ORALNI ANTIDIJABETICI

Kada se dijetom i tjelovježbom ne postiže zadovoljavajuća regulacija glukoze u

krvi započinje se liječenje oralnim antidijabeticima (tabletama). Oralni
antidijabetici djeluju na više načina, te je zbog toga moguća i njihova
kombinacija u cilju bolje regulacije šećerne bolesti. Jedni djeluju već u
crijevima, usporavajući i smanjujući apsorpciju hrane iz crijeva, drugi
povećavaju lučenje inzulina iz beta-stanica gušterače, treći smanjuju
proizvodnju i otpuštanje glukoze iz jetre, ili smanjuju inzulinsku rezistenciju.
Uključivanje jednog ili više lijekova istovremeno, kao i dozu ijeka određuje
liječnik - dijabetolog.
U oralne antidijabetike spadaju: bigvanidi, glitazoni, sulfonilureje i analozi
sulfonilureje (glinidi), inhibitori alfa-glukozidaze i inkretini.
Bigvanidi
U ovu skupinu lijekova spada metformin. Metformin može djelovati putem tri
mehanizma: smanjuje proizvodnju glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize, povećava osjetljivost mišića na inzulin i poboljšava ulazak i
iskorištenje glukoze u perifernoj stanici te odgađa apsorpciju glukoze u crijevu.
Primjenjuje se u liječenju šećerne bolesti tipa 2 kada samo kontrolirana prehrana
i tjelovježba nisu bili dovoljni za održavanje normalne razine glukoze u krvi.
Odrasli obično počinju terapiju s 500 mg ili 850 mg metformina dva ili tri puta
dnevno. Maksimalna dnevna doza je 3000 mg raspodijeljeno u tri odvojene
doze. Metformin se preporučuje uzeti tijekom ili nakon jela jer se tako sprečava
nastanak nuspojava lijeka vezanih uz probavu.
Metformin se ne smije primjenjivati u slučaju preosjetljivosti na metformin, ako
bolesnik ima problema s radom jetre ili oštećenje bubrega, ako šećerna bolest
nije pod kontrolom (npr. teška hiperglikemija), ako je tijelo dehidriralo (npr.
uslijed dugotrajnog i teškog proljeva ili višekratnog uzastopnog povraćanja), u
slučaju teške infekcije (npr. pluća, bronha ili bubrega), u slučaju srčanog
zatajenja ili teškoća s disanjem te ako bolesnik prekomjerno uživa alkoholna
pića. Metformin treba prekinuti uzimati prije provođenja rendgenskih pretraga s
upotrebom jodnih kontrastnih sredstava te 48 sati prije do 48 sati nakon
hirurškog zahvata. Potreban je oprez ako se metformin primjenjuje zajedno s
diureticima (pogotovo diureticima Henleyeve petlje) te kortikosteroidima.
U početku liječenja metforminom relativno se često javljaju gastrointestinalne
nuspojave koje uključuju gubitak apetita , mučninu, proljev i metalni okus u
ustima. U većine bolesnika one su prolazne i samo u oko 5% slučajeva
zahtijevaju prekid terapije. Vrlo rijetko se može javiti laktacidoza, ozbiljna
komplikacija, naročito kod osoba koje imaju probleme s radom bubrega.
Simptomi laktacidoze su nespecifični, poput povraćanja, boli u trbuhu s
grčevima u mišićima, osjećaj opće slabosti uz intenzivan umor te teškoće pri
disanju. Daljnji simptomi su snižena tjelesna temperatura i smanjeni otkucaji
srca. Laktacidoza se može izbjeći strogim poštivanjem kontraindikacija.
Metformin je lijek koji čini okosnicu medikamentnog liječenja šećerne bolesti
tipa 2. Može se koristiti zajedno s drugim oralnim antidijabeticima.
Glitazoni
U glitazone spada pioglitazon. Pioglitazon smanjuje otpuštanje glukoze iz jetre i
povećava preuzimanje glukoze na periferiji u slučaju inzulinske rezistencije. Ima
utjecaj u kontroli produkcije, transporta i korištenja glukoze u organizmu.
Pioglitazon se može primjenjivati sam u bolesnika koji ne mogu uzimati
metformin, a kod kojih se liječenjem dijetom i tjelovježbom nije uspjela postići
kontrola razine šećera u krvi. Može se dodati inzulinu ili drugim oralnim
antidijabeticima, kao što je metformin ako njima nije postignuta zadovoljavajuća
kontrolu šećera u krvi. Liječenje pioglitazonim može započeti s 15 mg ili 30 mg
jedanput na dan. Doza se može postupno povećati do najviše 45 mg jedanput na
dan. Pioglitazon se može uzimati s hranom ili bez nje. Pioglitazon se ne smije
primjenjivati u slučaju preosjetljivosti na pioglitazon, ako bolesnik ima ili je
imao zatajenje srca, u slučaju bolesti jetre, kod bolesnika s dijabetičkom
ketoacidozom, kod bolesnika koji imaju ili su imali karcinom mokraćnog
mjehura te u slučaju krvi u mokraći, a da nisu provedene odgovarajuće pretrage.
Pioglitazon treba primjenjivati s oprezom tijekom istodobne primjene
gemfibrozila (primjenjuje se za snižavanje kolesterola) i rifampicina
(primjenjuje se za liječenje tuberkuloze i drugih infekcija).

