Professional Documents
Culture Documents
9 Sử Dụng Hợp Chất Cơ Kim Để Tạo Liên Kết C - C
9 Sử Dụng Hợp Chất Cơ Kim Để Tạo Liên Kết C - C
9 liên kết C – C
Kết nối
Giới thiệu
Trong Chương 2–8, chúng tôi đã trình bày các khái niệm hóa học cơ bản liên quan đến cấu trúc (Chương 2–
4 và 7) và phản ứng (Chương 5, 6 và 8). Những khái niệm này là những bộ xương trần hỗ trợ tất cả các lĩnh
vực hóa học hữu cơ, và bây giờ chúng ta sẽ bắt đầu đắp thịt trên những bộ xương trần này. Trong Chương 9–
22, chúng tôi sẽ cho bạn biết chi tiết hơn về các lớp quan trọng nhất của phản ứng hữu cơ.
Một trong những điều mà các nhà hóa học hữu cơ làm, vì đủ loại lý do, là tạo ra các phân tử, và tạo
ra các phân tử hữu cơ có nghĩa là tạo ra các liên kết C-C. Trong chương này, chúng ta sẽ xem xét một
trong những cách quan trọng nhất để tạo liên kết C-C: sử dụng các chất cơ kim, chẳng hạn như cơ
lithi và chất phản ứng Grignard, phản ứng cộng với các hợp chất cacbonyl. Chúng tôi sẽ xem xét các
phản ứng như sau:
O OH O HO Ph
1. 1. PhMgBr
Li
2. H+, H2O 2. H+, H2O
liên kết C-C mới liên kết C-C mới
hiệu suất 89% hiệu suất 90%
O HO H O 1. HO H
1. Li
MgCl
Ph H Ph H
2. H+, H2O 2. H+, H2O
liên kết C-C mới liên kết C-C mới
hiệu suất 80% hiệu suất 75%
Bạn đã gặp các loại phản ứng này trong Chương 6: trong chương này chúng ta sẽ bổ sung thêm chi tiết
về bản chất của chất phản ứng cơ kim và loại phân tử nào có thể được tạo ra bằng cách sử dụng các phản
ứng này. Chất phản ứng cơ kim hoạt động như nucleophin đối với
Hỗ trợ trực tuyến. Biểu tượng trong lề cho biết rằng các tài nguyên tương tác đi kèm được cung cấp trực tuyến để giúp
sự hiểu biết của bạn: chỉ cần nhập www.chemtube3d.com/clayden/123 vào trình duyệt của bạn, thay thế 123 bằng số của
trang mà bạn nhìn thấy biểu tượng. Đối với các trang liên kết đến nhiều tài nguyên, hãy nhập 123-1, 123-2, v.v. (thay 123 bằng
số trang) để truy cập vào các liên kết liên tiếp.
CÁC HỢP CHẤT CƠ KIM CHỨA LIÊN KẾT CACBON–KIM LOẠI 183
nhóm cacbonyl electrophin, và đây là điều đầu tiên chúng ta cần thảo luận: tại sao các chất hữu cơ độ âm điện
lại là nucleophin? Sau đó, chúng tôi chuyển sang, đầu tiên, cách tạo ra các chất cơ kim, sau đó đến 2.5 3.5
các loại electrophin mà chúng sẽ phản ứng, và cuối cùng là loại phân tử mà chúng tôi có thể tạo ra H
với chúng.
C O
liên kết C=O π
Các hợp chất cơ kim chứa một liên kết cacbon-kim loại H phân cực
hướng về oxy
Độ phân cực của liên kết cộng hóa trị giữa hai nguyên tố khác nhau được xác định bằng độ âm điện. nucleophin
tấn công ở đây
Nguyên tố càng có độ âm điện càng lớn thì mật độ electron trong liên kết càng tăng. Vì vậy sự khác biệt
giữa các độ âm điện càng lớn thì sự chênh lệch giữa lực hút các electron liên kết càng lớn và liên kết càng trở độ âm điện
nên phân cực. Trong trường hợp đặc biệt của sự phân cực hoàn toàn, liên kết cộng hóa trị không còn tồn tại 2.5 1.0
và được thay thế bằng lực hút tĩnh điện giữa các ion mang điện tích trái dấu. Chúng tôi đã thảo luận điều H
này trong Chương 4 (trang 96), nơi chúng tôi đã xem xét các trường hợp cđặc biệt của liên kết trong NaCl.
