Cristallisation assistée par la technologie analytique des procédés (PAT) :

Croissance cristalline du paracétamol à partir de ses solutions pures

&

Technologie analytique des procédés (PAT) - Vue d'ensemble

Nom de l'étudiant : Chisom Nwogbo

Numéro d'étudiant : 19180691

Nombre de mots : 6000

Date de soumission :
RÉSUMÉ :

L'expérience de croissance cristalline a été réalisée à une température constante de 20oC.

Notre composé étudié est le paracétamol pur en utilisant l'isopropanol comme solvant. Un
taux de sursaturation de 1,2 a été choisi pour assurer une croissance efficace des germes de
cristaux. Une étude de l'effet de la charge en graines sur la cinétique de croissance des
cristaux a également été réalisée à l'aide d'outils PAT intégrés.

INTRODUCTION :

La cristallisation est une technique de purification dont le seul but est de purifier certains
composés. Elle peut également être définie comme une technique de séparation où une phase
solide est séparée de la liqueur mère. Par rapport à d'autres techniques de séparation, la phase
dispersée composée de nombreuses particules solides permet également d'obtenir le produit
final, qui doit répondre aux spécifications requises. La cristallisation peut également être
considérée comme une technique permettant d'obtenir des produits solides, par le biais d'un
processus de cristallisation soigneusement contrôlé, afin de répondre aux exigences toujours
croissantes du marché cible en ce qui concerne les propriétés des particules, telles que la
distribution de la taille des particules, la forme des cristaux, le degré d'agglomération, le
comportement de mottage et la pureté.(H.J.M. Kramer G. V., 2000). La cristallisation est à la
fois une technique de purification et de séparation et c'est pourquoi elle est largement utilisée
dans l'industrie chimique, notamment dans les industries pharmaceutiques et alimentaires.
Dans l'industrie pharmaceutique, la cristallisation est une opération clé pour la séparation et la
purification des intermédiaires et des ingrédients pharmaceutiques actifs. Dans l'industrie
alimentaire, la cristallisation détermine la qualité et la durée de conservation des aliments.
L'industrie pharmaceutique a recours à la cristallisation pour la purification de plusieurs
composés API tels que l'ibuprofène, l'aspirine, le diazépam, la lovastatine, etc.

La technique de cristallisation, comparée à d'autres techniques de séparation, présente des

avantages majeurs

 Haute purification (quelle que soit la concentration d'impuretés dans le composé de

départ)
  Température de travail et besoins en énergie inférieurs à ceux de la distillation et de
l'évaporation
 Rentable car il nécessite moins d'énergie
 Le fonctionnement de l'unité est facile à mettre en place et à entretenir.

La cristallisation se produit par deux voies principales : la nucléation et la croissance des

cristaux. Dans le processus de cristallisation, le liquide doit atteindre un niveau de
sursaturation ou de surfusion. Lorsqu'une sursaturation critique est atteinte ou, mieux encore,
dépassée, la nucléation se produit. La nucléation implique la formation de solides cristallins à
partir de l'état liquide sursaturé. Après la formation des noyaux, la croissance des cristaux de
la taille du produit est induite par l'ajout de molécules dans le réseau cristallin. La
cristallisation se poursuit jusqu'à ce que l'équilibre soit atteint entre l'état liquide et l'état
cristallin et qu'un volume de phase d'équilibre (du cristal) soit produit (Hartel, 2001). La
nucléation primaire est la formation précoce de cristaux induite uniquement par la
sursaturation en l'absence de tout autre cristal. Les entreprises pharmaceutiques optent
souvent pour la nucléation comme moyen de purification lorsque le produit contient
beaucoup d'impuretés via la recristallisation , mais la nucléation souffre de la présence de
particules fines (<um, 50-100um), ce qui n'est pas souhaitable car les particules fines sont
difficiles à filtrer, elles affectent les propriétés d'écoulement et la nucléation produit
également une large distribution de taille indésirable. La croissance cristalline est préférée car
ses particules sont plus grosses, ce qui facilite la filtration, le séchage et les propriétés
d'écoulement. En outre, dans un processus de croissance cristalline, la formation de cristaux,
le polymorphisme, les énantiomères et l'agglomération peuvent être contrôlés. Le
polymorphisme est un phénomène courant dans les matériaux cristallins. Il décrit la capacité
d'une substance à exister sous la forme de deux ou plusieursphases cristallines qui ont des
arrangements différents des molécules à l'état solide, mais qui sont par ailleurs identiques en
termes de contenu chimique. Il convient de noter que le terme "arrangement" n'englobe pas
seulement l'emballage et l'orientation des molécules qui peuvent différer, mais aussi leurs
conformations. Même si l'emballage est similaire, si deux cristaux diffèrent simplement en
termes de conformations moléculaires adoptées, ils sont alors polymorphes. Les différents
polymorphes d'un composé peuvent avoir des propriétés physiques différentes, entraînant
ainsi des conséquences soit avantageuses, soit néfastes (D.D. Le Pevelen, 2017). Le
Ritonavir, utilisé dans le traitement du VIH/SIDA, en est un bon exemple. La forme 1
possède une biodisponibilité et une solubilité plus élevées et la forme 2 une solubilité et une
biodisponibilité plus faibles. Le polymorphe souhaité (forme un) peut être cultivé
sélectivement par croissance cristalline. La séparation des énantiomères présente un grand
intérêt pour l'industrie pharmaceutique, car plus de 50 % des principes actifs pharmaceutiques
sont chiraux, et 9 des 10 premiers médicaments ont des principes actifs chiraux. Un
énantiomère particulier est généralement préféré au mélange racémique (Yaling Wang,
2008). L'importance de la chiralité dans l'industrie pharmaceutique est largement reconnue. Il
est bien établi qu'un énantiomère présente généralement des activités biologiques différentes
de celles de l'autre énantiomère parce que les récepteurs ou enzymes cibles sont chiraux.
Dans certains cas, l'énantiomère inactif peut même provoquer des effets secondaires
indésirables, qui peuvent être évités en développant l'énantiomère pur plutôt que le racémate
(Yaling Wang, 2008). Le racémate souhaité peut être cristallisé en ensemençant la solution
sursaturée avec des cristaux de ce racémate particulier. Un bon exemple est la zopiclone qui
est un mélange racémique avec un énantiomère actif et un énantiomère inactif. La forme
active, appelée Eszopliclone, est utilisée pour traiter l'insomnie.

