Hướng Dẫn Thiết Kế Và Thẩm Định Hệ Thống Phòng Sạch Lĩnh Vực Dược Theo GMP-WHO Và ISO 14644-2022

ThS.
Nguyễn Thị Thu Hường

Khoa Vi sinh - Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW
NỘI DUNG
Giới thiệu các nguyên tắc chung trong

thiết kế phòng sạch
Hướng dẫn IQ, OQ, PQ hệ thống

HVAC
Phương pháp thẩm định các chỉ tiêu kỹ

thuật trong phòng sạch
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations - 45th Report
(WHO TRS 961) (2011)

(WHO TRS 961) (2011) - Annex 2 “WHO Good Practices for Pharmaceutical
Microbiology Laboratories”

(WHO TRS 961) (2011) – Annex 6 “WHO Good Manufacturing Practices for Sterile
Pharmaceutical Products”

(WHO TRS 1044) (2022) – Annex 6 “WHO Good Manufacturing Practices for Sterile
Pharmaceutical Products”

(TRS 986) (2014) Annex 2: WHO good manufacturing practices for pharmaceutical
products: Main principles
Part 1:
Classification of air cleanliness by particle concentration
Part 3: Test
methods
Part 4:
Design, construction and start-up
10. USP 2023, <1116> Microbiolical control and monitoring of aseptic processing
environments.
11. USP 2023, <1117> Microbiological best laboratory practices.

ĐỊNH NGHĨA KHU VỰC SẠCH
Glossary
“Clean area: An area with defined environmental control of

particulate and microbial contamination, constructed and used in such
a way as to reduce the introduction, generation, and retention of
contaminants within the area.”
Khu vực sạch: khu vực có kiểm soát mức độ nhiễm tiểu phân
và vi sinh vật, được xây dựng và sử dụng sao cho giảm việc tạo nên
và lưu giữ các tạp nhiễm trong khu vực đó.
ĐỊNH NGHĨA KHU VỰC SẠCH
Glossary
“cleanroom
• room within which the number concentration of airborne particles is controlled and
classified, and which is designed, constructed and operated in a manner to control the
introduction, generation and retention of particles inside the room”
• PHÒNG SẠCH LÀ PHÒNG ĐƯỢC KIỂM SOÁT VÀ PHÂN LOẠI SỐ LƯỢNG

HẠT TRONG KHÔNG KHÍ, ĐỒNG THỜI ĐƯỢC THIẾT KẾ, XÂY DỰNG VÀ
VẬN HÀNH SAO CHO KIỂM SOÁT ĐƯỢC SỐ LƯỢNG HẠT ĐƯA VÀO, TẠO
RA VÀ GIỮ LẠI BÊN TRONG PHÒNG”
CÁC NGUYÊN TẮC THIẾT KẾ PHÒNG SẠCH
(ISO 14644-4:2022)
* Các vấn đề cần xem xét và cân nhắc khi thiết kế phòng sạnh:
a) Mục đích sử dụng dự kiến của hệ thống và các hoạt động trong khu vực đó
b) Các yêu cầu về pháp luật
c) Các yêu cầu về cấp độ sạch cần đạt được
d) Các yêu cầu về nhiệt độ, độ ẩm, quy trình và sự thuận tiện của nhân viên
e) Các thông số kỹ thuật và tiêu chí chấp nhận cũng như các giới hạn hành động
và giới hạn cảnh báo cũng như việc quản lý chúng
f) Việc ra vào của nhân viên, thiết bị và nguyên nhiên vật liệu, được xem xét về số
lượng, sự di chuyển và các biện pháp kiểm soát được cần áp dụng, ví dụ như quy
trình khử nhiễm và mặc quần áo bảo hộ

(ISO 14644-4:2022)
g) Các nguồn ô nhiễm và cường độ của chúng;
h) Các phương pháp thử nghiệm, đo lường và theo dõi để đáp ứng các tiêu chí
chấp nhận
i) Kiểm soát môi trường phòng sạch bằng hệ thống độc lập hoặc tích hợp vào hệ
thống quản lý tòa nhà
j) Yêu cầu theo dõi điều kiện môi trường và các thông số khác;
k) Vòng đời dự kiến của phòng sạch
l) Mục đích của chu kỳ bật và tắt hệ thống
m) Dự kiến các thay đổi về lắp đặt theo thời gian
o) Vị trí lắp đặt dự kiến và các yêu cầu ràng buộc về địa điểm
p) Cần xác định các ảnh hưởng của môi trường bên ngoài đến hệ thống
(ISO 14644-4:2022)
q) Các giới hạn về trọng lượng và kích thước liên quan đến giới hạn không gian có
sẵn
r) Các yêu cầu về quy trình sản xuất và sản phẩm ảnh hưởng đến việc lắp đặt, bao
gồm cả việc vệ sinh và khử trùng;
s) Các quy trình kiểm soát ô nhiễm được ưu tiên và chiến lược kiểm soát ô nhiễm
tổng thể
t) Các mục tiêu về hiệu quả môi trường và năng lượng
u) Các yếu tố độc hại của quy trình
v) Các yêu cầu bề mặt bên trong phòng sạch (bao gồm: độ trơn nhẵn, không thấm
nước, khả năng chịu được các chất tẩy rửa bao gồm cả việc không có khoảng trống
hoặc lối đi đến khu vực không kiểm soát.
w) Các yêu cầu chấp nhận được về thời gian ngừng hệ thống và chiến lược phục hồi
sau các sự cố
(ISO 14644-4:2022)
x) Các yêu cầu chấp nhận được về thời gian ngừng hệ thống và chiến
lược phục hồi sau các sự cố
y) Chiến lược bảo dưỡng hệ thống phòng sạch, thời gian và không
gian cần thiết để hệ thống duy trì được lắp đặt ban đầu trong quá trình
vận hành
z) Bất cứ một yêu cầu nào khác không được liệt kê ở trên, được đặt ra
do yêu cầu của quy trình vận hành trong suốt tuổi đời của phòng sạch
aa) Các yêu cầu riêng của ngành dược

