LIPIDEK ANYAGCSERÉJE

• Vízben nem oldódnak - hidrofób, ezért legtöbb funkcióját viztől elkülönülve kompartmentekben
látja el
• feladataik
◦ Metabolizmus - zsírsavak oxidációja: E, trigliceridek: E
raktározás
◦ Sejtmembrán - barrier kialakítása
◦ szteroidhormonok
◦ Epesavak - felületaktivitás
◦ D,E,K,A vitaminok
• LEGFONTOSABB ZSÍRSAVAK
◦ Legtöbb lipidben jelen vannak
◦ Zsírsavak oxidációjából E szabadul fel - ATP szintézis,
Trigliceridek részeként legfontosabb E raktár,
Foszfolipidek részeként membránok felépítése
◦ Egy szénhidrogénlánc + terminális karboxilcsoport: CH3-(CH2)n-COOH
‣ Szénhidrogénlánc hidrofób - meghatározza membránok alapszerkezetét,
trigliceridekben az E raktározás gazdaságos,koncentrált
◦ Telített zsírsav: nincs kettőskötés - flexibilis, lineáris struktúra
◦ telítetlen zsírsav: van kettőskötés - szervezetben mindig cisz-konfiguráció - két
kettőskötés min.3 szénatomnyi távolságra, molekula hossztengelye megtört
◦ Szervezetben előforduló legfontosabbak képen
◦ Bioszintézissel szervezetben keletkezhetnek / táplálékból származnak
◦ Bioszintézissel nem tud kialakulni a 9.szénatomtól kezdve kettőskötés - linolsav, linolénsav
nem tud keletkezni így - esszenciális zsírsavak - táplálékkal kell bevinni (fontos szerepük
van a membránalkotásban)
◦ Többszörösen telítetlen és telített zsírsavak arányának emelése csökkenti a
koleszterinszintet, trigliceridszintet - csökkent kardiovaszkuláris rizikó
◦ Transz-zsírsavak fogyasztása: cisz kettőskötés redukálódása - pl.hidrogenálással, emelik a
trigliceridek és az LDL koleszterin szintjét, csökkentik a HDL koleszterin szintet,
felszaporodásuk membránokban megváltoztatja az optimális fluiditást
• ACIL-GLICERIDEK: TRIGLICERIDEK ÉS AZ ENERGIARAKTÁROZÁS
◦ Acil-glicerid: glicerin zsírsavakkal alkotott észterei - glicerin hány OH csop.észteresített,
lehet: monoacil, diacil, triacil-glicerid. (Mono, di, trigliceridek)
◦ Triglicerid: neutrális zsír
‣ Lehet optikailag aktív: 1,3.szénatomhoz két kül.zsírsavval alkot észtert, L-konfiguráció
emberben
‣ Telítetlen zsírsav tartalma befolyásolja zsírok olvadáspontját, keménységét
• Cisz - megtörik, kisebb mértékű apoláros kcsh kialakítására van lehetőség
• Több telítetlen zsírsav - olvadáspont csökken, lágyítja zsírokat
‣ Triglicerid formájában történik zsírsavak raktározása - jellemzően zsírszövetben
adipocytakban, szállítása
• Erősen redukáltak + hidrofóbok
◦ (1/2) monogliceridek
‣ zsírok felszívódásával bélhámsejtekben, lipidek intermedier metabolizmusa során
◦ (1,2 / 1,3) digliceridek
‣ Lipidanyagcsere intermedierek, hormonok-neurotranszmitterek hatásának közvetítése
• ZSÍRSAVAK DE NOVO BIOSZINTÉZISE
◦ ACETIL-COA TRANSZPORTJA MITOKONDRIUMBÓL CITOPLAZMÁBA
‣ Májban, zsírszövetben, laktáló emlőmirigyben, (vesében) sejtek citoplasmajaban
 ‣ Kiindulás: acetil CoA
• Keletkezik: (aminosavak, zsírsavak), szénhidrátok lebomlásából - piruvát
dehidrogenáz komplex által katalizált reakció - mitokondriumban
• Koenzim A része nem tud átjutni mitokondrium membránján
• Acetil citrát formájában transzportálódik trikarbonsav-transzporterrel
◦ Acetil-CoA oxálacetáttal citráttá kondenzálódik - citromsavciklusban tovább
alakulhat
◦ Izocitrát-dehidrogenáz gátlása ATP-vel: citrát és izocitrát felszaporodik
‣ Acetil citrát formájában citoplazmába transzportálódik
‣ Megteremti lehetőségét annak hogy E zsírsav formájában raktározódik
• Citoplasmaban ATP:citrát-liáz - segítségével citrátból oxálacetát keletkezik,
eközben felszabadul acetil-CoA, és ATP használódik fel
‣ Oxálacetát malát formájában visszakerül mitokondriumba
◦ ZSÍRSAVSZINTÉZIS ELKÖTELEZŐ
LÉPÉSE, ACETIL-COA-
KARBOXILÁZ SZABÁLYOZÁSA
‣ Acetil-CoA -- malonil-CoA:
acetil-CoA-karboxiláz
• Kofaktor: biotin - ATP
terhére megköti CO2-t - ami
acetil-CoA-hoz kapcsolódik
• Működéséhez citrátra van
szükség - enzim
allosztérikus aktivátora,
szubsztrátot szállítja
enzimhez
◦ Akkor van sok citrát ha
elegendő az E -
zsírsavakba lehet
raktározni
• Enzim működését gátolja
◦ palmitil-CoA - zsírsavszintézis végterméke
◦ cAMP függő protein-kináz foszforilációval
‣ Glukagonnál aktív a kináz - nem történik zsírsavszintézis vércukorszint
csökkenésekor
‣ Inzulinnál defoszforilálódik acetil-CoA-karboxiláz PP1 (foszfoprotein-
foszfatáz 1) segítségével
• Zsírsavszintézis tartós alkalmazkodása
◦ Növeli/csökkenti acetil-CoA-karboxiláz enzim mennyiségét
‣ Szénhidrátokban gazdag/ zsírszegény étrend - növeli
‣ Éhezés / sok zsír - csökkenti
◦ PALMITINSAV SZINTÉZISE, ZSÍRSAV-SZINTÁZ
‣ Többi zsírsav majd ebből alakul ki
‣ Zsírsavlánc két szénatomonként hosszabbodik - acetil-CoA acetilcsoportjaiból
• 1. Acetil-CoA metilcsoportja
• Továbbiak: malonil-CoA (acetiol-CoA-ból alakult acetil-CoA-karboxilázzal)
dekarboxileződése
‣ Zsírsav-szintáz enzim végzi
• Két azonos alegység, hét enzimaktivitással rendelkező fehérje
• Mindegyik alegységen 2 SH csoport - acetil és acilcsop.kötik
 ◦ Egyik SH-t a 4'-foszfopantetein tartalmazza - pantoténsav származék, 4'-
foszfopanteteint kötő fehérje: acyl carrier protein (ACP)
‣ 1.Acetil csop. Acetil-transzferáz enzimhez
• Acetil átkerül kondenzáló enzim - béta-ketoacil-szintáz cisztein SH (zsírsav
szintáz része) csoportjára
• Felszabadul acetil-coa-karboxiláz által beépített CO2
• acetil-CoA + enzim-SH -- acetil-S-enzim + CoA-SH
‣ 2.Malonil csop. Malonil-transzferáz enzimhez
• Malonil átkerül zsírsav-szintáz ACP-SH csoportjára
• malonil-CoA + ACP-SH -- malonil-S-ACP + CoA-SH
‣ 3.Acetil + malonil kondenzáció - béta-ketoacil-ACP-szintáz
• Felszabadult CO2 - dekarboxiláció fedezi E
• malonil-S-ACP + acetil-S-enzim -- acetoacetil-S-ACP + CO2
‣ 4.butiril-S-ACP kialakulása - 4 C
• Redukció, dehidratálás, redukció (NADPH-ról H)
‣ 5.Következő ciklus - 6 C atomos zsírsav kialakulása
• ismét 2 C-el hosszabbodik lánc
• Butiril-S-ACP-ről 4C zsírsav átkerül béta-ketoacil-ACP-szintáz cisztein SH
csoportjára (1.)
• ACP szabaddá vált SH csoportja megköti a következő malonilcsoportot (2.),
kondenzáció (3.)