SOLUBILITÉ ET LARGEUR DE LA ZONE MÉTA-STABLE

Le concept de cristallisation ne peut être compris sans une bonne connaissance de la

solubilité et de la largeur de la zone méta-stable. La solubilité permet de comprendre
pourquoi les cristaux se développent. La solubilité est définie comme la quantité maximale
d'un composé cristallin qui peut être dissoute dans un système de solvants spécifique dans des
conditions de traitement données, parmi lesquelles la température est souvent le paramètre le
plus influent (Mittal, 2017). Pour que les cristaux se développent, ils doivent exister dans une
solution sursaturée et cette solution ne peut être préparée sans informations sur la limite de
concentration de solubilité du composé de l'IPA cible. À la limite de la solubilité, la phase
solide reste dans le liquide. Pour plus d'explications, supposons que nous ayons un composé
API à 40g/l et que cette solution soit chauffée à 40 degrés Celsius et que la concentration de
solubilité (C*) à cette température soit de 20g/l. Cela signifie que nous ne pouvons pas
dissoudre plus que cette quantité (20g/l) à 40 degrés centigrades. Même si la solution est
laissée jusqu'à t= infini, elle ne dissoudra pas plus de 20g/l car elle est à sa limite de
solubilité.
 Fig 1 : Diagramme de la courbe de solubilité (Grady, 2018)

Le tracé de la solubilité en fonction de la température donne la courbe de solubilité. La

courbe de solubilité exprime la relation entre la solubilité, la température et le type de
solvant. La courbe de solubilité augmente en fonction de la température. Ce graphique fournit
des informations pertinentes sur le solvant/antisolvant, la température et le rendement
théorique optimaux pour un processus de cristallisation (Grady, 2018). La solubilité
augmente avec la température et la solution doit donc être refroidie pour créer une
sursaturation. En termes de rendement théorique, compte tenu du graphique ci-dessus, si une
solution saturée de 70 g pour 100 g de solvant est refroidie de 70 degrés Celsius à 40 degrés
Celsius, 20 g de produit pour 100 g de solvant resteront en solution et 50 g pour 100 g de
solvant devraient cristalliser. Cela permet de comparer efficacement le rendement théorique
au rendement réel et de définir l'efficacité de la cristallisation. (Grady, 2018). Le solvant A
peut être considéré comme le meilleur solvant car sa solubilité est élevée, ce qui signifie
qu'une plus grande quantité de matériau peut être cristallisée par unité de masse de solvant.
Les solvants B et C ont une faible solubilité à toutes les températures, ce qui réduit le
rendement du matériau de cristallisation (Grady, 2018). Une fois le choix du solvant effectué,
la courbe de solubilité devient un élément d'information crucial pour concevoir un processus
de cristallisation optimal. Cette question sera examinée plus en détail dans la section
consacrée à la largeur de la zone métastable.

Fig 2 : Largeur de la zone méta-stable ( (Honglai Dai, 2017)

La largeur de la zone métastable est communément appelée carte au trésor de la cristallisation

ou guide, car elle fournit des informations sur la manière dont nous pouvons contrôler la
cristallisation. La largeur de la zone métastable est la raison pour laquelle une solution
sursaturée reste en phase liquide sans formation de cristaux ou de solides. Elle est fonction du
soluté/solvant et des conditions du processus. La largeur de la zone métastable est définie
comme la différence entre la courbe de solubilité (points clairs) à Tsat et la courbe limite
métastable (points nuageux) qui se produit à la température à laquelle les cristaux sont
détectés sous une vitesse de refroidissement constante. À une température supérieure à Tsat,
la solution contenant notre composé API cible est claire car elle est complètement dissoute, et
le turbidimètre indique une concentration solide nulle - le turbidimètre donne des
informations sur la densité optique de la solution. Une fois la solution refroidie de cette
température à Tsat, puis progressivement à une vitesse de refroidissement prédéterminée en
dessous de Tsat, on observe qu'à une certaine température, la solution devient turbide ou
trouble. Une nouvelle lecture est alors effectuée sur le turbidimètre. Dans la zone métastable,
la solution reste claire car il n'y a pas de formation de phase solide. La phase solide ne
commence à se produire qu'au point de la courbe limite de métastabilité, qui est le point de
trouble ou point de nucléation.

Le contrôle du processus de cristallisation est très important dans l'industrie. Cela permet de
contrôler la taille des particules et de suivre leur nombre. Au point de nucléation, les cristaux
formés ne sont pas souhaitables dans l'industrie pour les raisons déjà mentionnées dans ce
texte. Il est donc nécessaire d'identifier les conditions du processus de croissance des cristaux
sans formation de noyaux. Ce processus de croissance cristalline en l'absence de nucléation
peut être réalisé en refroidissant la solution à un rythme régulier de Tsat à une température
très proche de la courbe de solubilité, tandis que si la nucléation est la voie préférée pour la
cristallisation, la limite de la zone méta-stable sera choisie pour l'opération de travail. Les
étapes de la croissance des cristaux consistent à effectuer un lot d'expériences de
cristallisation par nucléation afin d'obtenir des cristaux de différentes fractions de taille
(distribution de la taille des cristaux), ces cristaux sont ensuite filtrés, séchés et soumis à une
analyse par tamisage. Une fraction granulométrique particulière est prélevée après l'analyse
du tamis. Une fois la solution refroidie de Tsat à une température proche de la courbe de
solubilité, une solution sursaturée est créée. Les fractions de taille choisie des cristaux formés
par nucléation sont ensuite ajoutées à la solution sursaturée. L'industrie détermine la masse de
cristaux nucléés à ajouter à la sursaturation pour faire croître les cristaux en se renseignant
sur la quantité qui peut être théoriquement cristallisée et en ajoutant 3 % de cette quantité
sous forme de cristaux nucléés. Une fois que ces cristaux sont ajoutés à la solution déjà
saturée, ils se développent jusqu'à ce que C=C*
 SURSATURATION

La cristallisation est une technique de purification puissante qui repose sur la sursaturation.
La cristallisation est également entraînée par le transfert de masse, mais ce phénomène n'est
pas suffisant pour induire la formation de cristaux. Le solvant choisi pour la cristallisation
continuera à accueillir un soluté lorsque la concentration de la solution est inférieure à la
concentration de solubilité. Par conséquent, la cristallisation ne peut se produire que lorsque
la concentration de la solution ( C ) est supérieure à la concentration de solubilité ( C* ), une
telle solution est appelée solution sursaturée.