1. Các giai đoạn sản xuất được thiết kế trong các phòng sạch có cấp sạch phù hợp.
Lối vào của nhân viên phải qua phòng thay đồ (change rooms) được thiết kế như một
chốt gió (airlock). Phòng sạch và phòng thay đồ có cấp sạch và thông số kỹ thuật phù
hợp và được cung cấp khí qua bộ lọc có hiệu suất phù hợp. Việc kiểm soát và theo
dõi phải được chứng minh một cách khoa học. Nên đánh giá hiệu quả của môi trường
phòng sạch, airlock, passbox
2. Có 4 cấp độ sạch: A, B, C, D
Cấp sạch A: Là khu vực trọng yếu dành để tiến hành các hoạt động có nguy cơ cao
(Ví dụ: dây truyền sản xuất vô trùng, khu phân liều, mở bao bì sơ cấp). Cấp sạch A
thường được tạo ra bằng các thiết bị đặc biệt: kín, khí cấp song song, đẳng hướng,
toàn bộ diện tích bề mặt cấp sạch A. Cần giảm thiểu các thao tác trực tiếp từ nhân
viên vào khu vực A. Nên sử dụng các thiết ISOLATOR hoặc RABS (restricted access
barrier system) để tạo khu vực cấp sạch A
Cấp sạch B: Dùng cho pha chế và phân liều vô trùng, thường là phòng nền
đặt cấp sạch A, chênh lệch áp suất không khí giữa cấp B và khu vực liền kề
phải được theo dõi liên tục. Nếu sử dụng thiết bị cấp sạch A là isolator thì có
thể sử dụng phòng nền có cấp sạch thấp hơn.
Cấp sạch C, D: Phòng sạch thực hiện các công đoạn ít quan trọng hơn, là nơi
đặt các isolator. Có thể được sử dụng làm phòng pha chế, sản xuất các thuốc
vô khuẩn tiệt trùng cuối
3. Các bề mặt trong phòng sạch đều phải trơn, nhẵn, không thấm, không rạn
nứt, chịu được chất tẩy rửa, sát trùng
4. Thi công phòng sạch phải đảm bảo không có các khe kẽ khó vệ sinh, hạn
chế các hộc, ngăn kéo. Không nên sử dụng các cửa dạng trượt
5. Trần nhà phải được bịt kín để tránh nhiễm bẩn từ phía trên
6.
7. Việc vận chuyển thiết bị và vật liệu ra vào phòng sạch là một nguồn ô nhiễm
tiềm ẩn lớn. Cần đánh giá để có các biện pháp khắc phục phù hợp nếu không
thể loại bỏ được
8. Việc chuyển vật liệu, linh kiện vào cấp sạch A, B phải tuân theo nguyên tắc
một chiều. Có thể tiệt trùng các vật dụng đưa vào khu vực này bằng thiết bị hai
cửa (ví dụ như nồi hấp 2 cửa, hầm sấy 2 cửa) được gắn kín vào tường. Nếu
không thể tiến hành vận chuyển theo biện pháp trên thì cần có các quy trình có
hiệu quả loại bỏ nhiễm bẩn tương ứng được thẩm định (ví dụ: sử dụng quy
trình khử trùng vận chuyển hiệu quả, hệ thống vận chuyển nhanh, hoặc các
cổng vận chuyển cho Isolator, các khí hoặc chất lỏng có thể sử dụng màng lọc
vi sinh vật). Việc loại bỏ các hạng mục (ví dụ: vật liệu, chất thải, mẫu kiểm
soát môi trường) cũng được thiết kế một chiều. Nếu không thể tách riêng như
trên thì việc xây dựng các quy trình tách biệt về thời gian để chuyển vào và
chuyển ra kèm theo các biện pháp kiểm soát chống nhiễm chéo có thể được
xem xét.
9. Chốt gió (Airlock) được thiết kế để phân cách vật lý và làm giảm thiểu
nhiễm chéo vi sinh vật và tiểu phân giữa các khu vực khác nhau, và cũng để
vận chuyển nguyên liệu, nhân viên di chuyển giữa các cấp sạch khác nhau.
Chốt gió cho người phải tách biệt với chốt gió cho nguyên liệu. Trong trường
hợp bất khả kháng việc dùng chung chốt gió nhưng tách biệt về thời gian để
vận chuyển nguyên liệu và con người có thể được xem xét. Các chốt gió phải
được cấp khí qua màng lọc để duy trì cấp độ sạch. Chốt gió cuối có cùng cấp
sạch ở trang thái nghỉ với phòng sạch sau chốt gió. Nên sử dụng các phòng
thay đồ riêng biệt để vào và ra cấp sạch B. Nếu không thể thì quy trình tách
biệt thời gian vào và ra cũng có thế được xem xét. Khi chiến lược kiểm soát ô
nhiễm chỉ rõ nguy cơ nhiễm bẩn cao thì cần tách riêng phòng thay đồ để vào
và ra khỏi khu vực sản xuất
9. Chốt gió (Airlock) được thiết kế như sau
- Chốt gió cho người (PAL): người di chuyển qua các chốt gió, ví dụ từ
cấp D vào C, rồi vào B. Chỉ nên đặt chậu rửa tay ở phòng thay đồ đầu
tiên, không nên có chậu rửa trong phòng thay đồ dẫn đến cấp sạch B
- Chốt gió cho nguyên vật liệu (MAL):. Chỉ những nguyên nhiên vật
liệu trong danh sách đã được phê duyệt và thẩm định mới có thể được
đưa vào cấp sạch A, B thông qua MAL. Các đối tượng sử dụng trong
cấp sạch A phải được bảo vệ khi đi qua cấp sạch
B.
9. Chốt gió (Airlock) được thiết kế như sau
- Passbox động (passbox có hệ thống khí cấp qua màng lọc) thường được dùng
để vận chuyển nguyên vật liệu vào khu vực có cấp sạch cao
- Cần tiến hành vệ sinh, khử trùng các vật liệu từ cấp sạch thấp sang cấp sạch
cao hơn tương xứng với rủi ro và phù hợp với chiến lược kiểm soát ô nhiễm
10. Cần có khóa liên động với các chốt gió vào cấp sạch A, B. Đối với chốt gió
cấp sạch C, D tối thiểu phải vận hành hệ thống cảnh báo bằng âm thanh hoặc
hình ảnh.
11. Các phòng sạch phải được cung cấp khí qua màng lọc để duy trì áp suất
dương với các khu vực nền có cấp sạch thấp hơn trong mọi điều kiện hoạt
động và đảm bảo hiệu quả làm sạch khu vực đó.
- Chênh lệch áp suất giữa khu vực sạch khác nhau phải lớn hơn hoặc bằng 10
Pa
- Có thể có các thay đổi về khí cấp và áp suất đối với những khu vực chứa các
đối tượng đặc biệt (Ví dụ: vi khuẩn gây bệnh, độc tính cao, chất phóng xạ, vi
sinh vật sống hoặc nguyên liệu là và vi khuẩn). Có thể thiết kế chốt gió áp suất
dượng hoặc áp suất âm để bảo vệ các khu vực xung quanh khỏi các độc tính
của các đối tượng, Hệ thống cấp khí (HVAC) và hệ thống xử lý khí thải cần
thiết kế riêng trong một số trường hợp đặc thù
12. Phải chứng minh khí trong phòng sạch phải không xâm nhập từ cấp sạch
thấp sang cấp sạch cao hơn và đảm bảo khí từ cấp sạch thấp hơn không theo
người, nguyên vật liệu xâm nhập vào cấp sạch cao hơn, Smoke test nên được
tiến hành cả ở trạng thái tĩnh và trạng thái động
13. Cần lắp thiết bị để theo dõi chênh lệch áp suất giữa các khu vực sạch, giữa
isolator với phòng nền. Chênh lệch áp suất ở khu vực quan trọng cần được
theo dõi và ghi lại liên tục. Cần có hệ thống cảnh báo về áp suất và khí cấp để
báo động ngay tức thì khi có sự cố xảy ra. Việc cài đặt độ trễ báo động cần
phải được đánh giá và chứng minh trong chiến lược kiểm soát ô nhiễm. Đối
với chênh áp của các vùng khác cần được theo dõi và ghi lại đều đặn.
14. Cấp A, B cần được thiết kế để có thể quan sát từ bên ngoài
* Một số chú ý khi thiết kế phòng sạch sản xuất thuốc
1. Thiết kế hệ thống một chiều để tránh nhầm lẫn và chống nhiễm chéo
2. Tách riêng các dây chuyền sản xuất chế phẩm uống, dùng ngoài. Sản
phẩm lỏng và rắn riêng để dễ kiểm soát độ ẩm. Tách riêng dây truyền
chế phẩm sủi bọt, nang mềm ép khuôn để thiết kế hệ thống tách ẩm,
Cấp độ sạch D
3. Tách riêng dây chuyền sản xuất thuốc steroid, nội tiết tố, kháng sinh
Beta-lactam, độc tế bào.
4. Tách riêng dây truyền sản xuất thuốc dược liệu, YHCT
HỆ THỐNG HVAC PHÒNG SẠCH
Hệ thống
sưởi ấm, thông gió và điều hoà không khí gọi chung là hệ thống điều
hòa không khí
• Chức năng của hệ thống HVAC:

