Actualizaciones en el metabolismo del hierro. Dr.

Guillermo Moscatelli

ACTUALIZACIONES SOBRE EL METABOLISMO DEL HIERRO

• RTf (receptor de transferrina): indispensable para la internalización del hierro en las

células.

• IRP: proteínas reguladoras del hierro que se unen a los elementos de respuesta al hierro
(IRE) de los ARN mensajeros de las proteínas implicadas en el metabolismo del hierro.

• IRE: son estructuras lazo-tallo localizadas en las regiones 5' o 3' no traducidas de los ARNm
(5' o 3' UTR) que codifican las proteínas que intervienen en el metabolismo del hierro. Las
IRP trabajan en conjunto con estos elementos para monitorear y responder a los cambios
en la cantidad de hierro quelable en el ambiente intracelular conocido como
compartimiento pool de hierro lábil. A través de la interacción de las IRPs con los IREs, la
incorporación de hierro vía transferrina aumenta por estabilización del ARNm del RTf,
mientras el almacenamiento como ferritina disminuye por bloqueo de la traducción del
ARNm de esta proteína. Estos eventos resultan en un aumento del pool de hierro lábil.
Inversamente, la incorporación de transferrina disminuye y el nivel de ferritina aumenta
cuando la concentración intracelular de hierro es elevada.

• HFE: identificada en 1996 como producto del gen de la hemocromatosis hereditaria, es

considerada una proteína atípica del sistema mayor de histocompatibilidad. No une
péptidos ni desempeña ningún papel conocido en el sistema inmune, aunque su
estructura tiene gran homología con las proteínas clase I del sistema inmune, incluida la
existencia en su estructura de la hendidura o sitio para la presentación de antígenos.
Tampoco une ni transporta hierro. Sin embargo, influye en su absorción, pues se asocia de
forma pH dependiente con el RTf, disminuyendo la afinidad de este por la transferrina
cargada, con la que compite por su unión al receptor. Debido a su vinculación con la vía de
incorporación de hierro mediada por la transferrina y su localización en los endosomas y la
cara basolateral de los precursores enterocíticos, se plantea que HFE puede ser un sensor
de las reservas corporales de hierro, e incluso se ha sugerido que la relación HFE/RTf es
crítica para el mantenimiento de la homeostasia del hierro. Se ha comunicado que es el
gen más comúnmente mutado en la hemocromatosis hereditaria clásica. La mayoría de los
pacientes con hemocromatosis tipo I son homocigotos para un alelo único que contiene la
sustitución de cisteína por tirosina en el codon 282 (C282Y) de esta proteína. Esta
mutación impide la formación de un puente disulfuro intramolecular crítico para la
expresión de la proteína y para la interacción de esta con el RTf, lo que implica la pérdida
parcial de la función de la proteína. Además, se han descrito otras mutaciones y
polimorfismos del gen como son: H63D, S65C, I105T y G93R.6 En fecha reciente, se ha
sugerido que HFE normalmente facilita más que obstaculiza la incorporación celular de
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hierro unido con la transferrina mediada por el RTf, y parece que HFE puede también unir
otras proteínas o ejercer efecto directo sobre el transporte endosomal del mineral.

• DMT1: esta proteína era conocida anteriormente por las siglas en inglés Nramp2 (natural
resistance associated macrophage protein) o DCT1 (divalent cation transporter); es el
primer transportador de hierro caracterizado al nivel molecular en mamíferos. Esta
transfiere el hierro a través de la membrana apical de la célula absortiva y hacia su interior
a través de un proceso acoplado a protones, por lo que se plantea que actúa en 2 puntos
diferentes: como transportador responsable de la absorción de hierro en el intestino y en
la movilización del mineral a partir de los endosomas durante el ciclo de la transferrina,
donde transporta el hierro liberado hacia el citoplasma de los precursores eritroides.
Tiene la singularidad de no ser específico para el hierro, sino que además transporta desde
la luz intestinal al interior celular otros metales pesados como manganeso, cobalto, cobre,
zinc, cadmio y plomo. Sin embargo, no transporta calcio ni magnesio. La expresión de esta
proteína es regulada por las reservas corporales de hierro, pero también responde al nivel
de hierro dietético, y puede ser controlada por mecanismos pos-traduccionales , ya que
contiene un IRE en su región 3'UTR, lo que es indicativo de que puede degradarse en el
contexto de un pool de hierro libre elevado, como ocurre con el mensajero del RTf 1.