‣ Palmitil-S-CoA 7 ciklus alatt alakul ki - tioészteráz - felszabadul palmitinsav
‣ 8 acetil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ + 7 ATP -- palmitinsav + 14 NADP+ + 7 ADP + 7P
+ 7 H2O + 8 CoA
◦ ZSÍRSAVSZINTÉZISHEZ SZÜKSÉGES NADPH FORRÁSA
‣ Glukóz direkt oxidációja
‣ Almasav (malát) -- piruvát: almasav enzim - NADP redukció, reverzibilis
• Oxálacetát -- almasav: malát dehidrogenáz
• Szubsztrátot szállító citrát hozzájárul NADPH keletkezéshez is
‣ Izocitrát-dehidrogenáz által katalizált reakcióban
◦ ZSÍRSAVSZINTÉZIS SZABÁLYOZÁSA
‣ Acetil-CoA-karboxiláz szabályozása, mennyiségének változtatása
‣ Zsírsav-szintáz szabályozása
• Növeli/csökkenti zsírsav-szintáz enzim mennyiségét
◦ Szénhidrátokban gazdag/ zsírszegény étrend - növeli
◦ Éhezés / sok zsír - csökkenti
‣ ATP:citrát-liáz, Glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz, almasav-enzim is tartósan tud
alkalmazkodni táplálkozáshoz
◦ ZSÍRSAVLÁNC ELONGÁCIÓJA, DESZATURÁCIÓJA
‣ De novo zsírsavszintézis végeredménye: 16 C palmitinsav
‣ Szervezet számára szükséges zsírsavak ebből alakulnak ki lánc hosszabbításával
(elongáció), kettős kötések kialakításával (deszaturáció)
‣ elongáció
• mitokondriumban - acetil-CoA-ból
• ER-ben - malonil-CoA-ból
◦ CO2 ami eredetileg beépült molekulába, elvész
◦ Palmitinsavból sztearinsav
• Kialakul: béta-ketoacil-CoA - ugyanúgy redukálódik három lépésben NADPH-val
• Különbségek de novo zsírsavszintézishez képest:
◦ Résztvevő enzimek különállóak, nem egy komplex része
◦ Hosszabbodó zsírsav nem carrier fehérjéhez kötve, hanem CoA-val aktivált
formában alakul
‣ Deszaturáció - telítetlen zsírsavak kialakulása - ER
• Cisz kettős kötés kialakításához kell:
◦ NADPH
◦ O2
◦ 3 enzim: flavoprotein, citokróm-b5, deszaturáz (nem hem-vas)
‣ Mikroszomális elektrontranszportlánc részei
‣ linolsav és linolénsav nem tud szintetizálódni szervezetben -
esszenciális
• W vég és egy meglevő kettőskötés között nem tud kialakulni kettőskötés
• Éhezésben csökken májban a sztearil-CoA-deszaturáz enzim aktivitása
• Táplálkozás során alakulnak ki telítetlen zsírsavak olyan mennyiségben melyek
biztosítják membránlipidek optimális fluiditását
• Táplálékkal minél több telítetlen zsírsavaz viszünk be, annál kevésbé szükséges
endogén deszaturáció - sztearil-CoA-deszaturáz aktivitása csökken
• Koleszterin-észterek alkotása
• pl.arachidonsav fontos reguláló molekulák szintézisének kiinduló anyaga
(pl.prosztaglandinok,tromboxán)
‣ Transz-zsírsavak kompetitíven zavarják cisz-zsírsavak deszaturációját,
elongációját - membránfluiditás változás - kardiovaszkuláris betegségek
◦ SPECIÁLIS ZSÍRSAVAK MELYEK ZSÍRSAV-SZINTÁZ REAKCIÓBAN KELETKEZNEK
‣ Lánc lehasítódik tioészteráz által (hormonális szabályozás alatt áll) az acyl carrier
proteinről mielőtt 16 C atomos lánc kialakulna
‣ Emlőmirigyben zsírsav-szintáz rövidebb zsírsavakat is létre tud hozni: elágazó Cláncú
zsírsavak szintézise
• Telített zsírsav + metil-malonil-CoA = telített zsírsav metilált származéka
zsírsav szintáz,
• Keletkezést szubsztrátok határozzák meg: malonil-CoA, metil-malonil-CoA
arány
 ◦ Malonil-CoA csökken (malonil-CoA-dekarboxiláz hatására), Metil-malonil-CoA
nő (B12 hiány)- fokozódik elágazó zss szintézis
• TRIGLICERIDEK SZINTÉZISE ÉS RAKTÁROZÁSA
• zsírsavak szintetizálása: májban,zsírszövetben
◦ aktív zsírsavakból (acil-CoA) + glicerin-3-foszfátból (L-konfiguráció)
‣ Zsírsavak aktiválása: acil-CoA-szintetáz (tiokináz)
• Endoplazmás retikulumban/mitokondriumok külső membránjában
• Reakció két lépésben - reverzibilis:
◦ 1. acil-adenilát intermedier keletkezik,ATP-ről pirofoszfát hasad le
◦ 2. Koenzim-A SH-csoportja enzimhez szorosan kötődő acil-adeniláttal
reagál, létrejön aktivált zsírsav = acil-CoA
• acil-CoA - aktivált zsírsav: zsírsav nagy energiájú tio-észterkötéssel kapcsolódik
CoA-hoz
• Irreverzibilis: pirofoszfatáz
hatására pirofoszfát
foszfátokra hidrolizál
◦ Glicerin 3 foszfát kialakulása:
‣ Glikolízis májban, zsírban:
dihidroxi-aceton-foszfát keletkezik
glukózból - redukció NADH-val
glicerin-3-foszfát-dehidrogenázzal:
glicerin-3-foszfát kialakul
‣ Májban: Glicerinből glicerin-kináz
hatására (enzim nincs
zsírszövetben)
‣ Zsírban: gliceroneogenesis -
éhezéskor ha nincs glukóz
◦ Acil-CoA + glicerin-3-foszfát =
lizofoszfatidsav + észteresíti acil-
CoA = foszfatidsav + foszfatidsav-
foszfatáz (lipin) hatására
foszfátcsoport hidrolizál = diglicerid
+ acil-CoA = triglicerid
◦ Bélhámsejtekben: acil-CoA + 2-
monoacil glicerid (emésztéssel ez
keletkezik) = 1,2 diglicerid, ebből triglicerid
‣ nem keletkezik foszfatidsav
◦ Zsírsavak helyzete glicerin három szénatomján, meghatározza: aciltranszferázok
specificitása, acil-CoA készletben milyen zsírsavak vannak
‣ 1.C: telített zsírsav, ált. palmitinsav
‣ 2.C: telítetlen zsírsav
‣ 3.C: bármelyik
◦ Enzimek endoplazmás retikulum membránjában, keletkező triglicerid
membránstruktúrába zárva válik le ER membránról
‣ Zsírszövetben zsírcsepp keletkezik
‣ májban (bélhámsejtekben is) very low density lipoproteinbe (VLDL) épül,
keringésbe, lipidek perifériás szervekhez
• Zsírsavak raktározása: „Fehér” zsírszövet, trigliceridek formájában:
◦ Trigliceridek szintézise, raktározása, mobilizálása
◦ glicerin-3-foszfát glukózanyagcseréből
◦ zsírsavak adipocitákba
‣ Egy része glukózból - glicerin-3-foszfáton keresztül zss szintézis
‣ Többit trigliceridek formájában lipoproteinek (VLDL,kilomikron) szállítják
zsírszövethez, lipoprotein-lipáz felszabadítja (Kapilláris endothelsejt fsz-n)
◦ Glukózt csak inzulin jelenlétében képes felvenni (szemben májjal)
‣ növeli lipoprotein-lipáz aktivitását
‣ Zsírsavak stimulálják trigliceridek szintézisét: szintetikus út egyik enzimje
foszfatidsav-foszfatáz - citoszolból zss hatására transzlokálódik ER membránhoz
◦ szénhidrátokkal elfogyasztott felesleges energia zsírsavakba, majd trigliceridekbe
◦ Szervezet legfontosabb energiatartaléka - zsírsavak szervezet igényeinek megfelelően
mobilizálódnak, trigliceridek féléletideje néhány nap - zsírszövetben folyamatos, intenzív
trigliceridszintézis és lebontás, túlzott mértékűvé válik zsírok felszaporodása: obesitas
(elhízás), adipociták száma és mérete megnő
◦ éhezés
‣ Zsírszövet szintetizál triglicerideket - glicerin-3-P előállításához nincs glukóz
◦ éhezésben glukózanyagcsere visszaszorul májban is
◦ Zsírszövet inzulin hiányában nem jut glukózhoz
• Glicerin-3-P szintézise: gliceroneogenezis
◦ glukoneogenezis egy szakaszával azonos
◦ keletkezéséhez bármely olyan szubsztrát hozzájárulhat, amely
metabolizmusa révén becsatlakozik citrátkörbe
◦ Foszfoenol-piruvát-karboxikináz (PEPCK) zsírszövetben, nemcsak a
glukoneogenezis, de gliceroneogenezisnek is kulcsfontosságú enzime
◦ 2-es típusú diabetes gyógyszere thiazolidindion, zsírszövetben megnöveli
PEPCK-et, fokozza zsírsavak trigliceridekbe történő beépülését, csökkenti
keringésben szabad zsírsavakat
◦ Glukokortikoidok: fokozzák májban, de csökkentik zsírszövetben PEPCKet,
növelik glukoneogenezis és májban folyó gliceroneogenezis sebességét,
hozzájárulva triglicerid/zsírsav körforgás megnövekedéséhez
‣ trigliceridekből zsírsavak szabadulnak fel, keringéssel más szervekhez eljutva,
