OНКОГЕНИ ВИРУСИ

Вирусне инфекције учествују у развоју најмање 10% свих новодијагностикованих

тумора у свету. Већина случајева тумора чији је настанак повезан са претходним
вирусним инфекцијама (> 85%) јавља се у земљама у развоју, где лоши санитарни
услови, високе стопе ко-канцерогених фактора, недостатак вакцина и одсуство
скрининга доприносе повећању стопе ових тумора. Чак и у развијеним земљама, где су
ефикасне противмере широко доступне, тумори на чији развој утиче претходна вирусна
инфекција чине најмање 4% нових случајева. Онкогени вируси који инфицирају људе
потичу из шест различитих фамилија вируса али са низом сличних физичких
карактеристика (Табела 1).

Онкогени вируси
Вирус Фамилија Геном Вирион Стопа Место Тумори
инфекциј перзистенциј
е е
HPV 16 и 18 Papillomavirida циркуларн без >70% ано- Карцином
e а омотача гениталана и цервикса, ануса,
дволанчана орална вулве, пениса,
ДНК слузница вагине, базе
језика, мокраћне
бешике
HBV Hepadnaviridae непотпуно са 2-8% хепатоцити Хепатоцелуларн
дволанчана омотаче и карцинома
ДНК м
HCV Flaviviridae +РНК са <3% хепатоцити Хепатоцелуларн
омотаче и карцинома,
м лимфом
маргиналне зоне
слезине
Epstein-Barr Herpetoviridae линеарна са 90% В лимфоцити, Буркитов
virus (HHV- дволанчана омотаче фарингеална лимфом, нон-
4) ДНК м слузница Хоџкин
лимфоми,
назофарингеални
карцином
Kaposi Herpetoviridae линеарна са 2-60% Орална Капоши сарком,
sarcoma дволанчана омотаче слузница, мултицентрична
herpesvirus ДНК м ендотел, В Кастлманова
(HHV-8) лимфоцити болест
Merkel cell Polyomaviridae циркуларн без 75% Кожа Карцином
polyomaviru а омотача Меркелових
s дволанчана ћелија
ДНК
HTLV Retroviridae +РНК са 0.01-6% Т и В Леукемија и
(Human T омотаче лимфоцити лимфом Т
cell м лимфоцита
leukemia
virus)
Сви познати онкогени вируси који инфицирају људе способни су да успоставе трајне,
дуготрајне инфекције али изазивају тумор само код мањег броја трајно заражених
особа. Спори развој тумора (обично током много година након почетне инфекције)
сугерише да је сама вирусна инфекција ретко довољна да изазове малигнитет и да
тумор чији је развој повезан са вирусном инфекцијом настаје тек након што су додатни
онкогени стимулуси имали времена да се акумулирају.
У ширем смислу, вируси могу да утичу на развој тумора на један (или оба) од два
позната механизма: директни или индиректни.
Механизми директног деловања вируса на развој тумора
Директни механизми, у којима ћелија заражена вирусом на крају постаје малигна,
подразумевају експресију вирусног онкогена у ћелији или директни генотоксични
ефекат вирусних протеина. У већини утврђених примера директне онкогенезе изазване
вирусом, раст и одрживост ћелија тумора зависи од експресије вирусног онкогена.
Заједничка карактеристика ДНК вируса чија репликација зависи од ДНК полимеразе
ћелија домаћина (нпр. папилома- и полиома- вируси) је експресија вирусних гена чији
продукти подстичу напредовање ћелије кроз ћелијски циклус. Типичан механизам
директних онкогених ефеката вируса је инактивација тумор супресорских протеина,
као што је „чувар генома“ р53 и pRb. Инактивацијом ових тумор супресорских
протеина ћелија се подстиче на деобу и почиње да продукује ензиме неопходне за
репликацију вирусне ДНК. Проучавање онкогених вируса имало је кључну улогу у
откривању постојања и функције кључних тумор супресорских протеина, као и
кључних ћелијских протоонкогена, као што су Src и Myc.
У принципу, вируси могу утицати на развој тумора директним механизмом „погоди и
трчи“. Овим механизмом продукти вирусних гена могу да подстакну раст и
преживљавање ћелија које су иначе у току раних фаза развоја тумора суочене са
оштећењима гена која делују проапоптотски. Овако преканцерозне ћелије могу да
акумулирају довољно додатних генских мутација (промена) да је на крају могућ раст и
преживљавање ћелија независно од експресије вирусног онкогена. Тако је могућ
стохастички губитак вирусних нуклеинских киселина из новонасталог тумора, што
можда омогућава бржи раст тих ћелија јер губитком „страних“ вирусних антигена губи
се и стимулација имунског одговора домаћина који иначе има улогу у уклањању
туморски измењених ћелија. Овај механизам „погоди и трчи“ забележен је код
карцинома гастроинтестиналног тракта говеда изазваног говеђим папилома вирусом.
Овај механизам је предложен и за развој хуманих карцинома повезаних са вирусима
хепатитиса В и С, Epstein-Barr вирусом и хуманим папилома вирусима, али није
експериментално потврђен.