La sursaturation facilite également la purification des composés de l'IPA. Dans une solution
saturée constituée de molécules de soluté ou d'IPA associées à des impuretés et dissoutes
dans un solvant, la concentration de soluté dans cette solution sera égale à la concentration de
solubilité(C=C*). Lors du refroidissement, une sursaturation est induite en ce qui concerne le
composé d'IPA cible (qui reste dans l'état sursaturé) tandis que les impuretés restent en
solution. Les cristaux qui contiennent le composé API ciblé sont ensuite séparés des
impuretés par filtration.

La sursaturation joue également un rôle majeur dans la vitesse de cristallisation. Plus la

sursaturation initiale est élevée, plus la vitesse de cristallisation est rapide, en raison d'une
diminution du temps d'induction ( ), c'est-à-dire le temps nécessaire pour que toutes les
molécules présentes dans la solution sursaturée se rassemblent pour tenter de s'assembler et
de former des grappes. Le degré de sursaturation peut être exprimé par le rapport de
sursaturation S = C/C* , qui est la concentration de la solution divisée par la concentration de
solubilité à la température où la turbidité se produit. Pour un taux de sursaturation supérieur à
1,5, la tendance à la formation de cristaux par nucléation est élevée. Elle peut également être
exprimée comme S= ΔC = C-C|*

EXPÉRIENCE DE CROISSANCE CRISTALLINE

L'expérience de cristallisation a été contrôlée à l'aide d'outils PAT (FTIR-Metler
Toledo, FBRM-Metler Toledo, PVM-Metler Toledo).

Réacteur = Optimax 1001 Metler-Toledo

Solubilité du paracétamol à 20C = 63,33G/750ml d'isopropanol

Température de fonctionnement = 20oC

Ratio de sursaturation = 1,2

Vitesse d'agitation = 3500 tr/min

La solubilité du paracétamol à 20oC est de 63,33g/750ml d'isopropanol.

Pour créer un rapport de sursaturation de 1,2, 74,06 g de paracétamol dans 750 ml

d'isopropanol sont ajoutés dans le cristallisoir et la cristallisation est effectuée à une
température de travail de 20oC.

Au cours de la cristallisation, des annotations ont été faites pour garder une trace des actions
effectuées pendant l'expérience. Le PAT peut contrôler l'ensemble du processus, mais il ne
peut pas contrôler les actions effectuées au cours de l'expérience.

Le réacteur a été nettoyé et séché. Les outils Pat ont également été nettoyés et configurés.

 76,04 g de paracétamol (pureté 99,9) ont été pesés avec précision et ajoutés au
cristallisoir.
 750 ml d'isopropanol (qualité HPLC) ont été ajoutés dans le cristallisoir.
 Le réacteur a été fermé et les outils PAT ont été connectés. Les outils PAT utilisés :
FTIR-Metler Toledo, FBRM-Metler Toledo et PVM-Metler Toledo.
 L'iControl 5.5 est utilisé pour envoyer et recevoir des informations au réacteur, l'iC IR
est utilisé pour communiquer avec la sonde IR, l'iC FBRM est utilisé pour
communiquer avec l'outil FBRM PAT, l'iC PVM 7.0 est utilisé pour communiquer
avec le microscope.
 Dans l'interface graphique d'ic FBRM, le décompte des particules indique zéro car
toutes les particules se sont déposées au fond du réacteur, l'expérience de croissance
des cristaux n'ayant pas encore commencé.
  Dans l'interface graphique IR ic, la hauteur du pic à 1516 cm-1 correspond à la
concentration de paracétamol (Beer Lambert). Cette hauteur de pic est surveillée pour
voir comment elle évolue en fonction du temps.
 L'interface graphique iControl5.5 est lancée pour mettre en place la procédure
opérationnelle standard au sein du recteur.
 La vitesse d'agitation est réglée à 350 tours/minute.
 La température du réacteur est réglée à 50oC et maintenue pendant 45 minutes.
 Après 45 minutes, la solution a été refroidie à 20 degrés(Tw).
 Après refroidissement à 20°C, un temps d'attente de 48 heures a été fixé.
 Après 48 heures, une charge de semences de 80 % (rendement théorique * 0,8) a été
introduite dans le cristallisoir.
 La deuxième expérience a ensuite été répétée en utilisant la même procédure de
travail standard avec une charge de semences de 50 %.

GRAPHIQUE DE L'EXPÉRIENCE 1

78

76

74
50 % seed loading
72 80 % seed loading
C, g/750 mL of IPA

70

68

66

64

62

60
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Fig 3

La figure 3 montre un écart par rapport aux résultats attendus. Selon les résultats attendus, la
concentration d'épuisement du paracétamol dissous dans le solvant est élevée lorsque la
charge de semences est importante et plus lente lorsque la charge de semences est faible.
Mais, dans la figure ci-dessus, l'épuisement de la concentration de paracétamol avec une
charge de semences de 50 % est presque similaire à une charge de semences de 80 %, avec
une charge de semences de 80 % légèrement plus lente. La raison de cet écart peut être liée à
la nucléation secondaire qui s'est produite lors de la première expérience où le cristallisoir
était chargé à 50 %. La nucléation secondaire est la naissance de nouveaux cristaux en
présence de cristaux parents de la même substance (Briuglia, 2018). La présence de ces
cristaux nucléés secondaires signifie que le nombre de cristallisoirs augmentera. Par
conséquent, le transfert de masse du paracétamol dans la solution de sursaturation vers les
cristaux augmentera. La nucléation secondaire peut être due à des perturbations externes ou à
la présence d'impuretés indésirables dans la solution.

