Các lời giải đề xuất cho Chương 29 29

BÀI TẬP 1
Đối với mỗi phản ứng sau đây (a) cho biết loại thay thế nào được đề xuất và (b)
đề xuất sản phẩm nào có thể được tạo thành nếu xảy ra phản ứng thế mono (đơn).

Br2 HNO3
? ?
N H2SO4
N
H

F
MeCOCl MeO
? ?
S SnCl4
N F

Mục đích của bài tập.

Một bài tập đơn giản về phản ứng thế thơm trên dị vòng.

Lời giải đề xuất

Ba phản ứng đầu tiên đều là phản ứng thế electrophin: phản ứng brom hóa
pyrrole, nitrat hóa quinolin và phản ứng Friedel-Crafts của thiophene. Phản
ứng brom hóa của pyrrole xảy ra ở vị trí duy nhất còn lại. Phản ứng nitro hóa
quinolin xảy ra trên vòng benzen chứ không phải vòng pyridin (thực sự tạo ra
hỗn hợp 5 và 8-nitroquinolin) và phản ứng acyl hóa xảy ra bên cạnh lưu
huỳnh.
Bạn không cần quan tâm đến
hỗn hợp 5 và 8-nitroquinoline ở
Br đây, nhưng tr. 749 của sách giáo
khoa có nhiều chi tiết hơn.
Br2 MeCOCl
Me
N N S SnCl4 S
H H
O
NO2

HNO3 5
+
8
H2SO4
N N N
NO2
308 Sổ tay hướng dẫn giải bài tập đi kèm với Hóa học hữu cơ

Phản ứng cuối cùng là phản thế nucleophin thơm trên pyridin. Nó chỉ
xảy ra ở vị trí mà sự thay đổi điện tích âm trong chất trung gian có thể
được giải tỏa trên nitơ.

F F F

OMe
N F N F N OMe
OMe

BÀI TẬP 2
Đưa ra cơ chế cho sự mở rộng mạch bên này của pyridine.

CO2Et
Me3Si SiMe3
N
CN CN
Li

N (EtO)2CO N

Mục đích của bài tập.

Bài tập tư duy về phản ứng của các pyridin đã ankyl hóa.

Lời giải đề xuất

Bazơ mạnh (LHMDS, lithium hexamethyldisilazide) lấy một proton khỏi
nhóm metyl để anion được bền hóa bởi cả nitrile và nguyên tử nitơ
pyridin. Phản ứng acyl hóa xảy ra bên ngoài vòng để bảo toàn tính thơm.
Nếu bạn vẽ nguyên tử liti liên kết cộng hóa trị với nitơ, câu trả lời của bạn
tốt hơn câu trả lời của chúng tôi.

O

Kiểu hóa học này được giới thiệu N(SiMe3)2 EtO
H CO2Et
bởi D. J. Sheffield và K. R. H. OEt
Li N
Wooldridge, J.Chem. Soc., Perlin 1, N
1972, 2506 và bởi A. S. Kende và T. CN • CN
P. Demuth, Tetrahedron Lett., 1980,
21, 715 trong một tổng hợp của
sesbanine kháng huyết thanh. N N N N
 Các lời giải cho Chương 29 - Dị vòng thơm 1: phản ứng 309

BÀI TẬP 3
Nêu cơ chế của phản ứng này, nhận xét vị trí trong vòng furan xảy ra phản ứng.

OH

O
O

Mục đích của bài tập

Một phản ứng thế electrophin bất thường trên furan với tính chọn lọc thú
vị.

Lời giải đề xuất

Furans thường thích thế ở các vị trí α (2 hoặc 5) nhưng một vị trí α đã bị
khóa và vị trí kia quá xa để tiếp cận cation allyl. Tấn công vào đầu bên kia
của hệ allyl sẽ tạo ra một vòng tám với một anken trans trong đó. Điều
này về mặt lý thuyết là có thể thực hiện được nhưng việc đóng một vòng
sáu nhanh hơn nhiều. Nói cách khác, electrophin và nucleophile được gắn
kết với nhau.

OH2

O O O O

BÀI TẬP 4
Đề xuất sản phẩm nào có thể được hình thành trong những phản ứng này và
biện minh cho sự lựa chọn của bạn.

Me2NCHO HNO3
? N ?
N POCl3 H2SO4
H

 310 Sổ tay hướng dẫn lời giải đi kèm với Hóa học hữu cơ

Mục đích của bài tập

Thử nghiệm độ chọn lọc vị trí với phản ứng thế electrophin vòng tương
phản.

