31 Dị Vòng No Và Hiệu Ứng Điện Tử Lập Thể

Dị vòng no và hiệu
ứng điện tử lập thể 31

Kết nối
Xây dựng trên Đi đến Mong chờ
• Acetals và hemiacetals ch11 • Đặt một dị nguyên tử trong một vòng • Chọn lọc lập thể trong các hệ vòng
• Hóa lập thể ch13 làm thay đổi khả năng phản ứng của ch32
dị nguyên tử • Chọn lọc lập thể không đối quang
• Cấu trúc của các phân tử vòng ch16
• Phản ứng mở vòng: ảnh hưởng của dia ch33
• Phản ứng tách đặc hiệu lập thể biến dạng vòng
ch17
• Tổng hợp bất đối xứng ch41
• Các cặp electron đơn độc trong dị • Hóa học của sự sống ch42
• Proton NMR ch18 vòng có định hướng chính xác
• Phản ứng aldol ch26 • Một số nhóm thế ưu tiên axial trên
• Dị vòng thơm ch29 & ch30 một số dị vòng bão hòa sáu
• Tương tác của các cặp electron đơn lẻ
với các obitan trống có thể điều khiển
cấu dạng
• Phản ứng đóng vòng: tại sao các vòng
5 hình thành nhanh chóng và các
vòng 4 hình thành chậm
• Các quy tắc của Baldwin: tại sao một
số cách đóng vòng lại hoạt động tốt
trong khi những thứ khác lại không
hoạt động
• Cấu dạng và kích thước vòng ảnh
hưởng như thế nào đến hằng số ghép
• Phản ứng ghép Geminal
• Mối quan hệ giữa đối xứng và phổ
NMR: diastereotopicity
Giới thiệu
Các vòng tạo ra sự khác biệt đối với cách các phân tử phản ứng và cách chúng có thể được tạo ra, và chúng
tôi vừa dành hai chương cho các phản ứng và sự tổng hợp của các dị vòng thơm, phẳng. Trong chương này
và chương sau, chúng ta sẽ tiếp tục xem xét các vòng, nhưng không phải là các vòng thơm phẳng. Một khi
bạn đặt các nguyên tử bão hòa vào các vòng, các vòng sẽ trở nên linh hoạt và có các đặc điểm hóa học thú vị.
Chúng tôi đã giới thiệu các cách nói về cấu tạo trong các vòng trong Chương 16 và chúng tôi sẽ xem xét lại
các ý tưởng từ chương đó — cụ thể là chúng tôi sẽ xây dựng trên ý tưởng rằng các vòng giúp bạn dễ dàng
nghĩ về hóa học lập thể hơn vì chúng hạn chế số lượng các cấu dạng mà một phân tử có thể áp dụng. .
Chúng tôi cũng sẽ giới thiệu một chủ đề mà chúng tôi phát triển trong vài chương tiếp theo của cuốn sách:
tính lập thể — cách tạo ra các đồng phân lập thể không đối quang dia của một sản phẩm.
Có vẻ kỳ lạ khi các dị vòng - những vòng không chỉ chứa nguyên tử cacbon mà còn chứa cả oxy, nitơ hoặc
lưu huỳnh - xứng đáng có cả ba chương, nhưng bạn sẽ sớm thấy rằng điều này phù hợp cả bởi số lượng tuyệt
đối và sự đa dạng của các dị vòng tồn tại và bởi các tính chất hóa học đặc biệt của chúng. Chúng tôi đã xử lý
các tính chất lập thể đặc biệt của dị vòng thơm
Hỗ trợ trực tuyến. Biểu tượng trong lề cho biết rằng các tài nguyên tương tác đi kèm được cung cấp trực tuyến để giúp
sự hiểu biết của bạn: chỉ cần nhập www.chemtube3d.com/clayden/123 vào trình duyệt của bạn, thay thế 123 bằng số của
trang mà bạn nhìn thấy biểu tượng. Đối với các trang liên kết đến nhiều tài nguyên, hãy nhập 123-1, 123-2, v.v. (thay 123 bằng
số trang) để truy cập vào các liên kết liên tiếp.
790 CHƯƠNG 31 HIỆU ỨNG ĐIỆN TỬ LẬP THỂ VÀ DỊ VÒNG NO
trong hai chương cuối, đặc biệt là khả năng phản ứng đặc biệt, tính ổn định và tính dễ tổng hợp của
chúng. Dưới đây là một số ví dụ về dị vòng bão hòa, một vài trong số đó có thể quen thuộc với bạn.
vòng pyrrolidine vòng piperidine vòng tetrahydrofuran vòng tetrahydropyran
O
N HOOC COOH
N O
H O
N coniine — chất độc trong chất thải của con 'xeton oxit hoa hồng' -
nicotine cây huyết dụ giết chết người: 3-5 mg mỗi từ dầu phong lữ; dùng
Socrates ngày bài tiết qua nước trong sản xuất nước
OH H tiểu hoa
H H
O OH OH
HN OH OH
OH
N
HN N O H O
H O COOH S
HO axit clavulanic — một loại mùi mốc của rượu 'nút chai'
OH thuốc kháng sinh O OMe
tetrodotoxin — chất độc gây chết người
trong cá nóc Nhật Bản được chế biến và HO N OH
nấu chín sai cách Me
N
O O
được phân lập từ tảo
vòng epoxit hoặc oxiran O Chara Gloularis màu cocaine Ph
xanh lá cây
O O
pheromone tình dục của O dioxane morpholine

linh dương xám Duiker O một dung môi N một bazơ quan
thông thường H trọng
Các vòng dị vòng bão hòa được hiển thị bằng màu đen và tên của các loại vòng quan trọng nhất được đưa
ra: một số (như piperidin, morpholine) bạn cần nhớ; những chất khác (tetrahydrofuran, pyrrolidine) rõ
ràng có nguồn gốc từ tên của các dị vòng thơm mà bạn đã gặp trong chương trước. Một số hợp chất này
(nicotin, coniine, cocain) là các sản phẩm thực vật thuộc nhóm được gọi là ancaloit, được thảo luận trong
Chương 42. Một lớp quan trọng khác của các dị vòng no, đường, cũng sẽ xuất hiện trong Chương 42.
Nhưng ‘tính chất hóa học đặc biệt’ của các dị vòng bão hòa là gì? Đặt một dị nguyên tử vào một
vòng thực hiện hai điều quan trọng và những điều này dẫn đến các chủ đề mới quan trọng nhất trong
chương này.
• Thứ nhất, dị nguyên tử làm cho vòng dễ tạo ra bằng phản ứng đóng vòng, hoặc (trong một số trường
■ Mặc dù đây là chương duy
nhất trong đó điện tử lập thể hợp) dễ bị phá bằng phản ứng mở vòng. Các phản ứng đóng và mở của các vòng có những ràng buộc
xuất hiện trong tiêu đề, bạn sẽ mà bạn sẽ cần biết về nó, và các nguyên tắc chi phối các phản ứng này sẽ được thảo luận ở phần sau
sớm nhận ra sự giống nhau của chương.
giữa các ý tưởng chúng tôi đề • Thứ hai, vòng cố định hướng của dị nguyên tử - và đặc biệt là định hướng của các cặp electron đơn
cập ở đây và các khái niệm
lẻ của nó - so với các nguyên tử xung quanh nó. Điều này có hệ quả đối với phản ứng và cấu dạng
như tính đặc hiệu lập thể của
của dị vòng có thể được giải thích bằng cách sử dụng khái niệm điện tử lập thể.
phản ứng tách E2 (Chương
17) và ảnh hưởng của sự xen
phủ obitan lên hằng số ghép
cặp NMR ( Chương 18).
● Hiệu ứng điện tử lập thể là hệ quả hóa học của sự sắp xếp các obitan trong không gian.
Chúng tôi cũng sẽ sử dụng sự
liên kết obitan để giải thích
mối quan hệ Karplus
(Chương 32), trạng thái
chuyển tiếp Felkin-Anh
Phản ứng của dị vòng bão hòa
(Chương 33) và các cấu dạng Dị vòng nitơ bão hòa: amin, nhưng nucleophin hơn
yêu cầu đối với phản ứng
chuyển vị và phân mảnh Trong nhiều phản ứng, dị vòng nitơ bão hòa đơn giản — piperidine, pyrrolidine, piperazine và morpholine
(Chương 36). — hoạt động đơn giản như các amin bậc hai xảy ra theo vòng.
PHẢN ỨNG CỦA DỊ VÒNG BÃO HÒA 791
Chúng làm những việc mà các amin khác làm, hoạt động như các nucleophile trong các phản ứng
thay thế và cộng. Ví dụ, Morpholine được acyl hóa bởi 3,4,5-trimethoxybenzoyl clorua để tạo thành
chất làm an thần và giãn cơ trimetozine, và N-methylpiperazine có thể được alkyl hóa trong phản N N
ứng S N 1 với diphenylmethyl clorua để tạo ra thuốc trị bệnh du lịch là cyclizine. H H
pyrrolidine piperidine
H
O O N O
MeO MeO
Cl bazơ
N
trimetozine N N
H H H
N O
MeO MeO piperazine morpholine
morpholine
OMe OMe
O
Ph Ph –H Ph
Cl N N Me cyclizine
Ph Ph Ph
HN
N-methylpiperazine N
Me
Phản ứng cộng pyrrolidine với anđehit và xeton là một phản ứng đặc biệt quan trọng vì nó dẫn đến các
enamin, các enol tương đương có giá trị được thảo luận trong Chương 25.
O
H
H
H ±H OH OH2
N N
H N
N N
enamine
pyrrolidine
Các enamine được hình thành từ pyrrolidine và piperidine đặc biệt ổn định vì pyrrolidine và piperidine
khá nucleophilic hơn là các amin acylic tương đương như diethylamine. Đây là đặc điểm chung của các
amin mạch vòng (và các ete mạch vòng, như bạn sẽ thấy ngay sau đây), và là một hiệu ứng không gian. Các
nhóm thế alkyl, được gắn lại thành một vòng, được giữ rõ ràng khỏi cặp electrophin nucleophilic đơn độc,
cho phép nó tiếp cận một electrophin mà không bị cản trở. Hiệu ứng này được minh họa rõ ràng bằng cách
so sánh tốc độ phản ứng của metyl iodua với ba amin - bậc ba lần này. Hai hợp chất mạch vòng là bắc cầu
— quinuclidine là một piperidine bắc cầu trong khi diamine được gọi là DABCO (1,4-diazabicyclo [2.2.2]
octan) là một piperazine bắc cầu. Bảng dưới đây cho thấy tỷ lệ tương đối, cùng với giá trị pKa, đối với
triethylamine, quinuclidine và DABCO.
R3N H3 C I R3 N CH3 + I
Tốc độ phản ứng của amin với metyl iodua
N N
N N
triethylamine quinuclidine DABCO
tốc độ phản ứng tương đốia 1 63 40

pKa of R3 NH+ 10.7 11.0 8.8 (và 3.0)
aTốc độ tương đối của phản ứng với MeI trong MeCN ở 20 ° C.
pKa của R2NH2+ Quinuclidine và DABCO có phản ứng cao hơn 40-60 lần so với triethylamine. Điều này một lần nữa là do cách
đối với một số amin bậc hai cấu trúc vòng giữ cho các nhóm thế của nitơ không can thiệp vào cặp electron đơn độc khi nó tấn công
electrophile. Bạn nên đối chiếu ảnh hưởng của cấu trúc mạch vòng đối với tính bazơ của các amin: không!
N Triethylamine và quinuclidine đều có tính bazơ như nhau và như bạn có thể thấy ở phần bên ngoài, vì vậy (nhiều
H hay ít) là diethylamine, dibutylamine và piperidine. Một proton rất nhỏ nên nó rất ít quan tâm đến việc các nhóm
N
11.0 11.2 H alkyl có ràng buộc lại với nhau hay không.
Điều quan trọng hơn nhiều trong việc xác định pKa là nitơ giàu electron như thế nào, và đây là nguyên
N
H 11.3 nhân của sự khác biệt rõ ràng giữa tính bazơ của quinuclidine và của DABCO, hoặc giữa tính bazơ của
H piperidin (pKa 11,2) và morpholine (pKa 9,8) hoặc piperazine (pKa 8,4). Dị nguyên tử thêm vào, thông
O N
qua hiệu ứng cảm ứng, hút mật độ điện tử ra khỏi nguyên tử nitơ, khiến nó trở nên ít nucleophilic hơn
và ít bazơ hơn. Theo nghĩa này, morpholine có thể là một bazơ rất hữu ích, ít bazơ hơn trietylamin
N 9.8 N
8.4 H (và 5.7) H nhưng hơi nhiều hơn pyridin (pKa 5.2). Lưu ý pKa thứ hai (nghĩa là pKa của proton ở ion của nitơ thứ
hai) thấp hơn bao nhiêu so với điamin DABCO và piperazin: nitơ proton đã proton hóa của amin đã
proton hóa một lần hút electron rất hiệu quả khỏi amin chưa được proton hóa.
■ Để làm rõ: pKas mà

chúng ta đang đề cập ở đây
là các giá trị pKa của các ion
amoni R2NH2+.
Phản ứng Baylis – Hillman

Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của DABCO là trong phản ứng Baylis – Hillman, được phát
hiện vào năm 1972 bởi hai nhà hóa học tại Celanese Corporation ở New York. Phản ứng của họ là một cải
tiến của phản ứng aldol (Chương 26), ngoại trừ việc thay vì enolat được tạo thành bằng cách deproton hóa,
nó được tạo thành bằng phản ứng cộng liên hợp. Bạn đã thấy các sản phẩm enolat của phản ứng cộng liên
hợp bị bẫy bởi các tác nhân alkyl hóa trong Chương 25, nhưng trong phản ứng Baylis – Hillman, electrophin
là một anđehit và có mặt ngay từ khi bắt đầu phản ứng, được thực hiện chỉ bằng cách khuấy các thành phần
ở nhiệt độ phòng. Đây là một ví dụ điển hình.
O O OH O
DABCO
+
H OEt 7 ngày, 25 °C OEt
acetaldehyde ethyl acrylate liên kết mới
Phản ứng bắt đầu với DABCO (tương đối nucleophin) tham gia cộng liên hợp với etyl acrylat. Điều này sẽ
tạo thành một enolat mà sau đó có thể tấn công acetaldehyde trong phản ứng aldol.
O O O OH O
OEt H OEt OEt

N +H
bước bước aldol
N cộng liên hợp N N
N N
Phản ứng tách E1cB thường theo sau phản ứng aldol và dẫn đến các sản phẩm không bão hòa α, β. Tuy
nhiên, trong trường hợp này, DABCO là nhóm tách loại tốt hơn nhiều so với nhóm hydroxyl, do đó, sự enol
hóa dẫn đến mất DABCO trong phản ứng tách E1cB, tạo ra sản phẩm của phản ứng. DABCO được tái tạo
và là chất xúc tác.
OH O OH O
OH O
OEt OEt
N
H OEt
N N N
N N
tái tạo lại chất xúc tác DABCO
Một nhược điểm của phản ứng Baylis – Hillman là tốc độ của nó: thông thường, cần thời gian phản ứng vài
ngày. Áp suất giúp tăng tốc độ phản ứng, nhưng với vai trò là chất xúc tác, DABCO là tốt nhất. Nó là
nucleophin vì các nhóm alkyl ‘cố định’, nhưng quan trọng là nó là một nhóm tách loại tốt vì nó có pKa
tương đối thấp, có nghĩa là nó tách loại dễ dàng ở bước cuối cùng. Như bạn đã thấy trước đây, các
nucleophile tốt thường là các nhóm tách loại kém, mặc dù có nhiều trường hợp ngoại lệ. Sự kết hợp giữa
tính nucleophin và khả năng tách loại của DABCO là hoàn hảo ở đây.
PHẢN ỨNG CỦA DỊ VÒNG NO 793
Bản chất không được che phủ của nguyên tử nitơ trong các amin mạch vòng có nghĩa là các dị vòng nitơ
rất thường xuyên gặp trong các phân tử thuốc, đặc biệt là những chất hoạt động trên hệ thần kinh trung
ương (cocaine, heroin và morphin đều chứa các dị vòng nitơ, cũng như codein và nhiều chất an thần, chẳng ■ Với LDA, một hoặc một
hạn như Valium). Tuy nhiên, vòng cũng có thể được sử dụng như một hỗ trợ để thêm các nhóm thế cản trở số nhóm isopropyl luôn có
cặp electron đơn độc của nitơ. Cũng giống như nguyên tử nitơ của piperidin lộ ra vĩnh viễn, nguyên tử nitơ tùy chọn quay để chỉ đặt một
của 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (TMP) ẩn mình sâu trong lớp nhóm metyl. Muối lithium của TMP nhóm C – H gần với liên kết
(LiTMP) là một chất tương tự của LDA — một bazơ gặp cản trở không gian rất lớn có thể được sử dụng N – Li. Trong LiTMP, không
trong các tình huống mà tính chọn lọc thậm chí của LDA không thành công. thể tránh khỏi có bốn nhóm
Me gần với Li.
H Me Me
BuLi
LiTMP Me N H
Me N Me Me N Me Me
Me H Me Me Me Li
2,2,6,6-tetramethylpiperidine Li
Aziridine: sức căng vòng thúc đẩy sự mở vòng

Aziridine và azetidine bền, nếu dễ bay hơi, là thành viên của họ dị vòng nitơ bão hòa, và aziridine có
một số tính chất hóa học thú vị của riêng nó. Giống như pyrrolidine và piperidine, aziridine có thể N NH
H
được acyl hóa bằng cách xử lý với acyl clorua, nhưng sản phẩm không bền. Vòng mở ra với sự tấn aziridine azetidine
công của clorua, một chất nucleophile tương đối kém, và kết quả là mở chuỗi của một amit bậc hai.
O O O Danh pháp hệ thống của

dị vòng bão hòa
Cl Cl 95%
Cl N N Tên aziridine và azetidine có
H H
N H nguồn gốc từ một hệ thống
danh pháp hợp logic, gán tên
dị vòng ba phần theo: (a) dị
Bạn có thể xem sự mở vòng này rất giống với sự mở vòng của một epoxit (Chương 19) — cụ thể là một nguyên tử ('az-' = nitơ, 'ox-' =
epoxit proton hóa, trong đó oxy mang điện tích dương. Điện tích dương rất quan trọng đối với việc mở oxy, 'thi-' = lưu huỳnh), (b)
vòng aziridine vì khi phản ứng được thực hiện với sự có mặt của một bazơ, việc tách proton sẽ dẫn ngay kích thước vòng ('-ir-' = 3, từ
đến acyl aziridine trung tính, chất này bền. tri; '-et-' = 4, từ tetra; '-ol-' =
5; không có gì cho 6; '-ep-' =
7, từ hepta;‘-oc-’ = 8, từ octa;
O O O v.v.), và (c) mức độ bão hòa
(‘-ene’ hoặc ‘-ine’ cho không
N-acetyl aziridine
Cl N N bão hòa, ‘-idine’ hoặc ‘-ane’
H
N H cho bão hòa). Do đó az-ir-
idine, az-et-idine, di-ox-ol-
NEt3
ane, và ox-ir-ane.
Sự mở vòng của aziridine là một cách hữu ích để tạo ra các dị vòng lớn hơn: bất cứ thứ gì đặt điện tích
dương lên nitơ sẽ khuyến khích sự mở vòng bằng cách làm cho N trở thành nhóm tách loại tốt hơn, cho dù
đó là proton hóa hay alkyl hóa như hình dưới đây. Alkyl hóa aziridin trong bazơ tạo ra aziridin được thế N
như bạn có thể mong đợi, nhưng quá trình alkyl hóa thứ hai dẫn đến muối aziridinium tích điện dương mở
vòng ngay lập tức thành bromoamine hữu ích.
BnO ■ Trong trường hợp này,