14
DC,g crystallised/750 mL of IPA

12

10
50 percent seed
8 loading
80 % seed load-
6 ing

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Fig 4 Masse cristallisée en fonction du temps

Dans la figure 4, à t=0, il n'y a pas de cristallisation. Ensuite, dans les 200 minutes qui
suivent, on observe une augmentation rapide de la masse cristallisée. Environ 10 g de
paracétamol sont cristallisés dans ce laps de temps. Plusieurs heures se sont écoulées avant
qu'une cristallisation massive de 10-12g ne se produise. Et a atteint le point de saturation.
 1.2
1.18 50% seed loading
1.16 80% seed loading
1.14
1.12
S = C/C*
1.1
1.08
1.06
1.04
1.02
1
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Fig 5

La figure 5 présente également des écarts similaires par rapport aux résultats attendus. Selon
les résultats attendus, le taux de sursaturation devrait être consommé lentement avec une
charge de semences de 50 %, mais avec une charge de semences de 80 %, la sursaturation
devrait être consommée beaucoup plus rapidement. Mais dans la figure 5, le taux de
sursaturation est consommé presque au même rythme pour les deux cas de chargement en
semences, 80 % étant légèrement inférieur. La raison de cet écart peut également être liée à la
nucléation secondaire, comme indiqué dans la figure 3.

1200

1000
qe, g crystallised/g of seed mass

800
50% seed loading
80% seed loading
600

400

200

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min
 Fig 6 Quantité de cristaux transférés par unité de masse de semences

Nucléation secondaire

132 500

450
122
400
112 350
C, g/750 mL of IPA

Particle counts
300
102
250
92
200

82 150
50 % seed loading < 10 microns 100
72 10-100 microns 100-1000 microns 50

62 0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Time, min

Fig 7 Nombre de particules en fonction du temps (charge de semences de

50 %)

Dans la figure 7, en raison de l'apparition d'une nucléation secondaire dans la première

expérience réalisée avec une charge de semences de 50 %, le nombre de particules inférieures
à 10 microns a augmenté régulièrement. Une légère augmentation du nombre de particules
comprises entre 10 et 100 microns a également été observée. En l'absence de nucléation
secondaire, le nombre de particules doit rester constant.
 132 500

450
122
400
112 350
C, g/750 mL of IPA

300

Particle counts
102
80 % seed loading < 10 microns 250
92
10-100 microns 100-1000 microns 200

82 150

100
72
50
62 0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Time, min

Fig 8 Nombre de particules en fonction du temps (80% de charge en graines)

La figure 8 représente le nombre de particules en fonction du temps dans la deuxième

expérience avec une charge de semences de 80|%. Il n'y a pas de nucléation secondaire dans
cette expérience et, par conséquent, le nombre de particules pour toutes les gammes de
microns de particules est resté constant tout au long du processus de cristallisation. En outre,
on observe une légère augmentation du nombre de particules pour toutes les gammes de
microns avant qu'il ne reste constant. En effet, après l'ensemencement du cristallisoir, les
graines s'agglomèrent légèrement et, sous l'effet de l'agitation de la turbine, se brisent en
particules individuelles. Après quelques minutes, le compteur réel sera détecté par le FBRM
et le compteur deviendra constant.
 Figure 7 - Tracé du temps/qe en fonction du temps

CALCULS

EXPÉRIMENTATION 1 :

C= 76,04 g de paracétamol

Volume du réacteur = 750 ml d'isopropanol

Solubilité Concentration (C*) = 108g /kg d'isopropanol à 20oC

Chargement des semences 50

Taille des graines : 180-200um

La concentration de solubilité en g/kg sera convertie en g/ml.

C* à 20oC = 108,78g de paracétamol

Kg de solvant 1
 g de paracétamol 2

g solvant

g de paracétamol 3

L solvant

g de paracétamol 4

750ml de solvant

Pour l'étape 1, 1kg=1000 grammes

108,78/1000 = 0,10878 g de paracétamol

g solvant

Pour l'étape 2

Densité = Masse

Volume

Densité de l'isopropanol = 786g/l

786g = 1L

1g = x

x = 1/786 = 0,001272L
C* = = 0,10878 g / 0,001272L = 85,5158 g de paracétamol

L solvant

Pour l'étape 3

1L = 1000ml

Si 1000ml = 85.5158ml

750ml = x

x(C*) = 64,125 g de paracétamol

750ml Solvant

S= C/C* = 76,04/64,125= 1,2

Masse à cristalliser = C-C* = 76,04-64,125= 11,923 g de paracétamol

750ml de solvant

ΔC-> masse cristallisée à tout moment, t, g/750 mL d'IPA.

C=C 0−( ∆ C ) theoretical

Le taux de sursaturation peut être obtenu à l'aide de la formule suivante

S = C/C*

La masse cristallisée par unité de masse de cristaux de semence est donnée par la formule
suivante
qe=(Co-C)*(V/M)

C= C0-ΔC

A t=200 secondes pour une charge de semences de 50

C@t=0 = C0= 76.048g/750ml

C*= 64.125g/750ml

ΔCthéorique = C0-C*= 76,048g/750ml - 64,125g/750ml =11,923g/750ml

(I 0−FTIR)∗( ∆ C ) t h eoretical 11.923

∆ C= = 0.3624- 0.3576 * = 1.306719
I 0−I f 0.3624−0.3185

Masse cristallisée sur la masse unitaire du cristal de semence

V= 750ml

Mseeds = 0,5 *( ΔCthéorique)= 0,5*11,923 = 5,9615g

750
qe= 76,048- 75,40723* =¿80,614g/g
5.9615
D'après la figure 7

t 1 t
= +
qe k ϑ qm 2 qm

y = mx + c

y = 0,0007x + 0,0212

pente(m) = 0,0007

intercept(c) = 0,0212

1
qm=
slope
1 g of paracetamol
qm= =1428.6
0.0007 g of seeds
1
intercept = 2
k ϑ qm
1
C'est pourquoi, k ϑ= 2
qm ∗intercept
 1 ml of solvent
k ϑ= =0.00002311
2
(1428.6) ∗0.0212 g of paracetamol∗min

EXPÉRIMENTATION 2 :

Toutes les conditions du processus restent les mêmes que celles de l'expérience 1, à
l'exception de la charge de semences qui est de 80 %.