H
C Li
Hợp chất cơ kim quan trọng như thế nào để tạo liên kết C-C? liên kết C–Li σ
H phân cực
Ví dụ, chúng ta hãy lấy một phân tử được gọi là "hormone vị thành niên". Nó là một hợp chất ngăn chặn một số loài hướng về cacbon
côn trùng trưởng thành và có thể được sử dụng như một phương tiện kiểm soát côn trùng gây hại. Chỉ một lượng rất MeLi tấn công
nhỏ của hợp chất thiên nhiên có thể được phân lập từ côn trùng, nhưng thay vào đó, nó có thể được tạo ra trong phòng electrophin ở đây
thí nghiệm từ những chất đầu đơn giản. Ở giai đoạn này, bạn không cần phải lo lắng về cách thức, nhưng chúng tôi có
thể cho bạn biết rằng, trong một lần tổng hợp, trong số 16 liên kết C – C trong sản phẩm cuối cùng, bảy liên kết được
tạo ra bởi phản ứng của chất phản ứng cơ kim, nhiều trong số đó là loại phản ứng chúng tôi sẽ mô tả trong chương
này. Đây không phải là một ví dụ cá biệt. Để chứng minh thêm, hãy sử dụng một chất ức chế enzym quan trọng, có liên
quan chặt chẽ với axit arachidonic mà bạn đã gặp trong Chương 7. Nó đã được tạo ra bởi sự liên tiếp của các phản ứng
tạo liên kết C-C bằng cách sử dụng chất phản ứng cơ kim: tám trong số 20 liên kết C-C trong sản phẩm được tạo thành
bằng cách sử dụng các phản ứng cơ kim.
CO2H
một chất ức chế enzym
Khi chúng ta thảo luận (trong Chương 6) bản chất electrophin của các nhóm cacbonyl, chúng ta
thấy rằng khả năng phản ứng của chúng là hệ quả trực tiếp của sự phân cực của liên kết cacbon-oxy
đối với oxy âm điện hơn, làm cho cacbon trở thành nơi tấn công nucleophin. Trong Chương 6, bạn
cũng đã gặp hai hợp chất cơ kim quan trọng nhất — cơ liti và cơ magiê halogenua (được gọi là chất
phản ứng Grignard). Trong những cơ kim này liên kết then chốt là phân cực theo hướng ngược lại -
về phía cacbon - làm cho cacbon trở thành trung tâm nucleophin. Điều này đúng với hầu hết các hợp
chất cơ kim vì như bạn có thể thấy từ phiên bản đã chỉnh sửa này của bảng tuần hoàn, các kim loại
(chẳng hạn như Li, Mg, Na và Al) đều có độ âm điện thấp hơn cacbon.
Giản đồ mức năng lượng obitan phân tử — loại mà bạn đã gặp trong Chương 4 — biểu thị liên kết C
– Li trong metyllithium dưới dạng tổng các obitan nguyên tử của cacbon và liti. Nguyên tử càng âm
điện thì các obitan nguyên tử của nó càng có năng lượng thấp (trang 96). Obitan lấp đầy C – Li σ có
năng lượng gần với obitan sp3 của cacbon hơn so với obitan 2s của liti, vì vậy chúng ta có thể nói rằng
Chúng tôi đã giải thích lý
obitan sp3 của cacbon đóng góp nhiều hơn vào liên kết C – Li σ và C – Li liên kết có hệ số cacbon lớn do này trên tr. 104.
hơn. Các phản ứng liên quan đến
184 CHƯƠNG 9 SỬ DỤNG HỢP CHẤT CƠ KIM ĐỂ TẠO LIÊN KẾT C-C
obitan σ lấp đầydo đó sẽ diễn ra tại C hơn là Li. Các lập luận tương tự cũng áp dụng cho liên kết C-Mg của
chất phản ứng cơ magiê hoặc Grignard, được đặt theo tên của nhà phát minh Victor Grignard.
σ* MO
H
2s ba obitan này tham
năng lượng
gia vào liên kết C – H H
C Li
H
sp3 sp3 sp3 sp3
σ MO
Li Li C C
Mg Mg
Br MgBr MeI MeMgI
THF Et2O
Mg Mg
Cl Et2O MgCl
Cl THF MgCl
I MgI
Mg Mg
Cl MgCl
Et2O Et2O
Cơ chế tương tác cho
phản ứng cộng Grignard O O
Mg
Cl MgCl
O THF O
TẠO HỢP CHẤT CƠ KIM 185
Các dung môi trong các ví dụ này đều là ete, hoặc dietyl ete Et2O hoặc THF. Các dung môi khác đôi khi
được sử dụng bao gồm chất dioxan diete và dimethoxyethane (DME).
