ACTUALIZACIÓN

Avances y perspectivas actuales en recursos

y estrategias terapéuticas: fármacos biológicos
A. Prieto Martína,*, J. Barbarroja Escuderoa,b, S. Haro Giróna y A. Pérez Gómeza,b
a
Departamento de Medicina y Especialidades Médicas. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. bServicio de Enfermedades del Sistema Inmune.
Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Citocinas
- Anticuerpos monoclonales
- Receptores solubles
- Inmunoterapia antitumoral
Los fármacos biológicos se producen en células y han demostrado su eficacia en el tratamiento de diver-
sos tipos de cáncer y de enfermedades crónicas. Los tipos de fármacos biológicos, sus mecanismos de
acción, sus aplicaciones médicas y sus limitaciones son revisados desde una perspectiva médica e in-
munológica. Se estudian las familias moleculares más importantes de fármacos biológicos: citocinas, an-
ticuerpos monoclonales y proteínas de fusión o quiméricas. Se clasifican los fármacos biológicos por sus
mecanismos de acción y sus usos médicos. Se revisan los agentes neutralizantes del TNF-α y de otros
mediadores proinflamatorios utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Se revisan los anticuerpos monoclonales que se utilizan en la terapia antitumoral, incluyendo los que ac-
túan uniéndose a antígenos tumorales, provocando su lisis; los que antagonizan receptores de creci-
miento y factores angiogénicos, y aquellos que actúan bloqueando la regulación negativa de los linfoci-
tos T antitumorales. La naturaleza proteica de muchos fármacos biológicos eleva considerablemente su
coste y condiciona su ruta de administración, su farmacodinamia y la posibilidad de que se produzcan
anticuerpos contra los fármacos.

Keywords: Abstract
- Cytokines Advances and current perspectives on therapeutic resources and strategies:
- Monoclonal antibodies biologic drugs
- Soluble receptors Biologic drugs are produced in cells and have demonstrated their efficacy in the treatment of various types of
- Antitumor immunotherapy cancer and chronic diseases. The types of biologic drugs, their mechanisms of action, their medical uses, and
their limitations are reviewed from a medical and immunological perspective. The most important molecular
families of biologic drugs are studied: cytokines, monoclonal antibodies, and fusion or chimeric proteins.
Biologic drugs are classified according to their mechanisms of action and medical uses. Neutralizing agents of
TNFα and other proinflammatory mediators used in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
are reviewed. The monoclonal antibodies that are used in anticancer therapy are reviewed, including those
that act by binding to tumor antigens, causing their lysis; those which antagonize growth factor and angiogenic
factor receptors; and those which act by blocking the downregulation of antitumor T-lymphocytes. The protein
composition of many biologic drugs elevates their cost considerably and conditions their route of
administration, their pharmacodynamics, and the possibility that antibodies against the drugs are produced.

Introducción
Los fármacos biológicos son productos obtenidos a partir de
células vivas y son, por tanto, distintos de los fármacos tradi-
cionales que se obtienen mediante síntesis química. Los fár-
*Correspondencia macos biológicos se producen mediante biotecnología, a
Correo electrónico: alfredo.prieto@uah.es partir de cultivos de células transgénicas humanas, animales

1882 Medicine. 2021;13(33):1882-92

 AVANCES Y PERSPECTIVAS ACTUALES EN RECURSOS Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS: FÁRMACOS BIOLÓGICOS

o de microorganismos. Los fármacos biológicos se utilizan TABLA 1

Ejemplos de fármacos biológicos clasificados por su tipo de familia
en el tratamiento (generalmente hospitalario) de diversos ti- molecular
pos de cáncer y de enfermedades crónicas como la artritis
reumatoide (AR), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), Tipo de molécula Medicamento (nombre genérico) Diana molecular

la psoriasis, la uveítis, la espondilitis anquilopoyética y la es- Citocina (factores Neulasta® (pegfilgrastim) G-CSFR
hematopoyéticos)
clerosis múltiple, entre otras. Neupogen® (filgrastim)

Estos fármacos han demostrado su eficacia, no solo en el Epogen® (epoetin alpha Receptor
de eritropoyetina
Aranesp® (darbepoietin)
tratamiento de los síntomas asociados a estas patologías, sino
Citocina (interferones) Avonex® (IFN-b1a) Receptor de IFN I
también en la modificación de la evolución de estas, previ-
Rebif® (IFN-b1a)
niendo el desarrollo de complicaciones y discapacidades aso-
Citocina (Interleucinas) Proleukin® (aldesleukina) IL-2R
ciadas a las mismas. Esto ha llevado a su autorización por las
Anticuerpo Humira® (adalimumab) TNF-α
agencias reguladoras de los medicamentos como la FDA monoclonal (Mo Ab)
Remicade® (infliximab)
(Food and Drug Administration) y la EMA (Agencia Europea MabThera® (rituximab) CD20a
del Medicamento) para el tratamiento de diversas patolo- Avastin® (bevacizumab) VEGF
gías1. Su eficacia es, en algunos casos, tan superior a la de las Herceptin® (trastuzumab) HER2
terapias tradicionales que su introducción está aportando RoActemra® (tocilizumab) IL-6R
esperanzas a los pacientes y revolucionando las estrategias de Mo Ab conjugado Mylotarg® (gentuzumab orogamicina) CD33
tratamiento de estas enfermedades y desplazando en los ran- a fármaco
Besponsa® (inotuzumab orogamicina) CD22
kings de ventas a los fármacos que tradicionalmente se habían Fragmento Fab Cimzia® (certolizumab pegol) TNF-α
de Mo Ab pegilado
empleado para el tratamiento de estas patologías. Sin embar- Lucentis® (ranibizumab) VEGF
go, todavía queda un largo camino que permita optimizar su Proteína de fusión Enbrel® (etanercept) TNF-α
(molécula quimérica)
uso, ajustar precios y escoger mejor aquel fármaco biológico Orencia® (Abatacept) CD80/CD86
que puede ofrecer una mayor probabilidad de respuesta tera- Nulojix® (belatacept)
péutica y mejor tolerabilidad para cada paciente1. IFN: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento endotelial
vascular.

