Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Rheumatol Ada (2020) 7:433–446 https://

doi.org/10.1007/s40744-020-00212-9

TINJAUAN

Terapi Systemic Lupus Erythematosus (SLE): Lama dan Baru

Fabio Basta. Federica Fasola. Konstantinos Triantafyllias.

Andreas Schwarting

Diterima: 16 April 2020 / Diterbitkan online: 2 Juni 2020

- Penulis 2020

hydroxychloroquine, glukokortikosteroid sistemik

ABSTRAK
Meskipun perbaikan baru-baru ini dalam pengobatan
lupus eritematosus sistemik (SLE), aktivitas penyakit,
komorbiditas dan toksisitas obat secara signifikan
berkontribusi pada risiko akrual kerusakan ireversibel
progresif dan peningkatan mortalitas pada pasien
dengan penyakit kronis ini. Selain itu, bahkan pasien
lupus dalam remisi sering melaporkan gejala sisa,
seperti kelelahan, yang berdampak besar pada kualitas
hidup mereka yang berhubungan dengan kesehatan.
Dalam beberapa dekade terakhir, pengobatan SLE telah
beralih dari penggunaan
dan obat imunosupresif konvensional untuk agen
biologis, di mana belimumab adalah agen
biologis pertama dan satu-satunya yang disetujui
untuk pengobatan SLE hingga saat ini. Terapi baru
yang menargetkan interferon, sitokin dan
reseptornya, sinyal intraseluler, sel plasma, limfosit
T dan molekul kostimulator sedang dievaluasi.
Dalam konteks pendekatan holistik, semakin
banyak bukti yang muncul tentang pentingnya
kebiasaan gaya hidup yang benar dalam
pengelolaan manifestasi lupus dan komorbiditas.
Tujuan dari makalah ini adalah untuk memberikan
gambaran tentang pilihan pengobatan
farmakologis dan non-farmakologis saat ini dan
terapi yang muncul pada SLE.

Kata kunci:Belimumab; Kelelahan; Hidroksi-

Fitur DigitalUntuk melihat fitur digital untuk artikel ini, klorokuin; Lupus; Lupus nefritis;
kunjungi:https://doi.org/10.6084/m9.figshare.12288038. Pengelolaan; Rituximab; SLE; Lupus eritematosus
sistemik; Terapi
F. Basta (&) - F. Fasola - K. Triantafyllias -
A. Schwarting
Pusat Reumatologi Acura Rhineland Palatinate, Bad
Kreuznach, Jerman
email: fabiobasta@libero.it

A. Schwarting
Divisi Reumatologi dan Imunologi Klinis, Pusat Medis
Universitas, Universitas Johannes Gutenberg, Mainz,
Jerman