+ Điều hòa nhiệt độ không khí phòng sạch
+ Tách ẩm
+ Lọc không khí
+ Cung cấp áp suất
+ Tuần hoàn khí phòng sạch
SƠ ĐỒ NGUYÊN LÝ HỆ THỐNG HVAC PHÒNG SẠCH
Ba bộ phận chính:
1. Air Handing unit (AHU)
là bộ phận cấp khí sạch
2. Phòng chức năng
3. Exhaust air handling
unit là hệ thồng xử lý khí
thải
Chú ý: Các pass box của
khu vực vô khuẩn là
pass box động.
CHỐT GIÓ (AIRLOCK)
TRS 1044: 2022
Chốt gió (PAL, MAL): Không gian kín có cửa và có khóa liên
động, được xây dựng để duy trì áp suất giữa các phòng liền kế
(thông thường là khác nhau về cấp sạch). Mục đính để ngăn chặn
sự xâm nhật tiểu phân, vi sinh vật từ khu vực sạch cấp thấp hơn
TRS 1044: 2022
Chốt gió (PAL, MAL) có khóa liên động

CƠ SỞ VẬT CHẤT PHÒNG SẠCH
CƠ SỞ VẬT CHẤT PHÒNG SẠCH
*Thẩm định lắp đặt (IQ)
Xây dựng SOP hướng dẫn thẩm định lắp đặt ngay khi bắt đầu thi công phòng
sạch
- Việc tiến hành giám sát các đặc tính về kỹ thuật của nguyên nhiên vật liệu,
máy móc, thiết bị dùng để thi công lắp đặt phòng sạch phải đúng với thiết
kế ban đầu.
- Việc điều chỉnh thiết kế, tính năng, chất lượng của các thành phần cần
được xem xét, ghi nhận, chứng minh không làm thay đổi tính năng của
phòng sạch
*Thẩm định vận hành (OQ)
- Xây dựng SOP hướng dẫn thẩm định

vận hành ngay khi bắt đầu thi công
phòng sạch
- Cần xem xét các yếu tố ảnh hưởng

đến phòng sạch để tiến hành kiểm tra
khả năng điều tiết các yếu tố đó khi
vận hành phòng sạch
CÁC YẾU TỐ KỸ THUẬT
PHÒNG SẠCH
- Thẩm định vận hành hệ thống