Cl K2CO3 BnO N
BnO sản phẩm là chất trung gian
N
H H trong quá trình tổng hợp hai
N
MeO MeO bazơ hợp chất thiên nhiên,
MeO
Br sandaverine và corgoine.
RO
BnO BnO
N N
MeO OR MeO OR
Br
Br
Chúng tôi vừa đề cập đến sự proton hóa của aziridine, và bạn có thể hình dung từ những gì chúng tôi đã nói
trước đó về so sánh tính chất bazơ và tính nucleophin của các dị vòng nitơ và các đối sánh tương đương không
vòng của chúng rằng aziridine thậm chí sẽ có nhiều nucleophilic hơn pyrrolidine, và về tính bazơ. Chà, không
phải vậy. Ý tưởng rằng "trói" các nhóm alkyl làm tăng tính nucleophin chỉ có giá trị đối với các vòng năm hoặc
sáu không căng: với các vòng nhỏ thì một hiệu ứng khác sẽ xảy ra.
pKa cho proton hóa Trên thực tế, Aziridine có tính bazơ thấp hơn nhiều so với pyrrolidine và piperidine: pKa cho proton hóa
NH của nó chỉ là 8,0. Điều này gần hơn nhiều với pKa của hợp chất chứa nguyên tử nitơ lai hóa sp2 — ví dụ như
H
N imine ở lề. Điều này là do cặp electron đơn độc trên nitơ nằm trong một obitan có nhiều đặc trưng s so với
Ph Ph đặc trưng của một amin, do vòng ba. Đây là một hiệu ứng mà chúng ta đã thảo luận trước đây, trong
8.0 7.2 Chương 18, và bạn nên đọc lại trang 412–415 nếu bạn cần làm mới trí nhớ của mình. Ở đó, chúng tôi đã so
sánh các vòng ba với các alkyne, giải thích rằng cả hai đều có thể được deproton hóa tương đối dễ dàng.
ν(C=O) = 1652 cm–1 Anion mang điện tích âm trong một obitan năng lượng thấp có nhiều đặc trưng s: cùng một loại obitan
O mang một cặp electron đơn độc của aziridine.
O Đặc tính của cặp electron đơn lẻ trên nitơ aziridine cũng có các hiệu ứng khác. Cặp electron đơn độc tương tác
Me
N N Me
Me rất kém với nhóm cacbonyl liền kề, vì vậy N-acyl aziridin như nhóm bạn đã thấy trên tr. 973 hành xử không giống
Me N phẳng như các amit. Nguyên tử nitơ có hình học phân tử dạng hình chóp và không phẳng, và tần số dao động hóa trị của
ν(C=O) = 1706 cm–1 liên kết C = O (1706 cm-1) gần với tần số dao động hóa trị của một xeton (1710 cm-1) hơn nhiều so với tần số dao
O động hóa trị của một amit (1650 cm-1).
O
Đặc trưng s của cặp electron đơn độc có nghĩa là nguyên tử nitơ đảo ngược rất chậm, giống như một
N N
photphin. Thông thường, nitơ không thể là tâm lập thể vì quá trình đảo cấu hình diễn ra quá nhanh - trạng
N hình chóp thái chuyển tiếp đối với nghịch đảo nitơ (trong đó cặp electron đơn lẻ nằm trong obitan p) có năng lượng
thấp. Nhưng với aziridine, việc đưa cặp electron đơn lẻ vào obitan p đòi hỏi nhiều năng lượng hoạt hóa cao
Cl Cl
×
hơn, vì vậy nitơ có thể tạo ra tâm lập thể. Hai đồng phân lập thể của aziridin được thế trên N trong lề có thể
N N
được tách và cô lập.
Me Me
Dị vòng oxy
Hóa học mở vòng cũng là đặc trưng của dị vòng oxy, và chúng ta không cần phải xem xét lại quá trình
O O mở epoxit ở đây. Epoxit có phản ứng đặc biệt vì sự mở vòng làm giải phóng sức căng của vòng, thúc đẩy
phản ứng diễn tiến. Mặc dù vậy, nói chung, các dị vòng oxy, như các ete mạch vòng, tương đối ít phản
oxirane oxetane ứng: ete là nhóm phản ứng kém nhất trong tất cả các nhóm chức phổ biến. Đây là một trong những lý do
(ethylene
oxide) chính tại sao THF và dioxan là những dung môi quan trọng như vậy. Lý do thứ hai là chúng solvat hóa các
O
O cơ kim bằng cách cho một cặp electron đơn độc để bền hóa một cation kim loại nghèo điện tử (ví dụ như
Li). Các ete mạch vòng là các chất cho tốt hơn (nucleophin) hơn các ete mạch hở vì cùng một lý do là các
tetrahydrofuran tetrahydropyran amin mạch vòng có tính nucleophin hơn các ete mạch hở.
(THF) (THP) Sự tương tác này của cặp electron đơn độc với axit Lewis có thể được khai thác để làm cho các ete phản
ứng mạnh hơn. BF3 thường được sử dụng để hoạt hóa các ete vòng theo hướng tấn công nucleophin, và
ngay cả với epoxit, nó làm tăng tốc độ và hiệu suất của phản ứng khi cơ kim được sử dụng làm nucleophile.
Mở vòng epoxit trong điều BuLi không phản ứng với oxetan trừ khi axit Lewis, chẳng hạn như BF3, được thêm vào, khi nó mở vòng
kiện axit và bazơ được đề cập bốn để tạo ra hiệu suất định lượng của n-heptanol. Ngược lại, không có biến dạng vòng để giúp phản ứng
trong Chương 19. xảy ra, THF, ngược lại, chỉ tạo ra sản phẩm với hiệu suất thấp ngay cả với axit Lewis.
■ BF3 dễ được xử lý nhất là BF3

phức của nó với dietyl ete, O
viết tắt là BF3: OEt2 hoặc BF3 O n-BuLi H+ axit hóa
• OEt2, trong đó cặp electron oxetane OH hiệu suất định lượng
đơn lẻ trong ete cho vào BF3:OEt
obitan p trống của bo. Trong Li
không có
các phản ứng liên quan, HBr, phản ứng mà
BBr3 hoặc Me3SiCl được sử không có BF3 BF3
dụng để hoạt hóa các ete O
metyl và benzyl của phenol O n-BuLi H+ axit hóa
theo hướng tấn công
THF
OH hiệu suất 20%
nucleophilic. Xem Chương BF3:OEt
Li
15, tr. 351 và 23, tr. 551.
PHẢN ỨNG CỦA DỊ VÒNG NO 795
Một phản ứng phổ biến hơn (nếu thường là không mong muốn) giữa BuLi và THF không phải là
tấn công nucleophilic mà là deproton hóa. Bạn sẽ nhận thấy rằng các phản ứng liên quan đến BuLi
trong THF luôn được thực hiện ở nhiệt độ từ 0 ° C trở xuống — thường là –78 ° C. Điều này là do, ở
nhiệt độ trên 0 ° C, quá trình deproton hóa của THF bắt đầu diễn ra. THF đã được deproton hóa
không bền và nó trải qua một phản ứng mà chúng tôi gọi là phản ứng nghịch cộng đóng vòng [2 + 3]
(xem Chương 34). Đây là cơ chế (chúng tôi đã biểu diễn cơ liti như một anion để hỗ trợ với các mũi
tên). Các sản phẩm là: (1) enolat (ít bazơ hơn nhiều) của axetanđehit và (2) etylen. Chất đầu tiên có
xu hướng trùng hợp, và chất thứ hai thường (nhưng xem phần đóng khung bên dưới!) bay hơi khỏi
hỗn hợp phản ứng.
phản ứng nghịch
Li Bu cộng đóng vòng
Li [2 + 3] ethylene
O H O
H enolate của +
O H acetaldehyde Tính bền của THF
Thời gian bán hủy của n-BuLi
trong THF (khi có TMEDA) là
40 phút ở 20 ° C, 5,5 giờ ở 0 ° C
Trường hợp bất ngờ của nhóm etyl và 2 ngày ở –20 ° C. Dietyl ete ít
bị deproton hóa hơn nhiều: ở 20
Một số nhà hóa học ở Bỉ đang nghiên cứu các phản ứng của cơ liti được trình bày ở đây để tìm ra liệu trung
° C trong ete n-BuLi có thời gian
tâm anion có tấn công liên kết đôi để tạo thành một vòng năm hay không. Phản ứng diễn ra chậm và họ
bán hủy là 10 giờ. Với các cơ liti
khuấy cơ liti trong THF trong 6 giờ ở 0 ° C. Khi họ làm việc với phản ứng, họ không tìm thấy sản phẩm
bazơ hơn, tốc độ phân hủy THF
vòng nào: thay vào đó họ nhận được một hợp chất có thêm một nhóm etyl! Họ đã chỉ ra rằng nhóm ethyl
thậm chí còn nhanh hơn và t-
này, trên thực tế, đến từ THF: cơ liti không cộng vào liên kết đôi trong cùng một phân tử, nhưng nó đã cộng
BuLi có thể được sử dụng trong
chậm và hiệu suất thấp vào liên kết đôi của ethylene được tạo thành do sự phân hủy của THF.
THF chỉ ở –78 ° C. Ở –20 ° C t-
ethylene BuLi có thời gian bán hủy tính
nhóm ethyl bổ sung từ THF trong THF chỉ là 45 phút; trong
ete, chu kỳ bán rã của nó ở nhiệt
Me Me Me
Li THF, 0 °C Li độ này là 7,5 giờ.
Ph Ph Ph
Việc sử dụng phổ biến nhất của các dẫn xuất tetrahydropyran là như các nhóm bảo vệ: bạn đã gặp điều
này trong Chương 23.
BuLi
Dị vòng lưu huỳnh
S S S S
Như bạn đã thấy trong Chương 27, lưu huỳnh bền hóa một anion liền kề, có nghĩa là các dị
dithiane
vòng lưu huỳnh dễ bị deproton hóa hơn nhiều so với THF. Quan trọng nhất trong số này chứa Li
hai nguyên tử lưu huỳnh: dithian. Sự giáng hóa của dithian xảy ra ở giữa hai nguyên tử khác
nhau, và bạn đã thấy một số hóa học phát sinh từ điều này trên tr. 661. Chuỗi phản ứng dưới
đây minh họa một cách độc đáo cả hóa học dithian và sự mở vòng của các dị vòng oxy khi có
mặt BF 3 . Dẫn xuất thế này của dithiane được BuLi deproton hóa để tạo ra một nucleophilic cơ
■ Dithiolane, phiên bản
liti sẽ tấn công các electrophin — thậm chí cả dị vòng oxy — miễn là có mặt BF3. Các sản
năm nguyên tử của dithiane,
phẩm được tạo ra với hiệu suất tuyệt vời, ngay cả khi electrophin là THP, không có biến dạng không thể được sử dụng
vòng để thúc đẩy phản ứng. Sau phản ứng cộng, vòng dithian có thể được thủy phân bằng thủy trong phản ứng này bởi vì,
ngân (II) để tạo ra xeton mang các nhóm chức hữu ích khác. mặc dù dễ dàng deproton
hóa, nhưng anion tạo thành
sẽ phân hủy theo cơ chế
dẫn xuất dithiane tương tự như THF lithi hóa.
S BuLi S
S S
H S Li S ( )n OH
( )n ( )n HgCl2
dị vòng oxy
BF3 MeOH
n = 0 (từ oxiran) 98%
n = 0, 1, 2, or 3 O n = 1 (từ oxetan) 93% O
O n = 2 (từ THF) 90% ( )n
BF3 n = 3 (từ THP) 78%
OH
796 CHƯƠNG 31 HỢP CHẤT DỊ VÒNG NO VÀ HIỆU ỨNG ĐIỆN TỬ LẬP THỂ
Ghép cặp trong các anken Cấu dạng của dị vòng no

được mô tả trên tr. 293; ghép Sử dụng NMR để nghiên cứu cấu trúc: mối quan hệ Karplus
cặp trong xyclohexan trên tr.
415. Trong Chương 13 và 18, chúng tôi đã giải thích rằng ghép cặp trong phổ NMR là hiệu ứng xuyên liên
H kết (và không phải là hiệu ứng xuyên không gian) — đó là lý do tại sao các anken trans có hằng số ghép
diaxial Hs cặp lớn hơn các anken cis, và tại sao trong các vòng sáu hằng sáu ghép cặp axial-axial lại lơn hơn hằng số
góc nhị diện 180° ghép cặp axial-equatorial hoặc equatorial-equatorial. Bây giờ chúng tôi cần xây dựng một số chi tiết hơn
3J ~ 10–12 Hz
để bạn hiểu về mối quan hệ giữa các hằng số ghép cặp và cấu dạng để chúng tôi có thể sử dụng NMR để
HH
axial/equatorial Hs thăm dò các dạng được có thể của các vòng bão hòa.
góc nhị diện 60° Hằng số ghép cặp trong xyclohexan cho chúng ta biết rằng ghép cặp lớn nhất khi các liên kết C – H liên
H 3J ~ 3–5 Hz
quan song song nhất - nói cách khác khi góc nhị diện của chúng gần bằng 180 ° hoặc 0 °. Liên kết C – H
trong các xyclohexan đơn giản có thể có góc nhị diện chỉ 60 ° hoặc 180 °, nhưng bằng cách kiểm tra các
H diequatorial Hs
H
góc nhị diện 60° hằng số ghép cặp trong một loạt các hợp chất khác, có thể rút ra mô tả về cách hằng số ghép cặp thay đổi
H H 3J ~ 2–3 Hz theo góc nhị diện. Ví dụ, trong hợp chấbicyclic ở lề sách, các proton màu đen có góc nhị diện gần bằng 90 °
và hằng số ghép cặp là 0 Hz. Mối tương quan hoàn chỉnh được Karplus nghiên cứu vào những năm 1960 và
R được gọi là mối quan hệ Karplus. Có thể hiểu đơn giản nhất là đồ thị của J đối với góc nhị diện.
góc nhị diện 90°
3J ~ 0 Hz
H
mối quan hệ Karplus: J so với góc nhị diện
Góc nhị diện

Góc nhị diện là rõ ràng trong hình
chiếu Newman - nó là góc giữa hai
liên kết C – H được chiếu trên một hằng số
mặt phẳng trực giao với liên kết C ghép cặp
– C. Trong hình chiếu Newman, J
mặt phẳng này là mặt phẳng của tờ
giấy, và ở đây góc là 180 °.
H
H 0° 90° 180°
góc nhị diện H–C–C–H
xoay sang
H Xem xét biểu đồ ở trên một cách cẩn thận và lưu ý các đặc điểm chính sau:
góc nhị diện
giữa hai liên kết • Hằng số hép cặp lớn nhất ở 180 ° khi các obitan của hai liên kết C – H hoàn toàn song song
C-H là 180o
(trường hợp xảy ra trong một trans anken hoặc liên kết C – H trans-diaxial của một
H
xyclohexan).
Một cách khác để nghĩ về góc
• Hằng số ghép cặp gần như lớn ở 0 ° khi các obitan nằm trong cùng một mặt phẳng nhưng không
nhị diện là tưởng tượng liên
song song (trường hợp trong một cis anken).
kết C-C nằm dọc theo gáy
của một cuốn sách được mở • Hằng số ghép cặp bằng không khi góc nhị diện là 90 ° - các obitan trực giao không tương tác.
một phần. Nếu các liên kết C • Đường cong được làm thẳng xung quanh 0 °, 90 ° và 180 ° —J thay đổi rất ít trong các vùng này từ hợp
– H được viết lần lượt trên
chất này sang hợp chất khác.
trang này và ở trang khác, thì
góc nhị diện là góc giữa các • Đường cong có hệ số góc ở khoảng 60 ° và 120 ° —J thay đổi rất nhiều trong vùng này với những thay
trang của cuốn sách. đổi nhỏ về góc và từ hợp chất này sang hợp chất khác.
Góc • Các giá trị số của J thay đổi theo nhóm thế, kích thước vòng, v.v., nhưng quan hệ Karplus vẫn hoạt
nhị diện động - nó cho các giá trị tương đối tốt.
Việc xác định cấu dạng bằng NMR có thể xác định cấu hình cùng một lúc. Điều này thường xảy ra
khi có hai hoặc nhiều nhóm thế trên vòng. Đây là một ví dụ đơn giản: bạn đã thấy trong Chương 16
rằng quá trình khử 4-t-butylcyclohexanone có thể được kiểm soát bằng cách lựa chọn chất phản ứng
C để tạo ra cis hoặc trans alcohol.
cis alcohol trans alcohol