F. Basta - F. Fasola - K. Triantafyllias - A. Schwarting

University Pusat Autoimunitas, Universitas Johannes
Gutenberg, Mainz, Jerman
4 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
Poin Ringkasan Utama
Antimalaria masih dianggap sebagai
landasan pengobatan untuk lupus
eritematosus sistemik (SLE).
Glukokortikosteroid merupakan komponen
penting dari pengobatan SLE karena mereka
dengan cepat mengurangi respon autoimun
pada manifestasi yang mengancam organ,
tetapi risiko kerusakan meningkat secara
signifikan pada dosis [5-7,5 mg/hari.
Belimumab, antibodi monoklonal yang sepenuhnya
manusiawi yang menghambat stimulator limfosit B,
adalah satu-satunya agen biologis yang ditargetkan
yang dilisensikan untuk pengobatan SLE hingga saat
ini.
Perawatan ajuvan dan intervensi
nonfarmakologis sangat mendasar dalam
konteks pendekatan holistik untuk
pengobatan pasien dengan SLE.
Di antara terapi yang muncul, anifrolumab,
antibodi monoklonal manusia sepenuhnya, telah
menunjukkan hasil positif dalam uji coba fase III,
yang menunjukkan potensi anti-
interferon dalam pengobatan SLE.
PENGANTAR
Lupus eritematosus sistemik (SLE; lupus) adalah
penyakit autoimun kompleks dengan perjalanan
penyakit kronis yang relaps dan bervariasi yang
mengarah ke spektrum penyakit mulai dari
penyakit ringan hingga penyakit yang
mengancam jiwa. Onset klinis SLE berasal dari
interaksi antara predisposisi genetik dan faktor
lingkungan, imunologi dan hormonal, dengan
predileksi yang kuat pada wanita usia subur.1-3].
Manifestasi SLE dikaitkan dengan adanya
beberapa autoantibodi (Ab) yang menyebabkan
pembentukan dan pengendapan kompleks imun
(IC), serta proses imun lainnya. Konstitusional,
tanda muco-kutan dan muskuloskeletal merupakan
keluhan paling awal dan paling umum yang
dilaporkan oleh sebagian besar pasien SLE. Namun,
setiap organ, termasuk kulit, hematologi, ginjal,
neuropsikiatri (NP), sistem kardiovaskular dan/atau
pernapasan, dapat terpengaruh. Tidak semua
manifestasi harus muncul secara bersamaan, dan
interval waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun
mungkin ada antara munculnya berbagai gejala [1].
Sebagai konsekuensi dari presentasi klinis dan
patogenesis yang heterogen ini, SLE merupakan
penyakit yang masih sulit untuk didefinisikan.
Kriteria klasifikasi baru telah dirancang untuk tujuan
penelitian tetapi ini tidak dapat menggantikan penilaian
klinis saat membuat diagnosis SLE [4].
Meskipun ada perbaikan baru-baru ini dalam
pengelolaan penyakit, pasien dengan lupus masih
memiliki risiko morbiditas dan mortalitas yang tinggi.
Misalnya, pada lupus nephritis (LN), hampir 10% pasien
berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir.
Aktivitas penyakit yang persisten, komorbiditas dan
toksisitas obat secara signifikan berkontribusi pada
risiko akrual kerusakan ireversibel progresif dan
peningkatan mortalitas [5,6].
Dalam beberapa tahun terakhir, remisi
berkelanjutan telah diusulkan sebagai tujuan akhir
dari pengelolaan SLE, tetapi jarang untuk mencapai [
7]. Memang, Lupus Low Disease Activity State
(LLDAS), yang menggabungkan aktivitas SLE rendah
dan dosis prednison rendah (PDN) (B7,5 mg setiap
hari), muncul sebagai keadaan target yang lebih
realistis [8]. LLDAS dikaitkan dengan risiko kerusakan
baru yang lebih rendah dan kualitas hidup terkait
kesehatan yang lebih baik (HRQoL) [9,10]
Singkatnya, tujuan terapi untuk pasien dengan
SLE telah berubah selama 20 tahun terakhir.
Sementara dalam dekade pertama fokusnya adalah
pada kelangsungan hidup pasien, upaya baru-baru
ini telah diarahkan pada pengurangan efek samping
terkait terapi dan kerusakan organ dengan
perhatian yang semakin terfokus pada HRQoL [11].
Oleh karena itu penting, dalam konteks pendekatan
modern untuk pengelolaan SLE, untuk
menggabungkan kontrol global penyakit dengan
tolerabilitas yang memadai dan keamanan dari
semua perawatan yang tersedia.
Artikel ini didasarkan pada penelitian yang dilakukan
sebelumnya dan tidak mengandung penelitian apa pun dengan
Rheumatol Ada (2020) 7:433–
peserta manusia atau hewan yang dilakukan oleh
salah satu penulis.
PILIHAN PERAWATAN SAAT INI
Antimalaria
Antimalaria adalah salah satu obat tertua yang
digunakan untuk mengobati SLE, tetapi masih
dianggap sebagai landasan terapi SLE. Mereka
sangat efektif dalam pengelolaan manifestasi kulit
dan radang sendi tetapi harus dimasukkan dalam
rejimen pengobatan setiap pasien, kecuali ada
kontraindikasi yang jelas. Penggunaan pertama
obat antimalaria pada pasien SLE mungkin terjadi
pada tahun 1894, ketika JS Payne menjelaskan
ciri- ciri ruam lupus yang berhasil diobati dengan
kina. Selama Perang Dunia Kedua, quinacrine,
yang digunakan sebagai profilaksis malaria,
memperbaiki berbagai keluhan rematik di
kalangan tentara. Pengamatan ini mengarah
pada penelitian tentang penggunaan obat
antimalaria pada pasien dengan penyakit rematik,
yang menunjukkan perbaikan pada arthritis dan
lupus kulit di antara pasien yang diobati dengan
quinacrine.12]. Pada 1990-an, peran HCQ dalam
mengurangi flare lupus, aktivitas penyakit dan
dosis glukokortikoid (GC) lebih dipastikan [13].
Pada tahun 2007, Alarcon et al. menunjukkan
bahwa penggunaan HCQ meningkatkan
kelangsungan hidup pada pasien dengan SLE dan
dikaitkan dengan efek perlindungan jangka
panjang pada kerusakan organ akhir [14]; studi
kohort berikutnya terus mendukung temuan ini.
HCQ juga telah ditemukan untuk memberikan
efek menguntungkan pleiotropik pada disfungsi
endotel dan profil metabolik, sehingga
mengurangi risiko kardiovaskular dan trombotik.
Selain itu, HCQ telah terbukti memiliki efek
menguntungkan pada hasil kehamilan (termasuk
pencegahan blok jantung bawaan), tingkat infeksi
dan osteoporosis, dan pada akhirnya dapat
berperan dalam mencegah neoplasia.15].
Kepatuhan yang buruk atau kekurangan dosis
adalah yang utama
4
masalah yang terkait dengan penggunaan HCQ, seringkali
karena kekhawatiran toksisitas retina, yang merupakan
komplikasi langka yang muncul hanya setelah pengobatan
jangka panjang.
Glukokortikosteroid
Kemanjuran GC dalam kontrol akut SLE sudah mapan,
dan penggunaan GC dosis tinggi atau "berdenyut"
untuk secara cepat mengurangi respons autoimun
pada manifestasi yang mengancam organ merupakan
komponen penting dari rejimen pengobatan SLE. GC
diperkenalkan pada 1950-an untuk mengobati penyakit
autoimun, dengan efek yang luar biasa ("obat ajaib"),
dan telah berkontribusi pada peningkatan tingkat
kelangsungan hidup pasien dengan SLE [5]. Namun,
segera setelah diperkenalkan, menjadi jelas bahwa efek
samping yang bergantung pada dosis dapat terjadi
pada pasien yang menerima pengobatan GC, dan
serangkaian penelitian kemudian menunjukkan bahwa
penggunaan jangka panjangnya dapat memiliki efek
yang merusak. Pada tahun 2000, Zonana-Nacach dan
rekan kerja melaporkan bahwa penggunaan GC
menyebabkan kerusakan permanen pada beberapa
sistem organ [16]. Gladman dkk. menemukan bahwa
hingga 80% dari kerusakan yang timbul disebabkan
oleh penggunaan GC [17], dan sebuah studi oleh
Thamer dan rekan menunjukkan bahwa dosis GC 6-12
mg / hari meningkatkan risiko kerusakan akrual hingga
50% [18]. Sebagian besar penelitian telah
menggunakan 5-7,5 mg/hari sebagai batas batas, di
atas mana risiko kerusakan meningkat secara
signifikan, tetapi bahkan dosis rendah, seiring waktu,
meningkatkan risiko katarak, osteoporosis, patah
tulang, dan penyakit arteri koroner.19].
Agen Imunosupresif Konvensional
Meningkatnya kekhawatiran tentang toksisitas
dan efek samping yang parah dari GC telah
mendorong pengembangan strategi terapi
alternatif. Obat imunosupresif (IS) konvensional
menjadi bagian mendasar dari armamentarium
terapeutik untuk mengobati SLE. Seiring dengan
sifat imunomodulatornya, mereka juga
memungkinkan pengurangan dosis GC yang lebih
cepat dan berhasil.
Uji coba terkontrol acak awal menunjukkan
bahwa terapi kombinasi dengan GC dan
 4 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
siklofosfamid (CYC), dibandingkan dengan
monoterapi GC, menyebabkan hasil ginjal yang lebih
baik dan tingkat remisi yang lebih tinggi pada pasien
dengan LN, tetapi dengan mengorbankan tingkat
infeksi dan kegagalan ovarium yang sangat tinggi.20
]. Houssau dkk. kemudian melakukan Percobaan
Nefritis Euro-Lupus perintis (EuroLupus), yang
menunjukkan bahwa CYC dosis rendah (dosis
kumulatif 3 g) sama-sama efisien untuk terapi
induksi LN seperti CYC dosis tinggi asli; sehingga CYC
dosis rendah menjadi terapi standar untuk pasien
Kaukasia dengan proliferasi difus tipe III dan tipe IV
LN [21]. Pendekatan lain untuk mengurangi
toksisitas terkait pengobatan didasarkan pada
penggunaan obat IS, seperti azathioprine (AZA),
methotrexate (MTX), cyclosporine A (CsA) dan
mycophenolate mofetil (MMF). MMF telah terbukti
tidak kalah dengan CYC untuk terapi induksi LN dan
bahkan tampaknya menjadi agen yang lebih disukai
pada pasien Afrika dan Hispanik. Terapi multi-target
baru-baru ini diusulkan untuk terapi induksi pada
LN.22]. Dalam satu penelitian, kombinasi tacrolimus
dengan MMF dan prednisolon (PDN) lebih unggul
daripada CYC dan PDN ketika respons ginjal
dianalisis pada 6 bulan, tetapi tidak pada 18 bulan [
23]. Dalam uji coba fase II lebih lanjut, penambahan
voclosporin dosis rendah, inhibitor kalsineurin baru
(CNI) dengan profil farmakokinetik yang lebih stabil,
untuk pengobatan dengan MMF menghasilkan
respons ginjal yang lebih baik, tetapi tingkat efek
samping yang lebih tinggi, termasuk kematian,
diamati [24]. Uji coba fase III (AURORA) sedang
berlangsung.
MMF dianggap sebagai obat pilihan untuk
perawatan pemeliharaan, kecuali jika ada kehamilan
yang sedang berlangsung, dalam hal ini AZA
dipertimbangkan. CNI dan tacrolimus juga dapat
digunakan sebagai terapi tambahan yang berguna
pada LN.22]. Di antara pasien dengan penyakit non-
ginjal, pilihan obat IS sebagian besar empiris: MTX
ketika arthritis dan keterlibatan kulit adalah
manifestasi dominan, dan AZA atau CsA pada
penyakit hematologi atau ketika kehamilan
direncanakan. CYC adalah pengobatan pilihan untuk
keterlibatan neuropsikiatri (NP) berat pada SLE dan
juga dicadangkan untuk pengobatan manifestasi
penyakit yang mengancam organ yang parah.25].
Sirolimus, penghambat target mamalia rapamycin
(mTOR), sebuah serin-treonin kinase yang terlibat
dalam proliferasi sel T, telah
baru-baru ini muncul sebagai terapi yang menjanjikan
pada pasien dengan SLE yang aktif secara klinis, terutama
pada mereka yang menunjukkan keterlibatan
muskuloskeletal.26,27].
Obat IS juga dibebani oleh hubungannya
dengan efek samping, seperti infeksi berat,
