Professional Documents
Culture Documents
S13346-021-00964-Bucal Efavirenz Dian
S13346-021-00964-Bucal Efavirenz Dian
ARTIKEL ASLI
YuÿJeong Oh1 · HyeÿRan Cha2 · Su Jin Hwang2 · DaeÿSung Kim1 · YuÿJi Choi1 · YunÿSeo Kim1 · YuÿRa Shin1 ·
Thuy Trang Nguyen3 · SeongÿO Choi4 · Jae Myun Lee2 · JungÿHwan Park1
Abstrak
Mukosa mulut merupakan tempat yang efektif untuk vaksinasi. Namun, untuk vaksin mukosa mulut, pemberian dosis vaksin yang
tepat tidak mungkin dilakukan karena lingkungan yang kaya air. Dalam penelitian ini, mukosa bukal, yang mudah diakses
menggunakan rangkaian microneedle di rongga mulut, dipilih sebagai lokasi pemberian. Respon imun terhadap penggunaan
jarum mikro dengan pemberian transmukosa konvensional dibandingkan. Selain itu, efek tambahan dari penambahan toksin
kolera (CT) pada formulasi obat juga diamati. Dua jenis patch disiapkan: (1) Ovalbumin (OVA) dicelupkan hanya pada ujung
microneedles (C-OVA-MN) dan (2) OVA dilapisi pada permukaan substrat patch disk lemak tanpa microneedles ( C-OVA-D).
Sifat penghantaran obat C-OVA-MN dan C-OVA-D diselidiki menggunakan OVA berlabel fluoresen (OVA/FITC). Setiap patch
diberikan kepada tikus dua kali, dengan selang waktu 2 minggu, dan kemudian titer antibodi diukur. Patch microneedle dapat
mengantarkan vaksin ke dalam epitel mukosa bukal dalam waktu yang lebih singkat dibandingkan dengan pemberian
transmukosa. Sistem microneedle C-OVA-MN menunjukkan titer IgG serum yang tinggi. Selain itu, CT memicu respons imun
yang dimediasi sel T CD8+ dan CD4+ . Melalui penelitian ini, kami menyajikan kemungkinan metode baru vaksinasi pada mukosa
bukal menggunakan microneedles dan CT adjuvant.
* Taman Jung-Hwan
Patch Microneedle C-OVA/CT-MN dilapisi dengan formulasi
pa90201@gachon.ac.kr OVA ditambah toksin kolera
C-OVA-D Patch disk datar dilapisi dengan
Jae Myun Lee
jaemyun@yuhs.ac formulasi OVA
1
Departemen Teknologi Bionano dan Gachon BioNano
Lembaga Penelitian, Universitas Gachon, Gyeonggi-do,
Republik Korea
Perkenalan
2
Departemen Mikrobiologi dan Imunologi, Lembaga Imunologi
dan Penyakit Imunologi, Pascasarjana
Sistem imun meliputi sistem imun sistemik dan mukosa.
Sekolah Ilmu Kedokteran, Proyek Brain Korea 21, Yonsei Sistem kekebalan mukosa mengandung sekitar tiga perempat
Fakultas Kedokteran Universitas, Seoul, Republik Korea dari total limfosit [1].
3
Universitas Teknologi Kota Ho Chi Minh, Ho Chi Minh, Sistem imun mukosa dapat menghasilkan imunitas sistemik
Vietnam dan mukosa melalui jaringan limfatik terkait mukosa (MALT)
4
Pusat Litbang QuadMedicine, QuadMedicine, Inc, Seongnam, [2, 3]. Imunitas mukosa penting karena patogen disekresikan
Republik Korea ke dalam lendir
Machine Translated by Google
limfosit dapat menetralisir patogen sebelum menyebabkan infeksi. microneedles farmasi berkisar antara 300 dan 800 ÿm, mukosa
Selain itu, imunitas sistemik melalui sistem mukosa dapat bukal setebal 650 ÿm adalah tempat yang ideal untuk pemberian
menghasilkan sel memori yang tahan lama dengan lebih efisien [4]. microneedles [14].