Tipos de fármacos biológicos y usos

médicos de los mismos
Algunas definiciones más amplias, como la de productos bio-
farmacéuticos, introducen dentro de los fármacos biológicos
a las vacunas, la sangre y sus componentes, e incluso a las
transferencias celulares, como los trasplantes de células he-
matopoyéticas o de células T antitumorales. Sin embargo,
esta monografía se centra principalmente en los fármacos
biológicos más utilizados en la práctica clínica, que son las
proteínas de diversos tipos (tabla 1). Estas proteínas incluyen
a las citocinas que sirven para la comunicación intercelular,
los anticuerpos monoclonales y las proteínas de fusión.
Citocinas
Las citocinas son moléculas que sirven para la comunicación
entre distintas células. Actúan uniéndose a receptores protei-
cos de membrana que transducen señales al interior celular y
modifican la expresión génica. Las citocinas incluyen las in-
terleucinas, los factores de crecimiento hematopoyético, los
interferones y las quimiocinas. Las citocinas actúan en mu-
chas situaciones para comunicar células adyacentes mediante
sinapsis inmunológicas (mecanismos de acción yuxtacrina) y
también pueden tener efectos a pequeña distancia sobre cé-
lulas próximas (mecanismos paracrinos). Cuando las citoci-
nas se producen en mayores cantidades, no solo actúan en el
tejido en el que se producen, sino que son drenadas por la
linfa actuando sobre las células presentes en los órganos lin-
foides y estimulando una respuesta inflamatoria regional.
Incluso pueden retornar a través de la circulación linfática
eferente hasta la sangre que las transportará hasta órganos
distantes al de la síntesis de la citocina, donde pueden inclu-
so ejercer efectos sistémicos.
A causa de la predominancia de los mecanismos de ac-
ción yuxtacrinos y paracrinos, el efecto biológico de las cito-
cinas depende en gran medida de la localización tisular don-
de estas sean producidas. El problema con las citocinas como
fármacos biológicos es que, solo en contadas ocasiones, pue-
den administrarse para que ejerzan efectos terapéuticos loca-
les en determinados tejidos, sin producir efectos no deseados
en otros tejidos (instilación intravesical, inyección in situ o
administración como aerosol para que actúe sobre la mucosa
respiratoria). Las citocinas utilizadas como fármacos biológi-
cos que tienen mayor éxito, como los factores estimuladores
de colonias y el interferón β (IFN-β) producen sus efectos
beneficiosos de modo endocrino y estos predominan sobre
sus efectos adversos. Otras citocinas como la interleucina 2
(IL-2) tienen efectos sistémicos adversos severos y, por ello,
solo pueden ser administradas bajo estricto control a pacien-
tes hospitalizados2.
Los interferones de tipo I más comercializados son el
IFN-β y el IFN-α. Son moléculas que producen las células
tras ser infectadas por virus y, por tanto, son esenciales en el
desarrollo de respuestas inmunes frente a las infecciones víri-
cas3. Los interferones se usan en el tratamiento de enfermeda-
des víricas y autoinmunes y como coadyuvantes en terapia
antitumoral. Hay dos variantes principales de IFN-α que se
comercializan como fármacos biológicos, el IFN-α2a (Rofe-
ron A®) y el IFN-α2b (Intron A®), que difiere del IFN-α2a en
el aminoácido en posición 23. Los IFN-α se usan para el
tratamiento de tricoleucemia, melanoma maligno, linfoma
folicular, sarcoma de Kaposi causado por el sida y ciertos ti-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)
pos de verrugas genitales. Existen versiones pegiladas de estos
fármacos, denominadas Pegasys® y PegIntron®, que se usan
en el tratamiento de la hepatitis B crónica y asociados a riba-
virina u otros fármacos en el tratamiento de la hepatitis C
crónica. El IFN-β1α se usa en el tratamiento de la esclerosis
múltiple recurrente remitente (EMRR). El peginterferón β1α
(Plegridy®) es un IFN-β1 conjugado con metoxipolietilengli-
col que se usa mediante inyección subcutánea. La combina-
ción con polietilenglicol prolonga la vida del fármaco y permi-
te disminuir la frecuencia de administración4.
El factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF),
nombre genérico filgrastim, es un agente utilizado para esti-
mular la producción de granulocitos en pacientes que reciben
quimioterapias que producen neutropenia y riesgo de infec-
ción. Actualmente se utiliza más una variante pegilada deno-
minada Neulasta® (pegfilgrastim). El G-CSF-macrófagos
(GM-CSF), nombre genérico sargamostim, se usa para acele-
rar la recuperación de las cifras de leucocitos tras la quimiote-
rapia y el trasplante de médula ósea. También se usa para mo-
vilizar células madre de la médula ósea y así poder purificarlas
a partir de la sangre periférica y utilizarlas como inóculo en el
trasplante de médula ósea y como terapia adyuvante del mela-
noma. Proleukin® (aldesleucina) es una proteína recombinante
producida por una cepa de E. coli genéticamente modificada.
Es muy similar a la IL-2 y se utiliza para tratar el carcinoma
metastásico de células renales y el melanoma metastásico. Au-
menta la proliferación de los linfocitos T y su función citotóxi-
ca e induce la producción de IFN-γ y la actividad de las células
natural killer (NK). Se administra por infusión intravenosa, su
vida media es corta (unos 90 minutos) y es metabolizada y eli-
minada por los riñones, por ello se están desarrollando proteí-
nas de fusión con FcIgG que están obteniendo resultados espe-
ranzadores en modelos de tumor en animales2.
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales son proteínas que original-
mente se producían por hibridomas. Los hibridomas son lí-
neas celulares resultado de la fusión de líneas celulares de
mieloma con células B de ratones inmunizados productoras
de anticuerpos específicos. Para su producción biotecnológi-
ca como fármacos biológicos, los genes de estos clones de
células B han sido introducidos en el genoma de líneas celu-
lares transgénicas inmortalizadas (actualmente suele usarse
una línea de cáncer de ovario de hámster chino).
Los anticuerpos son moléculas producidas en respuesta a
antígenos y tienen una elevada afinidad química de unión a
ellos. Al ser inyectados en un paciente, los anticuerpos difun-
den hasta que encuentran el antígeno que reconocen específi-
camente y se unen a él con gran afinidad química, neutralizan-
do su actividad biológica. Los mecanismos de acción de los
anticuerpos monoclonales son variados y dependen, en parte,
de que el antígeno reconocido sea una molécula soluble o bien
sea una proteína expresada en la membrana celular. Si el antí-
geno es una molécula soluble, los anticuerpos específicos la
neutralizarán y formarán inmunocomplejos que promoverán
su aclaramiento. Algunos anticuerpos como los anti-factor de
necrosis tumoral alfa (anti-TNF-α) actúan principalmente so-
1884 Medicine. 2021;13(33):1882-92
bre mediadores solubles, neutralizando su acción biológica. Si
el antígeno es una proteína presente en la superficie de un tipo
celular, el anticuerpo bloqueará su unión a sus ligandos bioló-
gicos. Por tanto, los anticuerpos pueden bloquear receptores
celulares como los anticuerpos anti-IL6R (tocilizumab) que
se unen al receptor celular de la IL-6, bloqueando la unión
de esta citocina, y se usan en el tratamiento de la tormenta de
citocinas o síndrome de hiperproducción de citocinas que se
produce por ejemplo en la infección grave por la COVID-195.
Los anticuerpos monoclonales frente a los puntos de
control de los linfocitos T tienen un mecanismo de acción
peculiar. Estos anticuerpos bloquean moléculas de superficie
en los linfocitos T (o sus ligandos) que regulan su nivel
de actividad antitumoral o autoinmune6. El Premio Nobel de
Medicina y Fisiología fue concedido en 2018 a Honjo y Alli-
son por el descubrimiento y desarrollo de fármacos a partir
de estos anticuerpos que potencian la acción de las células T
antitumorales al bloquear sus receptores inhibidores.
Finalmente, los anticuerpos de determinados isotipos
pueden promover de modo específico la destrucción de las
células portadoras del antígeno que reconocen, al estimular
la activación del complemento, las células NK y los macró-
fagos. Por ejemplo, anticuerpos como rituximab se unen a
antígenos de superficie celular (CD20) y promueven de ma-
nera selectiva la muerte celular de las células CD20+ que
expresan este antígeno en su membrana celular.
El mecanismo de acción de un anticuerpo monoclonal
depende del isotipo de su cadena pesada de inmunoglobuli-
na7. Así, los anticuerpos de isotipo IgG1 interaccionan con
los receptores celulares Fc de macrófagos y células NK, y
con el componente C1q de la vía clásica de activación del
complemento, provocando la citotoxicidad contra las células
que expresan el antígeno reconocido en su superficie. Estos
mecanismos de toxicidad celular en algunos casos pueden ser
mecanismos que potencien la acción del fármaco. Por ejem-
plo, cuando se pretende eliminar células productoras de
TNF que contienen moléculas de TNF de membrana
(TNFm) o cuando se quiere eliminar células B leucémicas o
autorreactivas con los anticuerpos anti-CD208,9. Sin embar-
go, en otros casos, estos efectos citotóxicos pueden ser con-
traproducentes y deben ser evitados realizando modificacio-
nes en la molécula de anticuerpo que disminuyan sus
interacciones con los receptores Fc y el complemento.
Hay dos soluciones biotecnológicas para generar anti-
cuerpos monoclonales que no produzcan citotoxicidad sobre
las células que expresan el antígeno que reconocen. La pri-
mera es que estos anticuerpos sean de isotipo IgG4 que no
se une a C1q (con lo que no activa el complemento) y tiene
baja afinidad por los receptores celulares de las células B y los
macrófagos. La segunda es crear anticuerpos IgG1 con mo-
dificaciones genéticas en aminoácidos específicos que impi-
den la interacción de la región Fc del anticuerpo con los re-
ceptores Fc de las células citotóxicas10.
Proteínas de fusión o quiméricas
Las proteínas de fusión son proteínas compuestas por dos
fragmentos proteicos codificados por dos genes distintos que
 AVANCES Y PERSPECTIVAS ACTUALES EN RECURSOS Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS: FÁRMACOS BIOLÓGICOS