keganasan, teratogenitas dan infertilitas, yang
berpotensi menyebabkan kerusakan organ
tambahan dan kematian.
Terapi Target: Agen Biologis
Dalam beberapa tahun terakhir, pemahaman yang lebih
baik tentang etiopatogenesis SLE telah menyebabkan
pengenalan sejumlah agen biologis yang secara khusus
menargetkan jalur penyakit yang mendasari
perkembangan dan perkembangan lupus. Beberapa dari
terapi ini, seperti rituximab (RTX) dan belimumab, tersedia
dalam praktik klinis, sementara yang lain sedang diuji
dalam uji klinis yang sedang berlangsung.
RTX adalah Ab monoklonal chimeric yang secara
selektif menargetkan molekul permukaan spesifik
sel B CD20. Dua besar, fase III, uji coba terkontrol
plasebo acak pada lupus non-renal (EXPLORER) [28]
dan lupus ginjal (LUNAR) [29] gagal memenuhi titik
akhir utama mereka; sehingga RTX masih tetap tidak
berlisensi. Meskipun kurangnya bukti percobaan,
kemanjuran RTX dalam pengobatan LN refrakter dan
manifestasi SLE non-ginjal yang parah telah
ditunjukkan dalam banyak penelitian observasional [
30,31]. Liga Eropa Melawan Rematik (EULAR) baru-
baru ini menyatakan bahwa terapi dengan RTX harus
dipertimbangkan dalam pengobatan lupus refrakter
yang mengancam organ [32].
Satu-satunya agen biologis target berlisensi untuk
lupus sampai saat ini adalah belimumab (Benlysta-;
GlaxoSmithKline), antibodi monoklonal yang
sepenuhnya manusiawi yang menghambat B
lymphocyte stimulator (BlyS), juga dikenal sebagai B-cell
activating factor (BAFF). Belimumab memperhitungkan
signifikansi patofisiologis BAFF pada penyakit autoimun.
BAFF termasuk dalam famili faktor nekrosis tumor (TNF)
dan awalnya ditemukan pada tahun 1999 sebagai faktor
pertumbuhan sel B [33,34]. Peran sentralnya dalam
autoimunitas sudah mapan. Peningkatan kadar BAFF
berkorelasi dengan penyakit autoimun pada manusia,
tikus dan anjing.35]. Ekspresi berlebihan transgenik
 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
dari BAFF ditemukan menyebabkan gangguan
limfoproliferatif yang dipercepat pada tikus, sedangkan
tikus yang kekurangan BAFF dilindungi dari SLE [33].
Dua percobaan fase III, BLISS-52 dan BLISS-76,
mempelajari kemanjuran belimumab intravena pada
SLE aktif; kedua penelitian mengecualikan pasien
dengan LN aktif yang parah dan manifestasi sistem
saraf pusat (SSP) yang parah. Sebuah peningkatan yang
signifikan dari aktivitas penyakit dicapai pada kelompok
pengobatan dibandingkan dengan kelompok plasebo,
dan percobaan dengan demikian memenuhi titik akhir
primer. Belimumab juga menghasilkan pengurangan
flare dan penggunaan steroid, serta peningkatan
HRQoL dan tingkat kelelahan [36]. Hal ini menyebabkan
pada tahun 2011 persetujuan penggunaan belimumab
untuk mengobati SLE [37,38]. Kemanjuran dan
keamanan belimumab yang diberikan secara subkutan
dikonfirmasi dalam percobaan lain [39]. Berdasarkan
hasil uji klinis acak (RCT) dan pengalaman kehidupan
nyata, belimumab sangat efektif pada pasien dengan
penyakit aktif, aktivitas serologis dan asupan PDN
tinggi, dengan penggunaan sebelumnya mencapai
respons klinis yang lebih baik [40,41]. Peran belimumab
dalam LN masih diperdebatkan dan akan semakin jelas
ketika hasil RCT BLISS-LN fase III yang sedang
berlangsung dipublikasikan. Dalam konteks ini, analisis
post hoc gabungan dari studi BLISS, dengan tujuan
untuk menentukan efek belimumab pada pasien
dengan keterlibatan ginjal, menunjukkan peningkatan
yang lebih besar pada penyakit ginjal pada pasien
dengan aktivitas serologis pada awal atau menerima
MMF, seperti yang telah dikonfirmasi dalam pengaturan
kehidupan nyata [42,43]. Temuan ekspresi BAFF yang
diturunkan dari sel epitel tubulus ginjal yang memediasi
kerusakan ginjal dan berkorelasi dengan aktivitas LN
pada tikus dan manusia lebih lanjut mendukung
kemanjuran belimumab di LN [44]. Namun, harus
dicatat bahwa kasus onset baru LN pada pasien yang
menerima belimumab telah dilaporkan [45,46], dan
data observasional retrospektif awal dari kohort Swedia
menunjukkan peningkatan risiko dan/atau waktu yang
lebih singkat untuk onset de novo LN pada pasien non-
ginjal yang menjalani terapi dengan belimumab [47].
Memang, seperti yang dinyatakan oleh penulis
penelitian ini, pemilihan pasien yang cocok untuk terapi
belimumab berdasarkan aktivitas serologis dapat
merepotkan karena pasien ini mungkin berisiko tinggi
mengembangkan LN.
4
Mengenai IS konvensional, terapi kombinasi yang
dirancang untuk menargetkan dua atau lebih jalur
komplementer bisa menjadi strategi yang efektif
untuk pengobatan lupus, bahkan dengan biologis.
Dua percobaan yang sedang berlangsung, BLISS-
BELIEVE [48] dan BEAT [49], sedang mengevaluasi
kemanjuran terapi kombinasi RTX dan belimumab.
Ada alasan kuat untuk pendekatan terapi gabungan
ini. Pertama, pengobatan dengan belimumab
mengarah pada mobilisasi sel B memori dari
jaringan meskipun terjadi penurunan tingkat sel B
perifer secara keseluruhan, membuat sel B residen
jaringan lebih rentan terhadap penipisan oleh RTX.
Kedua, memblokir efek kadar BAFF yang tinggi
dalam serum mungkin memiliki efek yang
menguntungkan pada pemulihan sel B setelah
penipisan. Efek sinergis atau aditif dari kombinasi
semacam itu telah ditunjukkan dalam studi praklinis
pada tikus yang rentan terhadap lupus dan dalam
laporan kasus [50,51].
Perawatan Ajuvan
Imunoglobulin intravena (IVIG), yang dimurnikan
dari plasma donor manusia yang sehat,
merupakan pilihan terapi yang valid untuk pasien
dengan SLE dengan infeksi penyerta atau bagi
mereka yang memiliki kontraindikasi atau
refrakter terhadap terapi konvensional. Dalam
beberapa kasus, misalnya dalam kasus
keterlibatan neurologis atau hematologi, IVIG
dapat diberikan sebagai terapi lini pertama.52].
Meski digunakan sejak 1980-an, terapi IVIG masih
dianggap eksperimental tanpa indikasi yang jelas.
Sebuah tinjauan sistematis studi observasional
menyoroti hubungan pemberian IVIG dengan
peningkatan yang signifikan dalam skor aktivitas
penyakit dan tingkat komplemen [53].
Pertukaran plasma terapeutik (TPE) adalah teknik
pemurnian darah yang digunakan untuk
menghilangkan zat patologis, seperti para-protein
monoklonal dan auto-Ab, serta untuk penggantian
komponen plasma yang kurang. Pilihan terapi ini
sangat membantu ketika pengobatan dengan agen
lain gagal atau dengan adanya leukopenia dan
psikosis, tetapi telah diprofilkan sebagai pilihan
terapi yang efektif terutama untuk pasien dengan
SLE dengan trombotik.
 4 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
purpura trombositopenik dan
sindrom antifosfolipid katastropik.54].
Berbeda dengan imunoadsorpsi plasma m(IAenSu),karkan,
bentuk pengobatan ekstrakorporeal yang lebih spesifik,
mengarah pada pembersihan IgG dan IC yang spesifik
dan hampir lengkap, sementara tidak menghilangkan
protein plasma lain atau memerlukan substitusi dengan
plasma beku segar atau albumin. Dalam dua dekade
terakhir IAS telah muncul sebagai pilihan yang
berharga dalam pengobatan SLE, menunjukkan efek
menguntungkan pada pasien dengan penyakit refrakter
atau kontraindikasi terhadap imunosupresi standar,
atau selama kehamilan.55]. Studi yang tersedia telah
menunjukkan bahwa penggunaan jangka pendek IAS
mengurangi proteinuria dan meningkatkan aktivitas
penyakit global, memungkinkan dosis GC diturunkan.56
]. Selain itu, pengobatan IAS yang berkepanjangan telah
terbukti memberikan manfaat terapeutik tambahan dan
untuk mempertahankan profil keamanan yang dapat
diterima.55]. Bukti tambahan diperlukan untuk lebih
mendefinisikan utilitas klinis IAS untuk manifestasi SLE
spesifik.
Dalam konteks pendekatan holistik untuk
pasien lupus, ada banyak bukti yang mendukung
pentingnya kebiasaan gaya hidup yang benar
dalam pengelolaan penyakit, dengan perhatian
khusus pada berhenti merokok, aktivitas fisik dan
suplementasi vitamin D [57]. Menurut hasil meta-
analisis baru-baru ini, merokok tembakau, selain
efek sampingnya yang terkenal, secara signifikan
mengurangi efektivitas HCQ dan belimumab pada
lesi kulit dan manifestasi sistemik. Merokok juga
tampaknya menjadi faktor risiko SLE, yang secara
negatif mempengaruhi perjalanan penyakit [58].
Aktivitas fisik muncul sebagai penting dalam
pengurangan risiko kardiovaskular dan juga telah
terbukti memiliki efek positif pada kelelahan dan
kesehatan mental.59]. Defisiensi vitamin D sering
terjadi pada pasien SLE, dan banyak bukti
mendukung dampak negatif defisiensi vitamin D
pada aktivitas penyakit, kelelahan, dan risiko
trombosis.57].
TERAPI BERKEMBANG
Saat ini ada 125 studi terdaftar tentang SLE yang
merekrut peserta; ini termasuk studi tentang
penargetan sel B, sel plasma, co-stimulasi, sitokin
dan reseptornya, kemokin dan reseptornya dan
faktor pelengkap atau interferon. RCT fase II atau
fase III klinis pada molekul yang menargetkan
BAFF, seperti tabalumab (antibodi IgG4 untuk
larut dan BAFF membran), blisibimod (protein fusi
Fc dari 4 domain pengikat BAFF) atau atacicept
(APRIL [ligan penginduksi proliferasi] dan target
BAFF ) tidak mencapai titik akhir masing-masing [
60-63]. Obinutuzumab (OBZ), generasi baru,
rekayasa glikogen tipe II anti-CD20 monoklonal
Ab, menginduksi sitotoksisitas sel B superior pada
pasien dengan lupus in vitro, seperti yang
ditunjukkan dalam tes darah lengkap [64], jadi
penyelidikan lebih lanjut tentang OBZ sedang
berlangsung.
Pensinyalan reseptor sel B (BCR) diyakini
memainkan peran penting dalam pengembangan
dan pemeliharaan autoimunitas. Penurunan Lyn
tirosin kinase dan limpa tirosin kinase (Syk) sebagai
respons terhadap stimulasi BCR pada pasien dengan
SLE aktif lebih lanjut mendukung hipotesis bahwa sel
B berada di bawah aktivasi konstan melalui
pensinyalan BCR [65]. Karena dianggap bahwa
keterlibatan CD22 akan memaksakan regulasi
negatif dari pensinyalan BCR, epratuzumab, antibodi
monoklonal anti-CD22, diuji pada SLE, tetapi dengan
hasil negatif [66].
Pendekatan klinis lainnya, seperti dengan
abatacept atau CD40-CD40L, menggunakan jalur
kostimulatori sel T-/B sebagai target. Namun, RCT
fase II dengan abatacept pada pasien dengan SLE
arthritis tidak memenuhi titik akhir primer [67,68]
dan dihentikan. Blokade CD40-CD40L saat ini
sedang diuji pada pasien dengan LN setelah RCT
fase IIa yang berhasil pada pasien dengan
rheumatoid arthritis [69].
Sel plasma berumur panjang yang memproduksi
auto-Ab tampaknya menjadi target penelitian lupus
yang menarik. Akibatnya, penghambat proteasome,
seperti bortezomib, digunakan dalam RCT,
menunjukkan respons yang baik [70]. Namun, ada
tingkat efek samping yang substansial [71]. Lebih jauh
 Rheumatol Ada (2020) 7:433– 4

