HORMON

SINH DỤC NỮ
 ESTROGEN

PROGESTIN

THUỐC TRÁNH THAI

ESTROGEN
ĐẠI CƢƠNG

Estrogen từ tế bào vỏ trong và tế bào hạt của

nang noãn (hay nang trứng), thể vàng (hay
còn gọi là hoàng thể) và nhau thai.

Estrogen tồn tại tự nhiên trong cơ thể ở 3 dạng:

17β-estradiol, estron và estriol

Cả ba loại đều có bản chất hóa học là steroid

được tổng hợp từ cholesterol
ĐẠI CƢƠNG
CƠ CHẾ
CẤU TRÚC-TÁC DỤNG

R4

R1

R2 R3
CẤU TRÚC-TÁC DỤNG

CẤU TRÚC-TÁC DỤNG

CÁC THUỐC ESTROGEN
ESTROGEN LIÊN HỢP

A. R1 = OH, R2 = H, R3 = SO3Na: 17a-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sodium sulphate

(sodium 17a-estradiol sulphate),
D. R1 = H, R2 = OH, R3 = SO3Na: 17b-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sodium sulphate
(sodium 17b-estradiol sulphate),
I. R1 + R2 = O, R3 = H: 3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-one (estrone)
ESTRADIOL BENZOATE

A. R1 = R2 = R3 = H, R4 = OH: estradiol,
B. R1 = CO-C6H5, R2 = CH3, R3 = H, R4 = OH: 17b-hydroxy-4-methylestra-1,3,5(10)-trien-3-
yl benzoate,
C. R1 = CO-C6H5, R2 = R3 = H, R4 = O-CO-C6H5: estra-1,3,5(10)-triene-3,17b-diyl
dibenzoate,
E. R1 = CO-C6H5, R2 = R4 = H, R3 = OH: 17a-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl benzoate,
G. R1 = CO-C6H5, R2 = H, R3 + R4 = O: 17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl benzoate (estrone
benzoate)
 ETHINYLESTRADIOL

ASSAY
Dissolve 0.200 g in 40 ml of tetrahydrofuran R and add 5 ml of a 100 g/l solution of silver
nitrate R. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide, determining the end-point potentiometrically
Carry out a blank titration.
1 ml of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 29.64 mg of C20H24O2.
 MESTRANOL

ASSAY
Dissolve 0.200 g in 40 ml of tetrahydrofuran R and add 5 ml of a 100 g/l solution of silver
nitrate R. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide, determining the end-point potentiometrically
(2.2.20). Carry out a blank titration.
1 ml of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 31.04 mg of C21H26O2
TAMOXIFEN CITRATE

TOREMIFEN

ASSAY
Dissolve 0.400 g in 75 ml of anhydrous acetic acid R . Titrate with 0.1 M
perchloric acid
using 0.1 ml of naphtholbenzein solution R as indicator.
1 ml of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 56.36 mg of C32H37NO8
FULVESTRANT

- Là một thuốc đối kháng thụ thể estrogen, thường được dùng trong ung
thư vú sau khi đã phẫu thuật và là thuốc hỗ trợ điều trị khi bệnh đã ở giai
đoạn muộn. Khi dùng ở liều thông thường, thuốc ít có tác dụng phụ; tuy
nhiên, có thể gây ung thư nội mạc tử cung
- Chỉ định: điều trị phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến triển tại chỗ
hoặc di căn
- Chống chỉ định: Phụ nữ có thai và cho con bú. Suy gan nặng.
ĐẠI CƯƠNG
CHẤT ỨC CHẾ AROMATASE
CÁC THẾ HỆ AI

LOẠI I LOẠI II
(STEROID AI) (NONSTEROID AI)

THẾ HỆ 1 Testololactone Aminoglutethimide

THẾ HỆ 2 Fadrozole

Exemestane,
THẾ HỆ 3 Anastrozole, Letrozole
Formestane
STEROID AI

TESTOSTERONE TESTOLACTONE

EXEMESTANE
STEROID AI

Có cấu trúc tương tự

ĐẶC ĐIỂM androstenedione
Tương tác với vùng gắn cơ
chất của enzyme.
Biến đổi thành chất trung gian
bởi hoạt động của enzyme