Механизми индиректног деловања вируса на развој тумора

Meханизми којима онкогени вируси индиректно утичу на развој тумора подразумевају
да ћелије које претрпе малигну трансформацију никада нису заражене вирусом, него
вирусна инфекција индукцијом инфламацијског одгoвора подстиче убрзано оштећење
ткива и последичну регенерацију. У неким случајевима, ћелије инфициране вирусом
могу да продукују паракрине сигнале који покрећу пролиферацију неинфицираних
ћелија.
Различити приступи коришћени су за откривање етиолошке улоге вируса у онкогенези
код људи. Први налази који су указали да HPV, EBV, KSHV и MCV могу да буду
удружени са развојем тумора заснивају се на откривању вириона, вирусне ДНК или
вирусне РНК у туморима. Заједничка карактеристика свих познатих тумора чији је
настанак повезан са вирусном инфекцијом је да су чешћи у популацији
имунодефицијентних особа. Закључак да је чешће појава тумора код
имунодефицијентних последица неадекватне контроле вирусне инфекције.
Откриће да вирус може да буде један од узрока појаве тумора може да сугерише могуће
путеве клиничке интервенције који могу укључивати развој вакцина или антивирусних
средстава која спречавају, умањују или искорењују вирусну инфекцију и на тај начин
спречавају развој тумора; развој метода за рано откривање или дијагнозу тумора на
основу испитивања вирусних нуклеинских киселина или продуката вирусних гена; или
развој лекова или имунотерапијских интервенција за лечење тумора циљањем
продуката вирусних гена.
Нажалост, утврђивање онкогеног потенцијала вируса је напоран процес који мора
неизбежно интегрисати више линија доказа. Доказивање да вирус може
трансформисати ћелије у култури и/или изазвати тумор на животињским моделима
пружа посредне доказе о онкогеном потенцијалу вируса. Сви познати хумани онкогени
вируси, осим KSHV, испуњавају овај критеријум. Међутим, важно је препознати да
вируси теоретски могу да буду неканцерогени за свог природног домаћина (нпр. човек)
и да узрокују тумор само у организму домаћина које не инфицира у природним
условима (нпр. животиње) што је случај хуманих аденовируса.
Налаз да је вирусна ДНК клонално интегрисана у примарни тумор и њене метастатске
лезије може да укаже да вирус можда само користи ћелију тумора као погодно
окружење за репликацију (а да нема каузалну улогу). Meђутим, у већини случајева,
показано је да су вируси нађени у туморима изгубили способност да изађу из латенције
и функционално нису у стању да се репликују. Последица овога је да су вакцине или
антивирусни лекови која циљају протеине вириона (нпр. вакцине против високо
ризичних HPV-а или HBV-а) или продукте вирусних гена који се екпримирају касно у
животном циклусу вируса (нпр. тимидин-киназа херпесвируса која је мета лекова као
што је ганцикловир) ретко ефикасни у лечењу постојећих тумора на чији развој утичу
вируси.
Показивање да вакцина или антивирусни лек који циља вирус, или спречава или лечи
тумор, је најснажнији облик доказа да дати вирус узрокује тумор код људи. Ова врста
доказа у потпуности је потврдила узрочну улогу HBV у развоју тумора јетре код људи.
Подаци клиничких испитивања такође показују да антихерпесвирусни терапеутици
могу да спрече развој лимфопролиферативних болести повезаних са инфекцијом KSHV
или EBV-ом и да вакцинација против HPV може да спречи развој преканцерозних
лезија грлића материце.
Papillomaviridae
Фамилија Papillomaviridae-а је добила име по бенигним кожним брадавицама
(папиломима) које неки чланови ове породице вируса узрокују. Почетком 1930-их,
Ричард Шоп је показао пренос вируса папилома код зечева. Користећи овај систем,
Пејтон Раус је показао да овако изазване лезије на репу зеца могу да прогредирају до
малигног тумора коже. Ово је био први екпериментални доказ да вирус узрокује тумор
код сисара, надовезујући се на Раусов претходни рад који је демонстрирао да је вирус
способан да изазове тумор код пилића. Идеју да би карцином грлића материце могао
бити повезан са сексуалним понашањем први пут је предложио средином 19. века
Доминико Ригони-Стерн. Иако су истраживања раних 1980-их сугерисала могућност
улоге херпес симплекс вируса у развоју карцинома грлића материце, ова хипотеза је
напуштена након истраживања Харалда Хаузена, када је хибридизацијом откривено
присуство два раније непозната типа папилома вируса, HPV16 и HPV18, у различитим
ћелијским линијама карцинома грлића материце, укључујући познату ћелијску линију
HeLa. Сада постоји велики број доказа да група од више од десетак полно преносивих
типова HPV-а, укључујући HPV16 и HPV18, игра узрочну улогу у суштински свим
случајевима карцинома грлића материце. HPV повезани са високим ризиком од развоја
тумора такође узрокују скоро половину свих карцинома пениса, 88% аналног
карцинома, 43% карцинома вулве, 70% карцинома вагине и све већи удео карцинома
главе и врата. 2 Зур Хаусен је 2008. добио Нобелову награду за свој револуционарни
рад који је успоставио везу између HPV-а и карцинома човека.