studi klinis dengan penghambat proteasome kurang toksik

Pembalikan penipisan glutathione dengan penerapan
lainnya sedang berlangsung (misalnya ixazomib).
prekursor asam aminonya,N-acetylcysteine, secara aman
Jalur Janus kinase/sinyal transduser dan
meningkatkan aktivitas penyakit pada pasien lupus dengan
aktivator transkripsi (JAK/STAT), yang memediasi
memblokir mTOR di limfosit T, tetapi penelitian lebih lanjut
transduksi sinyal lebih dari 50 sitokin dan faktor
diperlukan [80].
pertumbuhan di berbagai jenis sel, telah
Hilangnya toleransi terhadap antigen diri pada
ditemukan memiliki relevansi patogen yang
pasien SLE dikaitkan dengan disregulasi
muncul dalam patogenesis SLE.72]. Baricitinib,
pensinyalan sel-T, termasuk penipisan total level
senyawa dengan berat molekul rendah yang
protein kinase spesifik limfosit dari mikrodomain
menargetkan JAK 1 dan 2, memenuhi titik akhir
membran yang diperkaya sphingolipid-kolesterol
primer pada dosis 4 mg/hari dalam uji klinis fase
(rakit lipid). Atorvastatin telah muncul sebagai
IIb internasional yang melibatkan pasien dengan
terapi yang efektif dengan menargetkan kelainan
SLE yang sangat aktif yang menunjukkan gejala
sinyal terkait rakit lipid pada sel T autoreaktif.81].
kulit dan sendi meskipun telah menerima
pengobatan standar. Profil keamanan konsisten
Terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR)
dengan yang dilaporkan dalam penelitian
adalah pendekatan yang muncul dalam imunoterapi
sebelumnya, dan infeksi serius diamati dengan
kanker dan telah menunjukkan kemanjuran dalam
cara yang bergantung pada dosis [73]. Baricitinib
pengobatan keganasan sel B melalui penargetan
saat ini sedang diselidiki dalam uji coba fase III.
spesifik antigen permukaan sel B CD19 [82,83]. CAR
adalah protein fusi yang terdiri dari fragmen rantai
Dalam beberapa tahun terakhir, satu sitokin telah
tunggal dari monoklonal Ab spesifik untuk antigen
ditemukan menjadi perhatian khusus: tipe I interferon
target yang diinginkan dan domain sinyal
alfa (IFNsebuah) [74]. Akumulasi bukti yang
intraseluler reseptor sel T. Perawatan melibatkan
menunjukkan bahwa gen yang diaktifkan IFN
isolasi sel T autologus pasien, modifikasi genetik sel-
memainkan peran penting dalam patofisiologi SLE telah
sel ini untuk mengekspresikan CAR spesifik antigen,
menyebabkan pengujian pendekatan terapeutik yang
ekspansi sel, dan akhirnya infus ulang sel yang
berbeda. Meskipun rontalizumab, rekombinan manusia
dimodifikasi ke dalam pasien [84]. Data yang sangat
monoklonal Ab terhadap semua 12 subtipe IFNsebuah,
baru menunjukkan bahwa sel T CAR mungkin juga
tidak memenuhi titik akhir primer dalam studi klinis
menjadi strategi yang layak untuk pengobatan SLE.
fase II, analisis subkelompok mengungkapkan efek
Menggunakan sel T CAR yang ditargetkan CD19,
positif yang bergantung pada IFN plasmasebuahtingkat
Kansal et al. menunjukkan penipisan sel B yang
[75]. anti-IFNsebuahreseptor antibodi anifrolumab
berkelanjutan dalam model lupus murine [85].
baru-baru ini menunjukkan hasil yang menjanjikan [76,
Sebagai catatan, sel T CAR yang menargetkan
77], yang mengarah pada kemungkinan baik bahwa
reseptor BAFF (BAFF-R) telah terbukti efektif dalam
biologis kedua untuk terapi SLE aktif akan disetujui
model limfoma dan leukemia praklinis.83].
pada tahun 2020. Pada saat yang sama, ini juga berarti
Mempertimbangkan hasil yang menggembirakan
langkah menuju pengobatan presisi, terutama untuk
dari terapi anti-BAFF saat ini pada SLE (diulas di
pasien SLE dengan IFN tinggi.sebuah aktivitas yang
atas), sel T CAR yang ditargetkan BAFF-R mungkin
dapat memperoleh manfaat dari terapi ini.
merupakan pendekatan terapi baru yang
Disfungsi mitokondria baru-baru ini muncul
menjanjikan pada pasien yang menderita SLE.
sebagai faktor penting dalam disregulasi imun
Interleukin-2 (IL-2) terlibat dalam perluasan
dan perkembangan kerusakan organ pada SLE.
toleransi imun dengan meningkatkan sel T
Idebenone, analog kuinon sintetis koenzim Q10,
regulator dan menekan sel T efektor, termasuk T
telah ditemukan untuk memperbaiki aktivitas
helper 17 dan sel T follicular helper. Ketika
penyakit dan tingkat keparahan kerusakan organ,
digunakan pada dosis tinggi, IL-2 menunjukkan
termasuk peradangan glomerulus dan fibrosis
kemanjuran pada jenis tumor padat tertentu, juga
dalam model murin SLE, menunjukkan peran
berkontribusi pada pembentukan konsep
terapeutik potensial pada manusia [78]. Stres
penggunaannya dalam imunoterapi kanker,
oksidatif meningkat pada SLE, berkontribusi pada
sedangkan pada dosis rendah ditemukan
disregulasi sistem imun dan komorbiditas.79].
meningkatkan kekebalan anti-infeksi.
 4 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
tanggapan [86]. Sebuah uji coba double-blind dan
terkontrol plasebo baru-baru ini menunjukkan
kemanjuran IL-2 dosis rendah dalam pengobatan SLE,
dengan tingkat infeksi yang lebih rendah, meskipun
tidak signifikan secara statistik, tercatat pada kelompok
IL-2 dibandingkan dengan plasebo.87].
Terapi SLE yang paling relevan menurut
mekanisme kerjanya yang berbeda ditunjukkan
pada Gambar.1.
Gambar 1Mekanisme utama patogenesis lupus
eritematosus sistemik (lupus) dengan terapi target terkait.
BAFF faktor pengaktif sel B,APRILligan yang menginduksi
proliferasi,BCMAantigen pematangan sel B,TACI
APA YANG SUDAH DILAKUKAN DAN
APA YANG BELUM DILAKUKAN
Kemajuan dalam pengobatan SLE telah dibuat dalam beberapa
dekade terakhir, yang mengarah pada peningkatan
kelangsungan hidup pasien di seluruh dunia. Namun demikian,
lupus saat ini dikaitkan dengan peningkatan 2,4 kali lipat dalam
semua penyebab kematian. Pasien dengan SLE memiliki risiko
lebih tinggi terkena penyakit kardiovaskular
Aktivasi limfosit T,JAKJanus kinase,TYK2tirosin kinase
2, IFN-sebuahinterferon alfa,IL-2interleukin-2,H-2 T
pembantu 2,Tregsel T pengatur,KERANJANGreseptor
antigen chimeric dialihkan
 Rheumatol Ada (2020) 7:433– 4