Lapisan mukosa luar mengandung sel B, limfosit T, subset sel T, Vaksinasi mukosa mulut memiliki kelebihan seperti kemudahan
sel plasma, dan elemen seluler yang terlibat dalam mempertahankan pemberian dan aksesibilitas, namun pemberian vaksin oral sulit
dan menginduksi berbagai respon imun. Sel efektor utama pada dilakukan karena lingkungan mulut kaya akan air dan enzim. Air liur
permukaan mukosa adalah limfosit T dengan fenotip CD8+ dan yang dikeluarkan setiap hari dari jaringan mulut memiliki kecepatan
CD4+ selain sel B. Limfosit T dengan CD8+ dan CD4+ berjumlah 0,1 ml/menit dan volume 1-1,5 L, yang dapat menginduksi
hingga 80% dari total sel limfoid mukosa [5]. pembersihan sebelum vaksin diberikan dengan benar. Selain itu,
berbagai enzim dalam air liur dapat mempengaruhi stabilitas vaksin
selama pemberian [6]. Oleh karena itu, dalam kasus vaksin cair
Vaksinasi mukosa dilakukan terutama melalui dua cara. umum atau vaksin jenis tempel, pemberian dosis vaksin yang tepat
(1) Vaksin pada lapisan lendir diendositosis oleh sel penyaji antigen, ke dalam lendir sulit dilakukan [15]. Selain itu, penelitian mengenai
yang berpindah ke kelenjar getah bening melalui sinyal kemokin, pemberian vaksin melalui mukosa masih kurang
menyebabkan priming sel T. Akibatnya, limfosit T teraktivasi dan
menghasilkan respons seluler dan humoral secara simultan. (2) rute.
Sel penyaji antigen menginduksi ekspresi reseptor homing seluler Microneedles adalah metode pemberian invasif minimal dan
seperti CCR10, menghasilkan pengenalan ligan seperti CCL28, tidak menimbulkan rasa sakit untuk mengirimkan vaksin ke posisi
yang diekspresikan dalam usus, mukosa mulut, dan kelenjar susu yang telah ditentukan sebelumnya di dalam jaringan [16, 17].
saluran pernapasan. Hal ini menciptakan kemokin di jaringan Microneedles untuk pemberian oral telah dikembangkan untuk
mukosa, yang menandakan pergerakan sel efektor kembali ke pengobatan alergi, stomatitis, dan menghilangkan rasa sakit di
permukaan mukosa. Biasanya, IgA+plasma rongga mulut [18]. Tempat pemberian utama vaksin untuk mencapai
kemanjuran imunologis menggunakan jarum mikro di rongga mulut
Sel B menghasilkan IgA untuk mengeluarkan patogen ke permukaan adalah bibir dan lidah [11]. Bahan pembantu berbasis lipid untuk
mukosa [6, 7]. microneedles vaksin oral dipelajari untuk mendapatkan peningkatan
Jenis mekanisme kekebalan dapat berbeda tergantung pada respon imun, dan jumlah CD8+ yang tinggi diperoleh dengan
jalur vaksinasi. Mukosa mulut adalah pilihan yang cocok menambahkan bahan pembantu tersebut [19-22]. Namun, belum
rute pemberian untuk menginduksi kekebalan protektif terhadap ada studi perbandingan mengenai kemanjuran imunologi dan
mikroorganisme patogen karena rongga mulut merupakan jalur respon yang disebabkan oleh pemberian transmukosa dan
invasi mikroorganisme patogen. Beberapa penelitian menunjukkan microneedle di rongga bukal. Selain itu, belum ada penelitian
bahwa populasi sel Langerhans mukosa mulut yang sangat mengenai kemanjuran imunologi dari vaksin yang digunakan dalam
mengekspresikan MHC dan molekul ko-stimulasi lebih besar kombinasi dengan jarum mikro dan bahan pembantu CT. CT
dibandingkan sel Langerhans dermal [8]. Jumlah LC yang relatif ditemukan meningkatkan respon antibodi mukosa, respon sitokin
tinggi dan rendahnya jumlah sel mast yang mengandung histamin Th1 dan Th2 sistemik, dan respon CD8+ [23].
di daerah bukal menjadikan mukosa bukal sebagai tempat yang Dalam penelitian ini, microneedles digunakan sebagai metode
menarik untuk pemberian vaksin [9]. Rute transmukosa dapat dibagi alternatif untuk memasukkan OVA dan CT ke dalam mukosa bukal.