À t = 200 secondes pour une charge de semences de 80

Masse cristallisée sur la masse unitaire du cristal de semence

ΔCthéorique = C0-C*= 76,048g/750ml - 64,125g/750ml =11,923g/750ml

V= 750ml

Mseeds = 0,8 *( ΔCthéorique)= 0,5*11,923 = 9,5384g

75.44777∗750
qe = 76.048− =47.192 g /g
9.5384

D'après la figure 7
t 1 t
= +
qe k ϑ qm qm
2

y = mx + c

y = 0,001x + 0,0588

pente(m) = 0,001

Intercept = 0,0588

1
qm=
slope
1 g of paracetamol
qm= =1000
0.001 g of seeds
1
intercept = 2
k ϑ qm
 1
C'est pourquoi, k ϑ= 2
qm ∗intercept
1 ml of solvent
k ϑ= =0.00001701
2
(1000) ∗0.0588 g of paracetamol∗min

EXERCICE DE CRISTALLISATION

Nous devons cristalliser un IPA à 40 degrés C. La solubilité de ce composé à 40 degrés C est de 100
g/L. Concevez une expérience de croissance cristalline (expliquez quelle sera la masse de l'IPA que
nous devons ajouter, la masse de semence, comment vous créerez la sursaturation) pour les
conditions expérimentales suivantes

: Température de travail : 40 oC

Taux de sursaturation initial, S = 1,2

Chargement des semences, 50

Volume du réacteur : 500 ml (nous allons ajouter 500 ml de solvant)

Densité du solvant : 786 kg/m3 ou g/

SOLUTION

CONCLUSION

TECHNOLOGIE ANALYTIQUE DES PROCESSUS

" L'industrie 4.0 est considérée comme une nouvelle étape industrielle dans laquelle plusieurs

technologies émergentes convergent pour fournir des solutions numériques " (Reinhardt,

2020). L'industrie 4.0 englobe l'optimisation des technologies de l'information et de la

communication (TIC), l'utilisation de l'internet, l'intégration des systèmes cybernétiques et

physiques (CPS) dans l'architecture d'entreprise (EA) et l'amélioration de l'infrastructure

existante (Djunaedi, 2019). Ces dernières années, les techniques de l'industrie 4.0 ont

commencé à exercer une influence sur les principes de travail de l'industrie pharmaceutique
et des organismes de réglementation ont été mis en place pour garantir la sécurité

environnementale et le bien-être de la société (Reinhardt, 2020).

" Pharma 4.0 est le terme utilisé pour décrire l'industrie 4.0 dans un cadre de fabrication

pharmaceutique "(Trevor, 2017). Pendant de nombreuses années, la grande majorité des

industries pharmaceutiques ont géré leurs opérations en privilégiant le traitement par lots

plutôt que le traitement en continu (Lee, 2015). Dans les entreprises pharmaceutiques, les

opérations basées sur les lots sont assez ineptes et leur concept est moins bien compris que

celui de divers autres processus chimiques. "On estime que l'industrie pharmaceutique

gaspille jusqu'à 50 milliards de dollars par an en raison de processus inefficaces. Diverses

matières premières - y compris l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA) - sont produites dans

des installations distinctes à travers le monde, ce qui ajoute à l'inefficacité globale de la

fabrication par lots (Massey, 2016)". En outre, le DCP indique qu'un nombre record de 300

médicaments sont en rupture d'approvisionnement, ce qui est dû à la contamination qui se

produit au cours des opérations par lots (Padmanabhan, 2017). La fabrication en continu est

considérée comme ayant de meilleures perspectives que la fabrication par lots dans l'industrie

pharmaceutique, car elle permet de réduire les taux d'inefficacité, d'accroître la flexibilité de

la fabrication et d'améliorer la qualité globale en incorporant une technologie moderne

d'analyse des processus dans le processus de fabrication afin de garantir un processus

contrôlé. (Victoria Pauli. Yves Roggo. Laurent Pellagatti. Nguyen Trung, 2019).

L'incorporation de la technologie analytique des procédés peut être facilement réalisée car

"les équipements de traitement en continu fonctionnent principalement en régime permanent, ce qui

les rend parfaitement adaptés à l'automatisation et à la surveillance des procédés par le biais de la

technologie analytique des procédés (PAT)". (Birbeck, 2020). En outre, le gouvernement fédéral

demande à l'industrie pharmaceutique d'améliorer la qualité des médicaments, d'éliminer les pénuries

de médicaments et de rendre les médicaments plus abordables pour les patients, ce qui a facilité
l'approbation du processus continu par la FDA (Food and Drug Administration) car il implique la

"qualité par la conception" et les technologies analytiques des processus (Birbeck, 2020). Le QbD

(Quality by Design) est une nouvelle approche scientifique de la conception de produits qui la

formalise, automatise les tests manuels et simplifie le dépannage. Elle utilise une approche

systématique pour garantir la cohérence en acquérant une compréhension globale de la compatibilité

d'un produit fini avec tous les composants et processus impliqués dans sa fabrication. Plutôt que de

s'appuyer uniquement sur des tests de produits finis, la QbD fournit des informations dès le début du

processus de production. Par conséquent, un problème de qualité peut faire l'objet d'une enquête

approfondie et la source du problème peut être facilement trouvée (Dey Rummel, 2018). Bien que le

QbD et le PAT soient généralement associés au traitement en continu, ils peuvent trouver des

applications dans la fabrication par lots et offrir des avantages significatifs. Par conséquent,

l'utilisation de ces outils de contrôle de la qualité ne pousse pas ou ne précipite pas les fabricants de

lots vers des territoires inexplorés, mais les encourage plutôt à accepter une usine de production

continue après avoir expérimenté les avantages du PAT dans une phase de fabrication par lots

(ADARE PHARMA SOLUTIONS, 2019). En outre, le PAT est capable de transformer un processus

discontinu en un processus continu en fournissant des informations sur la qualité en continu et en

temps réel. Cela permet d'effectuer des contrôles de qualité réguliers en cours de route, éliminant ainsi

la nécessité d'un contrôle de qualité final avant la libération d'un lot. Les fabricants peuvent "entrer" et

"sortir" suffisamment de matières premières et de produits finis pour satisfaire la demande, au lieu de

produire des quantités limitées. Les avantages d'un processus continu comprennent une utilisation

plus productive de l'équipement, une augmentation de la productivité et une amélioration de

l'efficacité (CHEMananger, 2015).