(CVD) dibandingkan dengan populasi umum

korelasi yang signifikan antara titer anti-NR2 Ab,
karena interaksi yang kompleks antara faktor
keparahan kelelahan, aktivitas penyakit, dan DNA
risiko kardiovaskular tradisional dan kondisi
untai ganda anti-tidak tergantung dari adanya
spesifik SLE. CVD masih merupakan penyebab
manifestasi NP lupus. Selain itu, pengobatan dengan
utama kematian dini pada pasien dengan SLE.5],
belimumab selama minimal 6 bulan mempengaruhi
tetapi efeknya tetap diremehkan di antara dokter
tingkat keparahan kelelahan dan tingkat anti-NR2 Ab
dan pengobatan memerlukan pendekatan
[91]. Temuan ini menyoroti NMDAR (N-methyl-
interdisipliner.
Daspartate) autoantibodi sebagai biomarker
Pasien dengan SLE juga memiliki risiko infeksi
potensial untuk kelelahan pada SLE dan juga
yang lebih tinggi, baik sebagai akibat dari penyakit
memberikan penjelasan yang masuk akal tentang
mereka maupun terapi yang digunakan dalam
kemanjuran belimumab dalam pengobatan
manajemen klinis mereka. Vaksin hidup yang
kelelahan, seperti yang diamati dalam uji coba BLISS
dilemahkan dikontraindikasikan pada pasien yang
[36]. Aktivitas fisik dan suplementasi vitamin D [92]
menerima obat IS, biologik dan GC dengan dosis [10
juga telah terbukti meningkatkan tingkat kelelahan
mg sedangkan vaksin yang tidak aktif dapat
pada pasien dengan SLE. Terlepas dari temuan ini,
digunakan kapan saja. Risiko flare lupus yang
menghilangkan kelelahan tetap menjadi kebutuhan
berasal dari vaksinasi tidak pernah dikonfirmasi,
yang belum terpenuhi bagi pasien lupus dan
tetapi tingkat vaksinasi tetap rendah [88]. Oleh
tantangan bagi dokter mereka, dan diperlukan
karena itu, upaya lebih lanjut diperlukan untuk
pendekatan baru yang efektif.
memperkuat cakupan imunisasi pasien SLE.
Selama 30 tahun terakhir, kemajuan dalam
Lupus diketahui menyebabkan keterlibatan
pengobatan telah meningkatkan harapan hidup
neurologis yang signifikan dan terkadang parah,
dan HRQoL pasien SLE, tetapi masih banyak yang
menghasilkan sejumlah gejala yang beragam, yang
harus dilakukan. Heterogenitas SLE, bentuk
disebut sebagai NP-SLE. Heterogenitas gejala
progresi yang berbeda dan pengobatan yang
neurologis dan psikiatri yang terjadi pada SLE ini
menyertainya telah membatasi persetujuan terapi
menimbulkan tantangan diagnostik dan terapeutik
baru, meskipun ada upaya besar dari komunitas
dengan risiko substansial dari pengobatan yang
ilmiah dan industri terkait. Karakterisasi fenotipe
berlebihan atau kurang. Telah diketahui dengan baik
penyakit yang lebih tepat berdasarkan gambaran
bahwa pasien lupus dengan keterlibatan SSP sering
molekuler dan klinis diharapkan mengarah pada
menunjukkan penurunan HRQoL yang lebih
pengembangan rejimen yang lebih efektif dan
signifikan bila dibandingkan dengan mereka yang
kurang toksik dalam pengelolaan SLE.
memiliki manifestasi penyakit serius lainnya
(misalnya keterlibatan ginjal) [1]. Tidak ada
pengobatan yang menentukan untuk NP-SLE yang
belum tersedia, dan hanya ada bukti lemah yang
menjadi dasar rekomendasi [32]. UCAPAN TERIMA KASIH
Kelelahan adalah keluhan paling umum dari pasien
dengan SLE, dilaporkan oleh 80-100% pasien. Ini Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Vincenza Pellegrino

adalah hasil dari etiologi multifaktorial dan mengarah atas kontribusinya terhadap realisasi Gambar.1.

