Process Analytical Technology (PAT) dibantu Kristalisasi: Pertumbuhan

kristal parasetamol dari larutan murninya

&

Process Analytical Technology (PAT) - Gambaran Umum

Nama siswa: Chisom Nwogbo

Nomor siswa: 19180691

Jumlah kata: 6000

Tanggal penyerahan:
ABSTRAK:

Eksperimen penumbuhan kristal dilakukan pada temperatur konstan 20oC. Senyawa yang
kami pelajari adalah Parasetamol murni dengan menggunakan Isopropanol sebagai pelarut.
Rasio supersaturasi 1,2 dipilih untuk pertumbuhan benih kristal yang efektif. Sebuah studi
tentang pengaruh pemuatan Benih pada kinetika pertumbuhan kristal juga dipantau dengan
bantuan alat PAT terintegrasi.

PERKENALAN:

Kristalisasi adalah teknik pemurnian dengan satu-satunya tujuan memurnikan beberapa

senyawa. Ini juga dapat didefinisikan sebagai teknik pemisahan dimana fase padat
dipisahkan dari larutan induk. Dibandingkan dengan teknik pemisahan lainnya, fase
terdispersi yang terdiri dari banyak partikel padat juga menghasilkan produk akhir yang harus
memenuhi spesifikasi produk yang dibutuhkan. Kristalisasi juga dapat dilihat sebagai teknik
untuk mendapatkan produk padat, melalui proses kristalisasi yang dikontrol dengan hati-hati
untuk memenuhi permintaan pasar Target yang terus meningkat pada sifat partikel seperti
distribusi ukuran partikel, bentuk kristal, tingkat aglomerasi, perilaku caking, dan kemurnian.
.(H.J.M. Kramer G. V., 2000) . Kristalisasi adalah teknik pemurnian dan pemisahan dan inilah
mengapa banyak digunakan dalam industri kimia; khususnya industri Farmasi dan Makanan.
Dalam Industri Farmasi, kristalisasi adalah unit operasi kunci untuk pemisahan dan
pemurnian zat antara dan bahan farmasi aktif, sementara di industri Makanan, Kristalisasi
menentukan kualitas dan umur simpan Makanan. Industri Farmasi mengandalkan Kristalisasi
untuk pemurnian beberapa senyawa API seperti Ibuprofen, Aspirin, Diazepam, Lovastatin,
dll.

Teknik kristalisasi bila dibandingkan dengan teknik pemisahan lainnya memiliki keunggulan
utama

 Pemurnian Tinggi (terlepas dari konsentrasi pengotor dalam senyawa awal)

 Suhu kerja yang lebih rendah dan kebutuhan Energi dibandingkan dengan distilasi
dan penguapan
 Hemat biaya karena membutuhkan lebih sedikit energi
  Pengoperasian unit mudah diatur dan dipelihara.

Kristalisasi terjadi melalui dua rute utama Nukleasi dan Pertumbuhan Kristal. Dalam proses
kristalisasi, cairan harus mencapai tingkat supersaturasi atau supercooling. Setelah jenuh
kritis telah tercapai atau lebih baik lagi terlampaui, nukleasi terjadi. Nukleasi melibatkan
pembentukan padatan kristal dari keadaan cair jenuh. Setelah pembentukan inti, pertumbuhan
kristal seukuran produk diinduksi melalui molekul tambahan ke dalam kisi kristal.
Kristalisasi berlangsung sampai kesetimbangan dicapai antara keadaan cair dan kristal dan
volume fasa kesetimbangan (dari kristal) dihasilkan (Hartel, 2001) . Nukleasi Primer adalah
pembentukan awal kristal yang diinduksi Semata-mata oleh Supersaturasi tanpa adanya
Kristal lain. Perusahaan farmasi sering menggunakan nukleasi sebagai alat pemurnian ketika
produk mengandung banyak Kotoran melalui rekristalisasi tetapi Nukleasi menderita partikel
halus (<um, 50-100um) dan ini tidak diinginkan karena partikel halus sulit untuk disaring,
Partikel halus mempengaruhi sifat aliran dan Nukleasi juga menghasilkan distribusi ukuran
luas yang tidak diinginkan. Pertumbuhan kristal lebih disukai karena partikelnya lebih besar
dan ini memastikan sifat Filtrasi, pengeringan, dan aliran yang mudah. Selain itu, Dalam
proses pertumbuhan kristal untuk pembentukan Kristal, Polimorfisme, enansiomer, dan
aglomerasi dapat dikontrol. Polimorfisme adalah fenomena umum dari bahan kristal. Ini
menggambarkan kemampuan suatu zat untuk ada sebagai dua atau lebih fase kristal yang
memiliki susunan molekul yang berbeda dalam keadaan padat tetapi sebaliknya identik dalam
hal kandungan kimia. Perlu dicatat bahwa 'pengaturan' di sini tidak hanya mencakup
pengepakan dan orientasi molekul yang mungkin berbeda, tetapi juga konformasinya —
bahkan jika pengepakannya serupa, jika dua kristal hanya berbeda dalam hal konformasi
molekuler yang diadopsi maka mereka adalah polimorfik. . Polimorf yang berbeda dari suatu
senyawa mungkin memiliki sifat fisik yang berbeda, sehingga membawa konsekuensi yang
menguntungkan atau merugikan (D.D. Le Pevelen, 2017) . Contoh yang baik adalah
Ritonavir yang digunakan dalam Pengobatan HIV/AIDS. Bentuk 1 memiliki bioavailabilitas
dan kelarutan yang lebih tinggi dan bentuk dua memiliki kelarutan dan bioavailabilitas yang
lebih rendah. Polimorf yang diinginkan (Bentuk satu) dapat ditanam secara selektif melalui
pertumbuhan Kristal. Pemisahan enansiomer sangat menarik bagi industri farmasi karena
lebih dari 50% bahan aktif farmasi adalah kiral, dan 9 dari 10 obat teratas memiliki bahan
aktif kiral. Satu enansiomer tertentu biasanya lebih disukai daripada campuran rasemat
(Yaling Wang, 2008) . Pentingnya kiralitas dalam industri farmasi telah diakui secara luas.
Telah diketahui dengan baik bahwa satu enansiomer umumnya menunjukkan aktivitas
biologis yang berbeda dari enansiomer lainnya karena reseptor atau enzim targetnya adalah
kiral. Dalam beberapa kasus, enansiomer yang tidak aktif bahkan dapat menimbulkan efek
samping yang tidak diinginkan, yang dapat dihindari dengan pengembangan enansiomer
murni daripada rasemat. (Yaling Wang, 2008) . Rasemat yang diinginkan dapat dikristalisasi
dengan menaburkan larutan lewat jenuh dengan kristal dari rasemat tersebut. Contoh yang
baik adalah Zopiclone yang merupakan campuran rasemat dengan Enantiomer aktif dan tidak
aktif, Bentuk aktif yang disebut Eszopliclone digunakan untuk mengobati Insomnia.

