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Manuscrito aceptado

Variantes nutrigenéticas y riesgo cardiometabólico en mujeres con o sin diabetes

ges- tacional

Marica Franzago, Federica Fraticelli, Daniela Marchetti, Claudio Celentano,

Marco Liberati, Liborio Stuppia, Ester Vitacolonna

PII: S0168-8227(17)31697-2
DOI https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.01.001
Referencia: DIAB 7176

De próxima aparición en: Diabetes Research and Clinical Practice

Fecha de recepción: 21 de octubre de 2017

Fecha de revisión: 7 de diciembre de 2017
Fecha de aceptación: 2 de enero de 2018

Por favor cite este artículo como: M. Franzago, F. Fraticelli, D. Marchetti, C. Celentano, M. Liberati, L. Stuppia,
E. Vitacolonna, Variantes nutrigenéticas y riesgo cardiometabólico en mujeres con o sin diabetes gestacional,
Diabetes Research and Clinical Practice (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.01.001

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al contenido, y que se aplican todas las exenciones de responsabilidad legales que se aplican a la revista.
 1 Variantes nutrigenéticas y riesgo cardiometabólico en mujeres con o sin
2 Diabetes gestacional
3
4
5 Marica Franzago1 , Federica Fraticelli2 , Daniela Marchetti1,2 , Claudio Celentano2 , Marco Liberati2 ,
6 Liborio Stuppia1 , Ester Vitacolonna2 .
7
8 1Departamento de Ciencias Psicológicas, Sanitarias y Territoriales, Facultad de Medicina y Ciencias de la
Salud,
9 Universidad "G. d'Annunzio", Chieti-Pescara, Via dei Vestini 31, 66013 Chieti, Italia
10 2Departamento de Medicina y Envejecimiento, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad "G.
d'Annunzio",
11 Chieti-Pescara, Chieti, Italia
12

13 RESUMEN

14 Objetivo: La diabetes mellitus gestacional (DMG) es el trastorno metabólico más frecuente en el

embarazo y
15 puede considerarse un riesgo silencioso asociado a la DMT2 y a la ECV en etapas posteriores de la vida.
El objetivo de este estudio
16 fue investigar la asociación de parámetros clínicos con nueve polimorfismos de un solo nucleótido
17 (SNPs) implicados con los nutrientes y el metabolismo en mujeres con o sin DMG con el fin de
identificar
18 posibles marcadores clínicos rutinarios para la prevención precoz. Métodos. Nueve variantes génicas
asociadas con
19 nutrientes y el metabolismo, a saber, PPARG2 rs1801282 (C>G); PPARGC1A rs8192678 (C>T);
20 TCF7L2 rs7903146 (C>T); LDLR rs2228671 (C>T); MTHFR rs1801133 (C>T); APOA5 rs662799
21 (T>C); GCKR rs1260326 (C>T); FTO rs9939609 (T>A); MC4R rs17782313 (T>C) fueron
22 genotipados en 104 casos de DMG y 124 controles mediante análisis de fusión de alta resolución (HRM).
23 Resultados: La variante genética rs7903146 (C>T) en el gen TCF7L2 mostró una fuerte asociación con
24 riesgo de DMG (OR: 2,56; IC 95%: [1,24-5,29]). Además, se observó una correlación significativa
25 entre los parámetros lipídicos y los polimorfismos en otros genes, concretamente PPARG2 [p = 0,03],
APOA5
26 [p = 0,02], MC4R [p = 0,03], LDLR [p = 0,04] y FTO [p =0,03]. Además, la variante rs12970134,
27 mapeado cerca del gen MC4R, se asoció al IMC en el preembarazo [p=0,02] y al final del
28 embarazo [p=0,03] en el grupo de DMG. Conclusiones: En nuestro estudio, encontramos asociaciones
significativas
29 entre los parámetros clínicos habituales y algunas variantes genéticas relacionadas con los nutrientes y la
30 metabolismo en mujeres con DMG. Estos resultados pueden proporcionar información útil para
desarrollar
31 herramientas y posibles estrategias de intervención personalizadas en el momento oportuno.

32 Palabras clave: Diabetes mellitus gestacional, riesgo cardiometabólico, variantes genéticas, nutrigenética.
33 Abreviaturas: DMG: diabetes mellitus gestacional, ECV: enfermedades cardiovasculares, SMT: metabólico.
34 síndrome, GWAS: estudios de asociación del genoma completo, IMC: índice de masa corporal, CT: colesterol
total, HDL-C:

Autor correspondiente. Dra. Ester Vitacolonna. Departamento de Medicina y Envejecimiento, Facultad de Medicina y
Ciencias de la Salud, Universidad "G. d'Annunzio", Chieti-Pescara, Chieti, Italia Via dei Vestini 66100 Chieti, Italia.
Teléfono:+39 0871357366
Dirección de correo electrónico: e.vitacolonna@unich.it
35 colesterol de lipoproteínas de alta densidad, LDL-C: colesterol de lipoproteínas de baja densidad, TG:
triglicéridos, CAD:
36 enfermedad arterial coronaria, CHD: enfermedad coronaria.
37 1. Introducción
38 La diabetes mellitus gestacional (DMG) es la afección metabólica más frecuente durante el embarazo,
39 cuya prevalencia está aumentando en todo el mundo [1]. La DMG es una forma de intolerancia a la
glucosa y hasta la fecha la
40 Los mecanismos patogénicos de esta afección siguen sin estar claros. El deterioro de la secreción de
insulina combinado
41 con resistencia a la insulina contribuirá a la fisiopatología subyacente que podría verse influida por
42 interacciones entre factores genéticos y ambientales [2].