- CÓ TÍNH CHẤT KHÔNG THUẬN NGHỊCH

- LÀ KIỂU ỨC CHẾ PHỤ THUỘC CƠ CHẾ HAY ỨC
CHẾ TỰ TỬ (MECHANISM-BASED
INHIBITORS/SUICIDE INHIBITION
STEROID AI
NONSTEROID AI

Aminoglutethimide Fadrozole

Anatrozole Letrozole
NON STEROID AI

Tương tác với nhân heme trong

cấu trúc CYP450 của enzyme
ĐẶC ĐIỂM

Gắn kết thuận nghịch với

enzyme

Có chứa cấu trúc imidazole hay

triazole
NONSTEROID AI

Aminoglutethimide Fadrozole

Anatrozole Letrozole
LETROZOLE
 SỬ DỤNG

Chỉ định: ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể estrogen dương tính hoặc
tiến triển ở phụ nữ sau mãn kinh
So với Tamoxifen, thuốc có ưu điểm là tác dụng mạnh, không gây ung thư
nội mạc tử cung, huyết khối.

Chống chỉ định: quá mẫn, phụ nữ tiền mãn kinh, có thai và cho con bú ,
bệnh nhân suy thận, bệnh gan. Bệnh nhân đang dùng tamoxifen hoặc trị
liệu có chứa estrogen.

Tác dụng phụ:bốc hỏa, suy nhược, đau khớp, nhức đầu, buồn nôn, tiêu
chảy, xuất huyết âm đạo.
ĐẠI CƯƠNG
PROGESTIN (PROGESTERONE)

Nguồn gốc: Hoàng thể, nhau thai,

tinh hoàn, tuyến thượng thận
Tổng hợp: có thể dùng đường uống,
hoạt tính mạnh và tác dụng kéo dài
A
Tiền chất của: estrogen, androgen,
PROGESTERONE steroid thượng thận

Mô đích: tử cung, nhũ hoa, não

PROGESTERONE
TÁC DỤNG SINH LÝ

 Cơ tử cung: giảm co thắt, tăng trưởng cơ để phát triển thai

 Nội mạc tử cung: tăng sinh niêm mạc, chuẩn bị đón trứng đã thụ
tinh
 Cổ tử cung: Tăng tiết chất nhày của các ống tuyến
 Vú: phát triển ống dẫn sữa, ↓mô liên kết
Điều trị ung thư vú
 Thai kz:
 Tăng kích thước tử cung
 Tác dụng giữ thai
 Tiết sữa
PROGESTIN
CHỈ ĐỊNH

Thuốc tránh thai

Liệu pháp thay thế hormon sau thời kì

CHỈ mãn kinh
ĐỊNH
Trị rối loạn kinh nguyệt, ung thư nội
mạc tử cung, ung thư vú.

Ức chế buồng trứng trong các chứng đau

kinh, chảy máu tử cung, rậm lông,
lạc màng tử cung.
PROGESTIN
TÁC DỤNG PHỤ

↑LDL, ↓HDL, ↑ nguy cơ xơ vữa động mạch

Side Kinh nguyệt không

Có thể gây tăng effect đều, nhức đầu,
huyết áp, viêm tắc tăng cân, phù,
tĩnh mạch mụn, mọc râu
PROGESTIN
CẤU TRÚC – KIỂM NGHIỆM

Bản chất là steroid có nhiều nối đôi

19 21
20
Progesterone 12
17
11 Định tính bằng UV/Vis
18 C 13
16
1 9 14 D
2 15 Có nhiều C bất đối
3 A 10 8
B
5 7
4 6
Kiểm tinh khiết bằng năng suất quay cực

Định lượng

• HPLC
• Chuẩn độ acid/base trong môi trường khan
PROGESTIN
CÁC PROGESTIN TỔNG HỢP