SOLUBILITAS DAN LEBAR ZONA META-STABIL

Konsep kristalisasi tidak dapat dipahami tanpa pengetahuan yang tepat tentang Kelarutan dan
Lebar Zona Meta-Stabil. Kelarutan memberikan wawasan tentang mengapa kristal tumbuh.
Kelarutan didefinisikan sebagai jumlah maksimum senyawa kristal yang dapat larut dalam
sistem pelarut tertentu pada kondisi proses tertentu, dimana suhu sering menjadi parameter
yang paling berpengaruh. (Mittal, 2017) . Untuk menumbuhkan kristal, ia harus ada dalam
larutan Super-jenuh dan Larutan ini tidak dapat disiapkan tanpa informasi tentang batas
Konsentrasi Kelarutan Senyawa API Target. Pada batas kelarutan, fase padat akan tetap
berada dalam cairan. Untuk penjelasan lebih lanjut mari kita asumsikan kita memiliki
beberapa senyawa API dengan 40g/l dan larutan ini dipanaskan hingga 40 derajat Celcius dan
konsentrasi kelarutan (C*) pada suhu tersebut adalah 20g/l. Ini berarti kita tidak dapat
melarutkan lebih dari jumlah ini (20g/l) pada suhu 40 derajat Celcius. Bahkan jika larutan
dibiarkan hingga t= tak terhingga, larutan tidak akan larut lebih dari 20 g/l karena berada
pada batas kelarutannya.
 Gambar 1: Diagram Kurva Kelarutan (Grady, 2018)

Plot kelarutan vs Suhu menghasilkan kurva kelarutan. Kurva kelarutan mengungkapkan

hubungan antara kelarutan, suhu dan jenis pelarut Kurva kelarutan meningkat sehubungan
dengan suhu. Grafik ini menunjukkan informasi yang relevan tentang pelarut/antipelarut
optimal, suhu, dan hasil teoretis untuk proses kristalisasi (Grady, 2018) . Kelarutan
meningkat dengan suhu dan dengan demikian larutan perlu didinginkan untuk menciptakan
jenuh. Dalam hal hasil teoretis, dengan grafik di atas, jika larutan jenuh 70g per 100g pelarut,
jika larutan didinginkan dari 70 derajat Celcius hingga 40 derajat Celcius, 20g produk per
100g pelarut akan tetap dalam larutan dan 50g per 100 g pelarut harus mengkristal. Ini
menciptakan ruang untuk perbandingan yang efektif dari hasil teoretis dengan hasil aktual
dan menentukan efisiensi Kristalisasi. (Grady, 2018) . Pelarut A dapat dilihat sebagai pelarut
yang lebih baik karena tinggi yang berarti lebih banyak bahan yang dapat dikristalisasi per
satuan massa pelarut, Pelarut B dan C memiliki kelarutan yang rendah pada semua suhu,
sehingga hasil bahan kristalisasi lebih sedikit (Grady, 2018) . Setelah keputusan Pelarut telah
dibuat, Kurva Kelarutan menjadi informasi penting yang digunakan untuk merancang proses
kristalisasi yang optimal. Ini akan dibahas lebih lanjut di Lebar Zona Metastabil
 Gambar 2: Lebar Zona Meta-stabil ( (Honglai Dai, 2017)

Lebar Zona Metastabil biasanya disebut sebagai Peta Harta Karun Kristalisasi atau panduan,
dan ini karena memberikan informasi tentang bagaimana kita dapat mengontrol Kristalisasi.
Lebar zona metastabil adalah alasan larutan jenuh tetap dalam fase cair tanpa pembentukan
kristal atau padatan. itu adalah fungsi dari zat terlarut / pelarut dan proses kondisi proses .
Lebar zona metastabil didefinisikan sebagai perbedaan antara kurva kelarutan (titik bening)
di Tsat dan kurva batas metastabil (titik awan ) yang terjadi pada suhu di mana kristal
terdeteksi di bawah laju pendinginan konstan . Pada suhu yang dipanaskan di luar Tsat,
larutan yang mengandung senyawa API target kami menjadi jernih karena benar-benar larut,
dan pengukur Turbiditas akan membaca nol Konsentrasi padat-Pengukur Turbiditas
memberikan informasi tentang densitas optik larutan. Setelah larutan didinginkan dari suhu
tersebut ke Tsat, dan kemudian didinginkan secara bertahap pada laju pendinginan yang telah
ditentukan di bawah Tsat, akan terlihat bahwa pada suhu tertentu, larutan menjadi keruh atau
keruh. Ini mendorong pembacaan baru pada Turbidity meter. Pada Zona Metastabil, larutan
tetap jernih karena tidak terbentuk fase padat. Fase padat mulai terjadi hanya pada titik kurva
batas Metastabil yang merupakan titik awan atau titik nukleasi.

Mengontrol proses Kristalisasi sangat penting dalam Industri. Itu dilakukan untuk mengontrol
ukuran partikel dan melacak jumlah partikel. Di Titik Nukleasi, Kristal yang terbentuk tidak
diinginkan di Industri karena alasan yang sudah disebutkan dalam teks ini. Oleh karena itu,
diperlukan identifikasi kondisi proses untuk Pertumbuhan Kristal tanpa terbentuknya Inti.
Proses untuk Pertumbuhan Kristal tanpa Nukleasi ini dapat dicapai dengan mendinginkan
larutan pada laju tetap dari Tsat ke suhu yang sangat dekat dengan kurva kelarutan, sementara
jika Nukleasi adalah rute yang disukai untuk Kristalisasi, batas Meta-stabil Zona akan dipilih
untuk Operasi kerja. Langkah-langkah yang melibatkan pertumbuhan kristal adalah
melakukan satu batch percobaan kristalisasi nukleasi untuk mendapatkan kristal dengan
fraksi ukuran yang bervariasi (Distribusi Ukuran Kristal), kristal ini kemudian disaring,
dikeringkan, dan menjalani analisis saringan. Fraksi ukuran tertentu diambil setelah analisis
saringan. Setelah larutan didinginkan dari Tsat ke suhu yang mendekati kurva kelarutan,
larutan jenuh dibuat. Fraksi ukuran kristal yang dipilih yang terbentuk dari nukleasi
kemudian ditambahkan ke dalam larutan jenuh. Industri menentukan massa kristal berinti
yang akan ditambahkan ke Supersaturasi untuk menumbuhkan Kristal dengan memperoleh
pengetahuan tentang jumlah yang dapat dikristalisasi secara teoritis dan menambahkan 3%
dari jumlah tersebut sebagai kristal berinti. Setelah kristal ini ditambahkan ke dalam larutan
yang sudah jenuh, kristal akan tumbuh sampai C=C*

SUPERSATURASI

Kristalisasi adalah teknik pemurnian yang kuat yang didorong oleh supersaturasi. Kristalisasi
juga didorong oleh Perpindahan Massa tetapi fenomena ini tidak cukup untuk menginduksi
pembentukan kristal. Pelarut yang dipilih untuk Kristalisasi akan terus menampung zat
terlarut ketika konsentrasi larutan kurang dari konsentrasi kelarutan . Oleh karena itu,
Kristalisasi hanya dapat terjadi ketika konsentrasi larutan ( C ) lebih tinggi dari Konsentrasi
Kelarutan ( C* ), Larutan seperti itu disebut Larutan Jenuh.

Pemurnian senyawa API juga difasilitasi oleh supersaturasi. Dalam larutan Jenuh yang terdiri
dari molekul zat terlarut atau API yang dikaitkan dengan beberapa pengotor dan dilarutkan
dalam pelarut, konsentrasi zat terlarut dalam larutan tersebut akan sama dengan konsentrasi
kelarutan ( C=C*) , Setelah pendinginan, kejenuhan diinduksi dengan sehubungan dengan
senyawa API target (yang tetap dalam keadaan jenuh) sementara pengotor tetap dalam
larutan. Kristal yang mengandung senyawa API yang ditargetkan kemudian dipisahkan dari
pengotor melalui Filtrasi.