menjadi lendir hidung, lendir rektal, lendir vagina, lendir mata, dan Untuk membandingkan respon imun yang diinduksi oleh
lendir rongga mulut, dan rongga mulut adalah yang paling mudah microneedles dengan yang diinduksi oleh pengiriman transmukosa,
diakses untuk vaksinasi. Rongga mulut secara garis besar dapat dua geometri sistem patch disiapkan: (1) OVA hanya dilapisi dengan
dibagi menjadi epitel sublingual, epitel bukal, rongga palatal, bibir, celup pada ujung microneedles (C-OVA MN; Gambar 1a) dan (2)
dan lidah [10, 11]. Epitel bukal merupakan lokasi yang diinginkan OVA dilapisi pada permukaan substrat disk melingkar tanpa
untuk pemberian vaksinasi karena terdapat relatif banyak mukosa microneedles (C-OVA D). Tambalan yang telah disiapkan
yang tidak bergerak dibandingkan dengan bagian lain dari rongga diterapkan pada tikus, dan respons imun serta kemanjurannya
mulut [12]. Selain itu, epitel bukal memiliki sel Langerhans 2,5 kali dibandingkan. Antigen dikirim ke epitel bukal melalui microneedles
lebih banyak dibandingkan epitel sublingual, sehingga respons imun (C-OVA-MN; Gambar 1b, c), dan pengiriman antigen transmukosa
yang lebih efektif dapat dipicu [6]. Rongga bukal juga merupakan dilakukan oleh substrat disk (C-OVA-D; Gambar 1c). CT ditambahkan
tempat yang cocok untuk pemberian jarum mikro karena merupakan sebagai bahan pembantu untuk meningkatkan kemanjuran imunitas
mukosa bukal mukosa. Melalui penelitian ini, respon imunologi di rongga bukal
dibandingkan antara pemberian transmukosa dan microneedles.
Juga, efek menggabungkan microneedles dan CT adjuvant (C-OVA/
mempunyai epitel yang relatif lebih tebal dibandingkan bagian
rongga mulut lainnya dan pembuluh darah terletak terutama di
bawah epitel tersebut [13]. Mengingat panjangnya yang khas CT-MN) pada respon imun diperiksa.
Machine Translated by Google
konsentrasi CMC menentukan viskositas larutan pelapis. pengujian (Reagen Bradford, Sigma-Aldrich, Seoul, Korea).
Delapan belas kondisi pelapisan berbeda dilakukan (6 Pelepasan OVA dari C-OVA-MN dilakukan berdasarkan
konsentrasi OVA berbeda [1, 1,5, 2, 2,5, 3, dan 3,5% (b/b)] jumlah total OVA dalam C-MN yang ditentukan oleh
× 3 jumlah pelapis berbeda [2, 3, dan 4]). Jumlah OVA yang pengukuran protein Bradford. Morfologi patch microneedle
dilapisi diukur dan dikonfirmasi dengan metode Bradford. dan patch disk diamati dengan mikroskop elektron
Ketika CT ditambahkan, jumlah OVA menjadi dua kali lipat, pemindaian (SEM, JSM-7001F, JEOL Ltd, Tokyo, Jepang).
dan pelapisan larutan dengan CT dan OVA dilakukan sesuai
dengan kondisi pelapisan yang dipilih melalui percobaan Untuk mengamati distribusi antigen pada microneedles
kondisi pelapisan OVA. Sampel dikeringkan pada suhu 10 dan kulit setelah pemberian, OVA/
°C selama 20 menit [28, 29]. Disk melingkar berlapis dibuat FITC (Thermo Fisher Scientifc, Seoul, Korea) digunakan
dengan metode pelapisan tetes. Dua puluh mikroliter larutan sebagai pengganti OVA. Rumusan dan identitasnya sama
pelapis yang mengandung 1 ÿg OVA, 2 ÿg CT, dan 6 ÿg proses pembuatan cal digunakan untuk menyiapkan OVA/
CMC disiapkan untuk UD dan dikeringkan pada suhu 25 ° Tambalan berlapis FITC. Distribusi OVA/FITC diamati
C selama 30 menit. dengan mikroskop fluoresensi (Eclipse 80i, Nikon, Tokyo,
Jumlah OVA yang dilapisi diukur dengan Bradford Jepang).
Kinerja tusukan bukal dari microneedles perangkat lunak (Gambar J, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, MD,
berlapis USA) [35]. Perubahan distribusi fluoresensi di atas ambang batas tertentu
diamati dan ditampilkan dengan menskalakan nilainya seiring waktu.