• RTf2: este receptor fue clonado en 1999 por 2 grupos independientes; es una proteína
transmembrana de tipo II estructurada en un dominio citoplasmático N- terminal, un
pequeño dominio transmembrana y un ectodominio C- terminal grande. Tiene el 66 % de
homología con el RTf1 y el 45 % de identidad de aminoácidos con el ectodominio de este
receptor. Aunque ambos receptores son capaces de transportar hierro unido a la
transferrina al interior celular, sus propiedades difieren; así por ejemplo: el RTf tiene una
menor afinidad por la holotransferrina que el RTf 1, con el que forma un heterodímero;
además el RTf 2 no se une al HFE. El patrón de expresión del RTf 2 es elevado en el hígado
y en las células mononucleares de sangre periférica, a diferencia del RTf 1, cuya expresión
hepática es mucho menor. Resulta importante señalar la expresión del RTf 2 en líneas
celulares K562 y en blastos leucémicos, especialmente de tipo M6, pues este receptor no
se expresa en ninguna etapa de diferenciación en células eritroides. Ambos receptores
difieren también en su respuesta a los cambios en el nivel de hierro celular, ya que como
el ARNm del RTf 2 no contiene IRE en su región 3'UTR, sus niveles de ARNm y proteínas
varían poco con los cambios en los niveles de hierro. Sin embargo, se plantea que puede
mediar la incorporación celular de hierro en proporción directa a la saturación de
transferrina plasmática, lo que implica que se comporta como un sensor de la saturación
de transferrina. Además, a partir de datos experimentales, se ha planteado que contribuye
a modular la producción de hepcidina, e incluso se ha sugerido que actúa por encima de la
HFE y la HJV en la cascada de señales de inducción de la hepcidina. La función exacta del
RTf 2 en el metabolismo del hierro es aún desconocida. Sin embargo, es evidente que esta
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es importante para el mantenimiento de la homeostasia del hierro, pues mutaciones casi

todas privadas (la más conocida es Y250X) en el gen de este receptor, son la causa de una
variante de hemocromatosis humana no vinculada al HFE, denominada hemocromatosis
hereditaria tipo 3 (OMIM 604250, del inglés o nline M endelian i nheritance in m an).

• Hefastina: se descubrió en 1999; constituye un importante punto de unión del

metabolismo de 2 importantes micronutrientes: el cobre y el hierro. Su clonaje enfatizó la
importancia del cobre en la transferencia de hierro del enterocito al plasma. Es una
proteína rica en cobre, similar a la ceruloplasmina plasmática, con la que tiene una
significativa homología estructural y probablemente funcional. Se plantea que actúa como
una ferrooxidasa necesaria para el egreso de hierro del enterocito a la circulación. Su
expresión es elevada en el intestino, específicamente en las vellosidades intestinales, no
así en las criptas celulares, lo que confirma su papel crucial en el eflujo de hierro del
enterocito al plasma. En su porción C- terminal tiene un dominio de anclaje a membrana
que puede orientar la actividad ferrooxidasa sobre la superficie celular o en el interior de
las vesículas, para actuar conjuntamente con un exportador de hierro. La deleción del
aminoácido 194 de esta proteína es responsable del fenotipo sla (sex linked anemia)
obtenido en ratones, y se plantea que previene la oxidación del hierro y el consiguiente
transporte del mineral a través de la membrana basolateral del enterocito. Sin embargo,
aún no se conoce si la actividad oxidasa de la hefastina determina la selectividad de un
transportador basolateral específico o de otras proteínas transportadoras de hierro, o si
mantiene un gradiente de concentración de hierro ferroso a través de la membrana
basolateral. No obstante, se ha planteado que la hefastina forma parte, junto con el
DMT1, de una vía de incorporación de hierro regulada por el HFE, y que las mutaciones en
esta proteína podrían disminuir o exacerbar el fenotipo de hemocromatosis hereditaria.

