih proteina, ali izaziva i propadanje proteina što rezultira kaheksijom.

Prirodni biološki inhibitori IL-1 vezuju se za receptore (kompetitivna inhibicija) čime suzbijaju
aktivnost IL-1. Kortikosteroidi i prostaglandini suprimiraju sekreciju IL-1.

Interleukin-5 (IL-5) (eozinofilni faktor diferencijacije) je citokin molekulske mase 20-kDa

koga sisntetišu neki aktivirani CD4+ limfociti i aktivirane mast ćelije. Ranije se nazivao faktor
rasta B ćelija. IL-5 olakšava rast B limfocita i učestvuje u diferencijaciji onih koji sintetišu IgA.
On je kostimulator sa IL-2 i IL-4 rasta i diferencijacije B limfocita. IL-5 stimuliše rast i
diferencijaciju eozinofila i kada su zreli aktivira ih da uništavaju parazite. U parazitozama on
uzrokuje eozinofiliju. Preko IL-5 T limfociti pokazuju regulatornu aktivnost u inflamaciji
posredovanoj eozinofilima.

Interleukin-6 (IL-6) je citokin molekulske mase 26-kDa koga sintetišu vaskularne endotelne
ćelije, mononuklearni fagociti, fibroblasti, aktivirani T limfociti i razne neoplazme poput
miokardnog miksoma, karcinoma mokraćne bešike i grlića materice. On se oslobađa pod
stimulacijom IL-1 i TNF. Izaziva mnogobrojne efekte na raznim ćelijama, ali mu je
najznačajnija aktivnost da diferencira B limfocite da sintetišu antitela. IL-6 indukuje
hepatocite da sintetišu proteine akutne faze, posebno fibrinogena. On je stvarni faktor rasta
za aktivirane B limfocite u kasnoj fazi njihove diferencijacije. IL-6 je kostimulator T limfocita i
timocita, a za ćelije plazmocitoma je faktor rasta. U saradnji sa drugim citokinima promoviše
u ranoj fazi rast hematopoetskih ćelija kostne srži. Na neki način učestvuje u formiranju
plakova kod psorijaze, a u saradnji sa IL-2 i TNF izaziva širok spektar odgovora u ranoj fazi
zapaljenja.

Interleukin-10 (IL-10) je multifunkcionalni citokin (polipetid 18-kDa) koji inhibira aktivaciju i

utiče na funkcije T limfocita, monocita i makrofaga. Ima različite efekte na hemopoetske
ćelije i kod čoveka se ponaša kao faktor inhibicije sinteze citokina. Sintetišu ga T limfociti,
aktivirani B limfociti, makrofazi, monociti i keratinociti. Inhibiše mnoge imune reakcije, a
druge olakšava. Inhibiše sintezu citokina i -interferona, blokira prezentaciju antigena,
smanjuje mogućnost makrofaga da prezentuju antigen i sintetišu IL-1, IL-6 i TNF. IL-10
suprimira ćelijama posredovanu imunost, ali stimuliše B limfocite i odgovor T limfocita na IL-
2 i IL-4. U principu je IL-10 inhibitor aktiviranih makrofaga, ali održava i homeostatičku
kontrolu od iniciranih i ćelijama posredovane imunske reakcije, a ultimativni je faktor koji
prekida zapaljensku reakciju. IL-10 ima ključnu ulogu u diferencijaciji i funkciji ćelija koje su
posredovane T limfocitima i čija je funkcija od najvećeg značaja za kontrolu imune
reaktivnosti i in vivo tolerancije.

Interleukin-12 (IL-12) je heterodimer sastavljen od dva polipeptidna lanca molekulske

mase 35-kDa i 40-kDa vezanih disulfidnim mostom. On na T limfocite deluje kao citotoksični
limfocitni maturacioni faktor dok je za NK ćelije stimulacioni faktor. IL-12 je faktor rasta za
aktivirane T limfocite i NK ćelije, a in vitromože indukovati da mirujući periferni mononukleari
sintetišu -interferon. Sinergistički sa IL-2 izaziva porast spremnosti citotoksičnih limfocita da
reaguju. Može da se koristi kao potencijalni terapeutski agens za tretman tumora i infekcija.

Interferone (IFN) čini grupa imunoregulatornih proteina koje sintetišu T limfociti, fibroblasti i
druge ćelije u odgovoru na virusnu infekciju i druge biološke i sintetske stimuluse (antigene,
mitogene, dvolančanu DNK ili lecitin). Interferone čine  i βinterferoni koji imaju antivirusna
svojstva i  interferon koji se označava kao imuni interferon. Interferon  i βimaju zajednički
receptor dok  interferon ima vlastiti. Interferoni imaju imunomodulatorske funkcije. Oni
pojačavaju sposobnost makrofaga da razaraju tumorske ćelije, viruse i
bakterije. Interferoni  i β se uobičajeno klasifikuju kao interferon I koji su stabilni u odnosu
na kiseline i većinom ih sintetišu leukociti i fibroblasti. Interferon  je u odnosu na kiseline
labilan i njega sintetišu T limfociti stimulisani antigenom ili mitogenom ranije je označavan
kao interferon II. Mogućnost interferona da spreči infekciju nespecifičnih ćelija je species
zavisna, ali nije specifična u odnosu na virus. U osnovi svi virusi su podložni inhibitornoj
aktivnosti interferona. Interferoni indukuju stvaranje sekundarnih inhibitornih proteina koji
sprečavaju translaciju mesendžer virusne RNK. Uz to interferon  sintetisan od strane T
limfocita aktiviranih mitogenom takođe sekretuju NK ćelije. Interferoni sami po sebi nisu
virucidni.

Faktor tumorske nekroze (Tumor necrosis factor -TNF) je kahektični monokin sintetisan od
strane makrofaga stimulisanih bakterijskim endotoksinom. On je odgovoran za
lipopolisaharidom izazvanu hemoragijsku nekrozu tumora kod životinja. Kada je otkriven
nazvan je kahektinom jer je nađeno da je odgovoran za kaheksiju (mršavljenje) kod malignoma
i parazitnih infekcija. Strukturno je TNF veoma sličan limfotoksinu koga sintetišu aktivirani T
limfociti koji je nazvan LT , ranije označen kao TNF . TNF i LT  sintetišu različite ćelije, ali
reagujući sa istim receptorima izazivaju slične biološke efekte. TNF učestvuje u zapaljenju,
zarastanju rana, i remodelovanju tkiva. Može izazvati septični šok i kaheksiju. TNF se sastoji
od 157 amino kiselinskih rezidua i sintetišu ga monociti, makrofazi, T i B limfociti, NK ćelije i
drugi tipovi ćelija stimulisani endotoksinom, ili drugim mikrobnim produktima. Visok nivo TNF
se javlja u cirkulaciji veoma brzo posle davanja endotoksina. Davanje čistog TNF  izaziva
stanje šoka, otkazivanja organa i hemoragijsku nekrozu tkiva kod eksperimentalnih životinja
uključujući glodare, pse, ovce i kuniće. Izazvane reakcije slične su onima koje se javlju u
letalnim endotoksemijama. TNF se stvara u prva 3 dana zarastanja rana pojačavajući prisustvo
leukocita, indukujući angiogenezu i promovišući fibroblastnu proliferaciju. Vezujući se za
receptore tumorskih ćelija izaziva njihov raspad. TNF se naziva kaheksinom jer u hroničnom
eksperimentu kod životinja izaziva propadanje tkiva i anemiju. Kod ljudi TNF izaziva anoreksiju
i kod osoba sa malignim oboljenjima, usled malnutricije može ubrzati smrtni ishod. TNF i
LT  su citotoksični za tumorske ćelije, ali ne i za normalne ćelije. TNF indukuje da vaskularne
endotelne ćelije ekspresioniraju nove adhezivne molekule. Makrofazi i endotelne ćelije
sekretuju hemokine i olakšavaju apoptozu ciljanih ćelija. Velike količine TNF sintetisane u
teškim infekcijama mogu izazvati sistemske reakcije kao što su groznica, sinteza proteina
akutne faze u jetri i kaheksiju. Veoma velika količina TNF može indukovati intravaskularnu
trombozu i šok. Od svih bioloških efekata najznačajnije je da TNF može da indukuje
programiranu ćelijsku smrt tj. apoptozu.

16.0 ZAPALJENJE

Milica Ninković

Zapaljenje (inflammatio) predstavlja nespecifičnu odbrambenu reakciju organizma koji

pokušava da ukloni patogen, spreči njegovo destruktivno delovanje i popravi oštećenja koje
je patogen bilo koje vrste učinio.
 Slika 16-1. Nastanak zapaljenske reakcije pri povredi kože

Mogućnost organizma da podnese i preživi povredu, suprostavi se naletu mikroba i obnovi

oštećena tkiva zavisi od zapaljenske reakcije, imunog odgovora, obnovljivosti tkiva i zaceljenja
rane. Inflamacija je zaštitna reakcija koja nastoji da eliminiše inicijalni uzrok koji oštećčuje ćelije
kao i nekrotične ćelije i tkiva koje je patogen uništio(slika 16-1). Da bi se to postiglo zapaljenje
neutrališe, razara ili na neki drugi način eliminiše patogene agense. Inflamacija prolazi kroz
različite stadijume težeći izlečenju i rekonstrukciji mesta povrede. Tako je zapaljenje prisno
povezano sa reparacionim procesima kojima se oštećeno tkivo i ćelije zamenjuju regenerisanim
parenhimskim tkivom ili se nastali defekti popunjavaju fibroznim tkivom pri čemu nastaju ožiljci.

Inflamacija je reakcija vaskularnog tkiva na lokalnu povredu. Etiološki činioci koji dovode do
zapaljenja su mnogobrojni i različiti. Zapaljenje je u većem broju slučajeva rezultat imunog
odgovora na mikrobnu infekciju, dok su ostali etiološki činioci trauma, hemijski agensi,
ekstremna hladnoća i toplota, udari električne struje, radijacija, ishemijska oštećenja tkiva,
jatrogeni uzroci hirurške intervencije, operacije... Razvoj civilizacije je praćen večitom
borbom sa patogenima tako da prvi opisi inflamacije sežu u drevne civilizacije Egipta i
Mesopotamije, a mnogo više podataka navode starogrčki spisie. Pručavanje inflamacije nije
izgubilo na aktuelnosti do današnjih dana. Stalno se otkrivaju nova i nova oboljenja u čijoj su
osnovi zapaljenske reakcije: oboljenja koja su ranije smatrana za degenerativna poput
ateroskleroze i senilne demencije (Alzheimerovo oboljenje), imunska (astma bronchiale,
reumatoidni artritis). Farmaceutska industrija nudi sve novije i novije antiinflamacione lekove
koji nastaju kao rezultat studioznog izučavanja inflamacije. Označavanje inflamacionog
stanja tkiva i organa vrši se tako što sa na latinsko ime dodaje prefiks itis. Zapaljenje
fibroznog tkiva je fibrositis, srca miocarditis, mozga encephalitis, jetre hepatitis,
nerva neuritis...

Inflamacioni proces po načinu izbijanja i dužini trajanja može biti akutni i hronični. Akutno
zapaljenje kratko traje, obuhvata period od nekoliko minuta do nekoliko dana, dok hronično
traje duže, mesecima i godinama. Postoje i među stepeni pa se ove dve kategorije mogu
preklapati te neke inflamacije mogu biti subakutne i sub hronične.
16.1. Akutno zapaljenje

Akutno zapaljenje je rani, često neposredni, nespecifični odgovor na bilo koju vrstu povrede.
Kratkog je trajanja, ubičajeno se događa pre nego što se uspostavi imuni odgovor sa
primarnim ciljem uklanjanja patogenog agensa i ograničavanja tkivnog i ćelijskog oštećenja.

Akutnu inflamacionu rekciju kao odgovor na povredu precizno je opisao rimski lekar Celsus u
I v.n.e. navodeći njena četiri kardinalna znaka: crvnilo (rubor), otok (tumor), temperaturu
(calor) i bol (dolor). Grčki lekar Galen je u II v.n.e. dodao peti kardinalni znak-oštećenje
funkcije (functio laesa). Svi ovi zaci vidljivi su i prisutni kada se inflamacija događa na
površini tela dok pri zapaljenju unutrašnjih organa pojedini znaci mogu biti odsutni.
Zapaljenja parenhimskih organa (pluća, jetra, mozak...) uobičajeno nisu praćena bolom sve
dok se ne nadraže receptori za bol u njihovim kapsulama. Porast temperature pri upalama
unutrašnjih organa uobičajeno nije visok jer se temperatura održava termoregulacionim
mehanizmima. Sa druge strane, kod lokalnog perifernog zapaljenja resorpcija nekrotičnih
produkata, uticaj pirogenih medijatora koji prodiru u cirkulaciju mogu izazvati opštu
hiperpireksiju (groznicu) (slika 16-2). Po pravilu nema striktno lokalno izolovanih reakcija jer
uvek postoji sistemski odgovor što je slučaj i kod inflamacije. Lokalne inflamacione reakcije
deluju sistemski, uz proboj mikrorganizama i njihovih produkata u cirkulaciju, izazivaju sepsu
koja se može završiti sistemskim otkazivanjem organa i smrću.

Akutnu inflamaciju odlikuju dve osnovne komponente: vaskularni i celularni odgovor. Na

biohemijskom nivou, inflamatorni medijatori delujući udruženo ili u sekvencama, etapno
pojačavaju inicijalni odgovor i utiču na njega kontrolišući vaskularne i celularne reakcije.

16.1.1. Vaskularna faza zapaljenja

 Slika 16-2. Shematski prikaz faza zapaljenske reakcije (opis
dat u tekstu).

Vaskularna ili hemodinamička reakcija u toku inflamacije nastaje često neposredno posle
povrede i ona započinje momentalnom vazokonstrikcijom malih krvnih sudova u
zahvaćenom području. Vazokonstrikciju veoma brzo prati vazodilatacija arteriola i venula u
zoni povrede. Rezultat vaskularnih promena je kongestija zone povrede (prepunjenost
kapilarne mreže krvlju sa porastom pritiska) koja se iskazuje crvenilom (rubor-eritem) i
povećavanjem toplote (calor). Zajedno sa ovim hiperemijskim promenama nastaje povećana
propustljivost kapilara usled čega se tečnost nakuplja u zoni inflamacije, nastaje otok (tumor-
edema), bol (dolor) i oštećenje funkcije (functio laesa). Prelazak tečnosti iz kapilara u okolno
tkivo (eksudacija) razblažuje koncentraciju patogena. Izlazak tečnosti narušava kapilarnu
cirkulaciju, ona stagnira i nastaje začepljenje (venska staza) u zoni povrede čime se
ograničava zona inflamacije i sprečava širenje mikroorganizama. Kongestija izaziva reakciju
okolnog tkiva koje postaje rastresito, kapilari postaju veoma propusni tako da proteini
napuštaju vaskularno korito. Izašli fibrinogen se taloži u fibrinskim nitima, a endotelne i
okolne ćelije se aktiviraju i u izmenjenim uslovima počinju da luče medijatore i modulatore
inflamacije koji pojačavaju inflamacionu reakciju. U zavisnosti od ozbiljnosti povrede
vaskularna reakcija pokazuje tri različita stepena odgovora. Prvi stepen je brzi prolazni
odgovor koji nastaje kod malih, minornih povreda. Sekundarni odgovor nastaje kod ozbiljnijih
povreda. Odgovor je brz i dugotrajan, traje danima usled čega nastaje oštećenje vaskularne
mreže. Treća vrsta odgovora je odloženi hemodinamički odgovor koji se manifestuje
porastom kapilarne permeabilnosti 4-24 časa posle delovanja patogenog agensa. Odloženi
odgovor se uobičajeno viđa kod radijacionih povreda (sunčane opekotine, radiacioni
sindrom).

16.1.2. Celularna faza zapaljenja

U celularnoj fazi zapaljenja najznačajniji događaj je kretanje fagocita (ćelija bele krvne loze -
leukocita) u zonu inflamacije. U akutnom zapaljenju učestvuju leukociti tj. granulociti i
monociti. Za inflamacioni brzi odgovor pored učešća leukocita veoma je važna reakcija
oslobađanja medijatora ćelija "stražara" (mastociti i makrofazi) koji se nalaze u tkivima.

Granulociti. Granulociti se prepoznaju po karakterističnim granulama u citoplazmi odakle im

potiče i ime, a imaju multi lobularno jedro te ih još nazivamo polimorfonuklearnim
neutrofilima. Zavisno od primanja Giemse (boja koja se koristi za histološko bojenje)
granulociti se dele na neutrofilne (granule ne primaju boju), eozinofilne (granule eozin boji u
crveno) i bazofilne (granule bazne boje boje u plavo).

Neutrofili su primarni fagociti koji prvi stižu u zonu inflamacije prosečno 90 minuta po
započinjanju zapaljenske reakcije. U granulama sadrže digestivne enzime i enzime koji
generišu slobodne radikale koji uništavaju fagocitirane patogene (vidi fagocitozu i slobodne
radikale). Pri mikrobnim infekcijama u perifernoj krvi narasta broj neutrofila i to se stanje
naziva leukocitoza. U slučaju jakih infekcija gde postoje visoki zahtevi za fagocitozom iz
kostne srži se mogu otpuštati i nezrele forme neutrofila koje imaju potkovičasta jedra. Broj
eozinofilnih granulocita narasta i u alergijskim reakcijama i parazitnim infekcijama. Granule
eozinofila sadrže proteine koji su toksični za parazite (nematode) koji se ne mogu
fagocitovati. U alergijskim reakcijama eozinofili kontrolišu oslobađanje specifičnih medijatora
i modulatora. Bazofilni granulociti sadrže histamin i druge bioaktivne medijatore inflmacije i
uključeni su u nastanku simptoma i znakova inflamacionih i alergiskih reakcija.

Mononuklearni fagociti. Ovi fagociti dobili su ime po obliku jedra koje je okruglo te se
nazivaju i monocitima. Monociti su najveće ćelije bele krvne loze i čine 3-8% od ukupnog
broja leukocita. Prosečna dužina života im je 3-4 puta veća od granulocita i mnogo duže žive
u tkivima. Glavni zadaci monocita su da razore patogene agense, pomažu u procesima
specifičnog imuniteta i služe da razreše inflamatorni proces. Monociti koji migriraju u
odgovoru na inflamatorni stimulus povećavaju broj u tkivu i sazrevaju u makrofage. U prvih
24 časa mononukleari pristižu u inflamatornu zonu, a posle 48 časova oni su dominantne
ćelije. Makrofazi fagocituju znatno veću količinu patogenih agenasa od neutrofila i ne
fagocituju samo patogeni materijal nego i istrošene i oštećene ćelije organizma. Oni migriraju
u lokalne limfne sudove gde pripremaju aktivnost specifičnog imuniteta. Mononuklearni
fagociti imaju važnu ulogu u hroničnom zapaljenju gde stvaraju zid oko patogenog materijala
koji se ne može fagocitovati.

Mastociti. Ove ćelije nazivaju i histiocitima, a uobičajeno se nalaze prisutni unutar vezivnog
tkiva u celom organizmu. Po mnogim svojstvima su slični bazofilnim granulocitima, a
dominantno se mogu naći u sluzokoži pluća, gastrintestinalnog trakta i potkožnom tkivu.
Ovakav raspored ih postavlja u stražarsku ulogu između spoljašnjih antigena i različitih
akutnih i hroničnih reakcija organizma. Senzibilisane mast ćelije sintetišu imunoglobulin E
(IgE) i imaju glavnu ulogu u alergijskom i hipersenzitivnom odgovoru organizma.

Leukocitna reakcija. Celularna reakcija u inflamaciji obuhvata leukocitnu migraciju,

emigraciju (prolaženje kroz zid endotela i ulaženje u inflamatornu zonu), hemotaksu i
fagocitozu. Većina ovih mehanizama je opisana u sklopu opisivanja fagocitoze (vidi tamo).

16.1.3. Inflamatorni medijatori

Inflamacija je direktno povezana sa povredom, ali su njeni znaci i simptomi rezultat delovanja
bioaktivnih medijatora. Medijatori se oslobađaju iz oštećenih ćelija, iz belančevina plazme, ili
ćelija prispelih u žarište inflamacije. Saglasno funkcijama koje ostvaruju dele se na:
  vazoaktivne koji imaju mogućnost kontrakcije glatke muskulature krvnih sudova kao što
su histamin, serotonin, prostaglandini, leukotrijeni i faktor aktiviranja trombocita (na
engleskom platelet-activating factor - PAF);
 plazmatske proteaze koje mogu aktivirati sistem komplementa i koagulaciju;
 hemotaksični faktori (privlače neutrofile) kao što su fragmenti komplementa i neki
citokini i
 reaktivne molekule (azot oksid, neuropeptidi, epinefrin, norepinefrin) i interleukini
(oslobađaju ih leukociti) koji kada se oslobode u ekstracelularni prostor oštećuju
okolna tkiva.

Na raznim mestima u ovoj knjizi je bilo govora o pomenutim medijatorima zapaljenja, te

ćemo se sa njima samo ukratko pozabaviti.

Histamin. Histamin se nalazi u gotovo svim delovima organizma, a posebno u visokim

koncentracijama u mastocitima i bazofilnim granulocitima. Povrede, imune reakcije i drugi
faktori aktiviraju mastocite i oni oslobađaju histamin koji je prvi medijator inflamacije.
Histamin izaziva dilataciju i povećava propusnost kapilara. Antihistaminski lekovi blokiraju
ove brze i prolazne efekte histamina.

Metaboliti arahidonske kiseline (prostaglandini i leukotrijeni). Arahidonska kiselina je

nezasićena 20 karbonska masna kiselina koja se nalazi u fosfolipidima ćelijskih membrana.
Fosfolipaze oslobađaju arahidonsku kiselinu iz ćelijskog lipidnog dvosloja čime započinje
serija reakcija čiji je krajnji produkt stvaranje prostaglandina, leukotrijena i drugih medijatora
inflamacije. Inflamacioni medijatori se pri tome stvaraju ili ciklooksigenaznim putem koji
kulminira sintezom prostoglandina, ili lipooksigenaznim putem koji završava sintezom
leukotrijena. U ciklooksigenaznom putu sintetiše se više različitih prostaglandina od kojih su
neki stabilni, a neki nestabilni (kratko živeći). PGE1 i PGE2 (stabilni prostaglandini) indukuju
inflamaciju i potenciraju efekte histamina i drugih inflamacionih medijatora. Prostaglandin
trombeksan A2 promoviše agregaciju trombocita i vazokonstrikciju. Nesteroidni
antiinflamatorni lekovi (NSAIL) i aspirin redukuju inflamacionu reakciju inaktivirajući
ciklooksigenazu1 (COX1). Lipooksigenazni put na kraju završava formiranjem leukotrijena
koji su u aktivnosti komplementarni histaminu i imaju slične efekte. Histamini na početku brzo
i prolazno stupaju u inflamacionu reakciju dok sintetisani leukotrijeni potom preuzimaju
aktivnost. Leukotrijeni utiču na permeabilnost postkapilarnih venula, adheziona svojstva
endotelnih ćelija, hemotaksu i ekstravazaciju neutrofila, eozinofila i monocita. Leukotrijeni C4,
D4 i E4 se zajedno nazivaju sporo reagujuća substanca anafilakse (SRS-A) koja izaziva
dugotrajnu konstrikciju bronhiola i veoma su važni medijatori bronhijalne astme i anafilakse.

Faktor aktiviranja trombocita (palatelet-activating factor). PAF se stvara iz kompleksa

membranskih lipida i ostvaruje različite efekte, a najznačajniji je da izaziva agregaciju
trombocita. PAF aktivira neutrofile i potentni je hemoatraktant eozinofila. Dat subdermalno
izaziva infiltrativnu reakciju leukocita praćenu pojavom modrica sličnu onoj kod brze
hipersenzitivne reakcije. Inhaliran izaziva bronhospazam, infiltraciju eozinofila i nespecifičnu
hiperreaktivnost bronhija.

Plazmatske proteaze. Ovu grupu medijatora čine kinini, aktivirani proteini komplementa i
koagulacije. Najpoznatiji kinin je bradikinin koji povećava kapilarnu permeabilnost i izaziva
bol. Koagulacioni sistem doprinosi vaskularnoj fazi inflamacije putem fibrinopeptida koji se
formiraju u završnoj fazi koagulacije. Komplementni sistem se sastoji od kaskade
plazmatskih proteina koji igraju značajnu ulogu u imunskim reakcijama i inflamaciji.
Fragmenti komplementa doprinose inflamatornom odgovoru izazivajući i povećavajući
kapilarnu permeabilnost, promovišući aktivaciju, adheziju i hemotaksu leukocita i
pojačavajući fagocitozu.
Citokini. Citokini su polipeptidni produkti mnogih ćelija, ali primarno limfocita i makrofaga koji
modulišu funkcije drugih ćelija. Oni obuhvataju faktor stimulacije kolonija koji direktno
pospešuje rast nezrelih prekursornih ćelija kostne srži i interleukine, interferone i TNF, koji
imaju značajnu ulogu u inflamacionom odgovoru. Aktivnost pojedinih citokina obrađena je
ranije (vidi Citokini), te ovde neće biti dalje razmatrana.

Reaktivni molekuli. Azot oksid koga sintetišu različite ćelije a u inflamaciji zavisno od
koncentracije može ostvariti raznovrsne efekte, relaksirati glatku muskulaturu, antagonizovati
funkciju trombocita (adheziju, agregaciju i degranulaciju), smanjiti angažovanje leukocita i
ubijanje mikroba fagocitozom.

Neuropeptidi (supstanca P i neurokinin A) sačinjava ih nekoliko amino kiselina imaju malu

molekulsku masu. Imaju izvesnu ulogu u iniciranju i patogenezi zapaljenske reakcije
posebno supstanca P koja je medijator u prenosu bola i povećava propustljivost kapilarne
mreže. nih im

16.2. Hronično zapaljenje

Akutno zapaljenje je kratkotrajno i samo sebe ograničava, a hronično nasuprot tome dugo traje i
samo sebe održava. Hronična inflamacija nastaje kao rezultat ponavljanja i progresije akutnog
inflamacionog procesa, ili kad organizam nema snage da inicira akutni odgovor već odgovara
sniženom tinjajućom reakcijom (Slika 16-3). Glavna karakteristika hroničnog zapaljenja je
infiltracija mononuklearnim makrofazima i limfocitima umesto neutrofilima što se viđa u akutnom
zapaljenju. Hroničnu inflamaciju označava i proliferacija fibroblasta umesto stvaranja eksudata.
Patogeni agensi koji izazivaju hronično zapaljenje obično su manje iritantni i nemaju veliku snagu
prodiranja i širenja kroz organizam.

Slika 16-3. Shematski prikaz ishoda zapaljenja (prelazak u

hronično, detaljan opis je dat u tekstu).

Mnogi virusi provociraju hroničnu inflamaciju kao i neke bakterije, gljivice i veći paraziti sa
smanjenom ili umerenom virulencom kao što su bacil tuberkoloze, treponema palidum (bleda
spiroheta izaziva sifilis), borelija (izaziva Lajmsku bolest) i aktinomicete (izazivaju sistemska
gljivična oboljenja). Mnogi strani materijali koji se nađu u tkivu poput, vlakana azbesta i
silicijuma, kao i hirurških konaca i ugrađenih materijala, mogu izazvati hronično zapaljenje.
Postojanje hronično oštećenog tkiva kao što se događa u okolini frakture kosti gde se slabije
pravi kalus može izazvati hroničnu inflamaciju. Najznačajniji faktor nastanka hroničnog
zapaljenja predstavljaju imunološki mehanizmi koji su manje kompetentni (manje sposobni da
normalno reaguju). Nespecifična hronična inflamaciona i granulomatozna reakcija odlikuju
većinu hroničnih inflamacija.

Nespecifična hronična inflamacija. Nagomilavanje makrofaga i limfocita na mestu povrede

je glavna odlika nespecifične hronične inflamacije. Infiltrat nastaje usled delovanja
hemotaksičnih medijatora koji se generišu na mestu povrede sa zadatkom da produže
preživljavanje tkiva (patogen permanentno deluje) i spreči tj. ograniči dalji prodor patogena.
Usled toga nastaje proliferacija fibroblasta koji će formirati ožiljno tkivo kao zamenu za
oštećeno vezivno tkivo, ili parenhimsko koje ne može da se obnovi (regeneriše). Pravljenje
ožiljnog vezivnog tkiva posebno je opasno u šupljim cevastim organima (žučni vodovi,
arterije, jednjak, creva) jer smanjuje dijametar čime otežava normalan protok.

Granulomatozna inflamacija. Granulomatozne lezije su prepoznatljivi znaci hroničnog

zapaljenja. Granulom je mali, ima dijametar 1-2 mm, ispunjen je makrofazima koje
opasavaju limfociti. Makrofazi unutar granuloma su izmenjeni, liče na epitelne ćelije te se
često nazivaju epiteloidnim ćelijama, ali su poreklom iz krvnih monocita. Formiranje
granuloma je uobičajeno kada su prisutna pomenuta strana tela ili inflamacije pomenutim
bakterijama. Ovim tipovima patogena zajedničko je da se teško vare, tj. nesvarljivi su i teško
se kontrolišu od drugih inflamacionih mehanizama. Epiteloidne ćelije u granulomu se mogu
zgrudvati i sjediniti stvarajući multijedarne džinovske ćelije koje okružuju i izoluju strano telo
te se nazivaju džinovske ćelije stranog tela. Gusta membrana vezivnog tkiva može stvarati
kapsulu oko granuloma izolujući ga od ostalog tkiva. Tuberkul je granulomatozni inflamacioni
odgovor na infekciju Mycobacterium tuberculosis, koga odlikuje pojava centralne siraste
nekroze, kada se od granuloma u plućnom tkivu stvaraju šupljine zvane kaverne.