Microneedles dilapisi dengan formulasi con Gambar disetel ke nilai minimum yang sama. Perubahan profil intensitas
pewarnaan tripan biru dan CMC menggunakan metode pelapisan celup piksel gambar digambarkan dalam arah horizontal dan vertikal dengan
yang sama. Microneedles berlapis biru tripan ditempatkan pada mukosa menggunakan Gambar J.
bukal babi (CRONEX, Seoul, Korea) dan ditekan dengan kekuatan 5 kg
selama 10 detik. Microneedles juga dilekatkan pada mukosa menggunakan
pita hidrokoloid dan dilepas setelah 5 menit. Jumlah titik biru yang
dihasilkan pada mukosa bukal babi dihitung menggunakan mikroskop Studi vaksinasi in vivo dari tiga patch
optik (Sv-35,× 40, Sometech, Seoul, Korea), dan kinerja tusukan mukosa dan bahan pembantu toksin kolera
dievaluasi dengan membandingkan jumlah titik biru dengan jumlah jarum
mikro Tikus BALB/c betina (Orient Bio, Seongnam, Korea), yang berumur 7–8
minggu, dipelihara dalam kondisi bebas patogen tertentu di fasilitas
[30, 31]. Setelah pemberian, kulit babi dibekukan dengan nitrogen cair percobaan di Sekolah Kedokteran Universitas Yonsei, di mana mereka
dan dipotong menggunakan mikrotom (MR2, RMC Boeckeler, Tucson menerima makanan dan air yang disterilkan ad libitum . Semua percobaan
AZ) untuk mendapatkan potongan penampang. hewan yang dijelaskan telah disetujui oleh Komite Perawatan dan
Distribusi trypan blue pada mukosa diamati dengan mikroskop optik Penggunaan Hewan Institusional dari Fakultas Kedokteran Universitas
(Leica, M125, Jepang). Yonsei (IACUC #2016–0198, Seoul, Korea).
dimasukkan ke dalam mukosa bukal babi dengan kekuatan 50 N, imunisasi. Titer antibodi spesifik antigen ditentukan dengan ELISA.
kemudian distribusi fluoresensi diamati pada panjang gelombang emisi Secara singkat, pelat 96 sumur dilapisi dengan 2 ÿg/ml OVA dalam PBS
488 nm dan panjang gelombang eksitasi 509 nm dengan menggunakan dan diinkubasi semalaman pada suhu 4 °C. Setelah
mikroskop confocal (ECLIPSE TE2000- E, Nikon, Osaka, Jepang) pada
waktu penyisipan 0, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, dan 60 menit [ 34].
Distribusi fluoresensi oleh C-OVA/FITC-D diamati dengan metode yang Tabel 2 Informasi tentang patch
sama. Perubahan intensitas fluoresensi diamati pada dua wilayah: (I) di Tambalan Lokasi Perumusan
dalam mukosa tempat ujung C-OVA/FITC-MN berada dan (II) 100 ÿm di
formulasi
bawah permukaan mukosa tempat C-OVA/
Tip Dasar CMC OVA CT
gambar
Machine Translated by Google
langkah pemblokiran, pengenceran serial koleksi serum dan hasil dan Diskusi
sekresi mukosa ditambahkan dalam rangkap dua dan pelat
diinkubasi selama 2 jam pada suhu 37 ° C. Peroksidase lobak (HRP)- Geometri tambalan
Abs anti-IgG kambing terkonjugasi (Southern Biotech, Birming
ham, AL, USA) ditambahkan ke setiap sumur pada suhu 37 ° C. Seperti ditunjukkan pada Gambar 3 (a), ketebalan epitel mukosa
Untuk pengembangan warna ditambahkan larutan substrat bukal babi yang diamati (659 µm) mendekati ketebalan epitel
tetrametil benzidin (TMB) dan dihentikan dengan menambahkan mukosa bukal manusia [14]. Epitel bukal memiliki sistem
2 N H2SO4. Perkembangan warna diukur pada 450 nm dengan kekebalan yang mencakup subset sel Langerhans (LC) dan sel
microplate reader (BioTek, Winooski, VT, USA). Titer titik akhir dendritik (DC), dan pembuluh darah terletak di bawah epitel
dinyatakan sebagai log2 timbal balik dari pengenceran terakhir, mukosa bukal. LC dan DC berperan dalam mengenali antigen
memberikan kerapatan optik 0,1 lebih besar dari latar belakang pada 450
dan nm.