O MeO
OMe
diethyl ether THF O DME
(tetrahydrofuran) dioxane (dimethoxyethane) chèn magiê
oxy hóa chèn vào
liên kết này
Sơ đồ phản ứng rất dễ vẽ, nhưng cơ chế là gì? Nhìn chung, nó liên quan đến việc chèn magiê vào liên
Br
kết cacbon-halogen. Ngoài ra còn có sự thay đổi trạng thái oxy hóa của magie, từ Mg (0) sang Mg (II). Do
Mg(0)
đó, phản ứng này được gọi là phản ứng chèn oxy hóa hoặc phản ứng cộng hợp oxy hóa, và là một quá
trình chung đối với nhiều kim loại như Mg, Li (chúng ta gặp ngay sau đây), Cu và Zn. Mg (II) bền hơn Br
nhiều so với Mg (0) và điều này thúc đẩy phản ứng. Mg
Cơ chế của phản ứng vẫn chưa được hiểu hoàn toàn, và có lẽ liên quan đến các chất trung gian gốc tự do. magnesium(II)
Nhưng điều chắc chắn là vào cuối phản ứng, magie đã nhường cặp electron duy nhất của nó và có được hai
R2O OR2 phức ete với
liên kết σ. Sản phẩm thực sự là một phức hợp giữa chất phản ứng Grignard và, có lẽ, hai phân tử của dung
Mg chất phản ứng Grignard
môi ete, vì Mg (II) thích cấu trúc tứ diện hơn. R X
Cl Li
Li Li
+ LiCl Br Li + LiBr
pentane Et2O
phản ứng và không có halogenua nào bám vào Li. Thay vào đó, một nguyên tử Li thứ hai phải được sử dụng để tạo
ra halogenua Li. Một lần nữa, Li (I) bền hóa hơn rất nhiều so với Li (0) nên phản ứng này là không thể đảo ngược.
Mặc dù dung môi ete thường được sử dụng, nhưng ít cần thêm sự phối trí hơn và các dung môi hydrocacbon như
pentan hoặc hexan cũng tốt.
methyllithium (MeLi) trong Et2O hoặc DME methylmagnesium chloride, bromide, and iodide
(MeMgX) trong Et2O, hoặc THF
Li
trong cyclohexane hoặc hexanes
sec-butyllithium (sec-BuLi or s-BuLi) trong pentane hoặc butylmagnesium chloride (BuMgCl) trong Et2O hoặc THF
cyclohexane
Li
tert-butyllithium (tert-BuLi hoặc t-BuLi) trong pentane allylmagnesium chloride and bromide
Li Me Me H + Li BrMg Ph Ph H + Mg2 + Br
H methane H benzene
Các điểm cân bằng nằm rất lớn về phía bên phải: metan và Li + bền hơn MeLi rất nhiều trong khi benzen
và Mg2 + bền hơn nhiều so với PhMgBr. Một số công dụng quan trọng nhất của hợp chất cơ liti— cụ thể là
butyllithium — là làm bazơ và vì rất mạnh nên chúng sẽ deproton hóa hầu hết mọi thứ. Điều đó làm cho
chúng rất hữu ích như là cơi chất để tạo ra các chất cơ liti khác.
Tạo hợp chất cơ kim bằng cách deproton hóa các alkyne
Trong Chương 8 (trang 175), chúng ta đã nói về cách lai hóa ảnh hưởng đến tính axit. Các ankyn, với các liên
kết C – H của chúng được hình thành từ các obitan sp, là các hiđrocacbon có tính axit mạnh nhất, với pKas
khoảng 25.
TẠO HỢP CHẤT CƠ KIM 187
Chúng có thể được deproton hóa bởi các chất bazơ cơ kim như butyllithium hoặc ethylmagnesium bromide.
Alkynes có tính axit mạnh để được deproton hóa ngay cả bởi bazơ nitơ và bạn đã thấy ở phần tr. 171 rằng
một cách phổ biến để deproton hóa các alkyne là sử dụng NaNH2 (natri amit), thu được bằng cách cho natri
phản ứng với amoniac lỏng. Một ví dụ của mỗi được chỉ ra ở đây. Propyne và axetilen là chất khí, có thể sủi
bọt khí khi đi qua dung dịch bazơ.
■ Chúng tôi đã chọn để đại
THF
H + Bu Li Li + Bu H diện cho các halogenua
–78 °C alkynyl liti và alkynyl magiê
1-hexyne n-butyllithium 1-hexynyllithium butane
dưới dạng hợp chất cơ kim và
pKa xấp xỉ pKa xấp xỉ 50
natri alkynyl dưới dạng muối
26
THF ion. Cả hai có thể có một số
Me H + Et MgBr Me MgBr + Et H đặc tính cộng hóa trị nhưng
ethylmagnesium 20 °C propynylmagnesium liti ít electrophin hơn natri
propyne bromide bromide ethane nên các alkynyl lithium có
cộng hóa trị cao hơn và
–78 °C thường được sử dụng trong
H H + Na NH2 H Na + NH3
các dung môi không phân cực
ethyne (acetylene) NH3(l) 'natri acetylide' ammonia
trong khi các dẫn xuất của
pKa xấp xỉ 25 pKa xấp xỉ 35 natri có nhiều tính ion hơn và
thường được sử dụng trong
Các dẫn xuất kim loại của ankyn có thể được cộng vào các chất electrophin cacbonyl, như trong các ví dụ các dung môi phân cực.
sau. Bước đầu tiên (chúng tôi đã nhắc bạn về cơ chế của việc này) là bước đầu tiên của quá trình tổng hợp
quan trọng kháng sinh erythronolide A, và bước thứ hai là bước cuối cùng của quá trình tổng hợp hợp chất
thiên nhiên phổ biến farnesol.
