Adelaïde van den Haute

Epidemiologie
Deel 1: Wat is epidemiologie?
Definitie
Epidemiologie is de studie van de frequentie en de verdeling van ziekte (gezondheid) bij menselijke
populaties, en van de factoren die deze verdeling beïnvloeden of determineren (determinanten), en de
toepassing van deze studie tot controle van gezondheidsproblemen.

The study of the distribution and determinants of health-related states or events in specified
populations and the application of this study to control of health problems.

Basisconcept
Verdeling ziekte/gezondheid is niet te wijten aan toeval (ad random), maar te wijten aan:
 Predisponerende of beschermende factoren; persoonkarakteristieken (geslacht, leeftijd,
genetisch,…), omgeving (fysisch, biologisch, psychosociaal) (meestal interactie tussen beide)
 Intensiteit van blootstelling aan determinanten

Preventie
Identificeren van hoge risico groepen in de populatie:
- Preventieve acties bij die dat het meeste nodig hebben
- Opsporen van risicofactoren: modifieerbaar en niet modifieerbaar

Type preventie Definitie Voorbeeld

Primaire Preventing the initial
development of a disease
Secundaire Early detection of existing
(preklinische fase van de ziekte) disease to reduce severity and
complications
Tertiaire Reducing impact of a disease
Immunisatie, verminderen van
blootstelling aan risico factor
Screening voor kanker
Rehabilitatie voor CVA

2 manieren:
- Population based approach (public health approach): preventie voor hele populatie. Niet te duur
en niet invasief.
- High risk approach: preventie voor hoge risico groepen. Duurder en invasief.

Klinisch
In de klinische praktijk hanteert de arts populatie-based kansmodellen in de beoordeling van de patiënt
- Diagnose van de ziekte is gebaseerd op correlatie van symptomen met pathologische gegevens
- Prognose is gebaseerd op vroegere ervaringen van patiënten met zelfde ziekte
- Therapie is gebaseerd op empirische studies over de werking van de therapie
 De diagnose, prognose (verdere verloop) en therapie zijn allemaal populatie gebaseerd.

Benadering
- Beschrijvende epidemiologie: zorgvuldig beschrijven, vaststellen van (verschillen in) frequentie
en spreiding van ziekten/sterven/gezondheid in een populatie
- Analytische epidemiologie:
 Nagaan of er een associatie/verband bestaat tussen blootstelling aan factor en/of
eigenschap van een persoon en ontwikkeling van de ziekte
 Zijn er ernstige aanwijzingen dat dit verband causaal is?
Van belang voor:
Adelaïde van den Haute

- Identificeren/opvolgen van gezondheidsproblemen populatie/volksgezondheid

- Gezondheidszorg
- Inzicht in etiologie (oorzaak), mechanisme, verloop van de ziekte
- Diagnose, behandeling en prognose
- Preventie (dankzij het kennen van de ‘risc factors’ van de ziekte)

Veranderende patronen maatschappelijke gezondheidsproblemen: morbiditeitstransitie. De ziekten

waaraan mensen nu sterven zijn helemaal anders als vroeger. Vroeger waren het infecties maar door de
industrialisatie zijn het nu ziekten als hartproblemen, kanker in CVA.

Observatie naar preventie

Philipp Semmelweis: childbed fever in het midden van de 19de eeuw. De dokters en studenten namen
de infectie mee van de autopsie zaal naar de patiënten in het eerste ziekenhuis. In het tweede was er
geen autopsiezaal en er stierven minder dan 50% van de vrouwen tov. het eerste ziekenhuis. Er werd
een plan opgesteld voor het wassen van handen voordat men naar de patiënten ging.

Edward Jenner: smallpox in het midden van de 18de eeuw. Ervoor gebruikten ze variolation: mensen die
gezond zijn krijgen bestanddelen van mensen dat de ziekte hadden. Als ze overleefden waren ze
natuurlijk immuun geworden. Hierna zocht Jenner een veiligere manier en hij vond dat melkmeiden die
cowpox hadden overleefd, nooit de smallpox kregen.

John Snow: Cholera in het midden van de 19de eeuw. Sommige mensen dachten dat de oorzaak van de
ziekte een wolk was en dat hierdoor mensen die lager woonden veel meer stierven. Snow vond dat de
oorzaak het water was en dat mensen die water namen van de rivier veel meer stierven als die dat
water namen van een punt dat hoger lag.

Doelstellingen van epidemiologie

- Beschrijven maatschappelijke gezondheid, “burden of disease”
- Inzicht in etiologie: oorzaken, risicofactoren (basis van preventie)
- Inzicht in natuurlijk verloop en prognose van de ziekte
- Inschatten van individuele ziektekans
- Inzicht in de normale waarden van klinische metingen (gezonde populatie)
- Evaluatie van preventie, behandeling, revalidatie, levenseindezorg en GzhZorg-beleid
Adelaïde van den Haute

Deel 2: Spreiding van de ziekte

Oorzaken
Een ziekte ontstaat door interactie tussen verschillende componenten:
- Host: gastheer. Individuele gevoeligheid (genetisch, voeding, immunologische toestand,
ervaring,…)
- Agent. Biologisch (bacterie), chemisch (roken), fysisch (radiatie) of nutritioneel.
- Omgeving. Temperatuur, hoogte, water, voeding, radiatie, geluid,…
- Vector of vehicle: Directe of indirecte overdracht (mug,…)
= epidemiologische triade

Transmissie modes
- Direct:
 Person-to-person contact
- Indirect:
 Common vehicle (gecontamineerde lucht of waterbron):
 Single exposure
 Multiple exposures
 Continuous exposures
 Vector (mug)

Endemie, epidemie en pandemie

- Endemie: gewoonlijke aanwezigheid van een ziekte in een bepaald gebied, zonder uitgesproken
pieken of dalen.
- Epidemie: snelle toename van lijders aan bepaalde ziekte in een bepaald gebied, groter dan
verwacht (gevolgd door relatief snelle afname ervan) (‘interocular test’).
- Pandemie: een epidemie over de hele wereld verspreid.
Adelaïde van den Haute

Deel 3: meten van: gezondheid/ziekte en sterfte

Voorkomen van ziekte (morbiditeit) zowel als sterfte (mortaliteit)

Progressie van gezondheid en ziekte

Gezond, symptomen, zoeken zorg, diagnose, behandeling, genezing/controle/dood
Databronnen: interview patiënt, gegevens van artsen, gegevens van ziekenhuizen

Meten
- Variabele= kenmerk dat kan variëren (wat men meet)
 Kwalitatief kenmerk (haarkleur, bloedgroep, ziek/gezond)
 Nominale variabele: enkel classificatie
 Ordinale variabele: classificatie + rangorde
 Kwantitatief kenmerk (bloeddruk, lengte,… = getal)
 Interval variabele: classificatie + ordenen + rekenkundige bewerkingen (discrete
variabele)
 Ratio variabele: idem + absoluut nulpunt (continue variabelen)
- Waarneming van kenmerk =meting (bij wie men meet)
- Vaak worden resultaten gedichotomiseerd (slechts 2 waarden mogelijk)

