Universidad Autónoma del Estado de México

Facultad de Química

Lic. Química Farmacéutica Biológica

U.A. Farmacología Avanzada

Caso de estudio: Antiepilépticos

8vo Semestre Grupo 83

Jose Andres Gameros Benito

6 de marzo de 2023
Caso de estudio
Rose fell unconscious yesterday while taking a shower. She is 17 years old, and this was the fourth time that
she had lost consciousness in the past two weeks. She was hoping to start driving lessons, but her condition
has caused great concern and she postponed the lessons. Her mum took her to visit their family doctor.
Following questioning, it was revealed that two of Rose’s cousins also suffered from this condition and so did
their grandfather, who died three years ago. The doctor referred Rose to the hospital for an
electroencephalogram (EEG) recording. Rose was concerned about the process for recording the EEG, but the
doctor explained the non-invasive nature of the method, and that put her mind at rest. The EEG recordings
obtained from Rose’s scalp showed abnormal electrical activity (spikes with sharp deflections and wave
abnormalities). A diagnosis was made, and valproate was prescribed. Rose was feeling better following the
valproate therapy, which successfully controlled her symptoms. However, a few months later she realized that
she might be pregnant, and a pregnancy test later confirmed this. Rose had previously experienced very regular
menstrual periods but that had changed in the last few months and was partly responsible for her unexpected
and unplanned pregnancy. Rose decided to continue with the pregnancy, but she was not suren whether to keep
taking her medication or to stop, since she was worried about the health of the developing baby. (Tomado de:
Javid F. and McCurry J. Clinical Physiology and Pharmacology: The essentials. John Willey and Sons, 2008)
Resuelva las siguientes preguntas, fundamente sus respuestas e incluya las referencias bibliográficas
consultadas
Q1 What is the likely diagnosis of Rose’s loss of consciousness?
R. Epilepsia o crisis epilépticas. La suma de potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) e inhibidores (IPSP)
da lugar a la actividad eléctrica, y dicha actividad eléctrica se registra en el electroencefalograma (EEG). Cuando
existe una disminución de las propiedades inhibidoras de las neuronas o a un aumento de las excitadoras,
genera excitabilidad neuronal anómala (epileptogenicidad), que se traducen en crisis epilépticas. (Fernández,
et al, 2018)
Q2 What is epilepsy?
R. Según Fernández y otros (2018) “Es la expresión clínica de una alteración funcional cerebral autolimitada,
debida a una actividad anómala y excesiva de neuronas corticales, que producen descargas eléctricas
sincrónicas” (p.237)
La epilepsia se define como un trastorno caracterizado por la recurrencia de crisis epilépticas. Estas, a su vez,
son el resultado de actividad eléctrica excesiva, anormal y desordenada de neuronas cerebrales. Las crisis
epilépticas pueden ser convulsivas y no convulsivas. Las primeras son aquellas en las cuales hay movimiento
(ej. Crisis parciales motoras, o crisis tónico-clónicas generalizadas). En las no convulsivas, no hay movimiento,
pero se presentan igualmente descargas anormales, responsables del fenómeno observado. (Palacios, 1999)
Q3 Comment on the underlying pathophysiology of epilepsy.
R. La comunicación entre neuronas se realiza mediante un potencial de acción que se propagan a lo largo del
axón permitiendo el transporte interneuronal de la señal, y las sinapsis, que permiten la transmisión
interneuronal mediante impulsos químicos que se convierten en señales eléctricas. La membrana de la neurona
permite la entrada y salida de iones, lo cual posibilita cambios rápidos en la diferencial de potencial entre el
interior y el exterior de la célula. En fase de reposo, los iones Na+ están en altas concentraciones extracelulares,
y fluyen al interior de la célula, mientras que los iones K+ fluyen al exterior. Una bomba activa de Na+/K+, que
utiliza ATP para obtener la energía, remplaza los iones desplazados manteniendo la negatividad del interior
respecto del exterior celular (potencial de reposo). (Fernández, et al, 2018)
El flujo hacia el interior de los iones Na+ y Ca2+ incrementa la tendencia de la membrana hacia la
despolarización, mientras que la entrada de Cl- y la salida de K+ favorece la hiperpolarización. Cuando los
canales de Na+ se abren, permiten que los iones Na+ entren en el espacio intracelular , la membrana celular
se despolariza hasta su umbral , dando lugar a un potencial de acción. La salida de K+ de la célula lleva a la
repolarización. Cuando el terminal presináptico del axón es estimulado por un potencial de acción, se produce