Progesterone thiên nhiên bị phân hủy ở gan,

mất hoạt tính khi uống

Mục tiêu: − có thể dùng đường uống

− hoạt tính mạnh và kéo dài
− giảm hoạt tính androgen và
estrogen
PROGESTIN
CÁC PROGESTIN TỔNG HỢP Trimegestone

Norgestimate Nomegestrol
(Cilest) acetat
1980 Desogestrel
(Marvelon) Nestorone
Levonorgestrel 1980
(Microgynon) Drospirenone
1973 Gestoden (Yasmin)
(Femoden) 2001
Northisterone 1980
(Anovlar)
Northinodrel 1961 04
(Enovid)
03
1959
02

01
PROGESTIN
CÁC PROGESTIN TỔNG HỢP

Dẫn xuất Dẫn xuất

Spironolactone 17α-hydroxyprogesteron
(Pregnan)

Dẫn xuất Dẫn xuất

19-Nortestosterone 17α-hydroxynorprogesteron
(Gonan) (Norpregnan)

Dẫn xuất Dẫn xuất

19-Nortestosterone 19-Norprogesteron
(Estran) (Norpregnan)
PROGESTIN
CÁC PROGESTIN TỔNG HỢP

Structure
Progesterone
Retroprogesterone
Dx progesterone
Dx 17α-hydroxyprogesteron Medroxyprogesterone acetat, Megestrol acetat
Dx 17α-hydroxynorprogesteron
Dx 19-Norprogesteron
Dx 19-Nortestosterone (Estran)
Dx 19-Nortestosterone
(Gonan)
Ví dụ
Progesterone tự nhiên
Dydrogesterone
Medrogesterone
Gestonorone caproate, Nomegestrol acetat
Demegestone, Nestorone, Trimegestone
Norethisterone, Norethindron, Lynestrenol
Norgestrel, Levonorgestrel, Desogestrel,
Etonogestrel, Gestodene, Norgestimate,
Norelgestromin, Dienogest

Dx Spironolactone Drospirenone
PROGESTIN
CÁC PROGESTIN TỔNG HỢP
PROGESTIN
CÁC PROGESTIN TỔNG HỢP

13

10

Estran
Gonan

Pregnan
DẪN XUẤT 17α-HYDROXY

Progesterone
17

Nomegestrol acetat

Megestrol acetat
6 Dạng ester uống được

Có tác dụng chọn lọc cao

Hoạt tính giống hormon nội sinh

Sử dụng trong điều trị thay thế

ở phụ nữ sau mãn kinh
Medroxyprogesterone acetat
DẪN XUẤT 17α-HYDROXY
BIỆT DƯỢC
DẪN XUẤT 17α-HYDROXY
CHỈ ĐỊNH

Megestrol acetat (Megace)

• Ít sử dụng để ngừa thai
• Trị ung thư phụ thuộc hormon như ung
thư vú, nội mạc tử cung, cổ tử cung
• Tăng thèm ăn, sử dụng trong suy mòn
và chán ăn

Tác dụng chống ung thư của MGA là do làm giảm số

lượng thụ thể estrogen trong các mô
DẪN XUẤT 17α-HYDROXY

Điều chế Megestrol acetat

Medroxyprogesterone acetat
(Depo-Provera® (IM), Provera® (PO)):
- Tiêm bắp liều cao cách 90 ngày /lần để ức chế buồng
trứng trong đau kinh, chảy máu tử cung, rậm lông,…
- Ngăn ngừa tác dụng gây tăng sinh nội mạc tử cung của
thuốc Estrogen
DẪN XUẤT 17α-HYDROXY
NOMEGESTROL ACETAT

− Tác dụng mạnh trên nội

mạc tử cung
 Đường uống có tác − Que cấy tránh thai hiệu
động mạnh gấp 4 lần quả trong 1 năm
Medroxyprogesterone
acetat