mempresentasikan antigen ke sel T CD8+, CD4+ atau sel B
Untuk mendeteksi respons imun yang diperantarai sel, uji melalui MHC kelas I dan II [6, 37]. Susunan microneedle memiliki
tempat penyerap imun terkait-enzim (ELISPOT) (Mabtech, 13 microneedle dalam disk melingkar berdiameter 3,5 mm, yang
Cincinnati, OH, USA) dilakukan sesuai dengan instruksi pabrik memfasilitasi akses patch di dalam mulut mouse. Untuk aplikasi
untuk mengukur sel-sel yang mensekresi IFN-ÿ dalam limpa tikus klinis, ukuran susunan yang lebih besar (diameter lebih dari 1
yang diimunisasi . Pelat 96-sumur yang telah dilapisi sebelumnya cm) dimungkinkan [18]. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar
diblokir dengan RPMI 1640 yang ditambah dengan 10% serum 3 (b), untuk C-OVA-MN, tinggi ujung adalah 300 ÿm dan tinggi
janin sapi, dan 5 × 10 sel dari masing-masing kelompok dilapisi langkah adalah 100 ÿm, dengan tinggi total 400 ÿm.
dan distimulasi dengan peptida (OVA257-264, OVA323-339) Ketinggian 400 ÿm sesuai untuk menargetkan epitel bukal
selama 24 jam pada suhu 37 ° C dalam inkubator CO2 5%. Untuk manusia, yang tebalnya 500-800 ÿm [12].
pengembangan warna, substrat peroksidase (TMB) diadopsi, Dalam kasus U-MN, langkah diatur ke ketinggian 100 ÿm
dan sel-sel yang mensekresi IFN-ÿ dihitung dan divisualisasikan untuk mencegah larutan pelapis menyentuh alas selama proses
menggunakan pembaca ELISPOT (Cellular Technology Lim pelapisan celup. Jika ketinggian anak tangga lebih rendah dari
ited, Cleveland, OH, USA). 100 ÿm, maka akan terlapisi dengan formulasi karena gaya
kapiler. Dengan menambahkan 100-
langkah ÿm, formulasi yang mengandung antigen terletak hanya
Metode statistik pada seluruh ujung microneedles. Berbeda dengan microneedles
kulit konvensional, yang hanya dilapisi pada bagian atas ujung
Rata-rata aritmatika dan kesalahan standar rata-rata adalah microneedle, formulasinya dilapisi pada seluruh ujung
dihitung. Uji t Student dua sisi (ÿ = 0,05) dilakukan ketika microneedles untuk mengantarkan antigen ke epitel dari
membandingkan dua kondisi berbeda, dan ANOVA digunakan permukaan mukosa. Karena ketebalan epitel bervariasi
ketika membandingkan beberapa kelompok. Nilai p <0,05 tergantung pada jenis hewan yang digunakan dalam percobaan,
dianggap signifikan secara statistik. pelapisan seluruh ujungnya menjamin kelengkapan vaksin.
Gambar 5 (a) Kinerja penusukan permukaan mukosa: Titik-titik tripan biru dari deretan titik. Kedalaman penetrasi yang diukur adalah sekitar 250 ÿm
pada mukosa menunjukkan bahwa formulasi pelapis berhasil sepenuhnya (skala bar: 100 ÿm). (c) Laju disolusi OVA/FITC dalam PBS, menunjukkan
dihasilkan oleh jarum mikro (batang skala: 1 mm). (b) Penampang mukosa pelepasan lengkap OVA/FITC dalam waktu 3 menit
merupakan gambaran bagian tengah yang dipotong secara vertikal
Machine Translated by Google
Gambar 6 Setelah patch microneedle dan patch disk dilapisi dengan OVA/ Ketika menggunakan C-OVA/FITC-MN dan C-OVA/FITC-D pada mukosa
FITC dilanjutkan dengan pemberian ke dalam mukosa bukal babi, perubahan bukal babi, terjadi perubahan intensitas fluoresensi seiring berjalannya waktu
intensitas fluoresensi pada mukosa diamati dengan mikroskop confocal (a) di tempat pemberian tempelan dan permukaan mukosa. Garis putus-putus
pada lokasi administrasi admin microneedle dan (b) pada permukaan berwarna biru menunjukkan 20 menit, yang merupakan waktu untuk
mukosa pada 0 menit dan 20 menit. memasang patch pada percobaan in vivo. (d) Perubahan profil fluoresensi
Garis putih melambangkan batas kontak antara dasar tempelan dan lapisan dengan intensitas minimum di atas ambang batas tertentu pada mukosa
mukosa. Garis putus-putus merah mewakili area di mana intensitas pendaran babi pada menit ke-0, 5, 15, 30, dan 60
diukur. (c) Setelah adminis
microneedle, yang merupakan pola pelepasan bolus. Oleh karena itu, dapat bekerja sebagai penghambat enzim yang kuat [39]. Sulit bagi
untuk mengantarkan antigen dalam jumlah yang efektif melalui zat dengan berat molekul lebih dari 700 Da untuk menembus
pengiriman transmukosa, patch disk harus dipasang selama beberapa jam.permukaan lendir bukal [39], dan oleh karena itu, studi tentang sifat
Hasil ini menunjukkan bahwa jarum mikro lebih efektif untuk farmakokinetik zat dalam mukosa bukal dengan berat molekul tinggi
memberikan vaksin secara cepat dan tepat ke lingkungan yang kaya tidak mencukupi.