se han reunido para formar un gen TABLA 2

Mecanismos de acción y aplicaciones médicas de los fármacos biológicos
recombinante o quimérico. Este gen
ha sido construido mediante inge- Mecanismo de acción Fármacos Aplicación médica
niería genética que combina la se- Inhibición de la acción de mediadores Anticuerpos anti-TNF Tratamiento de enfermedades
cuencia de DNA que codifica para la inflamatorios autoinmunes e inflamatorias
Receptores solubles de TNF
secuencia aminoacídica de la región Antagonistas de IL-1 o IL-6
constante de la inmunoglobulina, y Destrucción de las células productoras Anticuerpos anti-TNF Tratamiento de enfermedades
de mediadores autoinmunes e inflamatorias
la que codifica la proteína responsa-
Inhibición de la linfoneogénesis Anticuerpos anti-TNF Tratamiento de enfermedades
ble del efecto o acción biológica es- autoinmunes e inflamatorias
pecífica. La región constante de in- Etiquetado de células tumorales Anti-CD20, anti-HER2 Tratamiento de leucemias y cánceres
munoglobulina sirve para prolongar para su destrucción
Anti-CD33, anti-CD22
la vida del fármaco en sangre (bio- Inhibición de la angiogénesis Anti-VEGF Tratamiento de cánceres
disponibilidad del fármaco) y reducir Tratamiento de la degeneración
macular asociada a la edad
la frecuencia de administración que
Bloqueo de los puntos de control inactivadores Anti PD-1, anti-PDL-1 Tratamiento de cánceres
mantenga niveles plasmáticos efi- de los linfocitos T
Anti-CTLA-4
caces.
Bloqueo de presentación antigénica CTLA-4-FcIgG Tratamiento de la autoinmunidad
Hay varios tipos de proteínas de y prevención del rechazo
fusión: los receptores solubles, los Bloqueo de la extravasación de los linfocitos Anti-integrina _4 Autoinmunidad (esclerosis múltiple)
en tejidos inflamados
antagonistas de receptores celulares Fingolimod
y los factores de coagulación de ac- Promoción del crecimiento y la diferenciación C-CSF Estimulación de la generación
de precursores sanguíneos de células sanguíneas
ción prolongada. Los receptores so- GM-CSF
lubles permiten neutralizar a un me- Eritropoyetina
diador soluble evitando que ejerza la TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular.
acción biológica sobre sus receptores
celulares. El ejemplo más conocido
es el de los receptores del TNF-α que han sido muy utiliza- Fármacos biológicos para el tratamiento
dos en el tratamiento de la AR y la psoriasis. Embrel (eta- ®
de enfermedades autoinmunes
nercept) es una molécula quimérica formada por dos recep- e inflamatorias
tores de TNF-α tipo II (p75) unidos a una porción Fc de
inmunoglobulina.
Dentro de este grupo, incluimos los agentes neutralizantes
Los antagonistas de CD80/CD86 (abatacept y bela-
del TNF-α y de otros mediadores proinflamatorios como la
tacept) están formados por parte de la molécula CTLA-4
IL-1, la IL-6, la IL-12, la IL-17 y la IL-23. También los que
y la región constante de la IgG11. Se unen con alta afini-
interfieren con la presentación antigénica, inhibiendo la fun-
dad a estas moléculas coestimuladoras de las células pre-
ción de ciertas células presentadoras de autoantígenos y su
sentadoras de antígeno (APC), con lo que bloquean la
acción coestimuladora de la activación de los linfocitos T.
coestimulación de los linfocitos T y bloquean las respues-
Finalmente, los fármacos que interfieren con la extravasa-
tas de estos en contextos de autoinmunidad y de preven-
ción de los linfocitos también tienen una potente acción an-
ción del rechazo a los órganos trasplantados. Los factores
tiinflamatoria.
de coagulación VIII y IX de acción prolongada alargan su
permanencia en sangre gracias a la adición de un fragmen-
to Fc12. Aunque la porción Fc de las proteínas quiméricas
aumenta su duración en sangre, también puede aumentar
Agentes neutralizantes del factor
13
su inmunogenicidad . Por ello, también se están desarro- de necrosis tumoral
llando como alternativas variantes pegiladas del factor de
coagulación VIII. El TNF-α es una molécula muy importante en el comienzo
de las reacciones inflamatorias, y es producida por diversos
tipos celulares, entre los que destacan los macrófagos y los
Mecanismos de acción y eficacia linfocitos T. El TNF-α se produce inicialmente como una
en relación con los usos médicos proteína integral de membrana (TNFm) que es posterior-
mente hidrolizada por la enzima TACE para liberar la forma
de los fármacos biológicos soluble del TNF-α. A causa de este mecanismo de produc-
ción, el TNFm permanece en la superficie de las células pro-
Aunque los mecanismos de acción de los fármacos biológicos ductoras, donde actuará como un ligando de membrana para
son muy variados, los usos médicos pueden ser agrupados en moléculas de receptor de TNF (TNFR) expresadas por una
dos grupos principales que serían el tratamiento de enferme- célula adyacente con la que establezca una sinapsis inmuno-
dades autoinmunes e inflamatorias y el tratamiento del cán- lógica. El TNF-α, al actuar sobre los TNFR, estimula la
cer. En la tabla 2 se muestra una clasificación de los fármacos producción de otras citocinas proinflamatorias como la IL-1,
biológicos en relación con sus mecanismos de acción y a sus la IL- 6. El TNF-α además estimula a las células endoteliales
usos médicos. de los vasos sanguíneos que, tras su acción, se activan y ex-