Epidemiologische breuk

T :mensen met een kenmerk =Z

N : h ele groep=Z +niet Z

Basis terminologie
- Absolute nummers (aantallen): 10 mensen ziek, 200 mensen in totaal
- Proporties (fractie): 10/200= 0.05= 5% ziek (= verhouding waarbij T een deel is van N)
- Ratio = verhouding van 2 variabelen die in contrast staan (vaak uitgedrukt per 1 of 100)
 Sex-ratio: 1/3 (man/vrouw)
 Afhankelijkheidsratio: (#(0-19j) + #(>65j)) / #(20-64j)
- Rate= snelheid waarmee iets optreedt
 In tijdseenheid (dag, week, maand,..)
 T: #gebeurtenissen/waarnemingen
 T en N zelfde periode
 Vaak in aantallen per persoonsjaren
 Vb: mortaliteit en morbiditeit
- Risk (risico)= kans op gebeurtenis in bepaalde tijd
 Tijdseenheid
 T: #gebeurtenissen/waarnemingen
 N: bevolking at risk (begin populatie)
 T en N zelfde periode
 Eigenlijk proportie (van 0%-100%)
 Cumulatief risico
- Odds= verhouding tussen elkaar uitsluitende gebeurtenissen
 Verhouding van de kans dat een paard zal winnen tot de kans dat het zal verliezen
 Winnen/verliezen (Pw/1-Pw)
Adelaïde van den Haute

A) morbiditeit
= meten van ziekte

Maten:
a) incidentie:
Aantal ziekten die beginnen (of aantal personen die ziek worden) tijdens een gegeven periode in een
welomschreven populatie at risk.
Frequentie of voorkomen van een aandoening of gebeurtenis.
Incidentie= aantal nieuwe gevallen
- Incidence rate:

¿ nieuwe ziektegevallen∈een bepaalde populatie gedurende een bepaaldetijdsperiode

'
¿ personen∈die popula tie ' at ris k voo r ontwikkelenvan de ziekte gedurende die periode

 Maat voor ontwikkelingssnelheid van aandoening

 Per 1000 of 10000 of persoonsjaren
 N personen over ganse periode gevolgd: cumulatieve incidentie/risico
- Incidence density:

¿ nieuwe ziektege vallen∈bepaalde populatie gedurende een bepaaldetijdsperiode '

' person−tim e ¿
TOT ¿

 Personen worden allemaal niet even lang gevolgd: loss to follow up, dood,…
 Person-time in persoonsjaren of maanden
 Maat voor de densiteit waarmee een aandoening voorkomt (“hazard rate”)
 Meestal per 1000 persoonsjaren
- Cumulatieve incidentie

¿ nieuwe ziektegevallen∈gevolgde populatie gedurende bepaalde periode

'
¿ personen∈die populatie ' at ris k voor het ontwikkelen van de ziekte (vaak bij begin periode)

 Cohort
 Uitgedrukt in % (i.p.v. / 100.000)
 (individuele) risico maat (versus rate: snelheid van optreden)
- Cumulatief risico
 Risico dat een individu de beschouwde ziekte ontwikkelt gedurende een zekere
levensperiode indien geen andere doodsoorzaken een invloed zouden hebben.
 Berekening zoals cumulatieve incidentie
- Proportionele incidentierate

¿ patiënten met bepaalde ziekte

patiënten ¿
TOT ¿

 Zelfde tijdsperiode T en N
 In % (varieert i.f.v. voorkomen van andere ziekte ( alle ziekten= 100%)
 Populatie at risk niet vereist of niet gekend
b) attack rate
Adelaïde van den Haute

¿ blootgestelde mensen dat ziek wordt

¿ blootgestelde mensen
 Acute aandoeningen die optreden enkele uren/dagen na blootstelling
 Tijdsinterval afhankelijk van blootstelling
 Geen rate maar een proportie (0-100%)
c) prevalentie:

¿ ziektegevallen∈een bepaalde populatie op een bepaald moment

personen∈de populatie op dat moment ¿
TOT ¿
 Dwarsdoorsnede
 Proportie van bevolking die op dat moment ziek is of een aandoening heeft
 Geen tijdsperiode dus geen risico maat (omdat de duur van de ziekte van de mensen niet
gekend is!!!)
 Per 1000 of proportie (%)
 Maat voor “burden of disease”, planning gezondheidsvoorzieningen
- Point prevalence= op een bepaald moment
- Period prevalence= hoeveel mensen de ziekte gedurende een bepaalde periode hadden
d) specifieke incidentie rates
e) verband incidentie en prevalentie
 Prevalentie= incidentie x duur (enkel in een steady state situatie)
 We kunnen met het aantal zieke mensen in verschillende landen niet concluderen dat er een
hoger risico is in een van de landen. Dit komt omdat het kan dat de prevalentie er wel hoger ligt
maar door economische redenen de mensen die er wonen meer naar de dokter kunnen gaan als
in het ander land en dat ze daardoor veel langer overleven.
 Paradox:
 Ziekte wordt gecontroleerd, niet genezen (insuline houdt mensen met diabetes
levend)  prevalentie ↑
 Betere diagnose middelen, screening (meer mensen gedetecteerd) 
prevalentie en incidentie ↑
 Hoe prevalentie laten stijgen? Door het aantal patiënten te verhogen en dus de incidentie te
doen stijgen.
Hoe prevalentie laten dalen? Door dood of genezen.
f) problemen
- Met T en N bij incidentie en prevalentie
 Teller: definiëren wie ziekte heeft (een specifieke definitie over inclusiecriteria van de
ziekte is nodig!), welke personen, hoe vinden, data verzamelen
 Noemer: selectieve onderschatting van groepen, andere criteria in verschillende studies,
enkel personen at risk includeren
- Met gebruikte data
 Beperkingen interview

g) surveillance
The ungoing systematic collection, analysis, and interpretation of health data essential to the planning,
implementation, and evaluation of public health prectice closely integrated with the timely
dissemination of these data to those who need to know (Centers for Disease Control and Prevention,
CDC)
Adelaïde van den Haute

B) Mortaliteit
= meten van sterfte

- Aanwijzing voor de ernst van de ziekte (vanuit klinisch en public health perspectief)
- Gebruikt voor incidence rate of disease (case fatality rate hoog, duur van ziekte kort)

Maten
- Mortality rate (bruto mortaliteit)

¿ overlijdens van alle doodsoorzaken∈de populatie tijdens bepaalde periode

'
populatie ' at ris k ( ¿ dying )∈die periode

 Vaak per jaar: annual mortality rate, in de noemer population at risk ‘at midyear’
(#personen begin observatieperiode)
- Specific mortality rate (specifieke mortaliteit) (restricties inbouwen: zelfde voor teller en
noemer!)
 Volgens populatiekenmerken: leeftijd, geslacht, groep
 Volgens doodsoorzaak
 Combinatie
- Case-fatality rate (letaliteit)

¿ overlijdens tijdens een bepaalde periode na begin ziekte (diagnose)

mensen met die ziekte ¿
TOT ¿

 In % (proportie)
 N beperkt tot zieke mensen (verschil met mortality rate)
 Over ernst van de ziekte, werking van therapie
- Proportionate mortality

¿ overlijdens specifieke oorzaak∈bepaalde periode

overlijdens∈die periode ¿
TOT ¿

 In % (proportie)
 Geen maat voor het risico van het sterven aan de ziekte!
 Vaak specifiek (mensen van bepaalde leeftijd, geslacht,…)
 Proportioneel sterftecijfer: % van overlijdens t.g.v. bepaalde ziekte
≠
Oorzaakspecifiek sterftecijfer: risico te overlijden t.g.v. specifieke ziekte in populatie
- Years of potential life lost (YPLL)

 (verwachtte leeftijd van sterven – reële leeftijd van sterven) voor een bepaalde ziekte