air seperti rongga bukal [35]. Profil fluoresensi dengan intensitas Namun, dalam kasus penelitian penggunaan jarum mikro untuk
minimum ambang batas tertentu ditunjukkan pada Gambar 6d. memasukkan albumin serum sapi ke dalam kulit, sinyal fluoresensi
Wilayah dengan intensitas ambang batas menyebar ke samping dan 19% tetap pada 72 jam [40]. Dengan demikian, OVA dapat dianggap
menurun seiring waktu pada kulit babi ex-vivo. Setelah formulasi tinggal di mukosa untuk waktu yang sama atau lebih pendek
dilarutkan dengan fluoresensi, jumlah bahan fluoresen meningkat dari dibandingkan di lapisan kulit. Ketika microneedles menembus kulit,
ujung ke dasar dan jumlah fluoresensi yang lebih besar terdapat di pemulihan membutuhkan waktu sekitar 2-40 jam, tergantung pada
dekat permukaan mukosa. Bahkan jika intensitas fluoresensi apakah kulit tersumbat atau tidak [41]. Dalam beberapa kasus,
maksimum pada profil menurun seiring berjalannya waktu, wilayah mukosa pulih lebih cepat dibandingkan kulit karena vaskularisasi aktif
fluoresensi dengan intensitas fluoresensi minimum meluas. [42], sehingga diharapkan pemulihan lebih cepat.
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 7a, adhesi mukosa C-OVA D atau antigen MHC kelas II mengantarkan antigen ke sel T CD4+ atau sel B untuk
C-OVA/CT-D selama 20 menit tidak menginduksi respon imun mukosa yang memicu respons imun seluler atau humoral. Diperkirakan bahwa sel T CD8+
efektif. Pengiriman OVA menggunakan respon imun spesifik antigen yang dan CD4+ yang distimulasi oleh MHC kelas I dan II akan diaktifkan dan
diinduksi C-OVA MN dibandingkan dengan C-OVA-D (Gambar 7b), dan hasil melepaskan sitokin, dan sel yang mensekresi gamma IFN diamati menggunakan
ini menunjukkan bahwa patch microneedle adalah metode pengiriman yang uji ELIS POT (Gambar 7b). Terlihat dari hasil ELISPOT, vaksinasi bukal
efisien untuk vaksinasi bukal. Perekatan patch disk pada permukaan mukosa dengan C-MN-coated OVA plus CT (C-OVA/CT-MN) dapat menginduksi respon
selama 20 menit tidak menghasilkan cukup anti gen dengan berat molekul imun seluler yang lebih besar dibandingkan dengan respon yang dihasilkan
tinggi untuk menginduksi imunogenisitas. oleh kelompok OVA only (C-OVA). -M N).
selama 20 menit. Ketika bahan pembantu CT digunakan Ketersediaan data Data tersedia berdasarkan permintaan dari penulis.
11. Ma Y, Tao W, Krebs SJ, Sutton WF, Haigwood NL, Gill HS.
Pemberian vaksin ke rongga mulut menggunakan mikroneedle berlapis
Pendanaan Pekerjaan ini didukung oleh Program Pengembangan Teknologi
menginduksi imunitas sistemik dan mukosa. Res Farmasi. 2014;31(9):2393–
Strategis Industri (10067809: Pengembangan vaksin untuk formulasi dan vaksin
403.
yang nyaman bagi pasien), yang didanai oleh Kementerian Perdagangan, Industri
12. Shojaei AH. Mukosa bukal sebagai rute pemberian obat sistemik: tinjauan. J
dan Energi (MOTIE, Korea Selatan), dan oleh Korea Proyek Litbang Teknologi
Farmasi Ilmu Farmasi. 1998;1(1):15–30.