Тропизам папиломавируса и функције продуката вирусних гена

Иако папиломавируси могу да инфицирају велики број различитих ћелија in vivo и in
vitro касна фаза животног циклуса вируса, током које се вирусна ДНК репликује и
екпримирају се гени који кодирају структурне протеине L1 и L2 строго зависи од
фактора из ћелија домаћина који се налазе само у диферентованим кератиноцитама
коже или слузокоже. Занимљиво је да се већина карцинома који су повезани са
инфекцијом HPV-ом јавља првенствено у зонама прелаза између плочасто-слојевитог и
једнослојног цилиндричног епитела ендоцервикса, унутрашње површине ануса и
крипти тонзила. Сматра се да мешовити фенотип ћелија у сквамоколумнарним
прелазним зонама може проузроковати поремећај регулације нормалног животног
циклуса HPV-а који зависи од диференцијације кератиноцита.
Познато је више од 300 типова HPV-а. Разни типови HPV-а инфицирају различите
делове коже или слузокоже и имају тенденцију да успоставе или 1) пролазне инфекције
које се могу елиминисати (вирус се елиминише) током неколико месеци или 2)
стабилне инфекције које карактерише хронично избацивање вириона са заражене
површине коже током целог живота домаћина. HPV инфекције могу или не морају бити
повезане са стварањем видљивих брадавица или других лезија. Високо ризични типови
HPV-а, са јасно утврђеним узрочним везама са развојем тумора код људи показују
тропизам првенствено за аногениталну и оралну слузницу, обично се преносе
сексуалним контактом, ретко узрокују видљиве брадавице и обично у великој већини
случајева успостављају само пролазне инфекције. Процењује се да је ризик појединца
током живота од сексуалне изложености високо ризичном типу HPV-а> 70%.
Појединци који не успеју да елиминишу инфекцију високоризичним HPV-ом и остану
заражени, имају много већи ризик од развоја карцинома. Скрининг заснован на
детекцији присуства високо ризичних типова HPV-а PCR методом служи као додатак
или замена за традиционални Папаниколау тест.
Геном папилома вируса је циркуларни дволанчани молекули ДНК (у основи подсећају
на плазмид) који током нормалног вирусног животног циклуса не задобија линеарни
облик и не интегрише се у хромозом ћелије домаћина, остаје као екстрахромозомски
епизом. Све кодирајуће секвенце вируса распоређене су на једном ланцу генома, а
експресија различитих протеина регулисана је диференцијалном транскрипцијом и
полиаденилацијом, као и ефектима на нивоу обраде РНК, изласка из једра и
транслације. Поред гена који кодирају структурне протеине и који се касно
експримирају постоје и рани гени који кодирају регулаторне протеине вируса Е1, Е2,
Е4, Е5, Е6 и Е7, који се експримирају раније у току животног циклуса висруса. Главни
регулатор транскрипције вирусних гена је Е2 који смањује транскрипцију гена, а
губитак експресије Е2 резултује повећањем експресије раних гена. Најопсежније
проучавани рани протеини су онкогени Е6 и Е7 онкогених варијанти HPV 16 и HPV 18.
Е6 протеин HPV–а високог ризика за развој тумора покреће елиминацију р53
регрутовањем убиквитин лигазе ћелије домаћина, Е6АР. Друга важна онкогена
функција Е6 је активација ћелијске теломеразе. Описане су и разне додатне активности
Е6 протеина које су повезане са трансформацијом а не укључују р53. Већина протеина
Е7, укључујући и оне код многих типова HPV ниског ризика, садрже очувани LXCXE
мотив који посредује у интеракцији са pRB и сродним протеинима р107 и р130.
Занимљиво је да је мотив LXCXE присутан у различитим онкогеним протеиним других
вируса, нарочито Т антигенима полиомавируса и Е1А онкогенима аденовируса.
Интеракција Е7 са pRB ремети формирање комплекса између фактора транскрипције
Е2F и pRB, чиме блокира способност pRB да заустави ћелијски циклус. Е7 протеини
високо ризичних HPV-а такође могу допринети погрешном раздвајању хромозома и
анеуплоидији, што може допринети малигној трансформацији и прогресији. Неки
типови папилома вируса изражавају онкопротеин Е5, који делује као агонист за
рецепторе фактора раста, као што је фактор раста тромбоцита β (PDGF-β) и
епидермални фактор раста (ЕGF). Иако Е5 игра критичну улогу у развоју тумора код
неких животиња инфицираних папиломавирусима и вероватно игра улогу у избегавању
имунског одговора вируса у преканцерозним лезијама, експресија Е5 је неуобичајена у
туморима грлића материце и остаје неизвесно да ли протеин игра кључну улогу у
развоју тумора код човека.

Вакцине за хумани папиломавирус

Две превентивне вакцине против HPV-а који имају онкогени потенцијал су доступне.
Обе вакцине садрже рекомбинантне L1 протеине капсида из HPV 16 и 18 варијанти
који се in vitro састављају у честице сличне вирусу. Oве честице које се налазе у
вакцинама су високо имуногене и изазивају снажан хуморални имунски одговор који се
манифестује значајном продукцијом специфичних антитела која су способна да
неутралишу инфективност сродних HPV типова.
Вишеструка испитивања спроведена широм света нису утврдила повећани ризик од
нежељених догађаја код прималаца HPV вакцине. Попут матичних ћелија
кератиноцита, ћелије карцинома грлића материце и прекурсорских лезија ретко или
никад не изражавају L1, па се чини да постојеће вакцине засноване на L1 не могу да
служе као терапијска средства за лечење рака грлића материце.
Друга категорија вакцина настоји да изазове имунски одговор Т лимфоцита на
онкопротеине Е6 и Е7. Будући да је експресија Е6 и Е7 пресудна за развој и
преживљавање тумора, такве вакцине могу да се користе и терапијски за искорењивање
преканцерозних лезија и лечење рака грлића материце.

Карцином орофаринкса
Показано је да дувански дим и алкохол могу да буду повезани са развојем тумора главе
и врата. Крајем деведесетих година двадесетог века је уочен изненађујући број нових
случајева тумора крајника код непушача. Утврђено је да многи тумори крајника
непушача имају немутирани р53, што је указало да тумор можда зависи од вирусног
онкогена који сузбија функцију р53 (као што је показано у карциному грлића
материце). Показано је да скоро половина свих карцинома тонзила садржи ДНК HPV-а,
најчешће HPV16. Занимљиво је да HPV позитивни карциноми орофаринкса обично
имају мању смртност у поређењу са HPV негативним туморима чији је настанак
повезан са употребом дувана. Ово откриће има важне импликације на лечење HPV
позитивног карцинома главе и врата.

