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中国临床药理学与治疗学
◇ 临床药理学 ◇ 中国药理学会主办
CN 34-1206 / Ｒ，ISSN 1009-2501
http： / / www． cjcpt． com
2020 May； 25（ 5） ： 546-549

创新药群体药代动力学研究申报资料的探讨
李 健，杨进波，王玉珠
国家药品监督管理局药品审评中心 ，北京 100022

摘要 群体药代动力学（ PopPK） 是对药物浓度个 ics，PopPK） 是对药物浓度个体间变异进行定量

［1-2］
体间变异进行定量分析的一种研究方法，现已被 分析的一种研究方法 。PopPK 对于新药开发
广泛应用于新药从非临床到临床研究的各个阶 中的协变量筛选、变异评估、PK 数据仿真或外推
段。随着 PopPK 研究技术的快速发展，越来越多 等具有独特优势，对于提高新药研发效率，降低研
［3-7］
的新药研发企业热衷于采用模型化和仿真的方法 发成本和研发风险等具有十分重要的意义 。
对药物的体内过程及其影响因素进行综合分析 。 随着 PopPK 研究技术在国内的快速发展，越来越
我国药品监管机构发布的技术要求中，已有多个 多的新药研发企业热衷于采用 PopPK 模型化和
指导原则提出了开展 PopPK 研究的建议，但尚未 仿真的方法对药物的体内过程及其影响因素进行
对 PopPK 研 究 的 注 册 申 报 资 料 提 出 明 确 要 求。 综合分析。
本文结合笔者既往审评经验，以及国内、外相关技 我国药品监管机构颁布的技术要求中，已有
术指导原则的要求，对创新药 PopPK 研究及其申 多个 指 导 原 则 提 出 了 开 展 PopPK 研 究 的 建
报资料的整理进行了初步探讨，供新药开发企业 议
［8-13］
，但尚 未 颁 布 正 式 的 法 规 或 指 导 原 则 对
和研究人员讨论或参考。 PopPK 研究的注册申报资料提出明确要求 。 近年
关键词 创新药； 群体药代动力学； 模型化和仿 来，国家药品监督管理局药品审评中心临床药理
真； 协变量分析； 研究报告 专业在新药技术审评中，发现部分新药申报注册
提交的 PopPK 研究存在一些问题： 申报资料中仅
中图分类号： Ｒ969． 1 提交简单的模型分析结论，或提交的研究报告内
文献标志码： A 容不够完整（ 如： 缺失对数据集的描述、缺失建模
文 章 编 号： 1009-2501（ 2020） 05-0546-04 过程的描述、未提交模型验证结果，等等 ） ，导致
doi： 10． 12092 / j． issn． 1009-2501． 2020． 05． 010 审评员无法对模型的合理性和结果分析的可靠性
进行全面评价； 建模数据集的选择不合理； 纳入模
开放科学（ 资源服务） 标识码（ OSID） ： 型分析的协变量与相应 PK 参数不具有充分的生
理学、药理学和 / 或临床相关性； PopPK 分析过程
不符合常规科学认知，模型假设缺乏足够的科学
群体 药 代 动 力 学 （ population pharmacokinet- 合理性； 等等。 这些情况都可能导致技术审评无
法认可其模型研究结果，或无法依据 PopPK 研究
2020-01-06 收稿 2020-03-20 修回 得出可靠的结论。 近年在临床药理专业审评中，
李健，男，博士，助理研究员，主要从事临床药理技术审评工作。
Tel： 010-85243199 E-mail： lijian@ cde． org． cn
因 PopPK 研究资料不完整或其他原因导致的审
王玉珠，通信作者，女，博士，研究员，高级审评员，主要从事临床 评发补也时有发生，造成了不必要的审评进度的
药理技术审评工作。 延缓。
Tel： 010-85243204 E-mail： wangyzh@ cde． org． cn
本文旨在结合笔者实际工作经验 ，以及国内、
［1-2］
外相关技术指导原则的要求等 ，从满足审评评
中国临床药理学与治疗学 2020 May； 25（ 5）
价需求角度出发，尝试对新药研发过程中 PopPK
研究及其申报资料的整理进行初步探讨，供药物
开发企业和研究人员讨论或参考 。
1 群体药代动力学研究报告
一般性原则 一般情况下，对用于新药申
1． 1
报注册的 PopPK 研究，为了使监管机构能依据模
型研究结果做出相应判断，研究报告应提供足够
充分且详细的信息，确保审评人员能对模型研究
过程和结果进行全面的技术审评，需确保 PopPK
分析的全部结果均可由监管机构基于研究报告中
呈现的内容以及电子提交的相关信息完全重现 。
研究报告的具体内容 通常，PopPK 研究报
1． 2
告需包括以下内容： 摘要、背景、研究目的、数据
集、研究方法、研究结果 （ 包含研究结果的应用 ） 、
讨论、结论、以及附录（ 如适用 ） 等，各部分具体要
求简要描述如下。
1． 2． 1 摘要 对 整 个 PopPK 研 究 进 行 简 要 总
结，需包括研究背景、研究目的、研究设计和方法、
数据集、研究结果、关键结论等。
1． 2． 2 背景 对研究药物的背景信息进行介绍，
简要描述新药临床研究的整体情况，以及药物的
PK 特征 及 其 与 最 终 模 型 结 果 的 相 关 性。 说 明