Medicine. 2021;13(33):1882-92 1885

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)
presan moléculas que permiten la adhesión y la extravasación
leucocitaria. El TNF-α también tiene un papel muy impor-
tante en el establecimiento de sinapsis inmunológicas y en la
formación de agregados linfoides en los tejidos inflamados
(estructuras linfoides ectópicas). Por ello, el TNF-α es nece-
sario para la formación y el establecimiento de granulomas y
folículos linfoides ectópicos en los tejidos inflamados.
Los agentes neutralizantes del TNF-α incluyen los anti-
cuerpos monoclonales anti-TNF, quiméricos como Remi-
cade® (infliximab), humanizados como Cimzia® (certoli-
zumab pegol) o humanos como Humira® (adalimumab) y
la proteína de fusión del receptor soluble de TNF con la
FcIgG, Enbrel® (etanercept). Estos biofármacos bloquean al
TNF impidiendo su interacción y acción sobre sus recepto-
res celulares, algunos de ellos pueden entrecruzar receptores
de TNFm y reclutar células citotóxicas y complemento con-
tra las células productoras de TNFm10. Los anticuerpos anti-
TNF-α se unen tanto a las formas monoméricas (inactiva)
como a las triméricas (activas) del TNF-α soluble, mientras
que etanercept se une principalmente a la forma trimérica y
activa del TNF-α. Los anti-TNF forman complejos esta-
bles, mientras que etanercept forma complejos más inesta-
bles que pueden liberar moléculas de TNF-α. Etanercept es
además capaz de unir y neutralizar también el TNF-β o lin-
fotoxina que es una molécula importante en los procesos de
linfoneogénesis que ocurren en tejidos que sufren inflama-
ción crónica. Adicionalmente, los anticuerpos anti-TNF-α
(pero no etanercept) pueden fijar complemento y lisar a las
células productoras de TNF-α14.
Los fármacos biológicos anti-TNF-α han mostrado su
eficacia en el tratamiento de patologías en las que se produ-
ce una inflamación crónica inducida por una hiperproduc-
ción local de TNF-α en el tejido inflamado. El tratamiento
con anticuerpos frente a TNF-α produce una reducción
rápida y significativa de los niveles en suero de múltiples
citocinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6), proteínas de
fase aguda (amiloide sérico A, haptoglobulina y fibrinóge-
no) e, incluso, de los niveles de moléculas antiinflamatorias
e inhibidores de citocinas, como los receptores solubles del
TNF (tipo I o p55 y tipo II o p75) y el antagonista del re-
ceptor de IL-1 (IL-1RA)15. Estos resultados demuestran
que el tratamiento con anti-TNF inhibe la cascada de cito-
cinas proinflamatorias, cuya producción es estimulada por
el TNF-α.
Tanto las proteínas de fusión de receptores solubles
como los anticuerpos monoclonales anti-TNF han mostrado
su eficacia en el tratamiento de la AR. Sin embargo, solo los
anticuerpos, no los receptores solubles, han mostrado su efi-
cacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Este di-
ferente comportamiento posiblemente indique que la neu-
tralización del TNF libre (que logran ambos tipos de
fármacos) sea suficiente para reducir la inflamación articular,
pero que, para inhibir la inflamación de la mucosa intestinal,
es necesario el efecto citotóxico contra las células producto-
ras del TNFm que solo los anticuerpos completos son capa-
ces de conseguir. Los anticuerpos anti-TNF han demostra-
do mayor capacidad que los receptores para inducir la
apoptosis de los linfocitos T en estudios in vitro16. También
ha sido demostrado que los anti-TNF producen apoptosis en
1886 Medicine. 2021;13(33):1882-92
linfocitos TCD4 de la mucosa intestinal17. Asimismo, se ha
demostrado que los anti-TNF inducen de manera Fc depen-
diente la diferenciación de los macrófagos hacia un fenotipo
regulador negativo de las respuestas de los linfocitos T18.
Otros efectos de los anti-TNF pueden ser responsables de su
eficacia terapéutica, así en la artritis psoriásica se ha demos-
trado que un mecanismo de acción de las terapias con anti-
TNF es el efecto antiangiogénico del bloqueo de la acción
del TNF-α19.
Pese a su eficacia en las patologías en las que la produc-
ción de TNF es crónica, los anti-TNF no son útiles para
tratar reacciones agudas provocadas por picos de hiperpro-
ducción de TNF-α por macrófagos en el bazo tras ser esti-
mulados de manera masiva por las bacterias presentes en la
sangre de los pacientes sépticos. En estas reacciones de tor-
menta de citocinas, la administración de anti-TNF llega tar-
de para bloquear el pico inicial en el nivel de TNF-α. Es por
ello necesario actuar a niveles distales en la cascada de cito-
cinas. El fármaco biológico más eficaz para ello es tocilizu-
mab un anticuerpo frente al receptor de la IL-6 que bloquea
la acción de esta molécula y está indicado para el tratamiento
del síndrome de liberación de citocinas (SLC).
Otros fármacos biológicos neutralizantes de
los efectos de otros mediadores inmunológicos
Estos fármacos actúan por antagonismo con receptores de
citocinas proinflamatorias como Kineret® (anakinra), que es
un antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), y tocilizumab,
que es un anticuerpo monoclonal específico contra el recep-
tor de IL-6 (anti-IL-6R). Los antagonistas del receptor de la
IL-1β se usan en el tratamiento de casos de gota resistentes
a la terapia convencional, en la AR (en combinación con me-
totrexato), en los síndromes periódicos asociados a criopirina
y en la enfermedad de Still. Tocilizumab se utiliza cuando se
sospecha que un paciente produce una elevación excesiva de
citocinas proinflamatorias y está en riesgo de sufrir un sín-
drome inflamatorio severo. También se usa con buen resul-
tado en el tratamiento de la AR1.
Se han desarrollado fármacos frente a las interleucinas
IL-12, IL-17 e IL-23. Stelara® (ustekinumab) es un anticuer-
po IgG1 anti-IL-12/IL-23 humano. Se usa en el tratamiento
de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la psoriasis.
Otros inhibidores específicos de IL-23 como Ilumya® (til-
drakizumab), Skyrizi® (risankizumab) y Tremfya® (guselku-
mab) actúan bloqueando selectivamente la IL-23 y se usan
en el tratamiento de la psoriasis. Los anticuerpos frente a la
IL-17, Cosentyx® (secukinumab) y Taltz® (ixekizumab) y
frente al receptor para IL-17 RA, Siliq® (brodalumab) blo-
quean la acción biológica de la IL-17. Los anti-IL-17 secu-
kinumab e ixekizumab se utilizan en el tratamiento de la
psoriasis en placas, la artritis psoriásica y en la espondilitis