Supersaturasi juga memainkan peran utama dalam laju Kristalisasi. Semakin tinggi
Supersaturasi Awal, semakin cepat laju kristalisasi, dan ini karena penurunan waktu Induksi
yang merupakan waktu di mana semua molekul yang ada dalam larutan Supersaturasi bersatu
dalam upaya untuk menyesuaikan diri dan membentuk gugus. Derajat kejenuhan dapat
dinyatakan melalui rasio kejenuhan S = C/C* yang merupakan konsentrasi larutan dibagi
dengan konsentrasi kelarutan pada suhu di mana terjadi kekeruhan. Pada rasio Supersaturasi
lebih besar dari 1,5, kecenderungan pembentukan Kristal melalui Nukleasi tinggi. Itu juga
dapat dinyatakan sebagai S= ΔC = CC|*

EKSPERIMEN PERTUMBUHAN KRISTAL

Eksperimen Kristalisasi dipantau dengan alat PAT (FTIR-Metler Toledo, FBRM-

Metler Toledo, PVM-Metler Toledo

Reaktor = Optimax 1001 Metler-Toledo

Kelarutan Parasetamol pada 20C = 63,33G/750ml Isopropanol

Temperatur kerja = 20oC

Rasio kejenuhan = 1,2

Kecepatan agitasi = 3500rpm

Kelarutan parasetamol pada 20oC adalah 63,33g/750ml Isopropanol.

Untuk membuat rasio Supersaturasi 1,2 74,06g parasetamol dalam 750 ml isopropanol
ditambahkan ke dalam crystallizer dan kristalisasi dilakukan pada suhu kerja 20oC.

Selama proses kristalisasi Anotasi dibuat untuk melacak tindakan yang dilakukan selama
percobaan. PAT dapat memantau seluruh proses tetapi tidak dapat memantau tindakan yang
dilakukan selama percobaan.

Reaktor dibersihkan dan dikeringkan. Alat Pat juga dibersihkan dan dikonfigurasi.

 76,04 g parasetamol (kemurnian 99,9) ditimbang secara akurat dan ditambahkan ke

crystallizer.
 750ml Isopropanol (HPLC Grade) ditambahkan ke dalam crystallizer
 Reaktor ditutup dan alat PAT dihubungkan. Alat PAT yang digunakan: FTIR-Metler
Toledo, FBRM-Metler Toledo, dan PVM-Metler Toledo.
 iControl 5.5 digunakan untuk mengirim dan menerima informasi ke reaktor, iC IR
digunakan untuk berkomunikasi dengan IR Probe, iC FBRM digunakan untuk
berkomunikasi dengan alat FBRM PAT, iC PVM 7.0 digunakan untuk berkomunikasi
dengan mikroskop.
 Dalam ic FBRM GUI (Graphical User Interface), jumlah partikel terbaca nol karena
semua partikel mengendap di bagian bawah reaktor karena percobaan Pertumbuhan
kristal belum dimulai.
 Dalam ic IR GUI ketinggian puncak pada 1516 cm-1 sesuai dengan konsentrasi
parasetamol (Beer Lambert), ketinggian puncak ini dipantau untuk melihat bagaimana
perubahannya terhadap waktu
 GUI iControl5.5 diluncurkan untuk mengatur Prosedur Operasi Standar di dalam
rektor.
 Kecepatan pengadukan diatur ke 350rpm TP memberikan agitasi.
 Temperatur reaktor diatur pada 50oC dan temperatur reaktor ini dipertahankan
selama 45 menit.
 Setelah 45 menit berlalu, larutan didinginkan hingga 20 derajat (Tw)
 Setelah pendinginan hingga 20Oc, waktu tunggu ditetapkan selama 48 jam.
  Setelah 48 jam berlalu, pemuatan benih 80% (hasil teoritis * 0,8) dimasukkan ke
dalam crystallizer.
 Eksperimen kedua kemudian diulang menggunakan prosedur kerja Standar yang sama
dengan pemuatan benih 50%

GRAFIK EKSPERIMEN 1

78

76

74
50 % seed loading
72 80 % seed loading
C, g/750 mL of IPA

70

68

66

64

62

60
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Gambar 3

Gambar 3 menunjukkan penyimpangan dari hasil yang diharapkan. Dalam hasil yang
diharapkan, konsentrasi penipisan parasetamol terlarut dalam pelarut tinggi dengan pemuatan
benih yang tinggi dan lebih lambat dengan pemuatan benih yang rendah. Namun pada
gambar di atas penurunan konsentrasi paracetamol dengan 50% seed loading terlihat hampir
mirip dengan 80% seed loading dengan 80% seed loading sedikit lebih lambat. Alasan
penyimpangan ini dapat dikaitkan dengan nukleasi sekunder yang terjadi pada percobaan
pertama di mana crystallizer diisi dengan 50%| pemuatan benih. Nukleasi sekunder adalah
kelahiran kristal baru dengan adanya kristal induk dari zat yang sama (Briuglia, 2018)
.Kehadiran kristal berinti sekunder ini berarti jumlah crystallizer akan meningkat. Akibatnya,
perpindahan massa parasetamol dalam larutan jenuh ke kristal akan meningkat. Nukleasi
sekunder mungkin terjadi karena beberapa gangguan eksternal atau adanya beberapa
pengotor yang tidak diinginkan dalam larutan.
 14

DC,g crystallised/750 mL of IPA

12

10
50 percent seed
8 loading
80 % seed load-
6 ing

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Gambar 4 Massa mengkristal vs Waktu

Pada Gambar 4, pada t=0, tidak terjadi kristalisasi. Kemudian dalam waktu 200 menit terjadi
peningkatan pesat massa yang mengkristal. Sekitar 10g parasetamol dikristalisasi dalam
jangka waktu tersebut. Beberapa jam berlalu sebelum kristalisasi massa 10-12g terjadi. Dan
mencapai titik jenuh.

1.2
1.18 50% seed loading
1.16 80% seed loading
1.14
1.12
S = C/C*

1.1
1.08
1.06
1.04
1.02
1
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Gambar 5

Gambar 5 juga mengungkapkan penyimpangan serupa dari hasil yang diharapkan. Dalam
hasil yang diharapkan, rasio kejenuhan harus dikonsumsi secara perlahan dengan pemuatan
benih 50% tetapi dengan pemuatan benih 80%, kejenuhan harus dikonsumsi lebih cepat.
Namun pada Gambar 5, rasio kejenuhan dikonsumsi hampir pada tingkat yang sama untuk
kedua kasus pemuatan benih dengan 80% sedikit lebih rendah. Alasan penyimpangan ini juga
dapat dikaitkan dengan Nukleasi sekunder seperti yang dibahas pada Gambar 3.