• Ferroportina: esta proteína se aisló y caracterizó en el 2000; es también conocida como

Ireg1 (iron-regulated transporter 1) y MTP1 (metal transporter protein). Es la primera
proteína transportadora de hierro para el egreso transmembrana del mineral identificada
en vertebrados. Se expresa en tejidos involucrados en la homeostasia del hierro, incluido
el sistema retículo endotelial (SRE) maduro y en desarrollo, el hígado, el duodeno
(especialmente en las células absortivas maduras de las vellosidades), en el útero de
embarazadas y en los músculos y las células del sistema nervioso central de embriones.
Este transportador es una proteína transmembrana multimérica regulada por hierro, que
se localiza en la membrana basolateral de las células del epitelio duodenal y en el
compartimiento citoplasmático de células del SRE, donde tiene una distribución
predominantemente basolateral. No obstante, puede encontrarse en el citoplasma basal y
apical de estas células. Está relacionada con la familia de los transportadores divalentes
del DMT1 y como transportador de membrana de hierro ferroso requiere una actividad
ferrooxidasa, para lo que se acopla a la hefastina. La existencia de un IRE en la región
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5'UTR del ARNm de la ferroportina indica una regulación dependiente de hierro semejante
a la de la ferritina. Asimismo, se ha observado que la expresión de esta proteína en hígado
y duodeno es regulada por el hierro de forma recíproca y que la sobreexpresión en
cultivos celulares conduce a la depleción intracelular del mineral. Se plantea que tiene una
función clave en 2 aspectos diferentes de la homeostasia del hierro: la absorción del
mineral por los enterocitos duodenales y la liberación de las reservas corporales por
células retículoendoteliales, por lo que se postula como el principal y único exportador de
hierro que funciona en estos 2 puntos claves del metabolismo férrico. Recientemente se
ha planteado que la ferroportina es esencial para el reciclaje del hierro hemo por los
macrófagos. La ferroportina además es la tercera proteína que constituye otro sitio de
defecto en pacientes con hemocromatosis hereditaria, e incluso se describe la
hemocromatosis hereditaria 4 o la enfermedad de ferroportina como entidad autosómica
dominante (OMIM 606069).32 Las mutaciones más frecuentemente descritas son A77D,
N144D, N144T, G323V, G490D, D157G, Q182H, entre otras.

• Hepcidina: se aisló y purificó en el 2000 por 2 grupos independientes a partir de fluidos

biológicos en los que investigaban propiedades antimicrobianas. Es una pequeña hormona
peptídica de 20-25 aminoácidos perteneciente a la familia de las defensinas, péptidos
antimicrobianos ricos en cisteínas. Además es un regulador central del metabolismo del
hierro y se ha comprobado su implicación en desórdenes comunes de este metabolismo,
como la hemocromatosis hereditaria y la anemia de los procesos crónicos. Esta proteína es
producida exclusivamente en el hígado y secretada a la circulación en respuesta a la
inflamación o al aumento de las reservas de hierro. Se ha observado que su excreción
correlaciona bien con los niveles de ferritina sérica, usualmente aumentados en la
sobrecarga de hierro y en la inflamación. Además se ha encontrado correlación inversa
entre los niveles de transcripción de hepcidina y la saturación de transferrina férrica y
correlación significativa con el RTF 2, independientemente del estado de hierro. Por otra
parte, la deficiencia o ausencia de este péptido conduce a la sobrecarga de hierro y su
sobreexpresión a la anemia. La expresión del ARNm se correlaciona con la disponibilidad
de hierro para la eritropoyesis más que con las reservas del mineral, de ahí que se plantee
que la hepcidina es regulada primariamente por la disponibilidad de hierro para el eritrón.
A diferencia de otras proteínas implicadas en el metabolismo del hierro, no contiene IRE
reconocible en su ARNm. Dentro de la homeostasia del hierro, se plantea que la hepcidina
es un regulador negativo de la absorción intestinal del mineral y de la liberación del hierro
por los macrófagos. No es raro entonces que sus principales dianas celulares sean los
enterocitos de las vellosidades intestinales, los macrófagos del SRE y los hepatocitos. En
relación con su papel como señal reguladora de la absorción, se conoce que sus niveles
transcripcionales son afectados por los mismos cuatro factores que influyen sobre la
absorción de hierro de la dieta: el nivel de eritropoyesis, las reservas de hierro, la hipoxia y
la inflamación. Recientemente, se ha planteado que la hepcidina disminuye la actividad
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funcional de la ferroportina, con lo que controla la exportación del hierro celular. La

