Professional Documents
Culture Documents
Melatonina Wielofunkcyjna Cząsteczk
Melatonina Wielofunkcyjna Cząsteczk
LiB - limfocyty B
LiT - limfocyty T
LPS - lipopolisacharyd
MIIO - endogenne opioidy indukowane przez melatoninę
Mo - monocyty
mtPTP - por w błonie mitochondrialnej
N - granulocyty obojętnochłonne (neutrofile)
NA - noradrenalia
NF-κB - czynnik transkrypcyjny
NK - komórki (ang. Natural Killer) – naturalni zabójcy
nNOS - mózgowa syntaza tlenku azotu
NO - tlenek azotu
NPY - neuropeptyd Y
OUN - ośrodkowy układ nerwowy,
PACAP - peptyd aktywujący cyklazę adenylową przysadki
PBMC - komórki jednojądrzaste krwi obwodowej
PET - pozytonowa tomografia emisyjna
PGE2 - prostaglandyna E2
PHA - fitohemaglutynina
PKA - kinaza białkowa A
PKC - kinaza białkowa C
PVN - jądra przykomorowe podwzgórza
P2Y1 - receptor purynergiczny
RHT - szlak siatkówkowo-podwzgórzowy
ROR, RZR - jądrowe receptory sieroce
ROS - wolne rodniki tlenowe
SCN - jądra nadskrzyżowaniowe podwzgórza
T - tymocyty
TGF-β - transformujący czynnik wzrostu β
Th1 - limfocyty T zaangażowane w odpowiedz immunologiczną typu Th1
TNF-α, - czynnik nekrozy nowotworów
VIP - wazoaktywny peptyd jelitowy
5-HT - serotonina
Krystyna Skwarło-Sońta, Paweł Majewski 19
Wstęp
Fig. 1. Information pathway from the retina to the pineal gland (A) and its effect on the
melatonin biosynthesis in mammals (B). SCN – suprahiasmaticus nucleus, RHT – retino-
hypothalamic tract, PVN – paraventricular nucleus, SCG – superior cervical ganglion,
NA – noradrenaline, TPH1 – tryptophan hydroxylase 1, AADC – aromatic amino acid
decarboxylase, AA-NAT – Arylalkilamine-N-Acetyltransferase, HIOMT – hydroxy-
indole-O-methyl transferase, AC – adenyl cyclase, α1 i β1 – adrenergic receptors,
P2Y1 - purinergic receptor.
Krystyna Skwarło-Sońta, Paweł Majewski 23
bywa ogromna, od 10 do ok. 4000 ng/g suchej masy. Jest znamienne, że te zioła,
które w tradycyjnej medycynie chińskiej stosowano jako skutecznie opóźniające
proces starzenia i w leczeniu chorób związanych z powstawaniem wolnych
rodników, odznaczają się znaczną zawartością MEL [12]. Chroni ona przede
wszystkim same rośliny przed uszkodzeniami oksydacyjnymi i niekorzystnymi
czynnikami środowiskowymi, może także pełnić podobną funkcję u spoży-
wających je osób. Z kolei MEL znajdująca się w nasionach przypuszczalnie
dostarcza ochrony zarodkowi, pozostającemu w bardziej lub mniej suchym
środowisku, w którym enzymy antyoksydacyjne nie mogą skutecznie działać ani
podlegać aktywacji. Dlatego ważna staje się rola niewielkiej cząsteczki MEL
jako skutecznego antyoksydanta, co znajduje potwierdzenie w fakcie
wykrywania wysokiej zawartości MEL także w ziołach oraz innych roślinach
regionu alpejskiego i śródziemnomorskiego. Rośliny te, narażone na skrajne
temperatury i promieniowanie UV o znacznej intensywności, mogą wykorzy-
stywać właściwości antyoksydacyjne MEL do ochrony przed uszkodzeniami
wywołanymi przez te czynniki. Podobnie jak zioła używane w medycynie
chińskiej, znajdują także zastosowanie w medycynie niekonwencjonalnej [15].