C H
OH axial OH
O H
H axial H
[H] [H]
H OH
H equatorial H H equatorial OH
CẤU DẠNG CỦA DỊ VÒNG NO 797
Các sản phẩm rất dễ phân biệt vì H màu xanh lá cây xuất hiện khá khác nhau trong phổ NMR trong
hai trường hợp. Trong một, nó là một multiplet khá tốt; mặt khác, nó rộng hơn nhiều.
2.5 Hz
×4 OH
H
4.0
equatorial H
4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
11 Hz H axial H
4 Hz
×4 OH
3.6 3.5 3.4
4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
Nhóm t-butyl cồng kềnh luôn đi về equatorial và mỗi nhóm OH có hai nhóm lân cận axial giống hệt
Bạn có thể rút ra một kết
nhau và hai nhóm lân cận equatorial giống hệt nhau (hai nhóm được hiển thị bằng màu đen trong sơ đồ ở
luận chung từ quan sát này:
cuối trang 796 — có hai nhóm nữa ở phía trước). Mỗi H có màu xuất hiện như một triplet của các triplet. một tín hiệu NMR rộng gần
Trong cis ancol, cả hai hằng số ghép cặp đều nhỏ (2,72 và 3,00 Hz) nhưng trong trans ancol , hằng số ghép bằng tổng tất cả các cặp của
cặp axial–axial lớn hơn nhiều (11,1 Hz) so với hằng số ghép cặp axial– equatorial (4,3 Hz). nó. Trong bất kỳ hợp chất
Những ý tưởng tương tự có thể được sử dụng để nghiên cứu cấu trúc trong các hệ dị vòng bão hòa. Hiđro nào, một proton hướng axial
hóa liên kết đôi trong axetal không no này tạo ra hợp chất bão hòa dưới dạng đồng phân đơn lẻ. Nhưng cái sẽ có tín hiệu rộng hơn nhiều
nào? Hai nhóm thế Me và OEt là cis hay trans? so với một proton equatorial.
H2
or
Me O OEt Raney Ni Me O OEt Me O OEt
H H H H
axetal không no cis acetal bão hòa trans acetal bão hòa
Sự xuất hiện của hai hydro màu đen trong phổ NMR tiết lộ câu trả lời và cũng cho thấy cấu dạng mà
phân tử áp dụng. Có một tín hiệu 1H ở 3,95 ppm (do đó bên cạnh oxy) và nó là một quartet kép. Nó phải là
hydro bên cạnh nhóm metyl vì ghép cặp quartet . Hằng số ghép cặp quartet có giá trị 'bình thường'
798 CHƯƠNG 31 DỊ VÒNG NO VÀ HIỆU ỨNG ĐIỆN TỬ LẬP THỂ
δH 3.95, 1H, dq, δH 4.40, 1H, dd, Giá trị J của 6,5 Hz. Ghép cặp doublet là 9 Hz và mức này quá lớn để có thể trở thành bất kỳ thứ gì
J 9 và 6.5 Hz J 9 và 2 Hz khác ngoài ghép cặp axial–axial. Hydro này là axial.
Có một tín hiệu 1H khác ở 4,40 ppm (bên cạnh hai oxy), là tín hiệu doublet kép với J = 9 và 2 Hz. Đây
H
H cũng phải là một proton axial vì nó cho thấy một cặp ghép axial–axial (9 Hz) và một axial–equatorial. Bây
Me
H giờ chúng ta biết cấu dạng của phân tử.
O
EtO Cả hai hiđro đen đều ở axial nên cả hai nhóm thế đều ở equatorial. Điều đó cũng có nghĩa là trong trường
H hợp này chúng là cis. Nhưng lưu ý rằng điều này là do cả hai đều nằm trên cùng, phía trên của vòng, không
phải vì cả hai đều ở equatorial! Hydro ở phía trước có hai láng giềng — một H ở axial (nâu), J = 9, và một H
ở equatorial (xanh lục), J = 2 Hz. Tất cả điều này phù hợp với quan hệ Karplus như mong đợi. Bạn có thể đã
phát hiện ra rằng H ở phía sau dường như bị thiếu một ghép cặp nhỏ với hàng xóm equatorial của nó.
Không nghi ngờ gì nữa, nó là một cặp , nhưng sự ghép cặp nhỏ đó không được chú ý trong tám dòng của
quartet kép. Các ghép cặp nhỏ có thể dễ dàng bị bỏ qua.
Khi để hợp chất này đứng trong etanol có tính axit nhẹ, nó sẽ chuyển thành đồng phân. Đây là hợp chất
H
OEt trans và phổ NMR của nó một lần nữa rất hữu ích. Các proton bên cạnh nhóm metyl ít nhiều giống nhau
Me
H nhưng proton ở giữa hai nguyên tử oxy là hoàn toàn khác nhau. Nó ở mức 5,29 ppm và là một tín hiệu chưa
H này chỉ có các O
được phân giải có độ rộng khoảng 5 Hz. Nói cách khác, nó không có ghép cặp lớn và phải là một proton
ghép cặp nhỏ H H equatorial . Cấu dạng của hợp chất trans được hiển thị trong lề.
Bởi vì các hằng số ghép cặp trong các vòng sáu được xác định rõ ràng, sự hình thành của một vòng dị
vòng có thể được sử dụng như một công cụ để xác định hóa học lập thể. Giả sử bạn có một đồng phân
■ Sự chuyển đổi này của
lập thể không đối quang dia của 1,3-diol và bạn muốn tìm hiểu nó là đồng phân lập thể nào. Bạn có thể
nhóm OEt từ equatorial
nghĩ đến việc sử dụng hằng số ghép cặp NMR của hai proton màu đen. Nhưng điều đó sẽ không tốt vì
(thường được ưu tiên) sang
vị trí axial có vẻ kỳ lạ, nhưng phân tử không có cấu dạng cố định. Sự quay tự do của tất cả các liên kết σ có nghĩa là không thể sử
sẽ được giải thích trong phần dụng phương trình Karplus và giá trị trung bình theo thời gian khoảng 6–7 Hz có thể sẽ được quan sát
tiếp theo. cho cả hai proton bất kể hóa học lập thể.
2 Giả sử bây giờ chúng ta tạo một axetal từ 1,3-điol với benzaldehyde. Sự hình thành axetal nằm dưới sự
R1 1 3 R2
kiểm soát nhiệt động lực học, do đó, cấu dạng bền nhất có thể sẽ dẫn đến nhóm phenyl lớn ở equatorial và
H H hai nhóm R ở cả equatorial hoặc một equatorial và một axial, tùy thuộc vào chất đồng phân lập thể không
OH OH
đối quang dia mà bạn bắt đầu.
PhCHO H
R1 R2
R1 R1
H H R1 R2 O R1 R2 O
O O Ph O R2 Ph O H
H OH OH H
OH OH
Ph H R2
đồng phân lập thể cho một acetal đồng phân lập thể cho một acetal
trong cấu dạng này trong cấu dạng này
dia này dia này
Bây giờ phân tử có cấu dạng cố định và hằng số ghép cặp của Hs đen với nhóm CH2 lân cận có thể được xác
định — một H axial sẽ cho một giá trị J lớn, một H ở equatorial chỉ cho giá trị J nhỏ.
Suy luận về hóa học lập thể của một loại kháng sinh mới
Chỉ có những vòng sáu bão hòa hoàn toàn mới thực sự là ghế hoặc thuyền. Ngay cả khi chỉ có một liên kết đôi trong
CO2H
H vòng, vòng bị phẳng một phần: ở đây chúng ta sẽ xem xét một ví dụ phẳng hơn. Một loại kháng sinh độc đáo đã
Me được phát hiện ở Trung Quốc và được gọi là ‘chuangxinmycin’ (có nghĩa là ‘một loại mycin mới’ trong đó mycin =
S
H thuốc kháng sinh). Nó là duy nhất bởi vì nó là một indole có chứa lưu huỳnh: rất ít sản phẩm tự nhiên và không có
loại kháng sinh nào khác có cấu trúc kiểu này.
Bản thân cấu trúc của nó rất dễ làm sáng tỏ, nhưng đặc điểm hóa học lập thể của hai hydro màu đen không quá rõ
ràng. Hằng số ghép cặp (3J) là 3,5 Hz. Trong khi cố gắng tổng hợp hợp chất, Kozikowski đã hydro hóa este anken
N
H dưới đây để tạo ra sản phẩm cis chắc chắn (quá trình hydro hóa là chọn lọc cis: xem Chương 23, trang 535).
3J = 4.1 Hz CO2Me 3J 3J
CO2Me HH HH = 3.5 Hz CO H HH = 6.0 Hz CO H
chuangxinmycin H 2 2
H H
Me Me Me Me
S S S S
H2 H NaOH H H
+
xúc tác H2O
N N N sản phẩm phụ N
H H H H
chuangxinmycin đồng phân trans
Hằng số ghép cặp 3J giữa các hydro đen trong hợp chất này là 4,1 Hz, giống như trong kháng sinh và khi nhóm este
được thủy phân trong dung dịch bazơ, sản phẩm chính giống với chuangxinmycin tự nhiên. Tuy nhiên, có một sản
phẩm phụ, đó là đồng phân trans. Nó có 3J = 6,0 Hz. Lưu ý rằng giá trị này nhỏ hơn bao nhiêu so với các ghép cặp
axial-axial có tần số 10 Hz trở lên trong các vòng sáu bão hòa. Độ phẳng của vòng làm giảm góc nhị diện, giảm kích cỡ
J.
Các hằng số ghép cặp không phải lúc nào cũng cung cấp thông tin rõ ràng về hóa học lập thể, và trong
phần tiếp theo chúng ta sẽ xem xét một kỹ thuật cho phép trích xuất thông tin cấu trúc từ phổ NMR mà
không cần dựa vào sự ghép cặp.
Xác định hóa học lập thể khi các hằng số ghép cặp không có ích gì: hiệu ứng Overhauser
hạt nhân
Hằng số ghép cặp giữa các proton màu xanh lá cây của hợp chất bên dưới là khá lớn, ở tần số 11 Hz - giống
như ghép cặp diaxial trong xyclohexan. Quan hệ Karplus cho thấy các proton màu xanh lá cây do đó phải
dành nhiều thời gian cho các liên kết của chúng được sắp xếp với góc nhị diện gần 180 °, và từ đó chúng ta
có thể suy ra rằng hợp chất có cấu trúc, cũng như cấu hình, được hiển thị. Một vấn đề khó khăn hơn là việc
gán hóa học lập thể của sản phẩm tách từ bromoamine và bazơ này. Đây không phải là một câu hỏi đơn
giản, bởi vì phản ứng tách cũng liên quan đến chuyển vị nhóm amin. Sản phẩm là một anken có hai dạng
hình học có thể có.
COPh
Ph H O H O Ph
3J H Br O N Ph Ph Ph H
HH H EtO
11 Hz N N hoặc N
Ph Ph
H EtOH
Br
Thông thường chúng ta sẽ sử dụng các hằng số ghép cặp để xác định hình học của anken, nhưng
chúng không được sử dụng ở đây vì chỉ có một proton trên anken: nó sẽ là một singlet trong cả hai hợp Xem tr. 293 để biết chi tiết
về cách xác định hình học
chất. Trong những trường hợp như vậy, chúng ta có thể sử dụng một điểm bất thường của NMR được
anken bằng cách sử dụng độ
gọi là hiệu ứng Overhauser hạt nhân (NOE). NOE khác với sự sự ghép cặp trong thông tin mà nó cung lớn của hằng số ghép cặp.
cấp: nó cho chúng ta biết những hydro nào ở gần trong không gian hơn là mối quan hệ của chúng thông
qua các liên kết như được tiết lộ bởi các hằng số ghép cặp.
Các chi tiết về nguồn gốc của hiệu ứng Overhauser hạt nhân nằm ngoài phạm vi của cuốn sách này,
Tại sao bạn không thể tích
nhưng chúng tôi có thể cung cấp cho bạn một ý tưởng chung về hiệu ứng này. Như bạn đã học trong
hợp phổ 13C NMR
Chương 3 và 13, khi thu được phổ NMR của proton, một xung bức xạ điện từ tần số vô tuyến làm chuyển
Sự giãn ra là lý do thực sự khiến
spin của các proton trong phân tử sang trạng thái năng lượng cao hơn. Tín hiệu mà chúng ta quan sát được
bạn không thể tích hợp tín hiệu
tạo ra bởi những spin đó giảm trở lại trạng thái ban đầu của chúng. Cho đến nay, chúng tôi cho rằng việc hạ 13C. Sự giãn ra của 13C diễn ra
xuống là tự phát, giống như một tảng đá rơi khỏi vách đá. Trên thực tế, nó không phải là — một cái gì đó chậm, nhưng nhanh nhất với rất
cần phải ‘giúp’ các proton giảm trở lại — một quá trình được gọi là sự giãn ra. Và 'cái gì đó' là các hạt nhân nhiều proton lân cận. Đây là lý do
hoạt động từ tính khác gần đó — thường là nhiều proton hơn. Chú ý gần đó — gần đó trong không gian mà bạn sẽ thường thấy rằng các
không thông qua liên kết. Với proton, sự giãn ra luôn diễn ra nhanh chóng, và số lượng proton lân cận nhóm –CH3 hiển thị tín hiệu mạnh
không ảnh hưởng đến sự xuất hiện của phổ NMR. trong 13C NMR, trong khi các
nguyên tử bậc bốn, không có
Mặc dù trong một phổ thông thường cường độ peak không phụ thuộc vào số lượng proton lân cận, bằng
proton đi kèm, hiển thị các tín hiệu
cách sử dụng các phương pháp mà mô tả của nó nằm ngoài phạm vi của cuốn sách này, có thể thay đổi rất ít
yếu: các nguyên tử bậc bốn chỉ giãn
cường độ của các peak theo số lượng proton ở gần đó. Cơ sở của phương pháp này là một số proton nhất ra từ từ, vì vậy chúng tôi không
định (hoặc các nhóm proton giống hệt nhau) được chiếu xạ một cách chọn lọc (nói cách khác, chúng được phát hiện ra một cường độ mạnh
đưa vào trạng thái năng lượng cao và được giữ ở đó bởi một xung bức xạ ở tần số chính xác — không phải như như một peak cao. Để có nhiều
xung rộng cần thiết trong một thí nghiệm NMR thông thường). Trong các điều kiện của thí nghiệm, điều thời gian cho tất cả các nguyên tử
13C giãn ra giữa các xung sẽ tạo ra
này làm cho các proton dựa vào các proton được chiếu xạ đó để làm giãn chúng xuất hiện dưới dạng một
peak cường độ cao hơn một chút (có thể chỉ vài phần trăm) trong phổ NMR. Hiệu ứng này được gọi là hiệu các peak có kích thước tương xứng
hơn, nhưng với thời gian thu nhận
ứng Overhauser hạt nhân, và sự gia tăng cường độ của đỉnh là sự tăng cường Overhauser hạt nhân. Cả hai
NMR rất dài.
đều được rút gọn thành ‘NOE’.
Tất cả những gì bạn cần biết ở giai đoạn này là việc chiếu xạ các proton trong một thí nghiệm NOE sẽ làm
phát sinh các tăng cường ở các proton khác ở gần trong không gian — không cần ghép cặp và NOE không
phải là hiện tượng xuyên liên kết. Hiệu ứng cũng giảm đi rất nhanh: mức độ tăng cường tỷ lệ với 1/r6 (trong
đó r là khoảng cách giữa các proton) vì vậy việc di chuyển hai proton ra xa nhau hai lần sẽ làm giảm cường
độ mà proton ta có thể cung cấp cho proton kia một hệ số 64.Phổ NOE thường được trình bày dưới dạng sự
khác biệt: phổ tăng cường trừ đi không cản quang, do đó có thể phát hiện ngay các cường độ tăng cường
nhỏ trong các peak của một số proton nhất định.
Áp dụng NOE cho bài tập trong tay sẽ giải được cấu trúc. Nếu các proton bên cạnh nguyên tử nitơ trong
vòng piperidin bị chiếu xạ, tín hiệu cho proton anken tăng cường độ, do đó hai nhóm proton này phải ở gần
nhau trong không gian. Hợp chất là E anken.
O Ph
dẫn đến tăng cường Overhauser
hạt nhân của tín hiệu do proton
Ph H
anken
H H
H N H
chiếu xạ bốn H
đen giống nhau các proton xanh đen phải gần nhau
trong không gian nên anken phải là
E
Dữ liệu từ các thí nghiệm NOE bổ sung một cách độc đáo thông tin từ các hằng số ghép cặp trong việc
xác định hóa học lập thể ba chiều. Phản ứng khử xeton hai vòng ngưng tụ (bicyclic) này bằng một chất
khử hiđrua cồng kềnh sẽ tạo ra một đồng phân không đối quang của ancol, nhưng chất nào? Sự chiếu xạ
của proton bên cạnh nhóm OH dẫn đến một NOE đối với proton màu xanh lục. Điều này cho thấy rằng
hai proton ở cùng một phía của phân tử và phản ứng khử đó xảy ra bằng cách đưa hydrua đến mặt của
xeton đối diện với hai nhóm metyl trên vòng ba.
OSiEt3 OSiEt3 OSiEt3

phản ứng khử
NOE được quan
sát, vì vậy sản
H H phẩm phải là:
H
O HO H HO H
sự chiếu xạ
Sự kết hợp của các hằng số ghép cặp và hiệu ứng NOE thường được sử dụng để xác định tính chất
lập thể của các sản phẩm phản ứng.
Dị vòng có các cặp electron đơn độc ở axial và equatorial.

các cặp electron các cặp electron
đơn độc axial màu đơn độc equatorialTheo một cách gần đúng đầu tiên, cấu trúc của các dị vòng bão hòa năm và sáu tuân theo các nguyên tắc rất
xanh lá cây màu đen
giống với cấu trúc của các hợp chất cacbocyclic mà chúng ta đã trình bày chi tiết trong Chương 16. Đối với
S O dithiane, cấu trúc như được hiển thị trong phần lề. Vì các nguyên tử lưu huỳnh có các cặp electron đơn lẻ
S nên chúng cũng chiếm các vị trí axial và equatorial. Điều này cũng đúng với dioxan hoặc piperidin.
O
dithiane dioxane Chúng tôi đã tô màu các cặp electron đơn độc là màu xanh lá cây hoặc đen tùy theo việc chúng là axial
hay equatorial, nhưng bạn cũng có thể xem xét mã hóa màu theo một cách khác: các cặp electron đơn độc
N H màu đen song song với các liên kết C – C hoặc C – Dị nguyên tử trong vòng; các cặp electron đơn độc màu
piperidine
lục song song với các liên kết C – H axial bên ngoài vòng, hoặc, nếu vòng có các nhóm thế, với các liên kết
cặp electron đơn lẻ màu xanh lá câyvới các nhóm thế đó. Tetrahydropyran thế này minh họa tất cả điều này. Lưu ý rằng các nhóm thế
song song với liên kết với equatorial bên cạnh dị nguyên tử song song với nhau không phải là cặp electron đơn độc màu xanh lá cây và
các nhóm thế axial H màu đen.
O Me
H Tại sao nó quan trọng? Có rất nhiều phản ứng trong đó các cặp electron đơn lẻ có một vai trò quan trọng. Ví dụ,
= O trong quá trình thủy phân acetal, sự bền hóa của điện tích dương tạo thành bởi một cặp electron đơn lẻ liền kề tạo
cặp electron Me điều kiện thuận lợi cho bước tách của cơ chế. Chúng ta hãy xem xét điều gì xảy ra trong quá trình thủy phân axetal
đơn độc màu đen
song song với này trong đó axetal là một dị vòng bão hòa. Từ Chương 11, bạn mong đợi đây là cơ chế:
các liên kết C – C
trong vòng
O O O
OAr OH
OH2
CẤU DẠNG CỦA HỢP CHẤT DỊ VÒNG NO 801
Tuy nhiên, khi chúng ta cố gắng vẽ cấu dạng của các cặp electron đơn lẻ, chúng ta gặp phải một vấn đề:
không xen phủ với liên kết C – O đang bị đứt và vì vậy cũng không thể cho mật độ electron của nó vào C –
O σ *. Một cách khác để xem xét vấn đề này là nói rằng ion oxonium trung gian — với một liên kết đôi C =
O được tạo thành bởi một trong những cặp electron đơn lẻ của oxy — sẽ cực kỳ căng . Không có gì đáng
ngạc nhiên, tốc độ thủy phân của axetal này rất chậm so với axetal nhỏ trong đó có thể xảy ra sự xen phủ
giữa cặp electron đơn độc trên oxy và C – O σ *. Axetal ở bên phải thủy phân nhanh hơn khoảng 1010 lần.
O ion oxonium này sẽ bị

OAr căng ra một cách khó tin
O
O Me
không có cặp OAr

electron đơn lẻ nào thủy phân rất
xen phủ với liên kết nhanh
σ để tách loại
Bạn vừa thấy rằng sự xen phủ giữa các obitan chi phối các hằng số ghép cặp NMR; các tình huống khác
mà sự xen phủ obitan là quan trọng là:
• Phản ứng tách E2 (Chương 17)

• phản ứng của các phân tử vòng (Chương 32)
• cấu trúc trạng thái chuyển tiếp Felkin-Anh (Chương 33)
• phân mảnh và chuyển vị (Chương 36).
Cùng với nhau, những hiệu ứng này được gọi là hiệu ứng điện tử lập thể vì chúng đều phụ thuộc vào định
hướng của các obitan.
Một số nhóm thế của dị vòng bão hòa ưu tiên axial: hiệu ứng anomeric
Nhiều hiệu ứng điện tử âm lập thể trong danh sách trên chi phối khả năng phản ứng, nhưng phần
Chúng tôi đã giới thiệu cấu
tiếp theo sẽ đề cập đến cách hiệu ứng điện tử lập thể ảnh hưởng đến cấu trúc — và đặc biệt là cấu
trúc hemiacetal của glucose
dạng. Một số dị vòng oxy bão hòa quan trọng nhất là đường. Glucose là một hemiacetal mạch vòng -
trong Chương 6, tr. 137.
một tetrahydropyran được năm nhóm thế nếu bạn muốn - có cấu dạng chính trong dung dịch được
trình bày dưới đây. Khoảng 2/3 lượng glucose trong dung dịch tồn tại dưới dạng đồng phân lập thể
này, nhưng sự hình thành và phân cắt hemiacetal diễn ra nhanh chóng và điều này ở trạng thái cân
bằng với 1/3 tiếp theo mang nhóm hemiacetal hydroxyl axial (<1% ở dạng mạch hở ).
nhóm thế anomeric

(bên cạnh O)
glucose
HO HO HO anomeric carbon
HO O HO OH HO O
HO OH HO O HO
nhóm thế
HO anomeric carbon HO HO
OH anomeric ( cạnh
64% equatorial OH <1% acyclic 35% axial OH O)
Sau khi đọc Chương 16, bạn sẽ không ngạc nhiên rằng glucose ưu tiên tất cả các nhóm thế của nó ở
equatorial. Tất nhiên, đối với bốn nhóm trong số chúng, không có sự lựa chọn nào khác: chúng đều là
equatorial hoặc toàn axial, và cách duy nhất chúng có thể đi từ cấu dạng này sang cấu dạng kia là bằng
cách lật vòng. Nhưng đối với nhóm thế thứ năm, nhóm hydroxyl bên cạnh oxy vòng (được gọi là nhóm
hydroxyl anomeric), sự lựa chọn giữa axial hoặc equatorial được đưa ra bởi quá trình phân cắt và tái
tạo hemiacetal — nó có thể đảo ngược cấu hình của nó. Điều có lẽ đáng ngạc nhiên là ưu tiên equatorial
của nhóm hydroxyl này rất nhỏ - chỉ 2: 1. Đáng ngạc nhiên hơn nữa là, đối với hầu hết các dẫn xuất của
glucoza, các nhóm thế anomeric ưu tiên axial hơn là equatorial.
HO HO AcO AcO
HO O HO O AcO O AcO O
HO OMe HO AcO OAc AcO
HO HO AcO AcO
33% 67% OMe 14% 86% OAc
802 CHƯƠNG 31 DỊ VÒNG NO VÀ HIỆU ỨNG ELECTRON LẬP THỂ
O 1 Cl Ngoài glucose và hiệu ứng vẫn còn ở các tetrahydropyrans thế. Dưới đây là các tín hiệu NMR của hợp
5
chất chloro trong lề. Hiện tại chỉ có hai cấu dạng khả thi (không thể thay đổi cấu hình vì đây không phải
4 2
là hemiacetal) —được hiển thị — và từ phổ NMR, bạn sẽ có thể tìm ra hợp chất này có cấu dạng nào.
AcO 3 OAc
OAc
AcO O
AcO Cl
δ J, Hz
AcO
lật
vòng 5.78 1H t 2.0 H1
OAc 5.03 2H m H2, H3
Cl
4.86 1H m H4
O 4.37 1H dd 12.9, 3.0 H5a
OAc
OAc 3.75 1H ddd 12.9, 3.7,0.6 H5b
2.10 9H s OAc × 3
Điểm mấu chốt là các hằng số ghép cặp axial-axial lớn (ví dụ:> 8 Hz), ngay cả với các nguyên tử độ âm
điện lân cận (có xu hướng giảm hằng số ghép cặp thấp hơn). Vì vậy, nếu H1 là một proton axial, bạn sẽ
3 Hz mong đợi nó có một hằng số ghép cặp lớn với H2. Nhưng không - nó ghép cặp với H2 với J chỉ 2,0 Hz.
OAc 3.6 Hz H 12.9 Hz (Ghép còn lại là ghép cặp W với H3, cũng có hằng số là 2,0 Hz: xem trang 296.) Tương tự, chúng ta biết
H Cl rằng hằng số ghép cặp 12,9 Hz được chia sẻ bởi hai proton H5 phải là ghép cặp geminal (2J). Một trong các
H H H5a hoặc H5b phải là axial, nhưng cả hai đều ghép cặp với H4 với J <4 Hz, vì vậy H4 không thể là axial. Với
H
O bằng chứng này, chúng ta phải kết luận rằng H1 và H4 (và do đó là H2 và H3) là equatorial, vì vậy hợp chất
OAc H
2 Hz phải tồn tại chủ yếu ở dạng toàn axial. (Ghép cặp 0,6 Hz với H5b là một ghép cặp W khác, và cho thấy H5b
OAc 2 Hz là proton euqatorial và H5a do đó là axial.) Ưu tiên axial này được gọi là hiệu ứng anomeric.
cấu dạng ưu tiên
● Hiệu ứng anomeric