Немеланомски рак коже

Епидермодисплазиа веруциформис је ретка имунодефицијенција коју карактерише
појава бројних лезија сличних брадавицама које захватају велике површине коже.
Лезије обично садрже папилома вирусе као што су HPV5 или HPV8. Пацијенти са
епидермодисплазијом веруциформис често развијају сквамоцелуларни карцином на
подручјима коже која је изложена сунцу (што сугерише да је излагање
ултраљубичастом светлу кофактор). Такође је добро утврђено да су друге
имунодефицијентне особе, као што су примаоци трансплантата и особе заражене HIV-
ом, у повећаном ризику од развоја сквамоцелуларнoг карциномa. Студије секвенцирања
су показале да ови тумори имају мало или нимало вирусних секвенци. Иако ови
резултати кажу да нема трајних директних онкогених ефеката било које познате
вирусне врсте у сквамоцелуларном карциному, систем животињског модела тумора
изазваног говеђим папиломавирусом типа 4 снажно сугерише да папилома вируси могу
да буду повезани са развојем тумора механизмом „погоди и трчи“.

Карцином бешике
Иако се генерално сматра да HPV испољавају строги тропизам за плочасто слојевити
епител, познато је да неки животињски папиломавируси, попут говеђег папилома
вируса типа 2, заражавају слојевити епител бешике. Код говеда изложених
коканцерогеним агенсима који се налазе у једној врсти папрати, говеђи папиломавирус
типа 2 узрокује карцином бешике. Код људи, подгрупа карцинома бешике показује
хистолошки образац који је типично индукован HPV-ом (коилоцитоза) и такве лезије су
често позитивне на HPV 16 или HPV 18.
Новија истраживања генома карцинома потврдила су да мали проценат карцинома
бешике носи HPV секвенце интегрисане у туморски геном и да такви тумори, попут
карцинома грлића материце или главе и врата повезаних са HPV инфекцијом,
вероватно немају мутације у кључним супресорским генима тумора, као што је р53.
Резултати снажно сугеришу да су HPV укључени у барем мали проценат случајева
карцинома бешике.

ПОЛИОМАВИРУСИ
Почетком 1950-их, Лудвик Грос је показао да инфективни агенс може да изазове рак
пљувачне жлезде код лабораторијских мишева. Каснији радови Берниса Едија и Саре
Стјуарт су показали да мишји полиома (грчки за „много тумора“) вирус изазива доста
различитих врста тумора код експериментално заражених мишева. Откриће да се
мишји полиомавирус може узгајати у ћелијској култури помогло је истраживању
утицаја вируса на развој тумора код људи.
Попут папилома вируса, и полиомавируси имају капсид без омотача са циркуларном
дволанчаном ДНК. Те физичке сличности у су биле пресудне за иницијалну
класификацију обе групе у једну породицу, Паповавириде. Када су студије
секвенцирања на крају откриле да полиомавируси имају јединствену организацију
генома (са раним и касним генима који су распоређени на супротним нитима генома) и
у суштини немају сличност нуклеотидне секвенце са вирусима папилома, две групе
вируса подељене су у одвојене породице.
Почетком 1960-их су Бернис Еди, Морис Хилеман и Бенџамин Свит пријавили откриће
симијан вакуолишућег вируса 40 (SV40), раније непознатог полиомавируса који је
пронађен као контаминација вакцина за полиовирус. SV40 је потекао из ћелија бубрега
резус мајмуна које су се користиле за репликацију полиовируса у култури. Студије
туморских антигена SV40 одиграле су важну улогу у разумевању различитих аспеката
канцерогенезе. Али упркос указивању на могући ризик који SV40 може представљати
изложеним особама, свеобухватна, деценијама дуга серија студија није успела да
открије уверљиве доказе да је изложеност SV40 узрочно повезана са развојем тумора
код људи.
Прва два полиомавируса за које показано да показују тропизам за хумане ћелије BK
вирус (BKV) и JC вирус (JCV), први пут су пријављена у публикацијама 1971. Познато
је да BKV и JC узрокују болест бубрега и смртоносну болест мозга, прогресивну
мултифокалну леукоенцефалопатију код имуносупресираних особа. Попут SV40, BKV
и JC могу изазвати различите облике тумора код експериментално изложених
животиња.

BKV
Интегрисане секвенце BKV су документоване у два тумора из панела од 412
инвазивних карцинома бешике. Вирус је такође пронађен у неколико десетина
случајева карцинома уринарног тракта који су се развили код примаоца трансплантата.
Неколико недавних епидемиолошких студија показало је да пацијенти после
трансплантације бубрега са клинички документованим неуспехом у контроли
репликације BKV имају знатно повећан ризик од развоја инвазивног карцинома
бешике. Ови подаци снажно сугеришу да BKV игра директно канцерогену улогу у
малом проценту карцинома бешике.
Иако се експресија BKV гена често може детектовати у упалним лезијама које претходе
развоју тумора простате, нема доказа о перзистентности BKV ДНК у малигним
туморима простате. Остаје могућност да BKV игра „погоди и трчи“ улогу у одређеном
проценту карцинома уринарног епитела.