điều khiển nhiệt độ: bộ sưởi, hệ
thống làm lạnh, các sensor điều
khiển nhiệt, sensor hoặc thiết bị
theo dõi nhiệt

PHÒNG SẠCH điều khiển độ ẩm: công suất của
bộ tách ẩm, các sensor điều
khiển độ ẩm, sensor hoặc thiết
bị theo dõi độ ẩm

điều khiển áp suất: vận hành tốc
độ quạt cấp gió, quạt hút gió,
vận hành các van lá, sensor
điều khiển áp suất, sensor hoặc
thiết bị theo dõi áp suất
CÁC YẾU TỐ KỸ THUẬT - Thẩm định vận hành hệ thống

PHÒNG SẠCH
lọc: hệ thống lọc khí có đảm bảo
kín không, sự thất thoát khí trên
hệ thống, chênh áp của các
màng lọc

cấp khí: quan sát, đo đạc khí
động học của khí cấp, khí thải
các khu vực

PHÒNG SẠCH
* Các bước tiến hành thẩm định hiệu năng (PQ) :
- Bước 1: Xây dựng kế hoạch tổng quát (thời gian, phân công nhiệm vụ, lựa chọn các nhà
thầu phụ)
- Bước 2: Hoàn thiện SOP thẩm định: Hướng dẫn thẩm định ban đầu phòng sạch; Hướng
dẫn đường đi của người, mẫu, dụng cụ; Hướng dẫn vệ sinh
- Bước 3: Hiệu chuẩn các thiết bị cần thiết (Hiệu chuẩn các đồng hồ đo áp suất, các thiết
bị kiểm tra phòng sạch)
- Bước 4: Tiến hành thẩm định. Trong quá trình thẩm định có thể tiến hành điều chỉnh hệ
thống để đạt các chỉ tiêu đề ra
- Bước 5: Báo cáo kết quả thẩm định
- Bước 6: Thẩm xét và kết luận

* Thẩm định ban đầu:
+ Thẩm định ngay sau khi xây dựng mới
+ Tiến hành 3 lần liên tiếp độc lập (các chỉ tiêu: độ rò rỉ của màng HEPA, cường
độ ánh sáng trắng, độ ồn có thể tiến hành 1 lần)
* Thẩm định định kỳ: Hàng năm tái thẩm định toàn bộ các chỉ tiêu
CHỈ TIÊU THẨM ĐỊNH (WHO-TRS 961, PAGE 102)
STT TÊN CHỈ TIÊU CẤP SẠCH CẦN KIỂM TRA
CẤP A CẤP B CẤP C CẤP D CẤP E?
1 Độ rò rỉ của màng HEPA (HEPA ﬁlter penetration tests) + + + +
2 Chênh áp trước và sau màng HEPA + + + +

3 Số lượng tiểu phân trong không khí ở trạng thái động và trạng + + + + +
thái tĩnh của phòng sạch (Room particle counts) (Tĩnh)
4 Khả năng làm sạch của phòng (Room clean-up rates) + + +
5 Các chỉ tiêu vi sinh vật trong không khí và bề mặt ở trạng thái + + + +
động (Microbiological air and surface counts)
6 Chênh lệch áp suất các phòng (Room pressures) + + + +

7 Hướng dòng khí (smoke test) + + + +
8 Nhiệt độ + + + +
CHỈ TIÊU THẨM ĐỊNH (WHO-TRS 961, PAGE 102)
STT TÊN CHỈ TIÊU CẤP SẠCH CẦN KIỂM TRA
CẤP A CẤP B CẤP C CẤP D CẤP E

9 Độ ẩm + + + +
10 Số lần trao đổi khí trong phòng (Room + + + +
air change rates)
11 Hệ thống cảnh báo (Nếu có) + + + + +
12 Hệ thống cửa liên động + + +

13 Hệ thống camera giám sát (Nếu có) + + + +
14 Cường độ ánh sáng trắng + + + + +
15 Độ ồn + + + + +
PHƯƠNG PHÁP
THẨM ĐỊNH CÁC CHỈ TIÊU KỸ THUẬT
PHÒNG SẠCH
(ISO 14644 part 3: 2019)
PHƯƠNG PHÁP THẨM ĐỊNH CÁC CHỈ TIÊU
KỸ THUẬT PHÒNG SẠCH
Qui định về trạng thái của phòng sạch
- Trạng thái sau khi xây dựng: Ngay sau khi phòng sạch thi công xong, chưa có máy
móc, thiết bị, con người hoạt động.
-Trạng thái “nghỉ”: 15 phút sau khi kiểm nghiệm viên kết thúc thử nghiệm (không có
KNV tiến hành thử nghiệm), các máy móc hoạt động ở trạng thái cơ bản
- Trạng thái “hoạt động”: có KNV tiến hành thử nghiệm
- Số lượng tiểu phân trong không khí được kiểm tra ở cả trạng thái “nghỉ” và “hoạt
động” của phòng sạch
- Chỉ tiêu kiểm tra độ rò rỉ màng HEPA tiến hành ở trạng nghỉ
- Các chỉ tiêu khác được kiểm tra trong trạng thái “hoạt động” của phòng sạch
Trạng thái sau khi xây dựng Trạng thái “nghỉ”
Trạng thái “hoạt động”