Nói chung, bất kỳ tetrahydropyran nào mang nhóm thế âm điện ở vị trí 2 sẽ ưu tiên nhóm thế
đó ở axial. Đây được gọi là hiệu ứng anomeric.
O
O X
O
for
X
X
X axial bền hơn X equatorial
Nhưng tại sao? Điều này đi ngược lại với tất cả những gì chúng ta đã nói trong Chương 16 về việc các
nhóm thế axial bị cản trở nhiều hơn, làm cho các cấu dạng mang các nhóm thế axial không thuận lợi. Chìa
khóa một lần nữa là electron lập thể, và bây giờ chúng tôi có thể liên kết với thông điệp mà chúng tôi đã để lại
cho bạn ở cuối phần trước: phản ứng tách chỉ có thể xảy ra khi các obitan liên quan song song.
Một amit bền hơn (ít phản ứng hơn) so với xeton vì obitan p của N và π * C = O ở vị trí thấp của
cacbonyl có thể nằm song song - chúng có thể xen phủ nhau và mật độ electron có thể di chuyển từ nitơ vào
cho
vào σ* cặp e đơn độc axial liên kết C = O, C = O yếu đi. (Bằng chứng cho điều này đến từ tần số dao động hóa trị IR thấp hơn của một
O amit C = O, trong số những chất khác.) Nhưng liên kết C – X cũng có các obitan phản liên kết nằm ở vị trí
cặp e đơn độc thấp — σ * C – X — vì vậy chúng ta sẽ mong đợi một phân tử tương tự được bền hóa nếu một dị nguyên tử
C–O σ* euqatorial liền kề có thể cho các electron vào obitan này. Ví dụ, lấy tetrahydropyran tổng quát trong khung ở trên, với
Cl
X = Cl, chẳng hạn. Phân tử này bền nhất nếu một cặp electron đơn lẻ trên oxy có thể xen phủ với σ * C –
cặp e đơn độc Cl, như được hiển thị trong phần lề.
euqatorial
Nhưng nó có thể làm được điều này chỉ khi clo axial! Hãy nhớ những gì chúng ta đã chỉ ra trước đó: các
O cặp electron đơn độc ở equatorial của oxy song song với nhau không có gì khác ngoài liên kết trong vòng, vì
Cl cặp e đơn độc axial
vậy cặp electron đơn độc axial của oxy là cặp duy nhất có thể giúp bền hóa phân tử và nó chỉ có thể làm điều
sự sắp xếp không chính xác này khi Cl là axial. Chỉ có cấu dạng axial được hưởng lợi từ sự bền hóa, và đây là nguồn gốc của hiệu ứng
vì xen phủ với một trong hai
cặp e đơn lẻ anomeric.
Làm thế nào chúng ta sẽ biểu diễn cho sự bền hóa? So sánh một lần nữa với sự bền hóa amide, bạn có thể
nghĩ về cách biểu diễn nó bằng các mũi tên cong: điều này rất đơn giản với amide và bạn đã thấy nó nhiều
lần. Nhưng có vẻ kỳ lạ với dị vòng của chúng ta: mật độ electron di chuyển
từ O thành Cl, và liên kết C-Cl bị yếu đi. Nếu quá trình được tiếp tục, Cl− sẽ đi ra. Đây chính xác là
những gì đã xảy ra trong acetal mà chúng tôi đã giới thiệu cho bạn như một ví dụ trên tr. 801: Tuy
nhiên, chỉ có OAr axial có thể đi ra vì cùng yêu cầu về sự xen phủ với một cặp eelctron đơn độc trên
oxy. Trong cấu trúc thực mà chúng ta đang xem xét, Cl vẫn còn đó: liên kết C – Cl yếu hơn, và một số
mật độ điện tử của oxy bị giải tỏa trên Cl. Điều này có thể thấy trong cấu trúc tinh thể: các hợp chất có
hiệu ứng anomeric có liên kết dài hơn (và do đó yếu đi) bên ngoài vòng và liên kết C – O ngắn hơn,
mạnh hơn trong vòng.
giải tỏa trong một amide liên kết yếu và dài hiệu ứng anomeric với một
(–) nhóm thế axial âm điện
O O (+)
Me (+) Me O O liên kết yếu và dài
N N
Me Me (–)
Cl Cl
Hiệu ứng anomeric trong spiroketals

Bây giờ bạn đã biết về hiệu ứng anomeric, bạn nên thêm nó vào mảng tinh thần của mình những cách khả
thi để giải thích kết quả "không mong đợi". Đây là một ví dụ. Nhiều loài ruồi giấm có pheromone dựa trên
cấu trúc ‘spiroketal’, mà chúng ta có thể biểu diễn mà không có hóa học lập thể như hình dưới đây. Bạn có
thể tưởng tượng spiroketal (nghĩa là acetal của một xeton được tạo thành từ hai vòng nối với một nguyên tử
duy nhất) được tạo ra từ một dihydroxyketone — và, thực sự, đây là cách chúng được tạo ra một cách tổng
hợp. Nhưng đây là một biểu diễn không tốt bởi vì những hợp chất này thực sự có hóa học lập thể, và hóa
học lập thể rất thú vị.
R O R OH O OH O OH
=
O R HO R
R R
cấu trúc spiroketal của một
số pheromone côn trùng
Hãy bắt đầu với ví dụ đơn giản nhất, với R = H (một pheromone của ruồi ô liu). Khi bạn đã vẽ một vòng
trong cấu trúc ghế của nó, có ba cách để gắn vòng còn lại, được chỉ ra ở đây. Nếu bạn cho rằng tất cả chúng
đều giống nhau, hãy xem xét hướng của mỗi liên kết C – O đối với vòng mà nó không phải là một phần của
vòng: bạn có thể có mỗi C – O axial hoặc euqatorial, và có ba cách sắp xếp có thể xảy ra (ba cấu dạng).
Các cặp electron đơn ■ Đây là một hợp chất bất

trong số ba cấu dạng của spiroketal... ... cấu dạng này được ưu tiên lẻ ở equtorial không
thể tương tác với C – đối xứng, mặc dù tâm axetal
Oσ* không phải là tâm bất đối
O ax O ax O xứng: không có cấu dạng nào
eq ax cặp electron đơn độc có mặt phẳng đối xứng.
O O O cặp electron đơn
màu cam cho vào liên độc màu xanh lá
O O kết σ * màu cam
eq eq cây cho vào liên
kết σ * màu lá cây Gợi ý về cách vẽ spiroacetals
Nếu không biết về hiệu ứng anomeric, bạn sẽ khó dự đoán cấu dạng nào được ưu tiên, và thực sự, bạn có Nếu bạn cố gắng vẽ các axetal
thể mong đợi nhận được một hỗn hợp của cả ba. Nhưng NMR cho chúng ta biết rằng hợp chất này tồn tại spirocyclic này, bạn sẽ sớm thấy có
hoàn toàn trong một cấu dạng: cấu dạng cuối cùng ở đây, trong đó mỗi ôxy nằm ở axial trên vòng kia. Chỉ một mẹo nhỏ để làm cho chúng trông
đúng: cacbon spiro phải là một trong
trong cấu dạng này, cả hai liên kết C-O mới có thể được hưởng lợi từ hiệu ứng anomeric - điều này thường
bốn nguyên tử không nằm ở "điểm"
được gọi là hiệu ứng anomeric kép.
của một trong hai vòng; nếu không
thì một vòng trông sẽ phẳng.
Các hiệu ứng liên quan trong các loại hợp chất khác
Yêu cầu quan trọng đối với hiệu ứng anomeric là có một dị nguyên tử với một cặp electron đơn lẻ (thường
là O, N, S) liền kề (nghĩa là ở vị trí tương tác với) một obitan phản liên kết thấp — thường là C – X σ *
(trong đó X = halogen hoặc O). Liên kết C-X không nhất thiết phải nằm trong vòng - ví dụ, dị vòng nitơ ở không đặt kết
nối ở 'đầu' của O
bên trái ưu tiên axial nhóm R hơn để nitơ có một cặp electron đơn lẻ ở euqtorial. Các cặp electron đơn lẻ ở vòng hoặc một
equatorial song song với các liên kết trong vòng, một trong số đó là C – O, và cấu dạng này do đó được bền vòng có vẻ
hóa bởi tương tác cặp electron đơn lẻ trong N / C – O σ *. phẳng O
biểu diễn không hữu ích
t-Bu t-Bu axial

cho vào C–O σ* t-Bu
NR N t-Bu N N t-Bu
N
O N
O N N
R axial R t-Bu t-Bu
cho vào C–N σ*
Sẽ hơi nhiều đối với 1,3,5-triazine ở bên phải có tất cả ba nhóm t-butyl axial (quá nhiều cản trở không
gian), nhưng nó có thể biến mất khi có một trong số chúng axial, được hưởng lợi từ kết quả cặp electron
đơn độc euqatorial, có thể xen phủ với hai liên kết σ* C-N trong vòng.
Không chỉ trong các vòng sáumà các tương tác electron lập thể giữa các obitan đã được lấp đầy và chưa
được lấp đầy bền hóa một số cấu dạng hơn so với những tương tác khác. Hiệu ứng electron lập thể kiểm soát
cấu dạng của nhiều loại phân tử.
● Bất kỳ cấu dạng nào trong đó một cặp electron đơn lẻ là anti-periplanar đối với obitan phản
liên kết năng lượng thấp sẽ được bền hóa bằng tương tác electron lập thể.
Chúng ta sẽ xem xét ba hợp chất phổ biến được bền hóa bằng hiệu ứng electron lập thể: trong hai trường hợp, sự
bền hóa là đặc trưng cho một cấu dạng và chúng ta có thể sử dụng hiệu ứng electron lập thể để giải thích điều gì sẽ là
dichloromethane một kết quả không mong muốn.
Chúng tôi bắt đầu với một hợp chất đơn giản đến mức nó chỉ có một cấu dạng duy nhất vì nó
Cl Cl không có liên kết quay: dichloromethane. Có thể bạn đã thắc mắc tại sao lại như vậy, trong khi
metyl clorua (clometan) là một electron phản ứng dễ dàng tham gia vào các phản ứng thế, thì
cho vĩnh viễn vào C – Cl σ *
diclometan lại không phản ứng nên nó có thể được sử dụng làm dung môi trong đó diễn ra các
phản ứng thế các ankyl halogenua khác. Bạn có thể nghĩ rằng đây là một hiệu ứng không gian: thực
sự, Cl lớn hơn H. Nhưng CH 2 Cl 2 ít phản ứng hơn như một electrophin so với etyl clorua hoặc
propyl clorua: phải có nhiều hơn tính không hoạt động của nó. Và có: dichloro methane được
Me Me
năng lượng thấp nhất hưởng lợi từ một loại "hiệu ứng anomeric vĩnh viễn". Một cặp electron đơn lẻ của mỗi clo luôn
cấu dạng của pentan anti-periplanar với liên kết C – Cl khác để luôn có sự bền hóa từ hiệu ứng này.
O O Trong số các loại hợp chất mạch hở phổ biến nhất để có khả năng điều khiển electron lập thể đối với
Me Me cấu dạng là axetal. Lấy ví dụ về axetal đơn giản của fomanđehit và metanol: cấu dạng của nó là gì? Một gợi
cấu dạng mở rộng của
acetal đơn giản ý rõ ràng là kéo nó mở rộng hoàn toàn để mọi nhóm đều anti-periplanar hoàn toàn với mọi nhóm khác
— đây sẽ là cấu dạng năng lượng thấp nhất của pentan, mà bạn nhận được nếu chỉ thay thế các nguyên tử
Me Me
O bằng CH2.
O O
Vấn đề là, trong cấu dạng này, không có cặp electron đơn độc trên oxy nào có cơ hội cho vào các obitan C – O σ
*. Mặc dù việc đặt các liên kết anti-periplanar với nhau có ý nghĩa không gian, nhưng về mặt điện tử, phân tử thích
cấu dạng gauche cho
vào σ * đặt các cặp electron anti-periplanar đơn lẻ vào các liên kết C – O, vì vậy bản thân các liên kết này sẽ kết thúc gauche
(synclinal) với nhau. Đây được gọi là hiệu ứng gauche, nhưng thực sự chỉ là một cách khác trong đó các hiệu ứng
điện tử lập thể làm phát sinh hiệu ứng anomeric sẽ xuất hiện trong các hệ không vòng.
Cuối cùng, một ví dụ thậm chí còn quen thuộc hơn mà bạn có thể chưa bao giờ nghĩ đến. Bây giờ bạn
Các thuật ngữ được sử
đã biết rõ rằng các amit là phẳng, với một phần liên kết C – N kép, và các amit bậc ba có một nhóm
dụng để mô tả cấu dạng
ankyl cis với oxy và một trans. Nhưng còn este thì sao? Este ít phản ứng hơn acyl clorua vì sự cho từ
(gauche, synclinal, v.v.) được
xác định trên tr. 365. obitan p oxy vào cacbonyl π *, vì vậy chúng tôi mong đợi chúng cũng phẳng và đúng như vậy. Nhưng
có hai dạng cấu dạng có thể có cho một este: một với R cis với oxy và một trans với R . Cái nào được ưu
tiên?
tất cả các liên kết O O

O cis trans
được chỉ ra nằm trong
O R một mặt phẳng R
Me O Me O
sự cho electron từ một cặp R
electron O vào π * giữ cho
este phẳng
TẠO DỊ VÒNG: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG 805
Đây là hai cấu dạng được vẽ ra cho etyl axetat. Khi nhóm etyl (= R) và O là cis, không chỉ một cặp
electron đơn lẻ trên oxy có thể tương tác với C = O π *, mà cặp đơn lẻ khác cũng có thể cho vào σ * của liên
kết C = O. Điều này không thể xảy ra khi Et và O là trans: chúng không còn là anti-periplanar nữa. Dạng cis
của este nói chung là dạng được ưu tiên hơn, ngay cả trong dạng este, trong đó nhóm ankyl kết thúc theo
hướng rõ ràng là bị cản trở nhiều hơn.
cis với C–O trans với C–O

trong cấu dạng này, khả các obitan π trong cấu dạng này, không có
năng bền hóa thêm là có O không được O khả năng bền hóa thêm. Cặp
thể xảy ra khi cặp electron hiển thị rõ electron đơn độc trên O màu
đơn độc trên O màu nâu O O nâu không cho vào C – O σ *
cho vào C – O σ * ràng
Este vòng - lacton - không thể nằm cis vì có vòng, và đây là một trong những lý do tại sao lacton phản ứng sắp xếp trans phản O O
rõ rệt hơn este và trong nhiều phản ứng hoạt động giống xeton hơn: chẳng hạn, lacton khá dễ bị khử bằng ứng hơn được bắt
buộc bởi vòng.
NaBH4.
Tạo dị vòng: phản ứng đóng vòng

Chúng tôi đã nói về cấu trúc của các dị vòng bão hòa, đặc biệt liên quan đến điều khiển electron lập thể
đối với cấu dạng, và trước đó chúng tôi đã xem xét một số phản ứng của chúng. Bây giờ chúng ta sẽ
xem xét làm thế nào để tạo ra chúng. Cho đến nay, cách quan trọng nhất để tạo ra chúng là bằng phản
ứng đóng vòng vì chúng ta thường có thể sử dụng dị nguyên tử làm nucleophile trong phản ứng thế
hoặc cộng nội phân tử. Tất nhiên, phản ứng đóng vòng hoàn toàn ngược lại với phản ứng mở vòng mà
chúng ta đã đề cập trước đó trong chương, và chúng ta có thể bắt đầu bằng một phản ứng hoạt động
tốt theo cả hai hướng: đóng vòng để tạo thành epoxit. Bạn biết rõ rằng epoxit có thể được tạo thành
bằng cách sử dụng m-CPBA và anken, nhưng bạn đã thấy các ví dụ mà chúng hình thành bằng phản
Phản ứng epoxide hóa m-
ứng thế nội phân tử như thế này. CPBA được thảo luận trong
Chương 19, tr. 429.
base
HO Cl O Cl O
Phương pháp tương tự cũng có thể được sử dụng để tạo ra các ete vòng lớn hơn. Ví dụ, oxetan
được tạo ra một cách thuận lợi bằng cách thêm 3-cloropyl axetat vào kali hydroxit nóng. Bước đầu
tiên của phản ứng này là thủy phân este. Sau đó, alkoxit được tạo ra sẽ trải qua phản ứng thế nội
phân tử để tạo ra oxetan.
O
KOH
O Cl O Cl O
OH
Tetrahydropyran được điều chế sớm nhất vào năm 1890 bằng cách đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp
1,5-pentanediol với axit sulfuric.
H2SO4 OH OH2 O
HO OH
100 °C
Đây là tất cả các phản ứng SN2, vì vậy bạn sẽ không ngạc nhiên khi các dị vòng nitơ có thể được điều chế H
base
theo cách tương tự. Ví dụ, bản thân aziridine lần đầu tiên được điều chế vào năm 1888 từ 2- H2N N
Cl
chloroethylamine. Các phản ứng liên quan có thể được sử dụng để hình thành các dị vòng nitơ ba, vòng, và
sáu , nhưng không tạo thành các vòng bốn. Trên thực tế, các vòng bốn ghi nhớ thường là một trong những
loại khó tạo ra nhất.
Để minh họa điều này, các cột màu xanh lá cây của bảng dưới đây cho thấy tốc độ (liên quan đến sự hình
thành vòng sáu = 1) tại đó bromoamine có độ dài chuỗi khác nhau đóng vòng thành các dị vòng nitơ bão
hòa có từ ba đến bảy nguyên tử.
H CO2Et CO2Et
base
H2N N base CO2Et
n Br n EtO2C Br
n
Cỡ vòng Sản phẩm Tốc độ tương đốia Sản phẩmb Tốc độ tương đốia Đánh giá tốc độ
H
3 N 0.07` vừa phải
E
NH E
4 0.0001 0.58 chậm
E
E
NH rất nhanh
5 100 833
E
E
NH
6 1 1 nhanh
E
NH E
7 0.002 0.0087 chậm
E
E
8 0.00015 rất chậm
aTương đối với sự hình thành vòng sáu; bE = CO2Et
Ngay từ cái nhìn đầu tiên, có vẻ như những tỷ lệ này đã được tạo ra bởi một bộ tạo số ngẫu nhiên! Dường
như không có vần điệu hoặc lý do cho chúng, và không có xu hướng nhất quán. Để thuyết phục bạn rằng
những con số này có ý nghĩa gì đó, bảng cũng cho thấy, trong các cột màu cam, tốc độ tương đối của một
phản ứng đóng vòng khác, lần này tạo thành các vòng có bốn đến bảy ghi nhớ mà thậm chí không phải là dị
vòng bằng cách alkyl hóa nội phân tử của một chất được thay thế ác ý. Mặc dù các con số khá khác nhau
trong hai trường hợp, nhưng mức độ thăng trầm là như nhau, và cột cuối cùng tóm tắt các tỷ lệ tương đối.
Nói một cách khác, hướng dẫn sơ bộ (chỉ sơ bộ - không hoạt động trong mọi trường hợp) về tốc độ hình
thành vòng là thế này.
● Hướng dẫn sơ bộ về tốc độ hình thành các vòng bão hòa