Merkel cell polyomavirus

Године 2008. Јуан Чанг и Патрик Мур су пријавили откриће пете познате људске врсте
полиомавируса, коју су назвали MCV на основу присуства у карциному Меркелових
ћелија (MCC). MCC је редак, али смртоносни облик карцинома који се обично
представља као брзорастућа љубичаста лезија на површинама коже изложене сунцу.
Вирус је откривен методама секвенцирања РНК транскриптома и класичног Соудерн
блотинга, када је показанa клонска интеграција MCV-а у MCC и његове удаљене
метастазе. Многе друге лабораторије широм света независно су потврдиле присуство
ДНК MCV-а у око 80% MCC случајева. Ризик од MCC-а је драматично већи код
пацијената са АИДС-ом и код особа после трансплантација органа, што су почетни
показатељи да би MCC могао бити тумор изазван вирусом. Међународна агенција за
истраживање канцера је 2012. године класификовала MCV као онкогени вирус класе 2А
(вероватно канцероген за људе).
Велика већина здравих одраслих у серуму има антитела специфична за главни
капсидни протеин MCV-а. Већина такође избацује MCV вирионе са наизглед здравих
површина коже, а постоји снажна корелација између титра антитела на капсидни
антиген и количине ДНК која се избацује са површине коже. Оболели од MCC имају
изузетно велике титре антитела на капсидни антиген. У MCC се не детектују капсидни
антигени, па је вероватно да је велики титар антитела последица велике раније
изложености оболелих MCV-у. Велики титри антитела специфичних за капсидне
антигене често претходе развоју MCC и то неколико година. LT протеини
полиомавируса садржи LXCXE мотив који учествује у инактивацији функције pRb. LT
протеин не декативира функцију р53, али активира реакције на оштећену ДНК и
индукује заустављање ћелијског циклуса у култури ћелија.
Оболели од MCC који имају више копија ДНК MCV-а у туморима, већу експресију
туморских антигена у туморима који су инфилтрисани CD8 + Т ћелијама имају боље
прогнозе. Ово је у складу са идејом да имунoст посредована ћелијама може да помогне
у елиминацији MCC тумора који експримирају MCV антигене. Показан је клинички
одговор код 30% до 50% пацијената са узнапредовалим формама MCC на
имуномодулаторну терапију.
Epstein-Barr virus
Денис Буркит је 1958. године описао необичан тумор порекла В лимфоцита који се
најчешће јавља у виличним костима деце у екваторијалној Африци. Први опис овог
тумора датира из 1896. године, када је Алберт Кук, лекар мисионар у Уганди, пријавио
дете са великом туморском масом у вилици. Након што је Буркитт одржао предавање
из 1961. под насловом „Најчешћи дечји тумор у тропској Африци - досад непрепознати
синдром“, Михаел Епштајн се заинтересовао за идеју да би инфекција коју преносе
инсекти могла да објасни високу учесталост Буркит-овог лимфома у тропској Африци.
Епштајн је заједно са тадашњим докторандом Ивоном Бар започео испитивање узорака
тумора које им је послао др. Буркит. Електронске микрофотографије туморских ћелија
гајених у култури показале су вирусне честице са морфологијом која је запањујуће
слична вирусима херпес симплекса. Убрзо се показало да Epstein-Barr virus (ЕBV,
касније означен као хумани херпесвирус 4) може да in vitro имортализује примарне
хумане В лимфоците, стварајући стално пролиферишуће лимфобластоидне ћелијске.
Иако је Епштајнова почетна претпоставка била да тропски ендемични Буркитов
лимфом зависи од инфекције географски ограниченим инфективним агенсом, брзо је
утврђено да је преко 90% одраслих у свету асимптоматски заражено ЕBV-ом и да су
спорадични облици Буркиттовог лимфома позитивни на ЕBV у мање од 50% случајева.
Ове несавршене корелације у почетку су сугерисале да ЕBV иако се детектује у
туморима није покретач онкогенезе. Сада постоји консензус да је ЕBV онкогени вирус.
Светска здравствена организација је крајем деведесетих прогласила ЕBV канцерогеном
I класе. Међутим, механизми канцерогенезе изазване ЕBV-ом се и даље истражују. У
ендемском Буркитовом лимфому, паразит који изаива маларију Плазмодијум
фалципарум је вероватно кључни географски ограничен кокарциноген. У подручјима у
којима деца пате од понављених инфекција плазмодијумом, чини се да паразит слаби
имуност посредовану Т лимфоцитиома и да подстиче пролиферацију В лимфоцита. Ови
ефекти поновљене инфекције маларијом повећавају вероватноћу онкогене
транслокације c-myc, централног покретача у патогенези Буркитовог лимфома.

Животни циклус ЕBV-а

Код већине појединаца, почетна ЕBV инфекција се јавља асимптоматски у раном
детињству. Инфекција се обично преноси пљувачком ЕBV-серопозитивних особа код
којих се вирус периодично репликује у орофарингеалном епителу. Гликопротеин
омотача вируса gp350 се веже великим афинитетом за рецептор за комплемент, CD21,
који експримирају В лимфоцити. Ова интеракција је праћена уласком вируса у В
лимфоците и успостављањем дуготрајне непродуктивне инфекције. Тонзиларне крипте
су пуне В лимфоцита и посредују у процесу системског ширења вируса. Појединци
који избегну инфекцију овим вирусом током детињства, и први пут дођу у контакт са
вирусом током адолесценције или одраслог доба, често развијају инфективну
мононуклеозу, синдром повезан са грозницом, лимфаденопатијом, фарингитисом и
умором. Поред тога што имају В лимфоците заражене ЕBV-ом и ДНК вируса у
циркулацији, пацијенти са акутном инфективном мононуклеозом имају и пролазну
лимфоцитозу Т лимфоцита. Занимљиво је да су особе које се касно заразе ЕBV-ом и
развију мононуклеозу имају и велико вирусно оптерећење и у повећаном су ризику од
развоја ЕBV-позитивног Хоџкиновог лимфома. Након примарне инфекције, ЕBV
опстаје у домаћину успостављањем латенције у малом броју В лимфоцита у мировању
и периодично се реактивира, углавном у орофарингеалном епителу. Постоје три облика
латенције ЕBV-а. У првом типу латенције једини вирусни протеин који је присутан је
ЕBV нуклеарни антиген-1 (ЕBNА1), који је потребан за стабилно одржавање
циркуларне вирусне ДНК. Могу да буду експримиране и микроРНК које потичу и
вируса. На другом крају спектра, латенцију типа 3 карактерише експресија ЕBNА1–6,
неколико латентних мембранских протеина (LMP1, LMP2А и LMP2В), две
некодирајуће РНК (ЕBER 1 и 2), Bcl-2 хомолог BXRF1 и више микро РНК. LMP1 и
LMP2 су трансактиватори ћелијских гена, трансактивацијом bcl-2 гена инхибирају
програмирану ћелијску смрт. ЕBNА-2 је трансактиватор вирусних и ћелијских
промотора и заједно са ЕBNА-5 протеином активира G1 циклин што је есенцијални
догађај у B ћелијској имортализацији. ЕBNА-5 инактивише р53 и Rb протеин.
Примарна и хронична ЕBV инфекција се контролише урођеним и стеченим имунским
одговором усмереним на различите протеине који су повезани са латенцијом вируса.
ЕBV, попут осталих херпесвируса, експримира низ протеина који ометају имунски
одговор домаћина посредован Т лимфоцитима што би, заједно са његовом
способношћу успостављања латенције, могло објаснити зашто вирус не може да се
искорени након примарне инфекције.