43 Los principales objetivos de la gestión de la DMG son lograr un control metabólico óptimo para una
mejor
44 resultado del embarazo. En la actualidad, la aparición de complicaciones asociadas a la DMG tanto en la
madre como en el feto está aumentando.
45 y el feto sigue siendo elevado, independientemente de los métodos disponibles de tratamiento y control
de la DMG [3].

46 En este sentido, la DMG no sólo aumenta el riesgo a corto plazo de resultados adversos del embarazo,
sino que también
47 presenta importantes efectos adversos a largo plazo para la salud de las madres, incluida la propensión a
48 enfermedad cardiovascular (ECV), síndrome metabólico (SM) y diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2)
49 más adelante en la vida [4].
50 En los últimos años, a partir de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS), se ha
observado un papel significativo de la genética en el desarrollo de la enfermedad.
51 variantes en el desarrollo, la respuesta al tratamiento y las complicaciones del embarazo diabético se ha
52 demostrado [5]. En particular, la estrategia actual se basa en la identificación de genes candidatos
53 asociados a la DMG, principalmente buscando genes relacionados con la diabetes tipo 2 o la obesidad
[2].
54
55 Varios estudios examinaron la relación entre los antecedentes de DMG y el riesgo de ECV.
56 factores de riesgo cardiometabólico [6, 7, 8]. En este sentido, la Asociación Americana del Corazón ha
propuesto
57 DMG como factor de riesgo cardiovascular importante [9], pero las pruebas son aún limitadas y no
concluyentes.
58 Serán necesarias más investigaciones para estudiar si la presencia de anomalías lipídicas y
59 variantes genéticas en la DMG tienen una utilidad clínica potencial para identificar a las mujeres con un
mayor riesgo de
60 desarrollar complicaciones en el embarazo y/o ECV en etapas posteriores de la vida [10].
61 El objetivo principal debe ser identificar nuevos biomarcadores para la prevención precoz de
enfermedades cardiometabólicas.
62 enfermedades después de la DMG. Tras nuestros resultados preliminares previos que demostraban una
asociación
63 entre variantes genéticas y parámetros lipídicos en mujeres con DMG [5], el presente estudio pretendía
64 analizar el efecto de variantes en 9 genes candidatos responsables de la secreción de insulina, la insulina
65 el metabolismo lipídico y el control del apetito, sobre los factores de riesgo cardiometabólico en mujeres
con
66 o sin DMG.
67

68
69 2. Materiales y métodos
70 2.1 Diseño del estudio y participantes

71 El diseño y la metodología del estudio se adoptaron de nuestro estudio anterior [5]. A partir de febrero de
2015
72 a junio de 2017, 228 mujeres caucásicas que acudieron a la Unidad de Diabetes y Metabolismo o a la
Unidad de Obstetricia.
73 y Clínica Ginecológica del Hospital Universitario "Gabriele d'Annunzio" de Chieti fueron
74 reclutadas. En concreto, 104 mujeres consecutivas con DMG (edad media ± DE= 34,6 ± 5,4) y 124
75 Se evaluó a sujetos control consecutivos embarazadas no diabéticas (edad media ±SD = 32,5 ± 5,2).
76 Las cohortes incluían 168 sujetos ya examinados [5] y 60 nuevos sujetos inscritos de acuerdo con
77 los mismos criterios ya comunicados [5]. Se informó a todas las mujeres con DMG de su hiperglucemia
78 y recibieron los mismos consejos nutricionales de acuerdo con las recomendaciones actuales.
79 Los criterios de inclusión fueron mujeres embarazadas con ≥18 años de edad. Los criterios de exclusión
fueron
80 mujeres con diabetes de tipo 1 o 2 antes del embarazo, diabetes manifiesta o diabetes monogénica,
específicamente
81 GCK y mujeres con otras enfermedades crónicas.
82 Se incluyeron los pacientes que informaron de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO)
anormal de 75 g en la que
83 uno o más valores de glucosa en sangre estaban por encima de los valores de 0 h: 5,1mmol/L (92mg/dL),
1 h:
84 10,0mmol/L (180mg/dL), y 2 h: 8,5mmol/L (153 mg/dL). El diagnóstico de DMG se consideró
85 se probará cuando se establezca tanto en la semana 16-18 como en la 24-28 de gestación según la
86 Criterios de la Asociación Internacional de Grupos de Estudio sobre Diabetes y Embarazo (IADPSG)
[11].
87 El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad "G. d'Annunzio" Chieti, Italia.
88 De acuerdo con la Declaración de Helsinki, todos los participantes dieron su consentimiento informado
por escrito.
89 antes de su inclusión en el estudio.
90

91 2.2 Métodos
92 Durante la primera visita (realizada en la Unidad de Diabetes y Metabolismo o en la Unidad de
Obstetricia y
93 Clínica Ginecológica) datos sobre características sociodemográficas, antropométricas y clínicas.
94 se recopilaron parámetros. En particular, el índice de masa corporal (IMC), la ganancia de peso
gestacional, el ayuno
95 insulina (FINS), glucosa en sangre, mediciones de los factores de riesgo cardiovascular, incluido el perfil
lipídico
96 [colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), lipoproteínas de baja
densidad
97 colesterol (LDL-C), triglicéridos (TG)] y presión arterial.