pada pengurangan HRQoL yang kuat.89] dan

produktivitas kerja [90]. Hubungan antara beberapa
faktor psikososial, terutama nyeri, gangguan mood dan
tidur, dan komorbiditas, seperti fibromyalgia, anemia,
dan defisiensi vitamin D, telah diketahui dengan baik
dan dapat menjelaskan mengapa kelelahan dapat
dideteksi bahkan pada pasien dalam remisi atau
dengan aktivitas penyakit yang rendah. Namun,
hubungan antara kelelahan dan aktivitas penyakit masih
menjadi bahan perdebatan. Kami baru-baru ini
melaporkan
Pendanaan.Kami ingin mengucapkan terima kasih
kepada RARENET EU-Interreg yang telah mendukung
penelitian ini. Tidak ada Biaya Layanan Cepat yang diterima
oleh jurnal untuk publikasi artikel ini.
Kepengarangan.Semua penulis yang disebutkan
memenuhi kriteria Komite Internasional Editor Jurnal
Medis (ICMJE) untuk kepengarangan artikel ini,
bertanggung jawab atas integritas
 4 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
pekerjaan secara keseluruhan, dan telah memberikan
persetujuan mereka untuk versi ini untuk diterbitkan.
Pengungkapan.Fabio Basta, Federica Fasola dan
Konstantinos Triantafyllias tidak memiliki apa-apa
untuk diungkapkan. Andreas Schwarting adalah
anggota Dewan EditorialReumatologi dan Terapi.
Kepatuhan terhadap Pedoman Etika.Artikel ini
didasarkan pada penelitian yang dilakukan sebelumnya
dan tidak mengandung penelitian apa pun dengan
peserta manusia atau hewan yang dilakukan oleh
penulis mana pun.
Ketersediaan Data.Berbagi data tidak berlaku
untuk artikel ini karena tidak ada kumpulan data
yang dihasilkan atau dianalisis selama penelitian ini.
Akses terbuka.Artikel ini dilisensikan di bawah
Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0
International License, yang mengizinkan
penggunaan non-komersial, berbagi, adaptasi,
distribusi, dan reproduksi dalam media atau format
apa pun, selama Anda memberikan kredit yang
sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, berikan
tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan
jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak
ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam
lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan
lain dalam batas kredit untuk materi tersebut. Jika
materi tidak termasuk dalam lisensi Creative
Commons artikel dan penggunaan yang Anda
maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan
perundang-undangan atau melebihi penggunaan
yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin
langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat
salinan lhistetpn:s/i/icnrie, aktuivnejucnogmi
mons.org/licenses/ bync/4.0/.
REFERENSI
1. Tsokos GC. Lupus eritematosus sistemik. N Engl J Med.
2011;365:2110–21.
2. Rellen M, Foehr B, Schwarting A. Aspek epigenetik dari
lupus eritematosus sistemik. Rheumatol Ada. 2015;
2:33–46.
3. Bodis G, Toth V, Schwarting A. Peran antigen leukosit
manusia (HLA) pada penyakit autoimun. Rheumatol
Ada. 2018;5:5–20.
4. Aringer M, Costenbader K, Daikh D, dkk. Kriteria
klasifikasi Liga Eropa Melawan Rematik/American
College of Rheumatology 2019 untuk lupus
eritematosus sistemik. Ann Rheum Dis.
2019;78:1151– 9.
5. Borchers AT, Keen CL, Shoenfeld Y, Gershwin ME.
Selamat dari kupu-kupu dan serigala: tren kematian
pada lupus eritematosus sistemik. Autoimun Rev.
2004; 3:423–53.
6. Frodlund M, Reid S, Wetterö J, Dahlström , Sjöwall C, Leonard
D. Mayoritas pasien lupus eritematosus sistemik Swedia
masih dipengaruhi oleh kerusakan organ yang ireversibel:
faktor-faktor yang berhubungan dengan kerusakan yang
bertambah dalam dua kohort regional. Lupus.
2019;28:1261–72.
7. Wilhelm TR, Magder LS, Petri M. Remisi pada lupus
eritematosus sistemik: remisi yang tahan lama jarang
terjadi. Ann Rheum Dis. 2017;76:547–53.
8. Tani C, Vagelli R, Stagnaro C, Carli L, Mosca M. Remisi dan
aktivitas penyakit yang rendah pada lupus eritematosus
sistemik: tujuan yang dapat dicapai bahkan dengan lebih
sedikit steroid? Data kehidupan nyata dari kohort
monosentris. Lupus Sci Med. 2018;5:e000234.
9. Franklyn K, Lau CS, Navarra SV, dkk. Definisi dan
validasi awal dari lupus low disease activity state
(LLDAS). Ann Rheum Dis. 2016;75:1615–21.
10. Golder V, Kandane-Rathnayake R, Hoi AY, dkk.
Asosiasi keadaan aktivitas penyakit rendah lupus
(LLDAS) dengan kualitas hidup terkait kesehatan
dalam studi prospektif multinasional. Arthritis Res
Ada. 2017;19:62.
11. Morand EF, Mosca M. Rawat target, remisi dan aktivitas
penyakit rendah pada SLE. Praktik Terbaik Res Clin
Rheumatol. 2017;31:342–50.
12. Lee SJ, Silverman E, Bargman JM. Peran agen
antimalaria dalam pengobatan SLE dan lupus
nephritis. Nat Rev Nephrol. 2011;7:718–29.
13. Meinão IM, Sato EI, Andrade LE, Ferraz MB, Atra E.
Percobaan terkontrol dengan klorokuin difosfat pada
lupus eritematosus sistemik. Lupus. 1996;5: 237–41.
14. Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM, dkk. Pengaruh
hydroxychloroquine pada kelangsungan hidup pasien
dengan lupus eritematosus sistemik: data dari
LUMINA, kohort AS multietnis (LUMINA L).
Ann Rheum Dis. 2007;66:1168–72.
 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
15. Ponticelli C, Moroni G. Hydroxychloroquine pada lupus
eritematosus sistemik (SLE). Opini Ahli Narkoba Saf.
2017;16:411–9.
16. Zonana-Nacach A, Barr SG, Magder LS, Petri M.
Kerusakan pada lupus eritematosus sistemik dan
hubungannya dengan kortikosteroid. Rematik
Arthritis. 2000;43:1801–8.
17. Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibañez D, Tam
LS. Akrual kerusakan organ dari waktu ke waktu pada
pasien dengan lupus eritematosus sistemik.
J. Reumatol. 2003; 30: 1955–9.
18. Thamer M, Hernán MA, Zhang Y, Cotter D, Petri
M. Prednison, aktivitas lupus, dan kerusakan
organ
permanen. J. Reumatol. 2009;36:560–4.
19. Apostolopoulos D, Morand EF. Itu belum hilang:
masalah penggunaan glukokortikoid pada lupus tetap
ada. Reumatologi (Oxford). 2017;56:i114–i12222.
20. Gourley MF, Austin HA 3rd, Scott D, dkk.
Metilprednisolon dan siklofosfamid, tunggal atau
kombinasi, pada pasien dengan lupus nephritis.
Sebuah uji coba terkontrol secara acak. Ann Intern
Med. 1996;125:549–57.
21. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, dkk. Terapi
imunosupresif pada lupus nephritis: Percobaan
Nefritis Euro-Lupus, percobaan acak siklofosfamid
intravena dosis rendah versus dosis tinggi. Rematik
Arthritis. 2002;46:2121–31.
22. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Pembaruan
pada lupus nephritis: Kurikulum Inti 2020. Am J
Kidney Dis. 2020.https://doi.org/10.1053/j.ajkd.
2019.10.017.
23. Liu Z, Zhang H, Liu Z, dkk. Terapi multitarget untuk
pengobatan induksi lupus nephritis: uji coba secara
acak. Ann Intern Med. 2015;162:18–26.
24. Rovin BH, Solomons N, Pendergraft WF 3rd, dkk. Sebuah
studi double-blind acak terkontrol yang membandingkan
kemanjuran dan keamanan voclosporin dengan rentang
dosis dengan plasebo dalam mencapai remisi pada
pasien dengan lupus nephritis aktif. Ginjal Int.
2019;95:219–31.
25. Ugarte-Gil MF, Alarcon GS. Lupus eritematosus sistemik:
tantangan terapeutik untuk abad XXI. Klinik Reumatol.
2014;33:441–50.
26. Eriksson P, Wallin P, Sjöwall C. Pengalaman klinis
sirolimus mengenai kemanjuran dan keamanan pada
lupus eritematosus sistemik. Farmakol depan.
2019;10:82.
27. Lai ZW, Kelly R, Winans T, dkk. Sirolimus pada pasien
dengan lupus eritematosus sistemik aktif yang secara
klinis resisten terhadap, atau tidak toleran terhadap,
4
obat konvensional: uji coba satu lengan, label terbuka,
fase 1/2. Lanset. 2018;391:1186–96.
28. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, dkk. Khasiat dan
keamanan rituximab pada lupus eritematosus
sistemik aktif sedang hingga berat: evaluasi rituximab
sistemik fase II/III secara acak, tersamar ganda, fase
II/III. Rematik Arthritis. 2010;62:222–33.
29. Rovin BH, Furie R, Latinis K, dkk. Khasiat dan keamanan
rituximab pada pasien dengan lupus nefritis
proliferatif aktif: Penilaian Nefritis Lupus dengan studi
Rituximab. Rematik Arthritis. 2012;64:1215–26.
30. Witt M, Grunke M, Proft F, dkk. Hasil klinis dan
keamanan pengobatan rituximab untuk pasien
dengan lupus eritematosus sistemik (SLE) - hasil dari
kohort nasional di Jerman (GRAID). Lupus.
2013;22:1142–9.
31. McCarthy EM, Sutton E, Nesbit S, dkk. Kemanjuran
jangka pendek dan keamanan terapi rituximab pada
lupus eritematosus sistemik refrakter: hasil dari
British Isles Lupus Assessment Group Biologics
Register. Reumatologi (Oxford). 2018;57:470–9.
32. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, dkk.
Pembaruan 2019 dari rekomendasi EULAR untuk
pengelolaan lupus eritematosus sistemik.
Ann Rheum Dis. 2019;78:736–45.
33. Mackay F, Woodcock SA, Lawton P, dkk. Tikus
transgenik untuk BAFF mengembangkan gangguan
limfositik bersama dengan manifestasi autoimun. J
Exp Med. 1999;190:1697–710.
34. Schneider P, MacKay F, Steiner V, dkk. BAFF, ligan
baru dari keluarga faktor nekrosis tumor,
merangsang pertumbuhan sel B. J Exp Med.
1999;189: 1747–56.
35. Vincent FB, Morand EF, Mackay F. BAFF dan imunitas
bawaan: target terapi baru untuk lupus eritematosus
sistemik. Biol Sel Imunol. 2012;90: 293–303.
36. Strand V, Levy RA, Cervera R, dkk. Peningkatan
kualitas hidup terkait kesehatan dengan belimumab,
penghambat spesifik stimulator limfosit B, pada
pasien dengan lupus eritematosus sistemik
autoantibodi-positif dari uji coba BLISS terkontrol
secara acak. Ann Rheum Dis. 2014;73:838–44.
37. Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, dkk. Khasiat
dan keamanan belimumab pada pasien dengan lupus