Nhanh nhất 5 > 6 > 3 > 7 > 4 > 8–10 chậm nhất
■ Nhắc nhở bản thân về Chúng tôi chỉ ra các con số bằng màu sắc để làm nổi bật sự thật rằng thứ tự các con số có vẻ phi logic này
khái niệm của chúng ta về thực sự che giấu hai xu hướng chồng lên nhau. Khi bạn có đến các vòng có năm, tốc độ hình thành sẽ giảm
các vòng nhỏ, bình thường, xuống liên tục khi kích thước vòng chuyển từ các vòng có kích thước 'bình thường' (5 và 6) sang 'trung
trung bình và lớn, và độ bình' (8 đến 13). Vòng ‘nhỏ’ (3 và 4) chèn vào dãy sau 6.
căng của vòng có nghĩa là gì,
Sở dĩ có hai xu hướng chồng chất là hai yếu tố đối lập nhau. Thứ nhất, các vòng nhỏ hình thành từ từ bởi
bằng cách đọc lại tr. 366.
vì việc hình thành chúng dẫn đến biến dạng vòng. Biến dạng vòng này ở đó ngay cả ở trạng thái chuyển tiếp,
Chút nữa chúng ta sẽ giải
quyết những gì xảy ra trong làm tăng năng lượng của nó và làm chậm phản ứng. Năng lượng hoạt hóa để hình thành
các vòng lớn.
TẠO DỊ VÒNG: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG 807
một vòng ba rất cao, do bị căng, nhưng giảm khi vòng lớn hơn. Điều này giải thích tại sao các vòng có ba và
bốn không khớp thẳng (theo quy luât) vào chuỗi.
Nhưng nếu tốc độ phản ứng chỉ phụ thuộc vào độ căng của sản phẩm, thì phản ứng chậm nhất sẽ là sự
hình thành của vòng ba và vòng sáu (về cơ bản là không có biến dạng) sẽ hình thành nhanh nhất. Tuy
nhiên, dữ liệu cho thấy rằng vòng bốn hình thành chậm hơn vòng ba ghi nhớ và vòng năm nhanh hơn
vòng sáu. Để giải thích điều này, chúng tôi cần nhắc bạn về một phương trình mà chúng tôi đã trình bày
trong Chương 12.
ΔG‡ = ΔH‡ − TΔS‡
Rào cản năng lượng hoạt hóa ΔG‡ của các phản ứng của chúng ta được tạo thành từ hai phần: entanpi hoạt
hóa ΔH‡, cho chúng ta biết về năng lượng cần thiết để đưa các nguyên tử lại với nhau chống lại sức căng và
lực đẩy mà chúng thường có, và một entropy hoạt hóa ΔS‡, cho chúng ta biết về việc dễ dàng hình thành
trạng thái chuyển tiếp có trật tự từ một phân tử xoay vần và quay ngẫu nhiên như thế nào.
ΔG‡ đối với sự hình thành vòng ba và bốn là lớn vì ΔH‡ lớn: năng lượng cần thiết để uốn cong phân tử
thành dạng vòng nhỏ căng . ΔH‡ đối với các vòng có năm, sáu và bảy nhỏ hơn: đây là biểu diễn có thể định
lượng được của hệ số 'biến dạng vòng' mà chúng tôi vừa giới thiệu. Yếu tố thứ hai là một yếu tố phụ thuộc
vào ΔS‡: phải đặt bao nhiêu thứ tự lên phân tử để nó có thể phản ứng. Hãy nghĩ về nó theo cách này: một
chuỗi dài có rất nhiều rối loạn, và để đạt được các kết thúc để gặp gỡ và phản ứng có nghĩa là nó phải từ bỏ
rất nhiều tự do. Vì vậy, đối với sự hình thành các vòng vừa và lớn, ΔS‡ lớn và âm, góp phần tạo ra ΔG‡ lớn
và phản ứng xảy ra chậm. Mặt khác, đối với các vòng ba, các nguyên tử tham gia phản ứng đã ở rất gần Vòng kích thước trung bình và
nhau và hầu như không cần áp đặt trật tự nào lên phân tử để làm cho nó quay: chỉ quay về một liên kết là tất lớn
cả những gì cần thiết để đảm bảo rằng nhóm amin ở vị trí hoàn hảo để tấn công σ * của liên kết C – Br Ngoài vòng bảy , tỷ lệ hình thành
trong ví dụ trên. ΔS‡ rất nhỏ đối với các vòng ba, do đó, trong khi ΔH‡ lớn, có rất ít đóng góp bổ sung từ số vòng vẫn ở mức thấp nhưng bắt đầu
hạng TΔS‡ và đóng vòng tương đối nhanh. Các vòng bốn ghi nhớ chịu áp đặt lớn của cả hai đại lượng: hình chững lại và có thể bắt đầu tăng trở
thành một vòng bốn dẫn đến biến dạng vòng (ΔH‡) và yêu cầu trật tự (ΔS‡) được áp đặt lên phân tử. Kết lại khi các vòng 10 hoặc 11 . Đây là
quả là chúng hình thành rất chậm. những 'vòng trung bình', có khoảng
8–13 nguyê tử, và chúng chịu một
loại biến dạng khác nhau, thể hiện
rõ trong biểu đồ trên tr. 368
(Chương 16), do tương tác giữa các
liên kết C – H trên vòng (tương tác
kích thước vòng 5-7 nhiều cấu dạng có thể có xuyên vòng). Đây là điều tồi tệ nhất
∆S ‡ lớn vì chỉ một chất có thể phản ứng đối với các vòng 8 và 9 , và bắt đầu
Br
H2N giảm bớt khi có 10 hoặc 11 nguyên
NH2 NH tử trong vòng. Đối với các vòng 14
NH2
trở lên, không có biến dạng xuyên
Br Br vòng và tốc độ đóng vòng về cơ bản
H2N
Br không có biến dạng vòng: không đổi ở khoảng vạch của vòng
bảy . Tốc độ của các phản ứng ở
∆H‡ nhỏ
biến dạng vòng có nghĩa là ∆H ‡ lớn kích thước vòng 14 trở lên về cơ bản
kích thước vòng 3 hoặc 4 một vài cấu dạng có thể có
Br ít khác biệt so với các phản ứng
Br HN trong các hợp chất mạch hở. Để
H2N H2N
H2N hình thành các vòng lớn, người ta
Br ∆S nhỏ vì cấu dạng phản ứng là
‡
thường phải thực hiện phản ứng tạo
một trong số ít
vòng trong dung dịch rất loãng để
ngăn cản các phản ứng cạnh tranh
Các kết quả này được tóm tắt trong phần dưới sau.
giữa các phân tử.
● Tạo vòng
• Sự hình thành vòng ba diễn ra nhanh chóng - sản phẩm bị căng nên ΔH ‡ lớn nhưng điều này
được bù đắp bởi các nguyên tử phản ứng càng gần nhau càng tốt trong một mạch hở quay tự tương tác xuyên vòng cản
trở sự hình thành vòng có
do. kích thước trung gian
• Các vòng bốn hình thành từ từ — sản phẩm vẫn còn căng đáng kể nhưng các nguyên tử phản
H H
ứng bây giờ không ở ngay cạnh nhau để bù đắp điều này. H H
• Sự hình thành vòng năm thường nhanh nhất. Ít căng hơn đáng kể và các đầu vẫn không quá H
H H
H HH
xa nhau.
NH2
• Sự hình thành vòng sáu không gây căng nhưng nó cũng không có lợi thế là các đầu mạch và H Br H
cuối mạch gần nhau.
vòng tám
• Các vòng bảy và vòng nhiều nguyên tử hơn hình thành chậm hơn khi ΔS ‡ tăng.
Kiểm soát nhiệt động đối với kích thước vòng

Trong phần này, chúng ta đã thảo luận về tốc độ hình thành các vòng: hay nói cách khác là động học của sự
hình thành vòng. Tuy nhiên, có nhiều phản ứng tạo vòng nằm trong điều kiện nhiệt động và không kiểm
soát động học. Ví dụ, bạn đã thấy rằng glucose tồn tại chủ yếu ở dạng vòng sáu cạnh trong dung dịch. Nó
cũng có thể tồn tại dưới dạng một vòng có năm: điều đó không xảy ra bởi vì mặc dù các vòng có nhiều
nguyên tử hình thành nhanh hơn các vòng sáu, nhưng chúng thường kém bền hơn (hãy nhớ rằng, một vòng
sáu về cơ bản là không bị căng). Vì những lý do tương tự về nhiệt động lực học, nó không tồn tại dưới dạng
một vòng bảy, mặc dù bạn có thể vẽ một cấu trúc hợp lý cho nó.
OH cả hai đều không được hình thànI OH

H O
HO HO O
HO OH HO OH HO OH
HO O HO HO OH
HO HO OH
HO OH HO OH
dạng mạch hở của glucozơ dạng vòng sáu của đóng vòng của hydroxyl màu da cam
glucozơ tạo ra vòng năm đóng vòng của hydroxyl màu
xanh lá cây tạo ra vòng bảy
Kiểm soát nhiệt động học rất quan trọng theo những cách khác trong hóa học carbohydrate vì
kiểm soát kích thước vòng cho phép bảo vệ chọn lọc các nhóm hydroxyl của đường. So sánh hai
phản ứng này. Cả hai đều cho axetal từ cùng một chất ban đầu, mannitol.
Ph
O O
H acetone
OH OH PhCHO O O OH
H
xúc tác. H OHxúc tác. H2SO4
HO
O O O O OH OH OH O O
mannitol
Ph
O Đừng quên bằng cách mà chúng ta phải xoắn một nửa phân tử vòng để vẽ cấu trúc bên trái: hóa học lập
HO
Ph O
O Ph thể không thay đổi. Điều quan trọng là axeton phản ứng với mannitol để tạo thành ba axetal năm nguyên tử
O OH (dioxolanes) trong khi benzaldehyde chỉ tạo thành hai axetal sáu nguyên tử. Đây là một kết quả khá phổ
UԼUDԻDÈDOIØNUIՉFRVBUPSJBM biến: khi có sự lựa chọn, axeton ưu tiên phản ứng với 1,2-diol để tạo ra axetal vòng năm , trong khi anđehit
O thích phản ứng với 1,3-diol để tạo thành acetal vòng sáu . Vẽ một giản đồ cấu dạng của sản phẩm ở bên phải
HO
O
O giúp giải thích tại sao. Tất cả các nhóm thế đều ở gần equatorial, làm cho cấu trúc này đặc biệt bền. Bây giờ
OH
O hãy tưởng tượng điều gì sẽ xảy ra nếu axeton tạo thành loại axetal vòng sáu này. Luôn luôn có một nhóm
W՗J BYFUPO DÈD OIØN NFUZM metyl axial, và các vòng sáu sẽ kém bền hơn.
BYJBMTՈLIÙOHUIՋUSÈOILIՑJ
Chống lại ΔS ‡ — hiệu ứng Thorpe – Ingold

Tốc độ hình thành vòng bị ảnh hưởng không chỉ bởi kích thước vòng mà còn bởi các nhóm thế trên vòng
được hình thành. So sánh các ttốc độ tương đối sau đây (krel) cho các phản ứng đóng vòng tạo epoxit. Cái
thứ hai trông có vẻ như bị cản trở nhiều hơn nhưng dù sao thì nó cũng nhanh hơn hàng chục lần!
Cl krel = 4 × 10
4
Cl krel = 1
O O
O O
Thêm các nhóm thế vào các phản ứng tạo vòng khác cũng làm cho chúng diễn ra nhanh hơn: trong hai
ví dụ tiếp theo, các sản phẩm là oxetan và pyrrolidin.
TỔNG HỢP DỊ VÒNG: PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG 809
krel = 1 krel = 400

O Cl O Cl
O O
krel = 1 krel = 2 krel = 160

NH2 NH2 HN NH2
Br HN Br Br HN
Hiệu ứng này khá chung chung, và được gọi là hiệu ứng Thorpe – Ingold sau khi các nhà hóa học đầu tiên
ghi nhận sự tồn tại của nó, vào năm 1915.
● Hiệu ứng Thorpe – Ingold

Hiệu ứng Thorpe – Ingold là cách mà các nhóm thế trên vòng làm tăng tốc độ, hoặc hằng số
cân bằng, cho các phản ứng tạo vòng.
Như phần đóng khung cho biết, tốc độ không chỉ có thể bị ảnh hưởng bởi phản ứng thế bổ sung. Dưới
đây là các hằng số cân bằng tương đối để tạo anhydrit từ axit 1,4-dicacboxylic (axit không thế được gọi là
axit succinic, và các giá trị được chia tỷ lệ để Krel đối với sự hình thành anhydrit succinic là 1). Nhiều nhóm
thế hơn có nghĩa là nhiều sản phẩm được đóng vòng hơn ở cân bằng. Hiệu ứng Thorpe – Ingold vừa là một
hiện tượng động học vừa là một hiện tượng nhiệt động lực học.
Krel = 1 Krel = 14
CO2H + H2O CO2H + H2O
HO2C HO2C
O O O O O
O
Krel = 24000
CO2H
HO2C + H2O
O O
O
Bây giờ chúng ta cần giải thích tại sao lại như vậy. Lời giải thích có hai phần, một trong số đó có thể quan
trọng hơn phần còn lại, tùy thuộc vào vòng được hình thành. Phần đầu tiên có thể áp dụng nhiều hơn cho
việc hình thành các vòng nhỏ, chẳng hạn như ví dụ đầu tiên mà chúng tôi đã cung cấp cho bạn.
Nếu bạn đo các góc liên kết của các chuỗi nguyên tử cacbon, bạn mong đợi chúng gần với góc tứ diện,
HO2C CO2H
109,5 °. Ví dụ, cấu trúc tinh thể của axit 1,3-đicacboxylic ở lề sách cho thấy góc liên kết C – C – C là 110 °. 110°
Bây giờ hãy tưởng tượng thêm các nhóm thế vào chuỗi. Chúng sẽ đẩy lùi các nguyên tử cacbon đã có ở đó
và ép chúng lại gần hơn một chút so với ban đầu, làm cho góc liên kết nhỏ hơn một chút. Tinh thể học tia X
cho chúng ta biết rằng việc thêm hai nhóm metyl vào axit 1,3-dicacboxylic sẽ làm giảm góc liên kết khoảng HO2C CO2H
106.2°
4 °.
Chúng ta có thể giả định rằng điều này cũng đúng trong chất đầu ancol cho các phản ứng tạo epoxit trên tr. 808
(chúng tôi không thể đo góc trực tiếp vì các hợp chất không kết tinh). Bây giờ hãy xem xét điều gì sẽ xảy ra khi cả hai
ancol này tạo thành epoxit. Góc liên kết phải trở thành khoảng 60 °, liên quan đến biến dạng khoảng 50 ° đối với
diacid đầu tiên, nhưng chỉ 46 ° đối với chất thứ hai. Bằng cách thay đổi chất đầu, các nhóm metyl đã làm cho việc
tạo vòng dễ dàng hơn một chút.
Phần lý luận này chỉ hoạt động đối với các vòng nhỏ. Đối với các vòng lớn hơn, chúng ta cần một lời giải
thích khác, và nó liên quan đến entropy. Chúng tôi sẽ sử dụng phản ứng tạo pyrrolidine như một ví dụ.
Chúng tôi đã giải thích ảnh hưởng của ΔS ‡ (entropy hoạt hóa) đến tốc độ hình thành vòng: khi hình thành
vòng lớn hơn, chúng phải mất nhiều entropy hơn ở trạng thái chuyển tiếp, và điều này góp phần tạo ra ΔG ‡
kém thuận lợi hơn.
nhiều sự quay tự do
các nhóm thế đẩy
Br các nhóm và giới
H2N NH2 hạn tính linh hoạt
Br NH2 NH2
Br Br
cấu dạng năng lượng thấp nhất ∆S‡ rất âm để có thể có ít cấu dạng:
— nhiều cấu dạng khác có thể có: chuyển sang trạng entropy thấp hơn ∆S ‡ ít âm hơn
entropy cao thái chuyển tiếp
810 CHƯƠNG 31 DỊ VÒNG NO VÀ HIỆU ỨNG ELECTRON LẬP THỂ.
Tuy nhiên, khi chất đầu có nhiều nhóm thế hơn, nó sẽ bắt đầu với ít entropi hơn. Nhiều nhóm thế hơn
có nghĩa là một số cấu dạng không thể tiếp cận được với chất đầu nữa - các vòng cung màu xanh lá cây trên
các cấu trúc bên phải ở trên cho thấy các nhóm metyl cản trở sự quay của nhóm thế N và CH2Br vào vùng
không gian đó như thế nào. Trong số ít cấu dạng đó, nhiều cấu dạng gần đúng với cấu dạng ở trạng thái
chuyển tiếp và chuyển từ chất đầu sang trạng thái chuyển tiếp làm mất entropy nhỏ hơn: ΔS ‡ ít âm hơn
nên ΔG ‡ (= ΔH ‡ - TΔS ‡) nhiều hơn âm và vòng hình thành nhanh hơn. Các lập luận tương tự áp dụng
cho ΔS cho toàn bộ phản ứng (sự khác biệt về entropi giữa chất đầu và các sản phẩm), do đó, số nhóm thế
tăng lên thuận lợi sự đóng vòng ngay cả khi được kiểm soát nhiệt động lực học.
Quy tắc Baldwin

Gần như tất cả các phản ứng đóng vòng mà chúng ta đã thảo luận đều là phản ứng SN2 nội phân
tử trong đó một đầu của phân tử hoạt động như nucleophile thế nhóm tách loại ở đầu kia. Chúng
tôi tiếp tục phản ứng này để so sánh chính xác giữa các kích cỡ vòng khác nhau. Nhưng bạn có
thể hình dung việc tạo ra các dị vòng bão hòa theo nhiều cách khác - ví dụ như thế nội phân tử ở
nhóm cacbonyl, chẳng hạn như xảy ra trong phản ứng lacton hóa này, hoặc phản ứng cộng nội
phân tử của oxyanion vào alkyne.
O
Bạn đã thấy phản ứng cộng OH H O OH
alkyne có liên quan trong HO OH
O
Chương 27, tr. 683. O O O
Các phản ứng đóng vòng có thể được phân loại theo một hệ thống đơn giản bao gồm: (1) kích thước vòng
được hình thành, (2) liệu liên kết bị phá vỡ khi vòng hình thành là bên trong (endo) hay bên ngoài (exo)
vòng mới, và (3) có hay không có electrophile là nguyên tử sp (thẳng), sp2 (tam giác phẳng) hay sp3 (tứ
2 diện). Hệ thống này đặt ba trong số các phản ứng đóng vòng vừa được chỉ ra trong các lớp sau.
1 3 Br
H2N 1. Vòng được hình thành có ba nguyên tử; liên kết C – Br bị phá vỡ nằm ngoài vòng mới (exo); C mang Br
là nguyên tử tứ diện (sp3) (tet).
3-exo-tet
3 4
5 OH
2
2. Vòng đang được hình thành có năm nguyên tử; liên kết C = O bị phá vỡ nằm ngoài vòng mới (exo);
1O OH
nguyên tử C bị tấn công là một nguyên tử trigonal (sp2) (trig).
H
5-exo-trig
6 5 4
O
3
3. Vòng đang được hình thành có sáu nguyên tử; liên kết C≡C bị phá vỡ nằm bên trong
O vòng mới (endo); C bị tấn công là một nguyên tử digonal (sp) (dig).
1
2
6-endo-dig Các lớp của phản ứng đóng vòng là quan trọng, không phải vì chúng ta bắt buộc thời Victoria phải phân
loại mọi thứ, mà bởi vì phản ứng thuộc loại nào sẽ quyết định xem nó có khả năng hoạt động hay không.
Không phải tất cả các phản ứng đóng vòng đều thành công, mặc dù chúng có thể trông đẹp trên giấy! Các
Các ví dụ tương tác về
nguyên tắc mô tả phản ứng nào sẽ hoạt động được gọi là quy tắc Baldwin: các quan sát thực nghiệm được
các quy tắc Baldwin
hỗ trợ bởi một số lý luận electron lập thể. Các phản ứng có thể được phân loại theo các quy tắc này là "ưu
tiên" và "không ưu tiên". Chúng tôi sẽ giải quyết các quy tắc từng bước và sau đó tóm tắt chúng trong một
bảng ở cuối.
Đầu tiên, và không có gì đáng ngạc nhiên (vì chúng ta đã nói về chúng trong phần lớn chương này):
● tất cả các phản ứng đóng vòng exo-tet đều thuận lợi
và, tương tự (một lần nữa, bạn có thể tìm thấy nhiều ví dụ trong cuốn sách này):
● tất cả các phản ứng đóng vòng exo-trig đều được thuận lợi
5Ԩ/()ԯ1%ԣ7¾/(1)ԏ/Բ/($Ԫ/(ó»/(7¾/( 811
Bất chấp sự thay đổi về tốc độ mà chúng tôi đã mô tả cho loại phản ứng này, các phản ứng đóng vòng
Giáo sư Sir Jack Baldwin đã làm
exo-tet không có vấn đề về điện tử lập thể: cặp electron đơn lẻ và liên kết C – X σ * (X là nhóm tách loại) có
việc tại Oxford và xác nhận các
thể xen phủ thành công bất kể kích thước vòng. Vòng đóng trong bảng trên tr. 809 tất cả đều thuộc loại này. Quy tắc của ông vào năm 1976 khi
Điều này cũng đúng đối với phản ứng exo-trig: cặp electron đơn độc nucleophin dễ dàng xen phủ với C = X ở Học viện Công nghệ
π * để hình thành liên kết mới. Ví dụ bao gồm sự hình thành lacton chẳng hạn như sự hình thành trên tr. Massachusetts. Ông đã nghiên cứu
810. sâu rộng về sinh tổng hợp (cách
các sinh vật sống tạo ra phân tử),
[n + 3] Đóng vòng -exo-tet [n + 3] Đóng vòng -exo-trig đặc biệt là liên quan đến các
penicilin, và đã áp dụng nhiều ý
cặp electron đơn độc tại Y Y n cặp electron n
đơn độc tại Y
Y xen phủ với C=X π* tưởng sinh tổng hợp vào các vấn
đề tổng hợp trong phòng thí
xen phủ với C–X σ* X X
nghiệm. Các quy tắc của Baldwin
khác về cơ bản với các quy tắc của
Các phản ứng endo-tet khá khác nhau. Cho một sự khởi đầu Woodward – Hoffman mà bạn sẽ
gặp trong Chương 34 và 35.
● 5 và 6-endo-tet là không thuận lợi.
Các quy tắc Woodward –
Phản ứng endo-tet không thực sự tạo vòng, nhưng chúng rơi vào hệ một cách thuận tiện và chúng ta sẽ xem xét
Hoffmann được suy ra từ lý thuyết,
chúng ở đây. Đây là một phản ứng có vẻ như nó mâu thuẫn với những gì chúng tôi vừa nói. Các mũi tên trong cơ và các ví dụ dần dần được phát
chế hợp lý ở bên phải mô tả quá trình 6-endo-tet vì liên kết Me-O bị đứt nằm trong trạng thái chuyển tiếp vòng sáu hiện để phù hợp với chúng. Chúng
(ngay cả khi không có vòng nào được hình thành). không thể bị vi phạm: một phản
ứng "bị cấm" dường như không
tuân theo các quy tắc Woodward –
O2 O2 O2 Hoffmann đang xảy ra xung quanh
S S SO3 3 S 5 chúng bằng cách tuân theo một cơ
O O 4 O
2 chế khác. Các quy tắc của Baldwin
Me base Me Me 1 Me 6 được hình thành bằng cách quan
sát các phản ứng có hiệu quả hoặc
SO2 SO2 SO2 SO2 không. Đây là lý do tại sao chúng
6-endo-tet? được xếp vào các cụm từ phản ứng
"thuận lợi" và "không thuận lợi",
chứ không phải là "được phép" và
Nhưng Eschenmoser đã chỉ ra rằng, đối với tất cả sự hấp dẫn của nó (các phản ứng nội phân tử thường "bị cấm".
vượt trội hơn tất cả các lựa chọn thay thế), cơ chế này là sai. Ông đã trộn lẫn chất đầu cho phản ứng ở trên
với hợp chất thế đơtêri hiển thị bên dưới, và điều khiển lại phản ứng. Nếu phản ứng xảy ra nội phân tử, các
sản phẩm sẽ không chứa đơtêri hoặc sáu đơtêri. Trong trường hợp này, hỗn hợp sản phẩm chứa khoảng
25% mỗi hợp chất này, với 50% tiếp theo chứa ba đơtêri. Các sản phẩm không thể được hình thành nội
phân tử, và sự phân bố này chính xác là những gì được mong đợi từ một phản ứng giữa các phân tử.
O2 O2 ■ Đây là một thử nghiệm