1200

1000
qe, g crystallised/g of seed mass

800
50% seed loading
80% seed loading
600

400

200

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Gambar 6 Jumlah kristal yang ditransfer per satuan massa benih

nukleasi sekunder
 132 500

450
122
400
112 350
C, g/750 mL of IPA

Particle counts
300
102
250
92
200

82 150
50 % seed loading < 10 microns 100
72 10-100 microns 100-1000 microns 50

62 0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Time, min

Gambar 7 Jumlah partikel vs Waktu (pemuatan benih 50%)

Pada Gambar 7, karena terjadinya nukleasi sekunder pada percobaan pertama yang dilakukan
dengan pemuatan benih 50%, jumlah partikel untuk partikel kurang dari 10 mikron terus
meningkat. Sedikit peningkatan jumlah partikel untuk partikel dalam 10-100 mikron juga
diamati. Dengan tidak adanya nukleasi sekunder, jumlah partikel harus tetap konstan.
 132 500

450
122
400
112 350
C, g/750 mL of IPA

300

Particle counts
102
80 % seed loading < 10 microns 250
92
10-100 microns 100-1000 microns 200

82 150

100
72
50
62 0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Time, min

Gambar 8 jumlah partikel vs Waktu (pemuatan benih 80%)

Gambar 8 mewakili jumlah partikel vs waktu dalam percobaan kedua pemuatan benih 80|%.
Tidak ada nukleasi sekunder dalam percobaan ini dan sebagai hasilnya, jumlah partikel untuk
semua rentang mikron partikel tetap konstan selama proses kristalisasi. Selain itu, sedikit
peningkatan diamati pada jumlah partikel untuk semua rentang mikron partikel sebelum tetap
konstan. Hal ini terjadi karena setelah crystallizer diunggulkan, benih akan sedikit
menggumpal, dan setelah diaduk dari impeler, pecah menjadi partikel tunggal. Setelah
beberapa menit, hitungan sebenarnya akan terdeteksi oleh FBRM dan hitungan akan menjadi
konstan.
 Gambar 7 plot waktu/qe vs Waktu

PERHITUNGAN

EKSPERIMEN 1:

C = 76,04g parasetamol

Volume Reaktor = 750ml Isopropanol

Konsentrasi Kelarutan(C*) = 108g /kg Isopropanol @ 20oC

Pemuatan benih 50%

Ukuran benih: 180-200um

Konsentrasi kelarutan dalam g/kg akan diubah menjadi g/ml

C* @ 20oC = 108,78g parasetamol

Kg pelarut 1
 g parasetamol 2

g pelarut

g parasetamol3

pelarut L

g parasetamol4

750 ml pelarut

Untuk langkah 1, 1kg=1000gram

108,78/1000 = 0,10878 g parasetamol

g pelarut

Untuk langkah 2

Kepadatan = Massa

Volume

Densitas Isopropanol = 786g/l

786g = 1L

1 gram = x

x = 1/786 = 0,001272L
C* = = 0,10878 g / 0,001272L = 85,5158 g parasetamol

pelarut L

Untuk langkah 3

1L = 1000ml

Jika 1000ml = 85,5158ml

750ml = x

x(C*) = 64,125 g parasetamol

750ml Pelarut

S= C/C* = 76,04/64,125= 1,2

Massa yang dikristalkan = CC* = 76,04-64,125 = 11,923 g parasetamol

750 ml pelarut

Δ C -> massa mengkristal setiap saat, t, g/750 mL IPA.

C=C 0−( ∆ C ) theoretical

Rasio kejenuhan dapat diperoleh dengan menggunakan rumus

S = C/C*

Massa mengkristal ke satuan massa kristal benih diberikan oleh

q e =(C o -C)*(V/M)

C= C0 -ΔC

Pada t=200 detik untuk pemuatan benih 50%.

C @t=0 = C 0 = 76,048g/750ml

C*= 64,125g/750ml

Δ C teoritis = C 0 -C* = 76,048g/750ml - 64,125g/750ml =11,923g/750ml

( I 0−FTIR)∗( ∆ C ) t h eoretical 11.923

∆ C= = 0.3624- 0.3576 * = 1.306719
I 0−I f 0.3624−0.3185

Massa Mengkristal ke unit massa dari kristal benih

V = 750ml

Biji = 0,5 *( Δ C teoritis )= 0,5*11,923 = 5,9615g

750
q e = 76.048- 75.40723* =¿ 80,614g/g
5.9615
Dari gambar 7

t 1 t
= +
qe k ϑ qm qm
2

y = mx + c

y = 0,0007x + 0,0212

kemiringan (m) = 0,0007

mencegat (c) = 0,0212

1
qm=
slope
1 g of paracetamol
qm= =1428.6
0.0007 g of seeds
1
mencegat = 2
k ϑ qm
1
Karena itu, k ϑ= 2
qm ∗intercept
 1 ml of solvent
k ϑ= =0.00002311
2
(1428.6) ∗0.0212 g of paracetamol∗min

EKSPERIMEN 2:

Semua kondisi proses tetap sama dengan percobaan 1, kecuali pemuatan benih yang 80%

Pada t = 200 detik untuk pemuatan benih 80%.

Massa Mengkristal ke unit massa dari kristal benih

Δ C teoritis = C 0 -C* = 76,048g/750ml - 64,125g/750ml =11,923g/750ml

V = 750ml

Biji = 0,8 *( Δ C teoritis )= 0,5*11,923 = 9,5384g

75.44777∗750
q e = 76.048− =47.192 g /g
9.5384

Dari gambar 7
t 1 t
= +
qe k ϑ qm qm
2

y = mx + c

y = 0,001x + 0,0588

kemiringan (m) = 0,001

Cegatan = 0,0588

1
qm=
slope
1 g of paracetamol
qm= =1000
0.001 g of seeds
1
mencegat = 2
k ϑ qm
 1
Karena itu, k ϑ= 2
qm ∗intercept
1 ml of solvent
k ϑ= =0.00001701
2
(1000) ∗0.0588 g of paracetamol∗min

LATIHAN KRISTALISASI

Kita perlu mengkristalkan API pada 40 derajat C. Kelarutan senyawa ini pada 40 derajat C adalah 100
g/L. Rancang percobaan pertumbuhan kristal (jelaskan berapa massa API yang perlu kita tambahkan,
massa biji, bagaimana Anda membuat jenuh) untuk kondisi percobaan berikut

: Temperatur kerja : 40 o C

Rasio supersaturasi awal, S = 1,2

Pemuatan benih, 50%

Volume reaktor: 500 mL (kita akan menambahkan 500 ml pelarut)

Massa jenis pelarut: 786 kg/m 3 atau g/

LARUTAN

KESIMPULAN

TEKNOLOGI ANALTITIK PROSES

“Industri 4.0 dianggap sebagai tahap industri baru di mana beberapa teknologi yang muncul

menyatu untuk memberikan solusi digital” (Reinhardt, 2020) . Industri 4.0 mencakup

Optimalisasi Teknologi Informasi dan Komunikasi (TIK), pemanfaatan internet,

menggabungkan sistem Cyber dan Fisik (CPS) dalam Arsitektur Perusahaan (EA) dan

meningkatkan Infrastruktur yang sudah ada (Djunaedi, 2019) . Dalam beberapa tahun

terakhir, teknik Industri 4.0 telah mulai memberikan pengaruh pada prinsip kerja industri
farmasi dan badan pengawas telah dibentuk untuk memastikan keamanan lingkungan dan

kesejahteraan masyarakat. (Reinhardt, 2020) .

“Pharma 4.0 adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan Industri 4.0 dalam

pengaturan manufaktur farmasi”(Trevor, 2017) . Selama bertahun-tahun, sebagian besar

industri farmasi menjalankan operasinya lebih condong ke pemrosesan Batch daripada

pemrosesan berkelanjutan (Lee, 2015) . Operasi berbasis batch di perusahaan farmasi cukup

tidak kompeten dan konsepnya kurang dipahami dibandingkan dengan berbagai proses kimia

lainnya. “ Diperkirakan bahwa industri manufaktur farmasi memboroskan hingga $50 miliar

per tahun untuk proses yang tidak efisien. Berbagai bahan baku – termasuk bahan aktif

farmasi (API) – diproduksi di fasilitas terpisah di seluruh dunia, menambah inefisiensi

keseluruhan pembuatan batch (Massey, 2016) ”. Selain itu, FAD menyatakan bahwa

sejumlah 300 obat yang tercatat kekurangan pasokan dan ini disebabkan oleh kontaminasi

yang terjadi selama operasi berbasis batch. (Padmanabhan, 2017) . Manufaktur berkelanjutan

dianggap memiliki prospek yang lebih baik daripada manufaktur batch dalam industri farmasi

karena menawarkan tingkat inefisiensi yang lebih rendah, meningkatkan fleksibilitas

manufaktur, dan meningkatkan kualitas keseluruhan dengan menggabungkan Teknologi

Analitik Proses modern ke dalam proses manufaktur untuk memastikan proses yang

terkendali. (Victoria Pauli. Yves Roggo. Laurent Pellagatti. Nguyen Trung, 2019) .