16.3. Lokalne manifestacije inflamacije

Lokalne manifestacije akutne i hronične inflamacije zavise od etiološkog činilaca kao i od

mesta i tkiva gde nastaju. Kreću se od stvaranja otoka i eksudacije do formiranja apscesa
(gnojne kolekcije) i ulceracije (defekta tkiva). Akutnu inflamaciju karakteriše stvaranje
eksudata u čijem sastavu varira količina tečnosti, plazmatskih proteina i broj ćelijskih
elemenata i zavisno od sastava eksudat može biti serozni, fibrozni, membranozni,
hemoragijski i purulentni (gnojni). Veoma često eksudati su mešoviti. Serozni eksudat je
tečnost sa malom količinom proteina i rezultat je izlaska plazme iz vaskularnog korita u
žarištu inflamacije. U hemoragijskom eksudatu prisutna je krv što ukazuje na ozbiljnu
povredu koja uništava krvne sudove i može dovesti do značajnog gubitka krvi. Fibrozni
eksudat nastaje izlaskom fibrinogena iz plazme i taloženjem u inflamiranom tkivu gde može
stvarati tanje i deblje naslage slične koagulumima. Membranozni i pseudomebranozni
eksudat nastaje obično na površini sluzokoža i sačinjavaju ga nekrotične epitelne ćelije
izmešane sa fibropurulentnim eksudatom (uklanjanje ovog eksudata može izazvati
krvarenje). Purulentni ili supurativni eksudat sadrži gnoj ili pus koji se sastoji od izumrlih
leukocita, proteina i tkivnih raspadnutih produkata.

Neki mikroorganizmi, poput stafilokoka, češće izazivaju purulentnu inflamaciju nego drugi,
posebno u koži gde stvaraju apscese (čireve) sastavljene od purulentnog eksudata
ograničenog slojem neutrofila. Fibroblasti mogu učvrstiti kapsulu apscesa čime se sprečava
pristup antibiotika te lečenje apscesa zahteva hiruršku inciziju i drenažu.

Ulceracije predstavljaju gubitak (nekrozu) epitelnog pokrivača na mestu inflamacije bilo da je u

pitanju koža ili sluzokoža gastrointestinalnog trakta. Ogoljena sluzokoža je rezultat traume ili
lokalne ishemije i delovanja enzima varenja (peptični ulkus). Ponovljene ulceracije rezultiraće
fibroblastnom proliferacijom i pravljenjem ožiljnog tkiva uz infiltraciju ćelijama hroničnog zapaljenja.

16.4. Sistemske manifestacije inflamacije

Uobičajeno se smatra da je u normalnim okolnostima inflamacija lokalizovana i da ne deluje

sistemski. Ovakvo razmišljanje nije tačno jer u osnovi nema lokalnog oštećenja koje se neće
odraziti na ceo organizam jer to predstavlja suštinu odbrambene reakcije u kojoj se
organizam ponaša kao funkcionalna celina. Samo naizgled lokalna inflamacija nema
sistemskih efekata. Medijatori i modulatori inflamacionog odgovora mogu da budu i
ograničeni lokalno, ali nervni impulsi sa mesta inflamacije dospevaju do CNS što već ukazuje
na sistemski efekat. Zavisno od agresivnosti patogena lokalna inflamaciona reakcija može
biti jača ili slabija, dok mnogi drugi uzroci mogu dovesti do proboja medijatora i uzročnika
inflamacije u cirkulaciju i pokretanje opšte sistemske reakcije. Najizraženija sistemska
reakcija na inflamaciju je akutno fazni odgovor, promena broja leukocita (leukocitoza ili
leukopenija) i groznica. Pogoršavanje sistemske inflamacione reakcije dovodi do sepse i
prelaženja u septični šok praćen multiplim otkazivanjem organa i na kraju smrću. Sepsa,
septični šok i multiplo otkazivanje organa su obrađeni u okviru opšte odbrambene reakcije
organizma na povredu.

16.5. Akutno-fazni odgovor

Akutno-fazni odgovor (AFO) predstavlja celularnu sistemsku rakciju koja nastaje u toku
inflamacionog odgovora. Zavisno od jačine inflamacije AFO započinje posle nekoliko časova
ili dana od naleta inflamacije ili infekcije, a karakterišu ga promene koncentracije plazmatskih
belančevina, promena broja leukocita (povećanje leukocitoza ili smanjenje leukopenija),
porast brzine sedimentacije eritrocita, povećanje telesne temperature (hiperpireksija), pojava
groznice, negativan metabolizam (katabolizam) skeletnih mišića i negativni balans azota
(razgradnja telesnih proteina veća od sinteze).

AFO je posredovan oslobađanjem citokina posebno IL-1, IL-6 i TNF koje zato nazivaju
proinflamatornim citokinima. Ovi citokini disregulišu termoregulacioni centar u hipotalamusu
izazivajući groznicu (najprominentniji znak AFO). Uz to indukuju porast oslobađanja leukocita
iz kostne srži čak i nezrelih elemenata. Deluju i na CNS izazivajući letargiju tj. pospanost i
smanjuju nivo svesti. Razgradnja kontraktilnih proteina skeletnih mišića je rezultat potrebe da
se obezbedi dovoljna količina amino kiselina koje se koriste u imunim reakcijama i za
obnavljanje uništenog tkiva. AFO je pokušaj organizma da koordiniše čitav niz različitih
promena kako bi se obezbedila najoptimalnija i najcelishodnija odbrambena reakcija
organizma.
Akutno-fazni proteini. U toku AFO u jetri značajno narasta sinteza akutno-faznih proteina
posebno fibrinogena i C reaktivnog proteina (CRP) koji imaju značajnu ulogu u nespecifičoj
odbrani organizma (vidi tamo). Ovi proteini podižu brzinu sedimentacije eritrocita. CRP je
klasični AF reaktant. U normalnim uslovima on se nalazi prisutan u organizmu, ali u
inflamacionom odgovoru njegova koncentracija može narasti za više od 500 puta. Ovo
ukazuje na njegovu značajnu zaštitnu ulogu koja se sastoji od vezivanja za površinu
mikroorganizma čime ga čini pogodnim za uništavanje od starne komplementa i fagocitoze.
Antiinflamacijsku funkciju CRP iskazuje inaktivacijom antiinflamatornih citikina, proteaza i
oslobađanja slobodnih radikala iz inflamiranog tkiva.

Brzina sedimentacije predstavlja kvalitetan pokazatelj kod većine inflamacionih procesa, a

povezana je sa koncentracijom AF proteina.

Leukocitoza i leukopenija. Leukocitoza ili porast broja leukocita u krvi je opšta

karakteristika inflamacionog odgovora, posebno na bakterijske infekcije. Normalan broj
leukocita u perifernoj krvi je 4 000-10 000/μL, a u inflamaciji narasta do 20 000/μL. Poluživot
neutrofila je samo 7 časova tako da se oni veoma brzo troše. Kod jače inflamacije postoji
povećani utrošak neutrofila tako da se vrši njihova nadoknada iz kostne srži, a ako zahtevi
prebace rezervne kapacitete u cirkulaciju se otpuštaju nezreli neutrofili. Tada kažemo da je
broj leukocita pomeren u levo. Bakterijske infekcije selektivno podižu broj neutrofila, dok
parazitoze i alergijske reakcije izazivaju eozinofiliju. Virusne infekcije teže da smanje broj
neutrofila i povećaju broj limfocita u perifernoj krvi. Leukopenija se takođe viđa u infekcijama
posebno kod osoba koje imaju smanjenu otpornost usled prisustva drugih oboljenja poput
malignoma.

Limfadenitis (lymphadenitis). Lokalizovane akutne i hronične inflamacije izazivaju reakciju

regionalnih limfnih čvorova, a katkad sistemskih. Reakcija limfnog čvora nastaje na oslobođene
medijatore iz povređenog tkiva ili usled imunog odgovora na specifičan antigen. Bolni, otečeni i
uvećani limfni čvorovi su odlika inflamacijonih procesa, dok su tvrdi, neelastični i bezbolni odlika
malignoma.

16.6. Poremećaji nespecifične odbrane organizma

Poremećaji nespecifične odbrane mogu se manifestovati kao kvantitativni i kvalitativni deficiti

pojedinih komponenti. Kvalitativni poremećaji povezani su uobičajeno sa genskim defektima.
Na genima se nalaze delovi (aleli) odgovorni za sintezu pojedinih komponenti nespecifične
odbrane organizma. Bez obzira koji je deo oštećen, osobe imaju smanjenu odbrambenu
sposobnost, posebno prema infekcijama. Imuni i inflamacioni odgovori u kojima učestvuju
nedostajuće komponente su kod njih neadekvatni, a na prvom mestu oštećen mehanizam
fagocitoze. Manifestacije su različite, ali se svode na to da osobe sa ovakvim nedostatcima
imaju česte, rekurentne infekcije (posebno piogenim sojevima bakterija) i pate od hroničnih
infekcija. Oštećeni mehanizmi fagocitoze čine da se akutna zapaljenska reakcija na može
adekvatno odvijati pa prelazi u hroničnu formu pri čemu nastaje hronično granulomatozno
oboljenje.

Kvantitativni poremećaji koji se odnose na broj leukocita mogu takođe biti urođeni i stečeni.
Urođeni uobičajeno imaju gensku osnovu i manifestuju se kao infantilna agranulocitoza.
Stečena agranulocitoza je često rezultat toksičnog delovanja nekih lekova na mijeloidnu lozu
hematopoeznih ćelija kostne srži (citostatici, hloramfenikol, tireosupresivnih preparata,
kombinacije trimetaprima i sulfonamida...). Različita maligna oboljenja mogu infiltrirati kostnu
srž i potisnuti normalnu produkciju leukocita. U toku teških infekcija izazvanih veoma
virulentnim sojevima bakterija dolazi do prekomernog utroška leukocita i smanjenja njihovog
broja usled čega se iz kostne srži oslobađaju nezreli leukociti karakterističnog potkovičastog
izgleda jedra. U takvim infekcijama može doći i do velikog angožavanja komponenti
komplementa i konsekventnog smanjenja sposobnosti opsonizacije, fagocitoze i bakteriolize

17.0 OBNOVA TKIVA I ZARASTANJE

RANA

Živorad Maličević

17.1. Obnova tkiva

Obnavljanje tkiva se preklapa sa inflamacijskim procesom i predstavlja odgovor na povredu u

pokušaju da se održi normalna građa i funkcija tkiva. Obnova se vrši ukoliko je moguće
regeneracijom ćelija istog tipa gde nema primetnih defekata koji ukazuju na delovanje
patogenog agensa. Tamo gde ćelije ne mogu da regenerišu dolazi do popunjavanja defekta
vezivnim tkivom i stvaranja ožiljnog fibroznog tkiva koje nema funkcionalnost uništenog. Za
funkcionalnu i ožiljnu obnovu tkiva zaduženi su isti mehanizmi koji uključuju ćelijsku
migraciju, proliferaciju i diferencijaciju kao i interakciju sa ekstracelularnim matriksom.

17.2 Regeneracija tkiva

Tkiva i organi predstavljaju složene strukture koji se sastoje od parenhimalne i stromalne

komponente. Parenhimalnu strukturu tkiva ili organa čine funkcionalne ćelije koje ga čine
osobenim. Hepatociti u jetri, miociti u srčanom mišiću, alveolarne ćelije u plućima, nefrociti u
bubrezima, neuroni u mozgu... Stromalna komponenta predstavlja potporne elemente tkiva i
organa za funkcionalne ćelije i čini je potporno vezivno tkivo, krvni sudovi, ekstracelularni
matriks i nervna vlakna.

Regeneracija tkiva se sastoji od obnove povređenih ćelija sa ćelijama istog parenhimalnog

tipa koje su preostale posle povrede ili uopšte nisu bile podvređene. Ovaj proces zavisi od
sposobnosti ćelija da proliferišu tj. da uđu u deobni ciklus. Poznato je da mnoge
parenhimalne diferentovane ćelije nemaju mogućnost deobe (neuroni, miociti, nefrociti...),
dok manje diferentovana tkiva imaju veliku moć regeneracije. U pogledu mogućnosti
regeneracije ćelije se mogu podeliti na labilne, stabilne i permanentne.
Labilne ćelije su one koje tokom života kontinuirano izumiru i obnavljaju se. Takve su ćelije
površinskog sloja kože, oralne sluzokože, epitela gastrointenstinalnog trakta, sluzokože
vagine i grlića materice, pokrovnog epitela urogenitalnog trakta, stem ćelije kostne srži...

Stabilne ćelije su one koje kada završe sa rastom prestaju sa deobom, ali nisu potpuno
izgubile sposobnost regeneracije na koju može da ih potakne odgovarajući podsticaj. Da bi
se one regenerisale i obnovile oštećeno tkivo, mora da bude prisutna stromalna struktura.
Ukoliko je stromalna struktura razorena, zamena tkiva je onemogućena ili veoma slaba.
Najbolji primer za ovu vrstu regeneracije predstavljaju virusni hepatitisi gde stroma ostaje
intaktna i posle infekcije dođe do potpune regeneracije. Ukoliko se stroma ošteti, kao što je
slučaj kod ciroze jetre, umesto regeneracije hepatocita razvija se fibroza koja uništava
normalnu građu jetre, onemogućava regeneraciju i narušava funkciju i cirkulaciju jetre.

Permanetne ili fiksne ćelije su izgubile moć mitotske deobe. Neuroni, skeletne mišićne i
srčane ćelije kada se razore definitivno su uništene i zamenjuje ih ožiljno tkivo koje samo
popunjava defekt i nema funkcionalnu sposobnost uništenih ćelija.

17.3. Ekstracelularni matriks

Ekstracelularni matriks (ECM) čini mreža tkiva koje opkoljava ćelije unutar tkiva ili organa, a
sačinjavaju ga tri osnovne komponente: fibrozni (vezivni) proteini (kolagena i i elastinska
vlakna), vodeni, hidratisani gel (proteoglikani i hijaluronidi) koji omogućavaju elastičnost i
lubrikaciju i adhezivni glikoproteini (fibronektin i laminin) koji spajaju elemente ECM
međusobno i sa ćelijama.

ECM se pojavljuje u dvema osnovnim formama:

 bazalna (cementna) membrana koju okružuju epitelne, endotelne i glatke mišićne

ćelije i
 intersticijalni matriks koji je prisutan u prostoru između ćelija vezivnog tkiva i između
epitelnih ćelija i ćelija koje podržavaju krvne sudove.

ECM ima veliki broj funkcija od kojih su najvažnije: obezbeđivanje turgora mekih tkiva i
čvrstine kostiju; izvor je substrata za ćelijsku adheziju; učestvuje u regulaciji rasta, kretanju i
diferencijaciji ćelija koje okružuje; čini rezervu prezentacionih i regulacionih molekula. Na
primer, fibroblastni faktor rasta je sekretovan i uskladišten u bazalnim membranama
normalnog tkiva. ECM obezbeđuje potporne elemente za obnovu i regeneraciju tkiva jer bez
njih regeneracija za stabilne ćelije nije moguća. Očuvana struktura bazalne membrane je od
kritičnog značaja za regeneraciju tkiva. Razorena bazalna membrana čini da je regeneracija
stabilnih ćelija nasumična što daje dezorganizovano i nefunkcionalno tkivo.

17.4. Fibroizna obnova tkiva

Teške i istrajne povrede razaraju kako parenhimalne ćelije, tako i ECM, onemogućavajući na
taj način potpunu funkcionalnu regeneraciju (restitucio ad integrum). Umesto toga vezivno
tkivo popunjava nastale defekte i preko granulacionog tkiva stvara ožiljno.

Granulaciono tkivo. Granulaciono tkivo je dobro prokrvljeno vezivno tkivo koje sadrži
novoformirane kapilare (angiogenesis), proliferisane fibroblaste (fibrogenesis) i rezidualne
inflamatorne ćelije. Kada se rast granuloma zaustavi, njegovim starenjem nastaje ožiljno
tkivo. Tokom formiranja granulacionog tkiva rast novih kapilara (neoangiogenesis) je glavni
događaj. Generisanje pupoljka novih krvnih sudova počinje iz preostalih koji su pretrpeli
povredu, a pupoljak teži da izbije na površinu rane kao sitne crvene granule usled čega se
ovo zove granulaciono tkivo. Ponekad se deo novih kapilara diferencira u artriole i venule. U
procesu fibrogeneze uključeni su aktivirani fibroblasti koji luče sastojke ECM poput
fibronektina, hijaluronske kiseline, kolagena, na kraju i proteoglikana. Proteoglikani su
hidrofilni te njihova pojava čini da se javlja edem rane. Iniciranje sinteze kolagena doprinosi
posledičnom nastajanju ožiljnog tkiva. Ožiljno tkivo nastaje involucijom granulomatoznog
tkiva pri čemu se gubi ECM i smanjuje kapilarna mreža, a preovladava sinteza kolagena.
Kolagen učvršćuje tkiva u zarastajućoj rani, a fibroblasti se inaktiviraju i postaju izduženi i
vretenasti prateći kolagena vlakna. Kolagen se zgušnjava kao i elastična vlakna, ožiljak
sazreva i umesto vaskularnog, crvenog imamo bledo beličasto fibrozno tkivo.

17.5. Regulacija procesa zarastanja

Proces zarastanja je određen aktivnošću biološki aktivnih medijatora i faktora rasta koji
posreduju u procesu zarastanja kao i interakcijom između ECM i ćelijskog matriksa.

Medijatori i faktori rasta u zarastanju. Podaci mnogobrojnih istraživanja omogućavaju nam

da razumemo način na koji međusobno sarađuju medijatori i faktori rasta u procesu
zarastanja. Bioaktivne medijatore i faktore rasta određenim redosledom sintetišu i oslobađaju
mnogobrojne ćelije koje učestvuju u procesu regeneracije i zarastanja povrede. Jedna grupa
faktora rasta su hemoatraktanti koji pojačavaju migraciju leukocita i fibroblasta ka mestu
povrede, a drugi se ponašaju kao mitogeni izazivajući proliferaciju ćelija koje učestvuju u
procesu zarastanja. Hemijski medijatori uključuju interleukine, interferone, TNF,
prostaglandine i leukotrijene koji učestvuju u inflamacionom procesu. Faktori rasta su
hormonima slične supstance koje reaguju sa specifičnim ćelijskim receptorima i na taj način
kontrolišu procese uključene u regeneraciju i zarastanje. Uz to oni utiču na susedne, ili druge
ćelije da sintetišu faktore rasta. Faktori rasta se nazivaju po tkivima gde su izolovani
(trombocitni, fibroblastni, insulinski faktor rasta ), ili po biološkoj aktivnosti (faktor stimulacije
rasta kolonija), ili po mestu na koje deluje (epitelni, nervni faktor rasta). Faktori rasta
kontrolišu proliferaciju, diferencijaciju i metabolizam ćelija koje učestvuju u svim etapama
regeneracije i reparacije oštećenog tkiva.

Interakcija ECM i ćelijskog matriksa. Prelazak granulacionog tkiva u ožiljno pretpostavlja

promenu strukture ECM. U procesu promene dolazi do enzimske (proteaze) degradacije
ECM lučenjem mnogih lokalnih ćelija (fibroblasti, makrofazi, neutrofili, epitelne i sinovijalne
ćelije). Neke proteaze kao matriksna kolagenaza, metaloproteaza (za aktivaciju potreban
metal cink), specifično razlažu kolagen na mnogo manjih partikula čime se zadržava
strukturni integritet ECM. Ćelijska migracija je olakšana od strane malih proteolitičnih
fragmenata. Proteolitični debridman je veoma važan jer je remodeliranje EMC neophodno u
procesu reparacije povrede. Zbog toga što metaloproteaze mogu često opustošiti tkiva,
njihova aktivnost je strogo kontrolisana. One se nalaze u neaktivnoj formi koja se aktivira
biohemijskim molekulima, ili proteazama, koje se nalaze na mestu povrede, a zatim se brzo
inaktiviraju tkivnim inhibitorima.

17.6. Zarastanje rane

Primarni zadatak procesa zarastanja je da popuni prazninu nastalu oštećenjem i

uništavanjem tkiva u cilju vraćanja kontinuiteta povređenog dela. Kada se ne može
regenerisati, oštećeni deo se zamenjuje ožiljnim vezivnim tkivom u smislu održavanja
kontinuiteta, ali ne funkcionalnog. U većini slučajeva regenerativna moć parenhimatoznih
organa je mala i defekti se zamenjuju vezivnim tkivom.

Koža ima veliku moć regeneracije i kako je često izložena povredama njeno zarastanje je
potrebno dobro upoznati.

Zavisno od količine oštećene i uništene kože zarastanje može biti primarno (per primam
intentionem) i sekundarno (per scundam intentionem). Mali defekti kože, kao i oštećenja
nastala hirurškim intervencijama, zarastaju primarno veoma brzo i nastaje potpuna restitucija
kožnog pokrivača. Na ivicama slojevi kože se prepoznaju i srastu, ostavljući jedva primetan
crtasti ožiljak (Slika 17-1). Veliki defekti kože nastali u opekotinama ili velikim površinskim
ranama, zarastaju sekundarno. Zarastanje per secundam intentionem je dugotrajno i
rezultira stvaranjem velike količine ožiljnog tkiva sa dezorganizovanom strukturom kožnog
pokrivača. Kontaminacija rane mikroorganizmima, što je čest slučaj, još više produžava i
otežava zarastanje rane.

Slika 17-1. Zarastanje kože per
primam intentionem. Gore povreda
sa zapaljenskom reakcijom, u sredini
proliferativna faza - fibrinski čep,
dole remodelirajuća - faza na
površini krasta.
Zarastanje rane i regeneracija ima tri faze:
inflamacionu, proliferativnu i maturacionu tj.
remodelirajuću.
Inflamaciona faza je već opisana kao akutno
zapaljenje koje traje 3-4 dana. Proliferativna faza
počinje posle 2-3 dana u kojoj glavnu ulogu imaju
fibroblasti i traje do 3 nedelje, a zatim počinje
remodelirajuća koja može trajati i 6 meseci. Na
intenzitet i dužinu trajanja regenerativnih faza kože
na prvom mestu direktno utiče veličina kožnog
defekta. Na brzinu zarastanja utiče nutritivni status
povređenog, stepen oštećenja cirkulacije u
povređenoj zoni, oštećenje (smanjenje)
inflamacione i imuno reaktivnosti, prisustvo
infekcije, velikih razdvojenih rana i prisustvo stranih
tela, kao i godine starosti. Regeneracija i zarastanje
zahtevaju dobre rezerve proteina, ugljenih hidrata i
masti koje se koriste kao gradivni materijal, ili kao
supstrat za energetski metabolizam. Malnutricija
usporava proces zarastanja kao i oštećena
cirkulacija jer je smanjen dotur kiseonika u
povređeno područje. Oštećena inflamaciona i imuna
reaktivnost poremetiće normalne faze, usporiti i
onemogućit reparacioni proces, a olakšati nastanak
inflekcije. Infekcija predstavlja najteži problem kod
zarastanja velikih kožnih defekata jer direktno preti
nastankom sepse i septičnog šoka. Prisustvo
stranog materijala u ranama zadržava bakterije i
usporava normalne regenerativne procese. Starije
osobe uobičajeno imaju smanju moć regeneracije,
smanjenu imunoreaktivnost, a često prisutna
hronična oboljenja što sve nepovoljno utiče na
zarastenje i reparaciju povreda. Deca imaju veći
kapacitet regeneracije od odraslih, ali imaju i manje
nutritivne rezerve o čemo je potrebno voditi računa.
18.0 SPECIFIČNA ODBRANA
ORGANIZMA

Dragica Stojanović

Specifična odbrana organizma obuhvata one mehanizme koji su specifično namenjeni

pojedinim uzročnicima. Mehanizmi specifične odbrane objedinjeni su u imunskom sistemu
koga čine organi (timus-grudna žlezda, slezina, limfni čvorovi i kostna srž), ćelije (limfociti-T i
B, NK ćelije, ćelije tzv. retikuloendotelijelnog sistema ili sedenterni fagociti koji se nalazi u
parenhimatoznim organima i koži) i molekuli (imunoglobulini i citokini). Limfociti su glavne
ćelije specifične imune odbrane. Da bi delovao na stranu supstancu limfocit mora da je
prepozna što nije slučaj sa nespecifičnim odbrambenim mehanizmima. Bilo koji strani
molekul koji može da izazove specifični imuni odgovor označava se kao antigen. U većini
slučajeva antigeni su proteini i u manjem broju slučajeva polisaharidi. Antigeni nema neku
specifičnu strukturu koja bi ih definisala u smislu antigena već je njihova struktura samo u
stanju da indukuje specifičnu imunu reakciju. Limfociti su ti koji razlikuju jedan antigen od
drugoga i specifično raguju na svaku od njih. Antigeni se međusobno razlikuju po građi.
Polen je primer raznovrsnih egzogenih antigena. Kao antigeni deluju i delovi ćelijske
membrane bakterija, virusom zaražene ćelije, tumorozne ćelije, ili ćelije transplantirane u
organizam. Uobičajeno kažemo da je antigen prodro u organizam, ali iz ovih primera se vidi
da oni mogu biti prisutni, jer ih stvaraju same ćelije organizma. Kancerozna ćelija je ćelija
organizma, ali ona sintetiše molekule koje organizam ne može da prepozna kao svoje.

Kada u organizam prodru antigeni bilo pojedinačno ili u sklopu patogena, dolazi do
pokretanja specifičnih imunskih reakcija. Ćelije imunskog sistema prepoznaju antigene koji
reaguju sa specifičnim receptorima na njihovoj površini čime započinje čitava serija u suštini
nespecifičnih reakcija čiji je zadatak da eliminiše i deaktivira štetni antigen. Nespecifične
reakcije i učešće pojedinih citokina u njima već je opisano ranije.

Specifična imunska reakcija se sastoji iz tri stadijuma: sretanje i prepoznavanje antigena od

strane limfocita (1); limfocitna aktivacija (2) i napad koji preduzima aktivirani limfocit (3).

Sretanje i prepoznavanje antigena. Da bi mogao da prepozna antigen limfocit mora da

poseduje odgovarajući receptor. Receptori su proteinske strukture koje poseduju aktivna mesta
na koja se vezuje antigen po mehanizmu ključa i brave. Limfociti tokom razvoja sintetišu
receptore koji su komplementarni pojedinim antigenima. Kad god sretne antigen za koji ima
specifičan receptor limfocit ga “prepozna” i veže ga za aktivno mesto receptora pri čemu se
limfocit aktivira tj. priprema za sledeću fazu imunog odgovora. Svaki limfocit je specifičan samo
za jedan tip antigena. Populacija limfocita kod prosečne odrasle osobe ekspresionira više od
100 miliona različitih antigenih receptora, što ne znači da postoji 100 miliona tipova različitih
limfocita jer je jedina razlika među njima u građi receptora. Limfociti koji nose isti antigeni
receptor nazivaju se klonom, što znači da postoji više od 100 miliona klonova limfocita.

Aktivacija limfocita. Limfocitna aktivacija nastaje vezivanjem antigena za njegov receptor.

Čim se to dogodi limfocit počinje da se deli na dve identične ćerke ćelije. Tako novostvoreni
limfociti nose specifični receptor za antigen koji je izvršio aktivaciju. Deoba limfocita traje dok
god ima antigena da se vezuju za njih. Kao rezultat pojedinačnog vezivanja antigena za
limfocit u suštini dolazi do reakcije kojom se povećava koncentracija receptora sposobnih da
vežu i neutrališu antigen. Pošto su novostvoreni limfociti identični, pripadaju istom klonu, ovaj
proces se naziva klonalnom ekspresijom. Posle aktivacije, T toksični i B limfociti funkcionišu
kao efektorske ćelije jer odmah napaduju antigene, dok pomoćni T limfociti posle aktivacije
luče citokine koji pojačavaju aktivnost i funkcionisanje B i T toksičnih limfocita.

Imunski odgovori aktiviranih limfocita. Kada su aktivirani efektorni limfociti napadaju sve
antigene koji mogu inicirati imunski odgovor. Posmatrano teoretski jedan do dva antigena
mogu inicirati specifični imunski odgovor koji će rezultirati napadom na sve druge antigene
specifične vrste u organizmu. Aktivirane B ćelije se diferenciraju u plazma ćelije koje luče
antitela u cirkulaciju. Novostvorena antitela pojačavaju imunsku reakciju, ali navode i druge
molekule da se uključe u imunski odgovor. Sa druge strane citotoksični limfocit direktno
napada ćeliju koja nosi antigen i ubija je (liza). Kada se specifična imunska reakcija uspešno
završi najveći broj B i T (toksičnih i pomoćnih) limfocita koji su u njoj učestvovali podvrgava
se programiranoj ćelijskoj smrti (apoptozi). Na ovaj način se normalno sprečava da imunski
odgovor ne bude ekscesivno jak. Neke od aktiviranih ćelija ostaju u životu i perzistiraju
čuvajući sećanje na antigen, te se nazivaju memorijskim limfocitima. Kada se desi novi
prodor antigena ove ćelije promptno reaguju i započinju brz imunski odgovor.