anquilosante activa en pacientes adultos que no han respon-
dido adecuadamente al tratamiento convencional. El anti-
cuerpo frente a la IL-17R brodalumab se utiliza para tratar
la psoriasis en placas20.
 AVANCES Y PERSPECTIVAS ACTUALES EN RECURSOS Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS: FÁRMACOS BIOLÓGICOS
Fármacos biológicos que logran interferir
con la presentación antigénica
Estos fármacos incluyen moléculas recombinantes que se unen
específicamente a las moléculas coestimuladoras (CD80/
CD86) de las APC, impidiendo la activación de los linfocitos
T por falta de coestimulación frente a moléculas de membra-
na. Estos fármacos incluyen abatacept que es una molécula
quimérica IgG-CTLA-4 y belatacept, otra IgG-CTLA4 mo-
dificada, para aumentar su afinidad por las moléculas CD80
y CD86. Otra manera de interferir con la presentación anti-
génica en contextos de autoinmunidad es la eliminación de
las células presentadoras de autoantígenos. El tratamiento
con rituximab (anti-CD20) elimina las células autorreactivas
y, por ello, se usa en el tratamiento de los pacientes con AR
que no han tenido una respuesta adecuada a los anti-TNF.
Ocrelizumab es un anticuerpo anti-CD20 que elimina a las
células B, incluyendo a las autorreactivas productoras de au-
toanticuerpos y presentadoras de autoantígenos, y se usa en
el tratamiento de la EMRR.
Eliminación de leucocitos e interferencia
con su capacidad de extravasación
a los tejidos inflamados
En los últimos años, se han introducido nuevos fármacos
biológicos para el tratamiento de la EMRR que han demos-
trado su utilidad y seguridad en los ensayos clínicos21. Tratar
precozmente a los pacientes con EMRR conduce a reducir la
acumulación de discapacidad e incluso a mejorar la expecta-
tiva de vida22. Alemtuzumab (Lemtrada®), peginterferón B1a
(Pplegridy®) y ocrelizumab (Ocrevus®) han sido aprobados
para el tratamiento de la esclerosis múltiple21. Alemtuzumab
es un anticuerpo monoclonal humanizado específico frente
al antígeno anti-CD52, que elimina varios tipos de leucoci-
tos monocitos, células dendríticas, linfocitos T y B que par-
ticipan en la inflamación del tejido nervioso.
Otros fármacos biológicos como natalizumab y fingoli-
mod también se usan para tratar la esclerosis múltiple como
fármacos modificadores de la enfermedad23. Ambos fármacos
reducen el aporte de linfocitos a los tejidos inflamados. Nata-
lizumab es un anticuerpo humanizado que bloquea la integri-
na α4 e interfiere en el proceso de adhesión de los linfocitos
a las células endoteliales, con lo que se impide la extravasa-
ción de los linfocitos a los tejidos inflamados. Fingolimod es
un fármaco análogo de la esfingosina derivado de la myrioci-
na, del hongo Isaria sinclairii. Fingolimod es un fármaco de
administración oral que se une con gran afinidad al receptor
de esfingosina 1 fosfato (S1P) e induce su internalización y
degradación proteosomal. Los linfocitos necesitan ese recep-
tor para movilizarse desde los tejidos linfoides en respuesta a
la presencia de S1P que estimula a los linfocitos a abandonar
el ganglio con la linfa eferente. Fingolimod, al eliminar los
receptores para S1P, evita la salida de los linfocitos desde
los tejidos linfoides, reduciendo el aporte de estos a los tejidos
inflamados, como el tejido nervioso de los pacientes con es-
clerosis múltiple. Finamente, el IFN-β pegilado se utiliza en
el tratamiento de la esclerosis múltiple, aunque no se conoce
en profundidad su mecanismo de acción. La unión del IFN a
polietilenglicol prolonga su vida media en sangre.
Fármacos biológicos en el tratamiento
del cáncer
Los mecanismos de acción de los fármacos biológicos utili-
zados en el tratamiento del cáncer incluyen la citotoxicidad
directa contra las células tumorales, la citotoxicidad mediada
por complemento y células efectoras con receptores Fc, la
interferencia con los receptores de crecimiento y los proce-
sos de angiogénesis tumoral y el efecto promotor de la inmu-
nidad por los linfocitos T antitumoral.
Fármacos biológicos frente a antígenos
de células tumorales
La idea de que anticuerpos específicos frente a antígenos ex-
presados por células tumorales podrían atacar específica-
mente a estas células, sin dañar a las células sanas, impulsó la
investigación para lograr producir anticuerpos monoclonales
que pudiesen ser utilizados como fármacos que eliminasen
de modo específico las células tumorales.
Los anticuerpos anti-CD20 como MabThera® (rituxi-
mab) se han mostrado eficaces, tanto para eliminar células B
tumorales, como para eliminar células B autorreactivas que
actúan presentando autoantígenos en procesos autoinmunes
como la AR y la esclerosis múltiple. Por ello, rituximab
está indicado para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin,
LLC-B, el pénfigo vulgar, la AR con respuesta inadecuada a
anti-TNF (en combinación con metotrexato), la granuloma-
tosis con poliangeítis (en combinación con glucocorticoides).
Se está desarrollando una nueva generación de fármacos
anti-CD20 que incluye anticuerpos de ratón quiméricos, hu-
manizados y humanos e incluye fármacos como: ibritumo-
mab, ofatumumab, tositumomab y ublituximab, e incluso
biosimilares de rituximab como Ruxience®24.
Herceptin® (trastuzumab) es un anticuerpo IgG1 mono-
clonal recombinante humanizado que se utiliza para tratar el
cáncer de mama metastásico con sobrexpresión de la proteína
HER2/neu, que es el receptor 2 del factor de crecimiento epi-
dérmico humano (EGF). Trastuzumab inhibe la proliferación
de las células tumorales HER2+ por mecanismos de citotoxi-
cidad dependiente de anticuerpos y mediada por células con
receptores FC como las células NK y los macrófagos.
Los conjugados de anticuerpos con toxinas también se usan
en el tratamiento de leucemias. Mylotarg® (gemtuzumab ozo-
gamicina) es un anticuerpo unido a una toxina (CAF) com-
puesto por un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 espe-
cífico frente a CD33, unido covalentemente a la toxina
N-acetil-gamma-calicheamicina. Mylotarg® está indicado en
combinación con daunorubicina y citarabina para el tratamien-
to de pacientes con leucemia mieloide aguda CD33+ no trata-
da previamente. Besponsa® (inotuzumab ozogamicina) es otro
anticuerpo monoclonal humanizado de isotipo IgG4 frente al
Medicine. 2021;13(33):1882-92 1887
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

