ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.

HỒ CHÍ MINH
BỘ MÔN MIỄN DỊCH – SINH LÝ BỆNH

ĐÁP ỨNG
MIỄN DỊCH THÍCH NGHI

Phạm Lê Duy, MD., PhD.

 MỤC TIÊU HỌC TẬP

1.Trình bày được động học của một đáp ứng miễn dịch
2.Mô tả được các bước hoạt hoá lympho T, các tín hiệu
cần và đủ trong hoạt hoá lympho T
3.Vai trò của các loại lympho T thừa hành
4.Mô tả được các bước hoạt hoá lympho B: phụ thuộc
hay không phụ thuộc lympho T
 NỘI DUNG

1. Cơ chế trình diện kháng nguyên trên MHC

2. Các bước hoạt hóa lympho T
3. Sự biệt hóa các loại lympho T CD4+ và T CD8+
4. Các bước hoạt hoá lympho B
ĐỘNG HỌC ĐƯMD
 ĐỘNG HỌC ĐƯMD

3
2
4
1

Thì đầu Thì 2

1. Pha tiềm ẩn (lag/latent phase)

2. Pha tăng theo cấp số nhân (log phase)
3. Pha bình ổn (plateau/steady phase)
4. Pha giảm sút (decline phase)
ĐỘNG HỌC ĐƯMD
 ĐỘNG HỌC ĐƯMD

ĐƯMD
THÌ 1 THÌ 2
Tính chất
Pha tiềm ẩn 1-2 tuần 3-5 ngày

Pha tăng theo CSN Tăng nhanh Tăng rất nhanh

DIỄN
TIẾN
Pha bình ổn 2-3 tuần Nhiều tháng-nhiều năm

Pha giảm sút Nhanh Từ từ

SỐ LƯỢNG Cao hơn thì 1 nhiều

Lớp kháng thể IgM >> IgG IgG, IgA, IgE

CHẤT
LƯỢNG
Ái lực với KN + +++
 QUÁ TRÌNH HOẠT HÓA LYMPHO T 1

1. Khởi hoạt đáp ứng 2

2. Nhận diện, trình diện kháng nguyên tại các cơ

3
quan lympho
3. Hoạt hóa, nhân dòng và biệt hóa lympho T
4. Tế bào T thừa hành sau khi được biệt hóa đi 4
vào máu
5. T thừa hành di chuyển đến nơi có KN 5
6. T thừa hành tiếp xúc với KN ở mô ngoại biên
6
7. Hoạt hóa T thừa hành
8. T thừa hành thực hiện chức năng
9. Hoạt hóa bạch cầu, thực bào và tiêu diệt VSV 7
10. T độc tế bào (CTL) tiêu diệt tế bào bị nhiễm
8

10
9
 TRÌNH DIỆN KN CHO T CELL

Tb tua gai bắt Tb tua gai Tb tua gai

giữ KN
chưa hoạt hoạt hoá
hoá
Hoạt hoá
Tb tua gai Chức năng chính Bắt giữ KN Trình diện
Da

KN
Biểu hiện thụ thể Nhiều Không có
Tb tua gai di Fc, mannose
chuyển đến
mô lympho Biểu hiện phân tử Không có/ít Nhiều
tham gia vào hoạt
hoá T cells (B7,
ICAM-1,VCAM-1,
Tb tua gai hoạt
IL-12)
hoá trình diện
Hạch lympho

KN cho Tb T sơ Thời gian bán huỷ ~ 10 giờ > 100 giờ

khai MHC-II
Số lượng MHC-II ~10# ~ 7 x 10#
 QUÁ TRÌNH HOẠT HÓA LYMPHO T

Bắt giữ
Trình diện KN Đáp ứng
KN

Hoạt hóa naive T:

nhân dòng và biệt
hóa thành T thừa
hành

T thừa hành giúp

hoạt hóa hệ MDBS
(MD tế bào)

T thừa hành giúp

hoạt hóa B cell sản
xuất kháng thể
(MD dịch thể)
 TRÌNH DIỆN KN CHO LYMPHO T
Các
Các protein Thoái giáng peptide Tải các Phức hợp peptide-
được sản protein bằng được peptide MHCI được biểu
xuất nội bào proteasome đưa vào lên MHC-I hiện trên bề mặt Tb
ER
Exocytic
Virus
vesicle

Các protein
của virus
Peptide

Nucleus
Ubiquitination

Phagosome Proteasome 𝜷

MHC-I 𝜶 chain

Thực bào virus hay các tế bào nhiễm virus

Trình diện KN “nội sinh” trên phân tử MHC-I bởi APC

 TRÌNH DIỆN KN CHO LYMPHO T

Thực bào các Xử lý các protein Phức hợp

trong bóng Tổng hợp và vận Tải các peptide
protein ngoại peptide-MHCII
lai vào các endosome và chuyển MHC-II lên MHC-II trong
được biểu hiện
lysosome đến các endosme các lysosome
bóng nội bào trên bề mặt Tb

