NCBI Bookshelf. A service of the National Library of Medicine, National Institutes of Health.

StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-.

Klozapin
Habib A. Haidary; Ranjit K. Padhy.

Informacije i pripadnosti autora

Zadnje ažuriranje: 6. prosinca 2021.

Kontinuirana obrazovna aktivnost

Klozapin je atipični antipsihotik odobren od FDA za shizofreniju otpornu na liječenje. Klozapin
nije prva linija lijeka po izboru zbog svog raspona štetnih učinaka, što usklađenost čini
problemom za mnoge pacijente. Međutim, također ima neke prednosti, uključujući smanjenje
rizika od samoubojstva i kasne diskinezije i manje recidiva. Što se tiče rizika od samoubojstva,
dokazano je da klozapin smanjuje suicidalno ponašanje čak i kod pacijenata sa shizofrenijom
otpornom na liječenje i shizoafektivnim poremećajem. Ova aktivnost pregledava mehanizam
djelovanja, profil štetnih događaja, toksičnost, doziranje, farmakodinamiku i praćenje klozapina
koji se odnosi na članove međuprofesionalnog tima gdje je ovo sredstvo naznačeno.

Ciljeva:

Identificirajte mehanizam djelovanja klozapina.

Pregledajte indikacije za pokretanje terapije klozapinom.

Opišite štetne učinke povezane s klozapinom.

Objasnite važnost poboljšanja koordinacije skrbi među članovima međuprofesionalnog

tima kako bi se poboljšali ishodi za pacijente koji primaju terapiju klozapinom.

Pristupite besplatnim pitanjima s više izbora na ovu temu.

Indikacije
Klozapin je atipični antipsihotik odobren od FDA za shizofreniju otpornu na liječenje. [1]
Definicija shizofrenije otporne na liječenje je trajna ili umjerena zabluda ili halucinacije nakon
što nisu prošla dva ispitivanja antipsihotika. [2] Od svog nastanka bio je lijek izbora za
shizofreniju otpornu na liječenje, iako ima mnoge štetne učinke. [3] Klozapin nije prvi lijek po
izboru zbog svog raspona štetnih učinaka, što usklađenost čini problemom za mnoge pacijente.
[3]

Klozapin je prvi put sintetiziran 1956. godine u mnogim europskim zemljama poput Švicarske,
Austrije, Zapadne Njemačke i Finske. [1][2] Istodobne studije u Sjedinjenim Državama dovele
su do izvješća o smrti zbog slučajeva agranulocitoze, čime je klozapin dugo vremena skidao s
tržišta. [1] Ključna studija poznata kao Američka studija Clozaril pokazala je učinkovitost
klozapina nad klorpromazinom u 6-tjednom ispitivanju pacijenata koji nisu reagirali na tri
prethodna antipsihotika. [2] Rezultati studije u konačnici su doveli do odobrenja FDA za
shizofreniju otpornu na liječenje. [2] Metaanaliza provedena 2018. pokazala je da bi klozapin
mogao biti učinkovitiji od ostalih antipsihotika čak i kada se koristi kao prva ili druga linija
liječenja. [4]

Ostale prednosti [2]

Manji rizik od samoubojstva (pokazalo se da klozapin smanjuje suicidalno ponašanje čak i

u bolesnika sa shizofrenijom otpornom na liječenje i shizoafektivnim poremećajem.)

Manji rizik od kasne diskinezije

 Poboljšanje spoznaje što dovodi do poboljšane kvalitete života

Smanjen recidiv

Mehanizam djelovanja
Klozapin je dio skupine lijekova poznatih kao antipsihotici druge generacije ili atipični
antipsihotici. Antipsihotici su vitalni u liječenju temeljnih simptoma shizofrenije: halucinacije i
zablude. [5] Kao atipični antipsihotik, klozapin djeluje antagonist i na dopaminske i na
serotoninske receptore. Veže se na dopamin D4 s većim afinitetom od dopamina D2 receptora,
doprinoseći smanjenim nuspojavama i ekstrapiramidalnim simptomima. Klozapin je parcijalni
agonist 5-HT1A, doprinosi smanjenju negativnih simptoma i ekstrapiramidalnih simptoma, te
muskarinski M1, M2, M3, M5, histamin i antagonist alfa-1 adrenergičkih receptora.
Norklozapin, metabolit klozapina, aktivno djeluje na M1 i M4 receptore. [1]