Лимфоми
Готово сви случајеви ендемског Буркитовог лимфома су ЕBV-позитивни. Супротно
томе, ЕBV је присутан у само око 20% спорадичних случајева Буркитовог лимфома
који се јављају код имунокомпетентних особа ван региона у којима је маларија
ендемска. Познато је да особе заражене HIV-ом имају 60 до 200 пута већи ризик од
развоја Буркитовог и других нон-Хоџкин лимфома, а око половине лимфома код особа
са HIV-ом садржи ЕBV. Обележје свих врста Буркитовог лимфома је дерегулација
ћелијског протоонкогена myc. Класична мутација укључује хромозомску транслокацију
гена Myc у локус тешког ланца антитела. Карактеристичан хромозомски маркер
реципрочна транслокација т (8;14) присутан је скоро код 80% болесника са Буркитовим
лимфомом. Постоје још две транслокације које се јављају код овог обољења а то су т
(8:22) и т (2;8). У основи свих транслокација налази се позициони ефекат којим се c-
myc протоонкоген са своје нормалне позиције на дугом краку хромозома 8 пребацује у
хиперактивни регион, што резултира прекомерном експресијом абнормалног c-myc
продукта који има позитиван ефекат на ћелијску пролиферацију и контролу апоптозе.
Кључна за патогенезу Буркитовог лимфома је интеракција c-myc гена и локуса за тешке
ланце имуноглобулина, тако да експресија c-myc потпада под утицај регулационог
механизма гена за имуноглобулине, који имају изузетно висок ниво траксрипције у В
лимфоцитима.
Буркитови лимфоми којима недостаје ДНК ЕBV-а имају тенденцију да имају више
додатних мутација. Ово је у складу са туморогеном улогом ЕBV-а и указује на
могућност сценарија „погоди и покрени“ у којем је изворно ЕBV-позитивна ћелија
акумулирала толико мутација да је изгубила вирусне гене. Ови налази указују да ЕBV
не игра кључну улогу у расту ЕBV-позитивних туморских ћелија Буркитовог лимфома.
Поред Буркитовог лимфома, ЕBV је повезан, у различитој мери, са хистолошки
разноликим спектром других лимфома, укључујући посттрансплантацијску
лимфопролиферативну болест која се развија у окружењу имуносупресије Т лимфоцита
након трансплантације костне сржи или солидног органа, посебно када пацијенти пре
трансплантације нису били инфицирани ЕBV-ом. ЕBV је такође повезан са ретким
лимфопролиферативним болестима које нису В лимфоцитног порекла, укључујући
леукемију NK ћелија и NK/Т ћелијски (ангиоцентрични) лимфом назалног типа. HIV
инфекција повећава ризик од развоја агресивних лимфома В-ћелија и Хоџкинових
лимфома. Оболели од АИДС-а такође развијају примарни лимфом централног нервног
система и ретки плазмабластни лимфом који готово увек садрже гене EBV-a.
Карциноми
У јужној Кини назофарингеални карцином (НФК) погађа 25 на 100.000 људи, што чини
18% свих карцинома у Кини. Већина осталих светских региона има 25 до 100 пута
нижу стопу НФК-а. EBV је присутан у готово свим случајевима НФК-а, како у
ендемским, тако и у недемским регионима. Иако постоји подршка идеји да је унос
слане рибе и остале конзервиране хране у исхрани фактор ризика у ендемском НФК-у,
и даље је могуће да генски фактори или још неидентификовани кокарциногени фактори
из околине могу играти улогу. Појединци са растућим или релативно високим титром
антитела клсае А на ЕBNA1 и капсидне антигене изложени су повећаном ризику од
развоја НФК, нудећи метод раног откривања тумора у популацији особа које имају
повећан ризик од развоја овог тумора. EBV је такође присутан у малом проценту (5%
до 15%) желудачаних аденокарцинома и преко 90% лимфоепителних карцинома
желуца. Преваленција карцинома желуца који је повезан са EBV инфекцијом слична је
у свим регионима света.