98 Los valores séricos de CT, HDL-C, LDL-C y TG se obtuvieron con un Ortho Diagnostics Vitros 5,1 FS
99 Chemistry System (Ortho Clinical Diagnostics). El coeficiente de variación intra e interensayo de
100 El CT es del 1,8% y el 1,5%, el HDL del 1,4% y el 1,8%, el LDL del 2,2% y el 3,5%, y los TG del 0,9%
y el 1,4%,
101 respectivamente. El IMC de las embarazadas se midió al principio (IMC 1) y al final del
102 embarazo (IMC 2). La recogida de muestras de sangre se realizó el primer día de ingreso.

103
104 2.3 Selección de genes y SNP

105 SNPs de nueve loci genéticos, identificados por GWAS previos o estudios de replicación como
asociados con
106 la diabetes de tipo 2 y el metabolismo de los lípidos y la glucosa en los europeos. En
107 detalles, tres de estas variantes, a saber, rs7903146 (C>T) en TCF7L2, rs1801282 (C>G) en PPARG2
108 y rs8192678 (C>T) en PPARGC1A estaban implicados en el metabolismo de los carbohidratos; los
otros tres,
109 a saber, rs662799 (T>C) en APOA5, rs2228671 (C>T) en LDLR y rs1260326 (C>T) en GCKR fueron
110 implicados en el metabolismo de las grasas. Además, otros dos SNPs, rs9939609 (T>A) en FTO y
rs17782313
111 (T>C) cerca de MC4R, asociados con el control del hambre, también fueron seleccionados. Por
último, se seleccionó el rs1801133 (C>T) en
112 También se determinó el genotipo de la MTHFR, implicada en el metabolismo del folato.

113

114 2.4 Análisis genético

115 El análisis genético se llevó a cabo en el Laboratorio de Genética Molecular de la Facultad de Medicina.
116 y Ciencias de la Salud, Universidad "G. d'Annunzio" de Chieti. El ADN genómico se
117 aislado de periférico sangre periférica linfocitos utilizando MagPurix
12ÁcidoNucleicoAutomatizado
118 Purification System (Zinexts Life Science Corp., Taiwán). Los ácidos nucleicos se cuantificaron
mediante
119 midiendo la absorción UV con un espectrofotómetro. El genotipado de los SNP se llevó a cabo mediante
High
120 Resolución de Fusión (HRM), según las instrucciones del fabricante, como se ha indicado anteriormente.
121 descrito [5]. Brevemente, se diseñaron cebadores específicos utilizando el software Primer3, y cada
muestra fue
122 por triplicado. Los genotipos de las muestras se asignaron comparando los patrones de fusión con
123 la de los genotipos de referencia.
124 El promotor y la región codificante completa de la isoforma 1 del gen GCK se secuenciaron en 13
125 mujeres embarazadas con sospecha de MODY2. En detalle, las muestras de ADN se amplificaron
mediante PCR utilizando
126 cebadores específicos diseñados a partir de la secuencia del gen de referencia. Los productos de
amplificación se
127 secuenciados utilizando el kit BigDye Terminator v3.1 cycleseq Kit (Life Technologies, Monza, Italia) y
128 después se analizaron en un analizador automático de secuenciación (ABI PRISM 3130XL).
129
130 2.5 Análisis estadístico
131 El análisis estadístico se realizó con el programa Statistical Package for Social Science (SPSS),
132 versión 17.0 para Windows (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.). Se consideraron valores de p < 0,05
133 estadísticamente significativas. Para las variables categóricas se utilizó la prueba exacta de Fisher o la
prueba de Chi-cuadrado.
134 Se comprobó la asociación global entre la DMG y los genotipos de varias variantes.
135 Teniendo en cuenta la heterogeneidad de los modelos adoptados para estos SNP en la literatura científica,
136 Los análisis de genotipos se realizaron asumiendo modelos de herencia dominante y codominante por
137 medias de los estadísticos χ2. Se comparó la distribución de genotipos por separado entre DMG y
138 controles sanos.
139 Los resultados se expresan como odds ratio (OR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%).
140 Comparaciones entre el grupo de DMG para probar el efecto de portador/no portador y genotipos en el
CT, HDL-
141 C, y los niveles de LDL-C en el trimestre 3rd se realizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney y
Kruskal-
142 Wallis, respectivamente.
143 Además, las comparaciones tanto para la DMG como para los controles para probar el efecto de
portador/no portador y la
144 de los genotipos en el IMC 1 y el IMC 2 se realizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney y
Kruskal-
145 Wallis, respectivamente. Para cada locus investigado, se calculó el equilibrio de Hardy-Weinberg.
146
147 3. Resultados
148 El análisis del gen GCK evidenció la presencia en cuatro pacientes de la variante -30 G>A en el
149 promotor (dos en homocigotos y dos en heterocigotos). Como se informó en el estudio anterior [5],
150 se excluyeron estos casos.
151 Las características demográficas y clínicas de los grupos de DMG y control se recogen en la Tabla 1.
152 En 41 mujeres con diabetes gestacional, el tratamiento médico nutricional no fue suficiente para
garantizar una glucemia adecuada.
153 control, por lo que se hizo necesario el tratamiento con insulina. Curiosamente, la necesidad del
tratamiento con insulina fue
154 no correlacionado con SNPs.