hepcidina se une con la ferroportina e induce su internalización y degradación, lo que trae
como resultado la retención celular del hierro como consecuencia de la disminución de la
exportación del mineral. Teniendo en cuenta todas las características de esta pequeña
molécula, se ha sugerido que es un excelente candidato como molécula señal de tipo
humoral, ya que es sensible a cambios mínimos en el metabolismo del hierro y tiene una
corta vida media en plasma.

• Hemojuvelina: es la más reciente de las nuevas proteínas vinculadas al metabolismo del

hierro; fue descubierta en el 2004; su gen es el responsable de la hemocromatosis juvenil
ligada al 1q. Su descubrimiento y asociación con esta enfermedad resultan de gran
importancia no solo en el diagnóstico de esta, sino para avanzar en el entendimiento de
los complejos mecanismos que regulan el metabolismo del hierro. Aunque su función
fisiológica permanece sin esclarecer, se piensa que junto al HFE y al RTf2, puede ser uno
de los elementos de la cascada de señalización que controla la expresión de la hepcidina,
como puede deducirse del hecho de que pacientes deficientes de HFE y HJV no
manifiestan aumento de la producción de hepcidina en respuesta a la sobrecarga de
hierro. La expresión de esta proteína es fundamentalmente en el hígado, el corazón y el
músculo esquelético, lo que sugiere que su participación en la localización del hierro
pudiera ser extendida a otros tejidos además del hígado. Aunque la secuencia de esta
proteína no tiene rasgos característicos que expliquen su papel en el metabolismo del
hierro, se plantea que es una proteína transmembrana que contiene en su estructura un
anclaje GPI en su porción C- terminal, lo que implica que puede presentarse en forma
soluble o asociada a células; un motivo RGD (arginina -glicina- aspártico) y un dominio
parcial de factor von Willebrand tipo D. La presencia de los motivos RGD ha sido
observada en proteínas de la superficie celular que interactúan con las integrinas durante
la interacción proteína-célula y célula-célula. Se plantea que hay una extraordinaria
heterogeneidad de alelos en la hemocromatosis debida a mutaciones en el gen HJV, pues
la mayoría de las mutaciones de este gen son raras y privadas. Muchas de estas
mutaciones generan codons de terminación prematura o sustituciones de aminoácidos
que afectan residuos conservados de esta proteína. Aunque hasta el momento hay
descritas aproximadamente 24 mutaciones del gen, la más frecuente es la G 320V y más
recientemente se ha descrito la Q 116X.

• La identificación y caracterización de estas proteínas ha conducido inevitablemente a la

modificación de los modelos clásicos de regulación de la homeostasia del hierro. Así,
actualmente es un hecho casi indiscutible el papel central del hígado en determinar
cuánto hierro se absorbe en el intestino y su influencia en la liberación del mineral a partir
de los sitios de reserva. Además, hay que tener en cuenta que no se conocen mecanismos
fisiológicos que regulen la pérdida de hierro, por lo que la homeostasia de este mineral
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dependerá de la retroalimentación que se establece entre las necesidades corporales y la

absorción intestinal de hierro.