Lời giải đề xuất

Trong mỗi trường hợp, chúng ta có sự lựa chọn giữa phản ứng trên vòng
benzen hoặc dị vòng thơm. Pyrrole phản ứng mạnh hơn benzen và pyridin ít
phản ứng hơn. Pyrrole thực hiện phản ứng Vilsmeier (trang 734 SGK) ở vị trí
tự do còn lại trong khi phản ứng nitro hóa xảy ra trên benzen. Pyridine hoạt
động như một nhóm thế hút điện tử và phản hoạt hóa, và do đó định hướng
meta.

HNO3 N
Me2NCHO
Ph CHO N H2SO4
N N
H POCl3 H
NO2

BÀI TẬP 5
Giải thích sự hình thành sản phẩm trong phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts của
indol này.
Ph
Br

N Axit Lewis N Ph
H H

Mục đích của bài tập

Kiểm tra sự hiểu biết của bạn về hóa học indole.

Lời giải đề xuất

Sách giáo khoa, trang 745–6, giải
thích tại sao vị trí 3 mà không phải vị
trí 2 bị tấn công.
Axit Lewis kết hợp với allyl bromua để tạo ra cation allyl hoặc phức mà chúng
tôi trình bày ở đây. Trong cả hai trường hợp, cuộc tấn công electrophilic xảy ra
ở vị trí 3 của indole. Nhóm benzyl di chuyển đến vị trí 2 nơi có một proton có
thể bị mất để khôi phục tính thơm.

MLn
Ph
Br
Ph

N N N N Ph
H H Ph H
H H
 Các lời giải cho Chương 29 - Dị vòng thơm 1: phản ứng 311

BÀI TẬP 6
Đề xuất sản phẩm của các phản ứng thế nucleophin này có thể là gì.

NH2 Cl H
N
Me CO2Et Cl
+
N +
? ?
N
Cl N Cl N H

Mục đích của bài tập

Kiểm tra sự hiểu biết của bạn về phản ứng thế nucleophin vòng thơm
liên quan đến các quyết định về tính chọn lọc hóa học và chọn lọc vị trí.

Lời giải đề xuất

Mỗi hợp chất có các vị trí nucleophin và electrophin tiềm năng. Trong
trường hợp đầu tiên, vòng benzen không được hoạt hóa theo hướng thế
nucleophin nhưng pyridin được hoạt hóa, cả bởi nguyên tử nitơ pyridin và
bởi nhóm este. NH2 trên vòng benzen có tính nucleophin cao hơn nhiều so
với nguyên tử nitơ pyridin.

CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et

Cl –H
NH2
N Cl N NH2 N NH2 N NH
Me
Me Me Me

Cl
Cl Cl Cl

Trong trường hợp thứ hai, clo trên vòng dị vòng phản ứng mạnh hơn nhiều
đối với phản ứng thế nucleophin vì chất trung gian được bền hóa bởi hai
nguyên tử nitơ và vòng benzen không bị xáo trộn. Dị vòng bão hòa
(piperazine) có thể được tạo ra để phản ứng một lần duy nhất vì sản phẩm
trong các điều kiện phản ứng hoàn toàn là hydro clorua của nhóm amin chưa
phản ứng. Nhóm này bazơ hơn nhiều so với nhóm đã phản ứng vì cặp electron
đơn độc đó được liên hợp với vòng dị vòng.
312 Sổ tay hướng dẫn lời giải đi kèm với Hóa học hữu cơ

H H H2
H N N N
N

Cl N N N
N H Cl H
Cl Cl Cl Cl
N N N N
H

N N N N

BÀI TẬP 7
Đề xuất cách 2-pyridone có thể được chuyển hóa thành amin được chỉ ra. Amin
này phản ứng nitrat hóa để tạo ra hợp chất A với phổ NMR đã cho. Công thức cấu
tạo của A là gì? Tại sao lại hình thành đồng phân này?

nitration A
Ph C8H11N2O3
N O N N
H H

NMR của A: δH 1.0 (3H, t, J 7 Hz), 1.7 (2H, sextet, J 7 Hz), 3.3 (2H, t, J 7 Hz), 5.9 (1H,
s rộng ), 6.4 (1H, d, J 8 Hz), 8.1 (1H, dd, J 8 và 2 Hz), và 8.9 (1H, d, J 2 Hz).
Hợp chất A cần thiết để chuyển hóa thành chất ức chế enzym bên dưới. Làm thế
nào điều này có thể đạt được?

NH2

CO2H
N N
Pr

Mục đích của bài tập.

Xem lại bằng chứng về cấu trúc cùng với phản ứng thế electrophin và
nucleophilic trên pyridin và một chút tổng hợp.