Penggabungan Teknologi Analitik Proses dapat dengan mudah dicapai karena “ peralatan

pemrosesan berkelanjutan beroperasi terutama pada kondisi stabil, menjadikannya ideal untuk

otomatisasi dan pemantauan proses melalui teknologi analitik proses (PAT).” (Birbeck, 2020) . Selain

itu, ada permintaan pada industri farmasi oleh Pemerintah Federal untuk meningkatkan kualitas obat,

menghilangkan kekurangan obat dan meningkatkan keterjangkauan obat untuk pasien medis, hal ini

memfasilitasi persetujuan proses berkelanjutan oleh FDA (Food and Drug Administration) karena

memerlukan "Kualitas berdasarkan desain" dan Teknologi Analisis Proses (Birbeck, 2020) . QbD

(Quality by Design) adalah pendekatan ilmiah baru untuk desain produk yang memformalkannya,
mengotomatiskan pengujian manual, dan menyederhanakan pemecahan masalah. Ini menggunakan

pendekatan sistematis untuk memastikan konsistensi dengan memperoleh pemahaman komprehensif

tentang kompatibilitas produk jadi dengan semua komponen dan proses yang terlibat dalam

pembuatannya. Daripada hanya mengandalkan pengujian produk jadi, QbD menawarkan informasi di

awal proses produksi. Akibatnya, masalah kualitas dapat diselidiki secara menyeluruh dan sumber

masalahnya mudah ditemukan (Dey Rummel, 2018) . Meskipun QbD dan PAT biasanya dikaitkan

dengan pemrosesan berkelanjutan, mereka dapat menemukan aplikasi dalam pembuatan batch dan

memberikan manfaat yang signifikan. Akibatnya, penggunaan alat kontrol kualitas ini tidak

mendorong atau mempercepat produsen batch ke wilayah yang belum dipetakan, melainkan

mendorong mereka untuk menerima pabrik produksi berkelanjutan setelah merasakan manfaat PAT

dalam fase produksi batch. (ADARE PHARMA SOLUTIONS, 2019) .Selain itu , PAT mampu

mengubah proses batch menjadi proses berkelanjutan dengan menyediakan informasi berkualitas real-

time yang berkelanjutan. Hal ini memungkinkan dilakukannya pemeriksaan kualitas secara berkala,

menghilangkan kebutuhan akan pemeriksaan kualitas akhir sebelum merilis batch. Produsen dapat

"mengalirkan" dan "mengalirkan" cukup bahan mentah dan barang jadi untuk memenuhi permintaan

alih-alih memproduksi dalam jumlah terbatas. Manfaat dari proses berkelanjutan mencakup

penggunaan peralatan yang lebih produktif, peningkatan produktivitas, dan peningkatan efisiensi

(CHEMananger, 2015) .

Process Analytical Technology (PAT) adalah teknik untuk merancang, menganalisis, dan

mengendalikan proses manufaktur farmasi melalui pengukuran kualitas kritis dan atribut

kinerja bahan baku dan olahan dengan tujuan untuk memastikan kualitas produk akhir-akhir,

tujuannya adalah untuk mengembangkan efisiensi keseluruhan proses sambil mengurangi

atau menghilangkan over-processing, meningkatkan efisiensi dan meminimalkan limbah

(Kirschner, 2010) . Teknologi Analitik Proses sangat penting dalam industri farmasi karena

sebagian besar API dan obat-obatan secara struktural kompleks dan berkembang melalui

proses yang kompleks/ketat. Oleh karena itu, pengujian produk akhir saja tidak cukup untuk

memastikan kualitas produk terbaik. Juga, operasi Farmasi melibatkan proses hilir yang
merupakan rangkaian unit operasi yang digunakan dalam pemisahan dan pemurnian bio-

produk/API pada skala besar yang biasanya mahal(Misra, 2015) . Dengan demikian, aplikasi

PAT di bidang ini sangat mendasar karena menggabungkan proses yang dirancang dengan

baik, proses yang ketat, dan strategi pengujian analitik (yang melibatkan pemeriksaan bahan

yang masuk, bahan dalam proses, zat antara proses yang diisolasi, zat obat, dan produk obat

akhir) yang memungkinkan kepercayaan. dalam kualitas produk (John D. Orr, 2017)

sekaligus mengurangi biaya. Singkatnya: Peningkatan kesadaran proses/produk,

peningkatan kontrol proses produksi, dan integrasi kualitas ke dalam produk dari tahap

desain adalah tiga manfaat utama memperkenalkan PAT di industri farmasi (Scott Bradley,

2006) . PAT menawarkan manajemen proses yang mendalam dan dengan demikian

meningkatkan ketahanannya dengan pemantauan on-line dari beberapa parameter penting

yang diperlukan dalam proses. Spektroskopi (inframerah dekat, inframerah, Raman) adalah

instrumen yang populer, tetapi sensor optik lain seperti probe kekeruhan atau FBRM sering

digunakan (Pengukuran Reflektansi Berkas Terfokus). Analisis data spektral multidimensi

besar yang dihasilkan oleh metode PAT juga memerlukan akuisisi data multivariat dan alat

analisis data. Kemometrik adalah disiplin kimia yang menggunakan metode statistik dan

matematika untuk mengekstraksi dan menginterpretasikan data dari instrumen spektral

PAT (Jacques, 2015) . Signifikansi penting dari pemantauan proses secara online dapat

dilihat dalam operasi unit Pengeringan. Dalam industri kimia dan farmasi, pengeringan

merupakan bagian integral dari proses manufaktur. Kondisi pengeringan dan produktivitas

berdampak besar pada kualitas produk. Selain itu, operasi unit ini seringkali menjadi

hambatan dari keseluruhan proses. Akibatnya, pemantauan proses pengeringan secara

online akan menghasilkan pengurangan waktu siklus yang substansial serta pekerjaan

analitis dan biaya terkait. Pemantauan aliran uap di saluran vakum (headspace) dan

pengukuran langsung sisa pelarut dalam bubuk adalah dua pilihan utama. Spektrometri

massa atau spektroskopi dapat digunakan untuk melacak pelarut di garis vakum (Jacques,

2015) .
Alat dan teknik Fig Process Analytical Technology (PAT) untuk melacak dan mengendalikan
proses hilir dalam industri bioteknologi dan farmasi (N.N. Mistra, 2015) .