azok táplálását végzik
• Triglicerid/zsírsav körforgás - zsírszövet és máj közötti együttműködés
◦ mobilizálódó zsírsavak mennyisége nagyobb, mint ami zsírszövetből kikerül,
táplált szervekben oxidálódik
◦ Fel nem használt zsírsavak egy része keringéssel májba - beépülnek
trigliceridekbe, lipoproteinekbe csomagolva kerülnek vissza
zsírszövetbe
◦ Másik része ott helyben épül vissza trigliceridekbe - gliceroneogenezis
◦ Zsírsavtartalékok minél gazdaságosabb felhasználása
glicerin-3-P-dehidrogenáz

• LÍPOLÍZIS - RAKTÁROZOTT ZSS

MOBILIZÁLÁSA ZSÍRSZÖVETBŐL
• Trigliceridek adipociták citoplazmájában zsírcseppekben, foszfolipidréteg határolja
◦ Beleágyazódik: perilipin fehérje - triglicerid remobilizálás regulációja
• trigliceridek hidrolízisét zsírcseppek felszínén három enzim végzi - zss + glicerin keletkezik:
◦ zsírsavat felszabadító adipocita-triglicerid-lipáz (ATGL)
◦ Zsírsavat lehasító hormon szenzitív lipáz (HSL)
◦ hidrolízist befejező monoglicerid-lipáz (MGL)
• Glicerin kidiffundál, vérkeringéssel májba, glicerin-3-foszfáttá alakul
◦ Trigliceridszintézisre felhasználódik / dihidroxi-aceton-foszfáttá alakul - glikolízisbe/
glukoneogenezisbe kapcsolódik
• Zsírsavak intracelluláris szállító fehérjékkel (fatty acid binding protein, FABP) adipociták
membránjához , átdiffundálva vérpályába, albuminhoz kötődnek, szabad (nem észteresített)
zsírsavként (FFA; free fatty acid) szállítódnak szervekhez (izom, szívizom, vesekéreg)
◦ albuminkötés teszi vízben nem oldódó zsírsavakat szállíthatóvá plazma vizes közegében
◦ Étkezések között/éhezésben szervek zsírsavak formájában megfelelő mennyiségű
tápanyaghoz jussanak
• szabad zsírsavak alkotják vérplazmában található összes lipidnek kis hányadát, ami nem
lipoproteinekben szállítódik
• Trigliceridek mobilizálása hormonális szabályozás alatt
◦ ATGL+HSL: keringésben elegendő zsírsav legyen szerveknek
◦ Zsírsavak mobilizálódnak ha vércukorszint csökken: étkezések között, éhezés alatt,
tartós fizikai-pszichés igénybevételkor
◦ Étkezések után zsírsavak trigliceridraktárba épülnek be
◦ adipociták membránjában receptorok kötik szimpatikus neurotranszmitter noradrenalint,
vérben keringő hormonokat (glukagon, adrenalin), aktiválódik adenilát-cikláz, cAMP ke
letkezik aktiválódik cAMP-függő protein-kináz (PKA)
‣ PKA két szubsztrátja foszforilálódik - perilipin és HSL
‣ Foszforilálatlan perilipinhez fehérje kötődik (CGI-58), perilipin foszforilációjakor leválik
 ‣ CGI-58 kötődik ATGL-hez, így aktiválódik: első zsírsav lehasítása, lipolízis
sebességmeghatározó lépése
• keletkező diglicerid szubsztrátja HSL-nak, ami foszforiláció következtében zsír
csepp felszínéhez transzlokálódik és hozzáfér zsírcseppben keletkező digliceridhez
• Folyamatot monogliceridet hasító MGL fejezi be
• Szabaddá vált zsírsavak plazmamembránon keresztül vérplazmába
◦ Egyéb hormonok: kortikoszteroidok, tiroxin és növekedési hormonok - enzimek mennyiségét
növelik, hatásuk lassúbb, hosszan tartóbb

• ZSÍRSAVAK OXIDÁCIÓJA
• Keringésben: szabad zsírsavak + lipoproteinek (lipoprotein-lipáz felszabadítja) - sejtekbe
kerülnek, oxidálódnak - E felszabadul - leginkább étkezések között, éhezésben
• Nem használ: idegsejt, vvt, mellékvese velő
• Fontos számára: szív, hcs izom
• 12C/kevesebb zsírsav: transzporterekkel mitokondriumba
• Nagyobb zsírsavak: bejutása sejtbe zsírsavtranszport fehérjével - fatty acid transport protein
FATP - mitokondriumba bejutáshoz több enzim, karnitin, egy transzporter
◦ 1.zsírsav aktiválódik coA-val - acil CoA
keletkezik - acil-CoA-szintetáz
segítségével (ER membránban/mit.külső
membránjában)
◦ mit.belső membránja nem átjárható acil-
CoA-nak, erre egy carrier: karnitin
‣ Zss karnitin alkoholos OH
csoportjához acil-CoA-ról = acil-
karnitin, karnitin-acil-transzferáz1
(mit.külső membránjában)
◦ Acil-karnitin karnitin-transzporterrel bejut
mit.mátrixba
◦ Belső membránban karnitin-
aciltranszferáz2: acil-karnitinből újra acil-
CoA
◦ Felszabadul karnitin - karnitin-
transzporterrel kijut mitokondriumból
◦ PÁROS SZÉNATOMSZÁMÚ TELÍTETT ZSÍRSAVAK
OXIDÁCIÓJA
◦ Béta-oxidáció: 2 szénatommal rövidül zsírsav,
acetil-CoA + FADH2 + NADH+H keletkezik - két
elektron és 4H+ eltávolításával
◦ Béta oxidáció lépései:
‣ 1.oxidáció: transz kettős kötés kialakul, FADH2
keletkezik, acil-CoA-dehidrogenáz (mit.belső
membránban, több izoforma kül.hosszú
szénláncú zsírsavakhoz)
‣ 2.hidratálás: L béta-hidroxi-acil-CoA
keletkezik, hidratáz
‣ 3.oxidáció: béta-szénatom ketocsoporttá oxidálódik -
"béta oxidáció", NADH+H keletkezik - béta-hidroxiacil-
CoA-dehidrogenáz (L-konfigurációra specifikus)
‣ 4.tiolízis: acetil-CoA lehasad, kialakul 2 C rövidebb
zss - acil-CoA (ez egy újabb ciklusban tovább
rövidülhet), acil-CoA-aciltranszferáz / béta-ketotioláz
‣ Enzimek trifunkcionális multienzimkomplex részei (TFP)
- belső membránban ha zss 12 C hosszabb, ha már
rövidebb, enzimek mátrixban szolubilisen
‣ Acetil-CoA citrátkörben oxidálódik, összes keletkezett
NADH és FADH2 mitokondriális légzési láncban
oxidálódik, elektronokat szolgáltat H2O és ATP
keletkezéshez
‣ Palmitinsav oxidációja: 8 acetil-CoA, 7 FADH2, 7
NADH+H+ keletkezik - ezekből citrátkörben 16 CO2, és
16 H2O
• 1 acetil CoA = 10 ATP, 1 FADH2 = 1,5 ATP, 1 NADH -
2,5 ATP = 8x10 + 7x1,5 + 7x2,5 = 108 - aktiváláshoz
felhasznált 2 ATP (makroerg foszfátkötéshez) = 106
ATP
◦ Oxidáció regulációja
‣ Elegendő szénhidrát, inzulin:
• Malonil-CoA gátolja karnitin-aciltranszferáz1-et -
oxidációt gátolja (zss nem tud bejutni
mitokondriumba) - gátolja hogy egyszerre
zsírsavszintézis és oxidáció történjen
• Sejtek jó energiaállapota = magas
NADH/NAD arány, sok acetil-CoA
gátolja oxidációt - NAD-dal működő
béta-hidroxi-acil-CoA-dehidrogenáz és
ketotioláz működése csökken
‣ Éhezés
• glukagon+adrenalin hatására
inaktiválódik acetil-CoA-karboxiláz -
csökken malonil-CoA - oxidáció nem
gátlódik, zsírsavak mobilizálódnak
raktárakból
• Éhezés/erőteljes izommunka: lecsökken
 ATP - AMP nő - aktiválódik AMP aktiválta protein kináz AMPK - gátolja az acetil-
CoA-karboxilázt (foszforilálja) - oxidáció
• Zsírsav oxidáció tartós aktivitása: kulcsfehérjék fokozott transzkripciója miatt -
PPAR TF-ok
◦ Különbségek zsírsav de novo szintézishez képest:
‣ Hely: zsírsavszintézis citoplasmaban, oxidáció mitokondriumban
‣ Zsírsavszintézis ACP-hez kötve, oxidáció CoA-hoz kötve
‣ Koenzimek: zsírsavszintézis - NADPH, oxidáció FAD-NAD+
‣ Intermedierek: zsírsavszintézis - D-hidroxi, oxidáció -L-hidroxi
‣ Zsírsavszintézisben malonil-CoA, oxidációban acetil-CoA
◦ Klinikum: acil-CoA-dehidrogenáz elégtelen működése
‣ Zsírsavoxidáció gátolt - izmok csak glukózt égetnek, hypoglikeamia alakul ki
‣ Vizeletben: dikarbonsavak glicinnel és karnitinnel alkotott észterei
◦ PÁRATLAN SZÉNATOMSZÁMÚ TELÍTETLEN ZSÍRSAVAK OXIDÁCIÓJA
◦ Kisebb mennyiségben, de oxidálódnak
◦ Utolsó ciklusig ugyanúgy mint béta-oxidációnál, de végül 3 C atomos propionil-CoA
keletkezik (metionin,treonin,izoleucin lebontása is így)
◦ propionil-CoA -- metil-malonil-CoA: propionil-CoA karboxiláz - kofaktor: biotin
◦ metil-malonil-CoA -- szukcinil-CoA: metil-malonil-CoA mutáz
◦ Ha kettős kötés ...