Administracija
Pružatelji zdravstvenih usluga moraju se prijaviti i dobiti certifikat u programu Clozapine REMS
za propisivanje klozapina za ambulantnu uporabu. Da bi se liječio, pacijent mora biti upisan u
registar REMS-a klozapina od strane ovlaštenog kliničara. Osim toga, ljekarne i ljekarnici
moraju dobiti certifikat putem Clozapine REMS-a kako bi primili klozapin i izdali ga
pacijentima. Sve ove radnje mogu se izvršiti putem interneta putem web stranice
www.clozapineREMS.com.

Klozapin je dostupan kao oralne tablete, oralne dezintegrirajuće tablete i oralna suspenzija u
sljedećoj snazi. Izbor oblika doziranja ovisi o prihvatljivosti i podnošljivosti pacijenta.

Doze oralnih tableta od 25 mg, 50 mg, 100 mg i 200 mg

Oralno raspadajuće doze tableta od 12,5 mg, 25 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg

Doza oralne suspenzije od 50 mg/mL (100 mL)

Prema FDA, klozapin je maksimalna preporučena doza je do 900 mg dnevno. Prosječna doza je
300 mg dnevno za žene i 400 mg dnevno za muškarce. Spora titracija neophodna je za smanjenje
mnogih nuspojava povezanih s klozapinom. [6] Uz uporni djelomični odgovor, klozapin se može
povećati ECT-om kako bi se povećala učinkovitost lijeka. [6][7] Ostale metode povećanja
uključuju lamotrigin i druge antipsihotike. [6]

Klozapin se metabolizira u norklozapin i druge metabolite enzimima citokroma P450 (CYP1A2,

CYP3A4, CYP2C19, s određenim utjecajem CYP2C9 i CYP2D6). [3] Klozapin ima kratki
poluživot plazme od 12 do 16 sati. [8]

Specifična populacija

Oštećenje jetre: Proizvođačevo označavanje ne daje preporuku za podešavanje doziranja;

međutim, sugerira smanjenje doze u bolesnika sa značajnim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: Proizvođačevo označavanje ne daje preporuku za podešavanje doziranja;

međutim, sugerira smanjenje doze u bolesnika sa značajnim oštećenjem bubrega.

Trudnoća: Žene u dobi od 18 do 45 godina i izložene klozapinu tijekom trudnoće trebaju biti
upisane u Registar atipičnih antipsihotika trudnoće od strane svojih zdravstvenih djelatnika. (web
stranica womensmentalhealth.org/pregnancyregistry). Klozapin je lijek za trudnoću FDA
kategorije B. [9]

Dojilje: Budući da se uporaba klozapina ne proučava tijekom dojenja, a neki slučajevi izvješća o
sedaciji i štetnim hematološkim učincima kod dojenčadi u literaturi, savjetuje se alternativna
medicina. Ako je dijete izloženo klozapinu putem dojenja, pažljivo pratite dojenče zbog
prekomjerne sedacije i broja bijelih krvnih stanica. Neka stručna komisija preporučuje protiv
dojenja ako žene zahtijevaju klozapin tijekom dojenja. [10]

Štetni učinci
Agranulocitoza

Rizik od razvoja agranulocitoze je oko 1% u bolesnika koji uzimaju klozapin, koji može biti
neovisan o doziranju. [2][3] Većina slučajeva javlja se rano u liječenju, u roku od šest tjedana do
šest mjeseci, i zahtijeva opsežno praćenje apsolutnog broja neutrofila u krvi. [2] Definicija
neutropenije je razina ANC-a ispod 1500/mm, a agranulocitoza je razina ANC-a ispod 500/mm.
Mnogi su pokušali objasniti vezu između klozapina i agranulocitoze pripisujući ovaj štetni
učinak interakcijama lijekova s imunološkim sustavom i genetskom predispozicijom. [3] Studija
iz 2015. godine proučavala je prednosti farmakogenetskog testiranja i kako ono može utjecati na
praćenje u bolesnika s rizikom od agranulocitoze izazvane klozapinom. [11] Studija je sugerirala
da pacijenti s nižim genetskim rizikom mogu imati koristi od opuštenijeg hematološkog
rasporeda praćenja. [11] Čimbenici rizika uključuju starost, žene, genetiku i istodobno liječenje
drugim lijekovima za koje se zna da uzrokuju agranulocitozu. [3] Kliničari moraju smjestiti
pacijente koji uzimaju klozapin u nacionalni registar. [2] Faktor koji stimulira granulocitne
kolonije može biti opcija za povećanje razine bijelih krvnih stanica. [6]

Miokarditis

Miokarditis izazvan klozapinom rijetka je komplikacija koja pogađa manje od 3% pacijenata.