1. ĐỘ RÒ RỈ CỦA MÀNG LỌC HEPA KHI ĐÃ ĐƯỢC LẮP ĐẶT
1.1 Phân loại màng lọc
- Phân loại màng HEPA theo EN 1822-1
+ HEPA H14 có hiệu suất ≥ 99,995% với tiểu phân 0,3 µm
+ HEPA H13 có hiệu suất ≥ 99,95% với tiểu phân 0,3 µm
HIỆU QUẢ LỌC BẨN CỦA MÀNG HEPA
1.ĐỘ RÒ RỈ CỦA MÀNG LỌC HEPA KHI ĐÃ ĐƯỢC LẮP ĐẶT
1.2. Kiểm tra độ rò rỉ màng HEPA khi đã được lắp đặt (ISO 14644-3: 2019,
ANNEX B.7) Phương pháp đếm hạt tiểu phân
- Sử dụng máy tạo hạt tiểu phân kích thước khoảng 0,3 µm, đưa vào lượng hạt
tương ứng nồng độ hạt trước màng khoảng 6x106 tiểu phân/ft3
-Sử dụng 2 máy đếm tiểu phân:
+ Máy 1: đo tiểu phân đưa vào trước màng lọc, thường dùng loại có
tốc độ 2,83 l/phút
+ Máy 2: đo tiểu phân sau màng lọc, thường dùng loại có tốc độ 28,3
l/phút
- Thời gian đo: dùng dụng cụ thu tiểu phân (phễu) scan toàn bộ màng
lọc với tốc độ 5 cm/s, tính hiệu suất màng lọc
- Tần suất:
- HEPA/BSC và B : 6 tháng/lần (WHO TRS 961, WHO TRS 1044)
- HEPA/Phòng sạch: 12 tháng/lần (WHO TRS 961, WHO TRS 1044)
1.KIỂM TRA ĐỘ RÒ RỈ CỦA MÀNG LỌC HEPA KHI ĐÃ ĐƯỢC LẮP ĐẶT
(ISO 14644-3: 2019, ANNEX B.7)
Scan hạt sau màng ở

vị trí cách màng 1 inch
với tốc độ 5cm/s
Vị trí đưa hạt cách

màng ít nhất 20 lần
chiều rộng của màng
Đo nồng độ hạt ngay

trước màng
1.KIỂM TRA ĐỘ RÒ RỈ CỦA MÀNG LỌC HEPA KHI ĐÃ ĐƯỢC LẮP ĐẶT
(ISO 14644-3: 2019, ANNEX B.7)
1. KIỂM TRA ĐỘ RÒ RỈ CỦA MÀNG LỌC HEPA (ISO 14644-3, ANNEX B.6)
Cổng đưa hạt Cổng đếm nồng
vào hệ thống ống độ hạt trước
gió màng HEPA
Scan sau màng HEPA Các cổng để kiểm tra độ rò rỉ màng

HEPA
2. CHÊNH ÁP TRƯỚC VÀ SAU MÀNG HEPA (ISO 14644-3: 2019, ANNEX B.1)
- Sử dụng máy đo chênh áp đã được hiệu chuẩn
- Kết nối đầu đo vào cổng đã lắp sẵn trên HEPA ở khu vực sạch hoặc kết nối
vào cổng đo DOP của BSC
Cổng đo ngay
- Tần suất: 3 tháng/lần (VKN) trước màng
HEPA
Cổng đo chênh áp HEPA Máy đo chênh áp

màng HEPA
3. SỐ LƯỢNG TIỂU PHÂN TRONG 1M3 KHÔNG KHÍ (ISO 14644-1: 2015)
Giới hạn tiểu phân trong không khí theo Annex 6 WHO TRS 961
Cấp Trạng thái nghỉ Trạng thái hoạt động

sạch
SL tối đa tiểu phân cho SL tối đa tiểu phân cho
phép/m3 phép/m3
≥0,5m ≥ 5m ≥ 0,5m ≥ 5m
A 3520 20 3520 20
B 3520 29 352 000 2900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 Ko qui định Ko qui định
3. SỐ LƯỢNG TIỂU PHÂN TRONG 1M3 KHÔNG KHÍ
Maximum permitted total particle concentration for classification
(WHO TRS 1044, page 102)
Maximum limits for total particle Maximum limits for total particle
≥ 0.5 µm/m3 ≥ 5 µm/m3
Grade At rest In operation At rest In operation
A 3 520 3 520 Not specified* Not specified*
B 3 520 352 000 Not specifieda* 2 930
C 352 000 3 520 000 2 930 29 300
D 3 520 000 Not predetermined** 29 300 Not predetermined**
* Classification including 5 µm particles may be considered where indicated by the CCS or historical trends.
** For grade D, in operation limits are not predetermined. The manufacturer should establish in operation limits
based on a risk assessment and routine data where applicable.
3. SỐ LƯỢNG TIỂU PHÂN TRONG 1M3 KHÔNG KHÍ
- Chọn vị trí lấy mẫu tại các vùng có nguy cơ cao: vị trí gió quẩn, đường
khí ra, vị trí sa lắng bụi, vùng khó vệ sinh…
- Cỡ mẫu (lít): (ISO 14644-1)
20
Vs = × 1000
cn , m
Cn,m: giới hạn tiểu phân 5 µm
Class C (TT hoạt động), D (TT nghỉ): ≥ 2 lít và ≥ 1 phút
- Số lượng mẫu lấy: ISO 14644-1:2015
- Sử dụng máy đếm tiểu phân (airborne particle counter) đã được hiệu
chuẩn
- Tần suất: 3 tháng/lần (VKN)
THỂ TÍCH KHÔNG KHÍ CẦN LẤY MẪU ĐẾM TIỂU PHÂN TRONG KHÔNG KHÍ
Cấp Trạng thái Trạng thái

sạch nghỉ hoạt động
A 690 lit 690 lit
B 690 lit 7 lit
C 7 lit 2 lit (1’)
D 2 lit (1’) 2 lit (1’)
SỐ LƯỢNG MẪU LẤY CHỈ TIÊU TIỂU PHÂN-ISO 14644-1:2015
ISO 14644-1:2015 Maximum Length of Tubing = 1m
Minimum number of sample