155 Las pacientes con DMG mostraron un IMC más elevado tanto en el periodo previo al embarazo (26,4 ±
8,0 frente a 23,0 ± 4,5, p = 0,5) como en el periodo posterior al embarazo (26,4 ± 8,0 frente a 23,0 ± 4,5, p =
0,5).

156 0,001) y al final del embarazo (32,0±6,3 frente a 27,5±4,8, p = 0,001) que el grupo de control. En

157 también mostraron una media de edad más elevada (34,6 ± 5,4 frente a 32,5 ± 5,2; p = 0,002), presión
arterial sistólica
158 (110,9±14,3 vs 118,0±14,4, p = 0,003) y mayores antecedentes familiares de diabetes (p = 0,04) cuando
159 en comparación con los controles. Además, el tabaquismo difería significativamente entre los pacientes
con DMG y los controles.
160 grupo de control (p = 0,02). De hecho, en el grupo de DMG se encontró un menor porcentaje de nunca
fumadores,
161 pero también menos casos de tabaquismo materno durante el embarazo, porque un mayor número de
sujetos
162 suspender el consumo de cigarrillos durante la gestación.

163 Las pacientes con DMG presentaban un porcentaje más elevado y significativo de macrosomía previa (p
= 0,04),
164 DMG previa (p = 0,007), y uso de fármacos y/o suplementos durante el embarazo (p = 0,001).
165 Las mujeres con DMG mostraron mayores concentraciones séricas de CT (263±50 vs 240±54 p<0,01) y
LDL-C
166 (131±61 vs 81±70 p<0,001) durante el 3er trimestre que el grupo control. Además, los TG (234±73 vs
167 225±84) eran mayores en la DMG que en los controles, aunque sin alcanzar significación estadística.
Todos los
168 Los participantes se sometieron a OGTT, y los valores medios de glucosa según el estado de DMG se
presentan en
169 Tabla 2. Otras comparaciones entre los grupos de DMG y controles no fueron significativas.

170
171 Tabla 1. Características de los casos y los controles.
Características DMG sí DMG no P*
(N=104) (N=124)
Edad (años)a 34.6±5.4 32.5±5.2 0.002
Etniab 0.69
Caucásico 98.1 96.6
Otros 1.9 3.4
Educación escolarb 0.64
Secundaria 20.0 15.2
Título universitario 44.0 45.5
36.0 39.3
Empleob 0.29
Empleado 56.9 52.2
Desemplead 42.2 43.4
o 1.0 4.4
Estudiante
Estado civil b 0.56
Único 17.8 31.7
Casado 81.2 66.3
Separado/divorciad 1.0 2.0
o
IMC (Kg/m2 ) antes del embarazoa 26.4±8.0 23.0±4.5 0.001
IMC (Kg/m2 ) al final del embarazoa 32.0±6.3 27.5±4.8 0.001
Peso ganado (Kg) al final del embarazo (∆ vs pre
embarazo) a 10.1±6.7 13.9±10.3 0.007
Tensión arterial sistólica (mmHg) a 110.9±14.3 118.0±14.4 0.003
Tensión arterial diastólica (mmHg) a 70.8±10.5 71.4±12.2 0.83
3º CT (mg/dl) 263±50 240 ±54 <0,01
3º HDL-C (mg/dl) 71 ±19 71±18 0,80
3º LDL-C (mg/dl) 131 ±61 81± 70 <0,001
3ª TG (mg/dl) 234 ±73 225 ±84 0,31
Hipertensión b 7.2 5.8 0.72
Fumar b 0.02
No 73.8 77.7
Sí 1.9 8.9
Ex 24.3 13.4
Antecedentes familiares de DM (1st grado) b 34.6 22.0 0.04
Macrosomía previa b 12.7 3.1 0.04
Anterior GDM b 10.8 0.0 0.007
Fármacos antes del embarazob 8.4 18.0 0.05
Fármacos y/o suplementos durante el embarazob 89.9 69.8 0.001
172 �Prueba U de Mann-Whitney o prueba de Chi-cuadrado.
173 aLos datos se presentan como media ± DE.

174 bLos datos se presentan en porcentaje (%).