Ova smrtonosna nuspojava neovisna o dozi pojavljuje se češće tijekom prva četiri tjedna
liječenja. U tih bolesnika znakovi i simptomi miokarditisa mogu varirati od bolesti slične gripi do
respiratornih i kardiovaskularnih simptoma. [3] Neki slučajevi miokarditisa izazvani klozapinom
mogu se čak pojaviti atipično bez ikakvih simptoma koji dovode do veće stope smrtnosti.
Čimbenici rizika uključuju brzu titraciju lijeka, metaboličke nuspojave klozapina, istodobnu
uporabu selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i nedopuštene tvari. [3] Liječenje
uključuje trenutni prestanak klozapina, što može riješiti slučaj. [3]

Metabolički sindrom

Klozapin je povezan sa značajnim povećanjem tjelesne težine, dijabetesom tipa 2, dijabetičkom

ketoacidozom i povećanom razinom lipida- sve zbog povećane rezistencije na inzulin. [2] I
klozapin i olanzapin imaju veće metaboličke nuspojave od ostalih atipičnih i tipičnih
antipsihotika zbog visokog afiniteta prema serotoninskim 5-HT2C receptorima. [2][5] Važno je
napomenuti da drugi čimbenici, uključujući lošu prehranu i sjedilački način života, mogu
pridonijeti razvoju metaboličkog sindroma. [3] Američko udruženje za srce definira metabolički
sindrom kao povećanu težinu, dislipidemiju, povišeni krvni tlak, povećanu netoleranciju na
glukozu, povećana proupalna i protrombna stanja. [5] Razvoj DKA jedna je od ozbiljnih
nuspojava klozapina, koji ima veću stopu smrtnosti od agranulocitoze. [3] Preporuke uključuju
savjetovanje pacijenta o pravilnoj prehrani, vježbanju i drugim lijekovima poput metformina i
orlistata kako bi se smanjili metabolički učinci klozapina. [3][2]

Napadaja

Klozapin može sniziti prag napadaja i u bolesnika s epilepsijom i kod normalnih pacijenata.
Rizik je obično ovisan o dozi, oko 1% do 6%, posebno s brzom titracijom, i može biti rašireniji
kod mlađih pacijenata. Ova nuspojava može se pojaviti u bilo kojoj fazi liječenja. Pacijenti koji
dožive napadaj dok su na klozapinu mogu imati koristi od dodavanja antiepileptika poput
valproične kiseline. [3]

Prekomjerna salivacija

Sialoreja je stanje ovisno o dozi i benigno stanje koje može smetati nekim pacijentima. [3] Jedan
od rizika prekomjerne salivacije je aspiracijska upala pluća. [12]
Plućna embolija

Nedavna studija koja je uspoređivala klozapin s nekoliko drugih antipsihotika pokazala je da je

to jedini lijek koji povećava prianjanje i agregaciju trombocita. [3] Čini se da je rizik veći kod
starijih pacijenata i trudnica koje uzimaju visoke doze. [3] Mnoge su studije otkrile da je ova
veza neovisna o dozi, vrlo smrtonosna i pokazuje rani početak. [13]

Zatvor

Kolinergična i serotonergična svojstva klozapina mogu utjecati na gastrointestinalni sustav i

dovesti do zatvora ili čak ileusa. Zatvor pogađa od 15% do 60% svih pacijenata koji uzimaju
klozapin i ovisi o dozi, što ga čini jednom od najčešćih nuspojava. U teškim slučajevima zatvor
može napredovati do ileusa, što dovodi do opstrukcije crijeva i ishemije crijeva. [3] Jedna studija
sugerira da ti kolinergički učinci mogu čak dovesti do disfagije, koja može napredovati do
aspiracijske upale pluća, što znači da želučana hipomotilnost možda neće biti ograničena samo
na crijeva. [12] Upravljanje uključuje adekvatan unos tekućine, laksativnu uporabu ili upotrebu
dokusata te smanjenje doze. [3]