Kesehatan melalui Korea Health Industry Development Institute (KHIDI), yang
13. Jahan N, Archie SR, Shoyaib AA, Kabir N, Cheung K.
didanai oleh Kementerian Kesehatan dan Kesejahteraan, Republik Korea
Pendekatan terkini untuk pemberian vaksin dosis padat. Sains Farmasi.
(HI15C2971, HI18C0590).
2019;87(4):27.
Machine Translated by Google
14. Di Stasio D, Lauritano D, Iquebal H, Romano A, Gentile E, Lucchese A. 28. Jeong HR, Jun H, Cha HR, Lee JM, Park JH. Microneedles berlapis aman
Pengukuran ketebalan epitel mulut dengan tomografi koherensi optik. dengan berkurangnya kejadian tusukan setelah pemberian. mesin mikro.
Diagnostik. 2019;9(3):90. 2020;11(8):710.
15. Uddin MN, Allon A, Roni MA, Kouzi S. Gambaran umum dan potensi masa 29. Shim DH, Nguyen TT, Park PG, Kim MJ, Park BW, Jeong HR, dkk.
depan dari lapisan bukal cepat larut sebagai sistem penghantaran obat Pengembangan jarum mikro berlapis A toksin botulinum untuk mengobati
untuk vaksin. J Farmasi Ilmu Farmasi. 2019;22:388–406. hiperhidrosis palmar. Mol Farmasi. 2019.
16. Kang NW, Kim S, Lee JY, Kim KT, Choi Y, Oh Y dkk. Microneedles untuk 30. Kochhar JS, Soon WJ, Choi J, Zou S, Kang L. Pengaruh geometri micronee
pengiriman obat: kemajuan terkini dalam bahan dan geometri untuk studi dle dan substrat pendukung pada penetrasi susunan microneedle ke dalam
praklinis dan klinis. Pendapat Ahli Pengiriman Obat. 2020. kulit. J Farmasi Sci. 2013;102(11):4100–8.
17. Nguyen TT, Oh Y, Kim Y, Shin Y, Baek SK, Park JH. Kemajuan dalam 31. Lee WJ, Han MR, Kim JS, Park JH. Sistem microneedle pelarutan yang dapat
microneedle array patch (MAP) untuk pengiriman vaksin. Imun Vaksin Hum. disobek untuk mempersingkat waktu aplikasi. Pendapat Ahli Pengiriman
2020:1–12. Obat. 2019;16(3):199–206.
18. Seon-Woo HS, Kim HJ, Roh JY, Park JH. Melarutkan sistem jarum mikro 32. Na YG, Kim M, Han M, Huh HW, Kim JS, Kim JC, dkk. Karakterisasi antigen
untuk pengiriman triamcinolone acetonide ke mukosa mulut untuk mengobati permukaan hepatitis B yang memuat mikroneedle berbasis asam polilaktat
stomatitis aphthous. Makromol Res. 2019;27(3):282–9. dan profil keamanan kulitnya. Farmasi. 2020;12(6):531.
19. Li Z, Zhang L, Sun W, Ding Q, Hou Y, Xu Y. Archaeosomes dengan antigen
yang dienkapsulasi untuk pemberian vaksin oral. Vaksin. 2011;29(32):5260– 33. Park SC, Kim MJ, Baek SK, Park JH, Choi SO. Jarum mikro polimer berlapis
6. bentuk semprot untuk penghantaran obat bifasik terkontrol.
20. Nordly P, Agger EM, Andersen P, Nielsen HM, Foged C. Penggabungan lipid Polimer. 2019;11(2):369.
monofosforil agonis TLR4 ke dalam bilayer liposom DDA/TDB: karakterisasi 34. Park JH, Kim CB, Lee HJ, Roh JY, Lee JM, Kim HJ dkk. Pengembangan dan
fisiko-kimia dan induksi respons sel T CD8+ in vivo . Res Farmasi. studi klinis penggunaan radiasi infra merah untuk mempercepat laju
2011;28(3):553–62. disolusi microneedle array patch (MAP).
Obat Memberikan Terjemahan Res. 2020:1–10.
