Professional Documents
Culture Documents
Fenotipus Variaciok Egy CNC Csaladban
Fenotipus Variaciok Egy CNC Csaladban
Absztrakt
A Carney-komplex egy ritka, autoszomális domináns betegség, amelyet több endokrin neoplasztikus
szindróma kísér. A PRKAR1A gén mutációiról nemrégiben számoltak be a Carney-komplex okaként,
de a genotípus-fenotípus korrelációk nagymértékben eltérnek. Egy 15 éves, alacsony termetű japán
férfi (1. eset) Cushing-szindróma gyanújával kereste fel kórházunkat. A biokémiai vizsgálatok
kortikotropin-független Cushing-szindrómára utaltak. A komputertomográfia többszörös kétoldali
mellékvesedaganatot mutatott ki, és kétlépcsős részleges mellékvesekéreg-eltávolítást végeztek. A
patológiai leletek primer pigmentált noduláris mellékvesekéreg-betegséget (PPNAD) mutattak ki. A
betegnél jellegzetes foltos bőrpigmentáció is megfigyelhető volt. E jellemzők alapján a betegnél
Carney-komplexust diagnosztizáltak. A családtagok kaszkádszűrését elvégezték, és az anyánál (2.
eset) és az idősebb testvérnél (3. eset) Carney-komplexet diagnosztizáltak. A 2. esetnél cardialis
myxoma, akromegália, foltos bőrpigmentáció és emlő myxoid fibroadenoma volt kimutatható. A 3.
esetnél gigantizmus, foltos bőrpigmentáció és pajzsmirigycsomók voltak. Az 1. és 2. eset
célgénvizsgálata ugyanazt az új mutációt mutatta ki a PRKAR1A génben (c.503G>T, p.Gly168Val). Ezt a
mutációt több in silico elemzéssel patogén variánsként jelezték előre. Itt egy olyan Carney-
komplexusos esetekből álló családot mutatunk be, amelyben egy új PRKAR1A patogén variáns
található, és az egyes eseteken belül különböző klinikai fenotípusokat mutatnak. Ezekben az
esetekben a Carney-komplex néhány specifikus fenotípusa, mint például a pigmentációs
rendellenességek, a myxomák és a PPNAD fontos támpontok a diagnózis és a prognosztikai tényezők
szempontjából. A klinikusoknak fontolóra kell venniük a további vizsgálatot a Carney-komplex
specifikus fenotípusú betegek esetében.
Bevezetés
2000-ben azonosították a PRKAR1A génmutációt, amely a CNC-betegek > 60%-áért felelős tényező
(Kirschner és mtsai. 2000; Sahut-Barnola és mtsai. 2010). A fenotípus-genotípus korreláció egy részét
ezzel a génnel tisztázták (Takano és mtsai. 2009). A genotípus-fenotípus korreláció azonban CNC
esetekben továbbra sem ismert. A CNC fenotípusa például a PRKAR1A gén azonos mutációjával
rendelkező betegek között eltérhet, még ugyanazon család tagjain belül is (Bertherat és mtsai. 2009;
Bouys és Bertherat 2021). Ezért a CNC-ket a klinikai gyakorlatban nehéz diagnosztizálni.
Itt egy olyan családról számolunk be, amely a PRKAR1A gén új mutációja mellett jelentősen eltérő
CNC-fenotípust mutatott. Ha olyan patognomonikus tünetek, mint a foltos bőrpigmentáció, a
myxoma és a PPNAD jelen vannak, a CNC lehetséges diagnózisát a klinikusoknak mérlegelniük kell.
Az eset bemutatása
1. eset
Egy 15 éves, alacsony termetű japán serdülő (1. eset) kereste fel kórházunkat CS gyanúja miatt. A
tüneteket 2 évvel korábban észlelte. Magassága 147,0 cm [-3,9 szórás (SDS)], testsúlya 47,2 kg volt a
felvételkor. A CS jellegzetességeit mutatta, beleértve a holdarcot, a bivalypúpot, a súlygyarapodást és
a bőr alatti purpurát. A biokémiai adatok a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely napszakos
ingadozásának elvesztését mutatták, szupprimált ACTH-szintekkel (plazma ACTH- és kortizolszintek: <
1,0 pg/ml és 26,3 µg/dl reggel, illetve < 1,0 pg/ml és 28,4 µg/dl késő este). Az 1 mg-os dexametazon
szuppressziós teszt (DST) magas kortizolszintet mutatott (26,1 µg/dl). A vizelettel történő 24 órás
kortizolkiválasztása 1810 µg/nap volt. A komputertomográfia (CT) és a mágneses rezonanciás
képalkotás (MRI) többszörös kétoldali mellékveseadenomát mutatott ki (1A-C ábra). A 131I-
adoszterollal végzett mellékvese-szcintigráfia kétoldali mellékvesefelvételt mutatott (1D ábra).