antígeno CD22 (producido en células de ovario de hámster
chino) que está unido covalentemente a la tóxina N-acetil-
gamma-calicheamicina dimetilhidrazida. Besponsa® está indi-
cado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
Agentes neutralizantes de factores de
crecimiento necesarios para el crecimiento
tumoral
Avastin® (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal huma-
nizado específico frente al factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), que es una molécula implicada en la angio-
génesis o crecimiento de vasos a partir de vasos preexistentes,
que facilita el crecimiento de los tumores. El tratamiento con
bevacizumab impide la acción angiogénica del VEGF, con lo
que se dificulta el crecimiento del tumor. Bevacizumab está
indicado en combinación con quimioterapia para el trata-
miento de pacientes con diversos tumores metastásicos.
Lucentis® (ranibizumab) es un fragmento Fab de anti-
cuerpo monoclonal humanizado producido en células de Es-
cherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante que
ha sido aprobado para el tratamiento de la degeneración ma-
cular asociada a la edad, en su forma húmeda o exudativa.
Ranibizumab actúa inhibiendo el VEGF y bloqueando el
crecimiento de vasos sanguíneos anormales en la parte pos-
terior del interior del ojo.
Manipulación de la regulación de los puntos
de control de la activación de los linfocitos T
Los puntos de control de la activación de los linfocitos T
CTLA-4 y PD-1 son unos receptores presentes en los linfo-
citos T activados que sirven para regular negativamente las
acciones proinflamatorias y citotóxicas de estas células. Estos
receptores sirven para evitar una respuesta inmune excesiva
frente a autoantígenos y, por tanto, son útiles para el control
de las reacciones autoinmunes. Sin embargo, en el caso de la
inmunidad antitumoral, estos receptores frenan la respuesta
inmune contra el tumor, posibilitando que este escape a la
agresión de los linfocitos T antitumorales. La intervención
terapéutica sobre estos puntos de control puede lograr tanto
la estimulación de la inmunidad antitumoral como la supre-
sión de respuestas inmunes patológicas en contextos de au-
toinmunidad o de rechazo a trasplantes.
Diversos fármacos biológicos (anticuerpos monoclonales
y receptores solubles) son útiles para actuar sobre los puntos
de control de la activación de los linfocitos T. Esta interven-
ción puede ser positiva y potenciar las respuestas de los lin-
focitos T o ser negativa y suprimir las respuestas de estas
células. En función del contexto patológico, el objetivo del
tratamiento será la potenciación o bien la supresión de las
respuestas de los linfocitos T (fig. 1). En el caso de las pato-
logías autoinmunes o en la prevención del rechazo de órga-
nos trasplantados (panel A) se pretende suprimir las respues-

A Situación patológica de autoinmunidad/rechazo B Situación patológica de tolerancia al tumor

Por activación de clones autorreactivos/alorreactivos Inhibición por ligandos de receptores coinhibidores negativos

Primera señal Célula T antitumoral

TCR APC CTLA-4 inactiva
Autoantígeno/ Célula T
aloantígeno CD80/CD86 Inhibe
Patogénica
Tolerancia
activa Célula
Segunda señal al tumor
tumoral PD-1
Coestímulos CD28 Induce
PD-L1 Muerte programada
de la APC muerte de la célula T
CD80/CD86 Autoinmunidad/rechazo PD-L2
antitumoral

Inhibición en autoinmunidad/prevención del rechazo Inmunoestimulación en inmunoterapia antitumoral

Bloqueo de los ligandos del receptor coestimulador positivo Mediante bloqueo de ligandos de receptores coinhibidores negativos
del linfocito T CD28
APC CTLA-4 Célula T antitumoral
Primera señal
TCR CD80/CD86 bloqueado No es inhibida
Autoantígeno/
aloantígeno Célula T patogénica Anti-CTLA-4
inactiva Ataque de
Segunda señal Anti-PD-1 los linfocitos T
Coestímulos CD28 Célula al tumor
de la APC tumoral
CD80/CD86 Abatacept Tolerancia PD-L1 PD-1 Célula T antitumoral
belatacept Anti-PD-1
inmunológica PD-L2 bloqueado Sobrevive

Fig. 1. Efecto de la manipulación terapéutica de la regulación de los puntos de control de la activación de los linfocitos T. Panel A. Supresión de respuestas inmunes
patológicas en contextos de autoinmunidad/rechazo de órganos trasplantados. Panel B. Estimulación de la inmunidad antitumoral. APC: células presentadoras de
antígeno; TCR: receptor de linfocitos T.