175
176 Tabla 2. Valores de OGTT (mg/dl) de casos y controles.
OGTTa DMG sí DMG no P*

T0 91,75 ± 8,83 79,46 ± 6,68 0.001

T60 160,91 ± 32,06 119,21 ± 25,90 0.001

T120 139,30 ± 31,46 102,03 ± 21,55 0.001

177 * Prueba U de Mann Whitney

178 a Los datos se presentan como media ± DE

179
180 La distribución de los genotipos de los SNP investigados en pacientes con DMG y en controles se
presenta en
181 Tabla 3. Se detectó una diferencia significativa en cuanto a la distribución del genotipo de rs7903146
(C>T)
182 en TCF7L2 entre la DMG y los controles sanos (Tabla 3). De hecho, el genotipo TT fue significativamente
183 más frecuentes entre los pacientes con DMG en comparación con los controles sanos (26,9% frente a
13,7%, OR: 2,56;
184 IC 95%: [1,24-5,29], p=0,04).
185 Para los demás SNP, tanto en los modelos dominantes como en los codominantes, no se observaron
diferencias significativas en la
186 entre la DMG y los controles (Tabla 3-Tabla suplementaria 1).
187 Todas las frecuencias genotípicas investigadas se encontraban dentro del equilibrio de Hardy-Weinberg
(32 test p
188 valor > 0,05) tanto en los casos como en los controles, excepto para TCF7L2 rs7903146 (C>T) en los
casos.
189
190
191
192 Tabla 3. Distribución de los genotipos de varios SNP en controles y pacientes con DMG.