La technologie analytique des procédés (PAT) est une technique de conception, d'analyse et

de contrôle des procédés de fabrication pharmaceutique par la mesure des attributs critiques

de qualité et de performance des matières premières et des matériaux traités, dans le but de

garantir la qualité du produit final. L'objectif est de développer un procédé global efficace

tout en réduisant ou en éliminant les surtraitements, en améliorant l'efficacité et en

minimisant les déchets (Kirschner, 2010). La technologie analytique des procédés revêt une

grande importance dans l'industrie pharmaceutique, car la plupart des IPA et des

médicaments ont une structure complexe et se développent par le biais de procédés

complexes/rigoureux. Par conséquent, les essais sur les produits finis ne suffisent pas à eux

seuls à garantir une qualité optimale des produits. En outre, les opérations pharmaceutiques

impliquent des processus en aval, qui sont une série d'opérations unitaires utilisées pour la

séparation et la purification des bioproduits/API à grande échelle, ce qui est généralement

coûteux .(Misra, 2015). L'application de la PAT dans ce domaine est donc fondamentale, car

elle intègre des stratégies bien conçues et rigoureuses de testsanalytiques et de processus

(qui impliquent l'examen des matériaux entrants, des matériaux en cours de traitement, des

intermédiaires de traitement isolés, des substances médicamenteuses et du produit

médicamenteux final), ce qui permet de garantir la qualité du produit (John D. Orr, 2017)

tout en réduisant les coûts. En résumé : une meilleure connaissance des processus et des

produits, un contrôle accru des processus de production et l'intégration de la qualité dans le

produit dès la phase de conception sont les trois principaux avantages de l'introduction de la

PAT dans l'industrie pharmaceutique (Scott Bradley, 2006). Le PAT permet de gérer les

processus en profondeur et d'en améliorer la robustesse grâce à la surveillance en ligne de

certains paramètres critiques nécessaires au processus. La spectroscopie (proche infrarouge,

infrarouge, Raman) est un instrument populaire, mais d'autres capteurs optiques comme les

sondes de turbidité ou les FBRM (Focused Beam Reflectance Measurements) sont souvent

utilisés. L'analyse des données spectrales multidimensionnelles produites par les méthodes

PAT nécessite également des outils d'acquisition et d'analyse de données multivariées. La

chimiométrie est une discipline chimique qui utilise des méthodes statistiques et

mathématiques pour extraire et interpréter les données des instruments spectraux PAT

(Jacques, 2015). La surveillance en ligne des processus revêt une grande importance dans les

opérations de séchage. Dans les industries chimiques et pharmaceutiques, le séchage fait

partie intégrante du processus de fabrication. Les conditions de séchage et la productivité

ont un impact important sur la qualité du produit. En outre, cette opération unitaire est

souvent le goulot d'étranglement de l'ensemble du processus. Par conséquent, la surveillance

en ligne du processus de séchage entraînera une réduction substantielle de la durée du cycle

ainsi que du travail d'analyse et des coûts connexes. La surveillance du flux de vapeur dans la

ligne de vide (espace de tête) et la mesure directe du solvant résiduel dans la poudre sont les

deux choix clés. La spectrométrie de masse ou la spectroscopie peut être utilisée pour suivre

le solvant dans la ligne de vide (Jacques, 2015).

Fig Technologie analytique des procédés (PAT) outils et techniques de suivi et de contrôle
des procédés en aval dans les industries biotechnologiques et pharmaceutiques (N.N. Mistra,
2015).

(Knop Klaus, Kleinebudde peter, 2013) traite de l'application des outils PAT tels que
laspectroscopie NIR et Raman pour le contrôle des processus dans les applications d'enrobage
de films pharmaceutiques. La méthode consistant à ajouter une peinture comestible à la
surface d'un type de dosage pharmaceutique afin d'obtenir des avantages particuliers est
connue sous le nom d'enrobage de comprimés (Aalok Basu, 2013). L'enrobage non
fonctionnel, l'enrobage fonctionnel et l'enrobage actif sont trois formes d'enrobage pour la
production de formes de dosage solides. Le rôle de l'enrobage fonctionnel est de masquer le
goût ou l'odeur désagréable d'un produit et de protéger l'ingrédient pharmaceutique actif qui
pourrait être susceptible de se dégrader dans l'environnement acide de l'estomac et également
de protéger la muqueuse gastrique contre l'API agressif. L'enrobage non fonctionnel améliore
l'esthétique des médicaments et la distinction pour faciliter la prise et la déglutition et offre
également une couche protectrice pour lutter contre les influences négatives de
l'environnement extérieur. Un API est présent dans les revêtements actifs. L'enrobage par
film, l'enrobage par sucre et l'enrobage par presse sont les trois types de techniques
d'enrobage des tablettes. La technique la plus courante est le revêtement par film, qui est
utilisé sur presque tous les nouveaux articles revêtus qui arrivent sur le marché. Le dépôt
d'une fine pellicule de polymère recouvrant le noyau du comprimé, normalement par
pulvérisation, est connu sous le nom de pelliculage. Un polymère est mis en suspension dans
un milieu liquide approprié avec d'autres ingrédients, notamment des pigments et des
plastifiants, dans le liquide de revêtement (solution ou suspension). Un lit de comprimés en
rotation à l'intérieur d'un bac perforé est pulvérisé avec la solution. En soufflant de l'air chaud
à travers le lit de comprimés, les comprimés sont séchés. Les conditions de séchage facilitent
l'évaporation du solvant de la fine pellicule entourant le noyau du comprimé (Badawy Sherif
I. F, 2019). L'épaisseur de la couche est importante dans les opérations de revêtement. Pour
garantir la résistance à la gastro, un type de dosage doit avoir une épaisseur minimale et ne
pas présenter de fissures dans le film. En l'absence de ces conditions, l'IPA serait libéré
(partiellement) dans le liquide gastrique acide, ce qui entraînerait une dégradation de l'IPA
ainsi qu'une irritation ou une lésion de la muqueuse de l'estomac. La fin du processus de
revêtement est estimée à partir de l'épaisseur. La valeur obtenue à partir de la surveillance
étroite de la quantité de liquide d'enrobage (suspension ou solution) est utilisée comme base
pour calculer la quantité de masse d'enrobage sec. La surface et la densité du matériau à
revêtir sont des paramètres qui définissent ou déterminent l'épaisseur du film. Lorsque la
quantité spécifiée de liquide de revêtement a été absorbée, le processus s'arrête.
Inévitablement, il y a une perte de liquide de revêtement due au séchage par pulvérisation et à
l'adhérence au mur, la mesure est imprécise. Par conséquent, le calcul ou la mesure directe de
l'épaisseur du film pendant le processus de revêtement améliorerait la surveillance du
processus de revêtement. Ceci peut être réalisé en intégrant le NIR dans le processus de
revêtement car il permet des mesures en ligne, ce qui est une meilleure méthode alternative
que les méthodes en ligne ou hors ligne car elles produisent des résultats opportuns qui permettent
une intervention significative dans le processus (Knop Klaus, Kleinebudde peter, 2013).