Najčešće nuspojave koje se javljaju za vrijeme terapije pioglitazonom su

zadržavanje tekućine s pojavom edema, porast tjelesne mase, prijelomi kostiju u
žena i anemije. Moguća je i pojava makularnog edema uz smanjenu oštrinu vida.
Učestalost javljanja ove nuspojave još nije poznata. Prilikom primjene
pioglitazona može doći do povišenja vrijednosti jetrenih enzima, stoga se u
bolesnika koji se liječe pioglitazonom preporučuje redovito praćenje jetrenih
enzima. Ako se pioglitazon primjenjuje u kombinaciji s inzulinom može doći do
srčanog zatajenja. Zato treba uočiti znakove zatajenja srca: neuobičajeni
nedostatak zraka, brzo povećanje tjelesne mase ili pojava edema. Uz pravilan
probir bolesnika, poštujući kontraindikacije i mjere opreza, pioglitazon je
koristan lijek, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima, koji
poglavito snažno djeluje na inzulinsku rezistenciju.
Sulfonilureja i glinidi
U derivate sulfonilereje spadaju glibenklamid, gliklazid, glikvidon i glimepirid.
U glinide (analozi sulfonilureje) spada repaglinid.
Derivati sulfonilureje i glinidi stimuliraju sekreciju inzulina, a opisano je i
povećanje broja inzulinskih receptora. Mogu se davati samostalno ili u
kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima. Početna doza glibenklamida je
1,75 mg te se postepeno povećava do 3,5 mg tri puta na dan, iznimno četiri puta
na dan prije ili tijekom obroka. Početna doza gliklazida je 30 mg te se povećava
do 120 mg. Gliklazid se uzima jednom dnevno za vrijeme doručka. Početna
doza glikvidona je obično 15 mg uz doručak. Glikvidon se uzima na početku
obroka. Nakon unosa glikvidona se ne smije preskočiti obrok. Ako se liječenje s
15 mg uz doručak pokaže neodgovarajućim, doza se postupno povisuje za 15
mg tablete. Dnevne doze do 60 mg se mogu uzimati u obliku jednostruke doze,
po mogućnosti uz prvi obrok u danu. U slučaju potrebe više dnevne doze, može
se postići uravnoteženiji metabolizam s 2- ili 3- kratnim dnevnim doziranjem. U
tom slučaju, najviše doziranje se uzima uz prvi obrok u danu. Ukupne dnevne
doze više od 120 mg obično ne dovode do daljnjeg poboljšanja glikemijske
kontrole. Stoga je maksimalna preporučena dnevna doza 120 mg. Početna doza
glimepirda je 1 mg dnevno. Ako kontrola nije zadovoljavajuća, doza se može
povećati do 4 mg dnevno, u iznimnim slučajevima do 6 mg dnevno. Početna
doza repaglinida je 0,5 mg neposredno prije tri glavna obroka. Doza se može
povećavati do 4 mg prije svakog glavnog obroka. Maksimalna preporučena
dnevna doza je 16 mg. Derivati sulfonilureje i glinidi se ne smiju uzimati u
slučaju preosjetljivosti na ove lijekove, ako je tkivo gušterače kirurški
odstranjeno (glibenklamid i glikvidon), u slučaju šećerne bolesti tipa 1, kod
dijabetičke ketoacidoze, kod teško oštećene funkcije bubrega, nadbubrežne
žlijezde, jetre, hipofize i štitnjače, u trudnoći, za vrijeme dojenja te kod težih
stresnih stanja (npr. teških infekcija ili operativnih zahvata). Ova skupina
lijekova stupa u interakcije s brojnim lijekovima pa istodobna primjena ovih
lijekova s nekim lijekovima može dovesti do smanjenja ili povećanja
djelotvornosti ove skupine lijekova što može dovesti do hipo- ili hiperglikemije.
Najčešća nuspojava derivata sulfonilureje i glinida je hipoglikemija.