eritematosus sistemik aktif: uji coba fase 3 acak,
terkontrol plasebo. Lanset. 2011;377: 721–31.
 4 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
38. Furie R, Petri M, Zamani O, dkk. Studi belimumab fase
III, acak, terkontrol plasebo, antibodi monoklonal
yang menghambat stimulator limfosit B, pada pasien
dengan lupus eritematosus sistemik. Rematik
Arthritis. 2011;63:3918–30.
39. Stohl W, Schwarting A, Okada M, dkk. Khasiat dan
keamanan belimumab subkutan pada lupus
eritematosus sistemik: studi acak terkontrol plasebo
double-blind selama lima puluh dua minggu. Rematik
Arthritis. 2017;69:1016–27.
40. Iaccarino L, Andreoli L, Bocci EB, dkk. Prediktor klinis
respon dan penghentian belimumab pada pasien
dengan lupus eritematosus sistemik dalam
pengaturan kehidupan nyata. Hasil dari studi nasional
yang besar, multisentris. J. Autoimun. 2018;86:1–8.
41. Schwarting A, Schroeder JO, Alexander T, dkk.
Wawasan dunia nyata pertama tentang penggunaan
belimumab dan hasil dalam perawatan klinis rutin
lupus eritematosus sistemik di Jerman: Hasil dari studi
OBSErve Germany. Rheumatol Ada. 2016;3: 271–90.
42. Dooley MA, Houssiau F, Aranow C, dkk. Pengaruh
pengobatan belimumab pada hasil ginjal: hasil dari uji
klinis belimumab fase 3 pada pasien dengan SLE.
Lupus. 2013;22:63–72.
43. Margiotta DPE, Basta F, Batani V, Afeltra A. Belimumab
dan mikofenolat mofetil dosis rendah sebagai terapi
induksi nefritis lupus kelas IV: seri kasus dan tinjauan
pustaka. Nefrol BMC. 2018;19: 54.
44. Schwarting A, Relle M, Meineck M, dkk. Ekspresi BAFF
yang diturunkan dari sel epitel tubulus ginjal
memediasi kerusakan ginjal dan berkorelasi dengan
aktivitas nefritis lupus proliferatif pada tikus dan pria.
Lupus. 2018;27:243–56.
45. Sjöwall C, Cöster L. Belimumab mungkin tidak mencegah lupus
nephritis pada pasien yang aktif secara serologis dengan
aktivitas penyakit non-ginjal yang sedang berlangsung. Scan J.
Rheumatol. 2014;43:428–30.
46. Staveri C, Karokis D, Liossis SC. Onset baru lupus
nephritis pada dua pasien dengan SLE segera setelah
memulai pengobatan dengan belimumab. Rematik
Artritis Semin. 2017;46:788–90.
47. Parodis I, Vital EM, Jönsen A, dkk. De novo lupus
nephritis selama pengobatan belimumab. Poster
dipresentasikan pada: Pertemuan Lupus Eropa ke-12.
https://doi.org/10.1136/lupus-2020-eurolupus.181.
48. Teng YKO, Bruce IN, Diamond B, dkk. Fase III, studi
multisenter, acak, double-blind, plasebo-kontrol, 104
minggu dari belimumab subkutan diberikan dalam
kombinasi dengan
rituximab pada orang dewasa dengan lupus eritematosus
sistemik (SLE): protokol studi BLISS-BELIEVE. BMJ Terbuka.
2019;9:e025687.
49. Jones A, Muller P, Dore CJ, dkk. Belimumab setelah
terapi penipisan sel B pada pasien dengan protokol
lupus eritematosus sistemik (BEAT Lupus): uji klinis
fase II prospektif multisenter, double-blind, acak,
terkontrol plasebo, 52 minggu.
BMJ Terbuka. 2019;9:e032569.
50. Bekar KW, Owen T, Dunn R, dkk. Efek jangka pendek
dari terapi penipisan sel anti-CD20 B jangka pendek
pada lupus eritematosus sistemik murine. Rematik
Arthritis. 2010;62:2443–577.
51. Gualtirotti R, Borghi MO, Gerosa M, dkk. Terapi
sekuensial yang berhasil dengan rituximab dan
belimumab pada pasien dengan lupus eritematosus
sistemik aktif: serangkaian kasus. Cl Exp Rheumatol.
2018;36:643–7.
52. Martı ́nez T, Garcia-Robledo JE, Plata I, dkk.
Mekanisme aksi dan fakta sejarah penggunaan
imunoglobulin intravena pada lupus eritematosus
sistemik. Autoimun Rev. 2019;18:279–86.
53. Sakthiswary R, D'Cruz D. Imunoglobulin intravena
dalam armamentarium terapeutik lupus eritematosus
sistemik: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Kedokteran (Baltimore). 2014;93(16):e86.
54. Kronbichler A, Brezina B, Quintana LF, Jayne DR.
Khasiat pertukaran plasma dan imunoadsorpsi pada
lupus eritematosus sistemik dan sindrom antifosfolipid:
Tinjauan sistematis. Autoimun Rev. 2016;15:38–49.
55. Stummvoll GH, Aringer M, Smolen JS, dkk.
Imunoadsorpsi IgG mengurangi aktivitas lupus
eritematosus sistemik dan proteinuria: studi
observasional jangka panjang. Ann Rheum Dis.
2005;64: 1015–21.
56. Stummvoll GH, Schmaldienst S, Smolen JS, Derfler
K, Biesenbach P. Lupus nephritis: imunoadsorpsi
berkepanjangan (IAS) mengurangi proteinuria dan
menstabilkan aktivitas penyakit global. Transplantasi
Nephrol Dial. 2012;27:618–26.
57. Guan SY, Cai HY, Wang P, dkk. Hubungan antara
25- hidroksivitamin D yang beredar dan lupus
eritematosus sistemik: Tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Int J Rheum Dis. 2019;22: 1803–13.
58. Parisis D, Bernier C, Chasset F, Arnaud L. Dampak
merokok tembakau pada risiko penyakit, aktivitas dan
respons terapeutik pada lupus eritematosus sistemik:
Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Autoimun Rev.
2019;18:102393.
 Rheumatol Ada (2020) 7:433–
59. Margiotta DPE, Basta F, Dolcini G, dkk. Aktivitas fisik
dan perilaku menetap pada pasien dengan lupus
eritematosus sistemik. PLoS SATU. 2018;13:
e0193728.
60. Merrill JT, Shanahan WR, Scheinberg M, Kalunian KC,
Wofsy D, Martin RS. Hasil uji coba fase III dengan
blisibimod, penghambat selektif faktor pengaktif sel B,
pada subjek dengan lupus eritematosus sistemik
(SLE): hasil dari uji coba acak, doubleblind, terkontrol
plasebo. Ann Rheum Dis. 2018;77:883–9.
61. Merrill JT, Wallace DJ, Wax S, dkk. Khasiat dan
keamanan atacicept pada pasien dengan lupus
eritematosus sistemik: hasil studi dua puluh empat
minggu, multicenter, acak, double-blind, terkontrol
plasebo, lengan paralel fase IIb. Rematik Arthritis.
2018;70:266–
76.
62. Merrill JT, van Vollenhoven RF, Buyon JP, dkk. Khasiat
dan keamanan tabalumab subkutan, antibodi
monoklonal terhadap faktor pengaktif sel B, pada
pasien dengan lupus eritematosus sistemik: hasil dari
ILLUMINATE-2, studi 52 minggu, fase III, multisenter,
acak, double-blind, terkontrol plasebo . Ann Rheum
Dis. 2016;75:332–40.
63. Isenberg DA, Petri M, Kalunian K, dkk. Khasiat dan
keamanan tabalumab subkutan pada pasien dengan
lupus eritematosus sistemik: hasil dari ILLU-MINATE-1,
52 minggu, fase III, multisenter, acak, double-blind,
studi terkontrol plasebo.
Ann Rheum Dis. 2016;75:323–31.
64. Reddy V, Klein C, Isenberg DA, dkk. Obinutuzumab
menginduksi sitotoksisitas sel B yang superior
terhadap rituximab pada sampel pasien rheumatoid
arthritis dan lupus eritematosus sistemik.
Reumatologi (Oxford). 2017;56:1227–37.
65. Vasquez A, Baena A, González LA, dkk. Perubahan
rekrutmen Lyn, Syk dan ZAP-70 menjadi rakit lipid sel
B teraktivasi pada lupus eritematosus sistemik. Sinyal
Sel. 2019;58:9–19.
66. Clowse ME, Wallace DJ, Furie RA, dkk. Khasiat dan
keamanan epratuzumab pada lupus eritematosus
sistemik sedang hingga berat: hasil dari dua fase III
uji coba terkontrol plasebo double-blind secara acak.
Rematik Arthritis. 2017;69: 362–75.
67. Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, dkk.
Kemanjuran dan keamanan abatacept pada pasien
dengan manifestasi lupus eritematosus sistemik yang
tidak mengancam jiwa: hasil uji coba dua belas bulan,
multicenter, eksplorasi, fase IIb, acak, double-blind,
terkontrol plasebo. Rematik Arthritis. 2010;62:3077–
87.
4
68. Furie R, Nicholls K, Cheng TT, dkk. Khasiat dan
keamanan abatacept pada lupus nephritis: studi dua
belas bulan, acak, double-blind. Rematik Arthritis.
2014;66:379–89.
69. Visvanathan S, Daniluk S, Ptaszyński R, dkk. Efek BI
655064, antibodi anti-CD40 antagonis, pada variabel
klinis dan biomarker pada pasien dengan rheumatoid
arthritis aktif: studi fase IIa acak, tersamar ganda,
terkontrol plasebo. Ann Rheum Dis. 2019;78:754–60.
70. Alexander T, Sarfert R, Klotsche J, dkk. Proteasome
inhibitor bortezomib menghabiskan sel plasma dan
memperbaiki manifestasi klinis lupus eritematosus
sistemik refrakter. Ann Rheum Dis. 2015;74:1474–
8.
71. Ishii T, Tanaka Y, Kawakami A, dkk. Uji coba terkontrol
acak tersamar ganda multicenter untuk mengevaluasi
efektivitas dan keamanan bortezomib sebagai
pengobatan untuk lupus eritematosus sistemik
refrakter. Mod Reumatol. 2018;28:986–92.
72. Alunno A, Padjen I, Fanouriakis, Boumpas DT.
Relevansi patogenik dan terapeutik dari pensinyalan
JAK / STAT pada lupus eritematosus sistemik:
integrasi jalur inflamasi yang berbeda dan prospek
Penghambatannya dengan agen oral. Sel.
2019;8(8):898. https://doi.org/10.3390/
cells8080898.
73. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, dkk. Baricitinib untuk
lupus eritematosus sistemik: uji coba fase 2 double-
blind, acak, terkontrol plasebo. Lanset.
2018;392:222– 31.
74. Weckerle CE, Franek BS, Kelly JA, dkk. Analisis
jaringan hubungan antara interferon serumsebuah
aktivitas, autoantibodi, dan gambaran klinis pada
lupus eritematosus sistemik. Rematik Arthritis.
2011;63:1044–53.
75. Kalunian KC, Merrill JT, Maciuca R, dkk. Sebuah studi
Fase II tentang kemanjuran dan keamanan
rontalizumab (rhuMAb interferon-sebuah)pada pasien
dengan lupus eritematosus sistemik (ROSE). Ann
Rheum Dis. 2016;75:196–202.
76. Furie R, Khamashta M, Merrill JT, dkk. Anifrolumab,
anti- interferon-sebuahantibodi monoklonal reseptor,
pada lupus eritematosus sistemik sedang hingga
berat. Rematik Arthritis. 2017;69: 376–86.
77. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, dkk. Percobaan
anifrolumab pada lupus eritematosus sistemik aktif.
N Engl J Med. 2020;382:211–21.
78. Blanco LP, Pedersen HL, Wang X, dkk. Meningkatkan
metabolisme mitokondria dan mengurangi
peradangan setelah pelemahan murine lupus dengan
 4 Rheumatol Ada (2020) 7:433–