U kręgowców głównym miejscem syntezy MEL jest szyszynka, ale jako
pochodna innej wszechobecnej cząsteczki, serotoniny (5-HT), powstaje również
w innych narządach i komórkach, takich jak: siatkówka, szpik kostny, przewód
pokarmowy, skóra, płytki krwi czy limfocyty [16-21]. O ile jednak synteza
i wydzielanie MEL przez szyszynkę są zsynchronizowane z cyklami światła
i ciemności, a jej rytm znika po pinealektomii, to synteza pozaszyszynkowa
może mieć charakter konstytutywny lub indukowany i nie przyczynia się do
kształtowania mierzonego w krwi rytmu dobowego. Oznacza to, że ta część
MEL nie służy zwierzęciu jako chemiczny sygnał ciemności, bowiem do
synchronizacji rytmu dobowego wielu procesów w organizmie najwyraźniej
wystarczają działające drogą endokrynową te stosunkowo niewielkie jej ilości,
które produkuje szyszynka. Natomiast MEL pochodzenia pozaszyszynkowego
jest odpowiedzialna za, bardzo znaczny niekiedy, lokalny wzrost stężenia
i działa „na miejscu” (intra-, auto- i parakrynowo) jako lokalny przeciw-
Krystyna Skwarło-Sońta, Paweł Majewski 27
Ryc. 2. Kształtowanie się rytmu dobowego MEL u ludzi w okresie niemowlęcym (A)
i jego zmiany związane z wiekiem (B). Rytm dobowy wyrażony jest jako nocno/dzienny
stosunek (względny poziom) zawartości metabolitu 6-sulfatoksy-melatoniny (aMT6S)
w moczu niemowląt (A) i względne stężenie MEL w osoczu (B) dzieci i osób dorosłych.
Fig. 2. Development of the circadian rhythm of MEL in humans: during infancy (A) and
subsequent age-related changes in adolescents and adults (B). Rhythmical changes are
expressed as nocturnal/diurnal ratio (relative increase) of the 6-sulfatoxymelatonin
(aMT6S) content in urine (A) and relative serum MEL concentration (B).
Krystyna Skwarło-Sońta, Paweł Majewski 29
osób nocny poziom MEL jest bardzo niski lub nawet niewykrywalny, ale nie
stwierdza się u nich tego konsekwencji w postaci zaburzeń rytmu dobowego czy
podatności na choroby.
Krążąca w krwi MEL jest związana głównie z albuminami (70%),
w mniejszym stopniu z orosomukoidem, kwaśną glikoproteiną osocza,
wyspecjalizowaną w funkcjach transportowych, głównie w wiązaniu metali
(Fe3+, Cu2+) i ich aktywnym transporcie przez błony [8]. Z krwi MEL łatwo
przenika do wszystkich tkanek, również do mózgu. Bez przeszkód przekracza
barierę krew-mózg, a badania pozytonową tomografią emisyjną (PET) wykazują
jej maksymalny poziom w mózgu już po 6-8 minutach od jej podania (C11MEL).
Tam także jest przekształcana w AFMK, zachowującą właściwość zmiatania
wolnych rodników. Wspomniany już katabolizm MEL, usuwający z krążenia
większość jej zawartości, zachodzi w wątrobie (hydroksylacja, sulfonowanie
i sprzęganie z kwasem glukuronowym), a tylko 1% MEL przechodzi do moczu
w formie niezmienionej [13]. Ocena poziomu wydalanej z moczem aMT6S,
zgodnego z profilem MEL osoczowej, może służyć jako dobry sposób oceny
funkcjonowania szyszynki. Metoda ta przydatna jest zwłaszcza u dzieci czy
osób przebywających w warunkach trudnych do prowadzenia badań
laboratoryjnych, np. u polarników, załóg statków kosmicznych czy łodzi
podwodnych. Zaburzenia rytmu dobowego funkcji szyszynki, objawiające się
opóźnieniem nocnego szczytu i podwyższeniem dziennego poziomu MEL,
obserwuje się u pacjentów z marskością wątroby, zaś niewydolność nerek
jest związana z wyższymi wartościami dziennymi MEL w krwi i aMT6S
w moczu [8].