‣ Ugyanúgy transz és jó helyen: 1.dehidrogenálási lépés kivételével ugyanaz mint
béta-oxidáció
‣ Cisz és jó helyen: hidratálással D-konfiguráció alakul ki - epimeráz megváltoztatja
‣ 3-4 C között, és cisz: izomeráz - megváltoztatja kötés helyzetét és konfigurációt
‣ Linolsav 5.ciklusánál 4-5 C között, cisz (12-13 helyett):
• Acil-CoA-dehidrogenáz által kialakul egy cisz (4-5) és egy transz (2-3) kettős
kötés is
• Reduktáz NADPH-val átalakítja - transz kötés (3-4)
• Izomeráz: transz kötés (2-3) - tovább folytatódhat béta-oxidáció
◦ ALFA ÉS OMEGA OXIDÁCIÓ
◦ Enzimek: kevert funkciójú oxigenázok
◦ Alfa-oxidáció: rövidebb Catomszámú zss alfa-szénatomján hidroxilálás, dekarboxilálás
(3.C-en CH3 miatt), majd kezdődhet béta oxidáció pl.fitánsav oxidációja (tejben,állati
zsírokban)
‣ Keletkezik: 3 propionil-CoA, 3 acetil-CoA, 1 izobutril-CoA
‣ Refsum-kór: nincs alfa-oxidáció, fitánsav nem tud lebomlani
◦ Omega-oxidáció: közepes Catomszámú zss omega-szénatomján hidroxilálás -
dikarbonsav alakul ki - béta oxidációban rövidebb dikarbonsav keletkezik, peroxiszómában
• KETONTESTEK KELETKEZÉSE ÉS FELHASZNÁLÁSA, KETONAEMIA, KETONURIA
• Ketontestek acetil-CoA-ból keletkeznek, vízoldékony, májban (+vesében) szintetizálódnak,
keringéssel perifériás szövetekhez - E forrás
• Ketontestek szintézise - májsejtek mitokondriumában
◦ 2 acetil-CoA -- acetoacetil-CoA + CoA-SH, tioláz
◦ acetoacetil-CoA -- 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), HMG-CoA-szintáz
‣ Újabb acetil-CoA felhasználásával, sebességmeghatározó lépés
‣ 2 izoenzim: egyik mitokondriumban (csak májban), másik citoplasmaban (minden
sejtben) - de itt nincs liáz - nem keletkeznek ketontestek, koleszterinszintézisben lesz
szerepe
◦ HMG-CoA -- acetecetsav (acetoacetát) + acetil-CoA, HMG-CoA-liáz
◦ Acetecetsav -- béta-hidroxi-butirát, béta-hidroxi-butirát dehidrogenáz
‣ Sebessége mitokondrium NADH/NAD arányától függ
 ◦ Acetecetsav -- aceton, acetecetsav-dekarboxiláz
‣ Diabetesben ketoacidosis - tüdőben is megjelenik, lehelet alkoholos
• Ketontestek perifériás szervekhez, sejtekbe diffundálnak, mitokondriumba
◦ béta-hidroxi-butirát -- acetoacetát: béta-hidroxi-butirát dehidrogenáz
◦ Acetoacetát -- acetoacetil-CoA: béta-ketoacil-CoA-transzferáz
◦ acetoacetil-CoA -- 2 acetil-CoA: tioláz
◦ 2 acetil-CoA citromsavciklusban eloxidálódik
• Normálisan ketontestek koncentrációja vérben 0,2 mM
• Éhezés/inzulinhiányos diabetes - szénhidráthiány:
◦ Metabolizmus zsírsavak oxidációja felé eltolt - béta oxidáció végén acetil-CoA belépne
citrátkörbe, de ehhez oxálacetát kell - amiből nincs elég, mert májban elindul
glukoneogenesis
◦ Acetil-CoA felhalmozódik - beindul fokozott ketontest termelés
◦ Béta-oxidációban keletkező acetil-CoA gátolja HMG-CoA szintázt - acetilálja, de éhezéskor
megnő a mitokondriális SIRT3 (szirtuin) - deacetilálja HMG-CoA szintázt
◦ Agyban jelentősen megnő ketontestek felhasználása
◦ Ketonaemia: ketontestek nagyobb koncentrációban vérben, éhezéskor ez reguláció 3-5 mM
◦ Diabeteses ketoacidosis: ketontestek koncentrációja vérben akár 20 mM is lehet -
csökkentik a vér pH-ját, megjelennek vizeletben: ketonuria - nagy vízveszteség is mert
hidrofil molekulák
• KOLESZTERIN METABOLIZMUSA
◦ feladatai
‣ Membránok fluiditásának szabályozása
‣ Szteroidhormonok szintézise - só-vízháztartás, nemi működés
‣ D3 vitamin, epesavak szintézise - lipidek emésztéséhez
◦ Szerkezete: ciklopentanoperhidrofenantrén váz 27 C atommal
◦ 70% nem szabadon, hanem koleszterin-észterként van jelen - alkoholos OH-hoz
észterkötéssel zss kapcsolódik (olajsav/linolsav)
◦ Koleszterin hidrofób
◦ KOLESZTERIN SZINTÉZISE
◦ 2 forrás: táplálék + de novo szintézis minden sejtben, kitüntetett:
májban,mellékvesében,ovariumban,testisben,bélhámsejtekben
◦ Citoplasmaban, egyes enzimek itt, mások ER membránban
◦ Acetil-CoA citrátba épülve szállítódik citoplasmaba mitokondriumból - ATP:citrát-liáz
felszabadítja
◦ Első lépések azonosak ketontest szintézissel:
‣ 2 acetil-CoA (2) -- acetoacetil-CoA (4) + CoA-SH, tioláz
‣ acetoacetil-CoA -- 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) (6), HMG-CoA-szintáz
◦ HMG-CoA -- mevlonsav (6), HMG-CoA-reduktáz
‣ Redukcióval alkohol OH csop alakul ki, CoA felszabadul
‣ Reduktáz ER membránban, működéséhez NADPH kell
‣ Sebességmeghatározó lépés
◦ Mevlonsav -- foszfomevlonsav (6), ATP felhasználás
◦ Foszfomevlonsav -- 5-pirofoszfomevlonsav (6), ATP felhasználás
◦ 5-pirofoszfomevlonsav -- izopentenil-pirofoszfát / dimetil-allil-pirofoszfát (5) (előzőből
dimerizációval), ATP felhasználás, dekarboxileződés
◦ izopentenil-pirofoszfát + dimetil-allil-pirofoszfát -- geranil-pirofoszfát (10)
‣ Kettő kondenzációjával
◦ Geranil-pirofoszfát + izopentenil-pirofoszfát -- farnezil-pirofoszfát (15)
◦ 2 farnezil-pirofoszfát -- szkvalén (30), szkvalén szintáz
‣ Pirofoszfát szabadul fel
‣ Enzimnek NADPH kell, ER membránban
‣ Gyűrű még nem záródótt
◦ Szkvalén -- szkvalén-2,3-epoxid, szkvalén monooxigenáz
‣ Oxigén épül be C2 és C3-ra
◦ Szkvalén-2,3-epoxid -- ianoszterin (30), cikláz
‣ Kettős kötések pi elektronjai elmozdulnak, gyűrű zárul
‣ Szkvalén carrierhez kapcsolódik - SCP - sterol carrier protein
‣ Ianoszterinben már van C3-OH csop.