DMG (N=104) Sin DMG (N= P*

124)
TCF7L2 rs7903146 (C>T)
CC 38 (47,6%) 59 (36,5%) 0,04*
CT 38 (38,7%) 48 (36,5%)
TT 28 (26,9%) 17 (13,7%)
PPARG2 rs1801282(C>G)
CC 79 (76%) 101 (81,5%) 0,33
CG 25 (24%) 23 (18,5%)
GG 0 0
PPARGC1A rs8192678 (C>T)
CC 32 (32,4%) 39 (38,6%) 0,78
CT 56 (53,8%) 62 (64,2%)
TT 16 (17,8%) 23 (21.2%)
APOA5 rs662799(T>C)
TT 57 (54,8%) 78 (62,9%) 0.16
CT 41 (39,4%) 44 (35,5%)
CC 6 (5,8%) 2 (1,6%)
MC4R rs17782313 (T>C)
TT 67 (64,4%) 74 (59,7%) 0,14
CT 30 (28,8%) 47 (37,9%)
CC 7 (6,7%) 3 (2,4%)
LDLR rs2228671(C>T)
CC 69 (66,3%) 88 (71%) 0,75
CT 34 (32,7%) 35 (28,2%)
TT 1 (1,0%) 1 (0,8%)
GCKR rs1260326 (C>T)
CC 25 (24%) 26 (21%) 0,72
CT 58 (55,8%) 68 (54,8%)
TT 21 (20,2%) 30 (24,2%)
FTO rs9939609 (T>A)
TT 33 (31,7%) 38 (30,6%) 0,3
AT 42 (40,4%) 61 (49,2%)
AA 29 (27,9%) 25 (20,2%)
MTHFR rs1801133 (C>T)
CC 29 (27,9%) 38 (30,6%) 0,82
CT 50 (48,1%) 60 (48,4%)
TT 25 (24%) 26 (21,0%)
* Prueba Chi cuadrado
193
194 La comparación de las variables clínicas, en relación con los polimorfismos, se recogen en el Suplemento
195 Tabla 2 (a-b) y Tabla suplementaria 3 (a-b).
196 Nuestros resultados muestran una relación significativa entre el polimorfismo APOA5 -1131T>C con el
3er
197 HDL-C trimestral en mujeres con DMG (p= 0,03). De hecho, las portadoras del alelo C mostraron un
suero inferior
198 de HDL-C, en comparación con los portadores del genotipo TT. Se encontró una asociación positiva
entre
199 Polimorfismo MC4R rs17782313 y el HDL-C del 3er trimestre (p= 0,03) en mujeres con DMG.
200 Se observó una correlación significativa entre PPARG2 rs1801282 y el LDL-c
201 (p=0,03) y los niveles de CT (p=0,03) en mujeres con DMG.
202 También observamos que los portadores del alelo T del LDLR rs2228671 presentaban niveles
significativamente inferiores
203 de LDL-C en la DMG en comparación con los portadores del genotipo CC (p= 0,01). Por último, las
portadoras del alelo T en
204 GCKR rs1260326 informó de niveles significativamente más altos de TG en los controles en
comparación con CC
205 portadores del genotipo (p= 0,02).
206 Se observó una correlación significativa entre FTO rs9939609 y los niveles de LDL-c en el tercer
trimestre.
207 en DMG (p=0,03) y controles (p=0,04). Además, FTO rs9939609 se asoció con TG en
208 grupo de control (p=0,02).
209 Por último, se observó una correlación significativa entre LDLR rs2228671 y el IMC previo al
embarazo
210 (p=0,04) en los controles. Por otra parte, nuestros resultados muestran la asociación estadísticamente
significativa
211 entre rs12970134 cerca de MC4R y el IMC (antes del embarazo p=0,02, al final del embarazo p=0,03)
212 en la DMG, pero no en el grupo sano (Tabla suplementaria 5 (a-b). No se observaron otros valores
significativamente
213 se detectaron diferencias entre los dos grupos.
214
215 4. Debate
216 En el presente estudio, la relación genética entre nueve SNPs localizados en genes relacionados con
nutrientes
217 metabolismo, el riesgo de DMG y el estado cardiometabólico.
218 Nuestro hallazgo confirma la correlación esperada entre la variante TCF7L2 rs7903146 y la DMG,
219 lo que coincide con conclusiones anteriores comunicadas también por nuestro grupo [5]. De hecho, como
primer resultado, en
220 modelo codominante, encontramos una asociación significativa del genotipo rs7903146 TT con
221 vulnerabilidad a la DMG, siendo el alelo T- más frecuente entre los pacientes con DMG que en los
controles. Como
222 ampliamente reportado en la literatura, este SNP, modulando la función de la célula pancreática insulina-
b,
223 es una de las variantes más importantes de susceptibilidad a la DMT2 y la DMG en diferentes
poblaciones
224 [4, 12, 13].
225 Además, el presente estudio exploró las asociaciones entre el perfil lipídico del 3er trimestre en
226 mujeres con o sin DMG y variaciones genéticas comunes en otros genes (APOA5,
227 LDLR, PPARG2, FTO, GCKR). Cabe recordar que, según nuestros resultados anteriores [5],
228 donde los niveles de TC, TG, HDL-C y LDL-C se registraron sólo para el grupo de mujeres con DMG,
en este estudio
229 También se analizaron los parámetros lipídicos en mujeres embarazadas sin DMG. De particular
relevancia es
230 la asociación encontrada entre APOA5-1131T>C (rs662799) y el HDL-C del 3er trimestre en la DMG
231 pero no en el grupo de control. El gen de la apolipoproteína A-V (APOA5) se localiza proximal a la
232 Los genes APOAI, APOCIII y APOA-IV se agrupan en el 11q23 humano, y se asocian
independientemente
233 con un nivel elevado de triglicéridos plasmáticos, enfermedad arterial coronaria (EAC) y DMT2 [14].
Común
234 las variantes genéticas de los miembros de la familia de genes de la apolipoproteína están relacionadas
con variaciones en los lípidos séricos
235 niveles [15, 16, 17].
236 En un amplio metaanálisis [18], la variante del promotor APOA5-1131T>C, se correlacionó con un
mayor nivel plasmático de
237 triglicéridos y niveles más bajos de HDL-C, se ha asociado fuertemente con la enfermedad coronaria
238 (CHD), pero el mecanismo real del efecto sobre la CHD necesita más investigación.
239 De Caterina et al. [19] apoyaron tres asociaciones separadas, a saber APOA5-1131T>C y
240 niveles de triglicéridos, niveles de triglicéridos y cardiopatía coronaria, y APOA5-1131T>C y
cardiopatía coronaria. Este estudio
241 sugirieron que APOA5 puede tener un efecto directo sobre el riesgo de infarto de miocardio (IM) de
aparición temprana.
242 más allá de su efecto sobre los triglicéridos. Aunque el vínculo del polimorfismo APOA5-1131T>C
243 y la susceptibilidad a la DMT2 se ha estudiado ampliamente; hasta ahora, no se ha determinado si este
SNP es directamente
244 relacionado con el riesgo de DMT2 sigue siendo objeto de debate. Yin et al. [20], en un metaanálisis,
sugirieron que la
245 Los polimorfismos del gen APOA5 desempeñan un papel importante en el desarrollo de la DMT2,
especialmente en
246 población asiática. Sin embargo, dado el gran efecto genético de la variante sobre el nivel de TG en
plasma, la
247 asociación observada por los autores podría deberse a la correlación entre el nivel plasmático de TG y
248 riesgo de DMT2. Nuestro estudio previo [5] demostró que la variante -1131T>C podría representar un
putativo
249 factor de riesgo cardiometabólico en mujeres con DMG. Hasta donde sabemos, ésta es la primera
250 estudio sobre el posible papel de APOA5-1131T>C en mujeres con DMG.
251 Varios autores han sugerido que las mujeres con DMG previa tienen un mayor riesgo de ECV y
252 MetS más adelante en la vida, como resultado de una combinación de factores genéticos y de la
interacción gen-dieta. De hecho,
253 Shostrom et al. [8] demostraron que las mujeres con DMG previa tienen niveles más bajos de HDL-C y
más altos de
254 triglicéridos, en comparación con las mujeres sin antecedentes de DMG. Mecanismos subyacentes
255 que relacionan la DMG con la ECV.
256 Además, nuestros hallazgos mostraron que el alelo rs2228671-T en el receptor de lipoproteínas de baja
densidad (LDLR)
257 se asoció significativamente con los niveles de LDL-C en el 3er trimestre en la DMG. El LDLR puede
regular
258 metabolismo del colesterol eliminando el exceso de LDL-C en sangre. La variante rs2228671 ha sido
259 intensamente estudiado como factor protector de la cardiopatía coronaria [21], mostrando tamaños de
efecto similares en los europeos.
260 Además, se ha informado previamente de que las variantes del gen FTO están asociadas con la
261 adiposidad y rasgos metabólicos relacionados con la diabetes [22]. Aunque FTO no mostró ninguna