Trình diện KN trên phân tử MHC-II bởi APC

TRÌNH DIỆN KN CHO T CELL
 HOẠT HOÁ LYMPHO T

Để hoạt hoá T cell cần có 2 nhóm tín hiệu:

1. Tín hiệu đặc hiệu: KN trình diện trên MHC
• MHC-I-KN <----> TCR-CD8
• MCH-II-KN <----> TCR-CD4
2. Tín hiệu đồng kích thích:
• B7.1 (CD80)-CD28
• B7.2 (CD86)-CD28
Cytokine: IL-2
Các Cytokine gíup định hướng biệt hoá Th
Tín hiệu hỗ trợ:
• Phân tử kết dính: ICAM-1 – LFA-1; VCAM-1 – VLA-4
• CD40 – CD40 ligand
HOẠT HOÁ LYMPHO T

Các tín hiệu hoạt hoá T cell

HOẠT HOÁ LYMPHO T

Tương tác giữ T cell và dendritic cell

 HOẠT HOÁ LYMPHO T

Nhận diện KN Lympho T đáp ứng

Tế bào trình diện KN chưa
hoạt hóa (thiếu B7)

Không
ĐƯ/dung nạp
Tế bào trình diện KN
được hoạt hóa, biểu
hiện B7 T thừa
hành

Lympho T nhân
lên, biệt hóa
 HOẠT HOÁ LYMPHO T

Tb T được hoạt hóa

Tiết IL-2

Biểu hiện chuỗi IL-2Rα;

hình thành phức hợp ái
lực cao IL-2Rαβγ

Tb T nhân lên nhờ IL-2

 HOẠT HOÁ LYMPHO T

Tb T biểu hiện
Tb T nhận diện KN APC biểu hiện B7
CD40L, gắn với
(có hay không có và tiết cytokine,
CD40 trên bề mặt
biểu hiện B7) giúp hoạt hóa Tb T
APC, hoạt hóa APC
Tăng cường hoạt
hóa và tăng sinh
lympho T

Vai trò của CD40-CD40L: Lympho T hỗ trợ cho các Tb

trình diện KN (APC) biểu hiện B7, từ đó có thể tăng
cường hoạt hóa chính nó bởi các APC
 VAI TRÒ KHÁC NHAU CỦA T CD4+ VÀ CD8+

Tế bào sơ khai Tế bào thừa hành

(Naïve T cell) (Effector cell)

Trực tiếp tiêu

TCD8+ T độc diệt các tế bào bị
(CLT) nhiễm VSV

KN
APC
Cytokine Th1
- Hoạt hóa các Tb
miễn dịch khác bằng
TCD4+ Th2 các cytokine để
chúng tiêu diệt VSV
- Hoạt hoá lympho B
Th17
Hoạt hóa
Biệt hóa
BIỆT HOÁ T CD4+

Đề kháng Vai trò trong

Cytokine Tế bào đích
của vật chủ bệnh lý

Bệnh tự miễn
Viêm mạn

Ký sinh Dị ứng
trùng

Tác nhân
gây bệnh Bệnh tự miễn
ngoại bào
BIỆT HOÁ T CD4+ à Th1

Hoạt hoá ĐTB theo con

đường cổ điển, gây
viêm và tiêu diệt VSV
BIỆT HOÁ T CD4+ à Th2

Ký sinh trùng hay

dị ứng nguyên Nhân lên,
biệt hóa Đại thực bào

Sản xuất Hoạt hóa theo

kháng thể con đường khác
(Kháng viêm, lành
thương)

Ký sinh
trùng
Tb Mast phóng hạt Hoạt hoá
Tăng tiết nhầy ruột
eosinophil
BIỆT HOÁ T CD4+ à Th17
Vi khuẩn
Gr+, nấm

Nhân lên, biệt hóa

Bạch cầu và các Tb

cấu trúc mô

Peptide kháng
khuẩn

Viêm đáp ứng Tăng chức năng

neutrophil hàng rào biểu mô
 BIỆT HOÁ T CD8+ à CTL

Th tiết cytokine kích

thích T CD8 biệt hoá
thành CTL

Th giúp tăng cường

khả năng của APC để
biệt hoá CTL

CTL: cytotoxic T lymphocyte

 BIỆT HOÁ T CD8+ à CTL

Diệt Tb bởi perforin/granzyme

Apoptosis của
Tb đích

Perforin giúp tế bào

đích thực bào
granzyme
CTL giải phóng túi bào
tương vào khe MD

Diệt Tb bởi tín hiệu Fas-FasL

CTL, cytotoxic T lymphocyte

Apoptosis của TC, target cell
FasL trên CTL tương
Tb đích SG, secretory granule
tác với Fas trên Tb đích
 HOẠT HOÁ B CELL

- KN trình diện cho lympho B không cần qua xử lý.