Area of cleanroom (m2) ≤ locations
to be tested (NL)
2 1
Với phòng sạch có diện tích lớn 1000 m2 4

6
2
3
8 4
số lượng mẫu lấy được tính bằng công 10 5
24 6
thức:
28 7
32 8
36 9
N = 27 x ( A/1000) 52
56
10
11
64 12
N: số lượng mẫu lấy 68 13
72 14
A: diện tích phòng tính theo m2 76

104
15
16
108 17
116 18
148 19
156 20
192 21
232 22
Bỏ công thức ở dưới đi!!!!!! 276
352
23
24
436 25
636 26
1000 27
> 1000 See Equation
>1000m²
4. KHẢ NĂNG LÀM SẠCH CỦA PHÒNG (Room clean-up rates)
(ISO 14644-3:2019, Annex B.4)
Yêu cầu: thời gian hồi phục ≤ 20 phút
4.1. Phương pháp 1
 Áp dụng khi số lượng hạt không quá lớn.
 Sử dụng máy tạo hạt để đưa số hạt vào khu vực thử với nồng độ khoảng 100
lần hoặc 10 lần giới hạn tiểu phân 0,5 µm của khu vực đó ở trạng thái tĩnh.
VD: Cấp B: ≥ 352.000 tiểu phân/m3: gấp 100 lần
Cấp C: ≥ 3.520.000 tiểu phân/m3: gấp 10 lần
 SD máy đếm hạt, cài đặt chương trình đếm tự động trong 20 cycle, thời gian
chờ máy chạy là 1 min, thời gian chờ mỗi lần đếm là 10 giây và thời gian mỗi
lần đếm là 1 min.
 Đặt máy đếm hạt vào vị trí xa HEPA cấp khí và cổng hồi khí. Ghi lại vị trí đặt
máy. KNV đi ra nhanh khỏi khu vực thử trong vòng 1 min.
 Sau khi kết thúc, tính thời gian cần thiết để khu vực thử hồi phục được
từ trạng thái nhiễm bẩn đến trạng thái đạt được theo giới hạn qui định.
- Thời gian hồi phục 10:1 được tính theo công thức: t0,1 = tn – t10n
- Thời gian hồi phục 100:1 được tính theo công thức: t0,01 = tn – t100n
(ISO 14644-3:2019, Annex B.4)
 Áp dụng khi số lượng hạt quá lớn
 Sử dụng máy tạo hạt để đưa số hạt có kích thước 0,5 µm vào khu vực
thử với nồng độ khoảng 3.000.000 – 10.000.000 hạt/m3
 Sử dụng máy đếm hạt, cài đặt chương trình đếm tự động trong 20
cycle, đặt thời gian chờ máy chạy là 1 min, thời gian mỗi lần đếm là 1
min
 Đặt máy đếm hạt vào vị trí xa HEPA cấp khí và cổng hồi khí. KNV đi ra
nhanh khỏi phòng trong vòng 1 min
4.2 Phương pháp 2:
CÁCH TÍNH THỜI GIAN LÀM SẠCH CỦA PHÒNG
Trong đó/Where:
n: tốc độ hồi phục/recovery rate
t1: khoảng thời gian giữa 2 lần đo (t 1 = 1 min)/time elapsed between the first and second
measurement (t1 = 1 min)
Co: Nồng độ tiểu phân ban đầu/initial concentration
C1: Nồng độ tiểu phân sau thời gian t 1/concentration after t1
t0.01: thời gian hồi phục (min)/recovery time (min)
Cần có từ 5-10 giá trị n. Lấy giá trị nTB từ đó tính ra giá trị t 0.01
(ISO 14644-3:2019, Annex B.4)
5. CÁC CHỈ TIÊU VI SINH VẬT TRONG KHÔNG KHÍ VÀ BỀ MẶT (TRS 961, Annex 6)
Cấp Số lượng VSV Đặt đĩa thạch Đĩa thạch tiếp xúc In găng tay
sạch trong không khí (ĐK 9,0 cm) (ĐK 5,5 m) (5 ngón tay)
(CFU/m3) (CFU/4h) (CFU/đĩa) (CFU/găng)
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
- Giá trị trong bảng là giá trị trung bình

5. CÁC CHỈ TIÊU VI SINH VẬT RONG KHÔNG KHÍ VÀ BỀ MẶT (TRS 1044, Annex 2)
Maximum permitted microbial contamination level during qualification
Settle plates Contact plates