◦ Ianoszterin -- koleszterin
‣ Ianoszterin SCP2-höz kapcsolódik
‣ O2, NADPH+H, NADH+H szükséges
‣ 3 metilcsoport felszabadul CO2-ként
◦ 1 koleszterinhez kell: 18 acetil-CoA, 36 ATP - 18 ATP:citrát-liáz reakcióhoz
◦ Oxiszterolok: koleszterin oxidált származékai, keletkezésük mitokondriumban / ERben
/ bevihetjük táplálékkal is
‣ Citokróm P450 rendszer koleszterin-hidroxilázaival / szabad gyökös reakcióban
‣ Féléletideje rövidebb - koleszterin katabolizmus egyik folyamataként tekinthető
‣ Sejtekben lehet szabadon / észteresítve 3 OH-n keresztül
‣ 7alfa-hidroxikoleszterin, 27-hidroxikoleszterin - koleszterin-hidroxilázzal jönnek létre
 májban - epesav szintézisben
‣ 24S-hidroxikoleszterin neuronokban - kp-i ir.koleszterin háztartása
• Szervezet koleszterinjének 25% agyban, ennek 75%: myelinhüvely
‣ 25-hidroxikoleszterin: koleszterin-hidroxiláz enzimen kívül részt vesz dioxigenáz is -
koleszterinszintézis szabályozása
‣ 24S,27,25 hidroxikoleszterin, 24S,25 epoxikoleszterin LXR magi árva receptor
ligandjai - koleszterinszintézist befolyásoló enzimek génjeinek regulációja
• Citoplasmaban fehérjékhez kötődnek, SREBP-en keresztül HMG-CoA mennyiségét
befolyásolják

C D
AB
◦ KOLESZTERINSZINTÉZIS REGULÁCIÓJA
◦ Szerep plasmakoleszterin regulációjában
◦ Májban,bélhámsejtekben
◦ HMG-CoA-reduktáz regulációja = koleszterinszintézis regulációja
‣ Rövid távú szabályozás: energiaellátottságtól függ - enzim aktivitása változik
• foszforiláció: enzimaktivitás csökken, defoszforiláció: enzim reaktiválás
• AMP szint emelkedés: AMPK aktív - foszforilálja enzimet
• Glukagon foszforilálja enzimet
‣ enzim mennyisége változhat génexpresszió szabályozásával, enzimfehérje
lebontásával
• HMG-CoA reduktáz génexpressziója SREBP = sterol regulatory element binding
protein TF szabályozása alatt áll
• Magas koleszterinszint:
◦ ER membránban SCAP - koleszterinszenzor (SREBP cleavage activating
protein) köti SREBP-et, Insing (insulin induced gene) fehérjét - SREBP
regulátoros doménje nem tud bejutni magba - nincs génexpresszió
◦ Koleszterin SCAP-hoz, oxiszterol Insinghez - ez elindítja a HMG-CoA-
reduktáz ubikvitinálódását-degradációját, enzim mennyisége is csökken
‣ Feltétele: lanoszterin kötődjön enzimhez - jelzi szintézis fokozottságát
◦ LXR - liver X receptor magi receptor működését is befolyásolja
‣ Olyan fehérjék génjeinek átírását szabályozza melyek fontosak koleszterin
metabolizmusban
‣ Másik magi receptorral alkot heterodimert: retinoid x receptor RXR
‣ Oxiszterolok hiányában komplexhez korepresszor köt - gének átírása
gátlódik
‣ oxiszterol+koleszterin kötése (LXR), cisz-retinsav kötése (RXR) -
elengedik korepresszort, koaktivátort köt - gének expressziója
• Alacsony koleszterinszint:
◦ Koleszterin, oxiszterol nem kapcsolódik be
◦ SREBP-SCAP komplex golgiba - kihasítódik aktív TF SREBPből, magba
vándorol - elindítja HMG-CoA-reduktáz, LDL-receptor, SREBP gének
transzkripcióját
‣ Fokozódik koleszterinszintézis, koleszterin felvétele
• Táplálékkal sok koleszterint
viszünk be - csökken koleszterin
de novo szintézise, fordított
esetben endogén szintézis nő

◦ Epesav szint nő - nő máj

 koleszterin iránti igénye
‣ Magas plazmakoleszterin csökkentése
◦ statinok: gátolják HMG-CoA-reduktázt - csökkentik endogén koleszterinszintézist
◦ KOLESZTERIN ÉSZTEREK KELETKEZÉSE
◦ Koleszterin hidrofób - észterek
formájában található meg sejtekben,
keringésben
◦ alkoholos OH-hoz észterkötéssel
zss kapcsolódik
◦ Akkor keletkeznek ha koleszterin
feleslegben van és nem használódik
fel másra
◦ Keletkezése sejtekben:
‣ Májban, mellékvesekéregben,
bélhámsejtekben, artériák falában
‣ Aktivált zsírsavakból
‣ Acil-CoA:koleszterin-
aciltranszferáz ACAT katalizálja -
ER membránban
◦ Keletkezés plazmában:
‣ Lipoproteinek szállítják,
koleszterin 70% észteresítve van
‣ Lecitin:koleszterin-aciltranszferáz LCAT katalizálja - máj szintetizálja, juttatja
keringésbe
‣ Zsírsav lecitin 2.szénatomjáról - linolsav
‣ Koleszterin-észter rögtön HDL-be,
májba szállítódnak
◦ Koleszterin-észterek hasítása:
koleszterin-észterázok
‣ lizoszómákban lipoproteinekkel
sejtekbe felvett koleszterin-észterek
hasítása
‣ pancreasból táplálékkal bélbe került koleszterin-észterek hasítása
• EPESAVAK KELETKEZÉSE, METABOLIZMUSA ÉS JELENTŐSÉGE
• funkciói:
◦ Zsírok emésztése
‣ Poláros apoláros csoportok térben elkülönülve - detergens, zsírokat emulgeálják,
felületüket megnövelik - pancreas-lipáz számára lipidek hozzáférhetőbbek
‣ Micellák - szabad zss bélhámsejtekhez
◦ Koleszterinkövek kialakulásának megakadályozása: epébe kiválasztódó koleszterint
foszfolipidekkel együtt oldatban tartják
◦ Koleszterinkiürülés lehetősége - egy része széklettel kiürül
• Epesav szintézis májban
◦ Sebességmeghatározó lépés: 7-alfa-hidroxiláz - koleszterin 7.Catomjára alfa helyzetű
OH
‣ Kólsav (elsődleges epesav) gátolja
◦ 3.C - OH csop.alfa konfigurációjú lesz béta helyett
◦ 5-6C között kettős kötés redukálódik
◦ Kólsav kialakulásakor a 12.C is hidroxilálódik
◦ 26.C hidroxiláció + oxidáció , 24.C hidroxiláció + oxidáció - ezzel oldalláncok
 rövidülnek, CoA-SH-val kialakulnak elsődleges epesavak (propionsav keletkezik) =
kólsav + kenodezoxikólsav
◦ Glicinnel/taurinnal konjugálódnak - konjugált elsődleges epesavak
• Epecsatornák felé elhagyják májsejteket ABC transzporter segítségével (BSEP)
• Apoláros és poláros csoportok is - jól elkülönülnek - amfipatikus
◦ Apoláros gyűrűk, AB konfigurációja cisz
◦ Poláros oldalláncok azonos irányba
• epesavas sók: COOH és SO3H csoportok savasan disszociálnak, Na,K-al sókat alkotnak
• Epehólyagban tárolódnak - táplálékfelvétel után duodenumba ürülnek
◦ Bélben epesavak nagy része átalakul bakteriális enzimek hatására - dekonjugálódnak, 7.C
dehidroxilálódnak - másodlagos epesavak kialakulnak: kólsavból-dezoxikólsav,
kenodezoxikólsavból-litokólsav
• Vastagbélben felszívódnak, portalis keringéssel visszajutnak májba - ismét
konjugálódnak: epesavak enterohepatikus körforgása
◦ Másodlagos epesavak jejunumban, colonban szívódnak fel passzív diffúzióval
◦ Elsődleges epesavak ileumban aktív transzporttal - Na+-epesav kotranszporterrel (2:1)
◦ Kb.300 mg nem szívódik vissza, távozik széklettel
◦ Portalis keringésben albuminhoz kötődnek
◦ Na+ kotranszporterrel jutnak vissza hepatocytakba
◦ Irányított folyamat a transzportereknek köszönhetően
• Naponta 15-30 g epesav választódik ki májból, 95% intesztinalis abszorpcióból, de novo
0,5 g keletkezik csak
• De novo szintézis és enterohepatikus körforgás szabályozása
◦ Bélhámsejtekben,hepatocitákban FXR - magi epesav receptor
‣ FXR epesavat köt
• Bélhámsejtekben indukálja az epesavtranszportert (IBAT), reabszorpciót fokozza
• Májban de novo epesavszintézist csökkenti - indukálódik SHP (represszor) -
gátolja 7alfa-hidroxiláz transzkripcióját