1888 Medicine. 2021;13(33):1882-92

 AVANCES Y PERSPECTIVAS ACTUALES EN RECURSOS Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS: FÁRMACOS BIOLÓGICOS
tas de los linfocitos T y, por tanto, el efecto terapéutico
deseado se producirá al inhibir a los linfocitos T autoinmu-
nes o alorreactivos. El bloqueo de las moléculas coestimula-
doras de las APC CD80 y CD86 se consigue con los fárma-
cos biológicos Orencia® (abatacept) y Nulojix® (belatacept).
Ambos impiden la acción coestimuladora de las APC sobre
el receptor coestimulador CD28 de los linfocitos T que par-
ticipan en reacciones autoinmunes y de rechazo. Abatacept
es una molécula quimérica formada por CTLA-4 e IgG1 que
bloquea las moléculas CD80 y CD86 (ligandos del receptor
linfocitario de coestimulación CD28) y se utiliza en el trata-
miento de enfermedades autoinmunes. Belatacept es una
molécula quimérica, cuya secuencia aminoacídica difiere en
solo 2 aminoácidos de la de abatacept para aumentar su afi-
nidad por los ligandos de CD28 y, por ello, tiene un efecto
inmunosupresor todavía más potente. Belatacept se utiliza
para provocar inmunosupresión y así prevenir las reacciones
de rechazo frente a los órganos trasplantados25.
En el caso de la terapia del cáncer (fig. 1, panel B) el
efecto deseado es el contrario, esto es, intensificar la agresión
de las células T específicas de antígenos del tumor contra las
células tumorales26. Esto lo logran por medio de distintos
mecanismos los fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-
CTLA-4 (fig. 1). Los linfocitos T antitumorales que infiltran
metástasis y tumores expresan la molécula coinhibidora PD-1.
La expresión de niveles elevados de PD-1 en los linfocitos
efectores antitumorales ha sido asociada con el agotamiento
de los clones de células T antitumorales, que al ser estimula-
das, sufren apoptosis y dejan de actuar contra el tumor. Las
células de algunos tumores (PD-L1+) expresan la molécula
PD-L1 que se une a su ligando PD-1 expresado en células T
efectoras y provoca la inhibición de la señalización depen-
diente de su receptor para el antígeno (TCR), con lo que
provocan la disminución de la proliferación de los linfocitos
antitumorales y su producción de citocinas27. De este modo,
la expresión de PD-L1 por las células del tumor les permite
inhibir la respuesta antitumoral de las células T y así evadir
la agresión de las células T.
Los anticuerpos anti-PD-L1 (de isotipo IgG1) se unen y
promueven la eliminación de las células PD-L1+. Los linfo-
citos T antitumorales quedan liberados de su efecto supresor
y retoman su agresión al tumor. Los anticuerpos anti-PD1
(de isotipo IgG4 e IgG1 de secuencia modificada) actúan
como antagonistas de la molécula coinhibidora PD-1 y blo-
quean su efecto inhibidor sobre el linfocito T antitumoral,
que así puede continuar agrediendo a las células antitumora-
les. Los anticuerpos anti-CTLA-4 bloquean este receptor
inhibidor de las células T efectoras antitumorales. Adicional-
mente pueden tener efectos sobre las células T reguladoras
(Treg) que expresan la molécula CTLA-4 en mayor cantidad
que las células T efectoras normales.
La función de CTLA-4 y PD-1 en la inhibición de las
respuestas inmunes es diferente. La CTLA-4 regula la pro-
liferación de los linfocitos en los órganos linfoides, mientras
que la PD-1 suprime las respuestas de los linfocitos efectores
en el entorno inflamado del tumor28. El bloqueo de la inhi-
bición mediada por PD-L1 y PD-L2 evita el agotamiento
clonal de los linfocitos T CD8 y potencia su acción antitu-
moral. El bloqueo de la inhibición mediada por CTLA-4
favorece el desarrollo de respuestas Th1 de linfocitos CD4
ICOS+ productores de citocinas como IL-2, IFN-γ y
TNF-α. Estas dos poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8
efectores contribuyen a la destrucción del tumor. Los blo-
queos de CTLA-4 y PD-1 también antagonizan a la pobla-
ción de células Treg inhibidoras de las respuestas antitumo-
rales. Entre los fármacos biológicos aprobados como
antagonistas de CTLA-4 destaca ipilimumab, que es un an-
ticuerpo humano de isotipo IgG1. Entre los antagonistas de
PD-1 destacamos pembrolizumab y nivolumab. Estos anti-
cuerpos que estimulan la inmunidad antitumoral tienen en
ocasiones el efecto adverso de producir patologías autoinmu-
nes como la diabetes tipo 129.
Limitaciones de los fármacos biológicos
La naturaleza proteica de muchos fármacos biológicos gene-
ra problemas con su ruta de administración, farmacodinamia
y estimulación de respuestas inmunes contra los fármacos.
La mayoría de los fármacos biológicos son proteínas que se-
rían degradadas por proteolisis si fuesen ingeridas por vía
oral y, por tanto, deben ser administrados por vía parenteral,
mediante inyección muscular o subdérmica o mediante infu-
sión intravenosa. La administración subdérmica mediante
autoinyección proporciona varios beneficios y disminuye los
costes de la atención. Por ello, se ha desarrollado una gama
de dispositivos de autoinyección, incluyendo jeringas prelle-
nadas, bolígrafos prellenados y dispositivos de inyección
electrónica. Esta gama de dispositivos ha sido diseñada para
responder a las necesidades del paciente, mejorando poten-
cialmente la adherencia y, por lo tanto, los resultados del
tratamiento a largo plazo30.
La vía de administración también se relaciona con la far-
macocinética de un fármaco biológico. Cuando se administra
por infusión intravenosa, los niveles iniciales son mayores,
pero decaen muy rápidamente. La inyección intramuscular
retrasa la caída de los niveles y todavía más la inyección sub-
cutánea. La vía de administración subcutánea tiene otras
ventajas como la posibilidad de autoadministración, aunque
tiene como inconveniente el favorecer el efecto inmunogéni-
co del fármaco biológico, con lo que aumenta la probabilidad
de que algunos pacientes desarrollen anticuerpos contra el
mismo.
La inmunogenicidad de los anticuerpos y la producción
de anticuerpos por el paciente frente al fármaco es una im-
portante limitación de los fármacos biológicos. Los anticuer-
pos monoclonales originalmente se obtenían a partir de clo-
nes de células B procedentes de ratones inmunizados. Estos
anticuerpos eran proteínas de origen murino que, al ser in-
yectadas repetidas veces en el mismo paciente, provocaban
una respuesta inmune contra el fármaco, consistente en la
formación de antianticuerpos que neutralizaban el fármaco y
podían originar reacciones de hipersensibilidad. Por esta ra-
zón, fue necesario modificar los anticuerpos de ratón y trans-
formarlos en proteínas que fuesen menos inmunogénicas.
Mediante ingeniería genética se generaron los primeros an-
ticuerpos quiméricos cuya secuencia del dominio variable de
reconocimiento de antígeno estaba codificada por segmentos
Medicine. 2021;13(33):1882-92 1889
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)
TABLA 3
Nomenclatura de anticuerpos monoclonales y receptores solubles
Prefijo comercial Diana terapéutica Origen (del anticuerpo)
Elegido por el fabricante -tu tumoral -o murino
-ki interleucina -xi quimérico
-li sistema inmune -zu humanizado
-u humano
génicos de origen murino, pero cuyos dominios constantes
estaban codificados por secuencias de origen humano. Anti-
cuerpos quiméricos fueron los primeros anti-TNF (inflixi-
mab) y anti-CD20 (rituximab). Posteriormente, y con el fin
de crear anticuerpos monoclonales menos inmunogénicos,
se produjeron los anticuerpos humanizados, en los que casi
toda su secuencia peptídica estaba codificada por ADN de
origen humano. Y, finalmente, se produjeron los anticuerpos
humanos originados a partir de genes completamente huma-
nos, como el anti-TNF (adalimumab), que es el fármaco bio-
lógico líder mundial en volumen de ventas desde hace varios
años. La Organización Mundial de la Salud desarrolló una
«denominación común internacional» para la nomenclatura
de los anticuerpos monoclonales. En relación con su nomen-