Lời giải đề xuất

Bước đầu tiên yêu cầu phản ứng thế nucleophin để chúng tôi có thể chuyển
hóa pyridine thành 2-chloropyridine và thế clo bằng amin.

POCl3 PrNH2

Ph
N O N Cl N N
H H
 Các lời giải cho Chương 29 - Dị vòng thơm 1: phản ứng 313

Phản ứng nitrat hóa chỉ xảy ra bởi vì pyridine này được hoạt hóa bởi
nhóm amin bổ sung, do đó bạn có thể bắt đầu bằng cách dự đoán hợp
chất nào có thể được tạo ra. Ngoài ra, bạn có thể tìm ra cấu trúc từ NMR.
Điểm mấu chốt là (i) A chỉ có ba proton thơm nên quá trình nitrat hóa
đã xảy ra trên vòng, (ii) chỉ có một ghép cặp đủ lớn để giữa các ortho
hydrogens (8 Hz) và (iii) có một proton mà chỉ có ghép cặp meta (2 Hz)
một trường xuống (ở mức dịch chuyển hóa học lớn). Nitơ pyridine gây ra
sự dịch chuyển trường xuống lớn ở các vị trí 2, 4 và 6, nhóm nitro gây ra
sự thay đổi ortho trường xuống lớn và nhóm amin gây ra sự dịch chuyển
ortho hướng lên (đến δ nhỏ hơn). Tất cả điều này phù hợp với cấu trúc
và cơ chế được hiển thị. Nhóm amin định hướng ortho, para và para
được ưu tiên hơn.
O H δH8.1 H
O2N O2N δH6.4
N O2N H
δH3.3 δH1.0
O Pr Pr Pr
N N N N N N
H H H N N
H H δH1.7
δH8.9
δH5.9

Để có được chất ức chế enzym, chúng ta cần khử nhóm nitro thành một
amin và thêm chuỗi mới vào amin kia. Phản ứng cộng liên hợp này được
thực hiện tốt nhất khi chỉ có một amin nucleophilic. Este có lẽ là dẫn xuất
tốt nhất để sử dụng, nhưng bạn có thể đã chọn một cách khác.

O2N O2N 1. H2, Pd/C H2N

CO2Et
2. NaOH, H2O
H CO2Et CO2H
N N N N N N
Pr Pr Pr
314 Sổ tay hướng dẫn giải bài tập đi kèm với Hóa học hữu cơ

BÀI TẬP 8
Các phản ứng được nêu trong giản đồ dưới đây là giai đoạn đầu trong quá trình
tổng hợp thuốc kháng vi-rút của công ty Parke-Davis. Hãy xem xét cách phản ứng
của imidazol được minh họa trong những phản ứng này, phản ứng này không chỉ
liên quan đến khung của phân tử mà còn cả chất phản ứng D. Bạn sẽ cần vẽ cơ chế
cho các phản ứng và giải thích chúng bị ảnh hưởng như thế nào bởi các dị vòng.

N HNO3 N Ph N
1. PhCHO O3

N H2SO4 2. PhCH2Cl oxi hóa

O2N N N xử lí bước cuối
H H K2CO3 O2N
Ph
A B C
O
HO2C N 1. D O2N
N N N
N N 2. t-BuOK
N MeNO2
O2N O2N N
Ph O
Ph
D E (= CDI) F

Mục đích của bài tập.

Khám phá về hóa học của imidazole ngoài thứ được xem xét trong chương 29.

Lời giải đề xuất

Phản ứng đầu tiên là nitrat hóa imidazole ở một trong hai vị trí tự do. Vị trí
bên cạnh một nitơ nucleophin hơn vị trí giữa hai nitrogens. Imidazole có một
nitơ giống pyridine và một nitơ giống pyrrole nên nó có tính nucleophin cao
hơn pyridine nhưng kém hơn pyrrole.

N N N
O
N N N N
H O2N O2N
H H H
O B

Phản ứng thứ hai giống như phản ứng ngưng tụ aldol giữa nhóm metyl
trên vòng và benzaldehyde là electrophin. Nhóm nitro cung cấp một số
yếu tố bền hóa cho ‘enolate’ nhưng điều đó sẽ không đủ nếu không có
imidazole — ortho-nitro toluene sẽ không thực hiện phản ứng này. Phản
ứng tách giống như E1cB, đi qua một chất trung gian tương tự ‘enol’.
 Các lời giải cho Chương 29 - Dị vòng thơm 1: phản ứng 315

O
N N Ph N Ph N Ph
H Ph H N
O HO OH OH
N N N N N N
H H O2N H ON O2N N
H H
O O O

Tiếp theo, phản ứng alkyl hóa xảy ra trên một trong các nguyên tử nitơ trong
vòng imidazole. Chúng ta cần anion của imidazole có thể được alkyl hóa trên
nitơ. Alkyl hóa ở N thấp hơn được ưu tiên vì sản phẩm có hệ liên hợp dài hơn
— chúng tôi đã đưa vào các mũi tên cong để hiển thị nó.