• Como sabemos, la tasa de absorción de hierro es afectada por una serie de factores que
pueden actuar simultáneamente y algunos están interrelacionados entre sí. Así por
ejemplo, la absorción de hierro aumenta con la disminución de las reservas corporales del
mineral, el aumento de la actividad eritropoyética, la anemia o la hipoxemia, e
inversamente, disminuye en presencia de la inflamación, proceso que contribuye a la
anemia de los procesos crónicos.

• La absorción de hierro ocurre casi exclusivamente en el duodeno y sigue una secuencia de

pasos que incluyen la reducción del hierro de los alimentos de su estado férrico a ferroso,
la internalización apical del mineral, el almacenamiento intracelular o el tráfico
transcelular y la liberación basolateral. En todos estos eventos es indispensable la
actuación de las proteínas implicadas en el metabolismo del hierro, tanto las nuevas como
las tradicionalmente conocidas.

• El primer paso del proceso absortivo es la reducción del hierro férrico a ferroso, que
ocurre por la actividad ferrireductasa del citocromo b duodenal al nivel del borde en
cepillo del enterocito. Una vez en estado ferroso, el hierro es transportado a través de la
membrana plasmática al interior celular por el DMT 1. Dentro del enterocito, el mineral
puede tener 2 destinos: ser almacenado como ferritina y excretado en las heces cuando se
produce la descamación de los enterocitos senescentes, o puede ser transferido a través
de la membrana basolateral al plasma a través de la ferroportina, proceso en el que se
requiere la actividad ferrooxidasa de la hefastina. La expresión de cada uno de los genes
involucrados en estos pasos está sujeta a regulación, y los cambios en su expresión han
sido examinados en diferentes condiciones clínicas; entre las que la mejor caracterizada es
la anemia por deficiencia de hierro, en la que se ha observado la elevación de los niveles
de ARNm y de proteínas del DMT 1, del citocromo b duodenal y de la ferroportina.

• En el enterocito duodenal el Fe 3+ de la dieta es reducido a Fe 2+ por la óxido- reductasa

férrica citocromo b duodenal (itbD), internalizado por el transportador de metales
divalentes (DMT1), oxidado por la hefastina y liberado a la circulación por la ferroportina
(Fpn). En los macrófagos, el hierro liberado en la lisis de los eritrocitos senescentes es
almacenado como ferritina u oxidado y exportado a la circulación a través de la
ferroportina. El hepatocito toma el hierro de la circulación como hierro libre o unido a la
transferrina a través de los receptores de transferrina (TfR1 y TfR2). El TfR2 sirve como
sensor del hierro circulante unido a la transferrina y modula la expresión de la hepcidina.
La expresión de la hepcidina es también modulada por el HFE y la hemojuvelina (HJV). La

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hepcidina es secretada a la circulación donde disminuye la liberación del hierro mediada

por la Fpn en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos (líneas discontinuas).

• Una vez liberado a la circulación, el hierro se une con la transferrina y es transportado a los
sitios de utilización y almacenamiento. La producción de hemoglobina por el eritrón es el
principal consumidor de hierro, de ahí la mayor expresión del RTf en los precursores
eritroides, lo que asegura el suministro de hierro necesario. Este hierro hemoglobínico
está en un recambio continuo, pues los eritrocitos senescentes son fagocitados por los
macrófagos del SRE, donde son lisados por los fagosomas. El hierro que es liberado al
citoplasma del macrófago, por mecanismos aún desconocidos, es exportado por la
ferroportina, asistida por la actividad ferrooxidasa de la ceruloplasmina plasmática. Los
macrófagos pueden también incorporar el hierro de la transferrina, transportarlo a través
de la membrana endosomal vía DMT 1 e incorporarlo en ferroproteínas como la ferritina.