PopPK 研究的目的，以及其在所有临床研究中的
地位和作用等。
1． 2． 3 研究目的
需对 PopPK 研究目的进行详
细阐述，包括主要目的和次要目的 （ 如适用 ） 。 如
需基于最终模型的仿真结果进行后续分析 ，也应
在该部分予以说明。
1． 2． 4 数据集 数据集是 PopPK 研究的基础，
研究报告中应对拟用于模型分析的数据集进行充
分说明。原则上建议将所有临床研究获得的全部
相关数据纳入模型分析，如仅纳入其中一部分研
究的数据，需解释原因，并说明该部分数据与全部
数据之间的区别。建议对纳入分析的每个研究进
行详细描述，包括给药剂量、频率、给药间隔、持续
时间、受试者数量、采样点、样品数量、生物样品检
测的定量限以及低于定量限的样品数量等 。应对
受试者的人口统计学信息和协变量信息等采用图
表的形式进行描述，并分析协变量之间的相关性。
对于低于生物样品检测定量限的样品浓度的
处理，需在报告中说明处理原则。 当存在部分原
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始数据缺失时 （ 包括个别受试者给药剂量、采血
时间、协变量信息等的缺失 ） ，应在报告中对缺失
值的处理方法进行详细描述。对于需通过计算或
推导的协变量（ 如： 肌酐清除率、体重指数等 ） ，建
议说明推导公式或方法。
应谨慎处理原始数据离群值。 一般情况下，
对于可能存在的离群值，建议在最初对原始数据
的审核，或对早期模型运行结果的审核时进行识
别。若存在离群值，应在报告中对离群值的处理
原则进行充分分析和说明，必要时开展敏感性分
析。
若在实际模型运行过程中，采用了不同的数
据集，建议对不同数据集的差异进行说明 ，并分析
采用不同数据集的原因。
1． 2． 5 研究方法 研究方法部分应对模型建立、
模型验证以及仿真等所用的方法进行详细描述 ，
需提供足够充分的信息确保模型分析的可重现
性，以及基于审评需要可能进行的补充分析。 建
议提供模型建立和模型验证的接受标准以及详细
步骤。应将基础模型、协变量模型、随机效应模
型、模型验证、以及仿真等内容进行逐一描述。此
外，还应对建模所用软件、版本、算法、以及模型假
设等进行说明，必要时需分析模型假设的合理性 。
协变量分析时，应对协变量分析步骤以及筛
选标准等进行详细描述，建议采用表格或图形的
方式展示分析流程。报告中应提供所有协变量模
型的方程。对于拟纳入模型分析的协变量，需与
相应 PK 参数具有生理学、药理学和 / 或临床相关
性，必要时分析其合理性。
如需采用最终模型进行仿真，建议对仿真方
法进行详细描述，用于支持基于模型预测结果说
明的科学问题和结论。研究方法如与标准操作存
在偏倚，应予以说明。
1． 2． 6 研究结果
该部分应对 PopPK 分析的所
有研究结果进行全面描述，包括数据集、建模步
骤、基础模型、协变量筛选结果、最终模型、模型验
证和模型应用等。 根据具体研究情况，可能还需
进行敏感性分析，应提供详细的敏感性分析结果，
必要时对敏感性分析结果进行讨论 。
数据集部分应提供受试者数、样品数、缺失
值、离群值、剔除的数据及理由、连续型和分级型
协变量统计汇总相关图表、协变量之间的相关性
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分析等。需对最终纳入模型分析的数据集进行描
述，建议将用于模型建立和外部验证的数据集分
别描述。建议采用表格或流程图的方式详细描述
模型建立的关键步骤，包括对结构模型和协变量
模型的描述，以及目标函数的变化情况等。 建议
在报告中提供所有测试过的模型拟合情况 ，并分
析最佳模型选择的理由。建议列表展示模型拟合
的参数结果，包括基础模型和最终模型的参数估
计结果，并对模型参数估计值的前后变化进行对
比分析。描述模型参数估计结果时，需提供相应
的变异情况（ 通常用 CV% 表示 ） 和精密度 （ 通常
用 ＲSE% 或 95% CI 表示 ） 数据。 对于结构比较
复杂的模型，可考虑以图形的方式提供模型结构
示意图。 建议对协变量筛选结果进行描述和分
析。
模型验证是对所建模型的稳健性和可靠性等
进行评估的过程。研究报告中应提供详细的模型
验证结果，通常采用图形等方式予以展示，包括模
型诊断图、根据协变量区分的特定亚群的拟合优
度图、可视化预测检验结果、外部验证结果等。
建议结合 PopPK 研究目的，对模型研究结果
进行充分分析。所有基于模型开展的仿真结果或
其他应用结果均需进行详细描述，以支持研究目
的中拟说明的科学问题。
讨论 建议首先对 PopPK 研究结果进行
1． 2． 7
解读和分析，需重点讨论用于模型分析的数据的
充分性和局限性、建模方法和假设验证以及不确
定性评估的原理、最终模型对研究数据的可描述
性、PopPK 研究结果与实际开展的单个临床药理
研究结果或前期其他研究信息的一致性或差异
等。应对研究结果的临床相关性进行讨论，包括
生理相关性和临床意义等。 建议 对 基 于 PopPK
研究结果说明的相关科学问题的支持性强度进行
讨论。如果 PopPK 研究中剔除的数据较多，报告
中需提供其是否会对分析结果产生影响的讨论 。
若开展了敏感性分析，建议对相关问题进行讨论。