(Knop Klaus, Kleinebudde peter, 2013) membahas penerapan PAT-Tools seperti NIR dan
spektroskopi Raman untuk Kontrol Proses dalam aplikasi pelapisan film Farmasi. Metode
penambahan cat yang dapat dimakan ke permukaan jenis sediaan farmasi untuk mendapatkan
manfaat tertentu dikenal sebagai pelapisan tablet (Aalok Basu, 2013) . Pelapisan non-
fungsional, pelapisan fungsional dan pelapisan aktif adalah tiga bentuk pelapisan untuk
produksi bentuk sediaan padat. Peran pelapisan fungsional adalah untuk menutupi rasa atau
bau yang menyengat dari suatu produk dan untuk melindungi bahan aktif farmasi yang rentan
terhadap penurunan dalam lingkungan asam lambung dan juga melindungi mukosa lambung
terhadap API yang agresif. Lapisan non-fungsional meningkatkan estetika obat dan daya
pembeda agar lebih mudah masuk dan menelan dan juga menawarkan lapisan pelindung
untuk memerangi pengaruh lingkungan eksternal yang negatif. API hadir dalam lapisan aktif.
Lapisan film, lapisan gula, dan lapisan tekan adalah tiga gaya teknik pelapisan tablet. Teknik
yang paling umum adalah pelapisan film, yang digunakan pada hampir semua item pelapisan
baru yang masuk ke pasar. Pengendapan film polimer tipis yang menutupi inti tablet,
biasanya dengan penyemprotan, dikenal sebagai lapisan film. Polimer disuspensikan dalam
media cair yang sesuai dengan bahan lain termasuk pigmen dan plasticizer dalam cairan
pelapis (larutan atau suspensi). Tempat tidur tablet berputar di dalam panci berlubang
disemprot dengan larutan. Dengan meniupkan udara panas melalui alas tablet, tablet
dikeringkan. Kondisi pengeringan memfasilitasi penguapan pelarut dari film tipis yang
mengelilingi inti tablet (Badawy Sherif I. F, 2019) . Ketebalan lapisan relevan dalam operasi
pelapisan. Untuk memastikan ketahanan gastro, jenis sediaan harus memiliki ketebalan
minimum dan tidak ada retakan pada film. Dengan tidak adanya kondisi tersebut, API akan
terlepas (sebagian) dalam cairan asam lambung, mengakibatkan degradasi API serta iritasi
atau kerusakan pada mukosa lambung. Akhir dari proses pelapisan diperkirakan dari
ketebalannya. Nilai yang diambil dari pemantauan ketat jumlah cairan pelapis (suspensi atau
larutan) digunakan sebagai dasar untuk menghitung jumlah massa pelapis kering. Luas
permukaan dan densitas material yang akan dilapisi adalah parameter yang mendefinisikan
atau menentukan ketebalan film. Ketika jumlah cairan pelapis yang ditentukan telah diserap,
proses terhenti. Tak pelak lagi, ada kehilangan cairan pelapis karena pengeringan semprot
dan kepatuhan dinding, pengukurannya tidak tepat. Oleh karena itu, perhitungan atau
pengukuran ketebalan film langsung selama proses pelapisan akan meningkatkan pemantauan
proses pelapisan. Hal ini dapat dicapai dengan mengintegrasikan NIR ke dalam proses
pelapisan karena menawarkan pengukuran in-line yang merupakan metode alternatif yang
lebih baik daripada metode at- atau off-line karena menghasilkan hasil tepat waktu yang memiliki
intervensi signifikan dalam proses.(Knop Klaus, Kleinebudde peter, 2013) .Namun, (C.
Cahyadi, 2010) melaporkan bahwa spektroskopi Raman ditemukan lebih efisien
daripada NIRS dalam membedakan ketebalan lapisan dalam berbagai kondisi
proses. Teknologi spektroskopi Raman untuk memantau proses/ketebalan
pelapisan telah dilaporkan beberapa kali dalam literatur. (Wirges M, 2013)
menggunakan spektroskopi Raman untuk mengukur ketebalan lapisan pada tablet
berlapis supercell dalam berbagai kondisi proses. Gambar di bawah ini dihasilkan dari
percobaan yang membandingkan hasil dari pelapisan terkontrol in-line tipikal dengan nilai
referensi yang dihasilkan secara off-line. Model berhasil dipindahkan dari skala laboratorium
(3 kg) ke skala produksi (260 kg). Dengan deviasi relatif kurang dari 2% untuk konten API di
lapisan, titik akhir proses dapat ditentukan secara akurat.

Gambar Volume API sebaris vs. waktu pelapisan seperti yang diprediksi oleh data
sebaris Raman (kotak hitam) dan dihitung sebaris dengan HPLC (lingkaran merah, rata-rata
SD, n = 10)

(Barrios Sosa Ana C, 2011) memanfaatkan alat PAT untuk produksi Dihydro-1H-imidazole.

Pendekatan baru untuk terapi kanker melibatkan penghambatan MDM2 (Oncoprotein) yang
kelebihan produksinya pada banyak tumor ditemukan merusak aktivitas p53 yang merupakan

penekan tumor yang memiliki peran penting dalam regulasi siklus sel . Dihydro-1H-

imidazole 8 adalah anggota khas dari kelas senyawa ini. Alat PAT digabungkan dalam proses

ini untuk mencapai keluaran skala multikilogram yang efektif dari Dihydro-1H-imidazole 8

dengan memantau secara cermat sintesis perantara kunci 4S, 5R-7. Parameter yang dipantau

adalah tingkat fosgen (karena sifat berbahaya dari reagen ini) selama sintesis zat antara. Alat

PAT yang sangat cocok untuk ini adalah spektroskopi inframerah karena pita serapan kuat

senyawa ini pada 849 dan 1827 cm -1 dan teknik pemantauan waktu nyata.

Gambar Kecenderungan dalam reaksi triphosgen (2a) menjadi fosgen (3) dari waktu
ke waktu (h) selama proses produksi, diikuti oleh reaksi fosgen (3) dengan intermediet 4
(Barrios Sosa Ana C, 2011) .

Alat IR PAT terintegrasi untuk memantau kadar fosgen dalam sintesis zat antara. Dari
gambar di atas, tren penurunan 2a dan 3 menunjukkan penguraian lengkap prekursor fosgen
menjadi fosgen dan memastikan tidak adanya bahan berbahaya ini sebelum dipindahkan ke
reaktor untuk konversi akhir zat antara menjadi Dihydro-1H- imidazol 8. Tidak adanya
fosgen mengurangi kemungkinan produksi gas fosgen yang tidak terkendali pada batch
berikutnya, yang dapat disebabkan oleh paparan difosgen yang tidak sesuai dengan pelarut
dan reagen yang terlibat dalam proses.
(Barrios Sosa Ana C, 2011) juga menerapkan Lasetec FBRM untuk mengidentifikasi kondisi
yang mungkin dapat meminimalkan risiko kristalisasi zat antara Isomer 4R,5S-7 yang tidak
diinginkan karena 4S,5R-7 adalah produk yang diinginkan untuk diisolasi.

Gambar Profil perubahan partikel yang dilacak (jumlah/detik, No Wt 10-50) dalam

kristalisasi produk 4S,5R-7 dari larutan metanol dari waktu ke waktu

Laju pertumbuhan kristal tercepat pada 2 jam pertama proses pendinginan, seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 7. Tahap nukleasi kedua diamati setelah suhu mencapai 23 C dan
kristalisasi tampaknya telah mencapai kesetimbangan. Setelah tahap nukleasi kedua, sampel
bubur diambil, dan padatan disaring dan dianalisis menggunakan HPLC kiral. Hasilnya
mengungkapkan bahwa kristalisasi yang cepat dari isomer 4R,5S-7 yang tidak diinginkan
adalah penyebab dari pertumbuhan yang tiba-tiba. Nilai dalam % menunjukkan kemurnian
dengan HPLC kiral.