relación significativa
262 con el IMC, hemos demostrado que la variante FTO está asociada a los parámetros lipídicos, ya que
263 Los pacientes y controles con el alelo de riesgo rs9939609 tienen un LDL-C significativamente más alto
en el tercer trimestre.
264 valores.
265 Además, tanto el CT como el LDL-C en la DMG se correlacionaron con la variante rs1801282 en
PPARG2, una
266 gen candidato a determinar el riesgo de MetS. Pertenece a la superfamilia de los receptores nucleares.
267 y un factor de transcripción activado por ligando, que regula la expresión de genes implicados en
268 red lipogénesis y adipogénesis, sensibilidad a la insulina, equilibrio energético, inflamación,
269 angiogénesis y aterosclerosis [23].
270 Entre las variantes genéticas de PPARG2, rs1801282 ha sido la más ampliamente estudiada, pero con
271 resultados incoherentes. González Sánchez et al. [24] sugirieron que esta variante confiere una
protección
272 a la DMT2, mientras que otros estudios suponen que se asocia a un mayor riesgo de DMT2.
273 susceptibilidad a la enfermedad [25, 26]. En otros estudios, no se observó ninguna relación entre esta
variante y la
274 T2DM o MetS [27].
275 En cuanto a nuestros resultados sobre la correlación significativa entre los portadores del alelo T en GCKR
rs1260326
276 y TG en el grupo de control, es interesante señalar que un GWAS para la DMT2 identificó
277 GCKR como locus potencial para modular los niveles de triglicéridos. En consecuencia, Orho-Melander et
al.
278 [28] demostraron que esta variante de sentido erróneo común en el gen de la proteína reguladora de la
glucoquinasa es
279 asociados a un aumento de los triglicéridos plasmáticos y de la proteína C reactiva, pero a un descenso
de la glucosa en ayunas.
280 concentraciones. El alelo T también se correlaciona con una disminución de la insulina en ayunas, la
estimación HOMA
281 resistencia a la insulina [29], pero aumentó los niveles de triacilglicerol y colesterol total [30]. El sitio
282 El efecto paradójico de esta variante sobre la salud general proporciona un mecanismo potencial para un
efecto protector.
283 en el riesgo de diabetes de tipo 2 a pesar del riesgo de dislipidemia. Será necesario profundizar en
284 poblaciones prospectivas con ECV.
285 Por último, otro hallazgo de nuestro estudio es la asociación positiva entre SNP relacionados con la
obesidad cerca de
286 gen del receptor de la melanocortina-4 (MC4R) y el IMC antes del embarazo y al final del mismo en
287 mujeres con DMG. Aunque estudios previos han relacionado sólidamente varias variantes con el IMC,
pocos
288 estudios pudieron investigar si los SNP relacionados con la obesidad (como FTO o MC4R) influyen en el
peso
289 cambio, especialmente durante el embarazo. Los resultados siguen sin estar claros [31; 32] y, por lo que
sabemos
290 conocimiento, ningún estudio examinó el efecto de estas variantes genéticas sobre el IMC en la DMG.
Recientemente, Li et
291 al. [33] sugirieron que los SNP asociados al IMC pueden contribuir al vínculo genético entre el pre
292 variación del IMC durante el embarazo, la retención de peso a largo plazo después del parto, el peso al
nacer de los hijos y la
293 peso longitudinal. Las variantes maternas y de la descendencia asociadas a la relación cintura/cadera
pueden contribuir a
294 variación del aumento de peso gestacional.
295 Además, se observó que las mujeres con DMG tenían una edad significativamente avanzada y un mayor
IMC en
296 antes del embarazo y un mayor aumento de peso al final del embarazo, lo que concuerda con anteriores
297 estudios [34; 35]. Al mismo tiempo, encontramos diferencias en los factores de riesgo de ECV, como el
perfil lipídico,
298 Las mujeres con antecedentes de DMG tienden a presentar niveles más elevados de triglicéridos, LDL-C
y CT.
299 Además, estos datos subrayan el concepto general de que las mujeres con DMG parecen tener
300 mecanismos independientes que afectan al riesgo de ECV, pero propusimos considerar otros posibles
301 contribuyentes. Desde este punto de vista, nuestros resultados sugieren que la asociación entre variantes
genéticas y
302 La alteración del metabolismo lipídico puede estar implicada en la patogénesis de la ECV tras la DMG.
La hipótesis de
303 El efecto de estas variantes genéticas sobre el riesgo de ECV en las mujeres con DMG deberá, por lo
tanto, ser evaluado.
304 validado por estudios clínicos y mecanísticos adicionales.
305 El presente estudio tiene algunas limitaciones. Debe tenerse en cuenta que el valor clínico de tal
conocimiento
306 puede ser una poderosa herramienta para aplicar y supervisar la estrategia de prevención, pero su coste-
307 La eficacia para actuar sobre ella más adelante en la vida necesitará una evaluación directa en futuros
estudios.
308 Sin embargo, este estudio tiene varios puntos fuertes. Tras nuestros resultados preliminares anteriores
309 que demuestran una asociación entre variantes genéticas y parámetros lipídicos sólo en mujeres con
310 DMG [5], el presente estudio muestra el efecto de varias variantes responsables de la secreción de
insulina,
311 resistencia a la insulina, metabolismo lipídico y control del apetito sobre los factores de riesgo
cardiometabólico en
312 mujeres sin DMG. Nuestro hallazgo confirma la correlación entre TCF7L2 rs7903146
313 y la DMG, en consonancia con resultados anteriores. Además, el presente estudio explora la
314 asociaciones entre el perfil lipídico del 3er trimestre en mujeres con o sin DMG y la
315 variaciones genéticas en varios otros genes (APOA5, LDLR, PPARG2, FTO, GCKR) añade notables
316 información no investigada anteriormente. Otro punto fuerte es la consideración del papel del lípido
317 y el conocimiento por parte del médico de la importancia de este sencillo parámetro durante el embarazo.
318 en la DMG.
319 En nuestro estudio, el perfil lipídico se consideró sólo en el 3er trimestre porque los valores anteriores
320 no estaban disponibles. Se sabe que los lípidos maternos aumentan durante el embarazo como parte de
un proceso normal.
321 respuesta fisiológica al embarazo. No está claro si la hiperlipidemia y la
322 hipertrigliceridemia se produce exclusivamente más tarde en el embarazo después de la manifestación de
la DMG o si la
323 existe dislipidemia antes de la manifestación de resistencia a la insulina [36]. Varios estudios han
sugerido
324 que los patrones lipídicos pueden utilizarse para identificar a las mujeres con riesgo de desarrollar DMG
[37, 38]. Otros
325 estudios han sugerido que el aumento de los lípidos maternos (predominantemente triglicéridos) predice
un mayor riesgo de muerte materna.
326 neonatal [39, 40, 41]. Ryckman et al. [36], en un metaanálisis, mostraron que los triglicéridos eran
327 significativamente elevada entre las mujeres con DMG en comparación con las mujeres sin resistencia a
la insulina y esta
328 El resultado persistió durante los tres trimestres del embarazo. Es importante señalar que en la clínica
329 práctica el perfil lipídico materno durante el embarazo no se tienen en cuenta a menudo: nuestro estudio
pone de relieve
330 la importancia de los parámetros lipídicos al menos durante el 3er trimestre.
331 El presente estudio destaca también un punto importante para la sanidad pública: la conciencia de que
332 La DMG puede representar una "ventana clínica" para identificar la "vulnerabilidad cardiometabólica",
por lo que
333 proporcionando a los clínicos la oportunidad de planificar intervenciones postparto tempranas.