koenzim Q10 analog idebenon. Rematik Arthritis.

2020;72:454–64.
79. Perl A. Stres oksidatif dalam patologi dan pengobatan
lupus eritematosus sistemik. Nat Rev Rheumatol.
2013;9:674–86.
80. Lai ZW, Hanczko R, Bonilla E, dkk.N-acetylcysteine
mengurangi aktivitas penyakit dengan memblokir
target mamalia rapamycin dalam sel T dari pasien
lupus eritematosus sistemik: uji coba acak,
doubleblind, terkontrol plasebo. Rematik Arthritis.
2012;64:2937–46.
81. Juri EC, Isenberg DA, Mauri C, Ehrenstein MR.
Atorvastatin mengembalikan ekspresi Lck dan
pensinyalan terkait rakit lipid dalam sel T dari pasien
dengan lupus eritematosus sistemik. J Imun.
2006;177:7416–22.
82. Garfall AL, Maus MV, Hwang WT, dkk. Sel T
reseptor antigen chimeric terhadap CD19 untuk
multiple
myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1040–7.
83. Qin H, Dong Z, Wang X, dkk. Sel T CAR yang
menargetkan BAFF-R dapat mengatasi hilangnya
antigen CD19 pada keganasan sel B. Sci Transl Med.
2019;11:eaaw9414.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw9414.
84. Miliotou AN, Papadopoulou LC. Terapi sel T CAR:
era baru dalam imunoterapi kanker. Curr Pharm
Bioteknologi. 2018;19:5–18.
85. Kansal R, Richardson N, Neeli I, dkk. Penipisan sel B
yang berkelanjutan oleh sel T CAR yang ditargetkan
CD19 adalah pengobatan yang sangat efektif untuk
lupus murine. Sci Transl Med. 2019;1:eaav1648.
penyakit inflamasi. Nat Rev Immunol. 2015;15: 283–
94.
87. He J, Zhang R, Shao M, dkk. Khasiat dan keamanan IL-
2 dosis rendah dalam pengobatan lupus
eritematosus sistemik: uji coba acak, tersamar ganda,
terkontrol plasebo. Ann Rheum Dis. 2020;79: 141–9.
88. Grabar S, Groh M, Bahuaud M, dkk. Vaksinasi
pneumokokus pada pasien dengan lupus
eritematosus sistemik: Sebuah studi double-blind acak
terkontrol plasebo multisenter. Vaksin. 2017;35: 4877–
85.
89. Elefante E, Tani C, Stagnaro C, dkk. Dampak kelelahan
pada kualitas hidup yang berhubungan dengan
kesehatan dan persepsi penyakit pada kohort
monosentris pasien dengan lupus eritematosus sistemik.
RMD Terbuka. 2020;6(1):e001133.
https://doi.org/10.1136/
rmdopen-2019-001133.
90. Basta F, Margiotta DPE, Vadacca M, dkk. Apakah
kelelahan merupakan penyebab kecacatan kerja pada
lupus eritematosus sistemik? Hasil dari tinjauan
literatur sistematis. Eur Rev Med Pharmacol Sci.
2018;22: 4589–97.
91. Schwarting A, Möckel T, Lütgendorf F, dkk. Kelelahan
pada SLE: dampak diagnostik dan patogen dari anti-N-
autoantibodi reseptor metil-D-aspartat (NMDAR). Ann
Rheum Dis. 2019;78:1226–344.
92. Zheng R, Gonzalez A, Yue J, dkk. Khasiat dan keamanan
suplementasi vitamin D pada pasien dengan lupus
eritematosus sistemik: Sebuah meta-analisis dari uji
coba terkontrol secara acak. Am J Med Sci.
2019;358:104–14.

86. Klatzmann D, Abbas AK. Janji terapi interleukin-2

dosis rendah untuk autoimun dan