la entrada de Ca2+ en la célula, que desencadena la liberación de neurotransmisores. Éstos se acoplan a los
receptores de rnembrana postsinápticos originando EPSP e IPSP. El glutamato y, en menor medida, el
aspartato son los principales neurotransmisores excitadores del sistema nervioso central (SNC), mientras que
el ácido 𝛾-aaminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor. (Fernández, et al, 2018)
Las alteraciones electrolíticas, los fármacos y los tóxicos pueden dar lugar a crisis epilépticas por alterar el
equilibrio entre la excitabilidad y la inhibición neuronal. El aumento del K+ extracelular facilita las descargas
neuronales repetitivas. La hipocalcemia aumenta la excitabilidad de la membrana neuronal, favoreciendo la
sincronización y la propagación del impulso neuronal anormal. La hipomagnesemia, la hiperglucemia, la hipoxia
y la isquemia también pueden dar lugar a crisis epilépticas. Algunos fármacos, como los antidepresivos
tricíclicos, y tóxicos también facilitan la aparición de crisis (Fernández, et al, 2018)
Se ha planteado que en la epilepsia podría haber un desequilibrio entre neurotransmisores excitadores e
inhibidores, existiendo un déficit de GABA o un exceso de aminoácidos excitatorios. De hecho, algunos
fármacos antiepilépticos actúan incrementando los niveles de GABA mientras que otros medicamentos
bloquean la acción de los neurotransmisores excitatorios. (Palacios, 1999)
Q4 Comment on the uses of EEG.
R. La electroencefalografía es una técnica de exploración funcional del sistema nervioso central (SNC) mediante
la cual se obtiene el registro de la actividad eléctrica cerebral en tiempo real.
Está indicado fundamentalmente en cuadros neurológicos paroxísticos, alteraciones del nivel de conciencia,
deterioro de funciones superiores y en la evaluación de la maduración cerebral en recién nacidos y prematuros,
información del coma y muerte cerebral. Pero principalmente es utilizado en el diagnóstico de la epilepsia.
(Ramos, et al, 2009)
Q5 What are the two main categories of epileptic seizures?
R. Por su etiología pueden ser epilepsias idiopáticas (la única etiología presumible es hereditaria) y epilepsias
sintomáticas (son aquellas en las cuales las crisis epilépticas son el resultado de una patología cerebral).
también pueden ser epilepsias o síndromes epilépticos generalizados: tienen crisis en las que el inicio indica
compromiso simultáneo de ambos hemisferios, y epilepsias o síndromes epilépticos parciales (focales o
locales): el tipo de crisis y los hallazgos paraclínicos indican un origen focal de las crisis. (Palacios, 1999)
Q6 What are the signs and symptoms of seizures?
Específicamente de las convulsiones tonicoclonicas (produce pérdida de conocimiento y contracciones
musculares violentas) se reducen en las siguientes: Alteración de la consciencia, rigidez tónica seguida de
contracciones musculares clónicas, mordedura de la lengua, incontinencia, disnea (dificultad para respirar),
apnea (pareo respiratorio breve), cianosis (coloración azul en la piel). (Stewart, 2018)
Tambien existen otro tipo de convulsiones como crisis de ausencia (Cambio en el grado de consciencia, mirada
en blanco, automatismos); crisis atónicas (convulsiones de caída, causan la pérdida del control muscular,
debido a que afecta más que nada a las piernas, puede provocar caídas o colapsos repentinos y perdida
temporal de la lucidez mental); crisis mioclónica (Breves contracciones musculares que se observan como
espasmos o fasciculaciones). (Stewart, 2018)
Q7 What type of seizure is consistent with Rose’s symptoms?
R. Las crisis atónicas, las cuales se caracterizan por la pérdida súbita del tono postural y la pérdida temporal
de la lucidez mental. (Stewart, 2018)
Q8 Comment on the pharmacological management of epilepsy.
Existen diversos fármacos utilizados para la epilepsia donde su uso dependerá de su mecanismo de acción.
Fernández y otros (2018) los clasifica de la siguiente manera
Bloqueo de canales de Na+ dependientes de voltaje: Carbamazepina, fenitoína, felbamato, valproato,
lamotrigina, oxcarbazepina, elicarbazepina, topiramato, zonisamida, rufinamida, lacosamida.
Potenciación GABA-érgica: Benzodiazepinas, felbamato, fenobarbital, gabapentina, tiagabina, topiramato,
valproato, vigabatrina.
Bloqueo de canales de Ca2+ tipo T en neuronas talámicas: Etosuximida, zonisamida.
• Modulación o bloqueo de canales de Ca2+ sensibles al voltaje: Gabapentina, lamotrigina, topiramato.
• Atenuación y antagonismo de neurotransmisores excitadores: Felbamato, topiramato, perampanel.
• Inhibición de la anhidrasa carbónica: topiramato, zonisamida.
• Potenciación de canales K+: Retigabina.
Q9 What is the mode of action of valproate and what side effects are associated with its use?