 Maat voor premature mortaliteit

 Belangrijk te weten welke standaardleeftijd wordt gebruikt
- Vergelijken van de mortaliteit in verschillende populaties: de totale mortaliteit (crude of
unadjusted mortaliteit) kan hoger zijn in een groep terwijl de aparte mortaliteit voor elke
leeftijdsgroep in de andere groep hoger is. Dit komt omdat in die groep er veel meer oude
mensen staan.
 Directe leeftijd aanpassing
Adelaïde van den Haute

 Gebruik van standaardpopulatie (leeftijdsopbouw van 1 of beide populaties)

 Op deze standaardpopulatie worden de leeftijd specifieke mortality rates van de
te vergelijken populaties toegepast (direct)
 Vergelijken van totale verwachte mortaliteit in groep 1 en 2
 Gestandaardiseerde rate ≠ werkelijke mortaliteit risk van een reële populatie
 Indirecte leeftijd aanpassing (gestandaardiseerde mortality rate)
 Leeftijdsopbouw is gekend maar # sterftegevallen niet voor alle categorieën
 Gekende leeftijdspecifieke rates van andere groep worden toegepast op
categorieën van de te vgl groep
observed no of deaths per year
 Standardized mortaliteitsratio (SMR)=
expected no of deaths per year
 Meestal x 100 (= O=E, > O>E, < O<E)
- Disability adjusted life years (DALY)
 Verloren jaren door premature dood + verloren jaren aan ziekte
 Combinatie van morbiditeit (disability from disease) en mortaliteit (death from disease)
 Maat van burden/ impact van ziekte
Adelaïde van den Haute

Deel 4: Validiteit en betrouwbaarheid van testen

Belang
- Onderscheid zieken/ niet-zieken
 Kliniek: curatie/care
 Volksgezondheid: secundaire preventie en etiologische studies (primaire preventie)
- Kwaliteit beoordelen door:
 Validiteit:
 Sensitiviteit
 Specificiteit
 Betrouwbaarheid
 Intrasubject variatie (biologische variatie, omstandigheden van meting,…)
 Meting variatie:
o Intraobserver
o interobserver
 Hanteerbaarheid
Biologische variatie:
- bimodial curve: 2 pieken in een curve, bijvoorbeeld 1 waar mensen niet ziek zijn en de tweede wel. Dit
is gemakkelijk te verdelen in een deel dat wel ziek is en een andere deel dat niet ziek is.
- unimodal curve: 1 piek in de curve, we moeten op basis van gegevens weten welke extreem zijn en
welke normaal
 in beide gevallen blijven er altijd patiënten over in de ‘grijze zone’

A) Validiteit
= mate waarin de test in staat is een onderscheid te maken tussen degenen die de ziekte hebben en
degenen die de ziekte niet hebben.
- Interne validiteit: juistheid van de test
- Externe validiteit: generaliseerbaarheid

Componenten
Sensitiviteit
- Mate waarin een test in staat is om degenen die de ziekte hebben als dusdanig correct te
identificeren.
- Proportie van zieke individuen met een positief testresultaat.
- Maat voor probabiliteit dat een ziek individu een positief testresultaat heeft.
Specificiteit
- Mate waarin een test in staat is om degenen die de ziekte niet hebben als dusdanig correct te
identificeren.
- Proportie van ziektevrije individuen met een negatief testresultaat.
- Maat voor probabiliteit dat een ziektevrij individu een negatief testresultaat heeft.

Dichotome resultaten (+/-)

Testresultaat Ziek Niet ziek
Positief True Positive (TP) False Positive (FP)
Negatief Fals Negative (FN) True Negative (TN)
TP TN
sensitiviteit= specificiteit=
TP+ FN TN + FP

Test resultaat : positief of negatief

Adelaïde van den Haute

Golden standaard nodig: source of ‘truth’: anders weten we niet wie vals positief of negatief is!
Problemen
- Vals positief: worden ook verder opgevolgd (last, kosten, ongerust,…)
- Vals negatief: niet tijdig behandelen van eventuele fatale ziekte

Continue variabelen (niet + of -, verschillende waarden): cutoff (om een + en – waarde te hebben)
Specificiteit en sensitiviteit in balans: kritische waarde (problemen met vals + en-)
Cutoff level ↓ sensitiviteit ↑specificiteit ↓vals positieven ↑
Cutoff level ↑ sensitiviteit ↓specificiteit ↑vals negatieven ↑

Multipele tests
Sequentieel testen:
- Eerst goedkope en weinig ingrijpende test
- + verder testen met hogere sensitiviteit en specificiteit (reductie vals+)
- Resulteert in verlies in net-sensitiviteit en winst in net-specificiteit
Simultaan testen:
- Twee testen worden simultaan toegepast
- Resulteert in winst in net-sensitiviteit en verlies in net-specificiteit
( tests+ only by test A ) + ( tests+ only by test B )+(test + by both A∧B)
Net sensitiviteit=
¿ people withthe disease
(test −by both A∧B)
Net specificiteit= (alleen patiënten die op beide – zijn worden als -
¿ p eople withthe disease
beschouwd

Predictieve waarde van een test

Sensitiviteit en specificiteit  screenen van populaties: Public Health
Positieve/negatieve predictieve waarde:
- Indien de test positief/negatief is voor een bepaalde patiënt, wat is dan de waarschijnlijkheid
dat deze patiënt ook daadwerkelijk de ziekte heeft/niet heeft?
- Welke proportie van de patiënten die positief/negatief testen hebben de ziekte in kwestie
wel/niet?  klinisch praktijk

Overzicht van terminologie

Sensitiviteit/specificiteit
- Eigenschap van de test
Predictieve waarde (PW)
- = post-test probabiliteit
- NA de test
Prevalentie
- = pre-test probabiliteit
- Zegt iets over de zekerheid waarmee men uitspraken kan doen over aan- of afwezigheid van
ziekte bij een persoon VOORDAT deze persoon getest wordt

Ziekte aanwezig Ziekte afwezig

Test + A B A+B
Test - C D C+D
A+C B+D A+B+C+D

Sensitiviteit Specificiteit
Adelaïde van den Haute

=(A/A+C) x 100 =(D/B+D) x 100

Fout+ Fout-
=(B/B+D) x 100 =(C/A+C) x 100
=1-specificiteit =1-sensitiviteit
PW + test PW –test
=(A/A+B) x100 =(D/C+D) x 100
Prevalentie+ Prevalentie –
= (A+C)/(A+B+C+D) = (B+D)/(A+B+C+D)
Invloed van prevalentie op PW
- PW wordt beïnvloedt door prevalentie van de ziekte in de geteste populatie
- Prevalentie in getest populatie ↑ PW+ test ↑ en PW - test↓
- Als sensitiviteit/specificiteit laag: PW+ en – test lager voor zelfde prevalentie
- Screening programma is meest productief en efficiënt indien toegepast bij hoog risico populatie

Cave interpretaties: gevolgen

De hoge predictieve waarde verkregen in onderzoek bij hoog prevalente populatie oneigenlijk toepassen
bij laag prevalente (gezonde) populatie, bij wie dezelfde test een veel lager predictieve waarde zou
hebben.

Verband positieve predictieve waarde en specificiteit van een test

Prevalentie in geteste populatie ↓ positieve predictieve waarde ↓
We kunnen de positief predictieve waarde verhogen door:
- Specificiteit ↑ PPW ↑
- Specificiteit heeft dus een grotere invloed op de +PW. Dit komt omdat een verandering in de
kolom rechts (geen ziekte) een veel grotere invloed heeft op de mensen dat zich hierin bevinden
(omdat er veel meer hier liggen dan aan de positieve kant).
- Dit geldt alleen voor een lage prevalentie!!!
- Bij een hoge prevalentie zou dit helemaal anders zijn aangezien de groepen meer gelijk verdeeld
zijn.