SPEKTROSKOPI RAMAN

“ Spektroskopi Raman, dalam klasifikasinya yang paling umum, adalah bentuk spektroskopi vibrasi,
yang melibatkan emisi dan penyerapan inframerah (IR) dan cahaya tampak (sebagai bentuk interaksi
berbasis cahaya dengan molekul)” (Chang, 2004) . Spektroskopi Raman memiliki kinerja yang lebih
baik daripada spektroskopi IR, NMR Proton, massa, dan UV, kecuali mempelajari gas. Namun itu
mahal dibandingkan dengan metode lain ini (Chang, 2004) . Sebagian besar foton tersebar atau
tersebar pada energi yang sama dengan foton datang ketika cahaya berinteraksi dengan molekul dalam
gas, cair, atau padat. dikenal sebagai hamburan Rayleigh atau hamburan elastis. Sebagian kecil dari
foton ini, sekitar 1 dalam 10.000, dapat menyebar pada frekuensi yang berbeda dari foton yang
datang. Efek Raman, atau hamburan inelastis, dinamai Sir CV Raman, yang menemukannya dan
dianugerahi Hadiah Nobel Fisika pada tahun 1930 untuk karyanya. Raman telah digunakan untuk
berbagai aplikasi sejak saat itu, mulai dari diagnostik medis hingga ilmu material dan analisis reaksi.
Raman memungkinkan konsumen untuk mengumpulkan tanda getaran molekul, yang memberikan
informasi tentang bagaimana molekul itu disejajarkan serta bagaimana molekul itu berinteraksi
dengan molekul lain di lingkungan. Spektroskopi FTIR lebih memperhatikan perubahan momen dipol
sedangkan Raman melihat perubahan polarisasi ikatan molekul. Interaksi cahaya dengan molekul
menginduksi deformasi awan elektron. Pergeseran polarisabilitas adalah nama untuk deformasi ini.
Mode aktif Raman dibuat ketika ikatan molekul mengalami transformasi energi kompleks yang
menyebabkan polarisabilitas berubah. Ketika foton berinteraksi dengan molekul yang mengandung
ikatan atom homonuklir, seperti ikatan karbon-karbon, sulfur-sulfur, dan nitrogen-nitrogen,
polarisabilitas molekul berubah. Ini adalah contoh ikatan yang menghasilkan pita spektral aktif
Raman tetapi tidak terlihat atau sulit dideteksi dalam spektrum FTIR. Proses kristalisasi dipantau
menggunakan spektroskopi Raman inline, yang mengungkap mekanisme dan kinetika reaksi. Data ini,
jika digabungkan dengan alat analisis, memungkinkan pemahaman dan pengoptimalan reaksi yang
lebih baik. (Metler-Toledo, n.d.)
Probe Raman Komersial untuk berbagai aplikasi, termasuk (a) probe perendaman setinggi lima belas
kaki; (b) probe pencelupan konvensional, panjangnya sekitar satu kaki; dan (c) badan probe untuk
probe non-kontak dengan pas untuk menerima optik panjang fokus yang berbeda. (Jestel, 2005)

TEKNOLOGI RESEONANSI MICROWAVE (MRT)

Teknik MRT didasarkan pada interaksi molekul air dan medan elektromagnetik yang berkembang.
Sinyal MRT yang dihasilkan adalah pita yang puncak frekuensi dan lebar pitanya menurun saat beban
air dan material meningkat, memungkinkan pengukuran kelembapan dan kepadatan material padat
secara simultan. (Lourenço Vera, 2011) . Teknik ini memanfaatkan sifat konstanta dielektrik air yang
lebih tinggi dari kebanyakan material. Teknik spektroskopi NIR melakukan fungsi yang mirip seperti
MRT tetapi memiliki kelemahan tertentu seperti hanya menganalisis atau memperkirakan kelembaban
permukaan dan tidak menembus seluruh beban material. (Nel, 2016) .

(Jochen Scholz, 2010) Gambar Unit Utama Sistem Resonansi Gelombang Mikro

SPEKTROSKOPI INFRAMERAH DEKAT

Bahan-bahan, zat antara, dan produk jadi semuanya dikenai spektroskopi NIR untuk analisis
komposisi, fungsional, dan sensorik. Ini digunakan dalam industri makanan dan pakan, pertanian,
susu, farmasi, dan kimia, yang terus-menerus berada di bawah tekanan untuk menghasilkan barang
yang memenuhi spesifikasi konsumen sekaligus meningkatkan produktivitas dan profitabilitas
Industri. NIR dapat digunakan untuk kuantitatif (penentuan konsentrasi), kualitatif (identifikasi
bahan baku, produk setengah jadi, dan produk jadi), dan manajemen proses. Ini akan memberi tahu
Anda berapa banyak kelembapan, protein, lemak, dan pati dalam makanan Anda. Dalam rentang
inframerah, spektrometer NIR mengukur nada tambahan dan nada kombinasi getaran molekuler,
terutama getaran asimetris yang intens dalam rentang inframerah dekat, seperti getaran regang
yang melibatkan ikatan hidrogen (misalnya CH, OH, dan NH). Berkas cahaya mengenai kisi difraksi,
yang bertindak seperti prisma untuk membagi cahaya menjadi panjang gelombang penyusunnya.
Dimungkinkan untuk mendeteksi seluruh spektrum panjang gelombang secara bersamaan
menggunakan larik dioda InGaAs. Penyerapan radiasi elektromagnetik (EM) pada panjang
gelombang mulai dari 780 hingga 2.500 nm adalah dasar untuk spektroskopi inframerah dekat (NIR).
Detektor menguji transmisi dan absorbansi sampel setelah cahaya berinteraksi dengannya. Jumlah
cahaya yang sepenuhnya melewati sampel dan mengenai detektor disebut sebagai transmitansi.
Absorbansi adalah perhitungan berapa banyak cahaya yang diserap sampel. Detektor mendeteksi
cahaya yang melewati sampel dan mengubah data menjadi tampilan digital. Frekuensi (f, biasanya
dalam Hz), panjang gelombang (), dan energi foton () dari radiasi elektromagnetik digunakan untuk
menggambarkannya (E). Frekuensi berbanding terbalik dengan panjang gelombang. Energi foton
sebanding dengan frekuensinya. Perilaku radiasi EM ketika berinteraksi dengan atom dan molekul
ditentukan oleh jumlah energi yang dibawanya. Radiasi NIR, misalnya, memiliki kemampuan untuk
menginduksi nada tambahan dalam getaran molekuler. Ikatan molekul yang berbeda menyerap
nada pada frekuensi tertentu yang spesifik untuk strukturnya (Zeiss International, n.d.) .

Referensi

Aalok Basu, A. D. (2013). Techniques of Tablet Coating: Concepts and Advancements: A

Comprehensive Review. RESEARCH AND REVIEWS: JOURNAL OF PHARMACY AND
PHARMACEUTICAL SCIENCES.

ADARE PHARMA SOLUTIONS. (2019, April 9). Why you need PAT to move from batch to continuous
processing. Retrieved from Why you need PAT to move from batch to continuous
processing:
https://manufacturingchemist.com/news/article_page/Why_you_need_PAT_to_move_from
_batch_to_continuous_processing/153593#:~:text=Although%20QbD%20and%20PAT
%20are,can%20still%20deliver%20substantial%20benefits.

Badawy Sherif I. F, N. A. (2019). Integrated Application of Quality-by-Design Principles to Drug

Product and its Control Strategy Development. Handbook of Pharmaceutical Wet
Granulation, 665-702.

Barrios Sosa Ana C, C. R. (2011). Application of PAT Tools for the Safe and Reliable Production of a
Dihydro-1H-imidazole. Organic Process Research & Development, 1458-1463.