S S phản ứng liên SO3CD3 chéo. Xem Chương 39, tr.
O O phân tử 1038.
CD3 CH3 CH3
SO2 O2S SO2
D3C CH3 D3C
Với phản ứng endo-trig, chúng có xảy ra hay không phụ thuộc vào kích thước vòng.
● 3-, 4- và 5-endo-trig không thuận lợi; 6 và 7-endo-trig thuận lợi.
Trường hợp quan trọng nhất trong lớp endo-trig là phản ứng 5-endo-trig không thuận lợi và nếu có
một thông báo bạn bỏ qua phần này, thì phản ứng 5-endo-trig không thuận lợi. Lý do chúng tôi nói điều
này là các phản ứng đóng vòng 5-endo-trig là những phản ứng trông hoàn toàn tốt trên giấy và ngay từ
cái nhìn đầu tiên, có vẻ khá ngạc nhiên khi chúng không hoạt động. Ví dụ,phản ứng cộng liên hợp nội
phân tử này dường như là một cách hợp lý để tạo ra pyrrolidine được thế.
■ Các amin thường tốt O O

5-endo-trig
trong việc cộng hợp với các
este không no: xem Chương OEt
× OEt
22. NH2 HN
Nhưng phản ứng này không xảy ra: thay vào đó, amin tấn công nhóm cacbonyl trong một phản ứng
5-exo-trig (được thuận lợi).
5-exo-trig
–H
NH2
O N O N O
EtO H H
OEt
Tại sao 5-endo-trig lại tệ như vậy? Vấn đề là cặp electron nitơ đơn độc có vấn đề khi tiếp cận với obitan π
Cơ chế tương tác cho 5- * của chất nhận Michael. Không có vấn đề gì khi vươn xa tới cacbon electrophin trong mặt phẳng của các
endo-trig và 5-exo-trig nhóm thế, nhưng nếu nó uốn cong ra khỏi mặt phẳng này, điều mà nó phải xảy ra nếu nó xen phủ với các
obitan π *, nó sẽ di chuyển quá xa khỏi cacbon metylen để phản ứng. Nó giống như một con chó bị xích chỉ
ngoài tầm với của một khúc xương.
■ Dễ dàng nhận thấy điều sự sắp thẳng hàng không tốt H H

này hơn với một mô hình và O N quá xa
nếu bạn có một bộ mô hình H OEt
O
phân tử, bạn nên tạo một bộ N π* OEt
π*
để tự mình xem. H
Tuy nhiên, hãy kéo dài dây xích và chú chó sẽ được ăn tối. Dưới đây là 6-endo-trig hoàn toàn đơn giản,
mà sự xen phủ obitan không có vấn đề gì.
O
MeO2C O MeO2C O MeO2C
bazơ 2 1
6 6-endo-trig
Cơ chế tương tác để đóng 5
vòng 6-endo-trig O O 3 4 O
H 89% hiệu suất
Các ngoại lệ đối với các quy tắc của Baldwin

Các quy tắc của Baldwin chỉ là hướng dẫn và khi một phản ứng rất thuận 11): sự hình thành axetal mạch vòng (dioxolane) từ hợp chất cacbonyl và
lợi về mặt nhiệt động lực học (tất nhiên, các quy tắc của Baldwin mô tả etylen glicol. Chúng tôi không cần cung cấp lại cơ chế đầy đủ ở đây,
khả năng thích ứng động học của một phản ứng) và không có con đường nhưng bạn nên kiểm tra xem bạn vẫn có thể viết nó. Bước quan trọng
khả thi nào khác, phản ứng 5-endo-trig có thể diễn ra. Ví dụ nổi bật nhất liên quan đến các quy tắc của Baldwin được hiển thị bằng một mũi tên
là một ví dụ mà bạn đã gặp khá sớm trong cuốn sách này (Chương màu xanh lá cây. Đó là phản ứng 5-endo-trig nhưng nó hoạt động!
3 5-endo-trig
HO vài bước OH 2
O4
O OH xem ch. 11 H2O O 1 O O H O O
OH
cat. TsOH, heat 5
–H
Trên thực tế, các cation thường không tuân theo các quy tắc của Phản ứng 5-endo-trig này, chất tương tự lưu huỳnh của quá trình tuần
Baldwin. Các trường hợp ngoại lệ khác được xác định rõ ràng đối với hoàn amin không hoạt động, là tốt. Liên kết C – S dài và các obitan 3d
các quy tắc của Baldwin bao gồm phản ứng mạch vòng (Chương 34 và trống của lưu huỳnh có thể đóng một vai trò nào đó bằng cách tạo ra
35) và phản ứng trong đó các nguyên tử chu kì thứ hai như lưu huỳnh tương tác ban đầu với obitan C – C π.
được bao gồm trong vòng. O O O
5-endo-trig
base
OMe OMe OMe
SH S S
Với phản ứng đóng vòng tet và trig, exo tốt hơn endo; với phản ứng đóng vòng dig, điều ngược lại là đúng.
● Tất cả các phản ứng đóng vòng endo-dig đều thuận lợi.
TẠO DỊ VÒNG: PHẢN ỨNG CỘNG ĐÓNG VÒNG 813
Chuyển từ 5-endo-trig sang 5-endo-dig và các phản ứng trở nên dễ dàng hơn nhiều: ngay cả các phản
ứng 4-endo-dig cũng hoạt động. Đây là một ví dụ về 5-endo-dig.
O O O O
bazơ 2
3
5-endo-dig +H
4 5
OH Ar 1O Ar O O
Chúng tôi đã cảnh báo bạn nên để ý các phản ứng 5-endo-trig vì chúng không thuận lơi mặc dù trên giấy
tờ chúng trông vẫn ổn. Bây giờ cảnh báo là một con đường khác! Chúng tôi hy vọng bạn sẽ đồng ý rằng
những phản ứng endo-đào này trông rất tệ trên giấy tờ: alkyne mạch thẳng dường như đặt carbon
electrophin ra ngoài tầm với của nucleophile, thậm chí còn xa hơn so với phản ứng 5-endo-trig. Tuy nhiên, không thể tiếp cận được π *
O
điều quan trọng với các phản ứng đóng vòng endo-dig là alkyne có hai obitan π *, một trong số đó phải luôn
O Ar
nằm trong mặt phẳng của vòng mới, giúp nucleophile dễ dàng tiếp cận hơn nhiều.
π * có thể tiếp cận được
trong mặt phẳng của vòng
● 3 và 4-exo-dig không thuận lợi; 5 đến 7-exo-dig thuận lợi.
Những phản ứng này ít quan trọng hơn và chúng tôi sẽ không thảo luận chi tiết về chúng.
Các quy tắc Baldwin và mở vòng

Các quy tắc Baldwin hoạt động vì chúng dựa trên việc có thể dễ dàng đạt được sự xen phủ obitan hay không
ở dạng cấu dạng cần thiết ở trạng thái chuyển tiếp. Nhưng trạng thái chuyển tiếp là giống nhau cho dù phản
ứng diễn ra thuận hay nghịch — nguyên tắc thuận nghịch vi mô (được thảo luận thêm trong Chương 39) nói
rằng, nếu một phản ứng đi qua một cơ chế nhất định, thì phản ứng ngược phải tuân theo hoàn toàn giống
nhau đường đi theo hướng ngược lại. Vì vậy, các quy tắc của Baldwin cũng áp dụng cho các phản ứng mở
vòng. Đây là nơi mà tính không thuận lợi của 5-endo-trig thực sự quan trọng: ví dụ như este
tetrahydrofuranyl này được thiết lập để thực hiện phản ứng tách E1cB trong bazơ. Thật vậy, khi nó được xử
lý với metoxit trong metanol deuterium, nó sẽ trao đổi proton α thành este cho đơteri, chứng tỏ rằng enolat
hình thành. Nhưng không phải là tách: phản ứng tách sẽ là một quá trình 5-endo-trig đảo ngược và không
thuận lợi.
MeO O O O
×
H MeO D đảo ngược 5-endo-trig
OMe OMe OMe
O O OH
O
O
D OMe
OMe O
các obitan π và σ * là
trực giao: không thể
O tương tác
Bất cứ khi nào bạn nghĩ về một phản ứng mở vòng, hãy xem xét phản ứng nghịch của nó và đánh giá
xem nó có thuận lợi theo các quy tắc của Baldwin hay không.
Các quy tắc của Baldwin có thể được tóm tắt trong một biểu đồ. Bạn nên lưu ý phác thảo chung của
biểu đồ này: cam kết ghi nhớ rằng, nói một cách rộng ra, endo-tet và endo-trig đều không thuận lợi; exo-
tet và exo-trig được thuận lợi và ngược lại đối với dig. Sau đó, bạn chỉ cần tìm hiểu các điểm giới hạn cho
thấy các ngoại lệ đối với chế độ xem trải rộng này: 6-endo-trig rơi vào danh mục được thuận lợi trong khi
4-exo-dig rơi vào danh mục không thuận lợi. Và, nếu bạn thực sự chỉ có thể nhớ một điều, thì chắc chắn
rằng 5-endo-trig sẽ không thuận lợi!
endo exo
tet 3 4 5 6 7 7 6 5 4 3
thuận lợi
trig 3 4 5 6 7 7 6 5 4 3
thuận lợi
dig
3 4 5 6 7 7 6 5 4 3
không thuận lợi
Kích thước vòng và NMR

Trên tr. 796 chúng ta đã xem xét ảnh hưởng của những thay đổi trong góc nhị diện đối với các hằng số ghép cặp.
Nhưng góc nhị diện không phải là góc duy nhất đáng đo: chúng ta cũng nên xem xét cách hai liên kết C – H trải ra
trong không gian. Góc nhị diện là những gì chúng ta thấy khi nhìn xuống gáy của cuốn sách theo cách tương tự
trước đây của chúng ta — bây giờ chúng ta muốn nhìn các trang theo cách bình thường, ở góc vuông với gáy sách,
như thể chúng ta đang đọc cuốn sách. . Chúng ta có thể chỉ ra ý của chúng ta bằng cách đặt góc nhị diện bằng 0 °
(các liên kết C – H nằm trong cùng một mặt phẳng) và xem xét sự biến thiên của J với kích thước vòng của một số
anken mạch vòng đơn giản.
H H H H H
■ Các góc hiển thị được
tính toán giả sử cấu trúc
là đa giác phẳng đều và
H H H H H
hằng số ghép cặp J được
120° 90° 72° 60° 51°
tính bằng Hz.
J = 0.5–1.5 J = 2.5–4.0 J = 5.0–7.0 J = 8.5–11.0 J = 9.0–12.5
Các hydro càng trải rộng ra thì hằng số ghép cặp càng nhỏ. Hãy nhớ rằng, góc nhị diện không đổi (0
°) —chúng ta chỉ thay đổi góc trong mặt phẳng. Một minh họa ấn tượng về điều này là sản phẩm tách
hydro của hợp chất thiên nhiên guaiol với lưu huỳnh nguyên tố. Từ hỗn hợp phản ứng màu nâu, có
mùi, có thể chưng cất guaiazulene, một loại dầu màu xanh lam đậm.
H H δH 8.2 (1H, s),

S8 7.6 (1H, d, J 4.0),
H H 7.37 (1H, d, J 11.0),
7.2 (1H, d, J 4.0),
heat
6.96 (1H, d, J 11.0),
3.02 (1H, sept, J 6.9),
H H
H OH 2.78 (3H, s), 2.63 (3H, s),
guaiol guaiazulene
J = 0.8 Hz and 1.35 (6H, d, J 6.9).
H Một số nhiệm vụ rõ ràng. 6H doublet và 1H septuplet là nhóm isopropyl và hai 3H singlets thuộc về hai
H
H nhóm metyl — chúng tôi thực sự không thể nói cái nào thuộc về nhóm nào. 1H singlet phải là hydro màu
H xanh lục vì nó không có láng giềng và để lại cho chúng ta hai cặp proton liên kết. Một cặp có hắng số ghép J
J = 0.5 Hz = 4 Hz và cặp kia J = 11 Hz. Từ các giá trị trên, chúng ta mong đợi cách ghép cặp lớn hơn trong đó góc H –
C – C – H nhỏ hơn, vì vậy chúng ta có thể nói rằng hằng số ghép cặp 4 Hz nằm giữa cặp ghép trên vòng
H
H năm và hằng số ghép cặp 11 Hz nằm giữa cặp trên vòng bảy.
H Khi các proton trên một liên kết đôi trong một vòng có hàng xóm trên cacbon bão hòa, các hằng số ghép
H cặp đều nhỏ và vì lý do giống nhau — các góc trong mặt phẳng của vòng tiến tới 90 ° mặc dù các góc nhị
J = 1.5 Hz
diện là 45–60 ° trong các ví dụ bên trái. Một kết quả kỳ lạ của việc này là ghép cặp 3J giữa hydro nguyên đỏ
H và đen thường là
H
KÍCH THƯỚC VÒNG VÀ NMR 815
giống như sự ghép cặp allylic (4J) giữa các hiđro màu đỏ và màu lục. Một ví dụ sau đây trong giây lát.
Hiệu ứng 'lan rộng ra ngoài' cũng ảnh hưởng đến các ghép cặp vicinal (3J) trong các vòng bão hòa đơn
giản. Không có kích thước vòng nào khác xác định rõ cấu trúc như của vòng sáu, nhưng chúng tôi vẫn có thể
ghi nhận các xu hướng hữu ích khi chúng tôi chuyển từ 6 thành 5 thành 4 thành 3. Tóm lại, trong các vòng
năm , các hằng số ghép cặp cis và trans giống nhau. Trong các vòng bốn và ba , các hằng số ghép cặp cis lớn
hơn trans. Nhưng trong mọi trường hợp, các giá trị tuyệt đối của J giảm xuống khi vòng nhỏ hơn và các liên
kết C – H được "dàn trải" nhiều hơn. Thật vậy, bạn có thể nói rằng tất cả các hằng số ghép cặp đều nhỏ hơn
trong các vòng nhỏ, như chúng ta sẽ thấy. Nhưng chúng ta cần xem xét một vài ví dụ chi tiết hơn một chút.
Vòng ba
cis Me Me
Các vòng ba phải phẳng với tất cả các liên kết bị che khuất nên góc nhị diện là 0 ° đối với cis Hs và 109 ° đối chrysanthemic H J = 8 Hz
acid H
với trans Hs. Nhìn vào đường cong Karplus trên tr. 796, chúng tôi mong đợi hằng số ghép cặp cis lớn hơn,
và đúng như vậy. Một ví dụ điển hình là axit chrysanthemic, là một phần của nhóm thuốc trừ sâu pyrethrin CO2H
được tìm thấy trong cây hoa kim châm. Cả axit cis và axit trans chisyic đều quan trọng, và trong cả hai đồng H
phân, sự ghép cặp giữa proton màu xanh lục trên vòng và vùng lân cận màu nâu của nó trên liên kết đôi là 8 trans Me Me
Hz. Trong hợp chất cis, proton màu lục là một triplet nên sự hằng số ghép cặp cis trong vòng cũng là 8 Hz. chrysanthemic H
acid CO2H
Trong hợp chất trans, nó là một kép doublet với hằng số ghép cặp thứ hai, trans qua vòng đến H màu đen,
là 5 Hz. H
H J = 5 Hz
Các vòng ba quan trọng nhất là epoxit. Bạn đã thấy trong Chương 13 (trang 295) rằng các nguyên tử
có độ âm điện làm giảm các hằng số ghép cặp bằng cách hút mật độ điện tử khỏi các liên kết truyền H H
O O
‘thông tin’ ghép cặp. Điều này có nghĩa là các hằng số ghép cặp epoxit rất nhỏ - nhỏ hơn nhiều so với các CO2Et H
Ph Ph
hằng số ghép cặp của các anken có liên quan chặt chẽ của chúng, chẳng hạn. So sánh bốn hằng số ghép
cặp trong sơ đồ: đối với epoxit, tất cả các hằng số ghép cặp đều nhỏ, nhưng hằng số ghép cặp cis lớn hơn H CO2Et
hằng số ghép cặp trans. Trong anken, hằng số ghép cặp trans lớn hơn (Chương 13, trang 293). Bảng tóm J 2.0 Hz J 5.0 Hz
tắt các hằng số ghép cặp cho anken, epoxit và xiclopropan. H H

CO2Et H
Ph Ph
Hằng số ghép cặp điển hình J, Hz H CO2Et
J 16 Hz J 11 Hz
Hóa lập thể Alkene Cyclopropane Epoxide
cis 10–12 8 5 ■ Các epoxit có hằng số

trans 14–18 5 2 ghép cặp nhỏ hơn nhiều so
với anken vì (1) liên kết C – C
dài hơn liên kết C = C, (2) có
Cerulenin một phần tử âm điện và (3)
hiệu ứng 'lan tỏa' của vòng
cerulenin H
O
H phát huy tác dụng.
CONH2
O
Hợp chất thiên nhiên cerulenin là một loại kháng sinh có chứa cis epoxit. Hằng số ghép cặp giữa các hydro
đen là 5,5 Hz. Hợp chất này được tạo ra từ một lacton không bão hòa bằng quá trình oxy hóa epoxide và mở
vòng. Theo dõi những gì xảy ra với hằng số ghép cặp giữa các hydro đen khi trình tự này phát triển.
3J = 6 Hz 3J = 2.5 Hz 3J = 5.5 Hz
H H H O H
O
NaOCl 1. NH4OH H H
R O pyridine R O
O O 2. Cr(VI) R CONH2
H H
O
Hàng số ghép cặp cis trong anken là nhỏ vì nó nằm trong một vòng năm . Nó nhỏ hơn trong epoxit hai vòng
tiếp giáp (bicyclic) vì Hs đen bây giờ ở cả hai vòng năm và ba, và cả hai đều nằm cạnh ôxy, nhưng nó trở nên
lớn hơn trong chính cerulenin vì vòng năm đã được mở ra.
816 CHƯỜNG 31 DỊ VÒNG NO VÀ HIỆU ỨNG ELECTRON LẬP THỂ
Vòng bốn
H H Tình huống tương tự cũng tồn tại với các vòng bốn — hằng số ghép cặp cis lớn hơn trans nhưng chúng
H2N S thường nhỏ hơn cả hai hằng số ghép cặp khác trong các vòng lớn hơn. Một ví dụ điển hình là axit amin
trong phần lề, bộ khung của các penicilin. Phổ NMR chứa ba tín hiệu 1H ở các vùng giữa. Có một singlet
N
O H
ở δH 4,15 ppm rõ ràng thuộc về proton màu lục cô lập và hai doublets ở δH 4,55 và 5,40 ppm phải thuộc
HO2C về các proton màu đen. Hằng số ghép cặp giữa chúng là 5 Hz và chúng liên quan đến cis.
penicillanic acid Hiện nay có một số lượng lớn các kháng sinh nhóm β-lactam đã được biết đến và một họ có hóa học
NH2 lập thể đối lập (trans) xung quanh vòng bốn . Thành viên tiêu biểu là thienamycin. Chúng ta sẽ phân
HO tích quang phổ trong giây lát, nhưng trước hết hãy xem xét những điểm khác biệt - ngoài hóa học lập
H H
thể - giữa cấu trúc này và cấu trúc cuối cùng. Nguyên tử lưu huỳnh bây giờ nằm ngoài vòng năm, nhóm
S axit nằm trên một liên kết đôi trong cùng một vòng, và nhóm amin đã chuyển từ β-lactam được thay thế
N bằng chuỗi bên hydroxyalkyl.
O Chuyển sang quang phổ và câu hỏi quan trọng của hóa học lập thể, đây là những gì Merck
CO2H
thienamycin
những người khám phá cho biết trong bài báo gốc của họ: ‘Phổ 1H NMR của thienamycin (và các dẫn
xuất). . . chỉ ra các hằng số cặp nhỏ J ≤ 3 Hz đối với hai hydrogens β-lactam. Thử nghiệm trước đây với
penicillin. . . cho thấy mối quan hệ cis của các hydrogens β-lactam luôn được liên kết với hằng số ghép cặp
lớn hơn. ’Như chúng ta vừa thấy các penicillin có J ~ 5 Hz đối với các hydrogens này.
Phổ NMR của dẫn xuất thienamycin với các nhóm bảo vệ trên amin và axit cacboxylic được hiển thị bên
dưới. Hãy thử giải thích nó trước khi bạn đọc lời giải thích. Mục đích của bạn là tìm hằng số ghép cặp trên
vòng bốn.
O
Phổ NMR của dẫn xuất thienamycin trongCD3OD
Ph O NH
HO Độ dịch chuyển hóa học (δH), ppm Tích phân Độ bội Hằng số ghép cặp (J), Hz
H H
1.28 3H d 6.5
S 2.95 2H m không được phân giải
N
O 3.08 1H dd 9, 18
protected 3.15 1H dd 2.5, 7
O Ph
thienamycin O 3.35 1H dd 9, 18
derivative
3.37 2H m không được phân giải
4.13 1H dq 7, 6.5
4.19 1H dt 2.5, 9
5.08 2H s —
5.23 và 5.31 2H hệ ABa hệ AB:a 12.5
5.80 1H rộng —
7.34 10 H multiplet không được phân giải
aXem tr. 297 để thảo luận về hệ AB.
Câu trả lời đơn giản là 2,5 Hz. Các tín hiệu ở 3,15 và 4,19 ppm là các proton trên vòng β-lactam và hằng
số ghép cặp mở rộng 9 Hz là với CH2 trong vòng năm. Nếu bạn đã đi sâu vào quang phổ này một cách chi
tiết, bạn có thể đã lo lắng về hằng số ghép cặp 12,5 và đặc biệt là 18 Hz. Đây là hằng số ghép cặp 2J (geminal)
và chúng ta sẽ thảo luận về chúng trong phần tiếp theo. Các giá trị gán đầy đủ được hiển thị bên dưới.
gán cho các proton δ 3.08 và