Es un fármaco que actúa sobre el sistema GABA. En dosis altas, aumenta la acción del GABA. Potencia el
efecto inhibidor postsináptico del GABA.
Principales efectos secundarios del valproato: Somnolencia y confusión se presente con dosis altas. Rara vez
provoca una encefalopatía reversible que evoluciona a estupor y coma; ésta es más frecuente en politerapia.
Las náuseas, los vómitos y la anorexia mejoran tomando el fármaco con alimentos. En niños con politerapia
puede provocar insuficiencia hepática aguda. Las complicaciones hematológicas son leves y frecuentes: puede
reducir el recuento plaquetario y alterar la hemostasia. Ocasiona irregularidades menstruales y cambios
hormonales (ovario poliquístico). La hiperamoniemia, frecuente pero asintomática, puede reducirse
administrando L-carnitina, pero no está claro su beneficio clínico. (Fernández, et al, 2018)
Q10 Give three examples of drugs recommended for treating epileptic seizures, commenting on their
mechanisms of action.
Lamotrigina. Bloquea la conductancia de los canales de Na+. Inhibe la despolarización de la membrana
presináptica en el receptor de glutamato e inhibe la liberación de glutamato.
Topiramato. Acción inhibidora de los receptores del glutamato, sobre codo el subtipo AMPA. Además, es
inhibidor de la anhidrasa carbónica.
Fenobarbital. Actua en el receptor GABAA aumentan do la corriente postsináptica; aumenta la inhibición GABA
postsináptica y disminuye la excitabilidad del glutamato.
Q11 Could valproate affect the regularity of Rose’s menstruation?
R. SI de hecho, el medicamento puede aumentar la posibilidad de tener una suspensión del flujo menstrual
(amenorrea), y la presencia de muchos quistes en el ovario (ovario poliquístico).
Q12 Could valproate harm the developing fetus?
R. Valproato conlleva un riesgo cuando se toma durante el embarazo. Con la dosis más alta, el riesgo es mayor,
pero todas las dosis tienen un riesgo. Puede causar defectos graves de nacimiento y puede afectar a la forma
en la que el niño se desarrolla y crece. Los defectos de nacimiento notificados con mayor frecuencia incluyen
espina bífida (donde los huesos de la espina dorsal no se desarrollan adecuadamente); malformaciones del
cráneo y de la cara, del corazón, del riñón, del aparato urinario, de los órganos sexuales, defectos de las
extremidades y múltiples malformaciones asociadas que afectan a varios órganos y partes del cuerpo. Los
defectos de nacimiento pueden resultar en discapacidades que pueden ser graves. (AEMPS, 2022)
Q13 Should Rose stop taking her medication during pregnancy?
R. Si y lo más pronto posible, ya que no se debe tomar si es que una persona esta embarazada.
Q14 What alternative medications are available for pregnant women with epilepsy?
Los medicamentos recomendados en este caso serian, carbamazepina, lamotrigina, y levetiracetam, son las
mejores ya que el riesgo de malformaciones congénitas es mínimo. Aun así, el riegos existe por ende se
recomienda tomar ácido fólico durante el embarazo. (Fernández, et al, 2018)
Recientemente una alternativa para el tratamiento de la epilepsia es el uso de canabinoles, investigue
sobre el uso de estos compuestos en el tratamiento de esta enfermedad y describa en un esquema el
mecanismo de acción de estos compuestos, así como la actividad farmacológica que estos producen
en los pacientes afectados con esta enfermedad.
En los últimos años, ha crecido el interés relacionado con el uso de cannabis medicinal para el tratamiento de
la epilepsia. En la actualidad, las plantas de cannabis contienen más de 100 compuestos terpenofenólicos, que
se han denominado cannabinoides. Los 2 más abundantes son el delta-9-tetrahidrocannabinol (∆9-THC) y el
cannabidiol (CBD). Se sabe que los productos a base de cannabis mejoran el control de la epilepsias. El ∆9-
THC y el CBD, estas moléculas actúan a través de receptores acoplados a la proteína G, que forman parte del
sistema endocannabinoide y que se han denominado CB1 (expresado principalmente en neuronas del sistema
nervioso central y periférico) y CB2 (expresado principalmente en células del sistema inmune). Los receptores
CB1 disminuyen la excitabilidad neuronal y la liberación de neurotransmisores modulando la apertura de los
canales de potasio y bloqueando. (Espinosa, 2020)
La acción agonista de CBD con el TRPV1 determina una desensibilización de estos canales con la consiguiente
normalización de calcio intracelular. (Schaiquevich y otros, 2021).
La CBD modula el transportador ENT, el receptor GPR55 y el canal TRPM8, los cuales están involucrados en
fenómenos de hiperexcitabilidad neuronal. También modula la activación del receptor serotoninérgico 5HT1a,
algunos receptores de glicina y el canal TRPA1, los cuales ayudan a regular las concentraciones de calcio
intracelular. (Espinosa, 2020)