18.1. Organi imunog sistema

Organi imunskog sistema (timus-grudna žlezda, kostna srž, slezina, limfni čvorovi i tonzile-
krajnici) su mesta u kojima glavne ćelije imunskog sistema limfociti sazrevaju ili ostvaruju svoju
aktivnost. Kako su timus i kostna srž mesta gde limfociti sazrevaju tj. primaju određene
instrukcije koje ih diferenciraju za određene funkcije, ovi se organi označavaju kao primarni
limfoidni organi. Primarni limfoidni organi snabdevaju zrelim T i B limfocitima sekundarne
limfoidne organe. Većina ćelija sekundarnih limfoidnih organa je poreklom iz primarnih, ali se
one tu na mestu gde se aktiviraju i deluju, deobom obnavljaju. Kako im je radni i životni vek
veoma kratak, oni limfociti koji su stigli iz primarnih organa davno su istrošeni, ali ostaju
potomci. Kao što je već rečeno, sve progenitorske ćelije (ćelije potomci) koje potiču od jednog
limfocita čine klon. Pojam limfoidni sistem treba razlikovati od limfatički sistem. Limfatički
sistem je mreža limfnih sudova sa umetnutim limfnim čvorovima kojima cirkuliše limfa. Od svih
limfoidnih organa samo limfni čvorovi pripadaju i limfatičkom sistemu. Limfoidni organi su
međusobno povezani samo krvotokom.

Timus. Grudna žlezda je centralni imunski organ koji se nalazi gornjem prednjem delu
grudnog koša retrosternalno. Na rođenju je relativno velika i raste do puberteta. Posle
puberteta počinje njena involucija i zamena masnim tkivom. Pre nego što potpuno propadne
ispunjena je zrelim T limfocitima koje otpušta u cirkulaciju preko koje stižu u sekundarne
organe. Timus ima i endokrini deo koji luči timusne hormone. Glavni predstavnik je
timopoetin i serum timični faktor. Uloga ovih hormona nije precizno definisana, a timus
učestvuje u nastanku imunskog oboljenja skeletnih mišića miasthenia gravis.

Limfni čvorovi. U mreži limfnog sistema čvorovi su razbacani i nalaze se na mestima gde
se regionalna mrža sustiče (aksilarna, pazušna jama, vratni grudni, abdominalni). Limfom se
transportuju i antigeni koji aktiviraju limfocite. Limfne žlezde su bubrežastog oblika i veličine
oko 5 mm. Saćaste su građe sa sinusima ispunjenim limfom između kojih se nalaze grozdovi
liomfocita i nešto makrofaga, kao i ćelije slične makrofazima.
Slezina (lien). Ovo je najveći sekundarni limfoidni organ nalazi se u gornjem levom
abdominalnom kvadrantu ispod dijafragme i unazad od želuca. Kroz slezinu protiče krv, a na
preseku se razlikuje bela i crvena pulpa. Belu pulpu čine limfociti, makrofazi i njima slične
ćelije. Crvenu pulpu čine sinusi ispunjeni krvlju gde makrofazi uz imunsku aktivnost sa
limfocitima fagocituju ostarele ili uginule eritrocite.

Krajnici (tonzile). Mali okrugli limfoidni organi čine prsten oko ždrela. Ispunjeni su
limfocitima, makrofazima i njima sličnim ćelijama. Do danas im nije precizirana uloga i
značaj, Nalaze na putu kojim mogu prodreti mikrorganizmi (respiracija, digestija) i često su
izloženi inflamaciji. Na određen način predstavljaju barijeru.

18.2. Funkcije B i T limfocita

Shematski prikaz funkcija B i T limfocita dat je na slici 18-1 sa detaljnim opisom u daljem
tekstu.

Funkcija B ćelija. B ćelije se posle

aktivacije diferenciraju u plazma ćelije i
počinju da luče antitela, tj. proteine
imunoglobuline koji cirkulišu kroz
organizam tražeći antigene identične
onima koji su indukovali njihovu
sintezu. Vezivanjem za odgovarjući
antigen usmeravaju imunsku rakciju i
eliminišu antigen ili mikrob koji ga nosi.
Plazma ćelije sekretuju pet klasa
imunoglobulina koji se označavaju kao
IgG, IgA, IgM, IgE i IgD. Za sintezu
imunoglobulina neophodno je učešće
pomoćničkih T limfocita. Građa
imunoglobulina je simetrična. Sastoje
se od dva teška i dva laka lanca koji su
međusobno povezani. Deo lanca Ig
koji je konstantnog sastava predstavlja
region odgovoran za aktivnost antitela.
Od svih imunoglobulina najviše ima
Slika 18-1. Shematski prikaz delovanja IgG oko 75%. IgG je i najvažniji u
humoralnog i celularnog imuniteta (detaljan opis imunskom odgovoru, deli se u više
je dat u tekstu). podklasa. IgM je makroglobulin
pentamer gde su podjedinice spojene vezivnim proteinom. Najveću koncentraciju dostiže u
prvoj nedelji imunske reakcije, a kako imaju veći broj vezivnih mesta učestvuju efikasno u
reakcijama aglutinacije antigena i aktivacije komplementa. IgA se naziva i sekretornim
antitelima jer se nalazi u svim sekretima (pljuvačka, suze, žuč, mukus…). Po građi je dimer
(dve sub jedinice Ig vezane sekretornim delom), a sintetišu ga limfociti lokalizovani u
limfoidnom tkivu ispod epitela respiratornog i digestivnog trakta. Na ovaj način IgA reaguju sa
svim antigenima koji preko ovih sluzokoža pokušavaju da prodru u organizam. IgE se
sekretuje u odgovoru na prisustvo parazitnih antigena. Pošto se višećelijski paraziti ne mogu
fagocitovati, pomoću IgE se vezuju za antigene eozinofili i mast ćelije koje oslobađaju
proteine i toksične medijatore čime eleiminišu parazite iz creva. IgE učestvuju u prvom tipu
preosetljivosti jer se vezuju na alergene izazivajući oslobađanje medijatora koji uzrokuju
alergijsku reakciju. Funkcija IgD nije jasno razjašnjena. Prisutni su u maloj količini,
kratkotrajni su (2-8 dana), učestvuju u vezivanju antigena.

Antitelima posredovana imuna reakcija se naziva humoralnom što ukazuje da u njoj

učestvuju solubiulni biološki aktivni molekuli. Imunske reakcije posredovane antitelima su
veoma rasprostranjene i imaju raznovrsne ciljeve, a predstavljaju glavnu odbrambenu liniju
protiv toksina, bakterija, virusa i drugih mikroorganizama u ekstracelularnoj sredini.

Funkcije T ćelija. T limfocite čini grupa ćelija gde su dva funkcionalna tipa najizraženija
citotoksični i pomoćni (helper) limfociti. Postoji i treća grupa tzv. supresorski T limfociti za
koju se pretpostavlja da ihibiše tj. ograničava funkciju B i citotoksičnih limfocita (kako ovome
nema još čvrstih dokaza dalje neće biti razmatrano). Drugi način podele T limfocita je na
osnovu prisustva određenih proteina u njihovoj membrani. Tako limfociti mogu imati ili nemati
CD4 ili CD8 proteine. Citotoksični imaju CD8 protein pa se zovu CD8 limfociti, helperi imaju
CD4 pa se tako i zovu CD4 limfociti.

Citotoksični T limfociti napadaju ćelije koje nose antigene. Oni putuju do ciljanih ćelija vezuju
se za njih preko antigena aktiviraju se i direktno uništavaju ćeliju putem sekrecije
proteolitičnih enzima bez posredovanja antigena. Citotoksični limfociti pokazuju aktivnost
protiv vlastitih ćelija koje su se antigenski izmenile jer su postale kancerogene ili su inficirane
virusima ili bakterijama (mikoplazme) koje parazitiraju u njima.

Putem cirkulacije dospevaju do svih mogućih antigena koji su indukovala njihovu sekreciju, dok
citotoksični limfocit mora da uđe u cirkulaciju i nađe svoj cilj.

T pomoćni limfociti sami po sebi ne preduzimaju aktivnost u cilju napada na antigene već kao
što im i ime kaže pomažu i olakšavaju u tom napadu aktivnost B i T citotoksičnim limfocitima.

Aktivacija helper T limfocita odvija se u dve etape. Prvo se vezuju sa antigenom, a potom se
aktiviraju. Kada su aktivirani počinju da luče citokine. Citokini pomoćnih T limfocita
omogućavaju da se antigeni vežu na B i T citotoksične limfocite. Ovo ukazuje na veliki značaj
pomoćnih T limfocita u specifičnim imunim reakcijama. Izuzimajući retke izuzetke B i
citotoksični limfociti ne mogu adekvatno funkcionisati ako nisu prisutni citokini koje luče
aktivirani pomoćni T limfociti. Shematski prikaz funkcija B i T limfocita dat je na slici 18-1 i 18-
2.

Aktivnost pojedinih citokina obrađena je u nespecifičnoj otpornosti organizma (vidi tamo).

Limfociti koji sazrevaju u timusu postaju T limfociti (T ćelije) dok oni iz kostne srži postaju B
ćelije.

18.3. Poremećaji specifične odbrane organizma

Mnogo činilaca može da ugrozi specifičnu imunsku odbranu organizma,neki od njih su opšti,
a neki veoma specifični. Slabost specifične otpornosti organizma se ogleda prilikom infekcija.
Osobe sa smanjenom otpornošću organizma pokazuju veliku prijemčivosti, lak nastanak,
otežano i teško lečenje infekcijama koje često prelaze u hronične.

Slika 18-2. Sumarni prikaz uloge aktivisanih B i

T citotoksičnih i helper limfocita.

Glavni opšti faktor koji smanjuje otpornost organizma je neadekvatna ishrana

(malnutricija) od koje pati ⅔ čovečanstva. Najveći nedostataki ishrane, uz smanjenu količinu
kalorija, je neadekvatni i nedovoljan unos belančevina. Usled toga organizam ostaje bez
potrebnih amino kiselina, posebno esencijalnih i dolazi do otežane ili onemogućene sinteze
imunskih proteina (globulina, citokina, kinina…). Hronične infekcije, hronična oboljenja i
povrede uzrok su smanjene otpornosti jer iscrpljuju organizam i smanjuju mu rezerve
energije, nutritivnih materija i biološki aktivnih materija.

Glad i nedostatak zdrave vode za pijenje nije zajednički imenitelj za nerazvijene i razvijene
zemlje, ali stres je sveprisutan. Stres predstavlja nespecifičnu psihobiološko socijalnu reakciju
na razne izazove koji se javljaju u životu. Uz mnoge druge, danas je najrasprostranjeniji osećaj
egzistencijalne ugroženosti jer u razvijenim zemljama usled savremenih tokova svetske
ekonomije svaki drugi radnik strepi za posao dok u nerazvijenim svaki treći nije zaposlen, a kod
polovine zaposlenih nadnica teško obezbeđuje materijalnu sigurnost. Razrešavanje
svakodnevnih akutnih i hroničnih stresnih situacija uključuje permanentnu interakciju psihičkih i
neuroendokrinih faktora, što usled iscrpljivanja dovodi i do smanjene imunološke
kompetentnosti. Podela na posebne organske sisteme je samo uslovna. Jedino tačno da je
centralni nervni sistem apsolutni kontrolor svih drugih sistema, ali je u složenoj interakciji sa
svim drugima. Tako u slučaju stresa govorimo o složenoj interakciji neurendokrinoimunološkog
sistema. Mnoge hormone i biološki aktivne supstance koje luči endokrini sistem luče i ćelije
imunskog sistema, a CNS to kontroliše.

Dobra fizička kondicija i vežbanje ima uticaja na otpornost organizma. Istraživači ukazuju da
umereno vežbanje ima pozitivan uticaj na otpornost. Teški i iscrpljujući treninzi kod vrhunskih
sportista, vojnika i drugih koji to sprovode često deluju kontraproduktivno smanjujući
otpornost organizma.

Život u savremenom svetu poprima razne oblike. Postaje sve intenzivniji. Mnoga istraživanja
pokazuju da današnji čovek spava gotovo dva sata manje od čoveka u prvoj polovini XIX
veka. Uz to odlazak na spavanje, posebno mlađih generacija, je sve kasniji i kasniji. Rezultati
istraživanja pokazuju da lišavanje spavanja smanjuje opštu i specifičnu otpornost, ali da ovi
fenomeni zahtevaju dalja istraživanja.

Specifično oštećenje mehanizama otpornosti organizma nastaje kada su ti mehanizmi sami

po sebi deficitarni kod osoba koje imaju genska oštećenja. Ukoliko osoba ima deficit gena
koji ekspresioniraju antitela, ona ih neće prozvoditi. Usled toga su ove osobe pri svakoj
infekciji životno ugrožene i moraju se lečiti davanjem imunoglobulina zdravih
osoba.Genetski deficit pri čemu osoba nema B i T limfocita (kombinovana imunodeficijencija)
je smrtonosna u prvim godinama života ukoliko se ne leči. Lečenje podrazumeva
transplantaciju kostne srži zdravih davaoca čime se kostana srž i timus primaoca naseljavaju
B odnosno T limfocitima. Imunosupresivni lekovi (tretman kod transplantacije organa),
nepoznati faktori kao i neki već ranije pomenuti lekovi mogu smanjiti produkciju
imunokompetentnih ćelija i leukocita i izazvati stečeni imunodeficijentni sindrom
sindrom (acquired immune deficiency syndrome -AIDS).

Acquired immune deficiency syndrome –AIDS. SIDA najpoznatije oboljenje imune

deficijencije koje izaziva virus HIVa (human immunodeficiency virus) koji onesposobljava
imunski sistem. HIV pripada porodici retrovirusa čiji je nasledni materijal RNK. Virus
poseduje enzim (reverznu transkriptazu) koja omogućuje kada virus uđe u ćeliju domaćina,
da se njegov nasledni materijal ugradi u DNK hromozoma domaćina. Umnožavanje virusa
unutar ćelije domaćina izaziva smrt tj. prskanje ćelije i dalje rasejavanje virusa. HIV pretežno
nastanjuje i napada T helper limfocite jer se njihov CD4 protein ponaša kao receptor koji
pokazuje visoki afinitet za jedan protein HIV (gp120). Sam virus uništava pomoćničke T
limfocite, a dodatno ih uništavaju citotoksični T limfociti jer su zaraženi virusom. Uz to na
jedan nerazjašnjen način HIV izaziva apoptozu mnogih nezaraženih pomoćničkih T limfocita.
Na taj način organizam ostaje bez pomoćničkih T limfocita koji imaju centralno mesto u
aktivaciji T i B limfocita, tako da oni ne mogu funkcionisati normalno. AIDS je opisan prvi put
1981 godine i od tada je epidemija dobila svetske razmere. Najveći broj zaraženih HIV nema
nikakve simptome AIDS. To treba razlikovati. Asimptomatski nosioci virusa se dijagnostikuju
na osnovu antitela za HIV u njihovoj krvi. Smatra se da će svi nosioci HIV na kraju razviti
simptome AIDS, ali to ume da varira. Za razvijanje simptoma AIDS potrebno je u proseku
kod nelečenih osoba oko 10 godina. U prvim godinama HIV uništava helper T limfocite, ali se
oni obnavljaju. Dok se taj balans ne naruši nema simptoma bolesti. Kada broj helper T
limfocita padne na manje od 50% javljaju se simptomi u vidu čestih i sporo izlečivih infekcija
bakterijama, virusima i gljivicama. Ovo je praćeno gubitkom težine, letargijom i groznicom
usled visokog nivoa citokina koji indukuju akutno fazni odgovor. Česte su pojave nekih
karcinoma, a smrt obično nastupa posle dve godine od pojave simptoma.

Transmisija HIV se odvija:

Prenosom kontaminirane krvi i krvnih produkata sa obolele na zdravu osobu (1), seksualnim
činom sa zaraženom osobom (2), prenosom na fetus preko placente, ili direktno na
noivorođenče pri porođaju, ili na bebu tokom dojenja preko mleka(3).

Nema podataka da se hiv prenosi preko intaktne kože, hrane, pljuvačke, suza, znoja,
povraćenog sadržaja, urina, fecesa, insekata, toaletne daske ili kupanjem.
Lečenje HIV zaraženih osoba podrazumeva davanje preparata koji su usmereni da suzbiju
širenje virusa i odlože prelazak u simptomatski oblik ( na ovom se planu dosta istražuje) i
davanjem lekova kojima se leče oprtune infekcije i karcinomi koji uzrokuju smrt.

18.4. Štetni imunski odgovori

Imunske reakcije se normalno odvijaju brzo i efikasno sa ciljem zaštite organizma od

patogena, ali u određenim situacijama one mogu ugroziti i oštetiti domaćina. Reagujući na
prisustvo antigena koji mogu biti delovi mikroba ili oni sami, ili sasvim bezopasne supstance
kakve se nalaze u našem okruženju, imunski sistem može ispoljiti reakcije preosetljivosti.
Intenzitet ovih reakcija ne odgovara uzročniku po obimu i kvalitetu. Pokrenuta imunska
reakcija oštećuje tkiva domaćina čak i u normalnim uslovima, ali kod preosetljivih reakcija
oštećenja mogu biti ozbiljna, a posledice katkada i smrtonosne. Sve reakcije preosetljivosti
kao i autoimunske imaju odbrambeni karakter. Kada njih kod predisponiranih osoba aktiviraju
druge supstance (antigeni koje tad nazivamo alergenima) nastaju burne i opasne promene.
U prvoj primarnoj reakciji sa alergenom u organizmu dolazi do senzibilizacije limfocita što
traje oko 2 nedelje. Posle toga vremena bilo koji kontakt sa alergenom započinje alergijsku
reakciju tj. reakciju prosetljivosti.

18.4.1. Alergija (reakcije preosetljivosti- hipersenzitivnosti)

Alergija označava oboljenje u kome imunski odgovor na antigene koji se nalaze u našoj
okolini izaziva inflamaciju i oštećenje organizma. Antigeni koji izazivaju alergiju zovu se
alergenima i glavni predstavnici su polen raznih biljaka, posebno ambrozije i cveta topole,
kao i razni sastojci sobne i bilo koje druge prašine, buđ, grinje … Mnogi alergeni sami po
sebi su bezopasni. Ono što izaziva oštećenje je prejaka imunska reakcija koju oni pokreću.

U pogledu označavanja reakcija preosetljivosti postoje određene nedoumice. U osnovi

postoje tri glavna tipa hipersenzitivnih reakcija koje karakterišu različiti imunski efektorni
putevi uključeni u inflamacioni odgovor. Termin alergija se često koristi za označavanje
jednog tipa ovih reakcija koji je posredovan antitelima IgE što je pogrešno. Sve reakcije
preosetljivosti su alergijske.

Da bi nastala alergija predisponirana osoba mora biti izložena delovanju alergena. To je faza
senzibilizacije specifičnih limfocita posle čega će svaki drugi kontakt sa alergenom izazvati
burnu alergijsku reakciju. Alergijske reakcije se dele na osnovu brzine nastupanja reakcije ili
imunskih efektornih puteva koje uključuju. Reakcije se dele na rane i kasne. Rane se
razvijaju od nekoliko desetina sekundi do nekoliko sati, a kasne od 12 do 48 časova. Na
osnovu imunske patogeneze podeljene su na 4 tipa reakcija od kojih su prva 3 rani, a 4 tip
kasni. I, II i III tip preosetljivih reakcija posredovan je reakcijama antitela koja nastaju kao
rezultat senzibilizacije i koja u ponovnom kontaktu sa alergenom započinju čitav niz
nespecifičnih reakcija koje oštećuju organizam. Davanjem seruma senzibilisanih osoba
nesenzibilisanim osobama mogu se pokrenuti alergijske reakcije sva 3 tipa. IV tip reakcije
preosetljivosti nije posredovan antitelima već alergen specifičnim T limfocitima koji
oslobađaju citokine i stimulišu druge ćelije da se razvije hronična inflamaciona reakcija.
Klinička praktična podela ovih reakcija je nešto sažetija. Sve reakcije sa aspekta aktivacije
specifičnih imunskih efektornih puteva se dele na:
1. Neposredne hipersenzitivne reakcije (posredovane IgE antitelima, mast ćelijama i
eozinofilima)

2. Imunokompleksne hipersenzitivne reakcije (posredovane stvaranjem, odlaganjem i

deponovanjem kompleksa antitelo antigen u tkivima).

3. Odložene hipersenzitivne reakcije (posredovane pomoćničkim T limfocitima).

Neposredni tip hipersenzitivnih reakcija (I tip reakcije preosetljivost). Ovaj rani tip alergijskih
reakcija je najčešći, a neposredan je jer se veoma brzo razvija. Zovu ga još i IgE posredovana
preosetljivost jer su mu antitela klase IgE glavni medijator. Primarna alergena reakcija dovodi do
sinteze antitela, ali je mnogo značajnije da se stvaraju memorijske B ćelije koje čuvaju šifru
potrebnog antitela i posreduju u aktivnom imunitetu. Pri sledećem novom kontaktu sa alergenom
nastaje mnogo veća proizvodnja antitela, što je uobičajeno za imunski odgovor. Ono što nije
uobičajeno je to da kod predisponiranih osoba pojedinačni antigen koji izaziva hipersenzitivnu
reakciju stimuliše enormnu produkciju IgE antitela. Da bi se to postiglo alergen prezentovan
preko B ćelija aktivira značajan broj pomoćničkih T limfocita koji luče veliku količinu citokina koji
stimulišu diferencijaciju B limfocita u plazma ćelije koje proizvode IgE antitela. IgE antitela
cirkulišu kroz organizam i vezuju se za receptore mast ćelija u vezivnom tkivu. Ovo vezivanje
pokreće mast ćelije da luče inflamacione medijatore (histamin, prostaglandine, leukotrijene i
hemokine). Ovi medijatori promptno iniciraju inflamacioni odgovor. Sve što se događa sa mast
ćelijama u vezivnom tkivu može se događati i sa bazofilima u cirkulaciji. Simptomi i znaci
alergijskih reakcija posredovanih IgE antitelima zavise od mesta gde se odvija interakcija između
antitela i mast ćelija odnosno bazofila. Ukoliko se to događa u respiratornim putevima počinje
enormna produkcija sluzi, ubrzava se protok krvi, nastaju edemi epitela respiratorne sluzokože,
dolazi do kontrakcije glatke muskulature i sužavanja prečnika vazdušnih puteva. Usled toga
osoba ima kongestiju tj. začepljenje nosa, kašlje i kija, izbacuje sluzave odlivke respiratornih
puteva, otežano diše, što su znaci koji karakterišu polensku kijavicu. Simptomi i znaci kod
alergijskih reakcija uobičajeno nastaju na mestu gde alergen prodire u organizam. Ukoliko se
oslobodi velika količina inflamacionih medijatora oni mogu prodreti u cirkulaciju i izazvati opštu
reakciju koju nazivamo anafilaksom i koja je praćena hipotenzijom i bronho konstrikcijom.
Anafilaktična reakcija može izazvati smrt usled naglog otkazivanja cirkulacije i respiracije.
Ovakve reakcije se viđaju kod uboda pčela, osa i stršljenova. Kada se stišaju neposredne
alergijske reakcije posle više sati ili dana nastaje kasna anafilaktična reakcija. Pri tome velika
količina leukocita, posebno eozinofila, migrira u inflamacionu regiju jer ih privlače medijatori koje
su izlučili mast ćelije i T helperi aktivirani alergijskom reakcijom. Prisutni eozinofili luče medijatore
koji produžavaju inflamacionu reakciju, senzibilizuju tkiva tako da je sledeći put manje alergena
potrebno da izazove odgovor. Zašto su na ovaj način u alergijsku reakciju uključene mast ćelije i
eozinofili, koji prevashodno učestvuju u odbrani od parazita, nije razjašnjeno.

Imunokompleksne hipersenzitivne reakcije. Ove reakcije su manje česte od neposrednih

hipersenzitivnih, a nastaju kada se velika količina antitela (IgG i IgM klase) vezuje za
antigene i prvi komplekse antitelo antigen. Ovi kompleksi mogu nastati i na vlastitim ćelijama
organizma ako imaju izložene antigene. Aktivirani mehanizmi komplementa, fagocitoze i NK
ćelija oštećuju tkiva na mestu gde se reakcija odigrava. Ovo se klasifikuje kao II tip alergijske
reakcije, ili citotoksični tip ćelijske preosetljivosti. Ove su reakcije odgovorne za nastanak
hemolitičke bolesti novorođenčadi, transfuzionih reakcija i autoimunskih oboljenja. Kada se
veliki broj imunskih kompleksa ne stigne inaktivirati sistemom komplementa i fagocitozom
dolazi do taloženja na spoljnim stranama endotela kapilara ili jednostavno u zidu kapilara
(posebno kapilara bubrežnih glomerula). Precipitirani kompleksi aktiviraju komplement koji
indukuje inflamacioni odgovor. Inflamaciona reakcija oštećuje zonu gde su odloženi imuni
kompleksi. Ovo se naziva III ili imunokompleksni tip preosetljivosti. Najpoznatiji primer
oboljenja čija je patogeneza povezana sa odlaganjem imunskih kompleksa je serumska
bolest, sistemski eritemski lupus i neke autoimunske bolesti.

Odložene hipersenzitivne reakcije. Odložene reakcije preosetljivosti nisu posredovane

antitelima već su rezultat aktivacije T pomoćničkih limfocita koji luče veliku količinu citokina
posle aktiviranja antigenima u zoni prodora. Citokini sami po sebi iniciraju inflamacionu
reakciju, ali usput aktiviraju makrofage da i oni sekretuju svoje inflamacione medijatore. Kako
je potrebno više vremena da se razvije ova reakcija ona se naziva odloženi ili kasni IV tip
reakcije preosetljivosti. Po uključenim imunskim komponentama i toku ova reakcija odgovara
hroničnom inflamacijskom odgovoru. Nabolji primer oboljenja gde je uključen ovaj tip
preosetljivosti je kontaktni dermatitis (ekcem kože).

19.0 POREMEĆAJI VODE, ELEKTROLITA

I ACIDO-BAZNE RAVNOTEŽE
Živorad Maličević

Normalno okruženje ćelija čini ekstracelularna tečnost (ECT) koja se u organima naziva
intersticijalnom, a stvara se filtracijom plazme preko arterijskog kraja kapilarne mreže. Kreće
se između ćelija i vraća se u cirkulaciju osmozom na venskom kraju kapilarnog korita (90%),
dok se 10% vraća limfotokom.

Intersticijalna tečnost je jedan od odeljaka tečnosti u organizmu koji čini unutrašnju sredinu
ćelija. Stabilnost njenog sastava je od životnog značaja. Sastav intersticijalne tečnosti ne
sme mnogo da varira. U normalnim uslovime ne sme da se javi veliki manjak, ali ni velika
akumulacija nutritijenata. Dva druga dela tečnosti, plazma unutar vaskularnog sistema i
intracelularna tečnost (ICT) tesno su međusobno povezane sa intersticijalnom tečnošću.
Promene u jednom odeljku tečnosti neminovno povlače promene u druga dva i obrnuto.
Takve promene mogu biti destruktivne po ćelije i mogu narušiti normalno fiziološko
funkcionisanje i proizvesti patofiziološko stanje. Celokupna tečnost organizma se nalazi u
ova tri odeljka i njena ukupna količina kod čoveka varira od 75 – 45% ukupne telesne težine
što zavisi od starosne dobi i pola (novorođenčad 75%, odrasli muškarci 55% odrasle žene
45%).

19.1. Kapilarna hemodinamika: pomeranje tečnosti između telesnih kompartmana

 Kao što je napred rečeno izmena
između plazme i intersticijalne tečnosti
je stalna i brza. Zbog toga je njihov
sastav veoma sličan. Usled potrebe za
brzom filtracijom endotelne kapilarne
ćelije su fenestrirane (rupičaste). Kako
krv protiče kroz arteriole u kapilare,
usled pritiska (hidrostatski pritisak krvi)
plazma sa svim malim rastvorenim
molekulima “ističe” iz kapilara u
intersticijalni prostor stvarajući
intersticijalnu tečnost (slika 19-1).
Istovremeno albumin koji ima veliku
Slika 19-1. Međusobni odnos hidrostatskog i molekulsku masu ne prolazi kroz
osmotskog pritiska duž kapilarnog toka. kapilarne pore i postaje koncentrovaniji
jer je tečnost prešla u intersticijum.
Kako je albumin osmotski aktivan,
njegova povišena koncentracija povlači tečnost nazad na venskom kraju kapilarnog korita.
Tečnost koja se vraća predala je nutritijente ćelijama, a preuzela otpadne produkte dok je
prolazila kroz intersticijum. Oko 10% intersticijalne tečnosti ulazi u limfotok. Ukoliko dođe do
neslaganja filtracione količine i one koja se reapsorbuje u intersticijumu može nastati otok
(edem) ili gubitak tečnosti (dehidratacija). Procesom kapilarne izmene ćelije se kontinuirano
hrane i čiste od otpadnih produkata. Krv koja protekne kapilarnim koritom mora da se očisti
kako bi zadržala konstantan sastav i stabilnost. To je homeostaza koja omogućava
kontinuirano normalno funkcionisanje organskih sistema.

Kapilarni zid razdvaja plazmu i intersticijalnu tečnost, dok su intersticijalna tečnost i

intracelularna tečnost razdvojeni samo ćelijskom membranom. Ćelijska membrana je mnogo
selektivnija za prolaz, tako da postoji značajna razlika u sastavu ICT i ECT. Voda brzo
prolazi ćelijsku membranu. Ukoliko se pojavi osmotska razlika između ECT ICT može doći
do brzog prodora vode u ćeliju kada nastaje bubrenje koje može dovesti do raspada (lize)
ćelije, ili skupljanja (dehidratacije). Na slici 38. je ilustrativno prikazana interakcija sva tri
odeljka tečnosti. Posebno treba uočiti promenu hidrostatskog osmotskog krvnog pritiska duž
kapilarnog toka. Hidrostatski pritisak na arterijskom kraju kapilara je glavna filtraciona sila
dok osmotski pritisak ima glavnu ulogu u vraćanju tečnosti u cirkulaciju na venskom kraju.