1. O OH
BuLi
H Li
THF 2. H2O
H OH
Li O
O
EtMgBr 1. CH2O
Et2O 2. H2O
40 ˚C
H MgBr
OH
Ethynyloestradiol
Thành phần ức chế rụng trứng của hầu hết tất cả các loại thuốc uống tránh thai là một hợp chất được gọi là
ethynyloestradiol, và hợp chất này cũng được tạo ra bởi phản ứng cộng alkynyllithium vào hormone sinh
dục nữ oestrone. Một loạt các chất tương tự tổng hợp tương tự của nội tiết tố có chứa đơn vị ethynyl được
sử dụng trong các biện pháp tránh thai và điều trị rối loạn hệ thống nội tiết tố.
Me O Me OH
1. excess
Li
2. H+, H2O
HO HO
oestrone ethynyloestradiol
188 CHƯƠNG 9 SỬ DỤNG HỢP CHẤT CƠ KIM ĐỂ TẠO LIÊN KẾT C-C
bazơ
R C N R C C H R C C
nitril alkyn pKa ~25 anion alkyn
Br Bu
Br Li Br +
Bu Li Li
Li
Bu
Bu Br
Brom và lithi chỉ đổi chỗ cho nhau. Như với nhiều quá trình tạo cơ kim này, cơ chế không hoàn toàn rõ
ràng, nhưng có thể được biểu thị như một cuộc tấn công nucleophin đối với brom bởi butyllithium. Nhưng
tại sao phản ứng lại hoạt động? Sản phẩm của ‘cơ chế’ của chúng ta không phải là PhLi và BuBr mà là anion
phenyl và cation liti. Chúng rõ ràng có thể kết hợp để tạo ra PhLi và BuBr. Nhưng đây có phải là một cách
giải thích hợp lý và tại sao phản ứng đi theo hướng đó chứ không phải theo hướng khác? Chìa khóa, một
lần nữa, là pKa. Chúng ta có thể coi các cơ liti là một phức hợp giữa Li + và một carbanion.
Các cation liti giống nhau trong mọi trường hợp: chỉ khác nhau về carbanion. Vì vậy sự bền của phức chất
■ Lý do cho điều này một
phụ thuộc vào sự bền của phối tử carbanion. Benzen, (pKa khoảng 43) có tính axit mạnh hơn butan (pKa
lần nữa là anion nằm trong khoảng 50) nên phức chất phenyl bền hơn phức butyl và phản ứng là một cách để tạo ra PhLi từ BuLi có
một obitan sp2 hơn là một sẵn. Vinyllithiums (liti phải được liên kết trực tiếp với anken) cũng có thể được tạo ra theo cách này và
obitan sp3. Xem Chương 8, nhóm thế R2N– được chấp nhận. Bromua hoặc iotua phản ứng nhanh hơn clorua.
tr. 175.
Br Li
Br Li
n-BuLi t-BuLi
NR2 NR2
t-BuLi
I Li
SỬ DỤNG HỢP CHẤT CƠ KIM ĐỂ TẠO LIÊN KẾT C-C 189
Trao đổi halogen-kim loại tạo ra hồi chuông của một cách hấp dẫn để tạo liên kết cacbon-cacbon.
Bạn có thể đã nhận ra rằng chúng tôi có thể tạo chất phản ứng Grignard hoặc cơ liti và kết hợp nó với
một alkyl halogenua khác để tạo liên kết carbon-carbon σ mới.
×
Mg R2 Br R2
R1 Br R1 MgBr R1
Et2O
KHÔNG thành công
Phản ứng này không hoạt động vì transmetallation. Hai ankyl bromua và cơ chất Grignard của chúng sẽ ở
trạng thái cân bằng với nhau do đó, ngay cả khi quá trình ghép nối thành công, ba cặp sản phẩm sẽ được
tạo thành.
R1 MgBr + R2 Br R1 Br + R2 MgBr
Bạn sẽ thấy sau đó rằng các kim loại chuyển tiếp cần thiết cho loại phản ứng này. Các phản ứng
thành công duy nhất thuộc loại này là sự kết hợp giữa các dẫn xuất kim loại của ankin và ankyl
halogenua. Chúng không trao đổi kim loại vì alkynyl kim loại bền hơn nhiều so với ankyl kim loại.