Conclusie
Test volledig gekarakteriseerd door sensitiviteit en specificiteit
Zinnigheid van een test: ~prevalentie van de ziekte in populatie
Predictieve waarde: ~prevalentie en specificiteit (bij lage prevalentie)

B) Betrouwbaarheid (reliability, repeatability)

= mate van overeenkomst tussen de uitkomsten van herhalingen van 1 zelfde test, wanneer deze wordt
toegepast op éénzelfde persoon of in éénzelfde situatie.

Intrasubject variatie
Biologische variabiliteit van de persoon bij wie waarneming wordt verricht
- Toevallig:
 Fluctuaties zonder duidelijk patroon
 Random gebeuren (soms < en soms>)
 Moeilijk te corrigeren
 ≠metingen  waarneming=gemiddelde van deze metingen uitgevoerd onder zelfde
omstandigheden
- Systematisch:
 Bepaald patroon in fluctuaties (lichaamslengte, bioritme, hormoonspiegels)
Adelaïde van den Haute

 Correctie mogelijk
 Gestandaardiseerde meting (gewicht, bloedafname op bepaald tijdstip)
 Heeft nadelige invloed op reproduceerbaarheid, maar niet noodzakelijk meetfouten tot gevolg

Intraobserver variatie
- Variatie tussen twee of meer lezingen van dezelfde testresultaten door zelfde onderzoeker
- Kans hierop neemt toe naarmate subjectieve elementen van de beoordelaar kunnen meespelen
in de beoordeling
Interobserver variatie
- Variatie tussen twee of meer onderzoekers in beoordelen van uitkomsten van zelfde resultaten
- Overeenkomst tussen observers kwantificeren door: berekenen van Overall Percent Agreement
som zelfde resultaten
OPA= resultaten ¿ (x 100)
TOT ¿
We kunnen het ook berekenen als het aantal dat minstens 1 positief resultaat kreeg, dus:
zelfde resultaten (dat positief zijn)
OPA= resultaten(dat positief zijn)¿ (x 100)
TOT ¿

Percent agreement: rekeningen houden met toeval

- Zelfs wanneer onderzoekers totaal andere criteria hanteren in het bepalen van de resultaat van
de test, gaan ze per toeval nog een aantal overeenkomsten hebben
- In welke mate stemmen de verschillende metingen meer overeen dan dat ze zouden
overeenstemmen puur door toeval?  Kappa Statistic

( % agreement observed )−(% agreement exp ected by chance alone)

Kappa=
100 %−(% agreement expected by chance alone)

= mate waarin de geobserveerde overeenkomst de overeenkomst overschrijdt die men kan verwachten
op basis van toeval, en dit uitgedrukt als proportie van de maximale overeenkomst die men bovenop de
overeenkomst op basis van toeval kon bekomen.
= statistische maat van overeenstemming
≤0.20: slecht
0.21-0.40: matig
0.41-0.60: redelijk
0.61-0.80: goed
>80: uitstekend

Verband validiteit en betrouwbaarheid

- Betrouwbaarheid is goed maar de punten liggen ver van de werkelijke waarde (niet valide)
- Betrouwbaarheid is slecht (curve is zeer breed) maar liggen wel rond echte waarde (valide)
- We proberen een smalle curve hebben, met de werkelijke waarde dat in het midden ligt.
Opmerking:
Er is een groot verschil tussen groep en individuele validiteit! Bij het tweede voorbeeld is de test valide
maar dit geld slechts voor een deel van de onderzochte populatie, dus de persoon kan zich even goed
buiten de valide groep bevinden en de test is dus voor hem niet valide.
Adelaïde van den Haute

Deel 5: Verloop van de ziekte en prognose (Natural history disease)

Belang kwantificeren ziekteverloop
- Zegt iets over ernst ziekte
- Patiënten informeren over prognose
- Baseline voor natuurlijke ziekteverloop nodig voor vgl. van het verloop onder behandeling
- Vgl. van effectiviteit van verschillende behandelingen
Natuurlijk ziekteverloop

Start berekening survival time?

- Begin ziekte, symptomen,…
- Meestal survival vanaf diagnosestelling
- Verschil in tijdstip dat patiënt hulp zoekt
- Sommige sterven voor diagnosestelling
Hoe wordt diagnose gemaakt?
- Niet altijd eenduidige test
- Drager zonder infectie
- Verschillende interpretatie weefselstaal
- Soms geen afwijkingen te vinden
Prognose in termen van aantal doden of aantal overlevenden
Maten: diagnose-dood, diagnose-herval, diagnose-handicap,…
Maten prognose
- Case-fatality rate

¿ overlijdens tijdens bepaalde periode na begin van de ziekte (diagnose)

mensen met die ziekte ¿
TOT ¿

 In % (proportie)
 N beperkt tot zieke mensen (verschil met mortality rate)
 Over ernst van de ziekte, werking van therapie
 Meestal voor acute ziekten, tijdsinterval is niet expliciet vastgelegd, wel impliciet,
verwacht kort na acute ziekte; minder geschikt voor chronische ziekten.
- Person-years
Adelaïde van den Haute

¿ sterftegevallen
¿ persoonsjaren tijdens dewelke de groep zieken zijn gevolgd

 Mortality rate onder groep zieken

 Niet elke persoonsjaar is equivalent met elke ander persoonsjaar mbt risk of dying.
- Five-year survival rate
 % van de patiënten met een bepaalde ziekte die nog leven 5 jaar na het opstarten van
de behandeling, of 5 jaar na diagnose.
 Problemen:
 Niet toepasbaar als voor diagnoses van minder dan 5 jaar geleden
 Lead time bias: soms kan er door screening snel een diagnose worden opgesteld
en met de ehandeling worden gestart maar dit betekent niet dat de patiënt
later zal sterven als wanneer hij pas later zou worden gescreened. De periode
hiertussen is de lead time.
 Verschillende curves leiden tot zelfde resultaat, ondanks beter survival voor de
ene groep in vgl met de andere groep (bvb als na 5 jaar iedereen sterft terwijl
die van groep A het allemaal 3 jaar hebben overleefd en die van groep B niet).
- Observed survival
 Life table
 Berekenen van werkelijke geobserveerde survival doorheen de tijd: life tables/
sterftetafel
 Alle gegevens kunnen gebruikt worden (verschil met 5 year survival rate): dit
komt doordat we die dat we het volgend jaar niet meer hebben gevolgd kunnen
aftrekken van het totaal!
 Principe: voor elke kalenderjaar toont de tabel het aantal patiënten voor wie
therapie werd opgestart en het aantal dat nog in leven is een jaar verder.
 Probabiliteit om 5 jaren te overleven: P1xp2xp3xp4xP5 (probability of survival for
each year)
 Behandelingsmogelijkheden/effectiviteit blijven constant: life table niet over
lange periode geldig aangezien er dan nieuwe technieken ontwikkelen en het
aantal sterftegevallen groter zal zijn.
 Survival experience van uitvallers is dezelfde als degenen die volledig opgevolgd
worden.
 Kaplan-Meier methode
 Geen vooraf gedetermineerde tijdsintervallen; elk sterftegeval beëindigt het
vorige interval en start een nieuw interval.
- Verbetering in diagnose en schijnbare effecten op prognose
 Stage migration: schijnbare verbetering in survival (case fatality rate) is het resultaat van
wijziging in classificatie
 Dit komt omdat er door betere methodes er in de tijd sneller een diagnose kan worden
gesteld waardoor patiënten die blijkbaar niets hadden toch iets hadden en dus zalde
case fatality voor zowel die dat werkelijk niet ziek zijn als die dat we al lang wisten dat ze
ziek waren, dalen.
- Median survival time
 Lengte in tijd dat de helft van de studiepopulatie overleeft
 Beter dan gemiddelde (extremen)
 Enkel observeren van overlijdens van de helft van de ganse groep
- Relative survival time
Adelaïde van den Haute

observed survival∈ people with disease

expected survivalif disease was absent

 Geobserveerde survival van mensen met een ziekte vergelijken met hun verwachte
survival indien ze niet ziek zouden zijn