Inhibitori alfa-glukozidaze
U inhibitore alfa-glukozidaze spada akarboza. U monoterapiji se koristi kada
liječenje dijetom nije dovoljno, a bolesnici ne podnose metformin ili imaju
kontraindikaciju za metformin ili neko drugi hipoglikemik. Može se koristiti i
zajedno s drugim oralnim hipoglikemicima. Glavno mjesto djelovanja akarboze
je tanko crijevo. Gotovo se uopće ne apsorbira u organizmu. Akarboza odgađa
probavu ugljikohidrata, što usporava oslobađanje glukoze iz ugljikohidrata i
njezinu apsorpciju u krvi pa tako akarboza smanjuje porast glukoze u krvi nakon
obroka. Zbog učinka na unos glukoze iz crijeva, oscilacija glukoze u krvi
tijekom dana su smanjene. Početna doza akarboze je 50 mg tri puta na dan. Doza
se po potrebi može dodatno povećati maksimalno do 200 mg tri puta na dan.
Treba početi s niskom dozom koja se onda povećava kako bi se smanjile
nuspojave sa strane crijeva. Akarboza se uzima neposredno prije obroka ili s
prvim zalogajima hrane.
Akarboza se ne smije upotrebljavati u slučaju preosjetljivosti na akarbozu, ako
bolesnik ima upalnu bolest crijeva (npr. ulcerozni kolitis ili Chronovu bolest), u
slučaju ulceracije debelog crijeva, djelomičnog začepljenja crijeva ili
predispozicije za začepljenje crijeva te ako bolesnik ima teško oštećenje funkcije
bubrega i jetre. Najčešća nuspojava akarboze su vjetrovi. Često se javljaju
proljev i bol u probavnom sustavu i trbuhu. Ovi simptomi su prolazni i češće se
pojavljuju tijekom prva dva mjeseca terapije.
Prednost akarboze je što ne izaziva hipoglikemiju, neutralno djeluje na tjelesnu
masu, a sustavne i opasne nuspojave su iznimno rijetke. Glavni nedostatak su
česte probavne smetnje, ponajprije vjetrovi.
Inkretini
Inkretini su endogeni regulatorni peptidi koji luče stanice crijeva i koji djeluju
sinergistički s inzulinom. U šećernoj bolesti tipa 2 njihovo je lučenje ili
djelovanje također poremećeno. Od regulatornih peptida najviše su proučavani
glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i inzulotropni hormon ovisan o glukozi
(GIP). Ovi hormoni se luče u crijevima, imaju kratko djelovanje jer ih brzo
inaktivira enzim dipeptil-peptidaza (DPP-4), u krvotoku široko rasprostranjen
enzim koji se veže na staničnu membranu u mnogim tkivima, uključivo
probavni sustav, jetru, bubrege, limfocite i endotelne stanice. Brza razgradnja s
DPP-4 ograničava učinak GLP-1 i GIP-a na homeostazu glukoze.
Istodobno sa stimulacijom lučenja inzulina inkretinski hormoni inhibiraju
lučenje glukagona i time stvaranje glukoze u jetri. Djelovanje inkretinskih
hormona na lučenje inzulina ovisi isključivo o količini glukoze u plazmi pa je u
stanju normoglikemije učinak na razine inzulina i glukagona praktički neznatan.
To je važno u zaštiti od hipoglikemije. Inkretini imaju i dodatne poželjne učinke
u homeostazi glukoze, usporavaju pražnjenje želuca, smanjuju uzimanje hrane i
tjelesnu masu. Povećanje razina inkretinskih hormona u cirkulaciji radi
smanjenja glukoze u krvi novi je pristup liječenju šećerne bolesti tipa 2. Dvije su
terapijske mogućnosti bazirane na inkretininima: inkretininski mimetici
(agonisti i analozi) te inkretinski pojačivači, tvari koje sprečavaju razgradnju
endogenih inkretina inhibirajući enzim DPP-4.