Krystyna Skwarło-Sońta, Paweł Majewski 31
Fig. 3. Mechanisms involved in the MEL signal transduction and some physiological
effects exerted by MEL. Abbreviations used are explained in the text. Scheme based
partially on [12].
32 Melatonina u ssaków, funkcje i mechanizm działania
Table 1. melatoniny action in target cells and mechanisms involved in its signal
transduction.
Funkcje melatoniny
Fig. 4. Main effects exerted by MEL in the immune system: EC – thymic epithelial cells,
N – neutrophil, NK – natural killer cells, LiT – lymphocyte T, LiB – lymphocyte B,
Mo – monocyte,Th1 - lymphocyte involved in Th1 mediated immune response,
ADCC - antibody dependent cytotoxicity, GM-CFU – precursors of the myeloid cells,
+/- stimulation/inhibition. Additional explanations in the text.
Scheme based partially on [36].
46 Melatonina u ssaków, funkcje i mechanizm działania
Podsumowanie
PIŚMIENNICTWO
21. Slominski A, Fischer TW, Zmijewski MA, Wortsman J, Semak I, Zbytek B i wsp.
On the role of melatonin in skin physiology and pathology. Endocrine. 2005;
27:137-148.
22. Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ. One molecule, many
derivatives: A never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and
nitrogen species? J Pineal Res. 2007; 42:28-42.
23. Bubenik GA. Gastrointestinal melatonin – 30 years of research. W: Experimental
endocrinology and reproductive biology. Haldar C, Singaravel M, Pandi-Perumal
SR, Cardinali DP (red.), Science Publishers, Enfield, NH, USA, 2008:17-35.
24. Pontes GH, Cardoso EC, Carneiro-Sampaio MMS, Markus RP. Injury switches
melatonin production source from endocrine (pineal) to paracrine (phagocytes) -
melatonin in human colostrums and colostrums phagocytes. J Pineal Res. 2006;
41:136-141.
25. Karasek M, Winczyk K. Melatonin in humans. J Physiol Pharmacol. 2006: 57
(Suppl 5):19-39.
26. Karasek M. Does melatonin play a role in aging processes? J Physiol Pharmacol.
2007: 58 (Suppl 6):105-113.
27. Dubocovich ML, Markowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in
mammals. Endocrine. 2005; 27:101-110.
28. Becker-Andre M, Wiesenberg I, Schaeren-Wiemers N, Andre E, Missbach M,
Sauart JH i wsp. Pineal gland hormone melatonin binds and activates an orphan
of the nuclear receptor superfamily. J Biol Chem. 1994; 269:28531-28534.
29. Benitez-King G. Melatonin as cytoskeletal modulator: implications for cell
physiology and disease. J Pineal Res. 2006; 40:1-9.
30. 30 Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Direct inhibition of the
mitochondria permeability transition pore: a possible mechanism responsible for
anti-apoptotic effects of melatonin. FASEB J. 2004; express article 10.1096/fj.03-
1031fje.
31. Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Flores LJ, Czarnocki Z. Review: Melatonin and its
metabolites: new finding regarding their production and their radical scavenging
actions. Acta Biochim Pol. 2007; 54:1-9.
32. Nosjean O, Ferro M, Coge F, Beauverger P, Henlin JM, Lefoulon F i wsp.
Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinine reductase 2. J Biol
Chem. 2000; 275:31311-31317.
Krystyna Skwarło-Sońta, Paweł Majewski 53
33. Boutin JA, Audinot V, Ferry G, Delagrange P. Molecular tools to study melatonin
pathways and actions. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26:412-419.