• Epe: Vizes oldat, benne: epesavak(80%), foszfolipidek(10%), szabad koleszterin (4%),
epefestékek
◦ Vegyes micellákat alkot epesav+foszfolipid+koleszterin - koleszterin oldatban marad,
ha az értékek nem megfelelőek koleszterinkövek alakulhatnak ki = epekövek = cholelithiasis
(elhízás,koleszterindús étrend,genetikai faktorok)
• KOLESZTERIN ÉS EGYÉB LIPIDEK SZÁLLÍTÁSA A KERINGÉSBEN, LIPOPROTEINEK
• Lipidek vérplasma vizes környezetében nem oldódnak
• Lipidek szállítása
◦ 1.vékonybél - innen táplálékkal felvett lipidek elszállítódnak májhoz / egyéb szervekhez
tápanyagként
◦ 2.máj - zsír szintézis - egyéb szervekhez
◦ 3.zsírszövet - zsírok raktározása - egyéb szervekhez szükség esetén
• Zss szállítása - plasmaban albuminhoz kötődnek
• lipoproteinek
◦ Trigliceridek,koleszterin,koleszterin-észterek szállítása
◦ Hidrofób lipidek hidrofil burokban
◦ burok:
‣ Foszfolipidek - poláros csoportjaik plasma felé, apoláros
csoportok lipidek felé
‣ Apoproteinek - fehérjék, foszfolipidekkel nemkovalens
kötések
• Szerkezet alkotó
 • Lipoproteineket eltávolításra megjelöli
• Lipoprotein metabolizmusában enzimeket aktivál/gátol
• Bélhámsejtekben,májban szintetizálódik
• APOE allélek - alzheimer
‣ Koleszterin - 3-OH csoportjával foszfolipidek poláros feje felé
◦ Belül: trigliceridek, koleszterin-észterek - foszfolipidek apoláros csoportjaival kapcsolat
◦ Denzitás-sűrűség változó: nagyobb fehérjetartalom - nagyobb sűrűség,
ultracentrifugálással és elektroforézissel elválaszthatóak - denzitás szerint növekvő
sorrendben:
‣ Kilomikron - triglicerid szállítás, C2 apoprotein: aktiválja a lipoprotein-lipázt, E: elősegíti
a kilomikronmaradvány felvételét a májban
‣ VLDL - triglicerid szállítás, B100 apoprotein: kötődik LDL-receptorhoz, C2 apoprotein:
aktiválja lipoprotein-lipázt, E: elősegíti kilomikronmaradvány felvételét májban
‣ IDL - triglicerid, koleszterin-észter szállítás, B100 apoprotein: kötődik LDL-receptorhoz,
E: elősegíti a kilomikronmaradvány felvételét a májban
‣ LDL - koleszterin-észter szállítás, B100 apoprotein: kötődik LDL-receptorhoz
‣ HDL - koleszterin-észter szállítás, A1 apoprotein: aktiválja LCAT enzimeket, ABC-
transzporter fehérjéket, C2 apoprotein: aktiválja lipoprotein-lipázt, E: elősegíti
kilomikronmaradvány felvételét májban
◦ TRIGLICERIDEK SZÁLLÍTÁSA: KILOMIKRON, VLDL
◦ KILOMIKRON
‣ Táplálékkal elfogyasztott zsírok - trigliceridek elszállítása bélből
‣ Legnagyobb, legnagyobb lipidtartalom, legkisebb denzitás
‣ Bélhámsejtekben keletkezik - létrejön naszcens kilomikron
• Táplálékkal zsírok lebontása, majd sejtekben reszintetizálódott
trigliceridekből,koleszterinekből
• Diglicerid-aciltranszferáz, ACAT ER membránban
• "Keletkezésük után a trigliceridek és a koleszterin-észterek közvetlenül a membrán
két foszfolipid-rétege közé kerülnek, és a hidrofób mag növekedése folytán egy
foszfolipidréteg által körülvett részecske keletkezik"
• apoproteinek: apoB-48 (ua.gén kódolja mint májban apoB-100at), transzláció csak
teljes szakasz 48%-ig, hossza 48% apoB100-nak
• Étkezések után jelenik meg keringésben (először nyirokerek, ductus thoracicuson
át keringés)
‣ Véráramban további apoproteinekkel kiegészül - érett kilomikron
‣ Zsírszövet,szív,hcsizom,laktáló emlő kapillárisaiban lipoprotein-lipáz: kilomikron
trigliceridjeit zsírsavra + glicerinre bontja
• Kapillárisok endothelsejtjein glukózaminoglikánokhoz kötődik enzim, innen
heparinnal szabadul fel, kofaktora: apoC2
• Glicerin májba
• zsírsavak szervekhez
◦ Izomban eloxidálódnak - E
◦ Zsírszövetben trigliceriddé alakulva elraktározódnak
• Kilomikron maradvány keletkezik - kisebb méretű, nagyobb denzitású,
kevesebb triglicerid
◦ Májsejtek felveszik endocitózissal (apoE fehérje segítségével)
◦ Triglicerid májban lebomolhat - E (kevés zsír)/ újraszintetizálódhat - VLDL-
ben zsírszövethez (sok zsír)
◦ Táplálékkal elfogyasztott koleszterin is májba
‣ 10 percig keringésben
◦ VLDL - VERY LOW DENSITY LIPOPROTEIN
‣ Lipidek elszállítása májból - leginkább trigliceridek:koleszterin 4:1 (koleszterindús
étkezésnél 1:1 is lehet)
• Kilomikron maradványból (triglicerid+koleszterin)
• Máj de novo szintéziséből - táplálékkal feleslegben elfogyasztott szénhidrátokból
keletkező acetil-CoA a kiindulása (triglicerid+koleszterin)
• Keringő szabad zsírsavakból
‣ 10% fehérje, 90% lipid
‣ Apoprotein a VLDL-ben - apoB-100: VLDL-ből keletkező LDL felismerése
‣ VLDL keringéssel szervekhez
• Étkezéskor zsírszövethez, lipoprotein-lipáz (apoC2 aktiválja) hasítja triglicerideket
lipidcseppekben raktározzák
• Étkezések között: szívizomhoz/hcs izomhoz - lipoprotein-lipáz hasítja - zss
oxidálódik - E
‣ VLDL-ből megmarad: IDL - intermediate density lipoprotein - benne koleszterin-
észter + kevés triglicerid
‣ Több óráig keringésben
◦ VLDL és kilomikronban is az apoprotein és a lipid tartalom változik keringésben
‣ VLDL koleszterint vesz fel
vvt-ből + HDL-ből,
triglicerideket ad HDL-nek,
lipidek cseréjét VLDL és HDL
között koleszterin-észter
transzfer protein végzi (HDL
fsz-n, májban szintetizálódik)
◦ KOLESZTERIN SZÁLLÍTÁSA: LDL, HDL
◦ LDL - LOW DENSITY LIPOPROTEIN "rossz koleszterin"
‣ VLDL-ből IDL ebből majd LDL: apoB100 kivételével többi apoprotein átkerül HDL-
re, trigliceridek lebomlanak - májsejtek fsz-n hepatikus lipázzal
‣ leginkább koleszterin-észterek
‣ LDL receptor: legtöbb sejten - minden sejtnek szüksége van koleszterinre membránok
felépítéséhez, apoB100 felismerése (VLDL apoB100 - de ehhez receptor nem fér
hozzá), ezeken keresztül hagyja el keringést LDL, koleszterin sejtekbe juttatása
• megköti apoB100-at, LDL-receptor-LDL komplex endocitotikus vezikulákban
internalizálódik
◦ sejtben LDL ledisszociál - fúzionál lizoszómával - fehérjekomponense
lebomlik - koleszterin-észterázok felszabadítják koleszterint - szabályozza
sejtek koleszterin metabolizmusát - gátolja koleszterin felvételt, szintézist -
megakadályozza koleszterin felszaporodását sejtekben
‣ gátolja LDL-receptor szintézist SREBP-el, így gátolja nagy mennyiségű
koleszterin felvételt plasmaból
‣ gátolja koleszterin de novo szintézisét - 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-
reduktáz (ER) gátlásával
• koleszterin, oxiszterolok jelenlétében HMG-CoA-reduktáz gyorsabban
bomlik le, csökken szintézise is
◦ receptor visszamegy sejtfsz-re
‣ LDL felvétele
• máj: LDL lebomlás fele, epesavak szintézise
• bélrendszer
• makrofágok - nincs szabályozása folyamatnak, jelentősége magas LDL esetén van,
főleg ha sok a részlegesen oxidált zss az LDL-ben - kedvez atherosclerosisnak,
habsejtté alakulnak, majd elpusztulnak - atherosclerotikus pakkok
• mellékvese, gonádok - szteroidhormonok szintézise
‣ sejtekben felgyülemlett koleszterint acil-CoA:koleszterin-aciltranszferáz (ACAT)
észteresíti - LDL felvételkor aktiválódik, koleszterin észterek lipidcseppekben