Inkretinski mimetici (agonisti i analozi)

U inkretinske mimetike spadaju eksenatid i liraglutid. Primjenjuju se subkutano
(pod kožu) s unaprijed napunjenim štrcaljkama (penovima). Početna doza
eksenatida je 5 μg dvaput na dan tijekom najmanje mjesec dana kako bi se
poboljšala podnošljivost. Doza eksenatida se tada može povećati na 10 μg
dvaput na dan kako bi se dodatno poboljšala kontrola glikemije. Ne preporučuju
se doze veće od 10 μg. Eksenatid se može primijeniti bilo kada unutar 60 minuta
prije jutarnjeg i večernjeg obroka. Postoji i oblik eksenatida s produljenim
oslobađanjem koji se primijeniti jednom tjedno, istoga dana svakoga tjedna.
Eksenatid s produljenim oslobađanjem se može primijeniti u bilo koje doba
dana, uz obrok ili bez njega.
Početna doza liraglutida je 10 μg jedanput na dan tijekom 14 dana. Fiksna doza
održavanja od 20 μg liraglutida jedanput na dan počinje se primjenjivati 15.
dana. Liraglutid se primjenjuje jedanput na dan, unutar sat vremena prije bilo
kojeg dnevnog obroka. Kad se odabere najprikladniji obrok, poželjno je da se
prandijalna injekcija liraglutida primjeni prije tog istog obroka svaki dan. Ako
bolesnik propusti dozu liraglutida, propuštenu dozu mora injicirati unutar sat
vremena prije sljedećeg obroka.
Eksenatid i liraglutid se ne smiju primjenjivati u slučaju preosjetljivosti na
djelatnu tvar, u slučaju šećerne bolesti tipa 1, u slučaju dijabetičke ketoacidoze,
u slučaju teških bolesti probavnog sustava, uključujući gastroparezu (otežano
pražnjenje želučanog sadržaja radi poremećene pokretljivosti želuca) i upalne
bolesti crijeva, u slučaju teškog oštećenja bubrega te za vrijeme trudnoće i
dojenja. Najčešće nuspojave eksenatid i liraglutida su mučnina, povraćanje,
proljevi i glavobolje. Može se javiti i akutni pankreatitis (upala gušterače) te je
zbog toga potreban oprez, ako se jave simptomi kao što su jaka bol u trbuhu,
mučnina i povraćanje jer oni mogu biti znak da je došlo da pankreatitisa.

Inkretinski pojačivači ili inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

U inhibitore DPP-4 spadaju sitagliptin, vidagliptin, saksagliptin, alogliptin i
linagliptin. Inhibiraju enzim DPP-4 pa se povisuje razina endogenih inkretina
čime se pojačava i produljuje njihov učinak. Mogu se koristiti kao monoterapija
u bolesnika u kojih kontrola pomoću dijete i tjelovježbe nije zadovoljavajuća, a
koji ne mogu uzimati metformin; u kombinaciji s nekim drugim oralnim
antidijabetikom (dvojna terapija); u kombinaciji s dva druga oralna
antidijabetika (trojna terapija). Mogu se koristiti zajedno s inzulinom.
Dnevna doza sitagliptina je 100 mg jedanput na dan. Dnevna doza vidagliptina
je 100 mg, primijenjena kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg
navečer. Dnevna doza saksagliptina je 5 mg jedanput dnevno, alogliptina 25 mg
jedanput dnevno, a linaglitina 5 mg jedanput dnevno. Inhibitori DPP-4 se
uzimaju neovisno o obroku.Inhibitori DPP-4 se ne smiju uzimati u slučaju
preosjetljivosti na djelatnu tvar, kod bolesnika sa šećernom bolesti tipa 1, u
slučaju dijabetičke ketoacidoze te kod bolesnika s oštećenjem bubrega.
Vidaglitin, saksagliptin i alogliptin ne smiju koristiti bolesnici s oštećenjem
jetre. Inhibitori DPP-4 se dobro podnose. Infekcije gornjeg dišnog sustava i
mokraćnog sustava se mogu češće javiti u bolesnika koji primaju ove lijekove.
Moguća je i glavobolja.