34. Turjanski AG, Estrin DA, Rosenstein RE, McCormick JE, Martin SR, Pastore A
i wsp. NMR and molecular dynamic studies of the interaction of melatonin with
calmodulin. Protein Sci. 2004; 13:2925-2938.
35. Macias M, Escames G, Leon J, Coto A, Sbihi Y, Osuna A i wsp. Calreticulin-
melatonin. An unexpected relationship. Eur J Biochem. 2003; 270:832-840.
36. Guerrero JM, Reiter RJ. Melatonin-immune system relationships. Curr Topic Med
Chem. 2002; 2:167-179.
37. Steinhilber D, Brungs M, Werz O, Wiesenberg I, Danielsson C, Kalen JP i wsp.
The nuclear receptor for melatonin represses 5-lipoxygenase gene expression in
human B lymphocytes. J Biol Chem. 1995; 270:7037-7040.
38. Lardone PJ, Carillo-Vico A, Molinero P, Rubio A, Guerrero JM. A novel interplay
between membrane and nuclear melatonin receptors in human lymphocytes:
significance in IL-2 production. Cell Mol Life Sci. 2009; 66:516-525.
39. Naji L, Carillo-Vico A, Guerrero JM, Calvo JR. Expression of membrane and
nuclear melatonin receptors in mouse peripheral organs. Life Sci. 2004; 74:2227-
2236.
40. Challet E. Minireview: Entrainment of the suprachiasmatic clockwork in diurnal
and nocturnal mammals. Endocrinology. 2007; 148:5648-5655.
41. Reiter RJ. The melatonin rhythm: both a clock and a calendar. Experientia. 1993;
49:654-664.
42. Lincoln GA, Anderson H, Loudon A. Review: Clock genes in calendar cell as the
basis of annual timekeeping in mammals – a unifying hypothesis. J Endocrinol.
2003; 179:1-13.
43. Misztal T, Romanowicz K. Effective stimulation of daily LH secretion by
the combined treatment with melatonin and naloxone in luteal-phase ewes. Acta
Neurobiol Exp. 2005; 65: 1-9.
44. Zawilska JB, Skene DJ, Arendt J. Review: Physiology and pharmacology of
melatonin in relation to biological rhythms. Pharmacol Reports. 2009; 61:383-410.
45. Stevens RG, Blask DE, Brainard GC, Hansen J, Lockley SW, Provencio I i wsp.
Meeting report: The role of environmental lighting and circadian disruption
in cancer and other diseases. Environ Health Perspect. 2007; 115:1357-1362.
46. Winczyk K, Fuss-Chmielewska J, Lawnicka H, Pawlikowski M, Karasek M.
Luzindole but not 4-phenyl-2-propionamidotetralin (4P-PDOT) diminishes the
54 Melatonina u ssaków, funkcje i mechanizm działania
60. Markus RP, Ferreira ZS, Fernandes PACM, Cecon E. The immune-pineal axis:
A shuttle between endocrine and paracrine melatonin sources. Neuroimmuno-
modulation. 2007; 14:126-133.
61. Cuoto-Moraes R, Palermo-Neto J, Markus RP. The immune-pineal axis. Stress as a
modulator of pineal gland function. Neuroimmunomodulation: Ann NY Acad Sci.
2009; 1153:193-202.
62. Fernandes PACM, Cecon E, Markus RP, Ferreira ZS. Effect of TNF-α on the
melatonin synthetic pathway in the rat pineal gland: basis for a “feedback” of the
immune response on cardiac timing. J Pineal Res. 2006; 41:344-350.
63. Ferreira ZS, Fernandes PACM, Duma D, Assreuy J, Avellar MCW, Markus RP.
Corticosterone modulates noradrenaline-induced melatonin synthesis through
inhibition of nuclear factor κB. J Pineal Res. 2005; 38:182-188.