334 En general, para comprender completamente la base genética del riesgo de DMG, es necesario traducir
335 señales de asociación en mecanismos moleculares detallados que pueden subyacer a la predisposición a
la enfermedad.
336 Los nuevos conocimientos biológicos pueden conducir al desarrollo de nuevas oportunidades para sus
complicaciones.
337 prevención. Las mujeres con diabetes mellitus gestacional representan una población joven, de alto
riesgo, pero que suele pasarse por alto.
338 Enfermedades cardiovasculares. En la actualidad, la creciente prevalencia de las alteraciones metabólicas
representa un importante
339 prioridad sanitaria y hace necesario comprender el papel de los factores nutricionales y genéticos
340 en las enfermedades no transmisibles (ENT). La nutrición adaptada y la prescripción de estilos de vida
representan un
341 estrategia prometedora para la prevención y el tratamiento del síndrome metabólico [42].

342 Por lo tanto, el objetivo futuro es el desarrollo de una medicina genómica personalizada que adopte un
 enfoque multidisciplinar.
343 enfoque sectorial innovador. En cuanto al impacto nutricional en la composición genética y viceversa
344 versa, la capacidad de controlar con exactitud la ingesta de nutrientes y energía sigue siendo un reto
importante en
345 investigación sobre nutrición de precisión [42]. Esta cuestión también incita a los médicos a tomar
conciencia de la importancia de
346 parámetro simple (como el perfil lipídico) durante el embarazo en la DMG.
347 Confirmando nuestro estudio anterior, destacamos la posibilidad de una herramienta fácil (incluyendo
genes de panel,
348 parámetros clínicos y metabólicos de rutina) para identificar a las mujeres con DMG con alto riesgo de
diabetes y
349 CHD [5].
350 La correcta identificación y estratificación de las personas con riesgo de ECV en la DMG, junto con una
351 aumento de las iniciativas educativas, seguido del diseño de recomendaciones nutricionales adaptadas,
352 así como modificaciones tempranas del estilo de vida saludable permitirán una mejor asignación de
recursos y
353 aplicación de estrategias eficaces y sostenibles de prevención primaria.
354 Hay que tener en cuenta que el valor clínico de estos conocimientos y la rentabilidad de las estrategias
para
355 actuar sobre ella en etapas posteriores de la vida requerirá una evaluación directa en futuros estudios.
356
357 Conflictos de intereses
358 Ninguna.
359
360 Financiación
361 Esta investigación no ha recibido ninguna subvención específica de organismos de financiación públicos,
comerciales o
362 sectores sin ánimo de lucro.
363
364 Contribuciones de los autores
365
366 El estudio fue diseñado por LS y EV. CC y ML contribuyeron a la evaluación clínica y al apoyo
367 al reclutamiento de pacientes. MF y FF contribuyeron a la adquisición y el análisis de datos, y
368 interpretación. Los experimentos fueron realizados por MF. El manuscrito fue redactado por MF y
369 EV. FF contribuyó a la revisión/edición del manuscrito. DM realizó los análisis estadísticos.
370 Todos los autores participaron en la revisión crítica y aprobaron la versión final del manuscrito.
371 antes de su presentación. EV y LS son los garantes de este trabajo y, como tales, tuvieron pleno acceso a
toda la
372 datos del estudio y se responsabilizan de la integridad de los datos y de la exactitud de los mismos.
373 análisis.
374
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