Một ví dụ điển hình là quá trình tổng hợp ankyne được thế bắt đầu từ chính axetylen (etyne). Một phản
ứng alkyl hóa sử dụng NaNH2 làm bazơ để tạo ra natri axetylua và cách kia sử dụng BuLi để tạo ra liti
axetylua.
NaNH2 BuBr
H H H Na H
xylene, DMF 81% yield
BuLi n-C5H11Cl
H Bu Li Bu
77% yield
Transmetallation
Cơ liti có thể được chuyển đổi thành các loại chất phản ứng cơ kim khác bằng cách transmetallation — chỉ
cần xử lý với muối của một kim loại kém dương điện. Mg hoặc Li càng nhiều dương điện càng đi vào dung
dịch dưới dạng muối ion, trong khi kim loại kém dương điện hơn như Zn chiếm nhóm alkyl.
ZnBr2 H2O
R MgBr MgBr2 + R Zn R Zn(OH)2 + RH
Grignard dialkylzinc bazơ kẽm hydroxit
Nhưng tại sao phải bận tâm? Chà, khả năng phản ứng cao — và đặc biệt là tính bazơ — của chất phản ứng
Grignard và cơ liti đôi khi gây ra các phản ứng phụ không mong muốn. Sự kết hợp của chúng với các chất
electrophin như axit clorua thường dẫn đến một phản ứng dữ dội không kiểm soát được. Nếu sử dụng hợp
chất cơ kẽm ít phản ứng hơn nhiều thì phản ứng sẽ được kiểm soát nhiều hơn. Các hợp chất cơ kẽm này có
thể được tạo ra từ chất phản ứng Grignard hoặc hợp chất cơ liti. E. Negishi, nhà tiên phong của hóa học cơ
kẽm, đã nhận giải Nobel Hóa học năm 2010 cùng với R. F. Heck và A. Suzuki cho công trình nghiên cứu các
hợp chất cơ kim.
NC
NC NC NC
BuLi ZnBr2 PhCOCl
Ph
THF, THF
Br –100 °C Li ZnBr
hiệu suất 82%O
Chúng phản ứng với những loại electrophin nào và chúng ta có thể mong đợi những loại sản phẩm nào
từ phản ứng của chúng? Đã cho bạn biết làm thế nào bạn có thể tạo ra các chất cơ kim khác, chúng tôi
sẽ thực sự quan tâm đến phần còn lại của chương này chỉ với chất phản ứng Grignard và hợp chất cơ
liti. Trong hầu hết các trường hợp chúng ta sẽ nói đến, hai lớp cơ kim có thể được sử dụng thay thế cho
nhau.
• Transmetallation
R R R
THF
I MgI ZnBr
O
1. CO2, Et2O
Mg
RBr R MgBr R OH
Et2O chất phản ứng 2. H3O
+
axit carboxylic
Grignard
H
O
O C O
R O
BrMg R
MgBr
Ví dụ cho thấy ba giai đoạn của phản ứng: (1) hình thành cơ kim, (2) phản ứng với electrophin (CO2), và (3) axit hóa xử lí
bước cuối hoặc dập tắt, proton hóa tạo ra sản phẩm và phá hủy bất kỳ cơ kim nào chưa phản ứng . Ba giai đoạn của
SỬ DỤNG CƠ KIM ĐỂ TẠO LIÊN KẾT C-C 191
phản ứng phải được theo dõi cẩn thận để đảm bảo rằng mỗi phản ứng được xử lý xong trước khi bắt
đầu phản ứng tiếp theo. Đặc biệt, điều quan trọng nhất là không được có nước trong một trong hai giai
đoạn đầu tiên — nước chỉ được thêm vào khi kết thúc phản ứng, sau khi cơ kim đã được tiêu thụ hết
bởi phản ứng với electrophin. Đôi khi bạn có thể thấy các lược đồ được viết ra mà không có bước dập
tắt, nhưng nó vẫn luôn cần thiết.
Ví dụ tiếp theo này cho thấy rằng ngay cả những clorua bị cản trở cũng có thể được sử dụng thành công.
Ý nghĩa của điều này sẽ rõ ràng hơn khi bạn đến Chương 15.
Mg 1. CO2
hiệu suất 70%
Cl dry Et2O ClMg 2. H3O HO2C
MgCl
O H
H2C O
Trong hai ví dụ tiếp theo, fomanđehit tạo ra ancol bậc một từ hai ankin đã được deproton hóa. Phản ứng
thứ hai ở đây (mà chúng tôi đã chỉ ra sự hình thành cơ liti, phản ứng và dập tắt đơn giản là một chuỗi ba
chất phản ứng liên tiếp) tạo thành một ancol trong những bước cuối cùng của quá trình tổng hợp hormone
Cecropia vị thành niên, có cấu trúc mà bạn đã gặp ngay từ đầu của chương.
n-BuLi 1. (CH2O)n
Ph H Ph Li Ph hiệu suất 91%
2. H3O OH
1. BuLi
2. (CH2O)n OH
3. H3O
192 CHƯƠNG 9 SỬ DỤNG CƠ KIM ĐỂ TẠO LIÊN KẾT C-C
● Một điều cần lưu ý với tất cả các phản ứng cộng cơ kim vào các hợp chất cacbonyl là phản ứng
cộng sẽ làm giảm mức oxy hóa xuống một (mức oxy hóa được mô tả trong Chương 2, trang 33).