Deel 6: Types epidemiologisch onderzoek

A) Randomized Trials (RCT= randomized clinical trial)
Doel
- Trial= Experimenteel onderzoek, interventiestudie
- Ideaal design voor evalueren van effectiviteit en/of bijwerkingen van een
gezondheidsinterventie (curatief of preventief)
- Ultieme test voor causaliteit
- Golden standaard voor evidence

Design

Soorten trials
- Met of zonder controlegroep:
 Deel van populatie krijgt expositie, ander deel = controlegroep
 Opeenvolgende interventies
 Steeds meer “multicenter trials”  voldoende aantallen
- Wel of niet gerandomiseerd
- Zieke of gezonde personen:
 Zieken: ‘clinical trial’
 Gezonde personen: ‘field trial’
 Gemeenschappen: ‘community trial’
- Inclusiecriteria moet in detail, precies en schriftelijk vastgelegd worden. Geen subjectiviteit
+herhaalbaarheid

Controlegroep
Zonder:
- Geen vergelijking mogelijk
- Expositiekenmerken nagaan bij groep individuele patiënten
- Moeilijk om conclusies te trekken (geen associaties of causale relaties)
- Case studies of case series
Met:
- Historische controls
 +: makkelijk
Adelaïde van den Haute

 -: data van verleden nemen zoals ze zijn; andere mogelijk beïnvloedende variabelen
kunnen veranderen in de tijd.
- Simultaneous nonrandomised trials
 +: makkelijk, geen speciale regels, bv per opnamedag
 -: gevonden verschillen kunnen te maken hebben met verschillen in andere
beïnvloedende eigenschappen tussen groepen; indeling is onvoorspelbaar: mogelijke
selectionbias
- Randomisation
 Samenstellen van experimentele en controlegroep moet volledig per toeval bepaald
worden
 Voorkeuren van onderzoekers mogen geen enkele invloed uitoefenen op de toewijzing
van de oz elementen (bv conflict rol arts-oz)
 Groepen zullen vergelijkbaar zijn mbt karakteristieken van belang voor prognose
- Stratified randomisation
 Indien een factor (buiten de interventie) bekend is, ervoor zorgen dat de experimentele
en controlegroep op dit vlak gelijk zijn  indelen van populatie in groepen voor elke
belangrijk geachte variabele: in strata, nadien at random verdelen van mensen tussen
de experimentele en controlegroep.
 Randomisatie draagt hiertoe bij maar garandeert het niet

Blinding/masking
Draagt bij tot een objectievere outcome en meting
- Deelnemers mogen niet weten in welke groep ze zitten(intervention of control): placebo
- Onderzoekers mogen niet weten in welke groep deelnemers zitten
- Beide: dubbel blind

Crossover
- Tijdens loop van het onderzoek veranderen van groepen (intervention↔no intervention)
- Geweten door onderzoekers
- Planned:
 Elke patiënt kan dienst doen als zijn eigen control, en daardoor de variatie mbt vele
karakteristieken met mogelijke invloed op de vgl van effectiviteit van een behandeling
constant houden.
 Kans op residual carryover- washout respecteren: de observaties onder therapie
B zijn slechts geldbaar als geen enkel residu van therapie A overblijft.
 Volgorde van interventie kan verschillende psychologische respons met zich
meebrengen
 Niet mogelijk als de eerste interventie iets wezenlijks verandert.
- Unplanned
 Volgens oorspronkelijke randomisatie analyseren: Intention To Treat Analysis (original
assignment groups): meestal
 Analyseren volgens de ontvangen therapie (received groups): breken van randomisatie
 Moeten tot een minimum beperkt worden, te grote halen studie onderuit

Factorial design
Zelfde studiepopulatie gebruiken om twee interventies tegelijk te evalueren (interventie A, interventie
B, interventie A en B, geen interventie)
- Interventies met verschillende outcome en onafhankelijke werking
Adelaïde van den Haute

Noncompliance
- Therapie/onderzoek ontrouw
- Openlijk niet willen deelnemen= dropouts
- Verborgen niet meer willen deelnemen= regelmatig testen
- Verkeerde interventie volgen= dropins (patiënten goed informeren en testen!)
- Nettoresultaat van noncompliance op studieresultaten is een vermindering van de
geobserveerde verschillen
Steekproef
- Werken met een deel van de populatie= steekproef of sample  conclusies over hele populatie
- Statistische methode: nagaan of steekproef wel representatief is voor populatie
- Sample size: voor we aan de studie beginnen moeten we berekenen hoeveel subjecten we
moeten includeren om een valide uitspraak te bekomen.
- Specifiëren om steekproefomvang te berekenen: verschil in respons rates te detecteren,
schatting van de response rate in 1 van de groepen, α, 1-β, een/twee- zijdig

Resultaten steekproef vs realiteit in populatie

Mogelijkheden:
- Behandelingen zijn gelijk en we concluderen dat ze gelijk zijn= correct
- Behandelingen zijn gelijk maar we concluderen dat ze verschillen = type 1 fout (probabiliteit α)
- Behandelingen verschillen maar we concluderen dat ze gelijk zijn= type 2 fout (probabiliteit β)
- Behandelingen verschillen en we concluderen dat ze verschillen= correct (probabiliteit 1-β)
Conclusie:
- Verschil tussen therapie A en B, maar in werkelijkheid niet, dus enkel te wijten aan toeval.
Waarschijnlijkheid om deze fout te maken is α (=P value).
- Geen verschil tussen therapie A en B, maar in werkelijkheid is er wel een verschil.
Waarschijnlijkheid om deze fout te maken is β.

Power van een studie

Waarschijnlijkheid om een type 2 fout te maken= β.
Waarschijnlijkheid dat we correct beslissen dat behandelingen verschillen= 1- β.
1- β= de power van de studie: hoe goed is de studie in het correct identificeren van een verschil als dat
er in realiteit ook is?