КАПОШИ САРКОМА ХЕРПЕСВИРУС

Крајем 19. века, мађарски дерматолог Мориц Капоши описао је релативно ретку врсту
индолентног пигментираног саркома коже који погађа старије мушкарце. Касније је
утврђено да је Капоши сарком (КС) распрострањенији у медитеранском региону и у
источним деловима подсахарске Африке. Пандемија HIV/AIDS-а 1980-их драматично
је повећала учесталост високо агресивних облика КС, посебно међу хомосексуалцима
који су били много млађи од типичних пацијената са КС што је сугерисало да је развој
КС повезан са постојањем полно преносивог кофактора који није HIV. Мур и колеге су
1994. године открили присуство раније непознатог херпесвируса у ткиву КС. Убрзо је
показано да је Капоши саркома вирус касније означен као хумани херпесвирус-8,
узрочни фактор за све типове КС, укључујући класични КС код старијих мушкараца,
КС повезан са АИДС-ом (епидемија), повезан са трансплантацијом КС и ендемски КС у
субсахарској Африци. Код особа заражених HIV-ом ризик од развоја КС обрнуто је
пропорционалан броју CD4+ ћелија, a контрола HIV инфекције антиретровирусним
лечењем смањила је учесталост КС у Сједињеним Државама.
Капоши сарком
КС је мултицентрични тумор, који се углавном јавља са вишеструким лезијама које
нкису метастазе. За разлику од већине других канцера у којима је популација малигних
ћелија често доминантна и јасно идентификована, КС садрже ћелије више лоза. Ћелије
КС које су зражене Капоши саркома вирусом често имају вретенасту морфологију и
ендотелог су порекла, иако маркери ендотелних ћелија нису доследно присутни.
Ендотелне ћелије заражене Капоши саркома вирусом пролазе кроз процес ендотелно-
мезенхимске трансформације, током које губе маркере ендотелних ћелија и почињу да
експримирају маркере мезенхимских ћелија што објашњава сложени фенотип
вретенастих ћелија у лезијама КС. КС тумори такође садрже инфилтришуће
лимфоците, плазмоците, моноците, ендотелне ћелије и фибробласте који нису заражени
КСХВ, а верује се да ови додатни типови ћелија пружају кључне сигнале за опстанак и
раст туморских ћелија.
За разлику од ЕBV инфекције у којој је туморогенеза вођена експресијом гена
повезаних са латенцијом, чини се да развој КС често зависи од експресије гена литичке
фазе. Ово може објаснити зашто ганцикловир, који делује на тимидин киназу може да
спречи стварање нових КС лезија код HIV позитивних особа.

Лимфопролиферативни поремећаји
Капоши саркома херпесивирус узрокује два облика пролиферативних поремећаја В-
ћелија: мултицентричну Кастлманову болест (МКД) и примарни ефузивни лимфом
(ПЕЛ) који су углавноом јављају код оболелих од AIDS-а и готово увек су позитивни
на Капоши саркома вирус. МКД може да се ређе јави код HIV негативних особа, а у
овој групи је само у 40% до 50% случајева у туморском ткиву присутан Капоши
саркома вирус. МКД је тешка системска болест, коју карактеришу повремени налети
симптома запаљења, укључујући температуру, знојење током ноћи и губитак тежине
који се може приписати акутном ослобађању цитокина, посебно IL-6, који може да
кодира и сам Капоши саркома вирус.
ПЕЛ обухвата око 4% свих нон-Хоџкин лимфома повезаних са HIV-ом. Туморске
ћелије углавном клонске, једнообразно су заражене Капоши саркома вирусом и у 80%
случајева су истовремено и ЕBV-ом. ПЕЛ ћелије имају преуређене гене за
имуноглобулине али не експримирају маркере зрелих В ћелија. Подсећају на „В1“
лимфоците. Иако порекло ћелија ПЕЛ није било сигурно, недавни резултати сугеришу
да мезотелне ћелије заражене Капоши саркома вирусом процесом
трансдиференцијације постају туморске ћелије ПЕЛ-а.

РЕТРОВИРУСИ ЖИВОТИЊА И ЉУДИ

Ретровируси су позитивни једноланчани РНК вируси који током репликације користе
ДНК интермедијар који настаје реверзном транскрипцијом вирусног РНК генома. Овај
процес објашњава њихово име, ретровируси, јер је овај процес супротан нормалном
протоку генских информација код еукариота. Ови вируси инфицирају широк спектар
животињских врста и у далекој су вези са понављајућим елементима у људском геному,
познатим као ретротранспозони. Постоји приближно 100.000 ендогених ретровирусних
елемената у људском геному, што чини скоро 8% генских информација, али
потенцијалне улоге ових елемената у развоју болести нису јасне.
Ретровируси који изазивају болест након дугог периода инкубације називају се
лентивируси и укључују вирусе хумане, мачје, овчије, козје и говеђе
имунодефицијенциje. HTLV1 једини је ретровирус за који је познато да је онкоген за
људе. Ретровируси који изазивају туморе код животиња или птица означени су као
трансформишући вируси и могу се класификовати као ретровируси са акутном или
хроничном трансформацијом. Акутни трансформишући ретровируси стекли су
мутирани ћелијски ген, назван онкоген, и изазвају тумор код животиња у року од
неколико недеља. Многи протоонкогени са доминантним деловањем код људи (нпр.
ras, myc, и erbB) су први пут идентификовани као ретро вирусни трансформишући
онкогени. Хронични трансформишући ретровируси се готово случајно интегришу у
геном и могу пореметити регулацију оближњих гена и изазвати пролиферацију ћелија
или могу да супримирају апоптозу. Хронични трансформишући ретровируси изазивају
малигнитет тек након много недеља до месеци од инфекције. Поред механизама акутне
или хроничне трансформације, ретровируси могу трансформисати ћелије и директним
ефектима посредованим структурним или неструктурним вирусним протеинима. Гени
HTLV1 чији су продукти одговорни за трансформацију кодирају неструктурне вирусне
протеине који активирају сигналне путеве у ћелијама домаћина, а сам процес
трансформације ћелија траје годинама. Вирусни активатор транскрипције је протеин
који може да веже различите молекуле у ћелији, везивањем NFкB подстиче
пролиферацију ћелија и отпорност на апоптозу, активира киназе зависне од циклина и
инхибира протеине контролне тачке ћелијског циклуса. HTLV1 углавном изазива
трансформацију CD4+ T лимфоцита и повезан је са развојем акутне Т ћелијске
лекуемије.