raktározódnak
‣ familiaris hypercholesterinaemia: LDL receptorok hiánya - plasma LDL megnő, kezelése:
statinokkal - gátolják HMG-CoA-reduktázt
◦ HDL - HIGH DENSITY LIPOPROTEIN "jó koleszterin"
‣ reverz koleszterintranszporttal koleszterint szállít extrahepatikus sejtekből +
artériák falából + makrofágoktól májba
‣ májban koleszterin epesavakká alakul - szervezetből kiürülhet / VLDL-be épül "jó
koleszterin"
‣ keringésben alakul ki
• fehérjekomponensei májban szintetizálódnak - apoE, apoA1 - naszcens HDL
◦ lipidekben szegény, fehérjékben gazdag lapos struktúra
• koleszterint keringésben veszi fel - érett HDL
◦ szabad koleszterin + foszfolipidek extrahepatikus sejtek membránjából
artériák falából makrofágok membránjából, membránban ABC-transzporter:
ABCA1 - apoA1-el lép kapcsolatba
‣ foszfolipidek LCAT enzim szubsztrátjai - hozzájárulnak koleszterin-észterek
létrejöttéhez - koleszterin észtereket LCAT hozza létre (lecitin:koleszterin-
acil-transzferáz)
‣ foszfolipidek más foszfolipidekkel máj-lipáz szubsztrátjai is
◦ érett HDL extrahepatikus sejtekből + artériák falából + makrofágokból
 koleszterint vesz fel - ABCG1 transzporter
‣ koleszterin-észtereket, apoproteineket ad le / vesz fel más lipoproteinektől
• koleszterin-észter transzfer fehérjékkel, májban+adipocitákban szintetizálódik,
keringésben kerül HDL-re
• Apo1- Apo2-re cserélődhet
‣ szubpopulációk lipidösszetételükben különböznek
• HDL2: több triglicerid, nagyobb mint HDL3ban - VLDL-től trigliceridek, neki
koleszterin-észterek
• táplálkozás után megnő a HDL triglicerid tartalma - HDL trigliceridek máj-lipáz
szubsztrátjai, belőle zsírsavak - máj veszi fel
‣ koleszterin-észterek felvétele májba scavanger-receptorral
‣ fordított arány atherosclerosis és plasma HDL között
◦ SZABAD ZSÍRSAVAK
◦ 5% zsírsavaknak szabad formában keringésben = FFA - free fatty acids
◦ albuminhoz kötve / teljesen szabadon - ez a kettő egyensúlyban
‣ teljesen szabadon levő zsírsavakat veszik fel szervek, azonnal pótlódik albuminhoz
kötöttekből
◦ zsírszövetből mobilizált zsírsavak + lipoproteinekből felszabadított zsírsavak
lipoprotein-lipázzal (bár ennek nagy része szervekbe)
◦ nő étkezések között és éhezéskor
◦ májba felvett szabad zsírsavak ketontestek szintézisével az agy számára is E forrásként
szolgálnak
• ZSÍROK EMÉSZTÉSE, FELSZÍVÓDÁSA
• átlagos zsírfogyasztás: 50-150g - 90% triglicerid, maradék 10%: koleszterin, foszfolipidek,
zsírsavak
• szájüreg - lipáz (gyomorban is aktív), hidrolízis lassú - lipid hidrofób - lipidcseppekben - kis
felület
• duodenum:
◦ epesavak detergensek, emulgeálják lipideket
◦ pancreas enzimjei hormonhatásra
‣ hormonok
• kolecisztokinin: epehólyag kontrakció, pancreas enzimek ürülése
◦ vékonybélben megjelenő béltartalom (zsírok,fehérjék) hatására szekretálódik
• szekretin: pancreasból bikarbonátban gazdag nedv ürül
‣ enzimek
• hasnyálmirigy-lipáz: trigliceridek emésztése = zsírsav + 2 monoglicerid
◦ glicerin 1C és 3C észterkötéseket hidrolizálja
◦ kolipáz segíti
• észterázok: koleszterin-észtereket hidrolizálják = koleszterin + zsírsav
• foszfolipáz A2 proenzim - tripszin hatására aktiválódik: foszfolipidek 2C távolítja
el zsírsavat - lizofoszfolipid, észteráz hatására másik zss hidrolizál - glicero-
foszforil-kolin, széklettel távozik/ további hidrolízis után felszívódik
• eredmény: jejunumban 2-monoglicerid, zsírsavak, koleszterin - epesavakkal micellákat
alkotnak, mucosasejtekhez - lipidkomponensek sejtekbe abszorbeálódnak
◦ 2-monoglicerid,zsírsavak diffúzióval (nagyobb Cláncú zss transzporterekkel)
◦ koleszterin vízben teljesen oldhatatlan - transzporterekkel
‣ be: niemann-pick-C1-fehérje NPC1L1
‣ valamennyi vissza kerül béllumenbe - növényi szterolok nem szívódnak fel, ABC
transzporter - LXR szabályozás alatt
‣ gyógyszer - ezetimibe: transzporterek gátlásával koleszterinfelszívódás gátlása
• sejtekben 2-monoglicerid + hosszú zsírsavak újraszintetizálódnak
◦ ER-hez (szintézis helye) zsírsavtranszporter viszi (FAB - fatty acid binding protein)
◦ koleszterin-észterek és foszfolipidek is újraszintetizálódnak - ER-hez
• létrejön naszcens kilomikron foszfolipidekből,trigliceridekből,koleszterin-szterekből, sejtekben
szintetizálódó apoproteinekből (apoA1, apoB48), bélhámsejteket nyirokutakon elhagyja,
táplálékkal elfogyasztott lipideket zsírszövethez,izmokhoz,májba szállítja
• steatorrhoea: nagy mennyiségű zsír jelenik meg székletben - felszívódás elégtelen
• FOSZFOLIPIDEK ÉS SZFINGOLIPIDEK FELÉPÍTÉSE ÉS JELENTŐSÉGE
• amfipatikusak - apoláros és poláros részek is, struktúr lipidek
• foszfolipidek: membránok alkotása
◦ alapvegyület: foszfatidsav (kiv:szfingomielinnél) belőle majd diglicerid (/szfingozin)
◦ legfontosabb glicerofoszfolipidek/foszfogliceridek:
‣ membrán alkotók: foszfatidil-kolin (lecitin) - ikerion, foszfatidil-etanolamin (kefalin) -
ikerion, foszfatidil-szerin: nettó negatív töltés - savanyú
‣ foszfatidil-inozitol is a membránban - de hormon és NT közvetítő inkább, savanyú
‣ foszfatidil-glicerol - mitokondrium membránban, savanyú
‣ kardiolipin - mitokondrium belső membránban, 2x negatív töltés (2 foszfatidsav
között glicerin)
◦ glicerin 1C: 16/18C telített zsírsav, 2C: telítetlen zss kapcsolódik - zsírsavak alkoholos OH
csop.hoz kapcsolódnak észterkötéssel
◦ plazmalogén: glicerin 1C-hez 18C enol kapcsolódik - mielinmembránban etanolamin-
plazmalogén, kolin-plazmalogén - szívizomban
◦ trombocita aktiváló faktor PAF
‣ leukocitákban, makrofágokban, monocitákban, trombocitákban, endotélsejtekben
‣ trombocita aktiváció, gyulladásos folyamatok, allergia
◦ dipalmitil-lecitin = surfactant
‣ foszfatidil-kolin melyben glicerin 1 és 2.C-én OH csoportján palmitinsav
‣ alveolusokkal érintkező extracelluláris folyadékban - csökkenti felületi feszültséget,
megakadályozza alveolusok összeesését
‣ 2 típusú pneumocytak termelik
‣ IRDS - respirációs distressz szindróma - újszülött elhalálozás, nem termelődik elég
surfactant, helyette csak szfingomielin
◦ foszfolipidek szintézise - minden sejtben (kiv: eritrociták)
‣ diglicerid szükséges - foszfolipid és triglicerid szintézisben is - foszfatidsav-foszfatáz
enzim regulációja
• legtöbb sejtben glicerinből glicerin-kinázzal, zsírszövetben dihidroxi-aceton-
foszfátból redukcióval, intermedier a foszfatidsav
• digliceridekre beépített zsírsavak acil-transzferázzal (ER membránban) nem
mindig azonosak majd foszfolipidben levő zsírsavakkal - utólag kicserélődhetnek
• foszfatidsav-foszfatáz - lipin
◦ zsírsavak hatására / defoszforilációval - foszfatáz citoszolból ER
membránhoz - hozzáfér szubsztrátjához - hidrolizálja foszfatidsavat
◦ sejtmagban DNS-hez kötött TF aktivitását befolyásolják - génexpresszió
szabályozása
‣ PPAR-ra hatva indukálják zsírsavoxidáció génjeit pl.