Cependant, (C. Cahyadi, 2010) a rapporté que la spectroscopie Raman s'est avérée
plus efficace que la NIRS pour distinguer l'épaisseur du revêtement dans diverses
conditions de traitement. La technologie de la spectroscopie Raman pour le
contrôle du processus d'enrobage/de l'épaisseur a été rapportée à plusieurs reprises
dans la littérature. (Wirges M, 2013) a utilisé la spectroscopie Raman pour mesurer
l'épaisseur de l'enrobage sur des comprimés enduits de supercellules dans
différentes conditions de processus. La figure ci-dessous, issue de l'expérience, compare
les résultats d'une opération de revêtement contrôlée en ligne typique aux valeurs de
référence produites hors ligne. Le modèle a été transféré avec succès de l'échelle de
laboratoire (3 kg) à l'échelle de production (260 kg). Avec une déviation relative de moins de
2 % pour la teneur en API dans le revêtement, le point final du processus a pu être déterminé
avec précision.
 Fig. Volume d'IPA en ligne en fonction du temps d'enrobage tel que prédit par les
données Raman en ligne (carrés noirs) et calculé hors ligne avec HPLC (cercles rouges, SD
moyen, n = 10).

(Barrios Sosa Ana C, 2011) a utilisé des outils PAT pour la production de Dihydro-1H-

imidazole. Une nouvelle approche de la thérapie du cancer implique l'inhibition de la MDM2

(oncoprotéine) dont la surproduction dans de nombreuses tumeurs altère l'activité de la p53,

un suppresseur de tumeur qui joue un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire. Le

dihydro-1H-imidazole 8 est un membre typique de cette classe de composés. Les outils PAT

sont incorporés dans ce processus afin d'obtenir une production efficace de Dihydro-1H-
imidazole 8 à l'échelle de plusieurs kilogrammes en surveillant étroitement la synthèse de

l'intermédiaire clé 4S, 5R-7. Les paramètres contrôlés sont les niveaux de phosgène (en

raison de la nature dangereuse de ce réactif) pendant la synthèse de l'intermédiaire. L'outil

PAT particulièrement adapté est la spectroscopie infrarouge, en raison des fortes bandes
cm-1
d'absorption de ce composé à 849 et 1827 et de la technique de suivi en temps réel.

Fig Tendances de la réaction du triphosgène (2a) en phosgène (3) en fonction du

temps (h) au cours d'un cycle de production, suivie de la réaction du phosgène (3) avec
l'intermédiaire 4 (Barrios Sosa Ana C, 2011).

L'outil IR PAT a été intégré pour contrôler les niveaux de phosgène dans la synthèse de
l'intermédiaire. D'après la figure ci-dessus, les tendances à la baisse de 2a et 3 montrent la
décomposition complète du précurseur du phosgène en phosgène et vérifient l'absence de ces
matières dangereuses avant le transfert dans le réacteur pour la conversion finale de
l'intermédiaire en Dihydro-1H-imidazole 8. L'absence de phosgène réduit la possibilité de
production incontrôlée de gaz phosgène dans les lots suivants, qui pourrait être causée par
une exposition incompatible de diphosgène aux solvants et aux réactifs impliqués dans le
processus.

(Barrios Sosa Ana C, 2011) a également utilisé le Lasetec FBRM pour identifier les conditions
susceptibles de minimiser le risque de cristallisation de l'isomère intermédiaire indésirable
4R,5S-7, étant donné que 4S,5R-7 est le produit que l'on souhaite isoler.
FIG Profil des changements de particules suivis (comptes/sec, No Wt 10-50) dans la
cristallisation du produit 4S,5R-7 à partir d'une solution de méthanol au cours du temps.

La croissance des cristaux a été la plus rapide au cours des deux premières heures du
processus de refroidissement, comme le montre la figure 7. Une deuxième étape de
nucléation a été observée lorsque la température a atteint 23 C et que la cristallisation
semblait avoir atteint l'équilibre. Après la deuxième étape de nucléation, un échantillon de la
suspension a été prélevé, les solides ont été filtrés et analysés à l'aide de la CLHP chirale. Les
résultats ont révélé que la cristallisation rapide de l'isomère indésirable 4R,5S-7 était à
l'origine de la croissance soudaine. Les valeurs en % indiquent la pureté par CLHP chirale.