Grade Air sample (diameter 90 mm) (diameter 55 mm)
CFU/m3
CFU/4 hours CFU/plate
A No growth
B 10 5 5
C 100 50 25
D 200 100 50
-
5. CÁC CHỈ TIÊU VI SINH VẬT TRONG KHÔNG KHÍ VÀ BỀ MẶT
* Số lượng VSV trong 1M3 không khí
- Chọn vị trí lấy mẫu tại các vùng có nguy cơ cao: vị trí gió quẩn,
đường khí ra, vị trí sa lắng bụi, vùng khó vệ sinh…
- Cỡ mẫu: 1m3, tùy vào mức độ nhiễm vi sinh vật tại khu vực lấy
mẫu mà quyết định việc sử dụng 1 hay nhiều đĩa môi trường cho 1
vi trí lấy mẫu
- Số lượng mẫu lấy: theo đánh giá nguy cơ của phòng thử nghiệm
* Số lượng VSV trong 1M3 không khí
- Tốc độ lấy mẫu: 25 lít/ phút đến 100 lít/ phút
- Lựa chọn môi trường dinh dưỡng để lấy mẫu: Môi trường Casein
soyabean agar hoặc các môi trường phù hợp với hệ vi sinh vật cần kiểm
soát ở khu vực lấy mẫu
MỘT SỐ THIẾT BỊ LẤY MẪU KHÔNG KHÍ

- Số lượng VSV trong 1M3 không khí:
- Cần quan tâm đến khả năng thu hồi mẫu của các thiết bị lấy mẫu
không khí
BẢNG GIÁ TRỊ ĐIỀU CHỈNH CỦA THIẾT BỊ LẤY MẪU KHÔNG KHÍ MAS 100 NT
* Số lượng VSV trong 1M3 không khí: Lấy mẫu không khí trong cấp sạch A
Lấy mẫu vi sinh vật tong không khí ở cấp Đĩa môi trường dùng 1 lần để kiểm tra vi
sạch A sinh vật trong không khí
• Số lượng VSV trong 1M3 không khí:
- Tần suất lấy mẫu: (
- Điều kiện nuôi cấy: 20 - 250C/5-7 ngày, tiếp tục 30 - 350C/3-5 ngày
* Số lượng vi sinh vật trên bề mặt
- Bề mặt nhẵn (sàn, bàn, thiết bị): dùng đĩa Rodac đường kính 5,5 cm
- Bề mặt không nhẵn (góc cạnh): dùng phương pháp phết, dung dịch NaCl 0,9% +
Tween 80 (0,7%) + Lecithin 0,1%
- Chú ý: phải loại bỏ dư lượng chất khử trùng trước khi kiểm tra
- Môi trường: Thạch casein đậu tương
- ĐK ủ: 20 - 250C/5-7 ngày, 30 - 350C/3-5 ngày
- Tần suất (VKN):
+ Định kì khu vực sạch: 3 tháng/lần
+ Tủ ATSH, tủ nuôi cấy VSV: 1 tuần/lần,
* Số lượng VSV bằng phương pháp đặt đĩa thạch:
- Môi trường: Thạch casein đậu tương
- Thời gian đặt: 4h
- Số lượng mẫu lấy theo phân tích nguy cơ (tham khảo ISO14644 Part 1)
- ĐK ủ: 20 - 250C/5-7 ngày, tiếp tục 30 - 350C/3-5 ngày
* Kiểm tra găng tay:
- Môi trường, điều kiện ủ: Như trên
- Sử dụng 2 đĩa thạch, in 5 ngón tay vào đĩa vào 1 đĩa, kiểm tra trên 2 găng
- Tần suất: mỗi khi tiến hành phép thử vô khuẩn

6. CHÊNH LỆCH ÁP SUẤT CÁC PHÒNG
(ISO 14644-3: 2019, ANNEX B.1)
- Sử dụng áp kế đã được hiệu chuẩn
- Hàng ngày: bằng đồng hồ đo chênh áp gắn trên tường (9 h và 14 h)
- Chênh áp của khu vực B với các khu vực khác cần theo dõi thường xuyên
Đồng hồ đo áp suất cơ học Máy đo vi khí hậu đo

áp suất
7. KIỂM TRA HƯỚNG DÒNG KHÍ (Smoke test)
(ISO 14644-3: 2019, ANNEX B.3)
- Sử dụng một thiết bị tạo khói phun vào khu vực cần kiểm tra. Quan sát
và mô tả vào biểu mẫu báo cáo đồng thời quay camera lưu lại quá trình
kiểm tra. Không sử dụng các khói có trọng lượng lớn.
- Chú ý: Vật liệu tạo khói phải không gây ô nhiễm cho khu vực sạch
được kiểm tra
Smoke test sử dụng máy tạo

hạt
8+9. ĐO NHIỆT ĐỘ, ĐỘ ẨM
- Sử dụng nhiệt ẩm kế đã được hiệu chuẩn
- Hàng ngày: SD nhiệt ẩm kế (9 h và 14 h)
Nhiệt ẩm kế đã hiệu Máy đo vi khí hậu đo

chuẩn nhiệt độ, độ ẩm
10. SỐ LẦN TRAO ĐỔI KHÍ
* Sử dụng máy đo tốc độ gió
- Đo tốc độ gió tại nguồn cấp N vị trí: a (m/h)
(N = SQRT(10 xA); A: diện tích màng tính theo m2):
- Đo diện tích màng lọc: b (m2)
- Tính lưu lượng khí trao đổi trong 1 h: c=ab (m3/h)
- Tính thể tích của khu vực thí nghiệm: d (m3)
- Tính số lần trao đổi khí trong 1h: c/d (lần/h)
- Tần suất: 3 tháng/lần đối với cấp sạch B, 1 năm
với cấp sạch C,D Máy đo vi khí hậu đo
tốc độ gió
- Số lần trao đổi khí theo USP 2023 <1116> :
+ Cấp B: 100 lần/h
+ Cấp C: 50 lần/h
+ Cấp D: 20 lần/h
10. SỐ LẦN TRAO ĐỔI KHÍ

(ISO 14644-3: 2019, ANNEX B.2)
* Sử dụng máy đo lưu lượng gió
- Đo lưu lượng khí tại họng cấp khí: c (m3/h)
- Tính thể tích của khu vực thí nghiệm: d (m3) Máy đo lưu lượng gió
- Tính số lần trao đổi khí trong 1h: c/d (lần/h)