◦ mTOR foszforilálja - inaktiválja
◦ izoforma - lipin1
‣ intenzív zsíranyagcserét folytató szervekben: máj,zsírszövet,szívizom,hcs
izom
‣ megnő expressziója: éhezésben, diabetesben, zsírdus étrendben,
alkoholizmusban, adrenerg és glukokortikoid stimulusban
‣ poláros molekularész beépülése - foszforsavon keresztül két foszfátészter kötés
• foszforsav és glicerinC3 OH csop.között
• foszforsav és poláros molekula OH csop.között
• OH csop.CDP-vel aktiválódik - kötődhet poláros molekula OH csophoz (foszfatidil-
kolin,foszfatidil-etanolamin) / digliceridhez kötődik (foszfatidil-inozitol)
• szfingolipidek - alapváz szfingozin
 ◦ szfingomielin
◦ glikoszfingolipidek

BIOTRANSZFORMÁCIÓ
• endobiotikum: szervezet saját molekulái, nem az intermedier anyagcs.enzimjei alakítják
tovább
• biotranszformáció: szervezetbe bekerülő tápanyagként nem hasznosítható anyagok
átalakítása enzimekkel, hogy transzporterekkel távozásuk lehetséges legyen szervezetből
- méregtelenítés molekuláris folyamatrendszere
• xenobiotikum: szervezetbe bekerülő tápanyagként nem hasznosítható, idegen anyagok,
biotranszformációs enzimek szubsztrátjai
• biotranszformációs enzimek: alacsony szubsztrátkoncentráció mellett is aktívak,
szubsztrátspecificitásuk széles - pl.gyógyszerek "drog metabolizmus"
• BIOTRANSZFORMÁCIÓ FOLYAMATA, FÁZISAI
• első előkészítő enzimatikus fázis: konjugációra alkalmas csoport létrejötte
• második konjugációs fázis: konjugáció
• harmadik fázis: távozik sejtből xenobiotikum
• máj parenchymasejtjeiben leginkább
◦ szájon át bekerülő anyagok v.portaeval rögtön májba jutnak
◦ vegyületek oldékonysága megváltozik: zsíroldékonyból vízoldékony lesz
◦ innen vérbe - innen vizeletbe / epekanalikulusokba szekretálódik - innen székletbe
• tüdőben,bőrben - kilégzéssel,verejtékezéssel anyagok kiválasztása
◦ BIOTRANSZFORMÁCIÓ ELSŐ ELŐKÉSZÍTŐ FÁZISA
◦ konjugációra alkalmas csoport létrejötte - karboxil,SH,amino,hidroxil csoportok
◦ oxidoredukció/oxigenáció - kevert funkciójú oxigenázokkal - citokróm P450 rendszer -
mikroszomalis légzési lánc
‣ ER membránban
‣ flavoproteinek + citokrómok
‣ oxigént fogyaszt - citokróm-P450-monooxigenázok - P450 enzimek által katalizált
reakciók miatt szükséges
• CO-dal képzett komplexük 450 nm-nél mérve jellemző abszorpciós maximumot
mutat
• különböző izoformák - kül.elektron,proton igény - NADPH-citokróm-P450-
reduktáz flavoenzim szabályozza
‣ elektrondonor: NADH/NADPH
‣ elektrontranszferlánc első tagját - flavoproteint a NADPH-citokróm-P450-reduktáz
redukálja NADPH terhére, így két lépésben tudja redukálni a P450 enzimet -
citokrómokat
• első elektrontranszfer: Fe3+ -- Fe2+ lesz, így O2 kötés lehetséges
◦ veszély: kötött O2 nem várja meg második elektront, hanem az Fe2+--Fe3+
oxidálja, de a képződő szuperoxid aniont ez már nem képes kötni - reaktív
oxigénszármazék képződik, oxigenáció nem következik be
• második elektrontranszfer: O2 enzimkötött állapotban szuperoxid-anionná
alakul
• 3.oxigenáció: kialakul konjugálható intermedier
◦ veszély: instabil, reaktív intermedier alakul ki - toxikusak lehetnek, patológiás
folyamatokat indíthatnak
‣ P450 géncsaládok
• CYP1 - indukciójában AHR (magi receptor) játszik szerepet, nagy indukálhatóság - mutagén,
karcinogén, toxikus policiklusos aromás szénhidrogén, gyógyszerek, bronchuscarcinoma
kialakulásában szerep
• CYP2 - indukciójában CAR (magi receptor) játszik szerepet, indukálható
gyógyszerekkel,acetonnal,etanollal,aromás szénhidrogénekkel,rákkeltő anyagokkal , rosszindulatú
daganatok kialakulásában szerep
• CYP3 - induktorai: szteroidok, antibiotikumok, gyógyszerek
• CYP4 - indukciójában PPAR (magi receptor) játszik szerepet, induktorai: eikozanoidok
‣ TEXB - total effective xenogenic burden - környezeti hatások vizsgálatára alkalmasak P450 enzimek
◦ BIOTRANSZFORMÁCIÓ MÁSODIK KONJUGÁCIÓS FÁZISA
◦ nukleofil származékok glukuronsavval, szulfáttal konjugálódnak
‣ GLUKURONIDÁCIÓ 80% - UGT
• glukunorid keletkezik UDP-glukuronsavas konjugáció után
• UDP-glukoronsav UDP-glukózból képződik: UDP-glukuronozil-transzferázok
(UGT)
◦ indukálása: ugyanúgy mint p450 enzimeket
◦ ER-membránban
◦ májban,tüdőben,bőrben,vékonybélben,szaglóhámban
◦ általában inaktiválnak endo és xenobiotikumokat (néha aktiválás - morfin)
◦ 1.géncsalád: fenolok - bilirubin konjugáció
‣ bilirubin hemkatabolizmusból, glukuronidáció nélkül felhalmozódik -
sárgaság
‣ UGT születés után kezd el működni, gyógyszerek magzati vérkeringésbe is
bekerülnek - terhes nőnek nem adnak morfint
◦ 2.géncsalád: szteroidok - epesav konjugáció
‣ SZULFATÁLÁS - SZULFOTRANSZFERÁZOK
 • kofaktor: aktív szulfát - ATP+szulfát = PAPS (foszfoadenozin-foszfoszulfát) -
szulfotranszferázok
• szulfát kéntartalmú aminosavak oxidációjából
◦ elektrofil származékok glutationnal - instabil reaktív intermedier
‣ GLUTATIONKONJUGÁCIÓ 10% - GST
• 1.glutation ciszteinjének SH csoportjával kapcsolódás: GST - glutation S
transzferáz katalizálja
• 2. glutationról lehasad: glicin, gamma-glutaminsav + cisztein aminocsoportja
acetilálódik (donor: acetil-CoA)
◦ METILEZÉS - SAM
‣ kofaktor + metildonor: SAM - S adenozil metionin
◦ BIOTRANSZFORMÁCIÓ HARMADIK FÁZISA
◦ konjugálódott molekulák eltávolítása sejtekből transzporterekkel
◦ ABC transzporterek (ATP binding casette)
‣ ABCC1: hepatocita basolateralis membránjában - vérbe, vizeletbe
‣ ABCC2: epekanalikulus membránban - székletbe
◦ szabályozása biotranszformációnak: koordinált indukció - kül.fázisok enzimjei egyszerre
indukálódnak
• BIOTRANSZFORMÁCIÓ JELENTŐSÉGE
• NADPH + konjugációs kofaktor igénye miatt jelentős ATP teher metabolizmusnak
• koordinált szabályozása párhuzamosan metabolizmus folyamatainak szabályozásával (pl.NADP
redukáló enzimek, hemszintézis - P450 enzimek, ER-membrán-szintézis)
• biotranszformációs enzimek
◦ jelként ható molekulák inaktiválódása (szteroidhormonok, eikozanoidhormonok)
◦ szabályozó molekulák képződésében szerep (szteroidhormonok, epesavak, D-vitamin,
peptid-leukotriének)
◦ széles szubsztrátspecificitás - legtöbb anyagot inaktiválja, van amit aktivál -
pl.élelmiszerekben nitrózaminszármazékok ezzel válnak rákkeltővé, morfint