Nói cách khác, nếu bạn bắt đầu với một aldehyde, bạn sẽ kết thúc với một ancol. Cụ thể hơn,
O
• cộng CO2 tạo ra axit cacboxylic
R OH
• cộng vào fomanđehit (CH2O) tạo ra ancol bậc một R OH
R2
• cộng với anđehit khác (RCHO) tạo ra ancol bậc hai
R3 R1 OH
• cộng vào xeton tạo ra rượu bậc ba R2
R1 OH
Ancol bậc hai và bậc ba: cơ kim nào, anđehit nào, xeton nào?
Anđehit và xeton phản ứng với hợp chất cơ kim tương ứng để tạo thành ancol bậc hai và bậc ba, và một số
ví dụ được chỉ ra với sơ đồ chung ở đây.
O OH O R3 OH
1. R2MgBr 1. R3MgBr
R1 H R1 R2 R1 R2 R1 R2
2. H3O 2. H3O
H H
BrMg O H O BrMg O R3 O
R2 R3
R1 H R1 R2 MgBr R1 R2 R1 R2 MgBr
1. i-PrMgBr
O OH 54% 81%
2. H3O 2. H3O
Me OH
O
1. MeMgCl 1. BuLi
CHO
OH
2. H3O 2. H3O 89%
86%
Fenarimol
Fenarimol là một loại thuốc diệt nấm hoạt động bằng cách ức chế quá trình sinh tổng hợp các phân tử
steroid quan trọng của nấm. Nó được tạo ra bằng phản ứng của một chất diarylxeton với một dẫn xuất cơ
liti bằng phản ứng trao đổi halogen-kim loại.
Cl
Cl
1.
Br Li O Cl
N BuLi N N OH Cl
2. H3O+
N N N Fenarimol
Tuy nhiên, để tạo ra bất kỳ ancol bậc hai nào, có thể có hai sự lựa chọn khả thi, tùy thuộc vào việc bạn
chọn phần nào của phân tử để tạo cơ kim và phần nào bạn chọn để tạo ra anđehit. Ví dụ, ví dụ đầu tiên ở
đây cho thấy tổng hợp của ancol bậc hai từ isopropylmagiê clorua và acetaldehyde. Nhưng nó là
SỬ DỤNG CƠ KIM ĐỂ TẠO LIÊN KẾT C-C 193
đều có thể tạo ra ancol bậc hai này từ isobutyraldehit và metyllitium hoặc metylmagie halogenua.
acetaldehyde isobutyraldehyde
H 1. i-PrMgBr 1. MeMgCl
Me O 2. H3O 2. H3O
OH H O
hiệu suất 54% hiệu suất 69%
Thật vậy, vào năm 1912, khi loại ancol này lần đầu tiên được mô tả chi tiết, các nhà hóa học tạo ra nó đã
chọn bắt đầu bằng acetaldehyde, trong khi vào năm 1983, khi nó cần làm chất đầu cho quá trình tổng hợp,
nó được sản xuất từ isobutyraldehyde. Cách nào tốt hơn? Các nhà hóa học năm 1983 có lẽ đã chọn con
đường isobutyraldehyde vì nó cho hiệu suất tốt hơn. Tuy nhiên, nếu bạn tạo ancol bậc hai lần đầu tiên, bạn
có thể phải thử cả hai trong phòng thí nghiệm và xem loại ancol nào cho hiệu suất cao hơn.
Hoặc bạn có thể lo lắng hơn về việc sử dụng chất đầu rẻ hơn hoặc sẵn có hơn — đây có lẽ cũng là
một yếu tố trong việc lựa chọn metylmagie clorua và aldehyde không no trong ví dụ thứ hai. Cả hai
đều có thể được mua thương mại, trong khi con đường thay thế cho ancol bậc hai này sẽ yêu cầu cơ
chất vinyllithium hoặc vinylmagie bromua sẽ phải được sản xuất từ vinyl halogenua, bản thân nó
không có sẵn trên thị trường, cùng với acetaldehyde khó khô.
có sẵn trên thị trường không có sẵn có bán trên thị trường
trên thị trường nhưng khó khô
H Me 1. Li Me
1. MeMgCl
O OH
2. H3O 2. H3O H O
Có một sự lựa chọn khác cho ancol bậc hai: phản ứng khử xeton. Xeton phản ứng với natri borohydrua để
tạo ra ancol bậc hai. Một trường hợp rõ ràng mà đây sẽ là một con đường tốt là tổng hợp một loại
ancolmạch vòng. Xeton hai vòng ngưng tụ này tạo ra ancol bậc hai có hiệu suất tốt, và trong ví dụ thứ hai,
một diketon bị khử cả hai nhóm cacbonyl của nó.
