Ocena wpływu środków zastępczych na zdrowie ludzi

na podstawie struktury chemicznej, właściwości

fizykochemicznych i badań toksykologicznych przy
użyciu dostępnych wyników badań, danych zawartych
w literaturze specjalistycznej oraz specjalistycznych
programach komputerowych

Opracowanie wykonane na zlecenie (nr Z/11/13/ŚZ)

Głównego Inspektoratu Sanitarnego

Sylwia Sobera-Madej

Warszawa, 29 kwietnia 2013 r.

SPIS TREŚCI

1. Wprowadzenie 3
2. Ocena toksyczności substancji na podstawie właściwości fizykochemicznych, 4
budowy związku i właściwości toksykologicznych
2. 1. Właściwości fizykochemiczne a toksyczność 5
2. 2. Budowa chemiczna związku a toksyczność 7
2. 3. Właściwości toksykologiczne 12
3. Opis programów umożliwiających obliczenie poszczególnych właściwości dla 15
środków zastępczych
4. Charakterystyka poszczególnych grup środków zastępczych 15
4. 1. Podział środków zastępczych ze względu na sposób działania 16
4. 2. Zidentyfikowane środki zastępcze a ich toksyczność 24
5. Literatura 37

2
 1. Wprowadzenie

Produkcja, handel i nadużywanie potajemnie wytwarzanych substancji

psychoaktywnych stanowi ogromny problem na całym świecie.
Walka z narkotykami trwa od wczesnych latach 60-tych, kiedy głównymi
substancjami odurzającymi była heroina, kokaina, LSD i amfetamina. W kolejnych latach
(koniec lat 70-tych i początek 80-tych), kiedy rozpoczęto kontrolę stosowania i sprzedaży
substancji psychoaktywnych, w tajnych laboratoriach rozpoczęto pracę nad zsyntezowaniem
substancji znanych, jako „designer drugs” (narkotyki zmodyfikowane, projektowane, czyli
nie będące narkotykami). Ich działanie farmakologiczne było podobne do tego, jakie
powodowały kontrolowane substancje, ale na tyle różniły się budową, że nie były objęte
przepisami krajowymi dotyczącymi narkotyków.
Problem ten, do pewnego stopnia rozwiązano pod koniec lat 80-tych wprowadzając
nową definicję narkotyku modyfikowanego, gdzie designer drug miała oznaczać „substancję
specjalnie zaprojektowaną do produkcji, inną niż substancja zakazana, posiadającą strukturę
zasadniczo podobną do narkotyku znajdującego się w wykazie środków odurzających i
substancji psychotropowych, a więc w pewnym stopniu podobnie działającej na organizm
człowieka”.
Obecnie określenie „narkotyki projektowane” zastąpiło określenie „research
chemicals” (substancje badawcze), cz też stosowane w polskim prawodawstwie określenie
„środek zastępczy”. Jest to „substancja pochodzenia naturalnego lub syntetycznego w każdym
stanie fizycznym lub produkt, roślina, grzyb lub ich część, zawierająca taką substancję,
używane zamiast środka odurzającego lub substancji psychotropowej lub w takich samych
celach jak środek odurzający lub substancja psychotropowa, których wytwarzanie i
wprowadzanie do obrotu nie jest regulowane na podstawie przepisów odrębnych; do środków
zastępczych nie stosuje się przepisów o ogólnym bezpieczeństwie produktów (Ustawa z dnia
29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz.U. Nr 179 poz. 1485) z późn. zm.)).
Niemniej jednak zarówno produkcja, jak i handel (zwłaszcza przez internet)
substancjami psychoaktywnymi wzrosła w ciągu ostatnich lat, pomimo tego, że ich
stosowanie może prowadzić nawet do śmierci, powodowanej nie tylko toksycznymi
właściwościami środków zastępczych, ale również obecnością różnego rodzaju
zanieczyszczeń. Powody obecności śladowych zanieczyszczeń w środkach zastępczych
produkowanych nielegalnie są różne:

3
a) zanieczyszczenia mogą powstawać, jako produkty uboczne podczas syntezy środka
zastępczego,
b) mogą być również obecne w substancji wyjściowej, odczynnikach i/lub
rozpuszczalnikach, a następnie w niezmienionej postaci znaleźć się w produkcie
końcowym,
c) lub powstawać z rozkładu pierwotnych zanieczyszczeń obecnych w materiale
wyjściowym (prekursorze) (Maheux i Copeland, 2011).
Przyczynia się do tego fakt, iż wytworzone substancje psychoaktywne, które
znajdą się na rynku mogą powstać za pomocą tej samej reakcji syntezy, ale w różnych
tajnych laboratoriach i z różnych szarż. Względne ilości zanieczyszczeń w środkach
zastępczych mogą wykazywać znaczne wahania przypisywane dokładnie do natury
materiału wyjściowego, drogi syntezy, warunków przechowywania i produkcji,
a także metod dystrybucji ( NicDaéid i in., 2012).

2. Ocena toksyczności substancji na podstawie właściwości fizykochemicznych,

budowy związku i właściwości toksykologicznych

Wchłanianie substancji, transport i przemiany w organizmie, a także ich szybkość i

wydalanie związków w postaci niezmienionej lub produktów przemian są uwarunkowane
z jednej strony biologicznymi cechami organizmu, a z drugiej – właściwościami
biologicznymi i właściwościami fizykochemicznymi substancji. Podobnie jak
farmakologia poszukuje zależności pomiędzy właściwościami biologicznymi i ugrupowań
chemicznych – farmakoforowych w cząsteczce, toksykologia łączy z niektórymi grupami
toksoforowymi działanie toksyczne (Nikonorov i Urbanek-Karłowska, 1987).
Efekty toksyczne zależą od budowy chemicznej, zarówno pod względem
jakościowym, jak i ilościowym. Spośród związków organicznych działanie drażniące
przypisuje się aldehydom, działanie methemoglobino twórcze - nitrozwiązkom
aromatycznym i amino pochodnym (duża część środków zastępczych, to związki
aromatyczne zawierające w swojej budowie grupę aminową). Chloropochodne alifatyczne
uszkadzają wątrobę, a związki fosforoorganiczne są inhibitorami acetylocholinoesterazy
(AChE). W grupie związków genetycznie pokrewnych siła działania toksycznego zmienia
się, np. wzrasta wraz ze wzrostem liczby grup metylowych w cząsteczce związku. Jednak
trudno wyrazić zależności dające możliwość przewidywania toksyczności związków

4
 wyłącznie na podstawie ich budowy, ale można doszukać się cech, które determinują ich
toksyczność.
Do tych cech należą m.in.:
• właściwości fizykochemiczne (rozpuszczalność związku, stała dysocjacji,
współczynnik podziału, temperatura wrzenia i prężność par),
• budowa chemiczna (rodzaj wiązań, długość łańcucha i jego rozgałęzienie,
izomeria strukturalna i optyczna, podstawniki).

2.1. Właściwości fizykochemiczne a toksyczność

Pierwsze próby powiązania parametrów fizykochemicznych z aktywnością opisał
Richet w 1893 roku. Zaobserwował on, że działanie ogólnie znieczulające grupy związków
organicznych było odwrotnie proporcjonalne do ich rozpuszczalności w wodzie (prawo
Richeta). Overton i Meyer dodawali niezjonizowane związki do wody, w której pływały
kijanki, i obserwowali działanie ogólnie znieczulające tych związków. Efekty narkotyczne
wywołane przez grupę analizowanych związków powiązali ze współczynnikiem podziału
olej-woda (Silverman, 2004).

Rozpuszczalność i współczynnik podziału

Wiele groźnych trucizn charakteryzuje się dobrą lub bardzo dobrą
rozpuszczalnością w wodzie i lipidach, stanowiąc zagrożenie dla życia ludzkiego.
Oprócz rozpuszczalności na toksyczność związku wskazuje współczynnik podziału.
Wartość współczynnika podziału olej (tłuszcz) – woda, mieszczą się w szerokich
granicach – od ułamka przez jednostki do wielkości kilkuset czy kilku tysięcy,
wskazując na liopofilowy1 charakter substancji i jej łatwe przechodzenie przez bariery
lipidowo-białkowe oraz dużą zdolność gromadzenia się w tkance tłuszczowej.
Współczynnik podziału określa często siłę działania toksycznego związku, czasem
wbrew jego reaktywności i budowie chemicznej. Ma to miejsce w przypadku większości
środków odurzających, których działanie farmakologiczne i toksyczne zwiększa się
wraz ze wzrostem współczynnika podziału olej-woda. Łączy się to przede wszystkim ze
zdolnością przechodzenia tych związków przez barierę lipidową neuronów oraz ich
kumulacją w mózgu i tkance tłuszczowej.

1
Lipofilowość – skłonność cząsteczek chemicznych do rozpuszczania się w tłuszczach, olejach oraz
rozpuszczalnikach niepolarnych.

5
 Inne współczynniki podziału, takie jak: woda - powietrze, olej - powietrze, bardzo
często ograniczają drogi wchłaniania trucizny. Współczynnik podziału olej - powietrze
wskazuje na łatwe wchłanianie substancji z powietrza przez skórę, a współczynnik woda-
powietrze określa dobre wchłanianie trucizny przez płuca.
Wyznaczanie współczynnika podziału badanego związku chemicznego sprowadza się
do oznaczenia jego stężenia in vitro w dwóch równych objętościach oleju i wody po ustaleniu
się równowagi w temp. 31°C. Jako fazę olejową stosuje się najczęściej olej zwierzęcy,
roślinny lub mineralny, który imituje tkankę tłuszczową. Woda jest natomiast
odpowiednikiem krwi (Seńczuk, 2002).
Ostatnie lata przyniosły wiele doniesień ugruntowujących podstawy teoretyczne
i możliwości przewidywania rozmieszczenia związku w żywym organizmie za pomocą
wykorzystania właściwości fizykochemicznych związku.

Stała dysocjacji
Wartości pK2 trucizn i leków, w powiązaniu z pH roztworów biologicznych, nabierają
szczególnego znaczenia w procesach przemieszczania tych związków przez błony
biologiczne. Właściwie można twierdzić, że pK określa wchłanianie i wydalanie oraz kierunki
przemieszczania się trucizn i leków, a tym samym substancji psychoaktywnych w organizmie.
Z soku żołądkowego trucizny i leki mogą być wchłaniane do krwi, lecz również mogą
przechodzić z krwi do soku żołądkowego. Stosunek stężeń substancji znajdującej się w soku
żołądkowym i osoczu krwi, wyrażony jest współczynnikiem R, zależącym od pK danej
substancji.

ęż ż łą
=
ęż

Ze wzrostem pK zasad zwiększa się wartość współczynnika R, co oznacza, że zasady

mogą być z kwaśnego soku żołądkowego słabo wchłaniane, jak również mogą być do niego
wydzielane. Przy słabych kwasach zależność ta jest przesunięta w kierunku osocza - im
słabiej jest zdysocjowany kwas, tym łatwiej jest wydzielany do żołądka, natomiast silnie
zdysocjowane kwasy łatwo wchłaniają się do osocza.

2
Ze względu na bardzo małą wartość stałej dysocjacji (K) do wyrażenia tej wielkości stosuje się ujemny
logarytm dziesiętny ze stałej dysocjacji (pK).

6
 W celu pełnego wyjaśnienia tego mechanizmu należy wprowadzić pojęcie błony
lipidowej, która stanowi barierę przepuszczalności między substancjami obcymi zawartymi w
soku żołądkowym a osoczem krwi. Tylko niezdysocjowane cząstki substancji mogą
przechodzić przez tę barierę w takim stopniu, w jakim umożliwia to ich współczynnik
podziału olej-woda, czyli rozpuszczalne w lipidach słabe kwasy dobrze wchłaniają się z
żołądka w przeciwieństwie do zasad, które wchłaniają się bardzo wolno. Znajomość tych
zależności pozwala zrozumieć różnice w działaniach toksycznych substancji minimalnie
różniących się swoją budową chemiczną. Przeprowadzone obliczenia zostały w pełni
potwierdzone w doświadczeniach na zwierzętach.

Temperatura wrzenia i prężność par

Są to cechy fizyczne substancji chemicznych występujących w postaci cieczy,
związane ze zdolnością przechodzenia w stan pary. Pary te są następnie wdychane przez
płuca lub wchłaniane przez skórę. Niska temperatura wrzenia, a zatem duża prężność par, jest
istotnym czynnikiem fizykochemicznym przyspieszającym zatrucia.
Niezależnie od budowy chemicznej związku, określającej jego toksyczność, działanie
toksyczne w wielu przypadkach jest uwarunkowane właśnie niższą temperaturą wrzenia. Jest
to bardzo dobrze uwidocznione na przykładzie homologów benzenu.
Benzen uchodzi za najbardziej szkodliwą truciznę, mimo stosunkowo zbliżonych
wartości dawki śmiertelnej (LD50) tego związku do dawek śmiertelnych homologów. Wiąże
się to z jego niską temperaturą wrzenia (80 °C), dużą prężnością pary, w temp. 20° C 13,3
kPa (100 mmHg), a zatem dużą lotnością, 2 - krotnie większą niż toluenu i blisko 4-5 -
krotnie większą od ksylenu i etylobenzenu.

2.2. Budowa chemiczna związku a toksyczność

Stwierdzenie, że substancje o budowie zbliżonej do substratu mogą hamować

aktywność enzymów, stało się istotne dla farmakologii i toksykologii, wyjaśniając zależność
budowy analogów substratów od ich aktywności biologicznej.
Przykładem tej teorii były prace Inga i Dale’a nad mechanizmem działania
acetylocholiny. Odkrycie współzależności między budową chemiczną substratów i ich
analogów przyczyniło się do szybkiego rozwoju chemioterapii. Już w 1940 r. Woods wykazał
przeciwbakteryjne działanie sulfanilamidu i znoszenie tego działania przez kwas
p-aminobenzoesowy, oraz wyjaśnił, że to odwracalne działanie jest związane ze

7
strukturalnym podobieństwem tych 2 substratów. Receptorem dla sulfonamidów okazał się
enzym - syntetaza dihydrofolianowa. Enzym ten, wyizolowany w 1962 r. przez Browna,
katalizuje wbudowywanie kwasu p-aminobenzoesowego do kwasu foliowego.
Dalsze poszukiwania doprowadziły do wykrycia takich związków, jak pochodne
aminoakrydyny, wykazujące powinowactwo do innego receptora - kwasów nukleinowych
(DNA, RNA), z którymi reaguje w ten sposób, że wchodzi między parę zasad łańcucha.
Okazało się również, że działanie przeciwbakteryjne pochodnych aminoakrydyny jest
spowodowane zablokowaniem u mikroorganizmów „startera”, niezbędnego dla enzymu
biorącego udział w syntezie DNA i RNA.

Izomeria, wiązania i grupy funkcyjne

Poza właściwościami fizykochemicznymi, cechą chemiczną, odgrywającą istotną rolę
w toksyczności związku, jest występowanie w cząsteczce wiązania nienasyconego.
W przypadku związku alifatycznego wiązanie nienasycone (wielokrotne) nie tylko wpływa na
zwiększenie reaktywności chemicznej i na zwiększenie hydrofilności związku, lecz przede
wszystkim na zwiększenie jego toksyczności w organizmie człowieka.
Zwiększenie grup metylowych (-CH2-) w łańcuchu aminokwasów powoduje
zwiększenie ich rozpuszczalności, a zatem większą dostępność biologiczną
Izomeria strukturalna (położenia) i optyczna również wpływa na działanie
farmakologiczne i toksyczność związku. Ogólnie można przyjąć, że związki o ugrupowaniu
para (p) są przeważnie toksyczne, meta (m) mniej, a orto (o) rzadko tylko wykazują
toksyczność. Istnieją liczne przykłady potwierdzające tę zasadę, a nieliczne wyjątki również
jej nie przeczą. Bardzo liczne przykłady wskazują na dużą aktywność biologiczną lub
farmakologiczną formy para. Wymienić tu można m.in. pochodne kwasu p-amino-
salicylowego (PAS) i p-acetyloaminobenzoesowego.
Przykładem izomerii optycznej w odniesieniu do aktywności biologicznej jest
amfetamina. Izomer prawoskrętny amfetaminy (D-izomer) 3-4-krotnie silniej oddziałuje na
ośrodkowy układ nerwowy, niż jej L-izomer, który wywołuje silniejsze działanie na serce.
Podobnie jest w przypadku epinefryny, której L-izomer jest kilkanaście razy bardziej aktywny
od izomeru D. L-nikotyna jest 40-krotnie bardziej aktywna u człowieka niż jej D-nikotyny.
Ogólnie można sformułować zasadę, że lewoskrętne izomery trucizn są dla organizmu
człowieka i ssaków bardziej toksyczne, wskutek dużej aktywności biologicznej,
związanej z rozpuszczalnością, dużej prężności par, a także ich biotransformacji. Jest to

8
powszechnie znana i wykorzystywana prawidłowość w syntezie leków (organizm
człowieka jest zbudowany z lewoskrętnych aminokwasów i białek).
Podstawniki w związkach, z punktu widzenia toksykologii, można ująć w 2 zasadnicze
grupy:
1. podstawniki wpływające na zmniejszenie toksyczności związku,
2. podstawniki wpływające na zwiększenie toksyczności związku.
Nie jest to jednak jednoznaczne, ze względu na fakt, iż podstawniki zmniejszające
toksyczność jednego związku zwiększają toksyczność innego, tak jak jest to
w przypadku grupy hydroksylowej (-OH). Grupa ta zmniejsza toksyczność związków
alifatycznych, a zwiększa aromatycznych.
Jednoznacznie zmniejsza toksyczność związku łańcuchowego lub
pierścieniowego grupa karboksylowa (-COOH), zwiększającej rozpuszczalność w
wodzie substancji, do której została przyłączona, co warunkuje dobre wydalanie tego
związku z moczem.
Duża reaktywność grupy karboksylowej w ostatnim etapie biotransformacji - w procesie
sprzęgania (syntezy) - znamiennie zwiększa detoksykację związków karboksylowych.
Wiele leków o minimalnej toksyczności ma właśnie grupę karboksylową. Wymownym
przykładem jest kwas salicylowy.
Rozpuszczalność w wodzie oraz nerkowe wydalanie związku zwiększa
również reszta kwasu siarkowego (-SO3 H). Grupa ta, obecna w związku
chemicznym, wpływa na zmniejszenie jego toksyczności.
Wyraźnie, również zmniejsza toksyczność związku grupa sulfhydrylowa (tiolowa
(-SH)).
Jej reaktywność w biologicznych układach oksydacyjno-redukcyjnych określa związki
z ugrupowaniem sulfhydrylowym jako łatwo sprzęgające się, łatwo utleniające się do
mało toksycznych związków sulfonylowych.
Działanie trujące związków chemicznych zmniejszają również zawarte w nich
ugrupowania, takie jak: acetylowe (-CH3 CO), metoksylowe (-CH3 O), etoksylowe
(-C 2 H5 O) oraz grupa diazowa (-N=N-).
Duża reaktywność tych grup w procesach biotransformacji predysponuje związki
zawierające te ugrupowania jako mało toksyczne chemioterapeutyki. Wymienić można
np. zacetylowaną pochodną p-aminofenolu, p-etoksyacetanilid (fenacetyna) oraz N-
acetylo-p-aminofenol (paracetamol). Należy również przypomnieć o dużej grupie barwników
diazowych, które Ehrlich wprowadził do leczenia jako silne środki bakteriostatyczne.

9
 Ugrupowania zwiększające toksyczność związków chemicznych są dobrze
poznane i uwzględniane w syntezie nowych leków. W tym miejscu należy raz jeszcze
powrócić do grupy hydroksylowej (-OH). Uznana została za grupę zmniejszającą
toksyczność w związkach alifatycznych. Jednak grupa hydroksylowa w związkach
aromatycznych zwiększa ich toksyczność. Dobitnym tego przykładem jest benzen i
fenol, z których fenol jest ponad 2-krotnie bardziej toksyczny niż benzen.
Liczba grup hydroksylowych w związkach aromatycznych zwiększa ich
toksyczność, a jako przykład mogą służyć fenol oraz hydrochinony. Grupy metylowe
(- CH3 ) zmieniają chemiczne właściwości cząsteczki w zależności od układów
stereochemicznych i elektronowych.
Prowadzą najczęściej do zmniejszenia rozpuszczalności w wodzie, lecz znane są
przypadki, że rozgałęzienie łańcucha, np. alkoholi, prowadzi do zwiększenia ich
charakteru hydrofilnego.
Rozgałęzienie łańcucha węglowego powoduje zwiększenie toksyczności związków
alifatycznych, a wprowadzenie grupy metylowej (-CH3 ) do związków pierścieniowych
jednoznacznie zwiększa ich działanie trujące. Najlepszym przykładem mogą być
homologi benzenu o zwiększającej się toksyczności od benzenu przez toluen do
ksylenu lub od fenolu przez krezol do ksylenolu. W tych ostatnich związkach
obserwujemy wyraźne zwiększenie toksyczności wraz z liczbą podstawionych grup
metylowych (-CH3 ).
Grupa aminowa (-NH2 ) należy do jednych z najaktywniejszych biologicznie
ugrupowań.
W toksykologii znane są ze swej toksyczności alifatyczne diaminy - putrescyna,
kadaweryna - zwane jadami trupimi. Powstają one, w minimalnych ilościach, podczas'
dekarboksylacji bakteryjnej odpowiednich aminokwasów w organizmie żywym oraz, w
dużych ilościach, w czasie nekrobiozy. Grupa aminowa (-NH2 ) nadaje związkom silne
właściwości methemaglobinotwórcze, a zatem utlenia dwuwartościowe żelazo w
hemoglobinie do żelaza trójwartościowego. Działanie to dotyczy zarówno amin
alifatycznych, jak i aromatycznych. Aminy alifatyczne w czasie biotransformacji
uwalniają w procesie deaminacji amoniak (NH3 ), który jest dodatkowym źródłem
zagrożenia dla organizmu, a szczególnie dla o.u.n. Aminy aromatyczne nie uwalniają
amoniaku, a więc nie obserwuje się tzw. wtórnego efektu neurotoksycznego, jak przy
aminach alifatycznych.

10
 Grupy nitrowe (-NO2 ) i nitrozowe (-NO) wnoszą swoją obecnością silne
działanie utleniające. Są to grupy, które nadają silnie toksyczny charakter zarówno
związkom alifatycznym, jak i aromatycznym.
Nitrozwiązki i aminy aromatyczne działają silnie methemoglobinotwórczo.
Związki aromatyczne z grupą nitrową redukują się w organizmie do odpowiednich
amin, tworząc zagrożenie omówione przy aminach.
Ugrupowanie nitrylowe (cyjanowe, -CN), należy do wyjątkowo toksycznych
grup. Można jednoznacznie stwierdzić, że związki chemiczne z tą grupą charakteryzują
się dużą toksycznością, związaną z liczbą grup nitrylowych oraz ze zdolnością do ich
uwalniania, a zatem ze zdolnością do ich dysocjacji. Anion nitrylowy (CN-) jest
biologicznie bardzo reaktywny, tworzy nieodwracalne połączenia z bardzo ważnymi
dla życia układami oddechowymi, blokując je. Chodzi tu przede wszystkim o
cytochromy oraz hemoglobinę, z którymi tworzy połączenia cyjanowe, np.
cyjanohemoglobinę (CNHb), niezdolne do przenoszenia i wiązania tlenu.
Decydującym czynnikiem w ocenie toksyczności związków nitrylowych
(cyjanowych) jest znajomość stopnia ich dysocjacji. Kwas pruski (kwas cyjano-
wodorowy, HCN), jedna z najsilniejszych i najszybciej działających trucizn, ma bardzo
wysoki stopień dysocjacji - blisko 100%, a w porównaniu z nim cyjanek etylu
(etylonitryl, C 2 H5 CN) jest połączeniem kilkakrotnie słabiej dysocjującym o wyraźnie
mniejszej toksyczności.
Fluor (F), najaktywniejszy z chlorowców, jest podstawnikiem występującym
często w organicznych związkach łańcuchowych i pierścieniowych. Poznane ostatnio
fluorowęglowodory łańcuchowe mają zdolność wiązania i przenoszenia tlenu, lecz
charakteryzują się tym, że nie uwalniają wolnego fluoru. Stopień dysocjacji fluoru w
tych związkach praktycznie równy jest zeru. Taki fakt predysponuje je do zastosowania
w medycynie, bez obawy ujawnienia toksyczności związanej z jonem fluorkowym.
Mało toksyczne są również fluorowane węglowodory, zwane freonami, które nie
uwalniają wolnego fluoru. Podstawienie wodoru fluorem w związkach biologicznie
czynnych, takich jak acetylokoenzym A czy kwas octowy, prowadzi do zwiększenia ich
toksyczności.
Związki te biorą czynny udział w przemianach zachodzących w organizmie, np.
cyklu kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa). Wprowadzenie do kwasu octowego
jako podstawnika fluoru czyni z tego związku silną truciznę metaboliczną - kwas
fluorooctowy (CH2 FCOOH).

11
Ogólnie uważa się, że chlorowcopochodne związków organicznych, alifatycznych
i aromatycznych, są bardziej toksyczne od swoich związków wyjściowych.
Liczba atomów wodoru podstawionych np. chlorem zwiększa toksyczność, jak
ma to miejsce w kwasie trichlorooctowym (CCl 3COOH), który, ze względu na znaczną
reaktywność z białkami, nabiera właściwości silnej trucizny protoplazmatycznej.
W przypadku licznych podstawników chloru w metanie otrzymuje się ciecz -
tetrachlorek węgla (CC1 4 ), znacznie przewyższającą swoją toksycznością chlorek
metylenu (CH3 C1). Do tej grupy związków należy również tetrachloroetylen
(CHC1 2CHC12 ), który jest najbardziej toksyczny ze wszystkich chlorowanych
węglowodorów.
Chloropochodne węglowodory aromatyczne, których prototypem jest chlo-
robenzen (C 6 H5 C1), są znacznie silniejszymi truciznami niż sam benzen. Dawka
śmiertelna (DL50 ) benzenu, w porównaniu z chlorobenzenem, jest ponad 2-krotnie
większa. W grupie chlorowanych węglowodorów aromatycznych znajdują się również
polichlorowane środki owadobójcze,. jak dichlorofenylotrichloroetan (DDT)
i heksachlorocykloheksan (HCH) o wiele bardziej toksyczny niż cykloheksan.
Analogicznie, jeżeli podstawnikiem wodoru jest brom lub jod, to związki te mogą
wykazać zwiększoną toksyczność związaną z ilością uwolnionego bromu lub jodu.
W innych przypadkach, gdy uwalnianie podstawnika halogenowego nie zachodzi
wówczas połączenia bromo- i jodopochodne również ujawniają znacznie większą
toksyczność od swoich analogów chlorowych. Jodoform (CHI3 ) jest trucizną, której
dawka śmiertelna (LD100 ) wynosi 2 g, a zatem kilkakrotnie przewyższa toksyczność
chloroformu (CHC1 3 ), którego LD100 wynosi 15 g (Seńczuk, 2002).

2.3. Właściwości toksykologiczne

Działanie toksyczne substancji jest niepożądanym skutkiem biologicznym
wynikającym z zaburzeń reakcji biochemicznych w organizmie charakteryzujących stan
zdrowia.
O wyniku działania substancji psychoaktywnej decyduje jej ilość, jaka przeniknęła
jednorazowo lub dopływa często albo stale do tego miejsca w postaci biologicznie
czynnej. Niepożądany wynik działania charakteryzują następujące zmiany lub
odchylenia od stanu zdrowia: długotrwałe przewlekłe choroby i niewydolności oraz
krótkotrwałe dolegliwości, ustępujące często po ustaniu kontaktu organizmu z
substancją szkodliwą.

12
Wskazuje to na nieodwracalność lub odwracalność działania toksycznego w pierwszym
przypadku, a w drugim na zależność tolerancji organizmu od częstości wnikania
substancji toksycznej.
Niepożądany, choć tolerowany skutek działania może być spowodowany
czasowym odkładaniem się substancji szkodliwej w organizmie (bioakumulacja), co
łączy się ze zmniejszeniem jej ilości we krwi i zwiększeniem np. w tkance kostnej
(ołów), tłuszczowej (węglowodory chloroorganiczne). Powolne uruchomianie depozytu
sprzyjać może adaptacji organizmu, jak również zatruciom przewlekłym, szybkie –
zatruciom podostrym a nawet ostrym. Różnią się one szybkością działania toksycznego
i występowania objawów oraz ich ostrością.
Określenie „zatrucie ostre” oznacza natychmiastowy wynik działania
toksycznego i w praktyce wyraża się silnymi zaburzeniami czynnościowymi, wystę-
pującymi nagle lub rozwijającymi i nasilającymi się w ciągu doby lub krótszego czasu.
Zatrucia te często kończą się śmiercią, która następuje również szybko i niekiedy mimo
pomocy lekarskiej.
Zatrucia podostre charakteryzują się łagodniejszym przebiegiem i rokują
lepiej, natomiast przewlekłe najczęściej nie przejawiają się żadnymi, nawet
krótkotrwałymi dolegliwościami, mają przebieg utajony, a wynik działania
toksycznego może być bardzo odległy i wystąpić w postaci tzw. Wad wrodzonych
rozwojowych, chorób nowotworowych lub genetycznych.
Znajomość działania toksycznego środka zastępczego i substancji mogących w
nim występować jako zanieczyszczenia (zanieczyszczenia pochodzące od substratu i
produkty uboczne syntezy), jest niezbędna i wymaga wszechstronnej oceny. W tym
celu przeprowadzane są badania na zwierzętach doświadczalnych.
W badaniach działania toksycznego przyjęto określenie „toksyczność ostra”,
które wyraża się liczbowo jednorazową dawką śmiertelną dla 50% zwierząt
doświadczalnych w grupie badanej (LD50 ) podczas 14-dniowej obserwacji3. W
okresie tym można uzyskać orientacyjne dane o kierunku działania substancji po
spożyciu dawki śmiertelnej.
Znajomość LD50 dla co najmniej kilku gatunków zwierząt pozwala
przewidywać skutki i opracować środki zapobiegawcze oraz postępowanie lecznicze

3
W przypadku leków, dawka śmiertelna, to najmniejsza ilość leku, która poraża ważne dla życia czynności
organizmu (oddychanie, czynność serca), powodując śmierć. Dawka progowa lub minimalna, to najmniejsza
ilość środka, wywołującą już pewne reakcje ze strony organizmu. (Kostowski i Kubikowski, 1991).

13
 w nagłych przypadkach ostrych zatruć u ludzi. Umożliwia również – i to jest nie
mniej ważne – prawidłowe zaplanowanie dawkowania w dalszych niezbędnych
badaniach toksykologicznych do wszechstronnej oceny działania toksycznego
substancji, a mianowicie badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej
z uwzględnieniem szczegółowych kierunków badań.
Trzy wymienione badania ogólne różnią się długością okresu obserwacji,
sposobem i częstością podawania zwierzętom badanej substancji oraz wielkością
i liczbą dawek, a także zakresem badań hematologicznych, biochemicznych,
histopatologicznych i innych.
W badaniu toksyczności podostrej i przewlekłej zwierzęta otrzymują badaną
substancję zwykle w paszy lub w wodzie do picia w kilku różnych dawkach. Celem
jest znalezienie pierwszej największej dawki nie działającej szkodliwie i ostatniej
najmniejszej wywołującej niepożądane działanie.
Badania szczegółowe obejmują badanie: rakotwórczości, zdolności rozrodczej
i wpływu na potomstwo, teratogenności, mutagenności i inne, m.in. badanie
metabolizmu, synergizmu, antagonizmu, neurotoksyczności m.in.
O ile wynik badań ogólnych zależy od dawek i zależność ta jest liniowa, o tyle
– jak dotąd – nie można tego stwierdzić w stosunku do działania, które stanowi
przedmiot badań szczegółowych. Dlatego też nie jest możliwe dla substancji, m.in.
rakotwórczych, ustalenie dawki, która prawdopodobnie nie wykaże działania
rakotwórczego przy spożywaniu, przez całe życie przez ludzi.
Negatywny wynik badań szczegółowych, tzn. brak określonego działania,
upoważnia natomiast do ustalenia z dużym prawdopodobieństwem dawki nieszkodliwej
dla ludzi. Uwzględnić przy tym należy odpowiedni margines bezpieczeństwa związany
z przeniesieniem na ludzi wyników badań uzyskanych na zwierzętach doświadczalnych.
Margines bezpieczeństwa podyktowany jest różnicami międzygatunkowymi wśród
zwierząt lub pomiędzy zwierzęciem i człowiekiem, także różną wrażliwością na
działanie toksyczne wśród ludzi, różniącą się znacznie liczbą zwierząt badanych w
stosunku do zbiorowości ludzi, która będzie narażona na działanie substancji.
Zazwyczaj wynosi on 1/10 – 1/1000 dawki nie wykazującej niepożądanego efektu u
zwierząt, a najczęściej 1/100 tej dawki, jeżeli toksyczność przewlekła dla 2 gatunków
zwierząt (szczura i psa) jest jednakowa4. Uzyskanie takiego wyniku dla wielu gatunków

4
U ludzi stosuje się zazwyczaj 1/20-1/30 dawki śmiertelnej (DL50) wyznaczonej dla zwierząt.

14
pozwala na zmniejszenie marginesu. Może on być również mniejszy, m.in.
w przypadkach, kiedy badania metabolizmu wykażą, że związek ulega przemianom
z wytworzeniem normalnych składników pożywienia lub pośrednich metabolitów
organizmu albo nie ulega w ogóle wchłanianiu z przewodu pokarmowego (Nikonorov
i Urbanek-Karłowska, 1987).
W przypadku środków zastępczych niestety dla większości substancji nie istnieją
wyniki badań toksykologicznych. Zatem jedynie na podstawie znajomości budowy
chemicznej, właściwości fizykochemicznych i toksykologicznych obliczonych z
wykorzystaniem modeli matematycznych, a także w odniesieniu do substancji już
przebadanych o znanej toksyczności i z tej samej grupy związków można wstępnie
oszacować toksyczność danej substancji psychoaktywnej, mając jednocześnie na
uwadze, że są to tylko obliczenia nieoddające w pełni odpowiedzi biologicznej
człowieka na daną substancję psychoaktywną.

3. Opis programów umożliwiających obliczenie poszczególnych właściwości dla

środków zastępczych
QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) są modelami matematycznymi,
stosowanymi do przewidywania właściwości fizykochemicznych i toksykologicznych na
podstawie struktury związku. Proste modele matematyczne szacują toksyczność i właściwości
nowych związków wykorzystując proste funkcje liniowe, a tym samym pozwalając uniknąć
kosztownych i czasochłonnych testów biologicznych. W opracowaniu wykorzystano
następujące modele matematyczne:
1. T.E.S.T. – szacowanie toksyczności ostrej za pomocą m.in. metody FDA, która oblicza
toksyczność na podstawie związków, które są najbardziej podobne do badanego
związku i metody najbliższego sąsiada (Nearest neighbor) – przewidywana
toksyczność jest szacowana biorąc średnią z trzech substancji chemicznych w zestawie
kształcenia, które są najbardziej podobne do badanej substancji.
2. EPI Suite – program składający się z kilku modeli matematycznych m.in. do
oszacowania właściwości ekotoksykologicznych i fizykochemicznych.

15
 4. Charakterystyka poszczególnych grup środków zastępczych

Wpływ środków zastępczych na ośrodkowy układ nerwowy można przybliżyć

(oczywiście tylko w pewnym zakresie) wykorzystując dane dotyczące wpływu leków,
pomimo tego, że mechanizmy działania poznane zostały tylko częściowo, a dział
farmakologii zajmujący się tą tematyką jest bardzo złożony.
Neuroprzekaźniki i związane z nimi procesy synaptyczne i komórkowe stanowią ogniwa
szczególnie wrażliwe i podatne na działanie leków psychotropowych. Tym bardziej,
że w obrębie mózgu występuje wiele neuroprzekaźników (substancji przekaźnikowych).
Należą do nich aminy – acetocholina (ACh), noradrenalina (NA), dopamina (DA), 5-
hydroksytryptamina (5-HT), a także, w mniejszym zakresie – adrenalina (A) i histamina;
aminokwasy – kwas γ-aminomasłowy (GABA), glicyna i kwas glutaminowy; peptydy –
enkefaliny, endorfiny, substancja P, neurotensyna, somatostatyna i inne. Z neurochemicznego
punktu widzenia łaknienie jest związane w poważnej mierze z czynnością neuronów NA i 5-
HT w podwzgórzu, pragnienie natomiast – z neuronami ACh. Przykładem mogą być
pochodne amfetaminy hamują łaknienie, znoszą uczucie pragnienia i fazę paradoksalną snu.

4.1. Podział środków zastępczych ze względu na sposób działania

Grupa substancji psychopobudzajacych i psychoenergizujacych składa się z wielu

substancji różniących się budową chemiczną i należących do różnych klas farmaceutycznych.
Ich działanie psychotropowe nie jest z reguły wybiórcze i powiązane z wystąpieniem
poważnych objawów niepożądanych (Kostowski i Kubikowski, 1991).
Zgodnie z podziałem stosowanym w farmakologii (bardziej szczegółowy podział i przykłady
substancji psychoaktywnych zamieszczono na rysunku 1, 2 i 4), substancje psychoaktywne
można podzielić na:
Stymulanty (substancje psychopobudzające) - substancje pobudzające ośrodkowy
układ nerwowy
a) Pochodne amfetaminy (fenyloetyloaminy) – najstarsza i najliczniejsza grupa
substancji pobudzających. Związki te, z punku widzenia farmakologicznego
i toksykologicznego są bardzo podobne do pochodnych fenyloetyloaminy.
Osoby uzależnione opisują działania psychotropowe, np. kokainy
i deksamfetaminy, jako identyczne. Prekursorem całej grupy jest amfetamina,
która może powodować:
16
 - wzrost ciśnienia krwi,
- hipertermię,
- częstoskurcz,
- zaburzenie rytmu serca (przy wyższych dawkach),
- rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli,
- suchość ust,
- skurcz zwieracza pęcherza moczowego,
- wzrost napięcia błony mięśniowej macicy,
- pobudzenie psychiczne z przyśpieszeniem reakcji na bodźce,
- zniesienie zmęczenia,
- przejściowy wzrost koncentracji,
- bezsenność ze spłyceniem,
- hamowanie łaknienia,
- objawy euforii (rzadziej dysforii,
- omamy (przy większych dawkach),
- powoduje silne uzależnienie psychiczne.
Amfetamina jest podstawowym związkiem modelowym, stosowanym w
badaniach przedklinicznych czynności ośrodkowych neuronów
dopaminergicznych. Do tej grupy zaliczamy również m.in. metamfetamina,
metylofenidat, bufedron, pentedron, efedryna i jej stereoizomery: efedryna i
pseudoefedryna,
b) N-metyloksantyny – występują w surowcach naturalnych (kawa (kofeina),
herbata (kofeina, teofilina i teobromina), kakao (kofeina, teobromina).
Najsilniej pobudzająco działa teofilina, trochę słabiej kofeina, a najsłabiej
teobromina. Powodują:
- zmniejszenie senności,
- pobudzenie czynności oddechowej,
- osłabienia poczucia zmęczenia,
- poprawa refleksu,
- - bardziej efektywne i szybsze kojarzenie.
Przedawkowanie powoduje:
-uczucie niepokoju,
- bezsenność,
- drżenie mięśniowe,

17
 - nudności i wymioty,
- hiperalgezję,
- drgawki.
Depresanty – substancje działające opóźniająco na ośrodkowy układ nerwowy
a) Pochodne benzodiazepiny, np. diazepam, flunitrazepam, chlordiazepoksyd.
Pod względem farmakologicznym czynne są wyłącznie związki posiadające w
pozycji para grupę nitrową (działanie silnie nasenne) lub chlorowiec.
Powodują:
– senność,
- znużenie,
- zawroty głowy,
- zaburzenie miesiączkowania,
- osłabienie potencji,
- wzmożenie drażliwości,
- euforię,
- wysypka, zmiany skórne,
- rzadziej uszkodzenia wątroby,
- czasami uszkodzenia szpiku z agranulocytozą,
- ataksję (przy większych dawkach).
Pochodne benzodiazepiny w większości są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach,
z czym wiąże się długi biologiczny okres ich półtrwania. Działają przez
aktywne metabolity mogące kumulować się w mózgu.
b) Depresanty nasenne: alkohol, eter, chloroform, barbiturany. Barbiturany
wywołują zależność psychiczną i fizyczną połączoną z rozwojem tolerancji,
ostre zatrucia charakteryzują się utratą przytomności, zapaścią krążeniową i
porażeniem ośrodka oddechowego. Częstą komplikację stanowi niewydolność
nerek i zapalenie płuc.
c) Opioidy, działające na receptory opioidowe, np. opium, kodeina, morfina,
heroina, metadon. Oddziaływanie na organizm:
- senność,
- apatia,
- euforia,
- zawroty głowy,
- brak łaknienia,

18
 - zanik odczuwania negatywnych emocji,
- problemy z koncentracją i zaburzenia pamięci,
- spowolnienie akcji serca,
- spowolnienie oddechu,
- skurczenie źrenic (w przypadku przedawkowania),
- spowolnienie perystaltyki żołądka i jelit.
- nerwobóle (dłuższe stosowanie),
- bezsenność (dłuższe stosowanie).
Przedawkowanie może prowadzić do śmierci wskutek depresji ośrodka
oddechowego.

Rys. 1. Podział środków zastępczych według działania: substancje stymulujące,

uspokajające i dysocjanty

19
Psychodeliki (środki psychodysleptyczne) - substancje wywołujące zaburzenia w
ośrodkowym układzie nerwowym:
a) Pochodne indolowe, podobne strukturalnie do serotoniny (LSD, psylocybina,
dimetylotryotamina, harmina) – Działaniu np. LSD towarzyszy:
- ataksja,
- rozszerzenie źrenic,
- nudności,
- wymioty,
- rzadziej przedłużone psychozy.
b) Grupa fenyloetyloaminy podobna strukturalnie do dopaminy (amfetamina,
meskalina, analogi amfetaminy),
c) Pochodne piperydynowe (fencyklidyna). Fencyklidyna działa:
- silnie halucynogenie,
- zaburza myślenie,
- zaburza poczucie czasu i percepcję obrazu własnego ciała,
- wywołuje euforię,
- suchość ust,
- rozszerzenie źrenic,
- częstoskurcz,
- pocenie,
- ataksję.
d) Grupa atropiny (delianty) podobna strukturalnie do acetylocholiny
(atropina, skopolamina, hioscyna, ditran), powodują objawy delirium –
zmącenie świadomości, dezorientacja, zaburzenia pamięci, niespokojność
mowy, rzadko euforia, halucynacje wzrokowe, dźwiękowe, dotykowe, słabsze
niż po LSD. Towarzyszy temu:
- suchość ust,
- rozszerzenie źrenic,
- zatrzymanie moczu,
- częstoskurcz,
- zwiotczenie mięśni.
e) Pozostałe psychodeliki, np. Salvinorin A,,
f) Dysocjanty, np. ketamina.

20
 Psychodeliki

5'-PODSTAWIONE TRYPTAMINY
Podobne do: bufoteniny 4'-PODSTAWIONE TRYPTAMINY
Podobne do: psylocyny
5-MeO-DMT 5-MeO-DALT
5-MeO-MIPT 5-MeO-MET 4-AcO-DMT 4-HO-DPT
5-MeO-DIPT 5-MeO-DPT 4-AcO-DET 4-HO-DALT
5-MeO-AMT 4-HO-MIPT 4-HO-DIPT
5-MeO-AET 4-MES-DMT

AMT
AET
MIPT SERIA 2C-x
DIPT SERIA NBOMe Podobne do: meskaliny
DALT Podobne do: serii 2C-x
NMT 2C-B 2C-D
DET 25C-NBOMe 2C-I 2C-E
DPT 25I-NBOMe 2C-T-7 2C-P
25D-NBOMe 2C-B-FLY

PSYCHODELICZNE
AMFETAMINY
ERGOLINY Podobne do: 2C-x, amfetaminy
Podobne do: LSD, LSA
DOB DOM
ALD-52 DOC DOET
LA-SS-Az (LSZ) DOI TMA-2
PRO-LAD Bromo-dragonFLY
ETH-LAD

Rys. 2. Podział środków zastępczych według działania: psychodeliki

g) Konopie indyjskie i ich pochodne (Kannabinoidy), np. Tetrahydrokanabinol

(THC) (haszysz, marihuana) są wyróżniane jako osobna grupa, ponieważ
wykazują działanie i stymulacyjne i depresyjne, a ponadto posiadają cechy
psychodelików. Małe dawki THC (25-50 µg/kg m.c.) powodują:
- euforię,
- błogostan z jednoczesnym upośledzeniem sprawności intelektualnej
i fizycznej,
- spadek temperatury,
- zmniejsza łaknienie,
- zaburzenia percepcji i halucynacje (przy dawkach 5-10 razy wyższych).
Długotrwałe stosowanie THC powoduje zmiany osobowości obniżenie intelektu,
apatie, osłabienie i wyniszczenie. Kannabinoidy stanowią drugą pod względem ilości
zidentyfikowanych środków zastępczych w bieżącym roku. Jest to grupa substancji
obejmująca zarówno związki naturalnie występujące w konopiach siewnych (Cannabis
sativa), a także ich syntetyczne analogi lub metabolity. Z chemicznego punktu widzenia są to
pochodne dibenzopirenu lub monoterpenoidów. Cannabis sativa zawiera ponad 420
21
związków chemicznych, z których najważniejsze to: ∆9-tetrahydrokanabinol (∆9-THC), ∆8-
tetrahydrokanabinol (∆8-THC), kanabinol (CBN) i kanabidiol (CBD).
THC jest głównym psychoaktywnym składnikiem Cannabis sativa, odpowiedzialnym
za powstawanie zmian psychicznych podobnych do tych występujących w przebiegu
psychozy (efekt psychomimetyczny). Wdychanie kannabinoidów ma niemal natychmiastowy
wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Podanie doustne powoduje długotrwałe objawy, przy
czym efektywność jest obniżona o około 25-30% w stosunku do dawki wdychanej. THC
odkłada się w tkance tłuszczowej, a także szybko pokonuje barierę krew-mózg gromadząc się
w układzie limbicznym i sensomotorycznych (czuciowo-ruchowych) strukturach mózgu. Jego
stężenie w mózgu jest 3-6 razy większe niż we krwi. Kannabinoidy są stosowane przede
wszystkim w postaci haszyszu, oleju haszyszowego i marihuany. Odczucia takie jak euforia,
rozluźnienie, wzmocnienie odbioru bodźców słuchowych i wzrokowych powodowanych
przez marihuanę niemal w całości wynikają z wpływu, jaki ma ona na receptory
kannabinoidów w mózgu. Podobnie jak w przypadku opiatów, które wiążą się bezpośrednio
do receptorów dla endorfin, receptory kannabinoidowe wiążą specyficzną dla nich cząsteczkę
– anandamid. Anandamid jest zaangażowany w regulację nastroju, pamięci, apetytu, bólu,
poznania i emocji. THC zwiększa ponadto ilość dopaminy uwalnianej w wyniku kompensacji
hamującego wpływu neuronów GABA. Długotrwałe stosowanie kannabinoidów może
prowadzić do zniszczenia niektórych receptorów neuronów w mózgu, prowadząc do
wystąpienia trudności z koncentracją uwagi, utraty pamięci oraz upośledzenia umiejętności
uczenia się. Kannabinoidy są metabolizowane w wątrobie. Około 85% dawki jest usuwane z
organizmu w ciągu 5 dni, jednakże całkowite oczyszczenie organizmu z metabolitów może
trwać do 30 dni. Kannabinoidy zwykle są palone w postaci papierosów (skrętów – tzw. jont)
lub fajek. Haszysz może być dodawany do marihuany lub tytoniu (tzw. reefer). Poziom
progowy dla THC wynosi około 2 mg, stąd wypalenie już jednego papierosa może prowadzić
do wystąpienia pewnych objawów psychicznych.

Rys. 3. Sposób działania kannabinoidów

22
Kanabinoidy wpływają przede wszystkim na centralny układ nerwowy. Oprócz wpływu
psychotropowego, marihuana wywołuje np. tachykardię, rozszerzenie oskrzeli oraz
zwiększony przepływ krwi do kończyn. U osób cierpiących na niektóre choroby układu
krwionośnego zwiększenie częstości akcji serca po zastosowaniu kannabinoidów może
prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych (www.doping-prevention).

Rys. 4. Podział środków zastępczych według działania: kannabinoidy

Najczęściej po działaniu narkotycznym pojawia się uczucie smutku i chęć sięgnięcia po

kolejną dawkę. W tak wielkim uproszczeniu wyglądają uzależnienia od narkotyków. Czas
przeżywany bez działania narkotyków jest dla narkomana czasem straconym – dąży on do jak
najszybszego zażycia kolejnej dawki narkotyku. Najpierw uzależnia się jego umysł
(uzależnienie psychiczne), a później także ciało (uzależnienie fizyczne).

23
 4.2. Zidentyfikowane środki zastępcze a ich toksyczność

Podczas działań Państwowej Inspekcji Sanitarnej najliczniejszą grupą środków

zastępczych stanowiły stymulanty, zwłaszcza pochodne fenyloetyloaminy – katynony
i syntetyczne kannabinoidy (tabela 1).

Tabela 1. Środki zastępcze zidentyfikowane w ostatnich miesiącach przez Państwową

Inspekcję Sanitarną
Nazwa handlowa/Międzynarodowa Wzór strukturalny Nr CAS Grupa chemiczna Działanie

O
Pochodna
BUFEDRON NH
CH3
408332-79-6 fenyloetyloaminy, Stymulant
CH3 katynony
CCC(C(=O)c1ccccc1)NC
O
PENTEDRON NH
Pochodna
CH3 879559-95-1 fenyloetyloaminy, Stymulant
O=C(C(CCC)NC)c1ccccc1 katynony
CH3

CH3
IZO-PENTEDRON HN
O
Pochodna
- fenyloetyloaminy, Stymulant
katynony
CH3
CNC(C(=O)CCC)c1ccccc1

BREFEDRON O
NH
Pochodna
CH3 486459-03-4 fenyloetyloaminy, Stymulant
Br
CH3
katynony
O=C(c1ccc(Br)cc1)C(C)NC

ETKATYNON O Pochodna
NH CH3 51553-17-4 fenyloetyloaminy, Stymulant
O=C(c1ccccc1)C(NCC)C katynony
CH3

O
ETYLON O NH Pochodna
1112937-64-0
fenyloetyloaminy, Empatogen
CC(NCC)C(=O)c1ccc2OCOc2c1 CH3 CH3 katynony
O

NH CH3
H3C
3,4-DMMC Pochodna
H3C
O 1081772-06-6 fenyloetyloaminy, Stymulant
katynony
H3C
Cc1ccc(C(=O)C(C)NC)cc1C
O
O
MDPBP Pochodna
O
N CH3 fenyloetyloaminy, Stymulant
24622-60-4
CCCC(N1CCCC1)C(=O)c2ccc3OCOc3c2 katynony

pMPPP O
Pochodna
N
28117-80-8 fenyloetyloaminy, Stymulant
CH3 katynony
O=C(C(C)N1CCCC1)c2ccc(C)cc2 H3C

UR-144 H3C CH3

Antagonista
CH3
receptorów
N
CH3 1199943-44-6 Syntetyczny kannabinoid
cannabinoidowych
CCCCCN1C=C(C2=CC=CC=C21)C(=O) O

C3C(C3(C)C)(C)C H3C

24
 Nazwa handlowa/Międzynarodowa Wzór strukturalny Nr CAS Grupa chemiczna Działanie
CH3
H3C
O
H3C
H3C
5F-UR-144 Antagonista
N
receptorów
1364933-54-9 Syntetyczny kannabinoid
FCCCCCn3c2ccccc2c(c3)C(=O)C1C(C) cannabinoidowych
(C)C1(C)C
F

AM-2201 Antagonista
N
receptorów
335161-24-5 Syntetyczny kannabinoid
c1ccc2c(c1)cccc2C(=O)c3cn(c4c3cccc4)C cannabinoidowych
CCCCF
F

A-834,735 Antagonista
N receptorów
895155-57-4 Syntetyczny kannabinoid
C4COCCC4Cn(c3)c2ccccc2c3C(=O)C1C CH3
CH3
cannabinoidowych
(C)(C)C1(C)C O
CH3
H3C

2-DPMP
NH
Pochodne pirydyny i
c1c(cccc1)C(c2ccccc2)C3NCCCC 519-74-4 Stymulant
piperydyny

APICA (JWH-018 adamantyl

karboksyamid) Antagonista
O receptorów
1345973-50-3 Syntetyczny kannabinoid
NH
N cannabinoidowych
CH3
O=C(NC23CC1CC(CC(C1)C2)C3)c5cn(C
CCCC)c4ccccc45

APINACA Antagonista
receptorów
1345973-53-6 Syntetyczny kannabinoid
HN
N
CH3 cannabinoidowych
C3C4CC2CC3CC(C4)(C2)NC(=O)c(nn1 O
N

CCCCC)c5c1cccc5
O

α-PVP N
Pochodne pirydyny i
14530-33-7 Stymulant
piperydyny
CCCC(C(=O)c1ccc(C)cc1)N2CCCC2 H3C
CH3

HO

PIRYDOKSYNA
Pochodne pirydyny i
N 65-23-6 Witamina B6
piperydyny
CC1=NC=C(C(=C1O)CO)CO HO
HO CH3

OLEAMID CH3
Amid Antagonista
301-02-0 (występuje w organizmie receptorów
O=C(N)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC zwierząt) cannabinoidowych
O
NH2

CH3
LIDOKAINA H3C
Pochodne pirydyny i
NH N
CH3 137-58-6 Depresant
piperydyny
O=C(Nc1c(C)cccc1C)N(CC)CC O
CH3

25
 Nazwa handlowa/Międzynarodowa Wzór strukturalny Nr CAS Grupa chemiczna Działanie
CH3
O N N
KOFEINA
Pochodne pirydyny i
2-08-1958 Stymulant
N piperydyny
C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12 H3C N

O CH3
N
NIKOTYNA
Pochodne pirydyny i
N 5-11-1954 Stymulant
piperydyny
CN1CCCC1C2=CN=CC=C2 H3C

Właściwości fizykochemiczne i dane toksykologiczne dla poszczególnych substancji

psychoaktywnych zostały obliczone z wykorzystaniem modeli matematycznych
i umieszczone odpowiednio w załączniku 1 oraz załączniku 2. W celu otrzymania dawki
śmiertelnej dla człowieka należy wartość dotyczącą toksyczności ostrej (załącznik 2) dla
szczura pomnożyć przez współczynnik 1/30. W celu stwierdzenia czy substancja może być
toksyczna należy dodatkowo uzyskane wartości porównać z wartościami dla substancji
kontrolowanych o udowodnionej toksyczności. Przykłady takich substancji znajdują się w
tabeli 2.
Tabela 2. Wartości oszacowanej toksyczności ostrej na podstawie LD50 dla znanych
środków zastępczych

Nazwa Wzór strukturalny Uwagi

O
Substancja psychotropowa grupy I-P (LD50 = 60 mg/kg m.c.,
Katynon NH2 dawka minimalna = 12 mg/kg m.c.5)
H

O H
N Substancja psychotropowa grupy I-P (LD50 = 10 mg/kg m.c.,
Metylokatynon dawka minimalna = 8,8 mg/kg m.c.)

O
Substancja psychotropowa grupy I-P (LD50 = 91mg/kg m.c.,
Mefedron dawka minimalna = 19 mg/kg m.c.)
Metabolity mefedronu są neurotoksyczne!!!
NH
O
NH
Substancja psychotropowa grupy I-P (LD50 = 38,5 mg/kg m.c.,
Metedron dawka minimalna = 18 mg/kg m.c.)
O

O
O NH Substancja psychotropowa grupy I-P (LD50 = 17 mg/kg m.c.,
Metylon dawka minimalna = 10 mg/kg m.c.)
O
O
F Substancja psychotropowa grupy I-P (LD50 = 8 mg/kg m.c.,
Flefedron dawka minimalna = 1 mg/kg m.c.)
NH

5
Toksyczność ostra w odniesieniu do ludzi, oszacowana i przeliczona z LD50 dla szczura (wartości przybliżone,
współczynnik przeliczeniowy 1/30) z wykorzystaniem programu T.E.S.T.). Wartości oszacowane posiadają
nieco niższy margines bezpieczeństwa niż wartości doświadczalne (np. LD50 dla D-amfetaminy jest równe 25,65
mg/kg/ m.c. – wartość doświadczalna wynosi 30 mg/kg/ m.c.).

26
 Nazwa Wzór strukturalny Uwagi
NH CH3
H3C
H3C Legalna (LD50 = 17,5 mg/kg m.c., dawka minimalna = 1,4
3,4-DMMC O
mg/kg m.c.)
H3C
O
NH CH3 Legalna (LD50 = 34 mg/kg m.c., dawka minimalna = 14,5
Etylokatynon mg/kg m.c.)
CH3

O
NH
CH3 Legalna (LD50 = 59 mg/kg m.c., dawka minimalna = 11
Bufedron mg/kg m.c.)
CH3

O
NH Substancja psychotropowa grupy I-P (LD50 = 52 mg/kg m.c.,
4-MEC dawka minimalna = 24,5 mg/kg m.c.)

O
O NH Legalna (LD50 = 19,9 mg/kg m.c., dawka minimalna = 10
Etylon mg/kg m.c.)
O
O
O NH Substancja psychotropowa grupy I-P (LD50 = 9,2 mg/kg m.c.,
Butylon dawka minimalna = 1,1 mg/kg m.c.)
O
O
NH
CH3 Legalna (LD50 = 67 mg/kg m.c., dawka minimalna = 35
Pentedron mg/kg m.c.)
CH3
O
O NH Legalna (LD50 = 22,3 mg/kg m.c., dawka minimalna = 9,2
Pentylon mg/kg m.c.)
O
O
N Substancja psychotropowa grupy VI-P (LD50 = 76 mg/kg m.c.,
Dietylopropion dawka minimalna = 32,6 mg/kg m.c.)

O
Cl NH ATC N06 AX12
Bupropion (LD50 = 30,4 mg/kg m.c., dawka minimalna = 7,5 mg/kg m.c.)

O
Legalna (LD50 = 47 mg/kg m.c., dawka minimalna = 8,4
α-PPP mg/kg m.c.)
N

O
N Substancja odurzająca grupy I-N (LD50 = 21,3 mg/kg m.c.,
MPPP dawka minimalna = 4,8 mg/kg m.c.)
O

N
Legalna (LD50 = 25 mg/kg m.c., dawka minimalna = 11,8
MoPPP mg/kg m.c.)
O

27
 Nazwa Wzór strukturalny Uwagi
O

O
O Legalna (LD50 = 60 mg/kg m.c., dawka minimalna = 38
MDPPP mg/kg m.c.)
N

O
O
Legalna (LD50 = 32 mg/kg m.c., dawka minimalna = 4,7
MPBP N CH3 mg/kg m.c.)
O

O
O Legalna (LD50 = 28 mg/kg m.c., dawka minimalna = 9,7
MDPBP mg/kg m.c.)
N

Obliczenia przy użyciu modelu matematycznego T.E.S.T.i EPISuite, wykazały, że

większość zidentyfikowanych przez Państwowy Inspektorat Sanitarny w 2013 roku związków
może być toksyczny dla człowieka. Wskazuje na to dobra rozpuszczalność w wodzie (czyli
możliwość szybkiego dostania się do krwioobiegu) zwłaszcza pochodnych fenyloetyloaminy
(załącznik 1) W przypadku syntetycznych kannabinoidów dobra rozpuszczalność w
tłuszczach może wskazywać na bioakumulację w tłuszczach, co zostało potwierdzone
wysokimi wartościami współczynnika bioakumulacji kannabinoidów (załącznik 2), a także
oznaczonymi eksperymentalnie właściwościami substancji wiodącej z tej grupy związków,
które zostały już przebadane np. THC. Przykładem pochodnej fenyloetyloaminy jest
bufedron, który bardzo dobrze rozpuszcza się w roztworach wodnych (szybko dostaje się do
krwioobiegu), może również powodować toksyczność rozwojową. LD50 dla bufedronu
wynosi ok. 59 mg/kg m.c (stosując przelicznik 1/30), (dawka progowa = 10 mg/kg masy
ciała). Dane obliczone za pomocą programu T.E.S.T. pokrywają się z objawami opisywanymi
przez użytkowników i objawami charakteryzującymi daną grupę chemiczną. W przypadku
brefedronu i innych p-halogenowanych amfetamin (p-halogenowane amfetaminy znane są z
neurotoksyczności), można przypuszczać, że brefedron ma działanie neurotoksyczne, a AM-
2201 może powodować mutagenność.

Ich opis nie jest w większości możliwy, gdyż dokładnie nie znamy ich budowy i właściwości,
nie mówiąc już o skutkach działania, ale dzięki oszacowaniu właściwości fizykochemicznych
i toksykologicznych za pomocą programów komputerowych można wstępnie ocenić wpływ
środków zastępczych na zdrowie.

28
 BUFEDRON
Nazwa handlowa:
(ang. BUPHEDRONE)
IDENTYFIKACJA SUBSTANCJI
Nazwa chemiczna 2-(metyloamino)-1-fenylobutan-1-on
(IUPAC): (ang.2-(methylamino)-1-phenylbutan-1-one
α-metyloamino-butyrofenon (ang. α-methylamino-butyrophenone),
Synonimy:
MABP
Nazwa uliczna: buf, bufik, bufistoteles
Nr CAS: 408332-79-6, 166593-10-8 (chlorowodorek)
Inne: 3244502 (Belstein), 26286946 (ChemSpider)
INFORMACJE NA TEMAT SUBSTANCJI
O
NH
Wzór strukturalny: CH3

CH3
Wzór sumaryczny: C11H15NO
Masa molowa, g/mol: 177,242
Kategoria: pochodna fenyloetyloaminy, podgrupa: katynony
SMILES: CCC(C(=O)c1ccccc1)NC
Postać: bezwodny, biały, krystaliczny proszek
Postać handlowa: proszek, puder, kryształki, kapsułki (m.in. pod nazwą Amphibia).
Inne możliwe
badania naukowe
zastosowanie:
Sposób użycia: donosowo, doustnie
Analogi strukturalne: metylokatynon, pentedron
1. Bufedron w postaci chlorowodorku jest stabilny w przeciwieństwie do
wolnej zasady, która jest niestabilna.
2. Aktywny farmaceutycznie.
Inne:
3. Podczas termicznego rozkładu może wydzielać toksyczne gazy (tlenek
węgla tlenki azotu).

Bufedron i pentedron analogi metylokatynonu zostały wykryte w 2011 roku w

Kanadzie w przesyłce z Chin. W próbce oprócz tych dwóch substancji znajdowały się
zanieczyszczenia (2-8%) w postaci izo-bufedronu i izo-pentedronu (Maheux i Copeland,
2011).
Bufedron (2-(metyloamino)-1-fenylobutan-1-on) po raz pierwszy został
zsyntezowany w 1928 roku podczas badań nad syntetycznymi homologami efedryny [6]. Jak
wiele nowych substancji pojawił się na rynku narkotykowym, jako wynik wyszukiwania w
literaturze naukowej i patentach nieudanych farmaceutyków, które można wykorzystać do
produkcji środków zastępczych.

29
W sensie chemicznym bufedron może być sklasyfikowany, jako pochodna katynonu.
Katynony z kolei, są podklasą fenyloetyloamin lub bardziej precyzyjnie, ich beta-keto
analogów. Pojawiły się na rynku zaledwie kilka lat temu, ale bardzo szybko stały się
popularne wśród użytkowników środków zastępczych, reklamowany jako „legalny
mefedron”, sugerując podobne psychoaktywne działanie.
Pomimo relatywnie dużego rozpowszechnienia bufedronu niewiele jest wiadomo na temat
jego farmakodynamiki i farmakokinetyki, a także właściwości toksykologicznych. Bufedron
działa głównie, jako stymulant, a jego mechanizm działania polega na hamowaniu zwrotnego
wychwytu noradrenaliny i dopaminy. W ostatnich latach bufedron jest syntezowany ze
względu na swoje właściwości psychoaktywne i używany jako lek relaksacyjny.
Efekt działania
Bufedron powoduje:
− pobudzenie ruchowe i intelektualne,
− poprawę samopoczucia,
− euforię,
− "gonitwę myśli",
− podniecenie,
− słowotok,
− zwiększenie koncentracji,
− brak łaknienia,
− brak potrzeby snu,
− przyspieszone bicie serca,
− drżenie rąk.

Zaobserwowane objawy (subiektywne, opisane przez użytkowników)

Najczęściej opisywanymi efektami są:
- znaczna poprawa samopoczucie, a u niektórych euforia,
- zwiększona koncentracja, czujność i motywacja,
- słowotok,
- zwiększenia empatii i poczucia bliskości,
- stymulacja fizyczna i psychiczna,
- zniesienie uczucia snu i głodu,
- rozszerzone źrenice,
- przyspieszona akcja serca i oddech.

Czas działania 3-5 godzin. Szczyt osiąga się po ok. 45 minutach, utrzymuje się do dwóch
godzin, po czym opada. W tym okresie bardzo często dociąga się substancję.
Dawkowanie
Słabe działanie: 10-20 mg
Średnie: 25-40 mg
Mocne: 50-60 mg
Bardzo mocne: powyżej 60 mg

30
Skutki uboczne:
− (tachykardię).
− nadciśnienie tętnicze,
− czasowe zaburzenia erekcji u mężczyzn,
− zmęczenie,
− utrata koncentracji,
− pocenie się,
− bezsenność,
− bóle głowy,
− zaburzenia akcji serca,
− odwodnienie organizmu,
− podczas "zejścia": halucynacje, znaczne obniżenie samopoczucia prowadzącej do
depresji.

Ocena toksyczności z wykorzystaniem modelu matematycznego

T.E.S.T. i EPISute
Bufedron może powodować toksyczność rozwojową. Z obliczeń wynika, że jest bardziej
toksyczny, niż mefedron. Oszacowana dawka śmiertelna LD50 wynosi 59 mg/kg m.c., a
minimalna 11 mg/kg m.c. Nie wykazuje mutagenności. Ze względu na dużą rozpuszczalność
w wodzie nie bioakumuluje się w organizmie.

PENTEDRON
Nazwa handlowa:
(ang. PENTEDRONE)
IDENTYFIKACJA SUBSTANCJI
Nazwa chemiczna ±)-1-fenylo-2-(metyloamino)pentan-1-on
(±
(IUPAC): (ang. (±)-1-phenyl-2-(methylamino)pentan-1-one)
2-(metyloamino)-1-fenylopentan-1-on (ang. 2-(methylamino)-1-phenylpentan-1-
Synonimy: one)
α-metyloamino-walerofenon, (ang. α-methylamino-valerophenone)
Nazwa uliczna: pent
Nr CAS: 879559-95-1
Inne: 26286729 (ChemSpider)

INFORMACJE NA TEMAT SUBSTANCJI

O
NH
CH3
Wzór strukturalny:

CH3
Wzór sumaryczny: C12H17NO
Masa molowa, g/mol: 191,269
Kategoria: pochodna fenyloetyloaminy, podgrupa: katynony

31
SMILES: O=C(C(CCC)NC)c1ccccc1
Postać: krystaliczne ciało stałe
Postać handlowa: składnik “soli do kąpieli”
Inne możliwe
laboratoria kryminalistyczne (substancja badawcza)
zastosowanie:

Pentedron (chlorowodorek) występuje jako krystaliczne ciało stałe. Jest rozpuszczalny w

rozpuszczalnikach organicznych (15 mg/l) i wodzie (10 mg/l przy pH =7,2) (Cayman
Chemical).
Ocena toksyczności z wykorzystaniem modelu matematycznego
T.E.S.T. i EPISute
Pentedron może powodować toksyczność rozwojową. Oszacowana dawka śmiertelna LD50
wynosi 67 mg/kg m.c., a minimalna 35 mg/kg m.c. Nie wykazuje mutagenności. Posiada
mniejszą rozpuszczalność w wodzie i większy współczynnik podziału i współczynnik
bioakumulacji niż bufedron, co może wskazywać na dłuższe postawanie w organizmie, a
przez to większą toksyczność.

IZO-PENTEDRON
Nazwa handlowa:
(ang. ISO-PENTEDRONE)
IDENTYFIKACJA SUBSTANCJI
Nazwa chemiczna 1-(metyloamino)-1-fenylopentan-2-on
(IUPAC): (ang. 1-(methylamino)-1-phenylpentan-2-one)
Nr CAS: -
INFORMACJE NA TEMAT SUBSTANCJI

Wzór strukturalny:

HN O

Wzór sumaryczny: C12H17NO

Masa molowa, g/mol: 242,11
Kategoria: pochodna fenyloetyloaminy
SMILES: CNC(C(=O)CCC)c1ccccc1
Postać: kryształy
Forma: krystaliczny proszek
Sposób użycia: donosowo, doustnie
Analogi strukturalne: metkatynon, pentedron
Inne możliwe
badania naukowe i kryminalistyczne
zastosowanie

32
Izo-pentedron jest częstym zanieczyszczeniem pentedronu. Ma postać krystalicznego
proszku (chlorowodorek). Izo-pentedron jest wariantem pentedronu, w którym α-propylo i β-
ketono grupę zamieniono pozycjami. Jest to produkt uboczny syntezy pendedronu, który
często jest oznaczany w zatrzymanych środkach zastępczych. Do tej pory jest bardzo mało
wiadomo na temat izo-pentedronu.

Ocena toksyczności z wykorzystaniem modelu matematycznego

T.E.S.T. i EPISute
Izo-pentedron może powodować toksyczność rozwojową. Oszacowana dawka śmiertelna
LD50 wynosi 35 mg/kg m.c., a minimalna 6,8 mg/kg m.c., co oznacza, ze jest bardziej
toksyczny niż pentedron, ale mniej kumuluje się w organizmie (niższy współczynnik
bioakumulacji). Nie wykazuje mutagenności. Posiada dużą rozpuszczalność w wodzie.

BREFEDRON
Nazwa handlowa:
(ang. BREPHEDRONE)
IDENTYFIKACJA SUBSTANCJI
Nazwa chemiczna (RS) -1-(4-bromofenylo)-2-metyloaminopropan-1-on
(IUPAC): (ang. (RS)-1-(4-bromophenyl)-2-methylamonopropan-1-one)
4-bromometkatynon (ang. 4-bromomethcatinone)
Synonimy: 4-BMC
4-bromo-N-metylokatynon (ang. 4-bromo-N-methylcatinone)
Nazwa uliczna: brefik, Pure Beauty
Nr CAS: 486459-03-4
Inne: 1741 (ChemSpider) CID 1807 (PubChem)
INFORMACJE NA TEMAT SUBSTANCJI
O
NH
Wzór strukturalny: CH3

CH3
Br
Wzór sumaryczny: C10H12BrNO
Masa molowa, g/mol: 242,11
Kategoria: pochodna fenyloetyloaminy i amfetaminy, podgrupa katynony
SMILES: O=C(c1ccc(Br)cc1)C(C)NC
Postać: kryształy
Forma: proszek
Sposób użycia: donosowo, doustnie
Analogi strukturalne: metkatynon
Inne możliwe
zaprojektowany jako lek antydepresyjny
zastosowanie

33
4-BMC jest halogenopochodną metylokatynonu, rzadko wywołującą działanie stymulujące,
ale istnieje duże prawdopodobieństwo, że powoduje neurotoksyczność. Do głównych
objawów, jakie wywołuje brefedron należy euforia i empatia. Substancja ta jest najczęściej
porównywana do MDMA i mefedronu. Najlepiej sprawdza się jako legalny substytut MDMA.
Brefedron był zaprojektowany jako lek antydepresyjny. Jest inhibitorem wychwytu
zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. W większym stopniu oddziałuje na serotoninę niż na
noradrenalinę. 4-bromometkatynon jest już aktywny przy 50 mg. Powoduje wtedy poprawę
samopoczucia i lekkie uczucie odrealnienia. Przy dawce 80-120 mg można już doświadczyć
charakterystycznej dla tej substancji euforii i empatii. W ilościach 150-250 mg ujawnia
bardzo duża empatia.
Ocena toksyczności z wykorzystaniem modelu matematycznego
T.E.S.T. i EPISute

Brefedron może powodować toksyczność rozwojową. Oszacowana dawka śmiertelna LD50

wynosi 15,5 mg/kg m.c., a minimalna 0,6 mg/kg m.c., co oznacza, ze jest bardziej toksyczny
niż większość bufedron, pentedron i etkatynon. Wysoki współczynnik bioakumulacji
wskazuje na akumulowanie się w lipidach. Nie wykazuje mutagenności.
Nazwa handlowa: UR-144
IDENTYFIKACJA SUBSTANCJI
Nazwa chemiczna (1-pentyloindol-3-yl)-(2,2,3,3-tetrametylocyklopropylo)metanon
(IUPAC): (ang. (1-pentylindol-3-yl)-(2,2,3,3-tetrametylcyclopropyl)methanone)
Synonimy: TMCP-018, KM-X1, MN-001, YX-17
Nazwa uliczna: ur
Nr CAS: 1199943-44-6
Inne: 24634882 (ChemSpider) CID 44626619 (PubChem)
INFORMACJE NA TEMAT SUBSTANCJI
H3C CH3

CH3
N
Wzór strukturalny: CH3

H3C

Wzór sumaryczny: C21H29NO

Masa molowa, g/mol: 311,461
Kategoria: syntetyczny kannabinoid
SMILES: CCCCCN1C=C(C2=CC=CC=C21)C(=O)C3C(C3(C)C)(C)C

Postać: krystaliczny proszek

Sposób użycia: palenie
Analogi strukturalne: A-796,260, A-834,735
Inne możliwe
badania naukowe i kryminalistyczne
zastosowanie

34
UR-144 jest silnie działającym antagonistą receptorów kannabinoidowych, który został
zidentyfikowany w żywicach i proszkach ziołowych (Kavanagh i in., 2013). Słabo
rozpuszczalny w wodzie, dobrze w rozpuszczalnikach organicznych (lipidach), tym samym
dobrze przenika przez błony komórkowe.
Ocena toksyczności z wykorzystaniem modelu matematycznego
T.E.S.T. i EPISute

UR-144 posiada bardzo wysoki współczynnik bioakumulacji, bardzo małą rozpuszczalność w

wodzie, a tym samym dużą w tłuszczach (podobnie jak większość syntetycznych
kannabinoidów) oraz wysoki współczynnik podziału (może zachodzić akumulacja w
organizmie). Oszacowana dawka śmiertelna LD50 wynosi 91 mg/kg m.c., a minimalna 5,7
mg/kg m.c.. Nie wykazuje mutagenności.

Nazwa handlowa: AM-2201

IDENTYFIKACJA SUBSTANCJI
Nazwa chemiczna [1-(5-fluoropentylo)-1H-indol-3-ilo](naftalen-1-ylo) metanon
(IUPAC): (ang.[1-(5-fluorpentyl)-1H-indol-3-yl] (
Nazwa uliczna: AM
Nr CAS: 335161-24-5
Inne: 53393997 (Pubchem)
INFORMACJE NA TEMAT SUBSTANCJI
O

Wzór strukturalny:

Wzór sumaryczny: C24H22FNO

Masa molowa, g/mol: 359,44
Kategoria: syntetyczne kannabinoidy
SMILES: c1ccc2c(c1)cccc2C(=O)c3cn(c4c3cccc4)CCCCCF
Postać: krystaliczne ciało stałe
Postać handlowa: susz
Sposób użycia: palenie
Analogi strukturalne: THC

AM-2201 wykazuje działanie podobne do innych kannabinoidów. Dawkowanie jednak jest

niższe niż w przypadku większości pokrewnych związków – aktywne dawki zaczynają się już
od 500 µg. Substancja ta wykazuje stromą krzywą odpowiedzi biologicznej, tzn. niewielka

35
zmiana dawki może spowodować znacząca różnicę w nasileniu działania. Tolerancja na
efekty wzrasta bardzo szybko. Działania niepożądane to: wymioty, ataki paniki (niekiedy już
przy 2 mg oraz drgawki przydawkach przekraczających 10 mg.

Ocena toksyczności z wykorzystaniem modelu matematycznego

T.E.S.T. i EPISute

AM-2201 posiada wysoki współczynnik bioakumulacji, bardzo małą rozpuszczalność w

wodzie, a tym samym dużą w tłuszczach (podobnie jak większość syntetycznych
kannabinoidów) oraz wysoki współczynnik podziału (może zachodzić akumulacja w
organizmie). Oszacowana dawka śmiertelna LD50 wynosi 7,2 mg/kg m.c.. Może powodować
mutagenność.

36
 5. Literatura

Cayman chemical - product information.

Caroll F.I., Lewin A.H., Mascarella S.W., Seltzman H.H., Reddy P.A., Designer drugs: a
medicinal chemistry perspective. Ann. N.Y. Acad. Sci. ISSN 0077-8923.
Hyde J.F., Browning E., Adams R., Synthetic homologs of D,L-ephedrine. J. Am. Chem.
Soc., 1928, 50, 2287-2292.
Kavanagh, P., Grigoryev, A., Savchuk, S., Formanovsky A., UR-144 in products sold via
Internet: Identification of related compounds and characterization of pyrolysis.
Testing and Analysis, 2013.
Kostkowski, W., Kubikowski, P. Farmakologia. Państwowy Zakład Wydawnictw
Lekarskich, Warszawa 1991.
Maheux, Ch.R., Copeland, C.R., Chemical analysis of two new designers drugs:
buphedrone and pentedrone. Drug Testing and Analysis, 2011.

NicDaéid, N., Meier-Augenstein, W., Kemp, H.F., Sutcliffe O.B., Using Isotopic
Fractionation to link precursor to product in the synthesis of (±)-mephedrone: A
new tool for Combating “legal high” drugs. Analytical Chemistry, 2012, 84, 8691-
8696.
Nikonorov, M., Urbanek-Karłowska B., Toksykologia żywności, Państwowy Zakład
Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1987.
Seńczuk W. (red.), Toksykologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002.
Silverman, R. B. Chemia organiczna w projektowaniu leków. Wyd. Naukowo-Techniczne,
Warszawa 2004.
http://www.doping-prevention.sp.tum.de/pl/substances-and-methods/cannabinoids
/cannabinoids.html.
Ustawa z dnia 29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz. U. z 2012 r., poz.
124).
Zuba D., Adamowicz P., Byrska B., Detection of buphedrone in biological and non-
biological material – Two case reports. Forensic Science International, 2013, 227,
15-20.

37
 ZAŁĄCZNIK 1
Tabela 1. Środki zastępcze zidentyfikowane przez Państwową Inspekcję Sanitarną wraz z obliczonymi w programie EPI Suite
właściwościami fizykochemicznymi warunkującymi toksyczność substancji
Masa molowa, Współczynnik Temperatura Prężność Rozpuszczalność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS
g/mol podziału, - wrzenia, °C par, mmHg mg/l
O
NH
BUFEDRON CH3 408332-79-6 177,25 2,34 268,49 6,18 · 10-3 5819
CCC(C(=O)c1ccccc1)NC
CH3

PENTEDRON NH
CH3 879559-95-1 191,28 2,83 284,55 4,41 · 10-3 1890
O=C(C(CCC)NC)c1ccccc1

CH3
CH3
HN

IZO-PENTEDRON O
- 191,28 2,14 284,55 2,13 · 10-3 7368
CNC(C(=O)CCC)c1ccccc1

CH3

O
BREFEDRON NH
CH3 486459-03-4 242,12 2,74 294,44 8,33 · 10-4 1223
O=C(c1ccc(Br)cc1)C(C)NC
CH3
Br

O
ETKATYNON NH CH3
51553-17-4 177,25 2,34 268,49 6,18 · 10-3 5819
O=C(c1ccccc1)C(NCC)C
CH3
 Masa molowa, Współczynnik Temperatura Prężność Rozpuszczalność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS
g/mol podziału, - wrzenia, °C par, mmHg mg/l
O
ETYLON
O NH
1112937-64-0
221,26 2,40 327,30 8,50 · 10-5 3076
CC(NCC)C(=O)c1ccc2OCOc2c1
CH3 CH3
O
NH CH3
H3C
3,4-DMMC
H3C
O 1081772-06-6 191,28 2,94 284,54 1,6 · 10-3 1515
Cc1ccc(C(=O)C(C)NC)cc1C
H3C
O
O
MDPBP
N CH3 275,35 3,97 374,03 2,43 · 10-6 70,24
CCCC(N1CCCC1)C(=O)c2ccc3OCOc3c2 O 24622-60-4

O
pMPPP
N
28117-80-8 217,31 3,48 313,16 2,22 · 10-6 389,5
O=C(C(C)N1CCCC1)c2ccc(C)cc2
CH3
H3C

H3C CH3

UR-144 CH3
N
CH3 1199943-44-6 311,47 6,79 404,61 2,93 · 10-7 1,69 · 10-2
CCCCCN1C=C(C2=CC=CC=C21)C(=O)C3C(C3(C)C)(C)C O

H3C

2
 Masa molowa, Współczynnik Temperatura Prężność Rozpuszczalność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS
g/mol podziału, - wrzenia, °C par, mmHg mg/l
CH3
H3C
O
H3C
H3C

5F-UR-144 N
1364933-54-9 329,46 6,73 405,74 2,70 · 10-7 1,48 · 10-2
FCCCCCn3c2ccccc2c(c3)C(=O)C1C(C)(C)C1(C)C

N
AM-2201
335161-24-5 359,45 6,84 496,56 3,76 · 10-10 6,11 · 10-4
c1ccc2c(c1)cccc2C(=O)c3cn(c4c3cccc4)CCCCCF

A-834,735 N
895155-57-4 339,48 5,83 436,11 2,65 · 10-8 7,46 · 10-2
CH3
C4COCCC4Cn(c3)c2ccccc2c3C(=O)C1C(C)(C)C1(C)C CH3

O
CH3
H3C

2-DPMP
NH
c1c(cccc1)C(c2ccccc2)C3NCCCC 519-74-4 251,37 4,43 368,76 4,83 · 10-6 38,83

3
 Masa molowa, Współczynnik Temperatura Prężność Rozpuszczalność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS
g/mol podziału, - wrzenia, °C par, mmHg mg/l

APICA (JWH-018 adamantyl karboksyamid)

O
1345973-50-3 364,54 6,84 527,49 3,91 · 10-11 7,22 · 10-3
O=C(NC23CC1CC(CC(C1)C2)C3)c5cn(CCCCC)c4ccccc45 N
NH
CH3

APINACA
1345973-53-6 362,52 6,67 532,52 2,64 · 10-11 1,01 · 10-2
HN CH3
C3C4CC2CC3CC(C4)(C2)NC(=O)c(nn1CCCCC)c5c1cccc5 N
N
O
O
α-PVP N

14530-33-7 245,37 4,46 339,06 3,59 · 10-5 39,83

CCCC(C(=O)c1ccc(C)cc1)N2CCCC2
H3C
CH3
HO

PIRYDOKSYNA
N 65-23-6 169,18 -0,56 348,48 1,18 · 10-7 2,82 · 105
CC1=NC=C(C(=C1O)CO)CO HO
HO CH3

OLEAMID CH3

301-02-0 281,49 6,48 414,63 1,56 · 10-7 4,59 · 10-2

O=C(N)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC

O
NH2

CH3
H3C
LIDOKAINA
NH N
CH3 137-58-6 234,34 1,66 386,83 1,73· 10-5 237,7
O=C(Nc1c(C)cccc1C)N(CC)CC
O
CH3

4
 Masa molowa, Współczynnik Temperatura Prężność Rozpuszczalność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS
g/mol podziału, - wrzenia, °C par, mmHg mg/l
CH3
O N N
KOFEINA
2-08-1958 194,19 0,16 430,85 7,33· 10-9 2,63 · 103
C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12 N
H3C N

O CH3
N
NIKOTYNA
5-11-1954 162,24 -0,07 247,51 1,73· 10-5 7,22 · 10-3
N
CN1CCCC1C2=CN=CC=C2
H3C

5
 ZAŁĄCZNIK 2
Tabela 1. Środki zastępcze zidentyfikowane przez Państwową Inspekcję Sanitarną wraz z oszacowanymi wartościami toksyczności
ostrej, rozwojowej, bioakumulacji oraz mutagenności przy użyciu modelu T.E.S.T.
Toksyczność ostra Toksyczność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS Bioakumulacja Mutagenność Uwagi
(LD50), mg/kg m.c. rozwojowa
O
Może
NH
BUFEDRON CH3 powodować
408332-79-6 1762,35 tak 7,90 nie
toksyczność
CCC(C(=O)c1ccccc1)NC rozwojową
CH3

O
NH Może
PENTEDRON
powodować
CH3 879559-95-1 2013,06 tak 13,26 nie
toksyczność
O=C(C(CCC)NC)c1ccccc1
rozwojową
CH3
CH3
HN
O
Może
IZO-PENTEDRON
powodować
- 1050,94 tak 9,86 nie
toksyczność
CNC(C(=O)CCC)c1ccccc1
rozwojową

CH3

O
Może
BREFEDRON NH powodować
CH3 486459-03-4 465,21 tak 16,84 nie
toksyczność
O=C(c1ccc(Br)cc1)C(C)NC
CH3 rozwojową
Br

O
ETKATYNON NH CH3
51553-17-4 1029,61 nie 7,07 nie
O=C(c1ccccc1)C(NCC)C
CH3

6
 Toksyczność ostra Toksyczność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS Bioakumulacja Mutagenność Uwagi
(LD50), mg/kg m.c. rozwojowa
O
ETYLON
O NH
1112937-64-0
594,49 nie 10,09 nie
CC(NCC)C(=O)c1ccc2OCOc2c1
CH3 CH3
O
NH CH3
H3C
Może
3,4-DMMC
H3C powodować
O 1081772-06-6 526,30 tak 12,46 nie
toksyczność
Cc1ccc(C(=O)C(C)NC)cc1C
rozwojową
H3C
O
O
MDPBP Może
powodować
N CH3 951,04 tak 21,69 nie
CCCC(N1CCCC1)C(=O)c2ccc3OCOc3c2 O 24622-60-4 toksyczność
rozwojową

O
pMPPP
N
28117-80-8 639,00 nie 20,63 nie
O=C(C(C)N1CCCC1)c2ccc(C)cc2
CH3
H3C

H3C CH3

UR-144 CH3
N 2730,98 nie 125,24 nie
CH3 1199943-44-6
CCCCCN1C=C(C2=CC=CC=C21)C(=O)C3C(C3(C)C)(C)C O

H3C

7
 Toksyczność ostra Toksyczność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS Bioakumulacja Mutagenność Uwagi
(LD50), mg/kg m.c. rozwojowa
CH3
H3C
O
H3C
H3C

5F-UR-144 N
1364933-54-9 3063,19 nie 284 nie
FCCCCCn3c2ccccc2c(c3)C(=O)C1C(C)(C)C1(C)C

N
AM-2201 Może
335161-24-5 215,94 nie 125,84 tak powodować
c1ccc2c(c1)cccc2C(=O)c3cn(c4c3cccc4)CCCCCF mutagenność

Może
A-834,735 N
powodować
895155-57-4 1301,22 tak 157,95 nie
CH3 toksyczność
C4COCCC4Cn(c3)c2ccccc2c3C(=O)C1C(C)(C)C1(C)C CH3 rozwojową
O
CH3
H3C

2-DPMP
NH
c1c(cccc1)C(c2ccccc2)C3NCCCC 519-74-4 649,75 nie 176,65 nie

8
 Toksyczność ostra Toksyczność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS Bioakumulacja Mutagenność Uwagi
(LD50), mg/kg m.c. rozwojowa

APICA (JWH-018 adamantyl karboksyamid)

O
1345973-50-3 341,38 nie 106,28 nie
O=C(NC23CC1CC(CC(C1)C2)C3)c5cn(CCCCC)c4ccccc45 N
NH
CH3

APINACA
1345973-53-6 419,39 nie 106,28 nie
HN CH3
C3C4CC2CC3CC(C4)(C2)NC(=O)c(nn1CCCCC)c5c1cccc5 N
N
O
O
α-PVP N

14530-33-7 984,53 nie 67,71 nie

CCCC(C(=O)c1ccc(C)cc1)N2CCCC2
H3C
CH3
HO
Może
PIRYDOKSYNA
N
powodować
65-23-6 5660,35 tak 1,62 nie
toksyczność
CC1=NC=C(C(=C1O)CO)CO HO rozwojową
HO CH3

Może
OLEAMID CH3
powodować
301-02-0 4029,88 tak 21,82 nie
toksyczność
O=C(N)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC
rozwojową
O
NH2

CH3
H3C Może
LIDOKAINA
NH N
powodować
CH3 137-58-6 1650,91 tak 13,94 nie
toksyczność
O=C(Nc1c(C)cccc1C)N(CC)CC
rozwojową
O
CH3

9
 Toksyczność ostra Toksyczność
Nazwa handlowa Wzór strukturalny Nr CAS Bioakumulacja Mutagenność Uwagi
(LD50), mg/kg m.c. rozwojowa
CH3
O N N Może
KOFEINA
powodować
2-08-1958 278,14 tak 0,98 nie
N toksyczność
C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12
H3C N rozwojową

O CH3
N
Może
NIKOTYNA
powodować
5-11-1954 1018,97 tak 8,08 nie
N toksyczność
CN1CCCC1C2=CN=CC=C2
rozwojową
H3C

10
 ZAŁĄCZNIK 3
Przykładowy wydruk z programu T.E.S.T. i EPISuite

Predicted Oral rat LD50 for C12H17NO_1369077430577

from Consensus method
Prediction results
Endpoint Experimental value Predicted value
Oral rat LD50 -Log10(mol/kg) N/A 2,26
Oral rat LD50 mg/kg N/A 1050,94

Individual Predictions
Test chemical
Predicted value
Method
-Log10(mol/kg)
Hierarchical clustering 2,32
FDA 2,47
Nearest neighbor 1,99

Descriptor values for test chemical

Predictions for the test chemical and for the most similar
chemicals in the external test set
If similar test set chemicals were predicted well relative to the entire test set, one
has greater confidence in the predicted value.

Test set
MAE*
chemicals

Entire set 0,43

Similarity
0,36
coefficient ≥ 0.5
*Mean absolute error in -
Log10(mol/kg)

Similarity Experimental value Predicted value

CAS Structure
Coefficient -Log10(mol/kg) -Log10(mol/kg)

C12H17NO_1369077430577
N/A 2,26
(test chemical)

7492-37-7 0,70 1,67 1,88

299-42-3 0,68 2,44 2,01

5412-64-6 0,64 2,69 2,39

2
10137-87-8 0,58 2,62 2,36

90-42-6 0,54 1,56 2,35

120-45-6 0,52 1,54 1,82

125-64-4 0,50 2,33 2,09

Predictions for the test chemical and for the most similar
chemicals in the training set

3
If the predicted value matches the experimental values for similar chemicals in
the training set (and the similar chemicals were predicted well), one has greater
confidence in the predicted value.

Test set
MAE*
chemicals

Entire set 0,34

Similarity
0,36
coefficient ≥ 0.5
*Mean absolute error in -
Log10(mol/kg)

Similarity Experimental value Predicted value

CAS Structure
Coefficient -Log10(mol/kg) -Log10(mol/kg)

C12H17NO_1369077430577
N/A 2,26
(test chemical)

134-49-6 0,61 2,68 2,35

583-03-9 0,59 1,48 2,06

4
14765-30-1 0,59 1,81 1,96

89-80-5 0,57 2,49 1,68

40552-84-9 0,57 1,58 1,96

5465-00-9 0,57 2,33 2,15

2782-40-3 0,57 1,54 1,99

42013-48-9 0,55 2,60 2,24

54063-25-1 0,55 2,51 2,59

2431-96-1 0,53 2,36 2,07

5
6
7