19.2. Poremećaji tečnosti

Razmena tečnosti između kompartmana postoji u manjoj ili većoj meri što zavisi od
propusnosti membrana između njih (kapilarni zid ili ćelijska membrana). Promene sastava
jednog odeljka utiču na promenu u druga dva. Za bolje razumevanje ovih potreba neophodno
je izučiti mehanizme transporta rastvorenih sastojaka preko pomenutih barijera (voda se
kreće veoma brzo prateći osmotski gradijent). Promena osmolarnosti je osnovni princip koji
usmerava kretanje tečnosti između kompartmana. Albumin je osmotski aktivan, a previše je
velik i ne može da prelazi preko membrana tako da njegova povećana koncentracija izaziva
povećan osmotski pritisak i konsekventno povlačenje vode.
19.3. Fluidni disbalans: Hiper i hipovolemija

U normalnim okolnostima balans tečnosti u organizmu se postiže tako da je unos uravnotežen

sa ekskrecijom tj. izbacivanjem tečnosti. Normalno se pijenjem i hranom unosi 2000 ml vode
dnevno. Što znači da se na razne načine isto toliko mora izbaciti iz organizma. Kako bi se
održala ravnoteža tečnosti. Ukoliko dođe do neravnoteže između unosa i uklanjanja tečnosti, u
organizmu kod povećanog unosa nastaje edem, ili pri smanjenu unosa
dehidratacija. Normalan obrt vode u odraslom organizmu zahteva unos 2000 ml dnevno, a
glavni kontrolori balansa tečnosti su antidiuretski hormon (ADH) i aldosteron.

Normalna tečnost ili koncentracija rastvoraka u telesnim tečnostima imaju

koncentraciju koja se označava kao izotonična ili izoosmotska. U normalnim uslovima
tečnosti i njihovi rastvorci su među kompartmanima dobro balansirani pa nema značajnih
promena među njima.

Ukoliko dođe do gubitka tečnosti iz nekog kompartmana (uobičajeno krvi) povećava se

koncentracija preostale tečnosti i posledično pomeranje vode iz drugih kompartmana u
vaskularno korito uz stimulaciju žeđi kao korektivne mere nadoknade tečnosti.

Gubitak tečnosti smanjuje volumen krvi i krvni pritisak uz smanjivanje glomerulne filtracije
bubrega i smanjivanje stvaranja mokraće uz porast aktivnosti ADH sve u nameri da se spreči
dalji gubutak tečnosti. Kod dehidratacije neophodno je aktivirati sve zaštitne mehanizme
povećati unos pijenjem i smanjiti izbacivanje tečnosti urinom i drugim mehanizmima. Ukoliko
je balans pomeren na stranu povećane količine tečnosti u organizmu osećaj žeđi se
smanjuje, stvaranje urina značajno se povećava dok se ponovo ne uspostavi izoosmotski
balans.

Hipervolemija znači više tečnosti u organizmu nego što je potrebno, a ne baš previše vode.
Ukoliko je uzrok hipervolemije višak vode, ADH to lako koriguje, ali ukoliko je višak tečnosti
usled nakupljanja u krvnom koritu (zastoj) ili trbuhu (ascit) mehanizmi korekcije su različiti. U
osnovi višak tečnosti podiže krvni pritisak, a time i filtracioni pritisak koji povećava
glomerulnu filtraciju i količinu stvorenog urina sve dok se situacija ne normalizuje. U ovom
slučaju porast volumena urina eliminisaće u jedinici zapremine manju količinu vode nego što
bi to bio slučaj kada bi ADH bio kontrolni činilac. Šta može izazvati hipervolemijsko stanje?
Ekscesivno i.v. davanje izotoničnih rastvora pokazuje se kao dobar klinički primer.

Intravenskim davanjem izotonog rastvora narasta volumen tečnosti i dostiže hipervolemijski

nivo, ali proporcija elektrolita nije narušena (rastvor je izoton). U osnovi u izotonoj
hipovolemiji narasta volumen plazme što smanjuje koncentraciju krvnih elemenata i snižava
hematokrit. U ovakvoj situaciji javlja se skok pritiska, usporena srčana radnja sa jakim
udarnim pulsom (baro receptori preko refleksa pokušavaju da snize pritisak sa usporenjem
srčane radnje). Telesne težine raste za onoliko koliko je tečnosti dato. Periferni edemi se
javlju kada povišeni pritisak prevazilazi moć reapsorcije. Kod ljudi sa smanjenom
kardiovaskularnom komplijansom vrlo brzo će se čuti bronhitični krkori i šušnjevi nad plućima
jer se usled porasta pritiska u plućnoj cirkulaciji razvija plućni edem (tabela 19-1).

19.4. Tečnost i elektroliti

Tečnost u organizmu ne egzistira nezavisno od drugih sastojaka. Postoji veliki broj fizičkih i
hemijskih sastojaka koji su suspendovani ili otopljeni u njima. Elektroliti otopljeni u
tečnostima omogućavaju provođenje električne struje kroz njih. Usled kapacitivnih svojstava
elektrolita mi smo u stanju da registrujemo električnu aktivnost srca (elektrokardiografija-
EKG), mozga (elektroencefalografija-EEG) i skeletnih i glatkih mišića (elektromiografija-
EMG) stavljajući elektrode na kožu iznad tih organa. Elektroliti učestvuju u mnogim
fiziološkim funkcijama gde je najznačajnija bioelektrična aktivnost ekscitabilnih tkiva (nervnog
i mišićnog). Poremećaji elektrolita su zato veoma značajni.

Tabela
USLOV 19-1. Sumarni
SLUČAJ prikaz uzroka i kliničkih manifestacija
KLINIČKE disbalansa vode
MANIFESTACIJE
Hipovolemia Gubitak ECT ili ICT usled: Gubitak težine; hipotenzija; tahikardija;
prekid unosa; diabetes žeđ; koža suva kao pergament; porast:
mellitus/ insipidus; hematokrita, skok temperature bez
opekotine ili drenaža rane; infekcije, serum albumina, BUN,
diaphoresis; dijareja i elektrolita i kreatinina; smanjenje urina
povraćanje koji je koncentrovan
Hipervolemia Povećanje ECT usled: Porast težine; hipertenzija, bradikardija;
povećan unos/ jatrogeni; edemi; smanjenje hematokrita i drugih
otkazivanje bubrega; hematoloških parametara
otkazivanje jetre
19.5. Fiziološka uloga elektrolita

Elektroliti su rastvorene čestice soli koje nose naelektrisanje te se nazivaju joni. Joni se
nalaze rastvoreni u sva tri telesna kompartmana (intravaskularnom, intersticijalnom i
intracelularnom) i imaju mnogobrojne i različite fiziološke funkcije u organizmu. U ljudskom
organizmu glavni elektroliti su: natrijum (Na+), kalijum (K+), kalcijum (Ca+2), hidrogen
(vodeonični jon H+) i bikarbonatni jon (HCO3+). Bikarbonatni i Vodeonikovi (hidrogenski) joni
su uključeni primarno u održavanju acido-bazne ravnoteže (pH) što će kasnije biti detaljno
prikazano. Sad ćemo se pozabaviti sa natrijumom, kalijumom i kalcijumom. Kad ste
razmatrali sastav ECT i ICT konstatovali ste da je natrijum primarni ekstracelularni katijon, a
kalijum primarni intracelularni. Pozitivno naelektrisani joni kreću se ka negativnoj elektrodi
(katodi), te se nazivaju katijonima i obrnuto negativno naelektrisani su anijoni. Kalcijum ima
različite funkcije, a najvažnija je da je sekundarni intracelularni glasnik (mesenger). Ovde će
se razmatrati njegova uloga u kontroli membranske propustljivosti. Budući da je pozitivno
naelektrisan kalcijum vezujući se sa ćelijskom membranom odbija druge pozitivne jone
(elektrostatsko odbijanje), čime se vrši kontrola membranske permeabilnosti pozitivnih jona.

Natrijum i kalijum imaju nezamenljivu ulogu u generisanju i provođenju akcionih potencijala

duž ćelijskih membrana bilo koje ćelije. Natrijum kao glavni katijon ECT ulazi u ekscitabilnu
ćeliju u toku depolarizacione faze akcionog potencijala dok kalijum, glavni katijon ICT,
napušta ekscitabilnu ćeliju u repolarizacionoj fazi akcionog potencijala. Sve ćelije, uključujući
ekscitabilne, u mirovanju su polarizovane jer je njihova unutrašnja strana membrane
negativna u odnosu na spoljašnju stranu membrane. Razlika u naelektrisanju preko
membrane nastaje zbog intracelularnih proteina i pH stanja organizma. Normalna kiselost
organizma je blago alkalna (pH=7,4). U tim uslovima belančevine gube jon vodonika jer se
ponašaju kao kiseline i u celini pokazuju negativno naelektrisanje. Većina proteina se nalazi
unutar ćelije i kada je pH organizma normalan, pozitivno naelektrisani joni kalijuma unutar
ćelije su uravnoteženi sa negativno naelektrisanim proteinima što sa unutrašnje strane
membrane daje neto negativno naelektrisanje u odnosu na spoljašnju stranu gde proteina
nema.

19.6. Poremećaji elektrolita

Promenom koncentracije natrijuma, kalijuma ili kalcijuma javljaju se znaci i simptomi

poremećaja rada organskih sistema čije funkcionisanje zavisi od akcionih potencijala. U
prvom redu reaguje neuromuskulani sistem. Posledično, oboleli pokazuje znake letargije
(pospanosti) i mišićne slabosti, ili znake pojačane iritabilnosti koji mogu pratiti elektrolitni
disbalans. Kada se ovi simptomi pojave neophodno je odrediti koncentraciju elektrolita kod
obolelog.

Po prirodi poremećaji elektrolita mogu biti primarni i sekundarni. Primarni poremećaji su

rezultat poremećenog odnosa unosa i izbacivanja pojedinih elektrolita. Prekomeran unos
kuhinjske soli u ishrani rezultiraće hipernatremijom. Upotreba diuretika (lekova koji delujući na
bubreg pojačano izbacili pojedine elektrolite) može izazvati smanjenje koncentracije pojedinih
elektrolita u organizmu. Određivanje koncentracije elektrolita u uzorcima krvi daje nam podatke
o intravaskularnom kompartmanu i usled kapilarne dinamike možemo pretpostaviti da je
identična situacija u intersticijumu, ali samo u nekim slučajevima možemo smatrati da postoji
poremećaj i u intracelularnom odeljku.

Neophodno je znati tačno gde se i koliko u normalnim uslovima nalazi natrijuma, kalijuma i
kalcijuma kako bi mogli predvidite uzroke i efekte promena njihovih koncentracija. Elektroliti
su osmotski aktivni tako da mogu izazvati poremećaje u sastavu tečnosti.

Sekundarni poremećaji elektrolitnog sastava su rezultat delovanja nekih drugih fizioloških

mehanizama (tabela 19-2). Sekundarni disbalans zahvata više od jednog elektrolita i
uobičajeno je povezan sa poremećajem sastava tečnosti koji nastaju kada se telese tečnosti
koncentrišu ili razblažuju. Kod otkazivanja bubrega doći će do porasta koncentracije svih
elektrolita koji se izbacuju preko mokraće. Sekundarni poremećaji elektrolita se indirektno
detektuju kao poremećaj u tečnosti koji se iskazuje preko turgora kože. Turgor predstavlja
normalnu elastičnost, vlažnost i punoću kože. Turgor kože se brzo menja pri disbalansu
tečnosti. Kod dehidratacije koža postaje suva, sjajna i naborana, mlađe osobe izgledaju kao
starci. U hipervolemiji koža postaje napeta, otečena, testasta, vlažna i hladna. Turgor kože je
zato dobar indikator za balans tečnosti, posebno kada dolazi do brze promene telesne
težine, promene krvnog pritiska i edema na periferiji i u plućima. Poremećaj tečnosti se uvek
odražava na hematokrit (procenat ćelijskih elemenata u krvi). U dehidrataciji je visok, u
hipervolemiji snižen.

Tabela 19-2. Poremećaji natrijuma, kalijuma i kalcijuma (primarni 1° i sekundarni)

POREMEĆAJ UZROK
Hiponatremija Smanjen unos i adrenalna
insuficijencija (1°); neadekvatna
sekrecija ADH; obilno znojenje sa
nadoknadom vode bez soli,
terapija diureticima
KLINIČKE MANIFESTACIJE
Bubrenje ćelija sa edemom
mozga praćeno glavoboljom,
stupor i koma; mišićna
slabost; smanjenje žeđi;

Povećan unos ili otkazivanje
Hipernatremija
bubrega
Smanjen unos vode1°; smanjena
sekrecija ADH; porast sekrecije
aldosterona; otkazivanje jetre;
lezije hipotalamusa
Hipokalemija Smanjen unos, hiperfunkcija
adrenalnog korteksa i diuretska
terapija (1°); alkaloza;
povraćanje/gastrična sukcija
Hiperkalemija Povećan unos ili otkazivanje
bubrega i hypoaldosteronizma (1°);
acidoza; hemoliza eritrocita
Hipokalcemija Smanjen unos (1°), deficit vit. D,
hipoparatiroidizam;
hipoalbuminemia; zloupotreba
alkohola ili otkazivanje jetre
Hiperkalcemija Povećan unos (1°); nepokretnost;
hiperparatiroidizam; malignomi
kosti, otkazivanje bubrega
edem ako je sekundarna
hipervolemija;
Smežuravanje ćelija u CNS
konfuzija koma, hemoragija u
mozgu
iritabilnost; pojačana žeđ;
hipotenzija sa oligurijom ako
je sekundarna hipovolemija
Srčana aritmija (smanjen T
pojava U talasa usled spore
repolarizacije) i mišićna
slabost
Srčana depresija (plitak,
raširen QRS sa eleviranim T
usled preterane
repolarizacije); paresthesia
i/ili paraliza
Porast neuromišićne
aktivnosti (moguće
konvulzije); skeletno mišićna
tetanija
Smanjenje neuromišićne
aktivnosti (stupor i koma);
bubrežno kamenje; povećan
rizik nastanka fraktura

20.0 ACIDO-BAZNI BALANS

Živorad Maličević

Sa hemijskog aspekta pH je broj koji opisuje relativnu kiselost ili alkalnost rastvora i
rangirana je od 1 do 14. Vrednost 7 pokazuje neutralnost. Rastvori čiji je pH manji od 7 su
kiseli jer imaju višak jona vodonika, a rastvori sa pH većim od 7 su alkalni (bazni) jer imaju
manjak jona vodonika. Koncentracija hidrogen jona određuje vrednost pH i može da se izrazi
preko negativnog dekadnog logaritma sledećom jednačinom: pH = -log [H].

Uočite da je vrednost pH predstavljena negativnim logaritmom koncentracije hidrogen jona. Što

je veća negativnost logaritma kako raste koncentracija jona tako pH vrednost postaje manja.
Promena pH od 2 na pH 1 ne znači da se koncentracija hidrogen jona udvostručila, logaritamski
odnos je druge prirode koncentracija se promenila za mnogo više tj.100 puta. Uočite i upamtite
da pH neutralnost hemijska (teorijska) i fiziološka nisu iste. Hemijska je 7, a fiziološki normalni pH
acidobazni status je 7,40 (u rangu 7,35 – 7,45). Uočite da je naša acido-bazna neutralnost blago
bazna (alkalna) jer je iznad hemijske pH neutralnosti. Za čoveka vrednosti pH manje 7,35 su sa
fiziološkog stanovišta kisele i govorimo o acidozi. Vrednosti pH ispod 7,2 u našem organizmu su
toliko "kisele"da su gotovo inkompatibilne sa životom, a ispod 7 potpuno inkompatibilne.
Za bolje razumevanje acido-bazne ravnoteže neophodna su znanja iz opšte hemije.
Potrebno je obnoviti Bronstead-Loweryjevu definiciju kiselina i baza kao hidrogen (proton)
davalaca (donora) i primalaca (akceptora), kao i koncept rada puferskih sitema koji u
organizmu regulišu pH. Prisetite se da se puferi odupiru promenama pH primanjem ili
otpuštanjem hidrogen jona, kada je on ekscesivno prisutan ili respektivno deficitaran. Puferi
su u organizmu prva linija odbrane protiv promena ph i oni su najodgovorniji za regulaciju
acido-bazne ravnoteže. Kontrolišući nivo ugljične kiseline (H2CO3) i alkalnih bikarbonatnih
jona respiratorni i bubrežni sistem doprinose regulaciji acido-bazne ravnoteže. Ova dva
sistema imaju glavnu ulogu u pH kada su normalni regulatorni puferski mehanizmi
propterećeni.

20.1. pH regulacija

U normalnim uslovima acido-baznu ravnotežu kontrolišu dva glavna međusobno povezana

procesa: pH regulacija i pH kompenzacija. Regulacija je u funkciji puferskih sistema u
organizmu u kombinaciji sa bubrežnim i respiratornim sistemom. Kompenzacija zahteva dalju
intervenciju respiratornog i/ili bubrežnog sistema kako bi se uspostavilo normalno stanje.
Normalno acido-bazno stanje u organizmu je malo alkalno, ali u metaboličkim procesima kao
otpadni dominiraju kiseli produkti kao ugljična kiselina (ugljen dioksid reaguje sa vodom i
pravi kiselinu) i mlečna kiselina tako da je stalno moguće da pH vrednost pređe na kiselu
stranu. U ovom slučaju puferi imaju životnu ulogu da onemoguće promenu acido-bazne
ravnoteže u acidozu i pomažu u održavanju pH krvi i organizma u granicama normalnog
ranga u venskoj i arterijskoj krvi. Venska krv je usled prisustva veće količine ugljične kiseline
kiselija, zato joj je pH manji od arterijske krvi. U stvari usled prisustva pufera obe vrednosti se
veoma malo razlikuju.

Dve pomenute kiseline koje nastaju u metabolizmu, ugljična i mlečna, su hemijski različite.
Razlike su veoma važne sa aspekta acido-bazne ravnoteže. Ugljična kiselina je lako isparljiva (to
je areat ili soda voda) i ona kao para egzistira. Ona je u fazi pare i kao takva lako se u plućima
razlaže na ugljen dioksid i vodenu paru koje je lako odstraniti jer su gasoviti (pogledajte
jednačinu).

CO2 + H2O = H2CO3 = H+ + HCO3¯

Gasovito ugljična kiselina negasovito

Intermedijerna

Kako je ugljen dioksid zajednički otpadni produkt ovo je koristan proces za pH regulaciju i
kompenzaciju. Bubrezi u normalnoj regulaciji acido-bazne ravnoteže učestvuju sekretujući
hidrogen jon u mokraću dok se krv obrađuje u nefronima.

Mlečna kiselina nije isparljiva i ona se mora eliminisati preko bubrega. Važno je znati da se
najveći deo ugljen dioksida transportuje u cirkulaciji kao bikarbonatni jon što je rezultat rada
bikarbonatnog puferskog sistema. Bikarbonatni jon je sam po sebi alkalan tako da može
prihvatiti hidrogen jon i postaje ugljična kiselina i doprinosi normalnom baznom ekscesu (višku)
organizma. U normalnim uslovima u krvi se nalazi 20 puta više bikarbonata nego ugljen
dioksida i ovaj višak (excess) održava telesni pH na normalnom alkalnom nivou od 7.4.
Smanjen bazni excess nastaje kada se puferski sistem preoptereti sa excesivnom količinom
hidrogen jona, zato je vrednost baznog excessa dobar indikator stanja acido-bazne ravnoteže i
stanja puferskih sistema. Bikarbonatni jon nije isparljiv te se i on izbacuje preko bubrega u
zavisnosti od promena acido-baznog statusa. Kada se bikarbonatni jon formira u krvi ili
telesnim tečnostima iz ugljične kiseline slobodni hidrogen jon koji nastaje preuzima hemoglobin
čime sprečava pomeranje pH na kiselu stranu skale.

20.2. pH Kompenzacija

Kada koncentracija hidrogen jona biva ekscesivna (acidosis) ili deficijentna (alakalosis) kao
rezultat otkazivanja puferskih sistema mehanizmi kompenzacije se uključuju u normalizaciju
acido-baznog statusa. Već je rečeno da su bubreg i pluća od suštinske važnosti u pH
regulaciji i kompenzaciji zato oni često mogu biti uzrok ozbiljnih poremećaja acido-baznog
stanja. Oslabljena plućna ventilacija čini da se višak ugljen dioksida nakuplja u krvi i stvara
hidrogen jone koji pH pomeraju u acidozu. Ukoliko je respiratorna funkcija toliko oslabljena
da izaziva poremećaje acido-baznog stanja veoma je teško učiniti nešto da bi se ovaj
poremećaj korigovao. U tom slučaju jedino bubreg može da preuzme ulogu i pomogne u
korigovanju pH vrednosti kompenzujući respiratorni problem. Generalno posmatrano
otkazivanje nekog organskog sistema rezultira pokušajima drugih da preuzmu
kompenzatornu ulogu.

20.3. Interpretacija arterijskih gasnih poremećaja

Kako respiratorni i bubrežni sistem mogu istovremeno pruzrokovati i “lečiti” poremećaj acido-
bazne ravnoteže, procena pH poremećaja iz laboratorijskih vrednosti katkad može biti
zagonetna. U analizama koncentracije ugljen dioksida i bikarbonata u arterijskoj krvi neke
konfuzije moraju biti raščišćene. Stalno se mora imati na umu da nivo ugljen dioksida
kontrolišu pluća, a nivo bikarbonata bubrezi. Onda, pogledajte nivo ugljen dioksida i
bikarbonata posle ispitivanja pH vrednosti što će vam pomoći da ispravno procenite acido-
bazni status (tabela 20-1).

Tabela 20-1. Sumarni prikaz poremećaja acido bazne ravnoteže i interakcije respiratornih
i bubrežnih kompenzacionih mehanizama u njihovoj regulaciji.
21.0 ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
TUMORA

Živorad Maličević

21.1. Reprodukcija ćelija

U toku embrionalnog razvoja sve ćelije se dele, ali u odrasloj dobio mogu da se dele ćelije
kostne srži, kože i digestivnog trakta. Ćelije bubrega i jetre dele se samo kada dođe do
njihovog gubitka ili razaranja. U našem telu postoje ćelije koje mogu i beskonačno da se
dele. To su tzv. stem ćelije. Diferentovane ćelije nerven, skeletno mišićne i srčanei miociti,
ne mogu da se dele. Kada budu uništene njih zamenjuju ćelije ožiljnog tkiva. Deoba ćelija je
strogo kontrolisan proces. U toku dana u našem organizmu više desetina biliona ćelija
izumire, ali zahvaljujući procesu proliferacije (ćelijske deobe) i diferencijacije (razvoja ćelije
do nivoa osposobljenosti da obavlja specijalizovanu funkciju) one bivaju zamenjene. Ovaj
proces predstavlja osnovu života kada se ravnoteža bilo kojeg od pomenutih faktora naruši
nastaju poremećaji koji mogu dovesti do smrti. Narušavanje ravnoteže dovodi do stvaranja
klonova ćelija koje se obično nekontrolisano dele stvarajući novo nefunkcionalno tkivo.

Slika 21-1. Shematski prikaz ćelijskog ciklusa. Ukupno

trajanje je do 23 časa. Na donjem delu su prikazane
realne proporcije pojedinih stadijuma.

21.2. Ćelijski ciklus

Ćelijski ciklus označava etape kroz koje ćelija prolazi tokom svog života tj. dok se ne podeli na
dve ćerke ćelije. Brzina i trajanje ćelijskog ciklusa zavisi od faktora rasta, hormona i hemijskih
faktora koji deluju na ćeliju. Visoko diferentovane ćelije koje se posle embrogeneze više ne dele
ostaju u fazi mirovanja i nikada ne ulaze u deobni ciklus. Neke ćelije je moguće indukovati da se
ponovo dele (fibroblasti, jetrene, plućne, bubrežne ćelije…). Njihov ćelijski ciklus je obično
produžen i do godinu dana.

Ćelijski ciklus se sastoji od interfaze i mitoze (Slika 39). Ćelija je u interfazi sve dok se ne
počne deliti. Interfaza ima tri stadijuma G1, S i G2. G potiče od engl Gap (procep). Četvrti
stadijum G0 u suštini predstavlja G1, S i G2 stadijum ćelije koja miruje. U G1 stadijumu ćelija
se priprema za replikaciju DNK sintetišući nove proteine i aktivirajući delove citoskeletona
koji učestvuju u deobi. Regulacioni mehanizmi ćelije nadziru da li su ispunjeni svi uslovi
neophodni za deobu. Ukoliko uslovi nisu ispunjeni deoba ćelije ne započinje jer nema signala
sa kontrolne tačke (engl. Checkpoint slika 21-1). Kada su uslovi ispunjeni ćelija kreće u G1
fazu gde se aktiviraju geni uključujući i proto-onkogene. U sledećom S stadijumu dolazi do
replikacije ćelijske DNK . Umesto diploidne (2n) ćelija postaje tetraploidna (4n), posle čega
sledi G2 stadijum. G2 stadijum neposredno prethodi deobi i u ćeliji se odvija intenzivna
sinteza proteina. U stadijumu G2 takođe postoji kontrolna tačka na čijem se nivou nadzire
stanje u smislu da li su svi uslovi za dalju deobu ispunjeni. Ukoliko dođe do grešaka u
kopiranju DNK, uključuju se mehanizmi koji vrše popravak DNK, a u slučaju da su oštećenja
nepopravljiva, aktivira se programirana smrt ćelije (apoptoza). Geni koji su aktivirani u ovom
stadijumu da stopiraju dalju deobu, nazivaju se tumor supresorskim genima.

Ćelija može biti dugo u G0 stadijumu, ali kada ga jednom napusti ona progresivno prolazi
kroz druge stadijume. U zavisnosti od brzine obnavljanja tkiva ćelijska interfaza traje između
10 i 22 sata. Kada su ispunjeni svi uslovi ćelija ulazi u stadijum mitoze tj. u ćelijsku deobu.
Mitoza je znatno kraća od interfaze i traje oko 1 sat. Tokom mitoze ćelija koja je udvostručila
svoj sadržaj deli se u dve ćerke ćelije koje sadrže po 23 para hromozoma. Mitoza se sastoji
od 4 podstadijuma: profaze, metafaze, anafaze i telofaze (Slika 21-2).

Slika 21-2. Faze ćelijske deobe: gore sleva na desno interfaza, profaza i
metafaza; dole sleva na desno anafaza, telofaza i sledeća interfaza.
Detaljan opis dat je u tekstu.
Profaza. U ovoj fazi centriole (proteinske strukture prisutne u citoplazmi) počinju da se kreću
ka polovima ćelije, pri čemu istežu jedro. Hromozomi sukondenzovani u hromatide, izlaze
van jedra i preko centriola vezuju se za mikrotubule koji čine deobno vreteno (slika 21-2 gore
u sredini.) .

Metafaza se odlikuje ređanjem uparenih hromozoma u centru ćelije tzv. ekvatorijalnoj ploči
(slika 21-2 gore desno).

Anafaza je karakteristična po povlačenju hromozomskih parova ka polovima gde se nalaze

centriole (slika 21-2 dole levo).

Telofaza je stadijum u kome se hromozomi skupljaju u dva klastera koji će oformiti jedro a
ćelija se po sredini deli stvarajući dve ćerke ćelije koje su međusobno identične i sadrže 23
para hromozoma (slika 21-2 dole u sredini).

21.3. Kontrola ćelijskog ciklusa

Ćelije koje se stalno dele (kostna srž, koža, epitel digestivnog trakta…) imaju programiranu
brzinu deljenja, ali u zavisnosti od unutrašnjih i spoljašnjih faktora brzina može da se uspori ili
ubrza. Spoljašnji faktori su neuralni i hormonalni, ali i produkti koji se oslobađaju pri
povređivanju tkiva ili pri inflamaciji i aktiviranim imunskim reakcijama. Na regulaciju brzine
deljenja utiču i aktivirani regulatorni geni uključujući i tumor supresorne gene. Oni su odgovorni
za sintezu proteina koji su neophodni da bi se izradio materijal za obe ćerke ćelije. Ćelijska
kontrola zavisi od konstantnog balansa između proto-onkogena koji favorizuju ćelijsku
deobu, ianti-onkogena koji sprečavaju ćelijsku deobu. Nekontrolisan rast ćelija kod kancera
događa se kada dođe do oštećenja ili inaktivacije regulatornih gena, ili ekscesivne stimulacije i
aktivacije protoonkogena.

U kontrolu ćelijskog ciklusa uključen je još jedan mehanizam vezan za telomeru (struktura
prisutna na hromozomu). Veličina telomere se smanjuje pri svakoj deobi i posle određenog
broja deoba (20-50) ćelija prestaje da se deli. Na taj način se sprečava beskonačna deoba
somatskih ćelija. Reproduktivne ćelije kao i kancerogene imaju enzim telomerazu koja
stabilizuje i održava veličinu telomere na stalnom nivou tako da se ove ćelije neprekidno
dele.