 Ái lực với thụ thể gấp Không gắn kết với thụ thể
2,5 lần progesteron estrogen, aldosterone,
tự nhiên glucocorticoid

NOMEGESTROL ACETAT
19-NORTESTOSTERONE (GONAN)
LEVONORGESTREL

Ethinyl

19
19-NORTESTOSTERONE
LEVONORGESTREL

• 1 trong các thuốc

• Ra đời vào năm 1960
ngừa thai khá
Sử dụng ngừa thai năm
hiệu quả và an
1973 (thế hệ 2)
toàn

• Ngừa thai khẩn

cấp trong 72h
• Năm 2013 được
FDA chấp thuận sử T1/2 26h
• Không sử dụng
dụng như 1 thuốc quá 2 viên/tháng
OTC
− Chủ vận thụ thể Progesteron
Cơ chế: − Ức chế rụng trứng
− Làm đặc chất nhày cổ tử cung, ngăn cản tinh trùng di chuyển
− Ức chế hợp tử gắn vào niêm mạc tử cung → chống làm tổ
19-NORTESTOSTERON
NORETHINDRON (NORETHISTERONE)

Cơ chế: tăng sinh nội mạc tử

Norethindron
cung, phôi thai khó làm tổ.
Tăng dịch nhày, tinh trùng khó
di chuyển

Tác dụng: tránh thai, liều cao

chống ung thư

Levonorgestrel
19-NORTESTOSTERON
NORETHINDRON (NORETHISTERONE)

Điều chế
19-NORTESTOSTERONE

Dienogest

A Etonogestrel

Chất chuyển hóa có hoạt

Desogestrel
tính của Desogestrel

Do 17α–ethinyl nên ít chịu ảnh hưởng của enzyme ở gan

→ bền hơn khi uống

Vòng A cần cho hoạt tính progesteron

Dienogest ức chế trung tâm tiết Gonadotropin

19-NORTESTOSTERONE

Hoạt chất Biệt dược Đường dùng Chỉ định

Tránh thai kết hợp

Dinagest,
Đường uống với ethinylestradiol
Dienogest Natazia, Qlaira, Valette,
SKD cao 90% Điều trị lạc nội mạc
Visane
tử cung
Ngừa thai cho người
Cerazette, Carmin,
bệnh đái tháo
Desogestrel Azalia Đường uống
đường hoặc rối loạn
Marvelon, Novynette
lipid
Implanon, Nexplanon Que cấy
Etonogestrel NuvaRing, Circlet Vòng tránh Tránh thai
thai âm đạo
19-NORTESTOSTERON
GESTODENE
Femoden, Lindynette 20®, Gynera®
Gestodene

11 Sử dụng kết hợp với

estrogen ethinylestradiol
Được bán ở Châu Âu nhưng không có tại
Hoa Kz

Ức chế tiết Gonadotropin

→ Ức chế sự rụng trứng
Gestoden là thuốc mạnh trong số các
progestogens ngừa thai đang được sử dụng

Ngừa thai: thích hợp cho người bệnh tiểu

đường hoặc rối loạn lipid do chúng có ảnh
hưởng tối thiểu đến mức đường huyết và lipid
Etonogestrel
19-NORTESTOSTERON
GESTODENE
19-NORTESTOSTERON
GESTODENE
19-NORPROGESTERONE
ELCOMETRINE (NESTORONE)

Không có nhóm Ethinyl bị hủy

nhanh chóng ở gan. Chỉ dùng
đường tiêm
Ái lực gắn kết cao với thụ thể
progesterone. Ít gắn với androgen
và oestrogen.
Gây ức chế rụng trứng mạnh

Vòng tránh thai âm đạo phóng

thích kéo dài
19-NORPROGESTERON
TRIMEGESTROL

Progesterone Gestoden

Ái lực rất cao đối với thụ thể progesterone

Progestin mạnh nhất

Trimegestrol (Ondeva, Totelle Sekvens)