O NaBH4 H O O NaBH4 OH OH
R3Si 1. R3Si
MgBr
O
2. H3O
OH
Với ancol bậc ba, thậm chí còn có nhiều sự lựa chọn hơn. Ví dụ dưới đây là một bước trong quá trình tổng
hợp hợp chất thiên nhiên, nerolidol. Nhưng các nhà hóa học ở Paris đã tạo ra loại ancol bậc ba này
194 CHƯƠNG 9 SỬ DỤNG CƠ KIM ĐỂ TẠO LIÊN KẾT C-C
về nguyên tắc có thể chọn bất kỳ hướng nào trong ba hướng. Lưu ý rằng chúng tôi đã bỏ bước dập tắt dung
dịch nước khỏi các sơ đồ này để tránh làm lộn xộn chúng.
ba con đường 2
tạo ancol bậc ba Br
O
Mg, Et2O XMg
1 3
MgBr
O
HO MeMgX O
Chỉ có chất phản ứng màu da cam là có bán trên thị trường, nhưng khi nó xảy ra, chất phản ứng Grignard
màu xanh lá cây có thể được tạo ra từ alkyl bromide, bản thân nó có bán trên thị trường, làm cho đường 1 ở
bên trái là hợp lý nhất.
Bây giờ, đừng mất tinh thần! Chúng tôi không mong đợi bạn nhớ một danh mục hóa chất và biết
những hợp chất nào bạn có thể mua và những hợp chất nào bạn không thể mua. Tất cả những gì
chúng tôi muốn bạn đánh giá cao ở giai đoạn này là thường có hai hoặc ba cách tạo bất kỳ ancol bậc
hai hoặc bậc ba nhất định nào và bạn có thể đề xuất các kết hợp thay thế của aldehyde hoặc xeton và
chất phản ứng Grignard hoặc cơ liti sẽ cho cùng sản phẩm. Bạn không thể đánh giá giá trị tương đối
của các con đường có thể khác nhau đến một hợp chất. Đó là chủ đề mà chúng tôi để lại cho một
chương sau về phân tích tổng hợp ngược, Chương 28.
O H2O O OH
O O
Cl O O
Cr O Cr O Cr N Cr O O
OH NH O NH Cr Cr
O O O 2 O O O O
n 2
oxit crom (VI) Axit cromic phức pyridine-CrO3 (cơ PCC PDC
chất Collins) pyridinium chlorochromate pyridinium dichromate
Phản ứng oxi hóa bằng các cơ chất này của các ancol bậc một và bậc hai khác nhau mà chúng ta đang
thực hiện trong chương này sẽ đưa chúng ta đến mức oxy hóa cao hơn. Quá trình oxy hóa ancol chính tạo
ra anđehit và sau đó là axit cacboxylic, trong khi quá trình oxy hóa ancol bậc hai tạo ra xeton. Lưu ý rằng
bạn không thể oxy hóa ancol bậc ba (mà không phá vỡ liên kết C-C).
H
■ Ký hiệu [O] có nghĩa H H O O O O
[O] [O] [O]
là chất oxy hóa không H
xác định. R OH R H R OH R1 R2 R1 R2
ancol bậc một anđehit axit cacboxylic ancol bậc hai xeton
OXI HÓA ANCOL 195
Bạn sẽ nhận thấy rằng các bước oxy hóa liên quan đến việc loại bỏ hai nguyên tử hydro và / hoặc
thêm một nguyên tử oxy. Trong Chương 6, bạn đã thấy rằng phản ứng khử có nghĩa là cộng hydro (và
cũng có thể có nghĩa là loại bỏ oxy). Ẩn sau những quan sát này là ý tưởng cơ bản hơn rằng phản ứng
khử đòi hỏi cộng electron trong khi phản ứng oxy hóa đòi hỏi phải loại bỏ electron. Nếu chúng ta sử
dụng cơ chất bazơ, chúng ta có thể loại bỏ proton OH khỏi ancol bậc một, nhưng để có được
aldehyde, chúng ta phải loại bỏ một proton C – H cũng như một cặp electron. Chúng ta phải loại bỏ
một ion hyđrua H− và điều này không xảy ra. Vì vậy, chúng ta cần một số cơ chất có thể loại bỏ một
nguyên tử hydro và một cặp electron. Đó là một chất oxy hóa.