21.4. Kancer

U normalnim uslovima rasta u organizmu postoji ravnoteža između ćelija koje umiru i onih
koje se razmnožavaju i rastu. Ćelije koje mutiraju i postanu nenormalne se prepoznaju i
bivaju uništene od strane imunog sistema i sistema antioksidativne odbrane. Kod tumora
ovaj proces prepoznavanja i uništavanja izmenjenih ćelija ne funkcioniše. Razlozi usled kojih
se to događa za sada su nejasni i nepoznati.
 Slika 21-3. Shematski prikaz nastanak karcinoma pluća inačina metastaziranja

Tumor je opšti termin kojim se označava izraslina koja nastaje kao rezultat nekontrolisanog
rasta ćelija bilo kog tkiva u organizmu. Tumori mogu biti dobroćudni i zloćudni, to jest benigni
i maligni. Benigni tumori imaju znatno bolju prognozu od malignih, te se smatra da su
relativno bezopasni. Rak ili kancer u medicinskom smislu predstavlja zloćudni tumor
poreklom iz epitelnog tkiva, ali se ovi izrazi popularno koristi za označavanje bilo koga
zloćudnog tumor. Malignom i neoplazma su takođe termini za zloćudne tumore, ali se manje
koriste. Metastaze ili sekundarni depoziti su izrazi kojima se označavaju delovi raka koji su
se rasejali i rastu nezavisno od primarne lokalizacije raka.

Utvrđeno je da rak nastaje kao posledica delovanja međusobno različitih faktora (naslednih,
imunoloških, metaboličkih, hemijskih, fizičkih, virusa, parazita...) koji preobraćaju normalnu
ćeliju u malignu. Zajednički efekat delovanja kancerogenih faktora, bez obzira na njihovu
različitost, je da izazivaju mutaciju nasledne supstance ćelije koja je ireverzibilna. Terminom
rak, ili karcinom, nazivamo preko 100 različitih formi oboljenja, ali svaki rak ima osobene
karakteristike. U procesu nastanka kancera učestvuje više faktora koji krucijalno zavise od
genskih promena. Da bi ćelija postala kancerogena ove genske promene moraju da
podstaknu ćelijsku deobu i inaktiviraju gene koji usporavaju deobu. Kada se to dogodi ćelija
se neprekidno deli, postaje besmrtna, a nastale promen joj omogućavaju da žive sa
abnormalnostima koje uobičajeno aktiviraju programiranu ćelijsku smrt. Uz to genske
promene omogućavaju da normalne ćelije ishranjuju kancerogene i sprečavaju imunski
sistem da ih uništi.

21.5. Molekulske i biohemijske osnove

kancerogeneze

Sve vrste kancera su izazvane promenom gena. Kancer je gensko oboljenje somatskih ćelija
i najčešće humano gensko oboljenje.
Nastanak kancera, kancerogeneza, je dugotrajan i složen višefazni proces koji uobičajeno
traje više desetina godina. Proces kancerogeneze se odvija u četiri faze-etape, prva se
naziva incijacija, a treća promocija, dok je druga faza latentni period između incijacije i
promocije. Četvrtu fazu predstavlja maligni rast. Inicijacija i promocija moraju biti prisutne da
bi iz normalnih ćelija nastao rak, ali je neophodno je da imuni sistem bude zakočen i da ne
može da prepoznaje izmenjene ćelije. U organizmu se svakodnevno veliki broj ćelija
preobraća u nenormalne, izmenjene ćelije, ali te ćelije obično umiru (apoptoza) ili bivaju
uništene od strane imunog sistema. Neke se umnožavaju u vidu benignih tumora koji su
relativno bezopasni.

Prva etapa u nastanku raka je faza inicijacije u toku koje uzročnici, ili inicijatori, poput
duvanskog dima, jonizujućih zraka ili hemikalija, započinju preobraćanje normalnih ćelija u
tumorske. Time se stvaraju latentne tumorske ćelije koje miruju (latentna faza) i još nemaju
osobinu da nekontrolisano rastu i da se šire.Ovaj latentni period može da traje različito dugo,
i više od 10-15 godina, sve dok se ne pojave i počnu da deluju pokretači, ili promotori, koji
započinju fazu promocije u nastanku raka. Pokretači tj. promotori sami po sebi ne izazivaju
nastanak tumora, već ćelije oštećene inicijatorima pokreću na bujanje i stvaranje tumora.
Utvrđeno je da alkohol promoviše rast tumora u usnoj duplji, grlu i jetri kada je kombinovan
sa inicijatorom duvanskim dimom. U početku promotorne faze tumorsko tkivo je u zavisnoj
fazi, jer ukoliko se isključi delovanje promotora može da dođe do spontane regresije. Ukoliko
do toga ne dođe, faza promocije prelazi u nezavisnu fazu progresije (faza malignog rasta) u
kojoj tumorsko tkivo pokazuje nekontrolisan infiltrativno-destruktivni rast praćen
rasejavanjem (metastaziranjem).

Smatra se da je incijacija uzrokovana mutacijom DNK pojedinih ćelija tokom ćelijskog ciklusa.
Greške pri replikaciji ( kopiranju) DNK nisu neuobičajene greške. Mehanizmi koji preko
specifičnih enzima budno motre na njih kočeći ćelijski ciklus otklanjaju uočene greške. Ukoliko
su greške na DNK obimne i ne mogu se otkloniti, aktivira se programirana ćelijska smrt.
Teorija kancerogeneze sugeriše da postoje greške na DNK koje se ne uočavaju i gde nema
reparacije niti kočenja ćelijskog ciklusa i samouništenja. Kako genska greška nije uočena niti
popravljena, ona postaje trajna i prenosi se na ceo klon ćerki ćelija čime se završava faza
incijacije. Da bi se razvio kancer iz ovih ćelija potrebne su duge godine interakcije sa
unutrašnjim i spoljnjim faktorima (promotorima) koji na kraju dovode do takvih genskih
oštećenja da ćelija proliferiše agresivno bez kontrole ćelijskog ciklusa, odnosno postaje
kancerogena.

Ključni momenat u kancerogenezi je nemogućnost uočavanja i otklanjanja greški na DNK

lancu i ovo se najčešće događa kod osoba koje naslede mutirani tumor supresor gen od
jednog roditelja, a drugi zdravi tokom života pretrpi oštećenje tj. mutaciju. Moguće je da kod
osoba tokom života dođe do mutacije oba gena koji kodiraju tumorsku supresiju. Ovo
objašnjava veću prisutnost pojave kancera u ranoj životnoj dobi članova nekih familija, kao i
tendenciju da se javljaju u kasnoj životnoj dobi jer se sa godinama uvećava broj spontanih
mutacija.

Kako je kancerogeneza složen višeetapni proces, mnogobrojne varijable mogu doprineti

nastanku kancera. Učestalo ćelijsko deljenje kakvo imamo u hematopoeznom i endokrinom
sistemu povećava rizik nastanka mutacije i mogućnost da ćelije postanu kancerogene.

Jedna jedina oštećena ćelija, ako uspe da razvije svoj klon može dovesti do nastanka tumora
(teorija monoklonalnog razvoj tumora).

21.5.1. Promotori nastanka grešaka na DNK

Greške pri replikaciji DNK su slučajne, ali izvesni mikroorganizmi kao i fizički i hemijski faktori
potpomažu taj proces i svrstavaju se u grupu promotora kancerogeneze. U ovu grupu spadaju
sva jonizaciona kao i ultravioletno zračenje, komponente duvanskog dima, aromatski
ugljovodonici, anilinske boje, nitrozoamini, aflatoksini (prisutni u plesnima), azbest… Neki od ovih
agenasa izazivaju direktno oštećenje baznih parova DNK ili stvaraju slobodne kiseonične
radikale, koji kao reaktivni molekuli lako kidaju vodonične veze u lancu DNK. Usled toga, kako u
procesu starenja slabi antioksidativna odbrana i smanjuje neutralizacija slobodnih
radikala, značajno se povećava rizik nastanka tumora.

Velike multicentrične epidemiološke studije su pokazale kod kojih se osoba češće razvija rak
i koji su rizični faktori spoljne sredine odgovorni za pojavu oboljenja. Na ovaj način je
otkriveno više stotina hemijskih agenasa koji svakodnevno, u toku radne aktivnosti, deluju na
ljude i mogu izazvati rak (tabela 21-1). Danas se smatra da ima preko 1000 supstanci koje
se nalaze u okolini čoveka i koje mogu biti potencijalni kancerogeni.

Tabela 21-1. Hemijski agenski za koje je utvrđeno da mogu izazvati pojavu raka kod ljudi.

Hemijski agens gde se nalazi i deluje

4-aminobifenil
arsen i njegovi derivati
azbest
benzen, benzol
benzidin, beta-naftilamin,
(aromatski amini)
N,N-bis-(2-hloretil)-2
naftilamin (hlornafazin),
oralni kontraceptivi
bis (hlormetil)etar i druga
jedinjenja hlormetil etra
hlorambucil, melfalan,
fenacetin, ciklofosfamid,
dietilstilbestrol,
Hrom, nikl, kadmijum i
berilijum i njihova jedinjenja
koks
nitrozni eksplozivi
izopropil alkohol
azotni plikavci
azoboje (o-
aminoazotoluen)
prerada nikla
zračenje i radioaktivni
materijali
katran, mineralna ulja, čađ
duvan i duvanski dim
vinilhlorid, uretan
buđ
antioksidans u gumi, proizvodnja kaučuka i boja
pesticidi, proizvodnja stakla i keramike, hrana, voda
proizvodnja materijala koji sadrže azbest, izolatori
građevinski materijali
hemikalije, organska hemija, petrohemija, rafinerije
prizvodnja raznih boja
razni lekovi
proizvodnja raznih hemikalija i plastike
lekovi
proizvodnja metala i legura, zaštitnih metalnih materijali,
boje, hrana, voda
metlurgija, koksare
rudnici, tunelogradnja i miniranja
destilerije alkohola
hemijska industrija
proizvodnja boja ranije nekih koje su se dodavale hrani
metalurgija
sunčeva svetlost, Rtg i druga dijagnostika, industrijski
procesi
proizvodnja katrana, uglja i mineralnih ulja iz škriljaca
pušenje, žvakanje duvana, pasivno pušenje
proizvodnja plastike i plastičnih masa
konzervisano i sušeno voće i povrće, žitarice,
Eksperimentalne studije su pokazale da supstance koje deluju u pravcu izazivanja raka kod
ljudi imaju isti efekat i na životinjama. Uz to, istraživači su našli više stotina supstanci koje
izazivaju rak kod životinja, ali se pouzdano ne zna da li to isto mogu da učine i kod ljudi.
Razlog tome je što srećom ljudi nisu izloženi delovanju tih supstanci u nekoj od svojih
svakodnevnih aktivnosti. Problem ispitivanja potencijalnih kancerogena ogleda se i u činjenici
da se pri ispitivanju na životinjama koriste veoma visoke koncentracije, ili doze, kojima ljudi
nikada nisu izloženi. Sa druge strane veoma je teško utvrditi kritičnu dozu kancerogena koja
kod ljudi izaziva rak jer postoji veliko individualno variranje. Kod nekih pojedinaca niske doze
umeju da prouzrokuju rak, dok su kod drugih znatno više doze bez efekta. Često
kancerogeni izazivaju istu vrstu raka na različitim životinjskim vrstama, a mogu izazivati i rak
na različitim organima iste ili različitih vrsta. Više različitih kancerogena imaju sinergističan
efekat u nastanku raka. Ovaj efekat je potencirajući i po snazi prevazilazi prosto sabiranje
učinka svakog kancerogena ponaosob. U svakom slučaju eksperimentalna ispitivanja na
životinjama dala su i daju dragocene podatke koji se koriste kako u prevenciji tako i u lečenju
obolelih od raka.

Postoje podaci koji ukazuju da izvesni virusi direktno oštećuju replikaciju DNK, ili se ugrađuju
u lanac DNK i izazivaju tumore. Epstein-Barr virus izaziva Burkitov limfom, humani papiloma
virus kancer grlića materice i virus hepatitisa B karcinom jetre. Osobe koje boluju od SIDE
često imaju Kaposijev sarkom.

Mikroorganizmi i virusi mogu takođe permanentno iritirati ćelije i izazivati hroničnu

inflamaciju, čime se podstiče oslobađanje proinflamatornih citokina koji stimulišu proliferaciju
i angiogenezu. Zapaljenski proces podstiče ubrzanu deobu ćelije što povećava mogućnost
grešaka na DNK.

Efekti mutagenih faktora su zasnovani na oštećenju replikacije DNK, ili kočenju enzima koji
na njoj otklanjaju greške. Najopasnije je kada mutageni agens deaktivira tumor supresorski
gen koji kontroliše deobu ćelije. Veliki broj kancera rezultat je oštećenja na p53, ras ili myc
familiji gena što ukazuje da je opravdana pretpostavka da kada dođe do oštećenja jednog od
njih, stradaju i drugi geni, što rezultira karcinomom. Proces je dug jer su oštećenja spora, ali
kumulativna, zato traje od 5-40 godina.

21.5.2. Faktori rizika ili pomažući faktori u nastanku raka

Postoji čitav niz faktora koji sami po sebi ne izazivaju pojavu tumora, ali njihovo prisustvo je
povezano sa pojavom nekih vrsta tumora. Delovanje ovih faktora povećava kod pojedinaca
mogućnost nastanka tumora. Većina ljudi je izložena delovanju faktora koji povećavaju rizik
nastanka tumora. Na neke od tih faktora čovek može da utiče, a na neke ne može. Starenje
kao proces pripada grupi faktora rizika na koje čovek ne može da utiče. Pušenje, alkohol,
loša ishrana pripadaju grupi rizika koje čovek može da kontroliše i da ukloni. Nasuprot
poznatim faktorima rizika postoji čitav niz faktora koji su suspektni da doprinose povećanom
riziku od nastanka raka, ali to nije pouzdano utvrđeno. Kao pouzdani faktori koji povećavaju
rizik od nastanka tumora utvrđeni su:

 način ishrane;

 pijenje alkoholnih napitaka;

 pušenje aktivno i pasivno;

 sunčani zraci i prekomerno izlaganje X-zracima (Rtg);

 profesionalno izlaganje kancerogenima;

 hormonalni preparati (kontraceptivi);

 hronična iritacija i povrede.

Saznanje o faktorima rizika usmerava aktivnost kako pojedinca, tako i celog društva, na
uklanjanje delovanja kancerogena, a time smanjivanje broja tumorskih obolenja. Posebno
treba napomenuti da je lečenje obolelih od raka, čiji broj iz godine u godinu narasta, veoma
skupo i predstavlja veliki socijalno ekonomski problem i teret u svakoj društvenoj zajednici.
Uz to, ova oboljenja imaju veoma nepovoljnu prognozu i obolelima donose velike patnje,
kako psihičke, tako i fizičke. U privrednim delatnostima gde se u proizvodnim procesima
pojavljuju kancerogeni, propisane su adekvatne higijensko-tehničke zaštitne mere koje uticaj
kancerogena smanjuju na najmanju moguću meru, ili ga potpuno isključuju. U razvijenim
zemljama zahvaljujući robotici i automatizaciji na mnogim rizičnim mestima u procesu
proizvodnje, čovek je u potpunosti zamenjen automatskim mašinama. Nažalost, u
nerazvijenim zemljama tehnološki razvoj je na mnogo nižem nivou i zbog preuzimanje
prljavih tehnologija od razvijenih, izloženost delovanju rizičnih faktora je znatno veća. Uz
siromašnu i neadekvatnu ishranu praćenu konzumiranjem alkohola i duvana u ovim
zemljama prosečni ljudski vek je gotovo upola manji nego u razvijenim zemljama. U
razvijenim zemljama borba za zdraviji život ljudi predstavlja temeljno opredeljenje te su
uvedene mnoge zakonske mere sa idejom da se isključi uticaj rizičnih faktora na zdravlje
stanovništva.

Od rizičnih faktora uživanje duvana i ishrana bogata crvenim mesom i zasićenim

masnoćama najviše doprinosi nastanku karcinoma. Dve trećine kancera u SAD smatra se da
su rezultat pušenja i nepropisne ishrane. Gojaznost je faktor rizika jer omogućava
nakupljanje toksina i potencijalno kancerogenih hormona rastvorljivih u mastima.
Ultravioletno zračenje je faktor rizika i incidenca raka kože je povećana sa smanjenjem
geografske širine.

Promiskuitet i seksualno slobodno ponašanje povećalo je incidencu tumora koje izaziva

humani papiloma virus na genitalnim organima, ali i rak jetre koji izaziva hepetatis B virus.

Estrogeni mogu promovisati razvoj tumora dojke i karcinoma endometrijuma, posebno kod žena
koje menstruaciju dobiju ranije, a menopauza nastupa kasnije.

21.5.3. Nasledni faktori rizika

Epidemiološka ispitivanja su ukazala da se u pojedinim familijama neki tumori češće javljaju.

Dalja ispitivanja su pokazala da ove osobe imaju osetljive i mutacijama podložne tumor
supresorne gene, prijemčivost za neke mutagene i promotore, oštećen enzimski sistem koji
nadzire i popravlja replikovanu DNK, ili smanjenu aktivnost imunskog sistema. Nasledno
oštećenje p53 gena i RB (retino blastoma) gena povezano je sa visokim rizikom nastanka
kancera. Učeno je da osobe koje familijarno boluju od polipoze debelog creva imaju visoku
incidencu nastanka karcinoma debelog creva što je u vezi sa mutacijom gena. Premda se
kod karcinoma dojke ne vidi povezanost sa nasleđem pretpostavlja se da je 5-19% ovoga
tumora povezano sa oštećenjem gena BRCA1 i BRCA2. Ovi geni su iz kategorije tumor
supresornih gena, ali njihovo učešće u kontroli ćelijske proliferacije nije dovoljno razjašnjeno.

Tumorska oboljenja kod dece imaju gensku osnovu i nasuprot odraslima rak kod dece je
ubrzan i nastaje u toku deset do dvadest godina.

21.5.4. Faktori koji štite od nastanka kancera

Žene koje su imale više porođaja i u kontinuitetu dojile bebe najmanje 6 meseci imaju
smanjen rizik od nastanka karcinoma dojke. Mogući razlog je da su ove žene imale smanjen
broj menstruacija i manju mogućnost delovanja estrogena, a veću progesterona. Za
progesteron je dokazano da ima protektivnu ulogu u nastanku karcinoma dojke, dok inhibiše
delovanje estrogena. Čak i žene koje umereno vežbaju imaju smanjen rizik od nastanka
karcinoma dojke, pretpostavlja se usled smanjivanja nivoa estrogena i manje mogućnosti
prekomerne težine.

Hrana bogata čistačima slobodnih radikala ili antioksidansima (vitamin A, E i C, folna

kiselina,) koji se nalaze u žutom, crvenom i tamnozelenom povrću i voću smanjuju rizik
nastanka karcinoma. Ishrana bogata povrćem koje sadrži celulozna vlakna (posebno sve
vrste kupusa) ima protektivni efekat u nastanku tumora gastrointestinalnog trakta posebno
debelog creva.

21.6. Faktori uključeni u patofiziološki koncept

nekontrolisane ćelijske deobe

Brzina ćelijske reprodukcije zavisi od rada većeg broja gena koji se aktiviraju u zavisnosti od
brojnosti ćelija u datom tkivu (održavanje konstantnog broja), prisustva traumatskih oštećenja
tkiva (popuna defekta) i zahteva za rastom tkiva. Ćelija se kreće kroz svoj ciklus stimulisana
hormonima i faktorima rasta uglavnom sekretovanim iz udaljenih ćelija. Ppostoje i oni koji se
luče na lokalnom nivouu vidu metabolita susednih ćelija, uključujući citokine i druge
medijatore koji nastaju u inflamaciji, imunskim reakcijama i reakcijama koje izazivaju razne
nokse. Svi ovi medijatori i modulatori da bi stimulisali ćeliju moraju na njenoj površini da
imaju odgovarajuće receptore za koje se vezuju. Pri reakciji vezivanjaza receptora dolazi do
aktiviranja sekundarnog sistema glasnika koji pokreću kaskadu biohemijskih reakcija koja se
kao signal usmerava u jedro. Jedro vrši kontrolu sveukupnih procesa u ćeliji. Po stizanju
signala u jedru izvesni proteini tzv. transkripcioni faktori uključuju ili isključuju specifičan gen
koji kodira proteine koji kontrolišu ćelijsku proliferaciju. Aktivirani gen stvara proteine koji
putem povratnih sprega kontrolišu svaku etapu signalne kaskade po potrebi pojačavajući ili
smanjujući efekte inicijalnog stimulusa. Ćelijski ciklus u osnovi kontrolišu dve velike grupe
gena: tumor supresorski geni i proto onkogeni.
Glavni hormon koji utiče na brzinu ćelijske proliferacije je hormon rasta (somatostatin) koji ujedno
pojačava proteinsku sintezu i utrošak aminokiselina. Epidermalni faktor rasta, fibroblastni faktor
rasta, eritropetin (stimuliše hematopezu crvenih krvnih ćelija), insulinu sličan faktor rasta
(stimuliše masno i vezivno tkivo) pokreću i ubrzavaju ćelijsku proliferaciju. Neke od ovih
supstanci mogu suprimirati deobu i rast drugih ćelija, favorizujući one na koje pozitivno utiču.

Od ćelijskih medijatora i modulatora posebno citokini koje oslobađa imunski sistem utiču na
brzinu ćelijske proliferacije. Proliferacija i diferncijacija u hematopoeznom sistemu odvijaju se
u uslovima mikrosredine u kojoj citokini imaju krucuijalnu ulogu.

Fizički faktori takođe utiču na proliferaciju. U tkivima se ne može narušiti morfološka

ravnoteža različitih elemenata jer bi se time narušila funkcionalnost tkiva. Da ne bi nastala
prevaga i prenaseljenost pojedinih ćelija, one međusobno komuniciraju utičući na
međusobnu raspodelu. Glavni faktor kod mnogih predstavlja regulacija volumena, što se
verovatno postiže preko poroznih veza (engl. gap junction) koje omogućavaju direktan protok
jona, a time i pomak tečnosti između susednih ćelija.

Citoplazmatski sekundarni signalni sistem se aktivira posle vezivanja liganda (faktor rasta,
hormon, transmiter) za receptor čime počinje prenos do jedra i aktivacije ili deaktivacije
jedarnih transkripcionih proteina. Najpoznatiji u ovoj kaskadi je ras protein koji prenosi signal
od receptora gde se vezao faktor rasta, do drugih proteina koji na kraju pokreću ćelijski
ciklus. Kod mnogih karcinoma prisutna je mutacija gena za ras protein, tako da se on stalno
stvara unutar ćelije, a da membranski receptor za faktor rasta nije aktiviran.

21.6.1. Tumor supresorni geni

Nekoliko različitih gena koji kontrolišu ćelijski ciklus kodirajući proteine koji inhibišu ćelijski
rast i reprodukciju, nazivaju se tumor supresorskim genima. Ovi geni su od vitalnog značaja
za funkcionisanje ćelije i njihova mutacija je krucijalna u nastanku kancerogene ćelije. Tumor
supresorni geni kodiraju proteine koji interferiraju sa funkcionisanjem stimulativnog ras
proteina. Ovi geni sintetišu proteine koji na ćelijskoj membrani grade receptore za koje se
vezuju inhibišući faktori rasta i inhibišući hormoni. Drugi tumor supresorski geni kada su
aktivirani stimulišu apotozu kod oštećenih ćelija. Na kraju, neki od ovih gena, p53 i RB gen,
kodiraju proteine koji direktno koče ćelijski ciklus sprečavajući ćeliju da krene u njega, ili da
se do kraja izvrši.

RB gen (kodira retinoblastoma protein pRB) glavnu kočnicu ćelijskog ciklusa. Ukoliko nema ovog
proteina ćelija je u stanju neprekidne proliferacije. Mutacija ovoga gena je dokazana kod mnogih
humanih tumora uključujući karcinom sitnih ćelija bronha, karcinom dojke, rak kosti i
retinoblastom po čemu je gen dobio ime.

P 53 gen kodira p53 protein koji uobičajeno nadgleda zdravlje i integritet DNK ćelije. Protein
p53 je veoma snažna kočnica koja stopira ćelijsku deobu pre nego što ne bude kasno, ako
postoje greške u transkripciji DNK ili ćelijski uslovi nisu normalni. Nadalje on može
neograničeno da zakoči ćelijsku deobu do njene reparacije, ili da aktivira apoptozu. Svojom
aktivnošću p53 sprečava da se reprodukuju obolele i genski oštećene ćelije. Mutacija p53
gena nalazi se u oko 50% svih humanih tumora.
21.6.2. Proto-onkogeni

Proto-onkogeni se nalaze u svakoj ćeliji i njihova je uloga da stimulišu ćeliju da uđe u ćelijski
ciklus što rezultira njenim rastom i proliferacijom. Ovi geni stimulišu ćelijski ciklus u svakom
stadijumu. Mogu da grade površinske receptore za vezivanje faktora koji stimulišu rast, ili da
povećavaju stvaranje proteina koji prosleđuju signal koji stimuliše rast ćelije u jedro (ras
protein), ili da stvaraju transkripcione faktore koji pokreću vitalne gene da forsiraju ćelijski
rast (familija myc gena).

MYC geni su geni koji kodiraju transkripcione proteine koji pokreću ćelijsku deobu. U
normalnoj ćeliji myc geni se aktivaraju kada se faktor rasta veže za receptore na površini
ćelije. Kada dođe do oštećenja ovoga gena ćelijska proliferacija se neprekidno odvija čak i u
odsustvu faktora rasta. Kod mnogih humanih tumora postoji mutacija ovoga gena. Kada
normalni proto onkogen postane hiperaktivan i uzrokuje nekontrolisano deljenje ćelija, on se
naziva onkogenom ili genom koji uzrokuje kancer.

21.7. Nekontrolisan ćelijska reprodukcija

Kancerske ćelije ne reaguju normalno na kontrolne mehanizme koji regulišu ćelijsku

reprodukciju. One kroz ćelijski ciklus idu mnogo brže od normalnih ćelija što rezultira
stvaranjem velikog viška nenormalnih ćelija. Ove ćelije ostaju veoma malo u G1 stadijumu
interfaze, stalno su u M (mitozi) ili S (DNK translacionom) stadijumu. Kancerogene ćelije su
autonomne, ne podležu kontroli, na njih ne utiču inhibitorni signali okolnih ćelija, niti drugi
inhibitorni faktori iz cirkulacije (hormoni, citokini, faktori rasta). Da bi izbegla kontrolu
kancerogena ćelija ne stvara receptore za pomenute ligande, ili ako ih stvara, neadekvatno
aktivira sistem prenosa signala kroz sekundarnu glasničku kaskadu u citoplazmi čime
inhibiše prenos signala do jedra. Druge kancerske ćelije mogu stvarati višak membranskih
receptora na koje se vezuju ligandi koji stimulišu rast. Neke kancerske ćelije stvaraju vlastite
faktore rasta koji se vezuju na njihovoj membrani, čime pospešuju proliferaciju i sprečavaju
kontrolne uticaje iz susedstva. Autonomija kancerskih ćelija je rezultat inaktivacije tumor
supresorskih gena i pretvaranja proto-onkogena u onkogene. Kancerske ćelije su
autonomne, nezavisne i međusobno slabo spojene kao i sa okolnim tkivom, usled čega se
lako otkidaju i raznose putem krvi i limfe dajući metastaze ili sekundarne depozite.

Nasuprot normalnih ćelija koje se diferentuju kako bi odgovorile svojim zadacima

programiranim u jedru, kancerske ćelije su slabo ili nikako diferentovane i sa aspekta
funkcionalnosti potpuno beskorisne. Kancerske ćelije pokazuju različite stepene anaplazije tj.
regresije u odnosu na krajnju diferencijaciju. Često se ponašaju kao da su embrionalne i
neke počinju da luče hormone. Veći stepen anaplazije ukazuje na veću agresivnost tumora.

Gubitak kontrole reprodukcije nekih tumora povezan je i sa sekrecijom enzima telomeraze

koja sprečava smanjivanje telomera čime se ćelija neprekidno deli, postaje besmrtna. Na
ovaj način stvara se veliki broj ćelija koje su sve kancerske i podložne daljoj mutaciji čime
postaju otpornije na delovanje imunskog sistema, ili proizvode još više potentnih faktora koji
stimulišu rast.
 Kancerske ćelije pokazuju poremećaje jedra, citoplazmatskih organela i citoskeletona. Jedra
su uvećana i deformisana (histološki se jako boje) sa obaveznim hromozomskim prekidima,
delecijama, translokacijama i adicijama. Broj mitoza je jako povećan. Citoplazma je
smanjena i često je samo uzani srp sa dezorganizovanim organelama i citoskeletonom.

21.7.1. Tumorski ćelijski markeri

Neke tumorske ćelije sekretuju specifične molekule, uobičajeno belančevine, koje oslobađaju
u krv, urin cerebrospinalnu tečnost ili u sam tumor. Tumorski markeri mogu biti specifični
antigeni prisutni u membrani tumorske ćelije. Neki od ovih markera su slični fetalnim
antigenima i nazivaju se onkofetalnim antigenima. Kako fetalni antigeni ne bivaju od strane
imunskog sistema prepoznati kao strani, imunski sistem na njih ne reaguje i moguće je da na
ovaj način kancerogena ćelija izbegava imunski nadzor.

Tumorski markeri imaju veliki klinički značaj jer se na osnovu njihovog prisustva omogućava
detekcija tumora koji nije dao kliničke manifestacije, a još su od većeg značaja u praćenju
stanja u toku i posle lečenja tumora. Danas su od kliničkog značaja sledeći tumorski markeri:

- Alfa feto protein nalazi se kod krcinoma jetre, ovarijuma i testisa;

- Karcinoembrionalni antigen (kolorektalni karcinom);

- Humani gonadotropin (hCG) kod mnogih tumora uključujući horiokarcinom materice;

- Kisela fosfataza i prostata specifični antigen (PSA) kod karcinoma prostate;

- Monoklonalni imunoglobulin (subtip antitela) kod multiplog mijeloma;

- CA-125 marker ovarijalnog karcinoma

Odsustvo tumorskog markera ne mora da znači da tumora nema.