Birbeck, I. (2020). Exploring Continous Manufacturing Processing vs Batch Processing. Retrieved April
17, 2021, from https://clarkstonconsulting.com/insights/continuous-pharmaceutical-
manufacturing/

Briuglia, D. M. (2018). Primary and Secondary Crystal Nucleation. New approaches to measure
nucleation rates. Retrieved March 14, 2021, from
https://www.crystallizationsystems.com/news/june-2018/primary-and-secondary-crystal-
nucleationnew-approaches-to-measure-nucleation-rates
C. Cahyadi, A. K. (2010). Comparative study of non-destructive methods to quantifythickness of
tablet coatings. International Journal of Pharmaceutics, 39-49.

Chang, Y. (2004, March 2). Raman Spectroscopy: Basic Principles,Techniques, and one of (many)
Applications. Retrieved from Raman Spectroscopy: Basic Principles,Techniques, and one of
(many) Applications:
https://tp.physique.usherbrooke.ca/experiences_fichiers/Raman/raman2.pdf

CHEMananger. (2015, May 10). Process Analytical Technology as a Key to Quality by Design.
Retrieved from Quality and Efficiency in Pharma Manufacturing | CHEManager:
https://www.chemanager-online.com/node/416870

D.D. Le Pevelen, G. (2017). FT-IR and Raman Spectroscopies, Polymorphism Applications. FT-IR and
Raman Spectroscopies, Polymorphism Applications(Third Edition0, III, 750-761.

Dey Rummel, C. D. (2018). QUALITY BY DESIGN- A NEW APPROACH TO DRUG DEVELOPMENT.

International Journal of Drug Regulatory Affairs, 8-1`6.

Djunaedi, D. (2019). BUILDING SOCIAL SUSTAINABILITY OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY 4.0

IMPLEMENTATION. Polish Journal of Management Studies, 20(1), 149-158.

Grady, D. O. (2018). Crystallization Strategies #2: Solubility and Solvent Selection. Retrieved March
12, 2021, from https://www.linkedin.com/pulse/crystallization-strategies-2-solubility-
solvent-des-o-grady/

H.J.M. Kramer, G. V. (2000). CRYSTALLIZATION. In Wilson (Ed.), Encyclopedia of Separation Science

(pp. 65-84). Delft: Academic Press.

Hartel, R. (2001). CRYSTALLIZATION. Aspen publ.

Honglai Dai, X. L. (2017). Characteristics of metastable zone in the crystallization process: a case
study of sparingly soluble hydroxypatite. Desalination of Water Treatment(62), 192-199.
Retrieved March 12, 2021, from
https://www.crystallizationsystems.com/news/may-2019/crystal16-crystalline-your-perfect-
tools-for-crystal-shape-engineering

Jacques, W. (2015). Process Analytical Technology: tools and applications in pharmaceutical

manufacturing. Chimica oggi, 30-33.

Jestel, N. L. (2005). Process Raman spectroscopy. In K. A. Bakeev, Process Analytical Technology.

Spectroscopic Tools and Implementation Strategies for the chemical and Pharmaceutical
Industries (pp. 133-163). Oxford: Blackwell Publishing Ltd.

Jochen Scholz, M. R. (2010, March 22). Retrieved from Microwave Resonance Technology(MRT) for
process conreol in Food Industry: https://slideplayer.com/slide/10452024/

John D. Orr, P. a. (2017). An Introduction To Process Analytical Technology. Retrieved April 15, 2021,
from https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-introduction-to-process-analytical-
technology-0001

Kirschner, U. (2010). Process Analytical Technology: An Industry perspective. Retrieved April 15,
2021, from https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/3643/process-
analytical-technology-pharma-industry/#:~:text=Process%20Analytical%20Technology
%20(PAT)%20is,become%20more%20efficient%20while%20reducing
Knop Klaus, Kleinebudde peter. (2013). PAT-tools for process control in pharmaceutical film coating
applications, 527-536.

Lee, S. L. (2015). Modernizing Pharmaceutical Manufacturing: from Batch to Continuous Production.

Journal of Pharmaceutical Innovation, 10(3), 191-199.

Lourenço Vera, H. T. (2011). Combining microwave resonance technology to multivariate data

analysis as a novel PAT tool to improve process understanding in fluid bed granulation.
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 513-521.

Massey, S. (2016). Making The Switch: Continuous Manufacturing vs. Batch Processing of
Pharmaceuticals. Retrieved April 17, 2021, from https://xtalks.com/continuous-and-batch-
manufacturing-pharmaceuticals/

Metler-Toledo. (n.d.). Raman Spectroscopy: Expand Understanding of Chemical reactions. Retrieved

from Raman Spectroscopy: Expand Understanding of Chemical reactions:
https://www.mt.com/be/en/home/applications/L1_AutoChem_Applications/Raman-
Spectroscopy.html

Misra, N. N. (2015). Process Analytical Technology (PAT) and Multivariate Methods for Downstream
Processes. Current Biochemical Engineering, 2, 13.

Mittal, B. (2017). Pharmacokinetics and Preformulation. In B. Mittal (Ed.), How to Develop Robust
Solid Oral Dosage Forms from Conception to Post-Approval. (pp. 17-37). Academic Press.

N.N. Mistra, P. C. (2015). Process Analytical Technology (PAT) and Multivariate Methods for
Downstreaming Processes. Current Biochemical Engineering, 13.

Nel, S. (2016, May 4). ThermoFisher Scientific. Retrieved from Microwave Technology Can Be Used to
Measure Moisture Content of Ores, Coal and Other Minerals:
https://www.thermofisher.com/blog/mining/microwave-technology-can-be-used-to-
measure-moisture-content-of-ores-coal-and-other-minerals/#:~:text=Microwave
%20moisture%20analyzers%20work%20on,is%20transferred%20to%20the%20water.

Padmanabhan, B. (2017). True Continous Manufacturing. Retrieved April 17, 2021, from
https://www.pharmamanufacturing.com/articles/2017/true-continuous-manufacturing/

Reinhardt, I. C. (2020). Current Perspectives on the Development of Industry 4.0 in the

Pharmaceutical Sector. Journal of Industrial Information Integration, 18, 100131.

S. Wold, N. K.-W. (2009). Batch Process Modeling and MSPC. Comprehensive Chemometrics, 2, 163-
197.

Scott Bradley, W. A. (2006). Process analytical technology in the pharmaceutical industry: A toolkit
for continuous improvement. PDA journal of pharmaceutical science and technology / PDA,
17-53.

Trevor. (2017). How Industry 4.0 Impacts in Pharma Industry. Retrieved April 16, 2021, from
https://www.pharmout.net/pharma-4-0/

Victoria Pauli. Yves Roggo. Laurent Pellagatti. Nguyen Trung, N. Q. (2019). Process analytical
technology for continuous manufacturing tableting processing: A case study. Journal of
Pharmaceutical and Biomedical Anal, 162, 101-111.
Wirges M, F. A. (2013). Development and in-line validation of a Process Analytical Technology to
facilitate the scale up of coating processes. Journal of Pharmaceutical and Biomedical
Analysis, 78-79.

Yaling Wang, A. (2008). Enantioenrichment by Crystallization. Organic Process Research &

Development, 12, 282-290.

Zeiss International. (n.d.). Zeiss: Seeing Beyond. Retrieved from Near Infrared Spectroscopy:
https://www.zeiss.com/spectroscopy/solutions-applications/measuring-principle/near-
infrared-spectroscopy.html