δ
δ 3.15 δ 4.19 3.35 δ 2.95 δ 5.80 δ 7.34
DO H
H H N O Ph
δ 4.13 H H H H H
δ 1.28 H3C H H
S H O
H δ 5.08
N δ 3.37
H H δ 5.23 và 5.31
O
O O Ph δ 7.34
G H É P C Ặ P G E M I N A L ( 2J ) 817
Chúng ta nên nhấn mạnh rằng hằng số ghép cặp 5 hoặc 2.5 Hz cô lập sẽ không cho phép chúng ta gán
hóa học lập thể trên vòng bốn nhưng, khi chúng ta có cả hai, chúng ta có thể khẳng định rằng hằng số
ghép cặp lớn hơn là giữa cis H và hằng số ghép cặp nhỏ hơn giữa các trans H.
Vòng năm
Bạn có thể hình dung cấu trúc của một vòng năm đơn giản như một xyclohexan ghế với một trong các
nguyên tử bị xóa. Nhưng bức tranh này đơn giản vì vòng năm cạnh uốn cong (chứ không phải lật) và bất kỳ H H
nguyên tử cacbon nào cũng có thể là nguyên tử nằm ngoài mặt phẳng. Tất cả các nguyên tử hydro đang thayH H
đổi vị trí nhanh chóng và phổ NMR "nhìn thấy" kết quả trung bình theo thời gian. Thông thường, cả hai H delete H
hằng số ghép cặp cis và trans đều khoảng 8-9 Hz trong kích thước vòng này. H black H
bonds
Minh họa tốt nhất về sự giống nhau của các hằng số ghép cặp cis và trans trong các vòng năm là một cấu
trúc đã được suy luận không chính xác vì lý do đó. Canadensolide là một hợp chất chống nấm được tìm thấy
trong nấm mốc Penicillium. Cấu trúc tổng thể khá dễ dàng để suy ra từ phổ khối lượng, công thức này đưa
Cấu dạng này đôi khi được
ra công thức C11H14O4 bằng phép xác định khối lượng chính xác, phổ hồng ngoại, cho thấy (ở 1780 và 1667 gọi là 'phong bì'. Xem
cm-1) một lacton vòng năm liên hợp, và một số khía cạnh của proton NMR. Cấu trúc đề xuất được hiển thị Chương 32, tr. 834.
trong lề.
Hóa học lập thể của cầu nối vòng Hs (được hiển thị bằng màu đen và xanh lá cây) không có trong câu
hỏi. Chúng chắc chắn là cis vì hầu như không thể có hai vòng trans năm được hợp nhất . Độ không đảm
H
bảo đo lập thể liên quan đến tâm lập thể thứ ba trên vòng bên trái. Hằng số ghép cặp giữa H đen và xanh lá H O
cây là 6,8 Hz, trong khi đó giữa H xanh lục và nâu là 4,5. Điều này có đủ khác biệt để họ có thể là trans? Các
cấu trúc O O
nhà nghiên cứu ban đầu đã quyết định rằng đúng như vậy. đề xuất cho
Sai lầm xuất hiện khi một số nhà hóa học Nhật Bản tạo ra hợp chất này bằng một con đường rõ ràng. Phổ canadensolide H
O
NMR khá giống với phổ của canadensolide, nhưng không giống. Đặc biệt, hằng số ghép cặp giữa H màu
xanh lá cây và màu nâu là 1,5 Hz - khá khác biệt! Vì vậy, họ cũng tạo ra một đồng phân lập thể không đối δH 1.0
quang dia khác và nhận thấy rằng nó giống với canadensolide tự nhiên. Các chi tiết nằm trong lề. (3H, t, δH 2.9 (2H,m)
J 7) H H δH 5.22
(1H, dd,
Một ví dụ về hằng số ghép cặp vicinal trong phân tích cấu trúc: aflatoxin H3C J 4.5, 6.8)
Chúng ta có thể tập hợp nhiều điểm này lại với nhau trong cấu trúc của một hợp chất, đó là một aflatoxin H
H O
đáng sợ. Aflatoxin đã được đề cập trong Chương 19: chúng xuất hiện trong nấm mốc, bao gồm cả nấm mốc δH 4.70 (1H,
O O
phát triển trên một số thực phẩm và gây ung thư gan. Những chất độc làm chậm này là một trong những dt, J 4.5, 6.7)
hợp chất độc nhất được biết đến. Aflatoxin B1 là một ví dụ. Bốn proton màu đỏ trên các cacbon bão hòa δ 4.02 (1H, H
H
trong vòng năm ở lề xuất hiện dưới dạng hai triplet: δH 2,61 (2H, t, J 5 Hz) và δH 3,42 (2H, t, J 5 Hz). Các dt, J 6.8, 2.1) O H
H
hằng số ghép cặp cis và trans giống nhau. Proton màu vàng, trên phần tiếp giáp giữa hai ete vòng năm, là δH 6.1 δH 6.49
một doublet δH 6,89 (1H, d, J 7 Hz). Tất nhiên, đây là liên kết cis với hydro đen. Hiđrô đen cũng có ghép cặp (1H, d, (1H, d,
H này, nhưng nó xuất hiện dưới dạng một triplets kép với một liên kết ba là 2,5 Hz: δH 4,81 (1H, dt, J 7, 2,5, J 2.1) J 2.1)
2,5 Hz). Những hằng số ghép cặp nhỏ này chỉ có thể dành cho hai hydro xanh lá cây: hằng số ghép cặp 3J và O
4J thực sự giống nhau.
O
H
O H
H
Cuối cùng, có một sự trùng hợp kỳ lạ khác - mỗi hydro màu xanh lục xuất hiện như một triplet với các H
hằng số ghép cặp 2,5 Hz. Rõ ràng, hằng số ghép cặp cis qua liên kết đôi cũng là 2,5 Hz. Chúng tôi mong đợi O
H H
hằng số ghép cặp cis trong một xiclopenten sẽ nhỏ (nó là 4 Hz trong azulene trên trang 814), nhưng không O
H OMe
phải là nhỏ - nó phải là nguyên tử oxy âm điện đang giảm giá trị hơn nữa.
H aflatoxin B1
Ghép cặp Geminal (2J) Ghép cặp trong furans

Kích cỡ của các hằng số ghép cặp trong
Để có thể thấy được sự ghép cặp, hai nguyên tử hydro được đề cập phải có sự chuyển dịch hóa học khác nhau
các vòng có năm chứa oxy được minh
— các proton giống hệt nhau không ghép cặp. Đối với ghép cặp 2J, hay geminal, hai nguyên tử hydro nằm họa rõ ràng trong furfuraldehyde
trên cùng một nguyên tử cacbon, vì vậy để thảo luận về sự ghép cặp geminal, trước tiên chúng ta phải xem (furan-2-aldehyde): lưu ý các hằng số
xét điều gì khiến hai hydro của một nhóm CH2 có sự dịch chuyển khác nhau. ghép cặp nhỏ như thế nào.
Để giới thiệu chủ đề, một ví dụ. Đối với bạn, có vẻ như bất kỳ vòng sáu nào cũng có thể cho độ dịch
J = 3.6 Hz
chuyển hóa học khác nhau đối với các nhóm axial và equatorial. Nhưng điều này không xảy ra. Hãy H H
xem xét kết quả của phản ứng đóng vòng Robinson này. J=
1.6 Hz
H CHO
O
CHO O H H
Phản ứng đóng vòng
Robinson đã được giới thiệu Me
Me Me
KOH Me H H
trong Chương 26, tr. 638. Cấu + O O
MeOH H Me H
trúc ‘chiếc ghế phẳng’ của các O Me
xyclohexenon được trình bày ở H H
Me Me
đây được mô tả chi tiết trong
Hai nhóm metyl ở C4 tạo ra một tín hiệu duy nhất trong NMR 13C ở 27,46 ppm. Mặc dù một trong số
chúng là (pseudo)axial và một (pseudo)equatorial, phân tử tồn tại ở trong dung dịch như một hỗn hợp cân
bằng nhanh chóng của hai hình cấu dạng. Metyl xanh lá axial trong cấu dạng bên trái trở thành equatorial
trongcấu dạng bên phải và ngược lại đối với nhóm metyl đen. Vị trí cân bằng phải là 50:50 và sự trao đổi
nhanh làm trung bình độ chuyển dịch hóa học của hai nhóm metyl. Điều này cũng đúng đối với các nhóm
CH2 ở phía sau vòng, mỗi nhóm xuất hiện như một triplet.
Tuy nhiên, enone không phải là sản phẩm duy nhất của phản ứng này. Một sản phẩm cộng metanol cũng
được hình thành bằng phản ứng cộng Michael của metanol vào enone liên hợp. Sản phẩm này có hai tín
hiệu metyl ở 26,1 và 34,7 ppm. Nếu chúng ta kiểm tra phân tử bằng phân tích cấu trúc như chúng ta đã làm
đối với sản phẩm đầu tiên, chúng ta sẽ thấy một tình huống tương tự.
O O O Me
H
KOH Me
Me
H
OMe O
MeOH Me
OMe OMe
Me Me Me Me
Tương tự, nhưng không giống nhau. Lần này, hai cấu dạng không giống hệt nhau. Một có nhóm
OMe ở equatorial và nhóm kia có axial. Ngay cả hai nhóm metyl cũng không thay đổi hoàn toàn vị
trí trong hai cấu dạng. Đúng, metyl axial xanh ở bên trái và equatorial ở bên phải, nhưng nó có mối
O quan hệ gauche (góc nhị diện 60 °) với nhóm OMe trong cả hai cấu dạng. Nhóm Me đen là gauche
đối với OMe ở bên trái nhưng anti-periplanar đối với nhóm OMe ở bên phải. Tính trung bình hai
cấu dạng khác nhau, trong đó mỗi cấu dạng nhóm metyl đen và xanh lá cây khác nhau (nghĩa là
chúng không chỉ thay đổi vị trí), không dẫn đến sự cân bằng của hai nhóm metyl.
OMe Có lẽ một cách đơn giản hơn để phát hiện ra điều này là sử dụng một biểu đồ cấu hình, thay vì một biểu
Me Me green: syn với OMe đồ cấu dạng. Nhóm metyl xanh nằm trên cùng mặt của phân tử với nhóm MeO, trong khi nhóm metyl đen
black: anti với OMe nằm ở mặt khác. Không có lần lật vòng nào có thể khiến chúng giống nhau. Chúng là diastereotopic, một
O
H H thuật ngữ chúng ta sẽ định nghĩa ngay sau đây. Và cả ba nhóm CH2 trong vòng cũng vậy. Hs màu xanh lá
H H cây ở cùng mặt của phân tử với nhóm MeO trong khi Hs màu đen ở mặt khác.
H
Một ví dụ NMR proton xác nhận điều này, và đây là một ví dụ từ một nguồn kỳ lạ. Có những loại nấm
H OMe sống trên phân động vật, được gọi là nấm coprophilous. Chúng tạo ra các hợp chất kháng nấm, có lẽ là
để chống lại sự cạnh tranh! Dù sao, vào năm 1995, hai hợp chất kháng nấm mới đã được phát hiện trong
OH O một loại nấm sống trên phân chanh. Chúng được đặt tên là coniochaetones A và B và cấu trúc của chúng
O
được suy ra với dãy phổ khối lượng và phổ NMR thông thường. Phổ proton, chạy trên máy 600 MHz,
được hiển thị bên dưới, và chúng tiết lộ chi tiết đáng kể.
Một số quang phổ về cơ bản giống nhau đối với hai hợp chất, nhưng các phần khác khá khác nhau.
Me O Coniochaetone A có một phổ rất đơn giản, rất dễ được chỉ định. Coniochaetone B thì thú vị hơn. Quang
coniochaetone A phổ phức tạp hơn nhiều, mặc dù nó chỉ có nhiều C – H (màu xám) hơn coniochaetone A. Nguyên nhân là
do việc bổ sung nguyên tử H đó tạo ra một trung tâm lập thể và làm cho mặt trên và mặt dưới của phân tử
OH O
OH khác nhau. . Mỗi H trong cả hai nhóm CH2 trở nên khác biệt với đối tác của nó.
Me O
coniochaetone B
GHÉP CẶP GEMINAL (2J ) 819
Coniochaetone A Coniochaetone B
δH, ppm Ghép cặp δH, ppm Ghép cặp
2.41 (3H) s 2.38 (3H) s

5.43 (1H) ddd, J 1.4, 3.3, 7.6 Hz
2.70 (2H) m 2.49 (1H) m
2.03 (1H) m
3.07 (2H) m 3.10 (1H) dddd, J 1.4, 5.1, 9.4, 18 Hz
2.81 (1H) ddd, J 5.1, 9.3, 18 Hz
6.77 (1H) s rộng 6.70 (1H) s rộng
6.69 (1H) s rộng 6.62 (1H) s rộng
12.21 (1H)a s 12.25 (1H)a s
aExchanges with D2O.
coniochaetone A coniochaetone B
δH 6.69 δH 5.43
δH 6.62
OH O (1H, bs) OH O (1H, ddd,
(1H, bs)
O δH 2.70 HO H J 1.4, 3.3, 7.6 Hz)
H (2H, m)
H
H H δH 2.49 (1H, m)
H HδH 2.03 (1H, m)
Me O Me O
δH 3.07 H H δH 6.70 H δH 3.10
δH 6.77 H H δH 2.81 H (1H, dddd,
(1H, bs) (2H, m) (1H, bs) J 1.4, 5.1, 9.4, 18 Hz)
(1H, ddd,
J 5.1, 9.3, 18 Hz)
Các Hs xanh được ghép cặp với nhau (J = 18 Hz) và với mỗi Hs đen với một hằng số ghép cặp khác nhau.
Một trong các hydro màu xanh lá cây cũng cho thấy sự ghép cặp W tầm xa (4J = 1,4 Hz) với màu đỏ H. Hs
màu đen quá phức tạp để phân tích, ngay cả ở tần số 600 MHz, nhưng các hằng số ghép cặp khác nhau với
Hs màu đỏ được thể hiện bằng tín hiệu ở 5,43 ppm.
Kích cỡ của hằng số ghép cặp geminal

Hằng số ghép cặp 18 Hz giữa các proton xanh lục của coniochaetone B là lớn, nhưng không phải là bất
thường đối với ghép cặp geminal. Một con số điển hình hơn trong một vòng sáu có thể gần với 14 Hz và
chúng ta sẽ thấy ngay tại sao giá trị trong coniochaetone B lại lớn hơn giá trị này. Ví dụ dưới đây cung cấp cơ
hội để kiểm tra các hằng số ghép cặp trong một ví dụ khác, trong đó NMR là yếu tố cần thiết để xác định cấu
trúc. Hợp chất này là pederin, một loại amide độc hại của loài bọ phồng rộp Paederus fuscipes. Sau một số
gợi ý ban đầu không chính xác, cấu trúc thực tế của hợp chất cuối cùng đã được suy ra như hình minh họa.
OMe O MeO H
O H H
O
N 6 2 OMe
H
OH 5 OMe
4
H
H
pederin H OH
Chúng tôi sẽ không thảo luận về việc làm sáng tỏ cấu trúc đầy đủ, nhưng sẽ tập trung vào hóa học
δH
lập thể của vòng bên tay phải. Năm proton (xanh lục) trên vòng cho các tín hiệu được liệt kê trong lề.
Ba trong số các proton có độ dịch chuyển δH 3–4, và rõ ràng là trên các nguyên tử cacbon gắn với nguyên tử 1.85 (1H, ddd, J 5, 10, 12)
oxy. Hai cặp còn lại, δH khoảng 2, phải là cặp diastereotopic ở C5. Hằng số ghép cặp 12 Hz, xuất hiện trong cả 2.10 (1H, ddd, J 3, 4, 12)
hai tín hiệu, phải là ghép cặp geminal và các hằng số ghép cặp khác được tìm thấy trong các tín hiệu ở δH 3,75 3.75 (1H, dd, J 4, 10)
và 3,85. Tín hiệu ở δH 3,75 không có ghép cặp nào khác và phải từ C4 để tạo ra δH 3,85 cho nguyên tử hydro ở
3.85 (1H, ddd, J 3, 5, 8)
C6, nguyên tử này cũng được ghép cặp với hydro trong
4.00 (1H dd, J 3, 7)
OMe chuỗi bên. Hằng số ghép cặp 10 Hz phải là axial–axial — các hắng số ghép cặp khác đều nhỏ hơn nhiều, nghĩa
RHNOC H
H OMe là chỉ có một ghép cặp axial–axial. Do đó, mạch bên tay trái phải chiếm một vị trí axial như được hiển thị trong
6 H 2 lề. Điều này có lẽ hơi ngạc nhiên - nó lớn và phân nhánh - nhưng phân tử không có lựa chọn nào khác ngoài
HH O việc đặt một trong hai mạch bên axial.
4
OMe Một trong những hợp chất quan trọng nhất trong 25 năm qua là Taxol, hợp chất chống ung thư được phân
5
OH
H lập từ vỏ của cây thủy tùng Thái Bình Dương. Cấu trúc của Taxol có bốn vòng — với vòng tám, sáu (hai lần)
cấu dạng của vòng
pederin bên tay phải và bốn — và quá phức tạp để phân tích chi tiết, nhưng phổ NMR của hợp chất có liên quan chặt chẽ trong lề
cho chúng ta cơ hội để minh họa có bao nhiêu hằng số ghép cặp geminal trong các vòng có thể khác nhau và
AcO O để phân tích một số yếu tố kiểm soát sự biến đổi này. Hằng số ghép cặp giữa các Hs màu đen là 20 Hz trong
OH
khi sự ghép cặp giữa các Hs màu xanh lá cây chỉ là 6 Hz.
20 Hz là hằng số ghép cặp rất lớn, ngay cả đối với ghép cặp gemianal , và lý do nó lớn như vậy là do liên
O H kết π liền kề. Nếu một nhóm CH ở cạnh anken, vòng thơm, nhóm C = O, nhóm CN, hoặc bất kỳ nhóm
2
H chức có liên kết π nào khác, thì nhóm đó sẽ có hằng số ghép cặp geminal lớn hơn. Hiệu ứng này cũng giải
H HO H O
AcO thích sự ghép cặp 18 Hz lớn trong coniochaetone B (trang 819).
PhOCO H
H Nhưng tại sao ghép cặp xanh lại nhỏ như vậy? Lý do là vòng bốn. Bạn đã thấy trên
p. tr.814 rằng các hằng số ghép cặp vicinal trong các vòng nhỏ; điều này cũng đúng với các hằng số ghép cặp
Ảnh hưởng của các nguyên geminal. Một yếu tố khác cũng phát huy tác dụng ở đây - nguyên tử oxy liền kề. Các nguyên tử có độ âm điện luôn
tử độ âm điện đến sự ghép cặp có xu hướng giảm hằng số ghép cặp.
đã được thảo luận trong
● Kích cỡ của hằng số ghép cặp 2J và 3J
Bây giờ chúng ta đã đề cập đến tất cả những vấn đề quan trọng về kích cỡ của các hằng số ghép cặp.
Chúng là:
• góc nhị diện: 3J lớn nhất ở 180 ° và 0 °; khoảng 0 Hz ở 90 °
• kích thước vòng, dẫn đến "lan rộng" các liên kết và giảm 2J và thấp hơn 3J trong các vòng nhỏ
• nguyên tử âm điện, làm giảm hằng số ghép cặp 2J và 3J giữa các proton
• Hệ π, làm tăng hằng số ghép cặp 2J giữa các proton.
Nhóm Diastereotopic
Bây giờ bạn đã thấy một số ví dụ trong đó hai proton gắn với cùng một cacbon không giống nhau, và đã đến
■ Để hiểu được cuộc thảo lúc kiểm tra kỹ hơn sự xuất hiện của các nhóm CH2 này trong phổ NMR. Để làm được điều này, chúng ta sẽ
luận này, điều rất quan phải thảo luận về một số khía cạnh của đối xứng dựa trên những gì bạn đã học trong Chương 14. Bạn sẽ
trọng là bạn phải hiểu thấy rằng có ba khả năng xảy ra đối xứng liên kết với một nhóm CH2 và ba khả năng này đều có ảnh hưởng
những ý tưởng mà chúng tôi đến hóa học của phân tử và phổ NMR của nó sẽ như thế nào.
đã đề cập trong Chương 14.
Đầu tiên, một ví dụ trong đó hai hydro thực sự giống nhau. Mặc dù phân tử tất nhiên là achiral, chúng ta
Bạn có thể cần phải làm mới
lại trí nhớ của mình về các có thể vẽ một hiđrô tới mình và một hiđro đi ra xa, nhưng hai Hs là như nhau. Điều này rất dễ chứng minh.
điểm lập thể ở đó trước khi Nếu chúng ta tô màu một H màu đen và một màu xanh lục, sau đó xoay phân tử qua 180 °, H màu đen xuất
đọc thêm. hiện ở vị trí của H màu xanh lục và ngược lại. Phân tử quay không thay đổi vì hai nhóm thế khác (OMe ở
H H đây) cũng giống nhau.
Nếu chúng tôi đưa ra các mô hình phân tử không tô màu trong cuốn sách này và yêu cầu mỗi độc giả sơn
MeO OMe một H màu xanh lục và một H màu đen, chúng tôi sẽ không có cách nào để đưa ra hướng dẫn về việc sơn
màu gì. Nhưng điều đó sẽ không thành vấn đề bởi vì, ngay cả khi không có những hướng dẫn này, mọi người
H H đọc sẽ tạo ra một mô hình giống hệt nhau, cho dù họ vẽ Hs của mình theo cách nào.
quay 180° rotation
Mô tả đúng cho cặp nguyên tử hydro này là homotopic. Chúng giống nhau (đồng nhất) về mặt cấu trúc
MeO OMe về trục tung liên kết và không thể phân biệt được bằng chất phản ứng hóa học, enzym, máy NMR hoặc con người.
H H
MeO OMe
● Nhóm homotopic
Các nhóm homotopic không thể được phân biệt bằng bất kỳ phương tiện nào: chúng hoàn
toàn giống nhau về mặt hóa học.
H H
Điều gì xảy ra khi hai nhóm thế khác nhau? Ngay từ cái nhìn đầu tiên, tình hình dường như không có gì
MeO Ph thay đổi. Chắc chắn hai hiđro vẫn là giống nhau?
NHÓM DIASTEREOTOPIC 821
Trên thực tế, chúng không — không hoàn toàn. Nếu chúng tôi đưa ra các mô hình không được tô màu của
phân tử này và chỉ nói "sơn một H màu xanh lục và một H màu đen", chúng tôi sẽ không chỉ có một loại mô
hình. Tuy nhiên, lần này chúng tôi có thể đưa ra hướng dẫn về H mà chúng tôi muốn màu nào. Để có được H H H H
điều đầu tiên trong số hai điều này, chúng ta chỉ cần nói ‘Lấy nhóm MeO ở bên tay trái của bạn và nhóm Ph
ở bên phải của bạn, gấp khúc chuỗi carbon lên trên. Hydro tới phía bạn sẽ được sơn màu đen. ”Tất cả các mô MeO Ph MeO Ph
hình do người đọc tạo ra sau đó sẽ giống hệt nhau — miễn là người đọc biết bên trái của họ từ bên phải của hai khả năng tô màu Hs
họ. Đây là một điểm rất quan trọng: các hydro màu xanh lá cây và đen trong phân tử này (không giống như
phân tử đầu tiên) chỉ có thể được mô tả trong các cụm từ kết hợp các từ 'trái' hoặc 'phải' và chỉ có thể phân
biệt được bằng một hệ thống biết bên trái của nó.
Con người là một hệ thống như vậy: các enzym và chất phản ứng bất đối xứng bạn sẽ gặp trong Chương 41
cũng vậy. Nhưng máy NMR thì không. Máy NMR không thể phân biệt phải và trái — ví dụ, phổ NMR của
hai chất đối quang giống hệt nhau. Không có câu hỏi nào về chất đối quang trong phân tử được đề cập — nó
có một mặt phẳng đối xứng và là mặt phẳng. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa hai hydro này giống như mối quan
hệ giữa các đồng phân đối quang (hai cách tô màu có thể có của Hs là đồng phân đối quang - hình ảnh phản
chiếu) và vì vậy chúng được gọi là enantiotopic. Các proton enantiotopic xuất hiện giống hệt nhau trong phổ
NMR.
● Nhóm enantiotopic groups