- Lympho B nhận diện epitop trên bề mặt KN, thực
bào KN, xử lý KN và trình diện các epitop khác lên
bề mặt (MHC-II)
- Có 2 kiểu hoạt hoá lympho B:
• Không phụ thuộc thymus: không cần Th
• Phụ thuộc thymus: cần tế bào Th
 HOẠT HOÁ B CELL
Phụ thuộc T cell
Chuyển lớp KT, KT ái
lực cao, B trí nhớ,
tương bào đời sống dài

Không phụ thuộc T cell Chủ yếu IgM, ái lực

thấp, tương bào đời
sống ngắn

Các tín hiệu

khác
Sự khác nhau giữa hoạt hoá B cell
phụ thuộc thymus vs. không phụ thuộc thymus
 HOẠT HOÁ B CELL

- KN chưa đủ hoạt hoá B cell.

- Cần một tín hiệu nữa để hoạt
hoá B cell hoàn toàn: Bổ thể gắn
lên KN và gắn vào CR2 (CD21),
các PAMP của KN kích hoạt TLR
 HOẠT HOÁ B CELL

- KN không phụ thuộc thymus: KN có nhiều epitope

lặp lại (VD: LPS, dextran, ficoll), hoặc KN nhỏ nhưng
kết tụ lại với nhau (VD: protein aggregates) à gắn
vào nhiều BCR à hoạt hoá B cell (KN không phụ
thuộc T cell)
- KN phụ thuộc thymus: KN chỉ có 1 epitope (protein)
à chỉ duy trì sự sống của B cell, một mình nó không
có khả năng gây biệt hoá và nhân lên. (KN phụ
thuộc T cell)
 HOẠT HOÁ B CELL
Hoạt hoá B cell phụ thuộc thymus (T cell):
- T cell được hoạt hoá bởi KN được trình diện trên APC
- B cell thực bào KN, xử lý và trình diện lên bề mặt
- B cell nhận diện các epitope bề mặt, trong khi T cell nhận diện có
thể là các epitope giấu ở bên trong cấu trúc của phân tử KN.
 HOẠT HOÁ B CELL

B cell nhận diện epitope bề mặt,

thực bào KN, xử lý KN và trình
diện epitope peptide trên MHC-
II cho T cell. T cell từ đó giúp đỡ
cho sự hoạt hoá của B cell bằng
các cytokine, CD40-CD40L

Liên hệ: Hiện tượng hapten-tải

Các chất phân tử lượng nhỏ gắn
với protein mang, B cell nhận
diện hapten, T cell nhận diện
epitope trên protein tải
 HOẠT HOÁ B CELL

Tb Th biểu hiện Tb B được hoạt

Tb B tăng sinh
CD40L và tiết hoá bởi CD40-
và biệt hoá
cytokin CD40L và cytokine

Sự hoạt hoá B cell cần sự gắn kết CD40 ligand (của T cell)
lên CD40 (trên B cell), và các cytokine tiết ra từ T cell
(xem lại slide 18)
 HOẠT HOÁ B CELL

Sự chuyển lớp (isotype switching):

- CD40L-CD40 à B cell tổng hợp
activation induced deaminase (AID)
- Cytokines từ T helper cell:
• IFN-y (Th1, Tfh) à IgG
• IL-4 (Th2) à IgE
• TGF-b à IgA
 TÓM TẮT

1. ĐUMD Có 4 giai đoạn, thì 2 khác thì đầu

2. Trong hoạt hoá lympho T cần 2 nhóm tín hiệu
• Lympho T CD4+ hoạt hóa thành Th1, Th2, Th17 để hỗ
trợ các TBMD khác
• Lympho T CD8+ hoạt hóa thành T độc tế bào, trực tiếp
tiêu diệt các tế bào bị nhiễm
3. Hoạt hoá lympho B có thể phụ thuộc hay độc lập với
lympho T giúp đỡ
4. Cơ chế nhận diện hapten-tải: B cell và T cell nhận diện các
phần khác nhau
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
• Miễn dịch học, bộ môn Miễn dịch-Sinh lý bệnh,
trường đại học Y Hà nội, 2014
• Basic Immunology, A. Abbas, A. Lichtman, S.
Pillai, 5th edition, 2016
Feedback/comment/question?
please feel free to send email to
drduypham@ump.edu.vn