Drugi

Ostale nuspojave mogu uključivati ortostatsku hipotenziju, sedaciju, tahikardiju, seksualnu

disfunkciju i zadržavanje mokraće. [3]

Kontraindikacije
Klozapin je kontraindiciran u bolesnika s ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti na klozapin ili
bilo koju komponentu formulacije.

FDA navodi sljedeća upozorenja crne kutije:

Neutropenija (zbog rizika od agranulocitoze)

Ortostatska hipotenzija

Napadaja

Miokarditis

Demencija (rizik od kardiovaskularnog događaja)

Lijekovi koji mogu inhibirati citokrom CYP1A2 koji dovode do povećane razine klozapina
uključuju, ali nisu ograničeni na antifungalne lijekove, oralne kontraceptive, fluvoksamin,
ciprofloksacin, kofein disulfiram. Lijekovi koji mogu izazvati CYP1A2 uključuju, ali nisu
ograničeni na omeprazol, rifampicin, duhan, fenitoin i fenobarbital. Drugi lijekovi koji induciraju
(karbamazepin i rifampicin) i inhibiraju (cimetidin i eritromicin, između ostalog) CYP3A4
također mogu utjecati na razinu klozapinskih lijekova. [3]

Duhan može utjecati na metabolizam klozapina putem CYP1A2; Stoga je važno razumjeti razinu
krvi i učinkovitost klozapina kada pacijent puši ili kada naglo prestane. [3]

Praćenje
Ozbiljni štetni učinci koji zahtijevaju praćenje uključuju, ali nisu ograničeni na:

Agranulocitoza

Tjedna potpuna krvna slika (CBC) za mjerenje razine ANC-a. Razine ANC-a manje od 1500/mm
ukazuju na neutropeniju. Razine manje od 500/mm ukazuju na agranulocitozu. [3] Potpunu
krvnu sliku treba uzimati tjedno prvih šest mjeseci, a zatim svaki drugi tjedan sljedećih šest
mjeseci. [1] Uspostavljen je nacionalni registar za praćenje sigurne uporabe. [2]
Metabolički sindrom

Prehrana i tjelovježba, razina glukoze u krvi[3]

Kardiovaskularni

Osnovne razine troponina I ili T, razine CRP-a visoke osjetljivosti, razine ehokardiografije i
BNP-a, kao i vitalna i tjedna laboratorijska ispitivanja razina troponina, CRP-a i BNP-a[3]

Zapljena

EEG i razina krvi klozapina[3]

Toksičnost
Muškarac (36) doživio je rabdomiolizu nakon predoziranja tabletama klozapina od 125 mg.
Pacijent je otpušten iz bolnice nakon pet dana boravka kada se razina kreatinine kinaze vratila u
normalnom rasponu Pratite razinu kreatinine kinaze kako biste dijagnosticirali moguću
rabdomiolizu. [14] Još jedno akutno predoziranje kod 60-godišnjeg muškarca prijavilo je venski
tromboembolijski događaj i događaj plućne embolije; Stoga je neophodno pratiti pacijente
inicirane na klozapinu koji mogu biti izloženi povećanom riziku od tromboembolijskih događaja.
[15]

Česti štetni događaji povezani s predoziranjem klozapinom su hipersalivacija, tahikardija,

hipotenzija, sedacija, delirij, koma, respiratorna depresija ili neuspjeh. Malo je izvješća o srčanim
aritmijama, aspiracijskoj upali pluća i napadaju. Smrtni slučaj je zabilježen u dozama iznad 2500
mg, a naprotiv, neki pacijenti oporavili su se nakon gutanja 4000 mg klozapina.

Menadžment

Postoji nedostatak specifičnog protuotrova za predoziranje klozapinom. Pratite i održavajte dišne

putove, ventilaciju, srčani status, vitalne znakove i pružite simptomatske i potporne mjere.
Razmotrite mogućnost predoziranja višestrukim lijekovima i obratite se Centru za kontrolu
otrovanja kako biste prijavili i dobili informacije o dodatnom upravljanju (1-800-222-1222).