Hepatitis B virus (HBV)

HBV је ДНК вирус са омотачем који припада породици Hepadnaviridae. HBV има јак
афинитет за хепатоците. Иако HBV није повезан са екстрахепатичном болешћу, мале
количине вирусне ДНК могу се наћи у бубрезима, панкреасу и мононуклеарним
ћелијама. Вирусни геном је кружна, делимично дволанчана ДНК који се у једру
заражених ћелија налази у виду епизома, мада се интеграција вирусних генских
секвенци у хромозом може десити током циклуса регенерације јетре и пролиферације
хепатоцита. Поред вириона величине 40 до 42 nm, ћелије заражене HBV-ом такође
производе неинфективне сферичне и линеране субвирусне честице величине 20 nm.
Три главна антигена HBV-а су HBcAg, HBeAg и HBsAg. Вирусни протеин Х (HBх)
модулише трансдукцију сигнала у ћелији домаћина. Након инфекције, вирусни геном
се транскрибује користећи РНК полимеразу II домаћина и продукују се вирусни
пептиди. Нуклеокапсиди се формирају у цитосолу, уграђујући молекул прегеномске
РНК у вирусно језгро, где се јавља обрнута транскрипција да би се добио дволанчани
ДНК вирусни геном. HBV није цитоцидан вирус. Оштећење јетре настаје услед
имунског одговора домаћина, пре свега одговора Т лимфоцита и проинфламацијских
цитокина. Хронични носиови HBV-а показују ослабљени одговор специфичних Т
лимфоцита, а развијају снажан хуморални одговор. Око 5% инфекција код одраслих и
до 90% инфекција код новорођенчади резултира трајном инфекцијом, која може бити
праћена симптомима и повишеним нивоом аминотрансферазе у серуму.
Имунодефицијентне особе имају већу вероватноћу трајне инфекције. Око 20% трајно
заражених особа развије цирозу.
Hepatitis С virus (HСV)
HСV је РНК вирус са омотачем који припада породици Flaviviridae. HСV се реплокујe у
цитоплазми и не интегрише се у геном ћелије домаћина. Вирусна РНК кодира један
полипротеин који се протеолитички обрађује у структурне и неструктурне протеине.
Поред структурних протеина (протеини С) који улазе у састав језгра, HCV кодира и
неструктурне протеине NS2, NS3, NS4А, NS4B, NS5А, NS5B и p7 који учествују у
репликацији и склапању вируса. NS2 је цистеин протеаза. NS3 је хеликаза која
одмотава РНК и ДНК. Комплекс NS3 са NS4А формира серин протеазу. NS4B са
додатним молекулима учествује у формирању репликазом вирусне РНК. NS5А је РНK-
везујући фосфопротеин, a је NS5B РНК-зависна РНК полимераза.
Увођењем нове треапије постигнута је комплетна елиминација висура у великом
проценту оболелих, код таквих особа је смањен ризик од развоја хепатоцелуларног
карцинома, али је десетогодишње праћење открило да ипак 2,5% таквих особа и даље
има ризик од развоја хепатоцелуларног карцинома (ХЦЦ). Процењено је да пацијенти
са цирозом имају 1% годишњег ризика од ХЦЦ након успешне елиминације вируса.
Патогенеза трансформације ћелија вирусима хепатитиса
Протеини HBx (хепатитис В вируса) и NS3-4А (хепатитис С вируса) супримирају
урођени имунски одговор инхибирањем сигнализације са TLR рецептора. Поред тога,
HCV инхибира сигналну касакаду у којој учествују Јанус киназе (ЈАК) и активатори
транскрипције (STAT) a које покрећу цитокини након везивања за рецепторе, а NS5А и
Е2 инхибирају сигнализацију са рецептора за интерфероне. HBV такође може да
инхибира ЈАК-SТАТ сигнални пут али непознатим механизмом. HBV и HCV индукују
развој хепатоцелуларног карцинома директним и индиректним механизмима. И HBV и
HCV кодирају протеине који имају про- и анти- апоптотска својства. НВх блокира
активацију NF-κB пута, док протеин C и NS5А HCV-a блокира апоптозу активацијом
АКТ, односно NF-κB. Протеини С и NS5А такође могу да индукују епително-
мезенхимску транзицију, која је важна за фиброзу јетре. НВх и протеин С HCV-a
изазивају оксидативни стрес који индукује апоптозу, али и оштећења ДНК. Поред тога,
HBs и HBx и NS3-4А мењају сигнализацију калцијума и повећавају продукцију
реактивних кисеоникових једињења што покреће стрес ендоплазматског ретикулума и
производњу проинфламацијских цитокина који индукују синтезу колагена и фиброзу.
Оба вируса покрећу аутофагију да би обновили интегритет ендоплазматског
ретикулума, што промовише опстанак ћелија и перзистентност вируса. HBV и HCV
такође ремете функцију тумор супресорских протеина. NS5B HCV-a регрутује
убиквитин лигазе kojom модификује pRb и индукује његову разградњу, док протеини
HBx и C протеин HCV-a инхибирају инхибиторе ћелијског циклуса p16 и p21, што
инактивира фосфорилацију pRb. Протеини HBx и протеини C, NS3 и NS5A HCV-a
дерегулишу активност тумор супресора р53 угрожавајући тиме поправку ДНК. У
већини туморских ћелија ХЦЦ–а репликација HBV се гаси, а интеграција вирусне ДНК
на одређеним местима пружа предност у расту или преживљавању. Студије
секвенцирања целог генома идентификовале су бројне локусе, укључујући TERT и
MLL, где је интеграција HBV повезана са ХЦЦ. И HBV и HСV промовишу
карактеристике матичних ћелија карцинома. HBx промовише експресију Nanog, Oct4,
Myc. Ове маркере такође индукују хипоксија изазвана инфекција HBV-ом и HCV-ом.

Вакцине за HBV
Већ 30 година постоји рекомбинантна вакцина за HBV која користи рекомбинантни
HBsAg произведен у ћелијама квасца и која је у више од 90% случајева ефикасна за
особе млађе од 40 година, а заштита траје најмање три деценије. Вакцина се
препоручује за новорођенчад, адолесценте узраста од 11 до 15 година и одрасле са
потенцијалним ризиком од изложености HBV-у. Новија комбинована вакцина,
Твинрик, нуди заштиту и против вируса хепатитиса А и против HBV-а.