Ph N Ph N Ph N
K2CO3 PhCH2Cl
O
O2N N O2N N N N
H
Ph
O
C

Phản ứng ozon phân của anken có C tự do giải phóng axit cacboxylic
của D phản ứng với cacbonyl diimidazole E (CDI) ở dạng thế nucleophin
ở nhóm cacbonyl, với anion imidazole tương đối bền là nhóm tách loại.
Sản phẩm là một "este hoạt hóa", giống như anhydrit, từ đó anion
nitromethane sẽ thế phân tử thứ hai của imidazole để tạo ra sản phẩm F.

Xem trang 622–3 của sách giáo
khoa để biết một số hóa học của
O
O O anion nitromethane.

O N
O N
N O N
N + N
N N O2N N
N N O2N N
D Ph
Ph
E = carbonyl diimidazole (CDI)

t-BuOK O
MeNO2 O O O
N
O O2N
N N
N O
N
O2N N O2N N
Ph Ph
F
316 Solutions Manual to accompany Organic Chemistry

BÀI TẬP 9
Hệ thơm nào có thể dựa trên hệ vòng này? Nó có thể tham gia loại phản ứng nào?

Mục đích của bài tập.

Một cơ hội để bạn có thể suy nghĩ sáng tạo về những dị vòng thơm.

Lời giải đề xuất

Hệ thơm có cái tên thơ mộng là ‘pyrrocoline’ và bạn sẽ tìm thấy nó bằng
cách thử và sai. Một vòng trông giống pyridine và một vòng giống pyrrole
nhưng việc đếm các electron đáng lẽ phải khiến bạn nhận ra rằng bạn cần
một cặp electron đơn độc trên nitơ để tạo ra một hệ mười electron. Do đó,
nitơ có dạng pyrrole và vì vậy nếu bạn dự đoán rằng hợp chất này sẽ phản
ứng tốt trong các thế electrophin trên vòng năm thì bạn sẽ đúng: đó chính
xác là những gì nó xảy ra. Các pyrrocoline dễ tạo nhất có các nhóm alkyl ở
vị trí 3 và các hợp chất này được nitro hóa để tạo ra các hợp chất 4-nitro.
Phản ứng Friedel-Crafts xảy ra ở cùng một nguyên tử.

O
E+ NO2 R'
HNO3, H2SO4
R R or R
N N or R'COCl, AlCl3 N N
pyrrocoline

BÀI TẬP 10
Giải thích thứ tự của các sự kiện và sự lựa chọn các bazơ trong chuỗi này.

Br
1. LDA 1. BuLi
A
2. 2. MeI
O O
Br

Mục đích của bài tập.

Việc sử dụng phản ứng liti hóa chọn lọc trong hóa học furan.
 Các lời giải cho Chương 29 - Dị vòng thơm 1: phản ứng 317

Lời giải đề xuất

Nhóm allylic rõ ràng đi vào vị trí 2 vì vậy phản ứng deproton hóa của chất
Phản ứng ortholithiat hóa được
đầu bởi LDA phải xảy ra ở đó, được định hướng bởi cả nguyên tử oxy và giới thiệu trên trang 563–4 của
sách giáo khoa, và phản ứng lithiat
brom. Electrophile thứ hai (MeI) cố định vị trí của nguyên tử Br, vì vậy
hóa furan nằm trên trang. 737.
BuLi phải dẫn đến phản ứng trao đổi brom-liti hơn là deroton hóa. Thứ tự Phản ứng trao đổi halogen-kim loại
thế của các sự kiện sẽ yêu cầu phản ứng litiat hóa có chọn lọc tiếp giáp với trên trang tr. 188.

nhóm metyl — không phải là thứ bạn mong đợi để hoạt động đáng tin
cậy.

Sản phẩm có liên quan đến một
Br thành phần của nước hoa hoa hồng
Br Br và được chế tạo bởi N. D. Ly và M.
LDA Br Schlosser, Helv. Chim. Acta 1977, 60,
2085.
H Li O
O O

Li Me
BuLi MeI

O O
Trang này cố ý để trống