Weergeven van resultaten van randomised trial

- Reductie in risk (risicoverschil)
 Risk of death/disease/complicaties in elke groep, verschil aftrekken
 % reductive= hoeveel % van risk zonder interventie wordt gereduceerd door interventie=
efficacy:
( rate∈those who received placebo )−(rate∈those whoreceived vaccin)
rate∈those who received placebo

- Ratio of risks in de 2 groepen (relative risk)

 Verhouding of ratio X1: interventie; X0: geen interventie
 Relatieve maat voor verbetering:
 RR= 1: X1=X0
 RR>1: X1>X0
 RR<1: X1<X0
- Survival curve voor elk van de groepen vergelijken
- Number of patients who Need to be Treated (NNT)
Adelaïde van den Haute

 # patiënten dat moeten behandeld worden om 1 slechte uitkomst (dood) te kunnen

vermijden:
1
NNT=
( rate∈untreated group )−(rate∈treated group)

Generaliseerbaarheid van resultaten

- Interne validiteit : methodologisch correct ?
- Externe validiteit : is onderzochte populatie representatief voor grote populatie ?
B) cohort study
2 stappen in alle studies
Stap 1: determineren of er een associatie is tussen een factor of
eigenschap en de ziekte. Hiervoor moeten we eigenschappen van de
groep, individuen of beiden bestuderen. (deel 6, 7)
Stap 2: is er een causaal verband tussen de gevonden
geassocieerde verbanden? (deel 8)

Doel
- Belangrijkste doel: het vergelijken van een blootgestelde en niet blootgestelde groep.
- Nagaan incidentie van een ziekte (ontwikkeling nieuwe gevallen)
- Nagaan natuurlijke ontwikkeling van mensen (groeicurven)
- Nagaan natuurlijk verloop van ziekte (overlevingscurve)
- Zoeken naar oorzaak (etiologie) van ziekten : belang voor kliniek + public health
 Kennis determinanten belangrijk voor preventie
 Patiënten vragen naar risk of disease
 Soms in kliniek hypothese van risk factor: moet verder onderzocht worden
- Inschatten van prognose

Design
Observationele studie

- Als er een positieve associatie bestaat tussen blootstelling en ziekte zullen we zien dat het
aantal mensen met ziekte in de blootgestelde groep hoger zal liggen
- Temporal relationship is heel belangrijk: omdat we nieuwe gevallen bestuderen kunnen we zien
of er een temporele relatie bestaat tussen blootstelling en ziekte. Dit is belangrijk als we willen
bewijzen dat de blootstelling een oorzaak van de ziekte is.

Studie populatie, beginnen met:

- Blootgesteld en niet blootgesteld: meerdere ziekten kunnen worden opgenomen in studie
(lange follow up)
- Gedefinieerde populatie: meerdere blootstellingfactoren en ziekten kunnen worden
opgenomen in de studie (zeer lange follow up)

Vergelijking design cohort en RT

RT:
Adelaïde van den Haute

- Experimenteel
- Ingreep blootstelling door onderzoekers
- Randomizatie: schakelt invloed van bepaalde factoren gelijk in de te vergelijken groepen
Cohort:
- Geen ingreep blootstelling door onderzoekers (spontane blootstelling)
- Geen randomizatie: geen zekerheid over andere factoren die meespelen in verbanden

Types
- Prospectieve (concurrent, longitudinaal)
 Blootstelling wordt afgewacht en dan volgen en outcome meten
 Lang, veel kans op uitval onderweg
- Retrospectief (historical, nonconcurrent prospectieve)
 Zelfde als prospectieve maar blootstelling wordt vastgelegd op basis van historische
gegevens, en de outcome in het begin van de studie
- Combinatie

Potential biases
- Bias in assessment of the outcome: beoordelaar kent de staat van blootstelling van de
onderzochte persoon en de onderzochte hypothese
- Information bias: kwaliteit van data van exposed en non-exposed groep is niet gelijk (vooral in
retrospectieve cohort)
- Bias from nonresponse and losses to follow-up: door lange duur van de studie
- Analytic bias (data analyse+ interpretatie): vooroordelen bij beoordelaar

Aandachtspunten
- Vooraf reeds een idee hebben van mogelijke samenhang tussen blootstelling en ziekte
- Niet te lang tussen blootstelling en ziekte om te veel losses to follow up te vermijden
- Zo’n grote en dure studie moet voldoende verantwoordt worden
- Blootgesteld en niet blootgesteld vaak moeilijk te identificeren
- Retrospectief vaak niet mogelijk wegens slechte kwaliteit van de data
- Vaak grote groepen nodig en intensieve opvolging

Voorbeeld
Framingham studie over cardiovasculaire ziekte. Deze populatie van de studie waren 5000 inwoners (30-
62 jaar) van deze stad. Veel blootstellingen zoals roken, activiteit, obesiteit, verhoogde bloeddruk, hoge
cholesterolgehalte werden gebruikt om een verband te vinden met cardiovasculaire ziekte.
Adelaïde van den Haute

C) case-control
Doel
- Zoeken naar oorzaak (etiologie) van ziekten als eerste step. Moet bevestigd worden in cohort
studie.
- Bij weinig voorkomende ziekten goed uit te voeren (verschil met cohort)
- Evaluaties van bepaalde interventies in gezondheidszorg.

Design

- Studie begint niet met blootgestelde en niet blootgestelde groep, maar met zieken (cases) en
niet zieken (controls), en gaat dan kijken naar de proportie blootgestelden in elke groep.
- Indien er een verband zou bestaan tussen cases en blootstelling, verwachten we een hogere
prevalentie van blootstelling in de groep cases dan in groep controls.
- meer geschikt voor ziekten met kleine prevalentie (vs cohort)
- de cases/controls aantallen worden bepaald door de onderzoekers en reflecteren niet de ware
prevalentie van de ziekte.

Factoren
Meerdere factoren kunnen worden bekeken.

Selectie van cases

- diagnostische procedure:
 definitie
 reproduceerbaarheid criteria
- bronnen:
 patiënten ziekenhuis, privé praktijk (makkelijk)
 selectie bias!: risk factor specifiek voor dat ziekenhuis; enkel ernstige ziekten
 patiënten uit bevolking (moeilijk)
 selectiebias!: survivor-bias
- welke cases?
 Incidente patiënten (nieuw gediagnosticeerde gevallen):
 Betrouwbaarder om etiologie te onderzoeken
 Soms lang wachten om aantal te hebben
 Prevalente gevallen (kunnen al hele tijd ziek zijn):
Adelaïde van den Haute

 Groot aantal, gemakkelijk

 Geheugenbias bij langdurige ziekten
 Meet soms meer factoren gerelateerd aan survival met ziekte dan ontwikkelen
van ziekte

Selectie van controls

- Algemeen
 Moeilijk
 Vergelijkbaarheid van controls en cases behalve op het vlak van het hebben van ziekte
 Onderzochte blootstelling van controls is zoals de blootstelling algemene populatie
zonder die ziekte (moeilijk te definiëren)
 Matchen controls
- Bronnen
 Niet gehospitaliseerde patiënten
 Sample uit bevolking, administratieve lijsten, geburen, at random telefoneren in
zelfde regio, vrienden van cases, familie
 Hospitaal patiënten
 Zelfde hospitaal (zelfde selectiefactoren als voor cases)
 Voordeel:
o Response rate: +/- zelfde als voor cases
o Kwaliteit informatie: +/- zelfde als cases
o Goedkoop en gemakkelijk
 Nadeel:
o Controlepersoon ziek  niet representatief voor algemene bevolking
o Verwijzingsfactoren voor cases en controls soms verschillend
o Controls op basis van andere ziekte: ziekte niet gerelateerd aan
onderzochte determinant!

Matching
Matching van de groepen voor die factoren (buiten de onderzochte blootstellingfactor) die we belangrijk
vinden mbt. hun mogelijke bijdrage aan ziek zijn (leeftijd, sex, socio-economische status, beroep,…)
Types:
- Group matching (frequency matching):
 proportie van controls met een bepaalde eigenschap= proportie van cases met die
eigenschap
 dus eerst alle cases selecteren vooraleer men deze berekeningen kan doen
- individual matching (matched pairs):
 elke case wordt met gelijkaardige control gematched
 soms moeilijk te vinden als men te hoge eisen stelt (combinaties van eigenschappen)
 unplanned matching door bv buren, vrienden te kiezen als controls
Opmerking:
- niet matchen voor de factor die bestudeerd wordt
- niet overmatchen (factors die niet belangrijk zijn)

Geheugenprobleem
Belangrijk probleem bij case-control studies: meten van blootstelling via interview, dossiers, stalen,…
Types
- limitations in recall
 info verzameld mbv interviews
Adelaïde van den Haute

 juiste info wordt vergeten of verdraaid

- recall bias
 cases geneigd om blootstelling beter te herinneren als controls

Hoeveel controls?
Onderzoeker kan zelf bepalen hoeveel, vaak multipele controls (meerdere voor 1 case)
- multiple controls of the same type
 bedoeling: verhogen van de power van de studie
 kan door verhoging cases of controls
 verhoging aantal cases: vaak moeilijk door lage prevalentie van aandoening  meestal
verhoging van aantal controls
- multiple controls of different types (groep controls uit ziekenhuis en tweede groep uit populatie)
 om kans te verhogen dat blootstelling van controls representatief is voor blootstelling
populatie
 om alternatieve hypotheses na te gaan (verband blootstelling en gevolg)
 soms kans daardoor recall bias onwaarschijnlijk worden

Case control studies in een gedefinieerde cohort:

1) nested case-control studies

- controls= risicogroep voor ziekte op het moment dat elke case van de ziekte ontwikkelt.
2) case-cohort studies
- zelfde als nested case-control maar hier kiezen we de controls direct (at random) uit de defined
cohort.

 Voordelen van deze 2 types:

- gegevens over blootstelling in begin studie genomen vooraleer ziekte ontwikkelde: geen recall
bias (probleem case control)
- enkel de gegevens van optredende cases worden ontleed (goedkoper dan cohort)
- meer kans dat gevonden afwijkingen ziekte voorafgaan
- grotere vergelijkbaarheid case-controls (uit zelfde cohort)
Adelaïde van den Haute

D) cross-sectional
Kenmerk
- Dwarsdoorsnede onderzoek (prevalentie onderzoek)
- Exposure en outcome worden tegelijk gemeten bij elk individu
- Geen tijdsequens (blootstelling voorafgegaan aan ziekte?)

Doel
- Meten van prevalentie van ziekte + meten van prevalentie van blootstelling
- Meten van risicofactoren en beschermende factoren
- Zoeken naar associaties (samen voorkomen)tussen kenmerken en ziekte/gezondheid
- Bepalen van normale waarden (grote steekproeven)
- Opsporen van nog niet gekende ziektegevallen (screening)

Design

Verbanden tussen blootstelling en ziekten

- Prevalentie van ziekte in blootgestelde versus niet blootgestelde populatie
- Prevalentie van blootstelling in zieke versus niet zieke populatie

Voordelen
- 1 contact is dikwijls voldoende
- Weinig tijdrovend, goedkoop
- Haalbaar onderzoek voor gevoelige thema’s (drugs, SOA)
- Alle stadia van ziekte en heel spectrum van blootstelling
- Basis voor verder etiologisch onderzoek (patiënt controle)

Nadelen
- Prevalente cases vs incidente cases: sommige patiënten kunnen reeds gestorven zijn door de
ziekte; dus eerder survival after disease als risk of developing disease
- Geen tijdsequens (tenzij expositie vast kenmerk is, zoals bloedgroep): noodzakelijk voor
causaliteit
Adelaïde van den Haute

Deel 7: estimating the risk: is there an association?

Doel van alle studies
Is er een verhoogd of eventueel verminderd risico (risk) op een bepaalde ziekte geassocieerd met een
bepaalde blootstelling of eigenschap?
Uitkomstmaat= Excess Risk?
- “probabality of an event occurring vergeleken in blootgestelde groepen”
1) ratio of the risks
2) difference in the risks

Absolute risk
Incidence of disease in a population (with certain exposure).
No (explicit) comparison with non-exposed people.
 Objectief van studies: associatie blootstelling-ziekte: expliciete vergelijking is nodig!!!

Relative risk
Comparison of the risks (probabilities of an event occuring, developing disease) between exposed and
non exposed Group.(bijvoorbeeld in cohort: )
Ziek Niet ziek
Blootgestel a b
d
Niet c d
blootgesteld
a
( )
risk ( incidence ) ∈exposed a+ b
Relative risk= = (ratio of the risk)
risk (incidence ) ∈nonexposed c
( )
c +d
RR= 1: geen associatie (geen effect van blootstelling)
RR>1: positieve associatie (misschien causaal, na blootstelling meer kans op ziekte)
RR<1: negatieve associatie (misschien beschermende factor)

Odds ratio
In RR: incidentie nodig in exposed en non-exposed
In case control: deze incidentie cijfers niet voorhanden (we starten met ziek en niet ziek)
 Andere associatiemaat= odds ratio (vaak goede benadering RR (ook in cohort studies))

De Odd van een gebeurtenis is de waarschijnlijkheid dat een gebeurtenis zal plaatsvinden tot de
waarschijnlijkheid dat die gebeurtenis niet zal plaatsvinden.
P
Odds=
1−P
Odds ratio (cross products ratio)= verhouding van twee Odds
Adelaïde van den Haute

Odds ratio in cohort studies (relative odds)

- Probabiliteit dat de ziekte ontstaat in blootgestelde persoon= a/a+b
- Probabiliteit dat de ziekte niet ontstaat in een blootgestelde persoon= b/a+b
- Odds dat de ziekte zal ontstaan in een blootgestelde persoon= a/b
- Odds dat de ziekte zal ontstaan in een niet blootgestelde persoon= c/d
odds dat een blootgestelde persoon de ziekte ontwikkelt a/b ad
Odds ratio= = =
odds dat een niet bloot gestelde persoonde ziekte ontwikkelt c /d bc

Odds ratio in case control studies

- Probabiliteit dat een case werd blootgesteld= a/a+c
- Probabiliteit dat een case niet werd blootgesteld= c/a+c
- Odds dat een case werd blootgesteld= a/c
- Odds dat een control werd blootgesteld= b/d
odds dat een case werd blootgesteld a/c ad
Odds ratio= = =
odds dat een control werd blootgesteld b /d bc

Drie voorwaarden voor goede schatter voor RR?

- Cases zijn representatief voor blootstelling voor zieken in de populatie
- Controls zijn representatief voor blootstelling voor niet-zieken in de populatie
- Ziekte die bestudeerd wordt komt niet frequent voor (a en c zijn klein dus de formule kan weer
worden verandert tot de odds ratio).

Voorbeelden
- Unmatched case control studies: zelfde formule als boven
- Matched pairs case control studies:
Control
Blootgestel Niet
Cas d blootgesteld
e Blootgesteld a b
Niet c d
blootgesteld
Odds ratio (matched pairs)= b/c
 Odds ratio voor matched pairs enkel baseren op discordant pairs b en c (concordant zijn de
paren die beiden blootgesteld werden of beiden niet blootgesteld werden): de ratio van het
aantal paar waarin de case was blootgesteld en de control niet en het aantal paar waarin de
control werd blootgesteld en de case niet.