SPECTROSCOPIE RAMAN

"Laspectroscopie Raman, dans sa classification la plus générale, est une forme de spectroscopie
vibrationnelle qui implique l'émission et l'absorption de lumière infrarouge (IR) et visible (en tant que
forme d'interaction lumineuse avec la molécule)" (Chang, 2004). La spectroscopie Raman est plus
performante que les spectroscopies IR, RMN du proton, de masse et UV, à l'exception de l'étude des
gaz. Toutefois, il s'agit d'une méthode coûteuse par rapport à ces autres méthodes (Chang, 2004). La
grande majorité des photons dispersés ou diffusés à la même énergie que les photons incidents lorsque
la lumière interagit avec les molécules d'un gaz, d'un liquide ou d'un solide est connue sous le nom de
diffusion de Rayleigh ou diffusion élastique. Un petit pourcentage de ces photons, environ 1 sur 10
000, peut se disperser à une fréquence différente de celle du photon incident. L'effet Raman, ou
diffusion inélastique, porte le nom de Sir C.V. Raman, qui l'a découvert et a reçu le prix Nobel de
physique en 1930 pour ses travaux. Depuis lors, le Raman a été utilisé pour un large éventail
d'applications, allant du diagnostic médical à la science des matériaux et à l'analyse des réactions. Le
Raman permet au consommateur de recueillir la signature vibratoire d'une molécule, qui fournit des
informations sur la façon dont elle est alignée et dont elle interagit avec d'autres molécules dans
l'environnement. La spectroscopie FTIR s'intéresse davantage aux variations du moment dipolaire,
tandis que la spectroscopie Raman étudie les variations de la polarisabilité des liaisons moléculaires.
L'interaction de la lumière avec les molécules induit une déformation du nuage électronique. Cette
déformation s'appelle un changement de polarisation. Les modes actifs Raman sont créés lorsque les
liaisons moléculaires subissent des transformations énergétiques complexes qui modifient la
polarisabilité. Lorsque les photons interagissent avec des molécules contenant des liaisons atomiques
homonucléaires, telles que les liaisons carbone-carbone, soufre-soufre et azote-azote, la polarisabilité
des molécules change. Il s'agit d'exemples de liaisons qui produisent des bandes spectrales actives
Raman mais qui ne sont pas visibles ou difficiles à détecter dans le spectre FTIR. Les processus de
cristallisation sont contrôlés à l'aide de la spectroscopie Raman en ligne, qui révèle les mécanismes de
réaction et la cinétique. Ces données, combinées à des outils d'analyse, permettent de mieux
comprendre et d'optimiser les réactions. (Metler-Toledo, n.d.)
Sondes Raman commerciales pour diverses applications, y compris (a) une sonde à immersion de
quinze pieds ; (b) une sonde à immersion conventionnelle, d'environ un pied de long ; et (c) un corps
de sonde pour une sonde sans contact avec un raccord pour accepter différentes longueurs focales
optiques. (Jestel, 2005)

TECHNOLOGIE DE RÉSONANCE DES MICRO-ONDES (MRT)

La technique MRT est basée sur l'interaction entre les molécules d'eau et les champs
électromagnétiques en évolution. Le signal MRT qui en résulte est une bande dont le pic de fréquence
et la largeur de bande diminuent à mesure que l'eau et la charge du matériau augmentent, ce qui
permet de mesurer simultanément l'humidité et la densité des matériaux solides (Lourenço Vera,
2011). Cette technique utilise la constante diélectrique de l'eau qui est plus élevée que celle de la
plupart des matériaux. La technique de spectroscopie NIR remplit une fonction similaire à celle de la
TRM, mais elle présente certains inconvénients : elle n'analyse ou n'estime que l'humidité de surface
et ne pénètre pas l'ensemble de la charge du matériau (Nel, 2016).

(Jochen Scholz, 2010) Fig. Principales unités des systèmes de résonance par micro-ondes

SPECTROSCOPIE DANS LE PROCHE INFRAROUGE

Les ingrédients, les produits intermédiaires et les produits finis sont tous soumis à la spectroscopie
NIR pour l'analyse compositionnelle, fonctionnelle et sensorielle. Il est utilisé dans les secteurs de
l'alimentation humaine et animale, de l'agriculture, des produits laitiers, des produits
pharmaceutiques et des produits chimiques, qui sont constamment sous pression pour produire des
biens qui répondent aux spécifications des consommateurs tout en augmentant la productivité et la
rentabilité de l'industrie. Le proche infrarouge peut être utilisé à des fins quantitatives
(détermination de la concentration), qualitatives (identification des matières premières, des produits
intermédiaires et des produits finis) et pour la gestion des processus. Il vous indiquera la quantité
d'humidité, de protéines, de graisses et d'amidon contenue dans vos aliments. Dans le domaine de
l'infrarouge, un spectromètre NIR mesure les harmoniques et les tons combinés des vibrations
moléculaires, en particulier les vibrations asymétriques qui sont intenses dans le domaine du proche
infrarouge, telles que les vibrations d'étirement impliquant des liaisons hydrogène (par exemple C-H,
O-H et N-H). Le faisceau lumineux frappe le réseau de diffraction, qui agit comme un prisme pour
diviser la lumière en ses longueurs d'onde constitutives. Il est possible de détecter simultanément
l'ensemble du spectre des longueurs d'onde en utilisant des réseaux de diodes InGaAs. L'absorption
du rayonnement électromagnétique (EM) à des longueurs d'onde comprises entre 780 et 2 500 nm
est à la base de la spectroscopie dans le proche infrarouge (NIR). Le détecteur vérifie la
transmittance et l'absorbance de l'échantillon après l'interaction de la lumière avec celui-ci. La
quantité de lumière qui traverse entièrement l'échantillon et frappe le détecteur est appelée
transmittance. L'absorbance est un calcul de la quantité de lumière absorbée par un échantillon. Le
détecteur détecte la lumière qui traverse l'échantillon et transforme les données en un affichage
numérique. La fréquence (f, généralement en Hz), la longueur d'onde () et l'énergie photonique () du
rayonnement électromagnétique sont utilisées pour le décrire (E). La fréquence est inversement
proportionnelle à la longueur d'onde. L'énergie des photons est proportionnelle à leur fréquence. Le
comportement du rayonnement électromagnétique lorsqu'il interagit avec les atomes et les
molécules est déterminé par la quantité d'énergie qu'il transporte. Le rayonnement proche
infrarouge, par exemple, a la capacité d'induire des harmoniques dans les vibrations moléculaires.
Les différentes liaisons moléculaires absorbent les harmoniques à des fréquences spécifiques qui
sont propres à leur structure (Zeiss International, n.d.).

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