19-NORTESTOSTERON
TRIMEGESTROL

Trimegestone không chuyển hóa thành

các neurosteroid và do đó không ảnh
hưởng đến tín hiệu của receptor GABAA
hoặc gây ra tác dụng phụ an thần

Điều trị thay thế hormon với trimegestrol

ưu điểm hơn so với norethisterone
- Có lợi trên chuyển hóa
- Tăng HDL và Apolipoprotein A1
TỔNG KẾT

• Progestin là các progesteron tổng hợp

01 • Sử dụng chủ yếu để ngừa thai do ức chế sự

rụng trứng hoặc làm tăng dịch nhày
→ tinh trùng khó di chuyển
• ↑ thuốc thế hệ mới chứa progesteron
“tinh khiết”, gắn chuyên biệt với thụ thể.

SAR
Progesterone
02 • Vòng A thể hiện hoạt tính Progesteron
• Nhóm Ethinyl ở C17 giúp bền với
men gan, tránh phân hủy
• Ester hóa ở OH C17 với acid acetic tạo dẫn chất uống được
• Nối = ở C16/thế H ở C21 tăng gắn kết với thụ thể
 TỔNG KẾT

Đặc điểm Thuốc

Dienogest, Drosprenone, Nestorone,

Mới nhất
Nomegestrol acetat, Trimegestrol,

Trimegestrol, Nestorone > Gestoden > Desogestrel

Mạnh nhất
> Levonorgestrel

Kháng androgen Trimegestrol, Drospirenone, Dienogest

SD cho người ĐTĐ Gestoden, Desogestrel

Norgestrel 5 năm, Nestorone 2 năm,

Tác động dài Nomegestrol acetat 1 năm, Depo-Provea 3 tháng,
Norethisterone 2 tháng
CHẤT ĐỐI VẬN THỤ THỂ
PROGESTERON
CHẤT ĐỐI VẬN THỤ THỂ
PROGESTERON

MIFEPRISTONE ULIPRISTAL ACETAT

PROGESTERONE
CHẤT ĐỐI VẬN THỤ THỂ
PROGESTERON

ỨC CHẾ
PROGESTERONE

Hoại tử Co thắt Làm mềm

màng rụng tử cung CTC

Bong ra Tống xuất

Sẩy thai
CHẤT ĐỐI VẬN THỤ THỂ
PROGESTERON

MIFEPRISTONE

ULIPRISTAL ACETAT
MIFEPRISTONE

CHỈ ĐỊNH – CÁCH DÙNG

Sử dụng như một loại thuốc gây
sẩy thai để chấm dứt thai kỳ trong
tử cung. Tuy nhiên, chỉ gây sảy
thai sớm trong thai kỳ (49 ngày).

Uống 1 viên Mifepristone 200mg (tương

đương với 200 mg Mifepristone ) 48 giờ
sau tiếp tục uống 400 mcg Misoprostol

Ngoài ra, cần uống thuốc giảm đau

Paracetamol hoặc Ibuprofen đi kèm.

Mifepristone 10mg còn được dung làm

thuốc tránh thai sau giao hợp do ức chế
rụng trứng vào cuối giai đoạn nang
MIFEPRISTONE

Tác dụng phụ

Chảy máu răng Hạ huyết áp, ban đỏ

Buồn nôn - Đau bụng - Đau do co thắt

Tiêu chảy - Chán ăn tử cung
MIFEPRISTONE

Chống chỉ định

Suy tuyến Mang thai đó hơn

01 thượng thận mãn tính. 02 49 ngày.