Poboljšanje ishoda zdravstvenog tima

Klozapin, zbog mnogih smrtonosnih nuspojava, postao je lijek koji se mnogi kliničari boje
propisati zbog straha od sigurnosti pacijenata. Jedna od najznačajnijih briga za klozapin je štetan
učinak agranulocitoze i zahtijeva prestanak terapije i hematološke konzultacije. FDA je ovlastila
nacionalni registar da prati tjedne razine bijelih krvnih zrnaca za svakoga tko je propisao
klozapin. Postoje mnoga ograničenja za uporabu klozapina, opisana u sustavnom pregledu koji
proučava prepreke njegovoj uporabi. Postoje tri razine koje ova studija koristi za opisivanje
prepreka; To su pacijent, kliničar i barijere povezane sa zdravstvenim sustavom. Neke barijere za
pacijente uključuju nepoštivanje tjednih vađenja krvi, toleriranje štetnih učinaka klozapina i
pacijente kojima je propisano više lijekova. Iz perspektive kliničara, neke prepreke su
neadekvatno iskustvo i znanje propisivanja klozapina, strah od nuspojava, nedostatak
pridržavanja smjernica, potreba za intenzivnim praćenjem i percepcija neusklađenosti pacijenta.
Neki sistemski problemi uključuju nedovoljne resurse, uključujući osoblje i medicinske sestre,
nedostatak kreveta i fragmentaciju usluga. Uređaji za njegu, obrazovne intervencije za kliničare i
pacijente te zajedničko donošenje odluka koje uključuju pacijente ključni su za rješavanje tih
prepreka. Ova rješenja trebaju procijeniti pomoću kontroliranih dizajna studija. [16] [razina 4]

Koordinacija liječenja klozapinom najbolja je putem nacionalnog registra, koji pomaže

identificirati pacijenta i surađivati na skrbi međuprofesionalnih članova zdravstvenog tima koji
se sastoje od prepisivača, medicinskih sestara, pomoćnika liječnika, specijalista, psihijatara i
ljekarnika.
Pregled pitanja

Pristupite besplatnim pitanjima s više izbora na ovu temu.

Komentirajte ovaj članak.

Reference
1. Stępnicki P, Kondej M, Kaczor AA. Trenutni koncepti i liječenje shizofrenije. Molekulama.
2018. kolovoza 20.; 23(8) [Besplatni članak PMC-a: PMC6222385] [PubMed: 30127324]
2. Meltzer HY. Klozapin: uravnoteženje sigurnosti s vrhunskom antipsihotičkom učinkovitošću.
Clin Schizophr Relat Psihoze. 2012. listopad; 6(3):134-44. [PubMed: 23006238]
3. De Berardis D, Rapini G, Olivieri L, Di Nicola D, Tomasetti C, Valchera A, Fornaro M, Di
Fabio F, Perna G, Di Nicola M, Serafini G, Carano A, Pompili M, Vellante F, Orsolini L,
Martinotti G, Di Giannantonio M. Sigurnost antipsihotika za liječenje shizofrenije: fokus na
štetne učinke klozapina. Ther Adv lijek Saf. 2018. svibnja; 9(5):237-256. [Besplatni članak
PMC-a: PMC5956953] [PubMed: 29796248]
4. Okhuijsen-Pfeifer C, Huijsman EAH, Hasan A, Sommer IEC, Leucht S, Kahn RS, Luykx JJ.
Klozapin kao prva ili druga linija liječenja shizofrenije: sustavni pregled i meta-analiza. Acta
Psychiatr Scand. 2018. listopad; 138(4):281-288. [Besplatni članak PMC-a: PMC6175356]
[PubMed: 30218445]
5. Ijaz S, Bolea B, Davies S, Savović J, Richards A, Sullivan S, Moran P. Antipsihotička
polifarmacija i metabolički sindrom u shizofreniji: pregled sustavnih pregleda. BMC
psihijatrija. 2018. rujna 03.; 18(1):275. [Besplatni članak PMC-a: PMC6122457] [PubMed:
30176844]
6. Nielsen J, Damkier P, Lublin H, