Hepatotoksyczność erytromycyny

1.Zwykle u dorosłych, rzadko u dzieci

2.Częstość nieznana, ale max 1:1000
3.Leczenie ponad 10 dni
4.Często przebiega jak ostre zapal.pęcherzyka
5.Szybki nawrót po powtórnym podaniu
6.Czasem długotrwała, ale zwykle pełny powrót do
zdrowia.\

Interakcje makrolidów
Powinowactwo do CYP3A4(v.Rosensteil,1995)

Gr. 1.Powinowactwo wysokie

Interakcje b.prawdopodobne
Erytromycyna
Troleandomycyna

Gr.2 Powinowactwo mniejsze -

Interakcje mniej prawdopodobne .
Klaritromycyna
Roksytromycyna

Gr.3. Związki nie inaktywujące CYP3A4

Interakcji brak.
Azitromycyna
Diritromycyna
Spiramycyna

Farmakokinetyka makrolidów
 Antybiotyk Cmax Tmax T1/2 AUC EBA Vd
(mg/l) (h) (h) (mg/l/h) (%) (l)
Erytromycyna (500) 2.00 3.7 2.0 7.7 35 40-80
Erytromycyna- 2.23 2.6 3.0 12.3
acistrat(400)
Roksytromycyna(300) 10.8 1.6 11.9 116.9 50-60 30-50
Klaritromycyna(400) 2.1 1.7 4.7 17 55 100-150
Azitromycyna 0.4 2.0 40 45 37 1500

Aktywność przeciwbakteryjna makrolidów wobec

wybranych drobnoustrojów oddechowych

Erytro- Roksytro- Klaritro- Azitro- Spira-

mycyna mycyna mycyna mycyna mycyna
Staph. 0.1-1 0.1-2 0 0.125 0.25-1 0.25-1
aureus
Str. 0.01-0.25 0.06-0.25 <0.0625 0.03-0.1 0.1-0.2
pyogenes
Str. 0.01-0.25 0.03-0.16 <0.0625 0:01-0.25 0.01-4
pneumoniae
H. influenzae 0.5-6 0.5-16 4-16 0.25-2 2-8
Chlamydia 0.006-6 0.02-0.25 0.008 0.12 0.5
trachomatis
Mycoplasma <0.01 <0.01 <0.01-0.5 <0.01 0.5
pneumoniae
Zmodyfikowane, na podst.bazy danych Micromedex (1998), A.J.Bryskier (red):Macrolides (1994) oraz
Lambert i O'Grady,Antybiotyki i Chemioterapia(1994)

Makrolidy - podział
12-członowe
Metmycyna
Neometmycyna
Litoryna
14-członowe
Naturalne
Erytromycyna A-F
Oleandomycyna
Sporeamycyna
Półsyntetyczne
Klaritromycyna
Roksytromycyna
Dawercyna
Diritromycyna
Fluritromycyna
15-członowe (azalidy)
Azitromycyna
16-członowe
Naturalne
Josamycyna
Kitasamycyna
Spiramycyna
Midekamycyna
Półsyntetyczne
Rokitamycyna
Miokamycyna
17-członowe
Lankacydyna
Kolorem czerwonym zaznaczono leki dostępne w Polsce

Makrolidy

Zalety:
działanie na "atypowe" patogeny

Wady:
Szybkie narastanie oporności
Oporność krzyżowa
lnterakcje

Oporność na makrolidy

l. Typ MLSB
przyłączenie dwu grup metylowych do adeniny (geny erm -
erythromycin resistance methylase)

Konstytutywna : makrolidy, linkosamidy, streptograminy

Indukowalna: tylko makrolidy 14 i 15 członowe.

2.Aktywne usuwanie antybiotyku ( typ msrA i mefe)

mechanizm mało swoisty, wypompowuje wiele związków.

3. Oporność enzymatyczna
fosfotransferaza
glikozylotransferaza
esteraza
mechanizm mało aktywny wobec 16 członowych

4. Zmiana struktury białka w podj. 50S

Oporność wysokiego stopnia na erytromycynę, niekiedy
również na inne makrolidy i linkosamidy

Podstawowe działania niepożądane makrolidów

1.Hepatotoksyczność -
2.Dolegliwości żołądkowo-jelitowe
3. Ototoksyczność (w niewydolności nerek, rzadko)
4.Zaburzenia przewodnictwa-( szybki bolus dożylny)

Częstość niepożądanych działań makrolidów

Erytro Roksytro Klaritro

Przewód pokarmowy 14.0% 5% 7.6%
Metabolizm/odżyw. 2.9% 2.6%
Ból głowy 1-5%
Układ nerwowy 0.9% 0.5% 1.5%
Skóra/przydatki 1.2% 1.0% 0.6%
ŁĄCZNIE 19.0% 15.7% 5.2%

Najmniejsze stężenia hamujące (mg/l)

ważniejszych makrolidów dla wybranych bakterii
(zmodyfikowane, wg W.Hryniewicz i J.Meszaros, Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń)
Erytro- Azitro- Klaritro- Spira-
mycyna mycyna mycyna mycyna
Bakterie Gram(+)
Str. pyogenes 0.03-0.2 0.05-0.4 0.01-0.2 0.05->64
Str. pneumoniae (penS) 0.02-0.1 0.12-0.16 0.015-0.06 0.03->64
Str. pneumoniae (penI) 0.06->32 0.125-16 0.03-8.0
Str. pneumoniae (penR) 0.12->64 0.06->64
Str. agalactiae 0.03-0.06 0.06-0.1 0.06 0.25-64
Staph. aureus (MS) 0.25 0.8-2.0 0.12-0.16 0.25-16
Staph. aureus (MR) >128 >128 >128 >64
Bakterie Gram(-)
Haemophilus influenzae 4.0-8.0 0.5-2.0 4.0-16.0* 4-64
Moraxella catarrhalis 0.25-0.5 0.06-0.16 0.25 1-4
Legionella 0.25-2.0 0.50-2.0 0.25-0.50
pneumophila
Inne
Chlamydia trachomatis 0.128 0.25 0.008
Chlamydia pneumoniae 0.06-0.12 0.1-0.5 0.01-0.10
Mycopl. pneumoniae 0.004-0.01 <0.01 0.008-0.5
Helicobacter pylori 0.25 0.25 0.03
*
Nie uwzględniono aktywności 14-OH- klaritromycyny
penS, penI, penR: - wrażliwy, umiarkowanie wrażliwy i oporny na benzylpenicylinę
MS, MR: wrażliwy lub oporny na meticylinę

Niektóre interakcje makrolidów

1.Zwalnianie metabolizmu

Alfentanil
Bromokryptyna
Karbamazepina
Cyklosporyna
Disopiramid
Felodipina
Prednizolon
Teofilina
Kofeina
Terfenadyna
Triazolam
Warfaryna

Inne
Digoksyna Wzrost stężenia
Midazolam
Lowastatyna rabdomioliza
Ergotamina zwiększenie biodostępności

Podstawowe działania niepożądane makrolidów

1.Hepatotoksyczność -
2.Dolegliwości żołądkowo-jelitowe
3. Ototoksyczność (w niewydolności nerek, rzadko)
4.Zaburzenia przewodnictwa-( szybki bolus dożylny)