Hipofízis, szív- vagy pajzsmirigydaganat nem volt. Ezen adatok alapján kétoldali többszörös
mellékveseadenomák miatt CS-t diagnosztizáltak nála, és 1000 mg metyrapont adtak neki. A kétoldali
kortizoltermelő adenomák miatt a beteggel és családjával megbeszéltük a terápiás lehetőségeket.
Különösen aggódtak a beteg halálozása miatt a kétoldali mellékvesekéreg-eltávolítás utáni
posztoperatív mellékvesekéreg-elégtelenség miatt, ahogyan arról korábban beszámoltunk
(Ragnarsson és mtsi. 2019). Ezt figyelembe véve 15 éves korában a jobb mellékvese laparoszkópos
részleges mellékvesekéreg-eltávolítását végezték el. A jobb mellékvese laterális oldalát, beleértve a
legnagyobb tumort (kb. 16 mm átmérőjű), reszekáltuk a központi véna és a mellékvese funkciójának
megőrzése érdekében. Makroszkóposan a megkímélt ipsilaterális mellékvesében kis tumorokat
találtak. A bal mellékvese további másodlagos részleges mellékvesekéreg-eltávolítását 16 éves
korában végezték el, mivel az első műtét után a kortizolszekréció nem normalizálódott kellőképpen
(kortizolszint 1 mg-DST után 12,1 µg/dl; 24 órás kortizol-kiválasztás a vizelettel 202 µg/nap). A
második műtéten a mellékvese cranialis oldala makroszkóposan épnek tűnt. Ezért a laterális és
caudalis részeket a centrális véna megőrzése mellett reszekálták, bár a szövetfelszín szélén néhány
makroszkópos pigmentált mikronodulát találtak. A PPNAD diagnózisát a mellékvesék vizsgálata
alapján patológiailag megerősítették (2A, B ábra). A másodlagos műtétet követően tünetei
mellékvesekéreg-elégtelenség nélkül csökkentek. Ezt követően 20 éves korára elérte a 153,0 cm (-2,4
SDS) végleges testmagasságot (célmagasság 169,0 cm; apai testmagasság 165,0 cm, anyai
testmagasság 160 cm) (Barstow és Rerucha 2015), viszonylag kontrollált kortizolkiválasztással
[kortizolszint 1 mg-DST után 8,2 µg/dl (egy hónappal a másodlagos műtét után) és 10,3 µg/dl (négy
évvel a másodlagos műtét után)]. A korábbi beszámolóra (Matsunaga és mtsai. 2021) hivatkozva, az
Eclipse kezeléstervező rendszer 13.6-os verziójával (Varian California, USA) végzett mellékvese CT-
volumetria (2C-F ábra) csökkent mellékvese-térfogatot mutatott (műtét előtt 3,7 ml és 7,8 ml; műtét
után 0,4 ml és 3,4 ml; 89,2%-os és 56,4%-os csökkenés a jobb és a bal mellékvesében).
2. eset
A 2. esetnél foltos bőrpigmentáció, ductalis emlőadenoma, bal pitvari myxoma (3A. ábra) és
akromegália mutatkozott, magas inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) és GH szintekkel [413 ng/ml
(+5,7 SDS) és 15,7 ng/ml]. A 75 g-os orális glükóztolerancia-teszt (OGTT) el nem nyomott GH-szinteket
mutatott ki (GH nadir; 12,2 ng/ml 90 percben), és az agyalapi mirigy MRI egy mikrohipofízis
adenomát mutatott ki, amely az agyalapi mirigyszárat balra tolja (3B ábra). Először a szívizom
myxoma sebészi reszekcióját végezték el. Ezt követően akromegália miatt transzszfenoidális
hipofízisműtétet (TSS) végeztek. A GH-szuppresszió hiánya OGTT-ben (GH nadir; 1,28 ng/ml 90
percben) azonban a műtét után is fennállt. Ezt követően további műtétet javasoltunk, de ő
elutasította. Ezért az akromegália terápiájaként szomatosztatin-analógokat (SSA) javasoltunk. Az SSA-
kezelést azonban gazdasági korlátok miatt elutasította, és további kezelést beszéltünk meg, aminek
eredményeképpen a kabergolin adagolására esett a választás, tájékozott beleegyezéssel. A
cabergolin-kezelést 0,25 mg/hét dózisban kezdtük meg.