Attributable risk (AR)

How much the disease that occurs can be attributed to a certain exposure?
 The amount or proportion of disease incidence (disease risk) that can be attributed to a specific
exposure .
RR: measure of strength of association establishing etiologic/causal relationship
AR: how much of the risk of disease can we hope to prevent if we eliminate the exposure?
- Incidentie in de blootgestelde groep= incidentie niet door blootstelling (background incidentie) +
incidentie door blootstelling
- Incidentie in niet blootgestelde groep= incidentie niet door blootstelling (background incidentie)
- Incidentie van ziekte in blootgestelde groep door blootstelling= incidentie in blootgestelde
groep – incidentie in niet blootgestelde groep
Proportie van incidentie in de blootgestelde groep door blootstelling:
Adelaïde van den Haute

( incidentie∈blootgeste lde groep ) −(incidentie ∈niet blootgestelde groep)

(incidentie ∈blootgestelde groep)

AR voor totale populatie= population attributable risk (PAR)

= impact blootstelling op incidentie ziekte in totale populatie (blootgestelden + niet blootgestelden)?
Hoeveel van de incidentie in de totale populatie is door de blootstelling en had voorkomen kunnen zijn?
Proportie van incidentie in populatie door blootstelling:
( incidentie∈totale populatie )−(incidentie∈niet blootgestelde groep)
(incidentie∈totale populatie)
Met incidentie in totale populatie:
( incidentie blootgestelden ) (%b lootgestelden∈ populatie )+ (incidentie ∈niet blootgestelden ) (%niet blootgestelden∈
Deel 8: From association to causation
Probleem
- Dierexperimenten geldig voor menselijke populaties?
- In vitro bevindingen: geldig voor totale intacte complexe menselijk systeem?
- Anderzijds blootstelling mensen aan schadelijke factoren is onethisch/onpraktisch
 Onderzoek in menselijke populaties, non randomized, case control en cohort studies

Etiologie in menselijke studies

1) klinische observatie
2) opzoeken van data in bestanden
3) case control: onderzoeken van andere gevallen en vergelijken met controlegroep
4) cohort
5) randomized trial: moeilijk voor mensen
 determineren of er een verband is tussen blootstelling en ziekte: ecologische studies of individuele
studies (case control en cohort)
 als er een verband is, vastleggen of het een causaal verband is.

Ecologische studies
- Studies van groep karakteristieken (voorkomen tussen verschillende groepen)
- Individuen worden gekarakteriseerd door de gemiddelde figuur voor die groep
- Ecological fallacy: leden krijgen karakteristieken dat niet voor elke lid geldbaar zijn
- Goede startpunt aangezien het gemakkelijk is en we niet individuele data moeten gebruiken

Echte of valse associatie?

1) Echt verband of niet? Soms is het fout door de studie design, bijvoorbeeld als we in case control
studie controls selecteren op zo’n manier dat ze eigenlijk niet werden blootgesteld.
2) Indien het een echte associatie is  is het causaal?

Mogelijke uitkomsten
1) causaal
2) niet causaal door confounding: een 3de factor (oorzaak) dat verband maakt.

De confounding factor is niet altijd even duidelijk. Het kan bijvoorbeeld een genetische factor zijn. Het is
belangrijk voor preventie om te weten of er een confounding factor bestaat.

Causale relatie
Kan direct of indirect zijn.
Bij mensen zijn er meestal intermediaire stappen in het causale verband.
Adelaïde van den Haute

4 types causale relaties afhankelijk van: necessary, sufficient

Necessary (N): without the factor, the disease never develops
Sufficient (S): in the presence of that factor, the disease always develops
1) N+S
2) N, but not S
3) S, but not N
4) not N and not S
Is een associatie causaal?
1) temporal relationship: blootstelling moet voorafgaan aan ziekte (crosss niet, cohort wel)
2) strenght of association: RR
3) dose-response relationship: dosis ↑ziekte↑?
4)replication of the findings: voorzichtig
5)biologic plausibility: kan het ingepast worden in de theorie?
6)consideration of alternate explanations
7)cessation of exposure: stoppen  kans↓?
8)consistency with other knowledge: andere kennis erover?
9) specificity of the association: associatie is specifiek als een zekere blootstelling is geassocieerd met
slechts 1 ziekte (deze zou uit de lijst moeten worden gehaald)

Bias
Belangrijk in elk type onderzoek
= fout in design
= elke systematische fout in het design, het uitvoeren, of de analyse van een studie, die resulteert in een
verkeerde inschatting van het effect van een blootstelling op een risk of disease.
Selection bias
= indien de wijze van selectie van cases en controls, of van blootgestelde en niet blootgestelde mensen
zo gebeurt dat een schijnbare associatie wordt gevonden, dan is die schijnbare associatie het resultaat
van selection bias. Dit kan het gevolg zijn van:
- Non respons bias:
 Bijvoorbeeld minder respons van zieke met blootstelling dan van zieken zonder
blootstelling (gevonden verband heeft te maken met kleinere respons in een groep)
 Vaak verschillen non-responders op verschillende relevante vlakken van responders
 Proberen zoveel als mogelijk info te krijgen van eigenschappen van non responders
- Exclusion bias:
 Systematische fout in het samenstellen van groepen die vergeleken worden, zodat
resultaat vertekend wordt.
Selection bias (in samenstelling groepen zieken/blootstelling) tast de interne validiteit aan: de juistheid
van de vergelijking in de studie wordt ondermijnd.
Verschillende selectie van individuen in de studie: dit tast eventueel de externe validiteit
(generalizability) aan.
Information bias
= wanneer de wijze van infoverzameling over de studieobjecten inadequaat verloopt, zodat bepaalde
info over blootstelling en ziekte incorrect is.
- Misclassificatie bias:
Adelaïde van den Haute

 Verkeerde classificatie mbt ziekte (te weinig sensitiviteit/specificiteit van test,

inadequate info uit dossier, voorkennis)
 Verkeerde classificatie mbt blootstelling (door interviews, recall bias)
- Differential misclassification: rate van misclassificatie verschilt in vergeleken groepen  foute
associatie gevonden
- Nondifferential misclassification: rate is zelfde in beide groepen  eventueel associatie (RR)
minder sterk (door data collectie methoden die niet goed zijn)
Voorbeelden: bias in abstracting records, bias in interviewing, bias from surrogate interviews (patiënten
dood: interview bij familie), surveillance bias (populaties dat meer naar dokter gaat), recall bias
(herinneren), reporting bias (selectief rapporteren)

Confounding
= er wordt een echte associatie geobserveerd en we veronderstellen een causale relatie, terwijl dit in
realiteit niet zo is, doordat er een confounding in het spel is.
=niet fout in design, maar reëel en valide bevinding voor aard van verband.
Confounder factor X (bijvoorbeeld leeftijd):
- X is een bekende oorzaak voor ziekte B (leeftijd oorzaak ziekte? JA)
- X is geassocieerd met factor A, zonder dat factor A oorzaak is van factor X (leeftijd verband met
blootstelling? JA)
Probleem uitklaren door bijvoorbeeld te analyseren per leeftijdscategorie.
Oplossen probleem confounding
Voor designing and carrying out the study:
- Individual matching
- Group matching
In het analyseren van data:
- Stratificeren (indelen in verschillende groepen om te zien of er dan nog confounding mogelijk is)
- Ajusteren

Interaction
= meestal interactie van verschillende factoren die aan de oorzaak liggen van een aandoening
(multivariate: veel determinanten)
Incidence rate van een ziekte in aanwezigheid van twee of meer risk factors verschilt van incidence rate
verwacht als resultaat van hun individuele effecten:
- Groter effect: positieve interactie, synergisme
- Kleiner effect: negatieve interactie, antagonisme
Verschillende modellen
AR kunnen worden opgeteld= added
RR kunnen worden vermenigvuldigd= multiplies