Các nhóm enantiotopic có thể được phân biệt bằng các hệ có thể phân biệt phải từ trái, nhưng
vẫn tương đương về mặt từ tính và xuất hiện giống hệt nhau trong phổ NMR. O
H H
H H
Tình huống thứ ba thường phát sinh khi phân tử có tâm lập thể. Để làm ví dụ, chúng ta có thể lấy sản
phẩm Michael từ đầu phần này. Bây giờ rất dễ dàng để phân tách hai hydro trên mỗi nguyên tử cacbon vòng H
và nếu chúng ta muốn hướng dẫn cách vẽ một mô hình của phân tử này, chúng ta có thể nói 'Tạo tất cả các H OMe
Hs ở cùng một phía của vòng là OMe màu xanh lá cây và những H ở phía đối diện với OMe màu đen.
"Chúng tôi không cần sử dụng các từ" phải "hoặc" trái "trong hướng dẫn và không cần phải biết bên phải của
bạn từ bên trái của bạn để nói hai loại Hs cách nhau. Chất phản ứng thông thường và máy NMR có thể làm ■ Máy NMR có thể cho biết
được. Những Hs này khác nhau ở chỗ khác nhau ở chỗ là đồng phân lập thể dia và chúng là diastereotopic. sự khác biệt, nhưng nó không
Chúng tôi hy vọng chúng có những dịch chuyển hóa học khác nhau trong phổ NMR proton. Điều này cũng tuân theo điều đó. Có rất
nhiều ví dụ về các proton
đúng với các nhóm metyl: chúng cũng là diastereotopic và chúng tôi mong đợi chúng có độ dịch chuyển hóa
khác nhau nhưng có cùng độ
học khác nhau.
chuyển dịch hóa học (toluen,
PhMe, cho thấy một singlet
● Nhóm diastereotopic trong NMR cho tất cả các
Các nhóm diastereotopic khác nhau về mặt hóa học: chúng có thể được phân biệt ngay cả bằng các proton thơm của nó mặc dù
hệ không thể phân biệt phải từ trái và chúng có thể xuất hiện ở độ dịch chuyển hóa học khác nhau chúng thuộc ba loại khác
nhau). Đôi khi các proton
trong phổ NMR.
diastereotopic có cùng độ
Cách nhận biết proton là homotopic, enantiotopic, hoặc diastereotopic chuyển dịch hóa học, đôi khi
độ chuyển dịch hóa học hơi
Những gì chúng tôi đã nói cho đến nay giải thích cho bạn lý do tại sao các nhóm enantiotopic và homotopic khác nhau và đôi khi độ
luôn xuất hiện giống hệt nhau trong phổ NMR, nhưng các proton diastereotopic có thể không. Bây giờ chúng chuyển dịch hóa học rất khác
tôi sẽ đưa ra một hướng dẫn nhanh để xác định loại cặp nào bạn đang xử lý trong một phân tử nhất định. nhau.
Chìa khóa là vẽ phân tử của bạn hai lần. Trong mỗi hình vẽ (hoặc mô hình nếu bạn thích), hãy thay thế một
trong các Hs (chúng tôi sẽ giả sử rằng chúng tôi đang xem xét các proton, nhưng đối số cũng có tác dụng với
các nhóm khác — Ví dụ: nhóm Me) bằng một nhóm tưởng tượng ‘G’. Viết ra cấu trúc đầu tiên bạn nhận
được, với hóa học lập thể được hiển thị. Tiếp theo, viết ra cấu trúc bạn nhận được bằng cách thay thế H khác
bằng nhóm G. Bây giờ, một chút khác biệt hơn: xác định mối quan hệ lập thể giữa hai phân tử bạn đã vẽ.
cấu trúc giống hệt nhau
• Nếu chúng là những phân tử giống hệt nhau, thì các proton là homotopic.
G H H G
• Nếu chúng là đồng phân đối quang, thì các proton là enantiotopic.
• Nếu chúng là đồng phân không đồng vị, thì các proton là diastereotopic.
MeO OMe MeO OMe
Đây thực sự chỉ là một cách đơn giản hơn để thực hiện những gì chúng ta đã làm với màu đen và protons là homotopic
xanh lá cây ở trên, nhưng nó rất dễ thực hiện đối với bất kỳ phân tử nào. Lấy ví dụ đầu tiên của H H
chúng ta, và thay thế lần lượt từng H bằng G. Hai phân tử này giống hệt nhau vì chỉ cần lật ngược cái
này lại cho cái kia: các proton là homotopic. Ph OMe
cấu trúc hình ảnh - gương Bây giờ cho ví dụ tiếp theo. Hai phân tử không giống hệt nhau: để tạo thành một phân tử khác, bạn cần
(đồng phân đối ảnh) phản xạ trong mặt phẳng của tờ giấy, vì vậy chúng là đồng phân đối quang, và Hs là enantiotopic. Có một
G H H G
thuật ngữ khác mà chúng tôi phải giới thiệu với bạn liên quan đến phân tử này, thuật ngữ này sẽ trở nên
hữu ích trong chương tiếp theo, và đó là "prochiral". Phân tử mà chúng ta bắt đầu ở đây không phải là bất
Ph OMe Ph OMe
đối xứng - nó có một mặt phẳng đối xứng. Nhưng bằng cách chỉ thay đổi một trong số các Hs sang một
protons là enantiotopic
nhóm khác, chúng tôi đã làm cho nó trở nên bất đối. Các phân tử có tính chất achiral nhưng có thể trở nên
H H
bất đối thông qua một sự thay đổi đơn giản được gọi là chất tiền bất đối (prochiral).
MeO OMe Bây giờ chúng ta sẽ chọn một trong ba cặp Hs trong ví dụ về xiclohexanone. Tất nhiên, phân tử ban đầu
bây giờ là bất đối, và hai phân tử chúng ta nhận được khi thay thế mỗi H bằng G bây giờ là đồng phân lập thể
cấu trúc đồng phân lập thể dia
di: một có G và OMe anti, syn kia, và các cặp hydrogens là diastereotopic. Điều này cũng đúng với các nhóm
O O
G H CH2 khác. Hơn nữa, các nhóm metyl gắn vào vòng cũng sẽ diastereotopic, và chúng tôi mong đợi chúng xuất
H G hiện dưới dạng hai singlets 3H.
OMe OMe Phát hiện các proton diastereotopic trong phổ NMR
Một nhóm CH2 có H diastereotopic được phân lập với bất kỳ H nào khác sẽ tạo ra hai tín hiệu, mỗi tín hiệu
O protons là
H diastereotopic cho mỗi H, và chúng sẽ ghép cạp với nhau để tín hiệu hoàn chỉnh là một cặp doublets. Hằng số ghép cặp
H geminal (2J) điển hình là 14 Hz - tương đối lớn. Bởi vì sự khác biệt về chuyển dịch hóa học (Δδ) giữa các H
trên cùng một nguyên tử cacbon có xu hướng nhỏ - thường nhỏ hơn 1 ppm - nên các tín hiệu có Δδ ~ J và
OMe bị bóp méo thành một hệ AB 'trên đỉnh'.
Đây là một ví dụ. Pheromone frontalin là một hợp chất đáng chú ý được cả côn trùng và voi sử dụng
để thu hút bạn tình. Cấu trúc của nó và phổ 1H NMR được trình bày dưới đây.
■ Hình dạng của các tín hiệu
NMR trong đó J và sự khác
biệt về độ dịch chuyển hóa
học có cùng thứ tự độ lớn đã
được thảo luận trong Chương
13. Các lập luận áp dụng cho
bất kỳ proton ghép cặp nào
H H
có sự chuyển dịch hóa học
tương tự — ở đó chúng tôi đã frontalin
O
sử dụng các vòng thơm hai
nhóm thế làm ví dụ — nhưng O
đặc biệt có liên quan ở đây. Phổ 1H NMR
200 MHz
5 4 3 2 1 0 ppm
Các hydro màu đỏ và xanh lục là diastereotopic, và không có ghép cặp khác. Chúng cho các cặp doublets
■ Không phải lúc nào cũng
dễ dàng quyết định proton ở độ dịch chuyển 3,42 và 3,93 ppm, mỗi ghép cặp có hằng số J 7 Hz (một hệ AB) trong 1H NMR. Hằng số
nào tạo ra tín hiệu nào trong ghép nối ở đây là nhỏ đối với 2J — chỉ 7 Hz — nhưng điều đó sẽ không làm bạn ngạc nhiên vì chúng ta có
hệ AB diastereotopic , mặc dù một năm vòng và một nguyên tử oxy gần đó.
thông tin có thể quan trọng Hằng số ghép cặp trong hệ AB rất dễ lấy ra — đó là sự khác biệt về Hz giữa hai vạch được đánh
trong việc gán hóa học lập thể. dấu cùng màu trong quang phổ ở trên. Nhưng sự thay đổi hóa học không dễ dàng được đo lường
Kích cỡ của các hằng số ghép như vậy. Sự dịch chuyển hóa học của mỗi proton là trung bình có trọng số của hai đường - tín hiệu
cặp khác, hoặc hiệu ứng
càng bị bóp méo, sự dịch chuyển hóa học càng gần với đường bên trong càng lớn.
Overhauser hạt nhân (p. 799),
có thể hỗ trợ.
Các proton diastereotopic trong các hợp chất mạch hở
Các nguyên tắc tương tự cũng áp dụng cho các hợp chất mạch hở, chẳng hạn như axit amin. Tất cả
H H các axit amin trong protein ngoại trừ glycine là bất đối xứng. Glycine có một nhóm CH2 tạo ra một
singlet trong phổ NMR vì H của nó là chất enantiotopic. Tương tự, dẫn xuất N-benzyl của glycine có
H2N CO2H glycine
nhóm CH2 thứ hai (NCH2Ph) tạo ra một singlet trong phổ NMR vì những H này cũng là
enantiotopic.
CÁC NHÓM DIASTEREOTOPIC 823
DMSO
H H H H
N -benzyl glycine
Ph N CO2H
H
1H NMR, 200 MHz trong DMSO
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 ppm
Mặt phẳng của tờ giấy là mặt phẳng đối xứng cho cả hai nhóm CH2 của N-benzyl glyxin theo cách
nó được vẽ ở đây. Nhưng đối với các axit amin khác, tất cả đều là bất đối xứng, tính đối xứng là khác
nhau. Phổ 1H NMR của N-benzyl alanin được hiển thị bên dưới. Bây giờ không có mặt phẳng đối
xứng, vì vậy các H của nhóm NCH2Ph là diastereotopic. Nhóm CH2 xuất hiện như một kiểu AB.
DMSO
7.1 Hz
H H Me H
N -benzyl alanine
Ph N CO2H
H
1H NMR, 200 MHz trong DMSO
13.3 Hz 13.3 Hz 7.1 Hz
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 ppm
Theo cách thức phân tử được vẽ, H màu xanh lá cây ở cùng phía với nhóm Me và H màu nâu ở mặt khác. Không
có vấn đề gì là có sự quay tự do trong phân tử này - hai proton diastereotopic không bao giờ ở trong cùng một môi ■ Để có minh họa về các
trường nên ngay cả sau khi tính trung bình cho tất cả các cấu dạng sẵn có của phân tử, chúng luôn xuất hiện ở nhóm CH2 diastereotopic
những chuyển dịch hóa học khác nhau. Nếu một phân tử là bất đối xứng, thì tất cả các nhóm CH2 trong phân tử đó có thể xuất hiện hoặc
không xuất hiện dưới
- có thể linh hoạt đến đâu và chúng ở xa bất kỳ trung tâm bất đối xứng nào - đều là diastereotopic, và có thể xuất dạng hệ AB, hãy nhìn lại
hiện trong phổ dưới dạng hệ AB. phổ của thienamycin trên
Phổ biến hơn là tìm thấy các nhóm CH2 diastereotopic đi kèm với các nhóm lân cận, và một ví dụ nảy tr. 816. So sánh hai nhóm
sinh khi axit aspartic được hòa tan trong D2O có mặt NaOD. Các proton NH2 được trao đổi cho các nguyên OCH2Ph: cả hai đều có
cặp đồng vị CH2, nhưng
tử đơteri và không xuất hiện trong quang phổ - phân tử tồn tại dưới dạng dianion của nó.
một nhóm xuất hiện dưới
dạng singlet và một nhóm
ở hệ AB.
HOD
9.9 Hz
H H
CO2 9.9 Hz 15.4 Hz
O2C 3.9 Hz 15.4 Hz
aspartate H ND2 3.9 Hz
1H NMR, 200 MHz trong D2O/
NaOD
4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 2.2 ppm
Tóm lại là. . .

Chúng tôi đã trình bày rất nhiều cơ sở trong chương này, và đã sử dụng chủ đề khổng lồ về các dị vòng bão
hòa để giải thích rất nhiều điều, không chỉ về phản ứng và cấu dạng của các vòng. Nhiều giải thích trong số
này liên quan đến việc xem xét sự sắp hàng của các obitan - chúng tôi gọi là các hiệu ứng điện tử lập thể.
Việc phân tích tương tự cho phép chúng tôi hiểu được phổ NMR, và đặc biệt là các hằng số ghép cặp, của
các phân tử mạch vòng, cả dị vòng và cacbocyclic. Và bằng cách suy nghĩ về tính đối xứng trong các phân tử
mạch vòng này, chúng tôi cũng có thể suy ra nguồn gốc của các đặc điểm liên quan đến đối xứng (chẳng
hạn như proton không diastereotopic) trong phổ NMR của các hợp chất mạch hở.
Chương tiếp theo là chương thứ tư liên tiếp lấy vòng làm chủ đề. Nó sẽ giới thiệu cho bạn những
cách thực tế để kiểm soát hóa học lập thể trong các hệ vòng— bước đầu tiên hướng tới việc tạo ra các
phân tử với một hóa học lập thể cụ thể, sẽ tiếp tục trong Chương 33 và lên đến đỉnh điểm là Chương
41 về tổng hợp bất đối xứng.
Đọc thêm
Một lời nhắc khác: bạn sẽ có một lợi thế khi có một trong những cuốn sách Đối với điện tử lập thể, một đoạn giới thiệu ngắn là A. J. Kirby,
ngắn về phân tích quang phổ để trao tay vì chúng cung cấp các giải thích, Stereoelectronic effects, OUP, Oxford, 1996, và một cuốn sách dài hơn là P.
bảng dữ liệu toàn diện và các bài tập. Chúng tôi đề nghị bạn xem D. H. Deslongchamps, Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry,
Williams và Ian Fleming, Spectroscopic Methods in Organic Chemistry, Pergamon, London, 1983.
McGraw-Hill, London, 6th edn, 2007.
Kiểm tra việc hiểu của bạn

Để kiểm tra xem bạn đã nắm vững các khái niệm được trình bày trong chương này chưa, hãy thử giải các bài tập có sẵn
trong Trung tâm Tài nguyên Trực tuyến của cuốn sách tại http://www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/clayden2e/

31 Dị Vòng No Và Hiệu Ứng Điện Tử Lập Thể

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

31 Dị Vòng No Và Hiệu Ứng Điện Tử Lập Thể

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

31 Dị Vòng No Và Hiệu Ứng Điện Tử Lập Thể

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Dị vòng no và hiệu

ứng điện tử lập thể 31

vòng pyrrolidine vòng piperidine vòng tetrahydrofuran vòng tetrahydropyran

pheromone tình dục của O dioxane morpholine

Tốc độ phản ứng của amin với metyl iodua

triethylamine quinuclidine DABCO

tốc độ phản ứng tương đốia 1 63 40

■ Để làm rõ: pKas mà

Phản ứng Baylis – Hillman

acetaldehyde ethyl acrylate liên kết mới

OEt H OEt OEt

Aziridine: sức căng vòng thúc đẩy sự mở vòng

O O O Danh pháp hệ thống của

BnO ■ Trong trường hợp này,

■ BF3 dễ được xử lý nhất là BF3

Ghép cặp trong các anken Cấu dạng của dị vòng no

Góc nhị diện

cis alcohol trans alcohol

3.6 3.5 3.4

OSiEt3 OSiEt3 OSiEt3

Dị vòng có các cặp electron đơn độc ở axial và equatorial.

O ion oxonium này sẽ bị

không có cặp OAr

• Phản ứng tách E2 (Chương 17)

nhóm thế anomeric

● Hiệu ứng anomeric

Hiệu ứng anomeric trong spiroketals

Các cặp electron đơn ■ Đây là một hợp chất bất

t-Bu t-Bu axial

tất cả các liên kết O O

cis với C–O trans với C–O

Tạo dị vòng: phản ứng đóng vòng

aTương đối với sự hình thành vòng sáu; bE = CO2Et

● Hướng dẫn sơ bộ về tốc độ hình thành các vòng bão hòa

ΔG‡ = ΔH‡ − TΔS‡

Kiểm soát nhiệt động đối với kích thước vòng

OH cả hai đều không được hình thànI OH

Chống lại ΔS ‡ — hiệu ứng Thorpe – Ingold

krel = 1 krel = 400

krel = 1 krel = 2 krel = 160

● Hiệu ứng Thorpe – Ingold

Quy tắc Baldwin

O2 O2 ■ Đây là một thử nghiệm

SO2 O2S SO2

D3C CH3 D3C

● 3-, 4- và 5-endo-trig không thuận lợi; 6 và 7-endo-trig thuận lợi.

■ Các amin thường tốt O O

■ Dễ dàng nhận thấy điều sự sắp thẳng hàng không tốt H H

Các ngoại lệ đối với các quy tắc của Baldwin

● 3 và 4-exo-dig không thuận lợi; 5 đến 7-exo-dig thuận lợi.

Các quy tắc Baldwin và mở vòng

Kích thước vòng và NMR

H H δH 8.2 (1H, s),

tắt các hằng số ghép cặp cho anken, epoxit và xiclopropan. H H

cis 10–12 8 5 ■ Các epoxit có hằng số

gán cho các proton δ 3.08 và

Ghép cặp Geminal (2J) Ghép cặp trong furans

δH, ppm Ghép cặp δH, ppm Ghép cặp

2.41 (3H) s 2.38 (3H) s