3. eset
A 3. eset 13 éves korától felismerte a magasság növekedését. Tizenhat éves korában 195,0 cm (+3,6
SDS) volt, amikor először találkoztunk vele a járóbeteg-szakrendelésen. Őt is megvizsgáltuk a CNC
valószínűsége miatt proband diagnózis miatt. Az ultrahangvizsgálat nem mutatott ki szívizomzatot, de
az agyalapi mirigy MRI-je agyalapi mirigydaganatot (4 × 9 × 4 mm, 4. ábra) mutatott ki. A betegnek
foltos bőrpigmentációja és pajzsmirigycsomói is voltak. A laboratóriumi adatok magas IGF-1- és GH-
szintet [780 ng/ml (+3,8 SDS), illetve 6,8 ng/ml] és a GH-szuppresszió hiányát mutatták az OGTT-ben
(GH nadír; 6,4 ng/ml 60 perc alatt), bár más akromegáliás fenotípust, például lágyrészek
megvastagodását, cukorbetegséget, magas vérnyomást és alvási apnoe-szindrómát nem mutatott.
Ezen adatok alapján a betegnél GH-szekretáló hipofízisadenoma miatt gigantizmust diagnosztizáltak,
és TSS-t végeztek. Mivel az OGTT-ben mért GH-nádírja a műtét után nem normalizálódott (GH-nádír;
3,3 ng/ml 30 perc alatt), négyhetente 20 mg octreotid hosszú hatású felszabadulását folytatták.
Anyagok és módszerek
Hozzájárulás a közzétételhez
A betegektől (1., 2. és 3. eset) tájékoztatást követően írásbeli hozzájárulást kaptunk a jelen
esettanulmányban szereplő publikációhoz és képekhez.
Eredmények
A PRKAR1A gén 5. exonjában (c.503G>T, p.Gly168Val) mindkét esetben új heterozigóta mutációt
azonosítottak (5. ábra). Ezt a PRKAR1A gént érintő mutációt in silico elemzésekkel patogén
variánsként azonosították (3. táblázat). Ez a mutáció a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP)-kötő
domén A-ban található.
Tárgyalás
Leírunk egy CNC családot, amelyben a PRKAR1A gén új mutációja található. Érdekes módon az egyes
fenotípusok jelentősen eltértek egymástól.
Ami a genetikai meglátásokat illeti, a CNC-k > 60%-a mutációt mutat a PRKAR1A génben (Kirschner és
mtsai. 2000). Több mint 125 PRKAR1A patogén mutációt jelentettek
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?gr=0&term=PRKAR1A[gén]). A PRKAR1A-t érintő inaktiváló
mutációk a tumorszuppresszív funkció hiánya révén tumor kialakulását okozzák, különösen a
mellékvesekéreg csomókban (Groussin és mtsai. 2005; Bertherat és mtsai. 2009; Sahut-Barnola és
mtsai. 2010). Egy másik vizsgálatban a PRAKAR1A gén in-frame deléciója, beleértve az 5. exont is, a
katalitikus alegységekhez való hibás kötődésű fehérjék kifejeződését eredményezte, ami az enzim
fokozott aktivitását eredményezte glükokortikoidok előállítására (Bataille és mtsai. 2014). Ez az 5.
exonban található cAMP-kötő domén A fontosságára utal, ahogyan az 1. és 2. esetben is.
Mindazonáltal a genotípus-fenotípus korreláció a CNC-ben továbbra is tisztázatlan, mivel a PRKAR1A
azonos mutációja fenotípusos variabilitást mutat, még ugyanabban a családban is (Bertherat és
mtsai. 2009). Ez megnehezítheti a CNC diagnózisát a klinikai gyakorlatban.
Összefoglalva, egy olyan családról számolunk be, ahol a CNC-t a PRKAR1A gén új mutációja kísérte.
Fenotípusuk a családtagok között is eltérő volt. Annak érdekében, hogy elkerüljék a CNC-esetek
diagnosztizálásának elmulasztásárt, az orvosoknak ébernek kell maradniuk a CNC patognomonikus
jeleire, mint például a szívizomzat, a foltos bőrpigmentáció és a PPNAD.