H H H H ? H
bazơ
R OH R O R O
ancol bậc một anion alkoxide anđêhit
Ở đây Cr (VI) có thể loại bỏ electron để tạo Cr (III). Nó làm như vậy theo cơ chế vòng đối với một este
Cr (VI). Một nguyên tử hydro bị loại bỏ (khỏi nhóm OH) để tạo ra este và nguyên tử thứ hai bị loại bỏ
(khỏi cacbon) theo cơ chế vòng. Chú ý cách các mũi tên dừng trên nguyên tử Cr và bắt đầu lại trên liên
kết Cr = O, do đó, hai điện tử được thêm vào crom. Điều này thực sự làm cho Cr (IV), một trạng thái oxy
hóa không bền, nhưng điều này tạo ra Cr (III) có màu xanh do các phản ứng tiếp theo.
màu cam H H O
H phản ứng
H H OH OH
CrO3 Cr tiếp theo
R O O + Cr Cr(III)
R OH R O O OH
ancol bậc một este cromat anđehit Cr(IV) Cơ chế tương tác đối với
phản ứng oxy hóa crom
Hai ví dụ về việc sử dụng PCC trong các quá trình oxy hóa này đến từ Vogel. Hexanol được oxy hóa thành (VI) của ancol
hexanal trong dung dịch diclometan và carveol thương mại (một hợp chất thiên nhiên không tinh khiết) thành
carvone tinh khiết với PCC được hỗ trợ trên nhôm trong dung dịch hexan. Trong cả hai trường hợp, aldehyde hoặc
xeton tinh khiết được phân lập bằng cách chưng cất.
PCC
OH CHO hiệu suất 78%
CH2Cl2
PCC/Al2O3
hiệu suất 93%
OH hexane O
carveol carvone
Nhưng một lời cảnh báo: các chất oxy hóa mạnh hơn như canxi hypoclorit hoặc natri hypoclorit
(chất tẩy trắng) có thể oxy hóa ancol bậc một thành axit cacboxylic, đặc biệt là trong nước. Đây là
trường hợp của ancol p-chloro benzyl và axit rắn dễ dàng được phân lập bằng kiểu chiết axit / bazơ
mà chúng ta đã gặp trong chương trước.
OH Ca(OCl)2, MeCO2H OH
H2O, MeCN
Cl Cl
Bạn sẽ tìm thấy thảo luận sâu hơn về các chất oxy hóa trong các chương sau của cuốn sách. Chúng tôi đã giới
thiệu chúng ở đây để bạn có thể thấy cách ancol bậc một và ancol bậc hai, được tạo ra bởi nhiều cơ kim , có thể bị
oxy hóa thành aldehyde hoặc xeton để quá trình này có thể được lặp lại. Ancol bậc hai, có thể được tạo ra theo hai
cách, có thể bị oxy hóa xeton với phức pyridin – CrO3 và phản ứng với bất kỳ hợp chất Grignard hoặc cơ liti nào
để tạo ra một loạt ancol bậc ba.
196 CHƯƠNG 9 SỬ DỤNG CƠ KIM ĐỂ TẠO LIÊN KẾT C-C
O
n-HexMgBr
H OH O R OH
CrO3 RMgBr
O n-Hex n-Hex
MeMgI
ancol bậc hai xeton, hiệu suất 97% ancol bậc ba
n-Hex H
Đọc thêm
Để biết thêm về cấu trúc chi tiết của chất phản ứng Grignard, hãy xem P. G. Khám phá pyridinium chlorochromate(PCC): G. Piancatelli,
Williard trong Comprehensive Organic Synthesis, tập. 1, 1999, tr. 1. A. Scettri, và M. D'Auria, Synthesis, 1982, 245; H. S. Kasmai, S. G.
Phản ứng alkyl hóa của các alkyne được mô tả bởi P. J. Garratt trong Mischke, và T. J. Blake, J. Org. Chem., 1995, 60, 2267 and PDC: E. J.
Comprehensive Organic Synthesis, tập. 1, 3rd edn, 1999, tr. 271. Các ví Corey và J. W. Suggs, Tetrahedron Lett., 1975, 2647. Chi tiết các thí
dụ đến từ T. F. Rutledge, J. Org. Chem., 1959, 24, 840, D. N. nghiệm về sự oxi hoá: B. S. Furniss, A. J Hannaford, P. W. G. Smith, và
Brattesoni và C. H. Heathcock, Synth. Commun. 1973, 3, 245, R. A. R. Tatchell, Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry,
Giovannini và P. Knochel, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 11186, C. 5th edn, Longman, Harlow, 1989, tr. 590 và 610; J. C. Gilbert và S.
E. Tucker, T. N. Majid, và P. Knochel, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, F. Martin, Experimental Organic Chemistry, Harcourt, Fort Worth,
3983. Để có một bài đánh giá khá nâng cao về các hợp chất cơ kẽm, hãy xem 2002, tr. 507.
P. Knochel, J. J. Almena Perea, và P. Jones, Tetrahedron, 1998, 54,
8275.