21. Cupang DK, Aldwell FE, Beagley KW. Imunisasi oral dengan bahan pembantu 35. Kim DS, Choi JT, Kim CB, Shin YR, Park PG, Kim H, dkk.
berbasis lipid baru melindungi terhadap infeksi Chlamydia genital. Vaksin. Microneedle array patch (MAP) terdiri dari nanopartikel asam hialu ronik
2010;28(7):1668–72. yang berikatan silang untuk kemampuan proses dan pelepasan berkelanjutan.
22. Wang T, Zhen Y, Ma X, Wei B, Li S, Wang N. Liposom kationik yang Res Farmasi. 2020;37(3):50.
digabungkan dengan mannosilasi dan lipid A yang membentuk susunan 36. Wu RQ, Zhang DF, Tu E, Chen QM, Chen W. Sistem kekebalan mukosa di
jarum mikro sebagai vaksin HBV mukosa mulut yang efektif yang dapat rongga mulut—sebuah orkestra keanekaragaman sel T.
diterapkan dalam rantai suhu terkontrol. Koloid Surf B. 2015;126:520–30. Ilmu Lisan Int J. 2014;6(3):125–32.
23. Çuburu N, Kweon MN, Hervouet C, Cha HR, Pang YYS, Holmgren J, dkk. 37. Jeong HR, Bae JY, Park JH, Baek SK, Kim G, Park MS, dkk.
Imunisasi sublingual dengan antigen yang tidak bereplikasi menginduksi sel Studi praklinis vaksin bivalen influenza yang diberikan dengan susunan
pembentuk antibodi dan sel T sitotoksik pada mukosa saluran genital wanita jarum mikro dua kompartemen. J Rilis Kontrol. 2020.
dan melindungi terhadap infeksi virus papiloma genital. J Imunol. 38. Bhati R, Nagrajan RK. Tinjauan rinci tentang sistem penghantaran obat
2009;183(12):7851–9. mukosa mulut. Int J Pharm Sci Res. 2012;3(3):659.
24. Gómez-Segura L, Parra A, Calpena-Campmany AC, Gimeno Á, Gómez de 39. Singh R, Singh S, Lillard JW. Teknologi masa lalu, sekarang, dan masa
Aranda I, Boix-Montañes A. Permeasi ex vivo carprofen yang dikendarai depan untuk pengiriman protein terapeutik secara oral. J Farmasi Sci.
oleh nanopartikel PLGA melalui selaput lendir babi dan jaringan mata. 2008;97(7):2497–523.
bahan nano. 2020;10(2):355. 40. Kirkby M, Hutton AR, Donnelly RF. Microneedle memediasi pengiriman
transdermal protein, peptida dan antibodi berdasarkan apeutik: status saat
25. Thirion-Delalande C, Gervais F, Fisch C, Cuine J, Baron-Bodo V, Moingeon ini dan pertimbangan masa depan. Res Farmasi. 2020;37:1–18.
P, dkk. Analisis komparatif mukosa mulut dari hewan pengerat dan non-
hewan pengerat: penerapan evaluasi nonklinis produk imunoterapi 41. Waghule T, Singhvi G, Dubey SK, Pandey MM, Gupta G, Singh M, dkk.
sublingual. PLoS SATU. 2017;12(9):e0183398. Microneedles: pendekatan cerdas dan peningkatan potensi sistem
penghantaran obat transdermal. Apoteker Biomed. 2019;109:1249–58.
26. Franz-Montan M, Serpe L, Martinelli CCM, da Silva CB, dos Santos CP,
Novaes PD, dkk. Evaluasi lokasi mukosa mulut babi yang berbeda sebagai 42. Wong JW, Gallant-Behm C, Wiebe C, Mak K, Hart DA, Larjava H, dkk.
model penghalang permeabilitas untuk studi permeasi obat. Ilmu Farmasi Penyembuhan luka pada mukosa mulut menghasilkan berkurangnya
Eur J. 2016;81:52–9. pembentukan bekas luka dibandingkan dengan kulit: bukti dari model babi
27. Kondo M, Yamato M, Takagi R, Murakami D, Namiki H, Okano T. Potensi Duroc merah dan manusia. Regen Perbaikan Luka. 2009;17(5):717–29.
proliferasi sel epitel mukosa mulut yang berbeda secara signifikan antara
enam spesies hewan. J Biomed Mater Res A. 2014;102(6):1829–37. Catatan Penerbit Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim
yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.