clatura, los nombres genéricos finalizan con el sufijo -mab
precedido de su origen, (o) murino, (u) humano (zu) huma-
nizado o (xi) quimérico, alguna referencia a su diana y un
prefijo comercial elegido por la empresa31. En la tabla 3 se
resumen los aspectos más básicos de la nomenclatura de los
anticuerpos monoclonales y los receptores solubles.
Modulación de las funciones efectoras
y la vida media en circulación
de los fármacos biológicos
Son varias las modificaciones que pueden prolongar la vida
media en sangre de una proteína. La primera es su unión a
polietilenglicol, que reduce su aclarado renal. La segunda es
la creación de proteínas quiméricas que, al contener una re-
gión constante de inmunoglobulina, pueden unirse al recep-
tor neonatal de inmunoglobulina y ser recicladas. La tercera
modificación, en el caso de los fármacos biológicos que ya
tienen región Fc como los anticuerpos monoclonales, es sus-
tituir su región Fc por otra variante que tenga todavía mayor
afinidad por los receptores Fc tipo FcRN que reciclan las
moléculas de inmunoglobiulina32.
En el caso de los fármacos biológicos que son anticuer-
pos, hay un mecanismo que reduce su vida en suero, a con-
secuencia de la sensibilización del paciente y la generación
de antianticuerpos que neutralizan el fármaco, formando
inmunocomplejos que son retirados de la circulación. Este
mecanismo de acortamiento de la vida de los anticuerpos
puede ser minimizado por dos caminos. El primero es admi-
nistrar los fármacos biológicos junto con sustancias como
corticoides, metotrexato o micofenolato de mofetilo (Cell-
Cept®, Myfenax®) que inhiben la respuesta inmune frente al
anticuerpo suministrado. El segundo es escoger regiones
1890 Medicine. 2021;13(33):1882-92
constantes del anticuerpo que, por
su origen humano y por su secuencia
Tipo de fármaco de aminoácidos, sean menos inmu-
 Anticuerpo monoclonal/receptor nogénicas para aquellos individuos
soluble
-mab
en los que se administran33.
Modificación de las
-cept regiones FcIgG de los
anticuerpos y proteínas
de fusión para evitar
los efectos citotóxicos mediados
por células y complemento
En el caso de los fármacos que se unen a antígenos celulares,
en algunos de ellos se han introducido modificaciones para
evitar la generación de toxicidad celular contra las células a
las que se une el fármaco. En el caso de las proteínas de fu-
sión como abatacept, su región FcIgG ha sido modificada
para que no produzca citotoxicidad. Esta modificación con-
siste en una serie de mutaciones en la región bisagra de la
molécula de IgG, para así reducir la unión mediada por Fc y
suprimir los efectos normalmente asociados con la unión de
la cadena pesada de IgG1 humana, tales como la citotoxici-
dad dependiente del complemento (CDC) y la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (ADCC)10. En el caso de
los anticuerpos frente a puntos de control pembrolizumab y
nivolumab, los anticuerpos escogidos para formar parte del
fármaco son de isotipo IgG4. La región Fc de este isotipo de
anticuerpo no activa el complemento y, por ello, no produce
efectos citotóxicos sobre las células a las que se une.
Heterogeneidad en la respuesta
e identificación de pacientes con
una alta probabilidad de respuesta
El hallazgo de indicadores biológicos capaces de predecir el tipo
de respuesta a un fármaco biológico, también puede ayudar a
aumentar la eficacia en el uso de estos tratamientos, al poder
saber de antemano cuáles son los pacientes que tienen una más
alta probabilidad de alcanzar una respuesta clínica favorable al
recibir un determinado tratamiento34. En el caso de los inhibi-
dores de puntos de control negativos, la expresión inmunohis-
toquímica de PDL-1 identifica a los pacientes que más se pue-
den beneficiar de tratamientos con anti-PDL-1 o anti-PD-1.
En el caso de la AR, el tratamiento con metotrexato en
monoterapia no es eficiente en los pacientes con cifras eleva-
das de monocitos en sangre35. Los pacientes con cifras anor-
malmente altas de monocitos son candidatos al tratamiento
combinado de metotrexato con anti-TNF.
Consideraciones farmacoeconómicas
A causa de la complejidad de su proceso de síntesis biotecno-
lógica, el capital empleado en su inversión y desarrollo, y la
 AVANCES Y PERSPECTIVAS ACTUALES EN RECURSOS Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS: FÁRMACOS BIOLÓGICOS
protección mediante patente de los derechos exclusivos de
comercialización, los fármacos biológicos son mucho más
caros que los fármacos tradicionales que se originan median-
te procesos más sencillos de síntesis química a partir de otros
productos químicos. Los elevados costes de los fármacos bio-
lógicos suponen un serio problema para el balance presu-
puestario de los sistemas de salud y, por ello, cada día es más
importante cuantificar la eficacia de estos tratamientos, no
solo en términos clínicos sino desde el punto de vista de su
efectividad económica36.
La abrupta finalización de los períodos de patente que
protegen la producción del fármaco biológico original crea
unas nuevas condiciones de competición, en las que otras
marcas pueden producir fármacos biosimilares. Un fármaco
biosimilar se define como un fármaco biológico que es simi-
lar al fármaco biológico de referencia aprobado, en lo que
respecta a su calidad, seguridad y eficacia37. Los biosimilares
se aprueban según las mismas normas de calidad farmacéuti-
ca, seguridad y eficacia que se aplican a todos los medica-
mentos biológicos38.
En el actual entorno económico, son necesarios estudios
farmacoeconómicos que permitan justificar las opciones te-
rapéuticas, utilizando no solo criterios clínicos sino también
datos farmacoecónomicos que permitan comparar la eficien-
cia de las distintas opciones disponibles21.
Las ventas de fármacos biológicos han aumentado de ma-
nera considerable durante la última década. La producción de
los fármacos biosimilares está permitida tras la expiración del
período de patente para los fármacos originales. Los fármacos
biosimilares son nuevas versiones de un fármaco biológico
producidos por otros fabricantes que, generalmente, tienen un
coste inferior al fármaco de marca original, aunque deben ser
tan eficaces y seguros como los fármacos originales. La biosi-
militud debe demostrarse mediante comparaciones de calidad
y actividad biológica, así como datos de estudios clínicos y no
clínicos39. La definición de los biosimilares enfatiza la simili-
tud, no la identidad de la copia con respecto al fármaco origi-
nal y su bioequivalencia, que se refiere a la similitud de su
curva de niveles séricos con la del fármaco original.
El cotejo de los fármacos biológicos se basa con demasiada
frecuencia en comparaciones indirectas que, en general, son
poco fiables. Por ello, deberían usarse los estudios aleatoriza-
dos de no inferioridad, comparando cara a cara los nuevos
fármacos biológicos con los actuales de tratamiento, evitando
los ensayos frente a placebo. En cada una de las patologías
evaluadas, las agencias reguladoras, las sociedades científicas,
la industria farmacéutica y las autoridades sanitarias deberán
consensuar las diferencias clínicas que deben considerarse re-
levantes40.
La autorización de uso de un nuevo fármaco biosimilar
requiere una evaluación muy exhaustiva de la similitud de las
características físico-químicas y una evaluación clínica cuida-
dosa de la eficacia y seguridad, para considerar que un fárma-
co puede ser considerado como biosimilar40. Los fármacos
biosimilares, en el caso de las proteínas, tienen una secuencia
idéntica a la del fármaco original, aunque pueden tener dife-
rencias en las glicosilaciones de algunas cadenas laterales.
Esto puede influir en su estructura tridimensional, pudiendo
causar diferencias en su eficacia o seguridad.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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