Receptores CB1, Efectos

CBD Y ∆9-THC Modulación o
activación
GPR55, TRPV1, 5- Antiepilépticos
20:1 HT1A y 5-HT2A
El ∆9-THC es el compuesto psicoactivo más abundante en la planta, siendo el responsable de los cambios
cognitivos y en la sensopercepción comúnmente asociados con el consumo de marihuana. Por eso el ∆9-THC
tiene muchas limitaciones para su uso clínico. El CBD no tiene efectos psicoactivos y presenta efecto
anticonvulsivante, antiinflamatorio y antitumorigénico los canales de calcio. (ANMAT,2017)
El CBD es un potente inhibidor de ciertas enzimas hepáticas (CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19), por lo que inhibe
el metabolismo de algunos fármacos antiepilépticos que utilizan el mismo sistema enzimático, potenciando sus
propiedades antiepilépticas; es el caso del clobazam, el topiramato, la zonisamida y la elicarbazepina. En este
sentido, un estudio publicado recientemente demostró un nuevo mecanismo farmacodinámico en el que el CBD
y el clobazam aumentan la activación del receptor GABA, contribuyendo al efecto anticonvulsivante de la
combinación CBD/clobazam. (Espinosa, 2020)
Los principales efectos de CBD, al ser una sustancia no psicoactiva que está involucrada en la modulación de
diferentes receptores por fuera del sistema endocannabinoide, son sus propiedades antiepilépticas,
antiinflamatorias, analgésicas y ansiolíticas. (Schaiquevich y otros, 2021).
Referencias
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