03 Rối loạn xuất huyết hoặc đang

sử dụng thuốc chống đông
04 Thai ngoài tử cung

05 Đang điều trị

Corticosteroid lâu dài. 06 Rối loạn chuyển hóa
Porphyrin
MIFEPRISTONE

THỬ TINH KHIẾT

• Năng suất quay cực
• Kim loại nặng
• Độ ẩm
• Tạp chất liên quan

ĐỊNH TÍNH Phổ IR, Sắc ký lỏng

ĐỊNH LƯỢNG
Hòa tan chế phẩm với 50 ml acid
acetic băng. Chuẩn độ với dung dịch
acid perclorid 0,1 N đến khi xuất hiện
màu xanh dƣơng. Chỉ thị tím tinh thể.
Thực hiện đồng thời với mẫu trắng
ULIPRISTAL ACETAT

CHỈ ĐỊNH
Tránh thai khẩn cấp
U xơ tử cung

TÁC DỤNG PHỤ

Buồn nôn, đau bụng, đau vùng chậu,
nhức đầu, chóng mặt, đau cơ và mệt
mỏi

• Phụ nữ bị bệnh gan nặng

• Phụ nữ bị hen nặng điều trị bằng
glucocorticoid
• Phụ nữ có thai và cho con bú.
ULIPRISTAL ACETAT

BIỆT DƯỢC
THUỐC NGỪA THAI
CHU KỲ KINH NGUYỆT
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Ức chế gắn
trứng vào
tử cung

Ức chế
rụng
trứng

Làm dày dịch

nhày cổ tử cung
gây trở ngại
tinh trùng di
chuyển
THUỐC NGỪA THAI

PHÂN LOẠI

Loại chứa estrogen và

Loại chỉ chứa progesteron -
progesteron –
Progestin
Estroprogestatif

Chỉ dùng estrogen

hoặc progesteron
cũng có tác dụng
ức chế rụng trứng
THUỐC NGỪA THAI
Thành phần

Estrogen Progesterone
• Ethinyl estradiol • Ethinodiol diacetate
• Mestranol • Norethidron
• Levonorgestrel
• Desogestrel
• Norgestimat
• Drospiron
LOẠI CÓ CHỨA ESTROGEN
VÀ PROGESTERON
PHÂN LOẠI

Loại phối hợp: NORDETTE, Loại nối tiếp:

MICROGYNON và CHOICE NORQUENTIEL.
LOẠI CÓ CHỨA ESTROGEN
VÀ PROGESTERON
LOẠI CÓ CHỨA ESTROGEN
VÀ PROGESTERON

Miếng dán tránh thai

Ortho – Evra
(đã có cảnh báo về
tác dụng phụ gây
huyết khối thường
gặp)

Vòng âm đạo
tránh thai
LOẠI CHỈ CHỨA PROGESTERON

Thuốc dùng liên tục với liều nhỏ norsteroid vỉ 28 viên: L-

Nogestrel (MICROVAL), Lynestrenol (EXLUTON),
Norethisteron (MILLIGYNON), ...
LOẠI CHỈ CHỨA PROGESTERON

Thuốc dùng liều cao levonorgestrel 0,75 mg (POSTINOR):

ngừa thai khẩn cấp.
LOẠI CHỈ CHỨA PROGESTERON

Thuốc dạng tiêm: dùng cho người không thể uống đều đặn được
(bệnh tâm thần): Medroxyprogesteron acetat (DEPO-
PROVERA), Norethisteron oenanthat (NORISTERAT
LOẠI CHỈ CHỨA PROGESTERON

Que cấy tránh thai: Etonogestrel (IMPLANON, NEXPLANON)

LOẠI CHỈ CHỨA PROGESTERON

Đối vận thụ thể Progesteron: Mifepriston 10mg, Ulipristal acetat

30mg (khẩn cấp)
CÁC BIỆN PHÁP TRÁNH THAI KHÁC

Túi dương vật Thuốc diệt tinh

(bao cao su) trùng

Dụng cụ tử cung
 BIỆN PHÁP TRÁNH THAI Chỉ số PEARL
Viên phối hợp chứa EE > 35 μg <1
Viên phối hợp chứa EE < 35 μg >1
VCCP 3
Vòng tránh thai đặt âm đạo Nuvaring 1-2
Miếng băng dính tránh thai Ortho Evra 1
Dụng cụ đặt tử cung (IUD) 1-6
PP Ogino - Knauss 14 - 47
Không áp dụng biện pháp tránh thai 60 -80