21.7.2. Neoangigeneza tumora

Tumorsk tkivo predstavlja teret i opterećenje za organizam jer je funkcionalno beskorisno, a

zahteva veliku količinu nutritivnih materija i kiseonika. Da bi obezbedili potrebne materije mnogi
tumori luče faktore koji pospešuju neoangiogenezu tj. supstance koje favorizuju razvoj krvnih
sudova. Tumor dostiže određenu veličinu koju mu obezbeđuje, ali i ograničava, promer krvnog
suda koji ga ishranjuje. Ukoliko ne izgrade nove krvne sudove tumorske ćelije će početi da
propadaju. Nažalost mnogi tumori luče faktore koji podstiču neoangiogenezu i time se
progresivno šire. Merenje koncentracije tumorskih faktora angiogeneze u krvi ili urinu može
poslužiti u dijagnostičke svrhe. Eksperimentalni nalazi ukazuju da blokiranjem angiogenetskih
faktora dolazi do regresije i čak iščezavanja tumora, te to predstavlja jedan od pravaca u
lečenju.
21.7.3. Lokalni rast tumora i metastaziranje

Tumori rastu lokalno, ali mogu da se šire i da stvaraju udaljene sekundarne depozite
(metastaze). Tumor koji je u fazi lokalnog rasta nazivaju se karcinoma in situ.

Naziv rak (kancer) nastao je usled osobine nekih tumora da rastu i lokalno se šire. Kada se
primarni tumor i pipci duž kojih se širi projektuje na površini tela liči na siluetu krabe ili raka.
Tumor raste i uništava okolno tkivo bilo da ga potiskuje i komprimuje, ili mu oduzima i
uništava krvne sudove. Uništavajući lokalno tkivo tumor obezbeđuje mesto za sebe
stvarajući uslove za dalji rast (angiogeneza). Kao što je već pomenuto tumorske ćelije mogu
da se šire u druge udaljene delove organizma putujući krvlju ili limfom. Proces metastaziranje
sastoji se od otkidanja, invazije, diseminacije i naseljavanja.

Ćelije normalnog tkiva međusobno su čvrsto povezane kao i sa ekstracelularnim matriksom i

veoma ih je teško razdvojiti. Tumorske su međusobno, kao i sa ekstracelularnim matriksom,
slabo spojene i veoma se lako razdvajaju i otkidaju. Odvojena tumorska ćelija ili grupa ćelija
vrše invaziju tj. napadaju bazalnu membranu tkiva u kome su se zatekle i zatim napadaju
bazalnu membranu lokalnog krvnog ili limfnog suda. Da bi razorile ove membrane tumorske
ćelije koriste specifične enzime koje razaraju kolagen i vezivno tkivo. Kada uđu u krv ili limfu
započinje faza diseminacije. Nošene strujom krvi ili limfe tumorske ćelije se zaustavljaju na
mestima gde ne mogu da prođu i započinju sa fazom naseljavanja i novoga rasta. Nastanak
metastaza je stoga najčešći na mestima gde se venska krv skuplja i filtrira (pluća i jetra).
Metasteze u limfnom sistemu su obično u blizini mesta primarnog tumora jer je limfotok
regionalno organizovan i tumorske ćelije se obično zadrže u najbližim limfnim čvorovima.

Mnoge ćelije tumora koje se odvoje bivaju uništene i nikada ne dospeju da se nasele na
udaljenim mestima, ali manji broj preživi i napravi metastaze. Kada metastaze dostignu
kritičnu veličinu, one se ponašaju kao primarni tumori i mogu dalje same da metastaziraju.

21.8. Klasifikacija tumora na osnovu porekla

Već je rečeno da se termini rak, tumor i kancer koriste kao sinonimi, ali preciznija
terminologija treba jasno da ukaže na poreklo tumora. Klasifikacija tumora se vrši na osnovu
tkiva od kojega potiču. Uobičajeno se sufiks ‘’oma’’ dodaje na naziv tkivo pa se dobija naziv
tumora bez obzira da li je benigni ili maligni. Dalji naziv se formira na osnovu mesta (organa,
regije) gde je nastao. Tumor poreklom iz epitela je epiteliom, iz žlezdanog tkiva adenom,
mezenhimskog mezentelijom itd.

Karcinomi su tumori ili kanceri epitelnog tkiva kože, dojke, grlića materice, rektuma, ovarijuma,
testisa, želudca, pankreasa, jednjaka, madeža i mukusnih žlezda.

Limfom je tumor limfnog tkiva koji se uz elemente limfnog sistema odnosi i na slezinu.

Neki su tumori zadržali nazive po autorima koji su ih otkrili tako se kancer limfnih žlezda i
slezine naziva Hodgkinovim oboljenjem, postoji i Burkitov limfom …
 Sarkomi označavaju kancere mezoderma i obuhvataju tumore vezivnog tkiva, uključujući
mišićna tkiva i kosti.

Gliomi su tumori glije tj. potpornih ćelija centralnog nervnog sistema.

21.9. Klinička klasifikacija tumora

Sa kliničkog aspekta, u cilju dijagnostike i lečenja tumora, uz veličinu, najvažniji parametri su

brzina rasta i širenja tumora. Postoje različite klasifikacije kojima se prikazuje stanje
tumorskog oboljenja i uobičajeno se procena vrši na osnovu stepena diferencijacije
tumorskih ćelija, rasprostranjenosti i vremena koje je potrebno da se tumor udvostruči.

Stepen diferencijacije se određuje na osnovu stepena anaplazije tumorskih ćelija. Veći

stepen ukazuje na veću anaplaziju tumorskih ćelija.

Stadijum rasprostranjenosti se određuje na osnovu veličine tumora, stepena lokalne invazije i

stepena proširenosti na udaljenim mestima. Gradira se od karcinoma in situ do udaljenih
metastaza. Manji stepen znači povoljniju prognozu.

Vreme udvostručavanja je vreme za koje tumor dostiže dvostruku masu. Ono se procenjuje
na osnovu prosečnog vremena potrebnog za deobu tumorske ćelije. Tumorske ćelije koje se
brže dele imaju kraće vreme udvostručavanja i nepovoljniju prognozu.

21.10. Kliničke manifestacije tumora

Najveći broj tumora u ranoj fazi razvoja ostaje neprepoznat jer usled veličine ne daje nikakve
znakove. Kada tumori dostignu kritičnu veličinu javljaju se mnogobrojni nespecifični klinički
znaci i simptomi kojima se manifestuje njihovo prisustvo u određenoj regiji tela. Često se
pojavljuju znaci i simptomi koje daju metastaze, a da primarni tumor ostaje asimptomatičan.
Opšti simptomi i znaci koji pobuđuju sumnju na postojanje tumora su sledeći:

- Gubitak težine je jedan od najprisutnijih znakova. Često je praćen sa gubitkom apetita i

žalbama o izmenjenom ukusu i mirisu hrane, najčešće mesa i mesnih prerađevina. Veliki
gubitak težine i opšte propadanje (kaheksija) viđaju se u terminalnim fazama tumora. Ovo
nastaje usled velikih zahteva tumorskog tkiva u pogledu gradivnih i nutritivnih materija.
Beskorisno tkivo tumora brzo umnožava svoju zapreminu i ima veoma aktivan metabolizam.
Sa druge strane, imunski sistem domaćina braneći se i boreći protiv tumora luči veliku
količinu citokina koji poput faktora tumorske nekroze pospešuju propadanje i gubitak tkiva.
Tumor je u suštini parazit koji koristeći sve resurse na kraju ubija domaćina pri čemu
uništava i sebe.

- Anemija se često javlja kao znak i simptom. Kod nekih karcinoma (debelo crevo, uterus…)
ona je rezultat gubitka krvi, ali se javlja i kod onih gde su razvijene metastaze. Može da
 prethodi nastanku tumora poreklom iz kostne srži, bilo da je zahvaćena crvena ili bela
(leukemije) krvna loza. Poremećaji trombocita kod tumorskih oboljenja su uobičajeni što
doprinosi gubitku krvi.

- Hroničan umor i brzo zamaranje su opšti znaci kod tumorskih oboljenja koji nastaju usled
slabe oksigenacije (anemija), slabe prehrane i proteinske malnutricije. Medijatori i modulatori
koje luči imunski sistem reagujući na tumor izazivaju osećaj umora. Tumor u intenzivnom rastu
oduzima od domaćina ne samo nutritivne i gradivne elemente već i kiseonik, što takođe
doprinosi slaboj toleranciji na napor i osećaju umora.

21.11. Dijagnostika kancera

Dijagnostika tumorskog oboljenja je dosta teška, a u ranim fazama oboljenja često samo
slučajna. Neophodno je kada se pojavi sumnja na postojanje tumora preduzeti sve
raspoložive dijagnostičke postupke.

- Dijagnoza karcinoma uključuje pažljivo razmatranje sledećih simptoma: brzo zamaranje,

osećaj umora, znaci anemije, gubitka težine i apetita. Obratiti pažnju kod pušača na dužini
pušačkog staža, kašalj, boju ispljuvka, konzumiranje alkohola, uzeti radnu anamnezu o
mogućim uticajima kancerogena i porodična anamneza o mogućem naslednom opterećenju.

- Neke vrste karcinoma su veoma učestale, ali se mogu lako otkriti sprovođenjem trijažnih
testova. Razmaz brisa po Papanikolau-u detektuje karcinom grlića materice, mamografija je
nezaobilazan metod u dijagnozi raka dojke, digitalni pregled prostate kao i ispitivanje krvi na
prostata specifičan antigen (PSA) nezaobilazni su u dijagnostici karcinoma prostate.
Testiranje na prisustvo tumorskih markera sprovodi se čim postoji sumnja na tumor.

- Primenjuju se napredni metodi dijagnostike poput radiografskih metoda kompjuterizovane

tomografije, magnetske rezonanse i specijalnih skeniranja kostiju.

- Neinvazivne i invazivne metode (endoskopija, biopsije…) mogu biti od velike pomoći

21.12. Komplikacije tumora

Infekcije su najčešće komplikacije tumorskog oboljenja. Razlog ovome su kompromitovan

imunski sistem domaćina (bilo da je suprimiran usled terapije bilo da je oštećen), ali i
proteinska ukupna malnutricija. Komplikacije pri hirurškim zahvatima mogu rezultirati
infekcijama.
Bol je jedna od najtežih komplikacija i zahteva multidisciplinarni pristup u rešavanju. Kod
tumora obično nastaje kao rezultat pritiska i destrukcije tumorskog tkiva na zdravo tkivo i
posebno nerve i krvne sudove. Pritisak izaziva pojavu ishemije i sve njene prateće znakove,
a pritisak na nerv gubitak inervacije sa motornim i senzornim ispadima posebno bolom. Strah
i anksioznost pogoršavaju stanje bola kod obolelih jer stanje hroničnog stresa iscrpljuje
odbrambene mehanizme organizma.

Problem kompresije koji nastaje u organima koji ne mogu da se šire (lobanja i kosti) posebno
je težak. Razvoj tumora u lobanji (primarnog ili metastaza) praćen je veoma jakim
glavoboljama, često epileptičnim napadima i poremećajima svesti. Metastaze u kostima su
izuzetno bolne jer kancerske ćelije luče supstance koje razaraju i uništavaju okolne ćelije.

21.13. Lečenje tumora

Tumori se leče na više načina. Ne ulazeći u šire razmatranje lečenja kancera je dat
tabelarno (tabela 21-2).

Tabela 21-2. Terapija kancera način delovanja i neželjeni efkti

Terapija Način delovanja Neželjeni efekti

Hirurgija Smanjuje veličinu tumora do Bol; deformiteti
potpunog uklanjanja i smanjuje bol,
na vreme primenjena sprečava
nastanak metastaza, dijagnostičke
svrhe
Zračenje Uništava ćelije posebno one koje se Uništava i oštećuje
dele; stimuliše apoptozu; zaustavlja zdrave ćelije; depresija
ćelijski ciklus kostne srži;
deskvamacija kože
Hemoterapija Složeno delovanje na ćelijama sa Oštećuju i ubija normalne
zaustavljanjem ćelijskog ciklusa, a ćelije; anoreksija;
aktivnost može biti selektivna i nauzeja; depresija kostne
neselektivna srži
Imuno i bio terapija Aktiviranje imunog sistema domaćina Neki lekovi daju reakcije
da bolje prepoznaje i uništava tipa groznice
tumorske ćelije; specifično blokiranje
enzima i faktora rasta koji učestvuju u
metastaziranju;
22.0 POREMEĆAJI METABOLIZMA

Jelena Maličević

Da bi funkcionisali i održavali kompleksnu strukturu živi organizmi zahtevaju stalni utrošak

energije, te je stvaranje i utrošak energije inherentno svojstvo života. Energija se unutar
ćelije u određenim hemijskim reakcijama oslobađa i odmah ugrađuje u neke produkte, ili
prelazi u drugi vid (toplotnu, mehaničku...). Metabolizam čine sve hemijske reakcije u ćeliji u
kojima se stvara ili troši energija. Metabolizam se može podeliti na katabolizam i anabolizam.
Katabolizam podrazumeva sve reakcije razlaganja makromolekula u kojima se oslobađa
energija. Anabolizam predstavlja sve reakcije u kojima se troši energija radi sinteze velikih
molekula u kojima se konzervira energija. Između procesa stvaranja i procesa trošenja
energije postoji stalni kvantitativni odnos. Kvantitativni odnos stvorene i utošene energije se
naziva energetska ravnoteža ili energetski balans.

Ćelija ekstrahuje energiju koja je sadržana u hemijskim vezama nutritivnih molekula putem
oksidacije unutar mitohondrija. Hranljive materije koje su pogodne za energetsku ekstrakciju
su glukoza (dobija se varenjem ugljenih hidrata), amino kiseline (metabolizmom proteina) i
masne kiseline i glicerol (metabolizmom lipida). Svi ovi molekuli imaju složenu i uređenu
strukturu čije se hemijske veze ponašaju po zakonima termodinamike te raspolažu sa više
slobodne energije.

Proces u kome se hranljive materije kombinuju sa kiseonikom (oksiduju se) pri čemu se
prozvodi energija naziva se oksidativna fosforilacija. Oksidativna fosforilacija je enzimski
proces koji se odvija sekvencionalno (etapno) u mitohondrijama, a krajnji produkt je stvaranje
molekula adenozin trifosfata (ATP). ATP se nalazi u citoplazmi i nukleoplazmi svih ćelija i
obezbeđuje energiju za sve fiziološke procese u kojima se troši energija. Uz ATP još neka
fosfatna jedinjenja kreatinina, ili trifosfatna guanozin, citidin i uracil mogu da obezbede nešto
energije. Energijom dostupnom ćeliji raspolažu i tioestri (acetil i malonil koenzim A-CoA).
ATP ulazi u mnoge vezane hemijske reakcije obezbeđujući svojom hidrolizom fosfatnih
grupa potrebnu energiju, zbog čega se naziva energetskim novcem ćelija. Kako se
katabolički procesi razgradnje hranljivih materija stalno odvijaju, oslobođena energija se
koristi za obnavljanje rezervi ATP. U procesu katabolizma ugljenih hidrata centralno mesto
zauzima razlaganje glukoze. Ona predstavlja više od 80% svih prostih šećera koji se dobiju
varenjem ugljenih hidrata i njena katabolička razgradnja se završava u ciklusu limunske
kiseline (ovaj ciklus se još naziva Krebsovim ciklusom ili ciklusom trikarbonskih kiselina).
Ciklus limunske kiseline je i zajednički katabolički put razgradnje masnih kiselina, glicerola i
amino kiselina kada se koriste za energetske svrhe. Ciklus limunske kiseline se odvija u
mitohondrijama, po prirodi je auto katalitičan i predstavlja niz hemijskih reakcija u kojima se
acetilna grupa acetil-koenzima A razgrađuje do ugljendioksida i vodonika. Ciklus počinje i
završava sa oksalsirćetnom kiselinom tako da se neprekidno ponavlja. Acetil CoA predstavlja
zajedničku sponu metaboličkih puteva ugljenih hidrata, lipida i proteina. Ovo je veoma važno
jer se svi metabolički putevi završavaju na njegovoj razgradnji što omogućava da se oni
ukrštaju i po potrebi dopunjavaju sintetišući jedne grupe organskih supstanci iz druge grupe.

Razmena materije i energije između organizma i spoljašnje sredine odvija se preko

metabolizma ugljenih hidrata, masti i belančevina i bilo koji poremećaj u njihovim
metaboličkim putevima dovešće do poremećaja ove razmene. Metabolički put neke materije
počinje njenim unos ili sintezom, nastavlja se varenjem (digestijom) i apsorcijom u
 digestivnom traktu, transportom krvlju i transportom preko ćelijskih membrana do mesta gde
se iskorišćava kao nutritijent ili energent. Kada se naruši bilo koja karika na metaboličkom
putu neke materije nastaju patofiziološki poremećaji koji imaju posledice na ceo
metabolizam. U zavisnosti od prirode metaboličkog oštećenja uopšteno poremećaje
metabolizma možemo podeliti na:

 Poremećaje ishrane (malnutricija)

 Poremećaje varenja (maldigestija)

 Poremećaje apsorcije (malapsorcija)

 Poremećaje transporta krvlju

 Poremećaje membranskog transporta ćelija

 Poremećaje ćelijskog metabolizma

 Poremećaje uklanjanja otpadnih produkata (ekskrecija)

 Poremećaje oksidativnog stanja organizma i

 Poremećaje nervne i humoralne regulacije metabolizma.

O svakom od pomenutih poremećaja dalja razmatranja će biti data u okviru diskusije o

poremećajima metabolizma ugljenih hidrata, masti i belančevina.

22.1. Apsorpcija i poremećaji apsorpcije ugljenih hidrata

Ugljeni hidrati se nalaze u hrani u obliku polisaharida, disaharida i monosaharida. Njihova

razgradnja počinje već u usnoj duplji dejstvom enzima ptijalina na skrob. Nastavlja se
razgradnjom u želucu, zatim u tankom crevu dejstvom enzima egzokrinog pankreasa,
amilaze koja razlaže skrob do maltoze, D-glukoze i α-limit dekstrina. Na površini crevnih
resica nastavlja se dalja razgradnja pod uticajem izlučenih enzima na jednostavnije oblike:
maltozu razgrađuje maltaza (ima 6 tipova), izomaltaza razlaže α-limit-dekstrin, postoje dva
tipa saharaze za saharozu i dva tipa laktaza za laktozu. Apsorpcija glukoze i galaktoze je
energetski zavisan proces, dok se pentoza i fruktoza apsorbuju mehanizmom pasivne
difuzije. Poremećaji apsorpcije se dele na urođene i stečene.

Urođeni poremecaji apsorpcije ugljenih hidrata

 Malapsorpcija glukoze i
galaktoze
Malapsorpcija laktoze
Malapsorpcija saharoze
Malapsorcija saharoze i
izomaltoze
Nedostatak nosača u Stolica je uredna
membrani crevne ćelije
Nedostatak laktaze (2 tipa) Dijareja
Nedostatak saharaze Dijareja
Nedostatak saharaze i Dijareja
izomaltaze

Stečeni poremećaji apsorpcije ugljenih hidrata

Malapsorcpija laktoze Deficit laktaze Dijareja, fermentacija

Malapsorcija disaharida
ugljenih hidrata u GIT-u,
gasovi,mlečna kiselina
Deficit disaharidaza Dijareja, fermentacija
ugljenih hidrata u GIT-u
Celijakija, Whippel-ova
bolest, limfomi GIT,
mukoviscidoze,
nebakterijeske dijareje kod
dece

22.2. Poremećaji metabolizma glukoze

Poremećaji metabolizma glukoze mogu biti praćeni

 hiperglikemijom (povećanom koncentracijom glukoze u krvi)

 hipoglikemijom (smanjenom koncentracijom glukoze u krvi)

HIPERGLIKEMIJE

Svetska zdravstvena organizacija dala je 1985. godine sledeću klasifikaciju hiperglikemija

(diabetes mellitus-a i njemu sličnih stanja):

1. DIABETES MELLITUS
I Tip 1 dijabetesa (IZDM, IDDM)

II Tip 2 dijabetesa (INZDM, INDDM)

-NIDDM gojaznih osoba

-NIDDM mršavih osoba

III Diabetes mellitus udružen sa malnutricijom (MRDM)

- diabetes mellitus fibrokalkuloznog pankreasa

- diabetes mellitus u proteinskoj deficijenciji

IV Drugi sekundarni ili udruženi fenomeni:

- bolesti pankreasa,

- endokrinopatije,

- infekcije,

- lekovi i hemijska sredstva,

- abnormalnosti sinteze i sekrecije,

- abnormalnosti insulinskih receptora,

- genetski sindromi.

2.DRUGE KATEGORIJE

- smanjena tolerancija glukoze (IGT – impaired glucose tolerance),

- gestacijski diabetes mellitus (GDM).

22.3. Diabetes mellitus

Dijabetes melitus predstavlja sindrom poremećaja metabolizma ugljenih hidrata, masti i

belančevina praćen hiperglikemijom koja može biti posledica smanjene sekrecije insulina ili/i
smanjenog biološkog dejstva insulina.

Za razliku od stare klasifikacije u novoj dva glavna oblika diabetes mellitus tip 1 i diabetes
mellitus tip 2 ne nose nazive kao ranije, insulin zavisni i insulin nezavisni dijabetes.
Glavni mehanizmi nastanka hiperglikemije kod dijabetes melitusa mogu se podeliti u tri
grupe:

 Autoimunski insulitis
 Insuliska rezistencija
 Svi ostali mehanizmi

- smanjena sekrecija insulina usled razaranja egzokrinog pankreasa kod

pankreatititsa, tumora, trauma, pankreatektomije i dr.

- endokrinopatije kod kojih je pojačano stvaranje antagonističkih hormona

(akromegalija, Cushing Sy, hipertireoza, feohromocitom, glukagonom),

- lekovi i toksini: glikortikoidi, ACTH, diazoksid, inhibitori proteaza, beta

adrenergički agonisti, tiazidni diuretici, rodenticid vacor, pentamidin, fenitoin,
aloksan i dr.

- Infekcije ( citomegalovirus, coxsachie virus, kongenitalna rubela i dr.),

- abnormalnosti sinteze i sekrecije insulina: insulinopatije, mitohondrijalni

poremećaji

- abnormalnosti insulinskih receptora: tip A insulinske rezistencije,

leprechaunism, lipoatrifični diabetes mellitus, Rabson-Mendenhall-ov sindrom
i

- genetski sindromi: mišićna distrofija, glikogenoza tip 1, cistična fibroza,

DIDMOAD sindrom (DI – Diabetes Insipidus, DM – Diabetes Mellitus, OA –
Optic Atrophy, D

22.3.1. Autoimuni insulitis

Autoimuni proces koji se odvija u Langerhansovim ostrvcima pankreasa je u

osnovi poremećaja kod diabetes mellitus-a tip 1 i diabetes mellitus tip 2 negojaznih osoba.
Ovaj proces je sporijeg toka kod tipa 2 DM negojaznih osoba što uslovljava kasnije i sporije
ispoljavanje.

Osobe kod kojih se javlja poseduje genetska predispoziciju (ekspresija HLA DR 3 i 4, HLA A
1,2 i HLA B 8,15). Još nije otkriveno šta pokreće autoimuni proces, odnosno da li je “okidač”
toksin, virus, abnormalna sekrecija citokina i dr. Mogući mehanizmi započinjanja autoimunog
procesa su:

- oslobadjanje “skrivenih” proteina iz β ćelija koje imuni sistem ne prepoznaje,

reaguje na njih kao na strane, odnosno usmera imuni odgovor protiv njih,

- beta ćelije postaju nalik antigen prezentujućim ćelijama koje eksprimiraju

molekule II klase MHC molekula, s’tim što perzentuju sopstvene antigene,
 - genetski uslovljena abnormalnost u građi β lanca II klase MHC i produkcija
molekula II klase koji je odgovoran za pokretanje autoimunog procesa.

Destrukcija beta ćelija je posledica ćelijskog imunog odgovora, dok stvorena autoantitela
(ICA, AIA, anti-GAD, anti-IA2) nemaju značajniju ulogu i patogenezi. Za normalno
funkcionisanje organizma dovoljno je 10-30% funkcionalnog kapaciteta endokrinog
pankreasa. Ispod ovih vrednosti javljaju se metabolički poremećaji. Najčešće se javlja
metabolička ketoacidoza. Period od pojave prve metaboličke kompenzacije do potpune
destrukcije svih beta ćelija može trajati nekoliko dana do nekoliko godina (engl. honeymoon).

22.3.2. Insulinska rezistencija

Smanjena osetljivost na insulin nalazi se u osnovi poremećaja kod tipa 2 diabetes mellitus-a
gojaznih osoba. Ona može biti posledica abnormalne sinteze i sekrecije insulina, dejstva
faktora iz cirkulacije, poremećaja u građi receptora za insulin, postreceptorskih defekata koji
su najčešći i na kraju abnormalnosti nosača za glukozu.

Zbog smanjene rezistencije na insulin dolazi do hiperglikemije na šta organizam odgovara

povećanim stvaranjem insulina. Visok nivo insulina povećava retenciju tečnosti u tubulima
bubrega dovodeći do hipertenzije, stimuliše proliferaciju endotela i vaskularnog glatkog
mišića podstičući aterosklerozu, povećava stvaranje VLDL frakcije u jetri i
hipertrigliceridemiju, smanjen nivo HDL holesterola. Tako hiperinsulinemija posredno ili
neposredno dovodi do: dislipidemije, gojaznosti, arterijske hipertenzije, hiperkoagubilnosti
krvi, hiperurikemije, endotelne disfunkcije. Ovi poremećaji spadaju u aterogene faktore rizika
i svi zajedno čine metabolički sindrom X. Kod osoba sa ovim poremećajima ateroskleroza se
mnogo brže razvija i javljaju se ranije vaskularne komplikacije (infarkt miokarda,
cerebrovaskularni inzult i dr.). Svemu ovome doprinosi i neadekvatan način života: fizička
neaktivnost, loše navike u ishrani, pušenje, alkohol, stres...

Vremenom hiper insulinemija prelazi u hipoinsulinemiju zbog iscrpljenja endokrinog

pankreasa (amilinska degeneracija endokrinog pankreasa). Javlja se manifestna
hiperglikemija. U početku je povećana glikemija našte (IFG), odnosno smanjena tolerancija
glukoze (IGT), da bi se kasnije razvila stalna hiperglikemija.

Kod osoba sa dijabetesom usled glikozurije (prisustva glikoze u urinu) postoji poliurija
(povećana količina izlučenog urina). Usled poliurije, odnosno hiperosmotskog stanja javlja
se osećaj žeđi, polidipsija (povećano unošenje tečnosti) i zamagljenje vida. Postoji gubitak u
telesnoj težini pored normalnog ili povećanog apetita. Troše se depoi glikogena, triglicerida i
na kraju dolazi do gubitka mišićne mase, kada aminokiseline prelaze u glukozu i ketonska
tela. Malaksalost se javlja zbog smanjenog volumena plazme, gubitka kalijuma i katabolizma
proteina mišića.

Testovi koji se koriste za dijagnozu diabetes mellitus-a su:

- glikemija našte veće od 7,0mmol/l

- glikemija u bilo koje doba dana veća od 11,1mmol/l

 - glikemija posle oralnog unosa glukoze, oralni test opterećenja glukozom
(OGTT).

Posle unosa 75 g glukoze, određuje se glikemija u 0 i 120 minutu.

stadijumi Glikemija 0 min Glikemija 120 min

normalno <6,1 mmol/l <7,8mmol/l
Narušena homeostaza 6,1 mmol/l-7,0mmol/l 7,8mmol/l-11,1mmol/l
glukoze
Diabetes Mellitus >7,0mmol/l >11,1mmol/l

Pored ovih testova postoje i drugi kojima se dobijaju detaljnije informacije o etilologiji bolesti
ili kojima se stiče bolji uvid o kontroli glikoregulacije.

22.3.3. Komplikacije

Komplikacije se dele na akutne i hronične.

Akutne komplikacije su: dijabetesna ketoacidoza, dijabetesno hiperosmolalno neketogeno

stanje i laktatna acidoza.

Dijabetesna ketoacidoza je posledica je disbalansa u ravnoteži insulina i kontraregulatornih

hormona kad je povećan nivo kontraregulatornih hormona (stres, infekcija, trudnoća).Postoji
stimulacija glikogenolize i glikoneogeneze na nivou jetre, a smanjeno je iskorišćavanje
glikoze na nivou perifernog tkiva jer nedostaje anabolička aktivnost insulina. Hiperglikemija
izaziva intracelularnu dehidrataciju, a usled glikozurije (do koje dolazi kada vrednost glikoze
u krvi pređe 10mmol/l, bubrežni prag) dovodi do opšte dehidratacije usled osmotske diureze.
Zbog specifičnog gladovanja ćelija za glikozom, stimulacije lipolize stvara se acetil-koenzima
A koji zbog nedostatka oksalacetata čiji je glavni izvor glikoza, ne ulazi u krebsov ciklus, već
se stvaraju ketonska tela. Tako nastaje metabolička acidoza zbog koje K+joni izlazi iz ćelija,
a ulaze H+ joni. Postoji ekstracelularna hiperkalemija iako postoji smanjenje ukupne količine
K, Na i fosfora u organizmu.

Dijabetesno hiperosmolalno neketogeno stanje se karakteriše hiperglikemojim,

dehidratacijom, depresijom CNS, pri čemu nema ketogenoze jer postoji određena sekrecija
insulina. Međutim prisutni su drugi poremećaji koji pored neregulisane glikemije dovode
takođe do dehidratacije: povraćanje, primena diuretika i smanjen unos tečnosti i dr.