- Số lần trao đổi khí tại Class B, C, D trong trạng thái làm việc phù hợp
với thể tích của phòng, số lượng thiết bị và nhân viên trong đó, đảm
bảo chất lượng không khí cấp sạch
* 11. ĐO TỐC ĐỘ GIÓ
Sử dụng máy đo tốc độ gió đã hiệu chuẩn
- Chia đều diên tích bề mặt màng lọc thành các ô đều nhau có thể chia thành 3
hàng mỗi hàng 8 điểm như mô hình dưới.
- Giá trị tốc độ gió ngang tầm làm việc cấp sạch A đạt 0,36 m/s đến 0,54 m/s
(Annex 2 WHO TRS 1044)
12. CÁC CHỈ TIÊU KHÁC
* Cường độ ánh sáng:
- Sử dụng máy đo cường độ ánh sáng được hiệu chuẩn
- Đo 3 vị trí/khu vực
- Khu vực làm việc: ≥ 400 Lux
- Khu vực phụ trợ (airlock): ≥ 200 Lux
- Tần suất: 12 tháng/lần (VKN)
* Độ ồn: ≤ 65 dB
- Sử dụng máy đo độ ồn được hiệu chuẩn
- Đo 1 vị trí/khu vực
- Tần suất: 12 tháng/lần

Hướng Dẫn Thiết Kế Và Thẩm Định Hệ Thống Phòng Sạch Lĩnh Vực Dược Theo GMP-WHO Và ISO 14644-2022

Uploaded by

Document Information

Copyright

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Hướng Dẫn Thiết Kế Và Thẩm Định Hệ Thống Phòng Sạch Lĩnh Vực Dược Theo GMP-WHO Và ISO 14644-2022

Uploaded by

Copyright:

ThS.

Nguyễn Thị Thu Hường

Giới thiệu các nguyên tắc chung trong

Hướng dẫn IQ, OQ, PQ hệ thống

Phương pháp thẩm định các chỉ tiêu kỹ

2. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations - 45th Report

3. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations - 45th Report

4. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations - 56th Report

5. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations - 48th Report

11. USP 2023, <1117> Microbiological best laboratory practices.

“Clean area: An area with defined environmental control of

• PHÒNG SẠCH LÀ PHÒNG ĐƯỢC KIỂM SOÁT VÀ PHÂN LOẠI SỐ LƯỢNG

b) Các yêu cầu về pháp luật

c) Các yêu cầu về cấp độ sạch cần đạt được

và giới hạn cảnh báo cũng như việc quản lý chúng

trình khử nhiễm và mặc quần áo bảo hộ

k) Vòng đời dự kiến của phòng sạch

l) Mục đích của chu kỳ bật và tắt hệ thống

m) Dự kiến các thay đổi về lắp đặt theo thời gian

t) Các mục tiêu về hiệu quả môi trường và năng lượng

u) Các yếu tố độc hại của quy trình

aa) Các yêu cầu riêng của ngành dược

9. Chốt gió (Airlock) được thiết kế như sau

9. Chốt gió (Airlock) được thiết kế như sau

* Một số chú ý khi thiết kế phòng sạch sản xuất thuốc

• Chức năng của hệ thống HVAC:

Chốt gió (PAL, MAL) có khóa liên động

- Xây dựng SOP hướng dẫn thẩm định

- Cần xem xét các yếu tố ảnh hưởng

- Thẩm định vận hành hệ thống

- Thẩm định vận hành hệ thống

- Thẩm định vận hành hệ thống

CÁC YẾU TỐ KỸ THUẬT - Thẩm định vận hành hệ thống

- Thẩm định vận hành hệ thống

CÁC YẾU TỐ KỸ THUẬT

- Bước 5: Báo cáo kết quả thẩm định

- Bước 6: Thẩm xét và kết luận

+ Thẩm định ngay sau khi xây dựng mới

STT TÊN CHỈ TIÊU CẤP SẠCH CẦN KIỂM TRA

CẤP A CẤP B CẤP C CẤP D CẤP E?

1 Độ rò rỉ của màng HEPA (HEPA ﬁlter penetration tests) + + + +

2 Chênh áp trước và sau màng HEPA + + + +

4 Khả năng làm sạch của phòng (Room clean-up rates) + + +

6 Chênh lệch áp suất các phòng (Room pressures) + + + +

STT TÊN CHỈ TIÊU CẤP SẠCH CẦN KIỂM TRA

CẤP A CẤP B CẤP C CẤP D CẤP E

12 Hệ thống cửa liên động + + +

- Trạng thái “hoạt động”: có KNV tiến hành thử nghiệm

Trạng thái sau khi xây dựng Trạng thái “nghỉ”

Trạng thái “hoạt động”

Scan hạt sau màng ở

Vị trí đưa hạt cách

Đo nồng độ hạt ngay

Scan sau màng HEPA Các cổng để kiểm tra độ rò rỉ màng

Cổng đo chênh áp HEPA Máy đo chênh áp

Cấp Trạng thái nghỉ Trạng thái hoạt động

Grade At rest In operation At rest In operation

A 3 520 3 520 Not specified* Not specified*

B 3 520 352 000 Not specifieda* 2 930

C 352 000 3 520 000 2 930 29 300

D 3 520 000 Not predetermined** 29 300 Not predetermined**

Cấp Trạng thái Trạng thái

ISO 14644-1:2015 Maximum Length of Tubing = 1m

Minimum number of sample

Với phòng sạch có diện tích lớn 1000 m2 4

A: diện tích phòng tính theo m2 76

- Giá trị trong bảng là giá trị trung bình

D 3 520 000 Not predetermined 29 300 Not predetermined