此外，该部分还可对 PopPK 研究中其他需说明的
问题进行分析和讨论。
1． 2． 8建议结合研究目的，对 PopPK 研
结论
究的主要结论，以及基于 PopPK 研究说明的科学
问题进行简要总结。
1． 2． 9 附录及电子资料 附录中需提供模型运
Chin J Clin Pharmacol Ther 2020 May； 25（ 5）
行记录，所有模型代码 （ Code） ，以及绘图所用的
方法和代码等。报告正文中未展示的重要图表等
资料也可置于附录中。
建议提交基础模型、最终模型以及关键中间
模型的所有数据文件、模型代码和绘图所用代码
等电子资料，应确保 PopPK 分析的全部结果均可
由监管机构基于电子提交的数据和代码进行重
现。
2 讨论
本文结合国内、外群体药代动力学研究相关
技术指导原则，以及作者实际工作经验等，从满足
审评评价需求角度出发，为新药申报注册中 Pop-
PK 研究及其申报资料的整理给出了一定建议 。
国内学术界近期发表的论文中，曾有对 PopPK /
PD 模型分析报告的整理提出建议［14］，本文是在
其基础上，结合笔者实际审评经验，进行了细化。
需说明的是，本文提出的申报资料格式和内容为
一般性要求，具体品种的研究报告可基于个案的
研究内容和模型分析情况等综合确定 。鉴于群体
药代动力学是相对新兴且尚处于快速发展阶段的
研究技术，各种评价理念和方法随着研究方法等
的不断发展，不排除会进行调整和变化，本文给出
的建议只是笔者基于当前科学认知，结合当前国
内外技术要求，给予业界的建议，以供讨论。笔者
认为，虽然本文讨论的主要是 PopPK 研究，但申
报资料整理的整体原则和思路同样适用于药代动
力学 / 药 效 动 力 学 （ pharmacokinetics / pharmacody-
namics，PK / PD） 等研究，相关思路可供借鉴。
声明： 本文仅代表作者个人观点，不代表国家药品
监督管理局药品审评中心的观点 。
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Discussion on the format and content of new drug population pharmacokinetic
study report
LI Jian，YANG Jinbo，WANG Yuzhu
Center of Drug Evaluation，National Medical Products Administration，Beijing 100022，China
ABSTＲACT Population pharmacokinetics （ Pop-
PK） is an analytical method that can quantify the
variability of drug concentration among individuals．
It is widely used in various stages of new drug re-
searches from non-clinic to clinic． With the rapid
development of PopPK，more and more sponsors are
keen to comprehensively analyze the in vivo proces-
ses of new drugs as well as its influencing factors u-
sing modeling and simulation methods． Several
guidelines have been issued to recommend the use of
PopPK in China． However，no explicit requirement
of PopPK study report has been issued for regulatory
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动 力 学 / 药 效 学 研 究 技 术 指 导 原 则 ［EB / OL］．
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application． This article conducts a preliminary dis-
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format and content，with reference to the require-
ments in relevant guidelines as well as previous re-
view experiences，for the discussion or reference of
industries and researchers．
KEYWOＲDS new drug； population pharmacoki-
netics； modeling and simulation； covariate analysis；
study report
本文编辑： 李 娟