Laktatna acidoza je kliničko stanje u kojem pored mateboličke acidoze postoji porast nivoa
laktata u krvi iznad 5mmol/l. Može biti posledica povećanog stvaranja laktata ali i smanjenog
iskorišćavanja laktata u stanjima hipoksije, oštećenja jetre, smanjene aktivnosti piruvat-
dehidrogenaze (hipovitaminoza B1, nedostatak insulina), povećanog stvaranja NADH,
smanjene koncentracije NAD+, kod primene bigvanidina, antidijabetčkog preparata koji
dovodi do smanjenja oksidativnog metabolizma u mitohondrijama.
Hronične komplikacije se jos nazivaju kasne, vaskularne jer su promenama zahvaćeni krvni
sudovi. Dele se prema veličini zahvaćenih krvnih sudova na mikrovaskularne i
makrovaskularne komplikacije.

Mikrovaskularne komplikacije su: retinopatija, neuropatija i nefropatija.

Makrovaskularne komplikacije su: koronarna bolest,cerebrovaskularna bolesti i periferne

vaskularne bolesti.

Hiperglikemija dovodi do promena na malim krvnim sudovima. Srukturalne promene u okviru

mikroangiopatija (zadebljanje bazalne membrane, suženje arterija, izvijuganost vena,
neovaskularizacija) izazivaju mnogobrojne funkcionalne poremećaje u mikrocirkulaciji,
odnosno javlja se abnormalno funkcionisanje organa (retinopatija, neuropatija i nefropatija).
Mehanizmi preko kojih hiperglikemija dovodi do oštećenja krvnih sudova su:

- hipoksija

- redukovana mikrovaskularna hiperemija, pri glikemijama od 5,5 do 7,8 mmol/l

- alternativni putevi metabolizma glukoze: poliol put (sinteza sorbitola koji

direktno i indirektno deluje toksično) i glukozaminski put (kada se aminogrupa
prenosi na fruktozu, a hidrolizom se dobija glikozamin koji izaziva “glikoznu
toksičnost” i daljim metabolisanjem do UDP-N-acetilglukozamin ulazi u sastav
sijalinske kiseline, gangliozida, glikoproteina, glikolipida i proteoglikana i
dovodi do zadebljanja bazalne membrane)

- neenzimska glikozilacija i fruktozilacija proteina (neenzimsko vezivanje

redukovanih ugljenih hidrata za aminogrupe proteina i drugih makromolekula)
odvija se kaskadno kroz tri etape:

1. Izgradnja aldimina (Schiff-ove baze) – rani, reverzibilni produkti

2. Izgradnja fruktozilina, FL (Amadori-jevi produkti) – rani, nešto manje

reverzibilni

3. izgradnja završnih produkata glikozilacije, AGE (engl. Advanced glycation end

products, Maillard-ovi produkti)

Produkti glikozilacije i fruktozilacije izazivaju različite efekte koji zahvataju ekstracelularne

proteine, membranske receptore i intracelularne strukture. Usled dejstva na estracelularne
proteine dolazi do zadebljanja bazalne membrane, taloženja glikoziliranih proteina u bazalnoj
membrani (albumina i imunoglobulina M i G), postojanja izmenjenih lipoproteina
(glikozilovani LPL) i disfunkcije endotela. Promene na nivou receptora na monocitni-
makrofagnim ćelijama i endotelnim ćelijama dovode do različitih imunomodulatornih efekata.
Dejstvo na nukleinske kiseline ima za posledicu poremećaje u ekspresiji gena.

22.4. Hipoglikemija
Hipoglikemija je kliničko stanje u kojem je nivo glikoze u krvi ispod 3,0 mmol/l. Kako će se
ispoljiti zavisi od nivoa šećera, ali i od brzine opadanja šećera u krvi. Na smanjenje šećera u
krvi reaguju organi koji su najosetljivi na njegov nedostatak (mozak). Aktiviraju se
kompenzatorni mehanizmi koji nastoje da održe normalan nivo glikoze. Tu spada
razdraženje simpatikusnog nervnog sistema i oslobadjanje kontraregulatornih hormona koji
ostvaruju efekte suprotne insulinu (glikokortikoidi, kateholamini, glukagon, STH). Kod brzog
smanjenja glukoze javljaju se vegetativni poremećaji: preznojavanje, drhtanje, tahikardija,
malaksalost, mučnina, povraćanje. Posle toga se javljaju znaci neuroglikopenije (smanjenje
koncentracije glukoze u mozgu), od poremećaja kognitivnih fukcija do grčeva i kome u
krajnjoj meri. Prilikom sporog smanjenja vrednosti glukoze u krvi prvo se javljaju blagi znaci
neuroglikopenije, zatim simptomi aktivacije simpatikusnog nervnog sistema i ukoliko se
hipoglikemija produbljuje može doći do kome. Etiološka klasifikacija hipoglikemija:

1. Hipoglikemije našte
2. Postprandijalne hipoglikemije (stimulativne, reaktivne)
3. Prividne (factitia) ili lažne hipoglikemije
4. Hipoglikemije u dečijem uzrastu

1.Hipoglikemija našte se javlja posle perioda neuzimanja hrane. Ovde spadaju

hipoglikemije usled hipersekrecije insulina, oboljenja jetre, endokrinopatija (praćenih
smanjenjem kontraregulatornih hormona), tumora, smanjenog uzimanja ili nedovoljnih zaliha
ugljenih hidrata, autoimunskih bolesti i uzimanja lekova (oralnim antidijabeticima i insulinom).

Hipersekrecijom insulina usled adenoma, karcinoma i hiperplazije ostrvaca pankreasa

prevazilazi se potreba organizma za ovim hormonom i posledično se javlja hipoglikemija.

Kod oštećenja jetre smanjene su glikogenske rezerve i neomogućena je glikoneogeneza,

tako da jetra nije u mogućnosti da obavlja svoju funkciju ,,glikostata”. Smanjena je razgradnja
insulina i dolazi do hipoglikemije.

Tumori koji troše velike količine glukoze za svoj metabolizam, organizam ostavljaju bez ovog
metaboličkog supstrata zbog čega se razvija hipoglikemija.

Autoimunska oboljenja praćena stvaranjem antiinsulinskih antitela dovode do hipoglikemije.

Vezujući se za insulin stvaraju imunske komplekse i onemogućavaju njihovo vezivanje za
insulinske receptore. Kada ovi kompleksi disociraju, u krvi se odjednom javlja velika količina
insulina zbog čega dolazi do hipoglikemije. Hipoglikemija može biti izazvana antitelima koja
se vezuju za insulinske receptore i vrše stimulaciju.

2. Postprandijalne hipoglikemije se javljaju posle uzimanja hrane. Dele se na:

- Idiopatske

- Alimentarne (Dumping sindrom)

- Perdijabetične funkcionalne hipoglikemije

Kasni Dumping sindrom kod osoba posle resekcije želuca se karakteriše brzim prolaskom i
apsorpcijom ugljanih hidrata, što izaziva povećano lučenje insulina i sledstveno hipolikemiju.

Predijabetična funkcinalna hipoglikemija se javlja kod osoba sa naslednom sklonošću za

razvoj diabetes mellitus-a tip 2. U osnovi poremećaja je smanjena i odložena prva faza u
lučenju insulina, faza oslobađanja preformiranog insulina, dok je druga faza oslobađanja
novosintetisanog insulina pojačana i produžena.

3. Prividne ili lažne hipoglikemije

Osobe koje uzimaju insulin kad ne postoje indikacije za njegovu primenu imace povećane
vrednosti insulina u krvi, dok će vrednosti C-peptida, koji se normalno luči sa insulinom u
organizmu, biti smanjene kod egzogeno unetog insulina.

Kod neindikovane primene preparata sulfonilureje u krvi će biti povišen C-peptid, ali
toksikološke analize će pokazati prisustvo nekog od preparata sulfonilureje.

Lažno smanjene vrednosti glukoze postoje kod povećanog broja krvnih ćelija (policitemija
rubra vera, leukemija).

5.Hipoglikemija u dečijem uzrastu

- Kod novorođenčadi majki koje obole od diabetes mellitus-a zbog stalne stimulacije u
hiperglikemijskoj sredini dolazi do hiperfunkcije insularnog aparata. Posle rađanja se
javlja hipoglikemija.

- Kod glikogenoza zbog nemogućnosti glikogenolize dolazi do hipoglikemije.

- Usled abnormalnosti raspoloživih supstrata za glikoneogenezu.

22.5. Nedijabetičke meliturije

Galaktozemija

Galaktoza i glikoza grade laktozu. Galaktozemija je autozomno recesivno nasledni

poremaćaj metabolizma u kojem usled nedostatka enzima koji učestvuje u razgradnji
galaktoze dolazi do nagomilavanja nerazgrađene galaktoze ili njenih razgradnih produkata.
Postoje tri oblika zavisno od enzima koji je deficitaran (galaktoza-1-fosfo-uridil-transferaza,
galaktokinaza i uridil-4-epimeraze) Obavezna je dijeta u kojoj nema mleka i mlečnih
proizvoda.

Fruktozurija
Postoje dva oblika. Nasledno recesivni poremećaj kod koga urođeni defekt enzima fruktozo-
1-fosfat aldolaze ima za posledicu nagomilavanje fruktozo-1-fosfata u jetri. Fruktozo-1-fosfat
inhibiše fosforilazu, pa se zbog smanjenog nivoa glikoze javlja hipoglikemija. Osoba reaguje
na uzimanje fruktoze simptomima od strane GIT-a, pa je dijeta u kojoj nema fruktoze je
obavezna. Kod osoba koje nisu na dijeti javlja se mentalna zaostalost, ciroza jetre.

Kod poremećaja koji nastaje usled defekta fruktokinaze, unesena fruktoza biva izlučena iz
organizma i ovaj poremećaj je bez kliničke manifestacije.

Pentozurija

Prisutan je nedostatak ksilol dehidrogenaze. Ovaj poremećaj je bez posledica.

Renalna glikozurija

Deli se na izolovane i udružene sa drugim poremećajima. Izolovana može biti posledica

smanjenog kapaciteta tubularne reapsorpcije glukoze (tip A) ili posledica smanjenog praga
za glukozu u pojedinim tubulima dok je ukupan kapacitet tubularne reapsorpcije glukoze
normalan (tip B). Glikozurija postoji kod Fanconi-jevog sindroma, gde su prisutni
aminoacidurija, proteinurija, fosfaturija. Javlja se kod Wilson-ove bolesti, akutne tubularne
nekroze, tubulointersticijskog nefritisa, ređe glomerulonefritisa.

22.6. Glikogenoze

Glikogenoze su metabolički poremećaji glikogena koji nastaju zbog nasledno uslovljenih

enzimskih defekata u metabolizmu glikogena. Postoji osam tipova glikogenoza. Detaljnije su
opisane u drugom poglavlju.

23.0. METABOLIZAM MASTI

Jelena Maličević

Masti koje se nalaze u organizmu su delom egzogenog porekla (potiču iz hrane), a delom
endogenog porekla(sintetisane su u organizmu). Masti prisutne u organizmu su:

- triacilgliceroli (trigliceridi, TAG), estri alkohola glicerola i masnih kiselina,

- masne kiseline mogu biti nezasićene (arahidonska, oleinska, linolna i linoleinska

kiselina) i zasićene (stearinska i palmitinska). Arahidonska, linolna i linoleinska
 kiselina spadaju u esencijalne masne kiseline koje ne mogu da se sintetišu u
organizmu,

- Steroidi (hormoni, vitamini, holesterol, žučne kiseline),

- fosfolipidi se nalaze u obliku: glicerofosfatida (fosfatidna kiselina i fosfatidil estri),

sfingomijelina (sastoje se iz masnih kiseina, fosforne kiseline i sfingozina) i
cerebrozida (sastoje se iz masnih kiselina, galaktoze i sfingozida).

Vrsta lipida Koncentracija (mmol/l)

Ukupni holesterol <5.2

HDL-holesterol muškaci >1,3 žene >1,5

LDL-holesterol <3,5

Trigliceridi <1,7

Fosfolipidi 2,09-3,59

Slobodne mas. kiseline 0,09-0,60

Masti se transportuju u obliku lipoproteina kroz telesne tečnosti.

Tipovi lipoproteina Aterogeni efekat

Hilomikroni (HM) mali proaterogeni

Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL) veliki proaterogeni

Lipoproteini intermedijarne gustine (IDL) veliki proaterogeni

Lipoproteini male gustine (LDL) izraziti proaterogeni

Lipoproteini velike gustine (HDL) antiaterogeni

 Slika 23-1. Građa lipoproteina male gustine (LDL). Spolja
je hidrofilni omotač koga čine apoproteini, fosfolipidi
slobodni holesterol. Unutra se nalazi hidrofobno jezgro
sačinjeno od triglicerida i holesterolskih estara.

Lipoproteini se sastoje iz lipida i glikoproteina koji se još zovu apoproteini. Postoji više klasa
apoproteina (od A do H), a svaka klasa ima podklase ( klasa A podklase I i II, klasa B
podklase B-48 i B-100, klasa C podklase I, II i III). Apoproteini obezbeđuju fizičko-hemijsku
stabilnost lipoproteina, neki su kofaktori za pojedine enzime koji učestvuju u metabolizmu
lipoproteina i vezuju se za specifične receptore na površini pojedinih ćelija.

Lipoprotein se sastoji iz hidrofobnog jezgra i hidrofilnog omotača čiji je hidrifilni deo okrenut
prema spoljašnosti, a hidrofobni deo prema unutra, odnosno hidrofobnom jezgru. Hidrofobno
jezgro čine trigliceridi i esterifikovani holesterol. Spoljašnji hidrofilni (polarni) deo sačinjavaju
apoproteini, fosfolipidi i neesterifikovani holesterol (slika 23-1).

Lipidi egzogenog porekla se ugrađuju u hilomikrone i dospevaju na periferiju. Hilomikroni imaju

poluživot od 5 -15 min, tako da se zadržavaju u plazmi nekoliko sati posle obroka. Razgradnja
hilomikrona se odvija u kapilarima perifernog tkiva (masnog i mišićnog tkiva) pod dejstvom
lipoproteinske lipaze (LPL), za čiju aktivaciju je potreban kofaktor Apo CII(koji HM dobijaju od
HDL-a) i insulin. Dobijene masne kiseline i monogliceridi se u adipocitima reesterifikuju u
trigliceride i deponuju, a u mišićnim ćelijama služe kao izvor energije.

Preostali lipoprotein se naziva hilomikronski ostatak, koji nastavlja metabolisanje u perifernim

tkivima. Pod uticajem lizozomskih enzima hepatocita hilomikronski ostatak se razgrađuje, a
oslobođeni holesterol se jednim delom konvertuje u žučne kiseline (koje se izlučuju preko
bilijarnog sistema), drugim delom se u neizmenjenom obliku izlučuje preko bilijarnog trakta i
treći deo se reesterifikuje u VLDL.

Za razliku od HM koji sadrže egzogene trigliceride, VLDL sadrži endogene trigliceride.

Takođe se razgrađuje pod dejstvom LPL-a. IDL koji preostane, jednim delom biva uklonjen
preko jetre (kao i hilomikronski ostatak kod HL), a drugi deo nastavlja metabolisanje u
perifernim tkivima i pri čemu nastaje LDL. LDL čestice služe za prenos holesterola u
periferna tkiva. HLD-čestice važne su i za egzogeni i endogeni put metabolisanja lipida. One
omogućavaju esterifikaciju i preuzimanje slobodnog holesterola iz cirkulacije (posredstvom
enzima LCAT - lecitin- holesterol acil-transferaze), kao i prenos esterifikovanog holesterola
na druge lipoproteine (posredstvom CETP – transpornog proteina estara holesterola).

Poremećaji metabolizma masti se mogu podeliti na:

- poremećaje digestije i apsorpcije

- poremećaje koncentracije masti u krvi

- lipidoze

23.1. Poremećaji digestije i apsorpcije masti

Glavna karakteristika ovih poremećaja je steatoreja (masna stolica). Do poremećaja može

doći zbog:

- nedostatka žučnih kiselina ili postajanja prekida u enterohepatičkoj cirkulaciji

(posthepatički ikterus, patološka bakterijska flora, resekcija tankog creva,
bilodigestivne fistule)

- nedostatak lipaze ili njena inaktivacija (Zollinger-Ellison-ov sindrom)

- smanjena resorptivna površina (malapsorptivni sindrom)

- hiperkorticizam

- opstrukcija limfnih sudova (limfoproliferativne bolesti, TBC, Whippel-ova

bolest)

23.2. Poremećaji koncentracije masnoća u krvi

U ove poremećaje spadaju povećane vrednosti lipida u krvi (hiperlipidemije), smanjene

vrednosti lipida u krvi (hipolipidemije) i izmenjen odnos između pojedinih frakcija
(dislipidemije). Prema uzroku se dele na primarne poremećaje koji su genetski determinisani
i sekundarne poremećaje koji su stečeni tokom života. Mogu se podeliti prema vrsti lipida i
lipoproteina čije su koncentracije izmenjene(Fredrickson-ova klasifikacija).
Fredrickson-ova klasifikacija hiperlipidemija:

TIP Naziv Poremećaj

I Nedostatak LPL nedostatak LPL

II Porodična hiperholesterolemija deficit B/E receptora

Porodična kombinovana povećano stvaranje TAG i tHOL

Hiperholesterolemija

III Porodična disbetalipoproteinemija povećano stvaranje VLDL, promene Apo E

IV Porodična hipertrigliceridemija povećano stvaranje VLDL

V Mešovita hiperlipoproteinemija mnogostruki genski ispadi

23.2.1. Primarni poremećaji koncentracije masnoća u krvi

Ovi poremećaji dovode po povećanja vrednosti holesterola i/ili triglicerida u plazmi. Dele se
na:

- primarne hiperholesterolemije,

- primarne hipertrigliceridemije,

- primarne kombinovane hiperlipoproteinemije i

- retki autozomno recesivni poremećaji lipoproteina.

23.2.2. Primarne hiperholesterolemije

Primarne hiperholesterolemije su posledica različitih defekata u metaboličkom putu

holesterola i glavna karakteristika im je povećanje koncentracije holesterola u plazmi.

Porodična hiperholesterolemija se nasleđuje autozomno dominantno i zastupljena je u

populaciji sa 0,2%. Posledica je defekta gena odgovornog za sintezu LDL receptora (Apo B,
E receptora). Javljaju se različiti poremećaji koji dovode do smanjenja endocitoze LDL,
povećanja ukupnog i LDL-holesterola u krvi, aktivacije alternativnog puta uklanjanja LDL
(preko receptora “čistača”), formiranja nakupina ekstracelularno istaloženog holesterola u
subendotelu krvnih sudova (ateroskleroza), tetivama(ksantomi), vezivnom tkivu (periorbitalni
predeo – ksantelazme, rožnjača – arcus corneae) i aktivacije endogene sinteze holesterola.
Najveća opasnost leži u ubrzanom razvoju ateroskleroze čije se komplikacije, kao što je
infarkt miokarda, javljaju već u drugoj deceniji kod homozigota.

Porodični defekt Apo B-100 je posledica tačkaste mutacije zbog čega je otežano vezivanje
LDL za receptore. Javljaju se isti patofiziološki procesi kao kod porodične
hiperholesterolemije.

Kod poligenske hiperholesterolemije postoji više defekata u metaboličkom putu holesterola:

poremećaj apsorpcije holesterola, endogene sinteze holesterola i sinteze žučnih kiselina.
Javlja se kod 5% stanovništva. Karakteriše se povećanim vrednostima holesterola,
ubrzanim razvojem aterogeneze, bez nastanka ksantoma i ksantelazmi.

Porodična hiperalfalipoproteinemija se odlikuje povećanim vrednostima HDL, a ateroskleroza

se ređe javlja kod ovog tipa.

Bolesti akumulacije holesterolskih estara imaju u osnovi smanjenu aktivnost hidroksilaze estara
holesterola. Karakterišu se povećanjem nivoa LDL-holesterola, smanjenjem nivoa HDL-
holesterola, prevremenom aterosklerozom i uvećanjem jetre i slezine (hepatosplanomegalija)
zbog nakupljanja estara holesterola.

23.2.3. Primarne hipertrigliceridemije

Porodični deficit lipoproteinske lipaze je autozomno recesivno oboljenje. Postoji poremećena

aktivnost enzima lipoproteinske lipaze. Zbog smanjene aktivnosti lipoproteinske lipaze
postoji:

1. Lipemija usled povećanja nivoa hilomikrona

2. Recidivirajući pankreatitis zbog stalne hiperhilomikronemije

3. Deponovanje u ćelijama mononukleusnog fagocitnog sistema (histiocitima kože –

ksantomi, jetri i slezini što dovodi do njihovog uvećenja – hepatosplenomegalija,
kostnoj srži što je praćeno pojavom „penastih ćelija”).

Porodični deficit Apo CII se nasleđuje autozomno recesivno i karakteriše se smanjenom

aktivnošću LPL-a zbog čega je onemogućena razgradnja hilomikrona i VLDL, a njihove
vrednosti su povećane u plazmi. Ispoljava se kao hiperlipidemija tipV, ređe tip I.

Porodična hipertrigliceridemija je autozomno dominantno oboljenje koje se manifestuje u

pubertetu. Postoje dva oblika: porodična hiperlipidemija tip IV gde je povećana sinteza i
smanjena razgradnja VLDL (aktivnost LPL je normalna) i porodična hiperlipidemija tip V koja
se ispoljava kasnije slično tipu IV, osim što su češći pankreatitisi i eruptivni ksantomi.

Prisustvo inhibitora lipoproteinske lipaze se ispoljava kao hiperlipoproteinemija tip I.

Porodični deficit hepatične lipaze se odlikuje stvaranjem HDL sa povećanim sadržajem

triglicerida. Osim toga postoji ubrzan razvoj ateroskleroze, ksantomi, arcus corneae i
palmarne strije.
23.2.4. Primarne kombinovane hiperlipoproteinemije

Karakterišu se visokim nivoom holesterola i triglicerida u plazmi. Ovde spadaju dva tipa.

Porodična disbetalipoproteinemija je posledica nefunkcionalnog Apo E koji je neophodan za

otklanjanje hilomikrona i IDL preko jetre. Posledično se javlja povećanje nivoa holesterola i
triglicerida. Kod muškaraca se javlja posle druge decenije, a kod žena posle menopauze.
Ispoljava se prevremenom aterosklerozom, ksantomima, palmarnim strijama.

Porodična mešana hiperlipoproteinemija se ispoljava povećanjem VLDL

(hiperlipoproteinemija tip IV), povećanjem LDL (hiperlipoproteinemija tip IIa) ili oba
(hiperlipoproteinemija tip Iib).

23.2.5. Retki autozomno recesivni poremećaji lipoproteina

Kod abetalipoproteinemija postoji potpuni nedostatak Apo B zbog čega izostaje sinteza
hilomikrona i VLDL. Smanjen je nivo holesterola, triglicerida, HM, VLDL i LDL u plazmi. Postoji
malapsorpcija masti i posledično steatoreja, malapsorpcija liposolubilnih vitamina (zbog čega se
javlja neuropatija, ataksija, miopatija), poremećen je odnos lipidnih frakcija u membranama ćelija i
prisutna je akantocitoza eritrocita.

Hipobetalipoproteinemija je autozomno recesivno oboljenje i posledica smanjene sinteze

Apo B. Kod homozigota se javljaju tegobe slične, ali blaže nego kod obolelih od
abetalipoproteinemije.

Tangier-ova bolest je uzrokovana nedostatkom Apo AI i Apo CIII. Smanjen je nivo

holesterola, kao i HDL-a, a povećan nivo triglicerida. Formiraju se abnormalne partikule
hilomikronskih ostataka koje bivaju fagocitovane od strane mononukleunsnog fagocitnog
sistema. Klinički se manifestuje uvećanjem jetre i slezine, zamućenjem rožnjače,
polineuropatijom i uvećanim i narandžasto prebojenim krajnicima. Javlja se u detinjstvu i nije
praćena preranim razvojem ateroskleroze.

Porodični deficit LCAT se karakteriše nakupljanjem neesterifikovanog i esterifikovanog

holesterola. Zbog prelaska slobodnog holesterola u ćelijske membrane i narušavanja njihove
funkcije javljaju se različiti poremećaji: zamućenje rožnjače, usled oštećenja glomerula može
doćii do bubrežne insuficijencije, hemolizna anemija usled oštećenja eritrocita.

“Bolest ribljih očiju” nastaje usled nedostatka alfa-LCAT koji deluje na HDL. Klinički je blaža
varijanta od porodičnog deficita LCAT. Dominantna promena je zamućenje rožnjače po čemu
je bolest i dobila ime.

Moždano-tetivna ksantomatoza je bolest u čijoj osnovi je smanjenje sinteze žučnih kiselina

zbog čega dolazi do taloženja holesterola i holestana na tetivama i stvaranja ksantoma, kao i
taloženja u mijelinskoj supstanci CNS zbog čega se javljaju različitih neuroloških ispada
(pareze, paralize, ataksije, demencije).

Sitosterolemija nastaje usled povećane apsorpcije biljnih sterola iz hrane, čija je

koncentracija povećana u krvi i talože se u tetivama (ksantomi).
23.3. Sekundarni poremećaji koncentracije masnoća u krvi

Razna oboljenja i primena nekih lekova mogu dovesti do promene nivoa lipida u krvi.

↑ holesterol ↑ holesterol ↑ trigliceridi ↑ LpX

↑ trigliceridi
trudnoća, nefrotski hipotireoza, nefrotski hiperurikemija (giht), holestazna stanja
sindrom, sindrom, sistemski lupus (primarna bilijarna
hepatocelularni hiperkorticizam, eritematosus, nefrotski ciroza, mehanička
karcinom, trudnoća, giht, sindrom, lipodistrofija, opstrukcija žučnih
hiperkorticizam, alkoholizam, diabetes akutni hepatitis, puteva)
hipotireoza, mellitus, sistemski uremija,
holestazna stanja, lupus eritematosus, limfoproliferativne
primena tiazidnih limfoproliferativne bolesti, primena oralnih
diuretika i bolesti, primena kontraceptiva i beta
glikokortikoida tiazidnih diuretika i blokatora
glikokortikoida

Poremećaji ishrane se mogu ispoljiti povećanjem ili smanjenjem telesne mase i praćeni su
poremećajem metabolizma lipoproteina. Kod gojaznosti postoji povećanje ukupnog
holesterola, a HDL je smanjen, dok je anorexia nervosa praćena paradoksalnom ili
transportnom hiperlipidemijom.

U trudnoći su povećane vrednosti estrogena i raste nivo LDL-a, HDL-a i VLDL-a.

Kod holestazne jetre dolazi do regurgitacije fosfolipida i holesterola iz bilijarnog trakta u

cirkulaciju, što je praćeno porastom holesterola u krvi i stvaranja lipoproteina X koji se sastoji
od neesterifikovanog holesterola i fosfolipida. Zbog smanjene aktivnosti LCAT kod akutnog
hepatitisa su povećane vednosti VLDL i triglicerida. Pri postojanju hepatocelularnog
karcinoma, LDL je povišen.

U nefrotskom sindromu se javljaju različiti tipovi hiperlipidemija. Ova kompenzatorna

hiperlipidemija se razvija zbog niskog koloidno-osmotskog pritiska usled hipoproteinemije.

Hronična bubrežna insuficijencija je praćena povećanjem vrednosti VLDL-a zbog smanjene

aktivnosti LPL.

Diabetes mellitus se karakteriše poremećajem metabolizma lipida. Kod DM tip 1 postoji

povećan nivo VLDL i triglicerida, a kod DM tip 2 je povišen nivo VLDL i LDL, a smanjen HDL.

Generalna lipodistrofija je nasledno oboljenje koje se ispoljava nedostatkom potkožnog i

dubokog masnog tkiva i praćenjen je tipom IV hiperlipidemije koja postoji i kod gihta.

Autoimunske bolesti i limfoproliferativne bolesti (limfomi, makroglobulinemije) mogu

uzrokovati hiperlipidemiju.
Etil- alkohol zbog smanjene oksidacije i povećane sinteze masnih kiselina u jetri izaziva
povećanje VLDL i triglicerida u krvi.

Oralni kontraceptivi dovode do povećane sinteze VLDL (hiperlipidemija tip IV). Beta blokatori
uz to izazivaju smanjenje HDL. Diuretici (tiazidi) i glikokortikoidi uzrokuju povećanje VLDL i
LDL (hiperlipidemija IIa i Iib).

23.3.1. Lipidoze

Lipidoze predstavljaju grupu patolaških stanja čija je zajednička karakteristika akumulacija

masnih supstanci u pojedinim tkivima i organima. Delimo ih na primarne i sekundarne
lipidoze.

Primarne lipidoze

Primarne lipidoze su urođeni poremećaji koji nastaju usled deficita nekog od enzima koji
učestvuju u razradnji lipida, zbog čega se oni akumuliraju u tkivima u kojima se inače
razgrađuju. Više informacija o ovim poremećajima u poglavlju Enzimopatije.

Sekundarne lipidoze

U sekundarne lipidoze, stečene tokom života, spadaju:

- steatoza jetre (steatosis hepatis)

- ateroskleroza

- gojaznost

O gojaznosti smo detaljno govorili u poglavlju Poremećaji energetskog metabolizma.