• Por su parte, los hepatocitos toman el hierro circulante de la sangre portal, bien sea como
hierro libre o unido con la transferrina, lo almacenan como ferritina y lo liberan vía
ferroportina cuando hay aumento de las demandas del mineral.

• Teniendo en cuenta la relevancia de la ferroportina en la liberación o exportación de

hierro a partir de los enterocitos, los macrófagos y los hepatocitos, se ha planteado que
esta proteína es un elemento determinante de la homeostasia del hierro.

• El descubrimiento de la hepcidina reveló la importancia del hígado en el monitoreo del

estado de hierro corporal y en la modulación de la liberación del hierro celular mediada
por la ferroportina, pues la hepcidina disminuye la actividad funcional de la ferroportina
mediante la unión directa a esta proteína, que conduce a la internalización y degradación
de la ferroportina. En el enterocito, esta acción podría disminuir el transporte basolateral
del hierro y así disminuir la absorción del mineral. Por su parte, en los macrófagos y
hepatocitos, la hepcidina puede guiar a la exportación del hierro y a la disminución de las
reservas del mineral.

• La expresión de la hepcidina en el hígado es regulada por los mismos factores que afectan
la absorción del hierro, por lo tanto, cuando alguno de estos factores se altera, la
absorción de hierro varía inversamente con la expresión hepática de la hepcidina.49
Además la expresión de esta proteína es afectada por el RTf 2, la HFE y la HJV. Se ha
planteado que estas moléculas operan por encima de la hepcidina, y que la ferroportina
está por debajo de esta molécula en la ruta de control de la homeostasia del hierro.

• Actualmente se plantea que el hepatocito no solo es el sitio de almacenamiento de los

depósitos de hierro, sino que es el centro de control del mantenimiento de la homeostasia
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de este mineral, pues él recibe múltiples señales relacionadas con el balance del hierro y
es el responsable de del control transcripcional de la hepcidina.

• Las alteraciones en la regulación de la hepcidina han sido estudiadas fundamentalmente

en 2 condiciones clínicas: la hemocromatosis hereditaria y la anemia de los procesos
crónicos. Las variaciones de la homeostasia del hierro observadas en estas entidades son
contrarias. Así, la expresión de la hepcidina es extremadamente baja en pacientes con
hemocromatosis, mientras está aumentada en pacientes con estados inflamatorios. En la
hemocromatosis hereditaria hay un incremento de la absorción del hierro dietético, una
escasez relativa de hierro en los macrófagos del SRE y un aumento de la saturación de la
transferrina circulante, lo que hace que los hepatocitos se carguen con hierro
probablemente porque la incorporación de hierro de la circulación excede la exportación
mediada por la ferroportina. Por el contrario, en la anemia de los procesos crónicos, la
retención de hierro por los enterocitos duodenales y los macrófagos conduce a una
saturación de la transferrina marcadamente disminuida, a una eritropoyesis restringida de
hierro y a una anemia de ligera a moderada. Así, la hepcidina ofrece una explicación
unificada para las alteraciones del metabolismo del hierro observadas en estas 2
condiciones clínicas.

• Indiscutiblemente, en los últimos años se han producido notables avances en la

comprensión de los mecanismos que regulan la homeostasia del hierro. Sin embargo,
existe consenso en que aún quedan muchas interrogantes acerca de cómo son reguladas
la absorción y distribución del hierro. Algunas de ellas son: cuál es el mecanismo molecular
por el que HFE, RTf 2 y HJV influyen sobre la expresión de la hepcidina; qué influencia
tiene la expresión de HFE en otras células sobre la homeostasia del hierro; qué otros genes
están involucrados en el metabolismo de este mineral, como el transportador del hemo o
las proteínas participantes en el tráfico intracelular; y más futurista aún, el posible
potencial terapéutico para los antagonistas de la hepcidina en el tratamiento de la anemia
de los procesos crónicos o la posible utilización de hepcidina exógena en el tratamiento de
la hemocromatosis hereditaria.

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