23.3.2. Steatoza jetre

Steatoza jetre, odnosno masna jetra predstavlja nakupljanje masti unutar hepatocita. Od masti
su najviše zastupljeni trigliceridi, a u manjoj meri holesterol i fosfolipidi. U osnovi poremećaja je
nesklad između sinteze masti u jetri i izlaska sintetisanih iz nje. Do povećane sinteze dolazi zbog
smanjene oksidacije i povećane sinteze masnih kiselina u mitohondrijama, povećane
mobilizacije masti iz adipocita i povećanog priliva (iz masne hrane). Smanjeno oslobađanje
može biti posledica smanjene sinteze VLDL-a, što se može javiti u stanjima kad je smanjena
sinteza proteina, ili je posledica smanjene sekrecije VLDL-a

Bolesti i stanja u kojima se javlja masna jetra

- gojaznost

- gladovanje

- pothranjenost proteinima

- Diabetes Mellitus

- Hiperlipoproteinemije

- treći trimestar trudnoće

- primena glikokortikoida, metotreksata, tetraciklina

- konzumiranje alkohola (smanjena oksidacija, povećana sinteza masnih kiselina)

- toksična oštećenja (CCL4, fosfor, DDT)

Ukoliko etiološki faktor ne deluje dugo steatoza jetre je reverzibilna. Obično predstavlja
početni stadijum neke teže bolesti jetre. Ako progredira, može se javiti funkcionalna
insuficijencija jetre praćena pozitivnim sindromom nekroze hepatocita, kada kroz oštećene
ćelijske membrane hepatocita izlaze enzimi jetre u cirkulaciju (transaminaze, alkalna
fosfataza, γ-GT).

23.3.3. Ateroskleroza

Ateroskleroza predstavlja patofiziološku osnovu za suženje lumena arterija. Kardiovaskularne

komplikacije (infarkt miokarda, moždani udar, periferne vaskularne bolesti) do kojih dovodi,
spadaju u vodeće uzroke smrti u razvijenim zemljama. Sastoji se iz dve
komponente: ateromatoze i arterioskleroze. Ateromatoza je lokalizovana akumulacija mekih
depozita (lipida, fibrina i ćelija) u subendotelnom sloju arterijskog zida. Arterioskleroza je difuzno
oboljenje arterijskih krvnih sudova koje se odlikuje zadebljanjem njihovih zidova i nemogućnošću
da se veličina lumena menja u skladu sa postojećim potrebama. Pogrešno je poistovećivanje
pojmova ateroskleroza i arterioskleroza.
Preduslov za nastanak bilo kakvih promena je postojanje aterogenih faktora rizika. Pri
istovremenom postojanju više faktora, rizik ne predstavlja njihov prost zbir već višestruki
umnožak svih pojedinačnih rizika. Faktori rizika se dele na potencijalno modifikabilne i
nemodifikabilne faktore rizika za aterosklerozu.

Potencijalno modifikabilni faktori rizika za Nemodifikabilni faktori rizika za aterosklerozu

aterosklerozu
- Arterijska hipertenzija (NO↓) - Starenje

- Fizička neaktivnost (NO↓) - Nasleđe

- Konzumiranje duvana (NO↓, PGI2↓, - Pol (zbog protektivnog efekta estrogena

oksidativni stres↑, povećana adhezivnost i do menopauze rizik za žene je manji, a
agregabilnost trombocita, posle menopauze rizik je izjednačen)
hiperfibrinogenemija, povećana adhezija
monocitno-makrofagnih ćelija) - Rasa

- Gojaznost - Tip licnosti

- Dislipidemija(oxLDL izaziva smanjenje NO - Psihosocijalni faktori

i povećanje endotelina koji ima
vazokonstriktorno,protromboge-no i
proinflamatorno dejstvo)

- Rezistencija na insulin i hiperinsulinemija

(↑oksidativni stres)

- Hormonski status (↓estrogena dovodi do

↓endotelina, antioksidatno svojstvo
estrogena)

- Oksidativni stres

- Hronične infekcije (krvnih sudova izazvane

virusima, hlamidijama)

Proces aterogeneze započinje pojavom endotelne disfunkcije, zatim se razvijaju masne

mrlje, tranzitorne lezije, fibrozni plakovi i na kraju nastaju komplikovani plakovi. Znači,
stadijumi razvoja ateroskleroze su:

1. endotelna disfukcija

2. masne mrlje

3. tranzitorne lezije

4. fibrozni plakovi

5. komplikovani plakovi
Tačan mehanizam koji dovodi do endotelne disfunkcije nije poznat. Postoje različite teorije i
svaka ističe jednu od prisutnih pojava. Tu spada teorija o odgovoru endotela na povredu do koje
mogu dovesti hemodinamske sile, hemijske supstance (nikotin, kateholamin), infekcije i
hiperlipidemija, kada dolazi do promene permeabilnosti endotelne membrane, nakupljanja lipida,
trombocita i glatkih mišićnih ćelija u intimi krvnih sudova. Prema monoklonalnoj teoriji fenotipski
identične glatke mišićne ćelije proliferišu i transformišu se u jedan vid benigne neoplazme do
čega dolazi pod uticajem virusa i hemijskih agenasa. Do endotelne disfunkcije prema
lipogenetskoj teoriji dolazi usled povećane koncentracije LDL i njegove migracije i akumulacije u
intimi i mediji krvnih sudova. Teorija o starenju govori o uticaju izmenjenog imuniteta usled
starenje na nastanak endotelne disfunkcije, trombogenetska teorija o ponavljanom taloženju
elemenata krvi na endotelu koje dovodi do stvaranja mikrotromba. Na kraju, imamo teoriju o
infiltraciji lipida i teoriju o oksidaciji LDL-a i stvaranju oksidovanog LDL (oxLDL) koji ima izrazit
aterogeni potencijal.

Endotelna disfunkcija dovodi do funkcionalnih promena, koje su osnova za dalju progresiju

ateroskleroze. Dolazi do prevage:

- vazokonstrikcije,

- protrombogenih procesa,

- proinflamatornih procesa i

- proliferativnih procesa.

Lokalni faktori, kao što su poremaćaj protoka i spoljašnji pritisak na krvni sud, određuju
mesto na kom će se razviti aterosklerotične promene. Aterosklerotski plakovi se nalaze u
velikim arterijama i arterijama srednja veličine, najčešće na mestima grananja.

Sekrecijom vazokonstriktornih i vazodilatatornih supstanci endotel reguliše protok krvi kroz

krvne sudove. Endotel sintetiše:

1. vazokonstriktore – azotni oksid (NO), prostaciklin PGI2, hiperpolarizirajući faktor

dobijen iz endotela (engl. Endothelium-derived hyperpolaryzing factor – EDHF) i
bradikinin,
2. vazodilatatore – endotelin (ET), vazokonstriktorni eikosanoidi (tromboksan A2 i
prostaglandin H2) i komponente renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) od
kojih je najpotentniji angiotenzin II.

Azotni oksid (NO) nastaje oksidacijom L-arginina pod uticajem NO-sintaze (NOS).
Razlikujemo više oblika NOS-a: konstitutivna (postoje dve, izoforma I u neuronima i izoforma
III u endotelnim ćelijama, deluju preko mehanizama zavisnih od kalcijuma i proizvode
umeren ekoličine NO) i inducibilna (izoforma II u monocitno-makrofegnim ćelijama i glatkim
mišićnim ćelijama krvnih sudova, koja je dugodelujuća, kalcijum nezavisna i proizvodi velike
količine NO). Fizička aktivnost, smanjen parcijalni pritisak kiseonika, estrogeni hormoni,
acetil-holin, bradikinin, histamin trombin, produkti trombocita, ADP, ATP, supstanca P,
endotoksini IL-β i TNF-α (kod septičkog šoka) dovode do povaćanja aktivnosti NOS-a. Do
inhibicije NOS-a dovode analozi L-arginina, neke aminokiseline čije su koncentracije
povećane u hiperholesterolemiji i hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji. Do povećane razradnje
NO dovodi superoksidni anjon (O2 +. ). Osim regulacije vaskularnog tonusa, NO reguliše
vaskularnu propustljivost, kontraktilnost miokarda, deluje antiproliferativno, antitrombogeno,
smanjuje interakciju između leukocita i endotela.
PGI2 ima slabije vazidilatatorno dejstvo od NO. Bradikinin osim što dovodi do vazodilatacije,
povećava vaskularnu permeabilnost, ima antiagregabilno i fibrinolitičko dejstvo.

Do povećanja endotelina poreklom iz endotelnih ćelija dovodi: trombin, IL-1,

transformišući faktor rasta beta (TGF-β), adrenalin, angiotenzin II, arginin-vazopresin i forbol-
estri. Do smanjenja dolazi usled inhibicije zavisne od cGMP, pod uticajem estrogena, inhibišućih
faktora koji stvaraju glatke mišićne ćelije. ET preko receptora na glatkim mišićnim ćelijama
izaziva vazokonstrikciju i inhibiše aktivnost inducibilne NOS, a preko svojih receptora na
endotelnim ćelijama povećavaju stvaranje NO i PGI2. RAAS osim vazokonstriktornog dejstva,
moduliše simpatikusnu aktivnost, smanjuje fibrinolitičku aktivnost i stimuliše remodelovanje
glatkih mišićnih ćelija oslobađanjem faktora rasta - PDGF.

Endotel učestvuje u regulaciji hemostaze putem mehanizama koji obuhvataju međusobno

zavisne antitrombotične, antikoagulantne i fibrinolitičke procese. Faktori rizika za
aterosklerozu favorizuju protrombotičke procese (koagulaciju, aktivaciju, atheziju i agregaciju
trombocita), tako da endotel ne usklađuje hemostazu sa aktuelnim potrebama organizma.

Faktori rizika za aterosklerozu favorizuju proliferativne procese povećavajući aktivnost

faktora rasta pri čemu se narušava građa zida krvnog suda. Rast inhibišu: NO, heparin,
heparan sulfat i TGF-β. Stimulacija rasta se ostvaruje direktnim oslobađanjem PDGF,
fibroblasnog faktora rasta, vaskularnog endotelnog faktora rasta – VEGF, ET i angiotenzina
II. Postoji i indirektna stimulacija rasta, kada se usled oštećenja endotela dolazi do aktivacije
trombocita koji luče tromboksan A2 i serotonin.

Ulogu u regulaciji inflamacije endotel ostvaruje putem interakcije sa leukocitima. U

normalnim uslovima endotel favorizuje antiinflamatorne procese, a u patološkim uslovima
favorizuje proinflamatorne procese da bi se postigao odbrambeni odgovor organizma.
Postojanje inflamatornog procesa u blizini krvnog suda dovodi do ekspresije athezivnih
molekula na endotelnim ćelijama što omogućava prelazak leukocita u zonu zapaljenja.
Faktori rizika za aterosklerozu favorizuju proinflamatorne procese. Trombin, bradikinin ili
histamin mogu izazvati aktivaciju endotelnih ćelija. Tada dolazi do ekspresije athezivnih
molekula na endotelnim ćelijama za koje leukociti atheriraju. Faktor aktivacije trombocita
(engl. platelet-activating factor – PAF) se vezuje za PAF-receptore na leukocitima, kada
dolazi do njihove aktivacije i lučenja athezivnog proteina iz grupe β2-integrina. Ovaj protein
omogućava čvršće prianjanje leukocita za endotelne ćelije, sekreciju proteolitičkih enzima i
oslobađanje citokina, što dovodi dalje do aktivacije ćelija, migracije leukocita.

Masne mrlje su makroskopski vidljive žuto prebojene lezije veličine do nekoliko milimetara.
To su akumulacije sastavljene iz lipida, koji se isključivo nalaze intracelularno u penastim
ćelijama, a u manjoj meri se nalaze glatko mišićne i endotelne ćelije. Penaste ćelije su
lipidima bogati makrofagi koji fagocituju oxLDL koji se vezuju za receptore “čistače”.
Vezivanje za ove receptore ne funkcioniše po principu negativne povratne sprege, pa se
akumuliraju velike količine lipida u ćeliji. Masne mrlje su reverzibilne lezije.

Kod tranzitornih lezija lipidi se nalaze intracelularno i ekstracelularno. Ekstracelularno

lipidno jezgro je rezultat nekroze i apoptoze penastih ćelija. Sastoji se od nekrotičnog
detritusa i ekstracelularnih lipida.

Fibrozni plak se sastoji iz centralnog lipidnog jezgra, fibroznog omotača i osnovice od

glatkih mišićnih ćelija.

Komplikovani aterogeni plak nastaje usled nekroze i krvarenja unutar plaka. To može
dovesti do pojave fisure, zatim rupture fibrozne kape, razvoja tromboze koja dovodi do
okluzije krvnog suda.
24.0 POREMEĆAJI METABOLIZMA
PROTEINA

Jelena Maličević

24.1. Digestija, apsorpcija i metabolizam proteina

Proteini su najvažniji gradivni elementi u organizmu. Pored toga ostvaruju čitav niz značajnih
uloga kao enzimi, hormoni, transportni molekuli, deo su imunog sistema, koagulacionog
sistema, učestvuju u održavanju onkotskog pritiska i dr.

Namirnice životinjskog porekla su bogate proteinima, a u manjoj meri se nalaze u

namirnicama biljnog porekla. Njihova digestija započinje u želucu pod dejstvom pepsina,
aktivnog oblika pepsinogena koji se aktiviše u prisustvu želudačne kiseline kada je pH<4,0 i
razgrađuje peptidne veze između fenil-alanina sa drugim amino kiselina (AK). Pepsinogen se
najvećim delom stvara u glavnim ćelijama smeštenim u telu i fundusu želuca, a manjim
delom u mukusnim ćelijama antruma i duodenuma. Postoje dve grupe pepsinogena, jedna
sadrži 5 izoformi, a druga 2 izoforme. Enzimi pankreasa su najzaslužniji za digestiju proteina.
Tripsinogen pod uticajem enterokinaze (iz crevnog epitela) prelazi u aktivan oblik tripsin koji
aktiše ostale neaktivne forme enzima pankreasa: himotripsinogen, proelastaza,
prokarboksipeptidaza A i B. Tripsin i himotripsin razlažu peptide do dipeptida,
karboksipeptdaza A i B, kao i aminopeptidaza iz enterocita razlažu dipeptide do
aminokiselina.

Apsorbovane u ileumu (aktivnim transportom), portnom cirkulacijom dospevaju u jetru koja je

glavno mesto metabolizma proteina. Procesom dezamidacije AK se u jetri razgrađuju na
ugljenični skelet i amonijum jon koji ulazi u ciklus ureje i izlučuje se preko bubrega. U jetri se
vrši i interkonverzija pojedinih AK procesima transaminacije.
Pokazatelj metabolizma proteina je azotni bilans koji predstavlja odnos između unosa i
izlučivanja azota iz organizma. Azot se u organizam unosi hranom, a gubi u vidu ureje,
amonijum jona i kreatinina. Negativan bilans azota postoji u stanjima u kojima postoji
prevaga katabolizma: pri gladovanju, kod maligniteta, endokrinopatija koje su praćene
pojačanom aktivnošću hormona sa kataboličkim efektima (kortizol, trijodtironin, progesteron).

24.2. Neselektivni poremećaji metabolizma aminokiselina

U ove poremećaje spadaju urođene i stečene abnormalnosti prometa jedne ili više
aminokiselina. To su:

1. Poremećaj metabolizma AK razgradnog lanca čiji je nivo smanjen u bolestima jetre

2. Poremećaj metabolizma aromatičnih AK čiji je nivo povećan
3. Poremećaj AK koje sadrže sumpor čiji je nivo povećan
4. Aminoacidurije predstavljaju gubitak aminokiselina preko urinarnog trakta i javljaju se
u stanjima kada nivo AK u krvi prevazilazi bubrežni prag (prelivajući tip kod akutne
insuficijencije jetre), kod urođenih i stečenih poremećaja transportnih sistema (renalni
tip, kada postoji disfunkcija proksimalnih tubula) i kod enzimopatija. Primarne
aminoacidurije su one koje se javljaju kod enzimopatija i nastaju usled genetskih
poremećaja, a prelivajući i renalni tip spadaju u sekundarne aminoacidurije.

24.3. Selektivni poremećaji metabolizma aminokiselina

Poremećaji metabolizma tirozina. Fenilketonurija je poremećaj koji nastaje zbog deficita

enzima hidroksilaze, usled čega dolazi do nagomilavanja fenilalanina i metabolita
alternativnih puteva tirozina. U detinjstvu dolazi do oštećenja CNS-a, kosa i koža su svetlije
prebojeni i smanjena je sinteza adrenalina. U urinu se nalaze povećane vrednosti
fenilalanina i njegovih razgradnih produkata (fenilpiruvat, fenilacetat i fenilacetilglutamil).

Alkaptonurija nastaje usled deficita oksidaze homogentizanske kiseline i posledično dolazi do

nagomilavanja ove kiseline i njenih polimera. Polimeri se vezuju za kolagen i menjaju boju i
kvalitet vezivnog tkiva. Kod ovih osoba razvija se artritis. Hrskavice su tamnije prebojena
(ochronosis), kao i znoj i cerumen, a urin potamni stajanjem ili dodavanjem alkalija.

Melanurija se javlja kod melanoma, malignih tumora koji vode poreklo iz melanocita.
Posledica je povećanog stvaranja melanina (tirozin je prekursor melanina) u malignom tkivu.

Poremećaji metabolizma metionina. Homocistinurija je izazvana nedostatkom enzima cistation

sintetaze. Dolazi do nagomilavanja homocisteina, međuproizvoda u metabolizmu metionina, što
izaziva oštećenje CNS-a, vezivnog tkiva i endotela (javlja se ubrzana ateroskleroza, tromboze,
embolije).

Cistinurija dovodi do hronične bubrežne insuficijencije.

Cistinoza se karakteriše taloženjem kristala cisteina u rožnjči, bubrežnim tubulima, limfnim
čvorovima i drugim tkivima. Može biti oblik sa pretežnim oštećenjem bubrega, intermedijarni
oblik i sa pretežnim oštećenjem oka.

Poremećaji metabolizma glicina i leucin.Ovde spadaju: hiperglicinemija, oksaloza

(taloženje kalcijum oksalata u bubrezima, srcu, hrskavicama), hipersarkozinemija (dovodi do
mentalne retardacije) i leucinoza (urin je boje slične boji sirupa od javora)

24.4. Poremećaji proteina plazme

Glavno mesto sinteze proteina plazme je jetra. U jetri se vrši sinteza albumina, transportnih
proteina, faktora koagulacije, apoproteina i dr. U manjoj meri, imunokompetentne ćelije
sintetišu protine, pre svega imunoglobuline. Normalna koncentracija proteina plazme je 60-
80 g/l. Proteini plazme se zbog različitih osobina (molekulske mase, oblika, jačine
naelektrisanja) kreću različitom brzinom u električnom polju. Tokom elektroforeze proteina
plazme na papiru se izdvaja pet frakcija, odnosno grupišu se pojedini proteini koji imaju
slične elektroforetske karakteristike. To su: albumini, α1-globulini, α2-globulini, β-globulini i γ-
globulini. Albumini su najbrži, odnosno najveći put prelaze, dok su γ-globulini najsporiji.

Poremaćaji proteina plazme se dele na kvantitativne (hiperproteinemije i hipoproteinemije) i

kvalitativne (disproteinemije, paraproteinemije, selektivne promene proteina plazme).

24.4.1. Hiperproteinemije

Hiperproteinemije predstavljaju stanja u kojima je koncentacija proteina plazme veća od 80

g/l. Dele se na apsolutne i relativne. Apsolutne hiperproteinemije se karakterišu stvarnim
povećanjem koncentracije proteina i najčešće se viđaju kod paraproteinemija, odnosno
hipergamaglobulinemija. Relativne hiperproteinemije nastaju u stanju dehidratacije i
smanjenog volumena plazme. To su stanja kada zbog smanjene količine vode u organizmu
nastaje hemokoncentracija i prividno povećanje nekih supstanci u krvi.

24.4.2. Hipoproteinemije

Hipoproteinemije su stanja u kojima je koncentracija proteina u plazmi ispod 60 g/l. Mogu biti
apsolutne i relativne. Najčešće se viđaju kod disproteinemija, kada postoji smanjenje
pojedinih proteinskih frakcija. Uzroci hipoproteinemija se mogu podeliti na:

- Poremećaji koji uzrokuju smanjen unos proteina (malnutricija, maldigestija i

malapsorpcija)

- Poremećaji koji dovode do povećanog gubitka proteina

- Stanja u kojima postoje povećane potrebe organizma (relativni nedostatak

proteina)
Maldigestija (otežana razgradnja) i malapsorpcija (otežana apsorpcija razrgađenih sastojaka
hrane) se mogu javiti kod različitih stanja. Svi oni dovode do sličnih posledica i ispoljavaju se
kao malapsorptivni sindrom. Malapsorpitivni sindrom postoji kod:

 pankreasne ahilije
 patološke bakterijske flore
 gastrokolične fistule
 maligniteta gastrointestinalnog trakta
 inflamatorne bolesti creva
 glutenske enteropatije
 tropske sprue

Gubitak proteina se može odigrati: preko urina kod različitih bubrežnih oboljenja, preko
gastrointestinalnog trakta (kod hipertrofičnog gastritisa, karcinoma želuca, ulceroznog
kolitisa, Menetrier-ove bolesti), preko KVS-a (eksudativni perikarditis), kože i sluznica
(eksudativne dermopatije, opekotine troše 20-30 g/h), gnojnih žarišta (100-200g/dan), u
operativnim zahvatima i nekrozi tkiva (50-500g/dan).

Relativni nedostatak proteina se javlja kada postoje povećane potrebe za proteinima. Stanja
u kojima se to javlja mogu biti fiziološka (rast i razvoj, trudnoća, rekonvalescencija) i
patološka (hipertireoza, Cushingova bolest, dijabetes, primena glikokortikoidne terapije).

24.4.3. Disproteinemije

Disproteinemije su poremećaji kod kojih je izmenjen odnos između pojedinih proteinskih

frakcija, pri čemu ukupna količina proteina u plazmi može biti smanjena, normalna
ili povećana. U toku zapaljenja izmenjen je odnos između proteinskih frakcija. Proteini čije
se koncentracije menjaju u toku zapaljenja nazivaju se reaktanti akutne faze. Pozitivni
reaktanti su oni čija je količina povećana, dok je kod negativnih reaktanata smanjena. Kod
akutnih zapaljenja postoji porast α1-globulina i α2-globulina, a snižen je nivo albumina, dok je
kod hroničnih zapaljenja umesto porasta α frakcije, povećan udeo γ-globulina i takođe postoji
smanjen udeo albumina.

24.4.4. Paraproteinemije

Paraproteinemije su poremecaji proteina plazme u kojima dolazi do pojave patoloških

proteina, odnosno proteina koje se normalno ne nalaze u plazmi.

 Multipli mijelom (plazmocitom, Kahler-ova bolest) je maligno oboljenje koje se

karakteriše monoklonskom proliferacijom plazmocita koji stvaraju veliku količinu
M-komponenti, koje se sastoje iz celih imunoglobulina i delova imunoglobulina
(lakih i teskih lanaca). M-komponente se nalaze u krvi i urinu. U urinu se mogu
naći još Bens-Jones-ovi proteini koji se sastoje od teških i lakih lanaca
imunoglobulina.

 Krioglobulini kod krioglobulinemija su patoloski IgG i IgM koji spontano

precipitiraju na temperaturi ispod 37 °C.
  Bolest teskih lanaca (Frenklin-ova bolest) se odlikuje atipičnim plazmocitima koji
sintetišu teške lance imunoglobulina.

 Primarna makroglobulinemija (Waldenström-ova makroglobulinemija) se odlikuje

plazmocitima koji stvaraju veliku količinu monoklonskog IgM koji ima sklonst ka
polimerizaciji u makroglobulinske strukture.

 Benigna monoklonska gamapatija se odlikuje M-proteinima bez prisutne maligne

proliferacije plazmocita i limfocita.

24.4.5. Selektivne promene proteina plazme

Transportni proteini (proteini “nosači”) su proteini koji obezbeđuju transport pojedinih

bioloških supstanci kroz plazmu. Niskomolekulske supstance vezivanjem izbegavaju
izlučivanje preko bubrega i predstavljaju depoe bioloski aktivnih supstance. Slobodni
(nevezani) molekuli, odnosno slobodna frakcija ispoljava biološku aktinost. Transortni
proteini su: haptoglobin, ceruloplazmin, transferin, TBG (engl.thyroxin binding globulin),
TBPA (engl. thyroxin binding prealbumin), SHBG (engl. sex hormon binding hormon).
Haptoglobulin, transportni protein za hemoglobin je povišen u akutnim zapaljenjima,
nefrotskom sindromu, kod opekotina. U oboljenjima jetre, intravaskularnoj hemolizi,
ahaptoglobulinemiji je snižen nivo haptoglobulina. Ceruloplazmin, značajan protein za
metabolizam bakra (transporter, enzim za oksidaciju bakra) je povišen u malignim
oboljenjima, infekcijama, traumama, a snižen u Wilson-ovoj bolesti, malnutriciji,
malapsorpciji, primarnoj bilijarnoj cirozi. Transferin je proteinski nosač za gvožđe koji se
sintetiše u jetri i mononukleusnom fagocitnom sistemu. Koncentracija mu je povećana u
stanjima kada je snižen nivo gvožđa, a smanjena u zapaljenskim procesima.

Tumorski proteini su proteini koje produkuje tumorsko tkivo.To su proteini koji normalno
postoje u toku embrionalnog života ili su karakteristični za neka tkiva, tako da se mogu naći u
povećanoj koncentraciji i kod pojedinih oboljenja nemaligne prirode. Karcinoembrionalni
antigen (CEA) je primarni tumorski marker karcinoma kolorektalne regije, a sekundarni
tumorski marker karcinoma pluća, dojke, cerviksa, medularnog karcinoma štitaste žlazde i
pankreasa. Kod defekta neuralne tube je povećana vrednost α –feto proteina (AFP). Ovaj
tumorski marker je povišen kod različitih maligniteta (hepatocelularni karcinom, karcinom
brinha, gastrointestinalnog trakta i pankreasa). CA 15-3 je specifičan za karcinom dojke, CA
125 za karcinom ovarijuma, PSA (prostata specifični antigen) za karcinom prostate, CA 19-9
je primarni tumorski marker za karcinom pankreasa, a sekundarni marker za karcinome
kolorektalne regije i želuca.

Reaktanti akutne faze zapaljenja su proteini čije se koncentracije menjaju pod uticajem
oslobođenih citokina u toku zapaljenja. Ceruloplazmin i C3 komponenta rastu za 50% ; α1-
globulin, α2-globulin, fibrinogen, haptoglobin za 2-4 puta rastu; C-reaktivni protein (CRP) i
serumski amiloid protein (SAA) za 100-1000 puta. Prealbumini, albumini, RBP, feritin, T4
vezujući protein su negativni reaktanti akutne faze.

Albumini su proteini plazme koji imaju različite uloge (transportni proteini, održavanje
onkotskog pritiska). U akutnim zapaljenjima, malignim bolestima, oboljenjima jetre, stanjima
u kojima se pojačano gube proteini preko bubrega i GIT-a, koncentracija prealbumina je
smanjena. Koncentracija je povećana u Hodgkin limfomu. Normalno se preko bubrega gubi
do 30mg albumina na dan. Mikroalbuminurija je gubitak 30-300 mg/dan, a
makroproteinemija ekskrecija preko 300 mg/dan.
BIBLIOGRAFIJA

1. B. Alberts et al. Molecular biology of the Cell, Fourth edition, Garland publ., New York,
2002.

2. Cotran R S, Kumar V, Robbins S L. The Breast. In: Cotran R S, Kumar V, Robbins S L.

Robins Pathologic Basis of Disease. 4th ed. Philadelphia, London, Toronto, Montreal,
Sydney, Tokyo: W.B. Saunders Company; 1989.

3. DeVita VT. Jr. et al.: Cancer Principles&Practice of Oncology. Lippincot-Raven,

Philadelphia. New York, 6th edition, 2001.

4. Elizabeth J Corwin, "Handbook of Pathophysiology: Foundations of Health & Disease, 3/e

2006"Lippincott Williams & Wilkins 2006

5. Ganong, W.F.: Review of Medical Physiology, Lange Medical Books / McGraw-Hill,

Medical Pub. Division, New York 2004.

6. Guyton AC, Hall JE. Medicinska fiziologija, Medicinska naklada Zagreb, Zagreb, 2006.

7. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S. Disease of the Breast. Philadelphia - New
York: Lippincott - Raven; 1996.

8. Janeway CA i sar.: Immunobiology (The immune system in health and disease), Current
biology Ltd /Garland Publishing Inc., London,San Francisco, New York/New York,
London, 1997.

9. Maličević Ž, Zgradić I: Rak, pušenje ishrana. Draganić, Beograd 2003.

10. Marlene Hurst: Hurst Reviews: Pathophysiology Review , Graw-Hill Professional 2008 |
11. McCance, K. L. & Huether, S. E. Pathophysiology: The biologic basis for disease in
adults and children (5th Ed.) St. Louis: Mosby 2008

12. McPhee,S.J, Ganong, W.F.: Pathophysiology of Disease. An introduction to Clinical

medicine. Lange Medical Books / McGraw-Hill, Medical Pub. Division, New York 2006.

13. Opara E: Nutrition and Diabetes: Pathophysiology and Management , CRC, 2005

14. Poul-Erik Paulev Textbook in Medical Physiology And Pathophysiology Essentials and
clinical problems Copenhagen Medical Publishers 1999 - 2000

15. S Sillbernagel i sar. Color Atlas of Pathophysiology. Georg Thieme Verlag Stuttgart
2004.

16. S. Gamulin. M. Marušić. Z. Kovač i suradnici – Patofiziologija, Knjiga prva, Medicinska

naklada. Zagreb, 2005.

17. Smith LH i sar. Pathophysiology. The Biological Principles of Disease. Saunders Co.
Philadelphia, 2005.
[1] blast (engl)= udar vetra, udarni talas pri eksploziji, talas eksplozije,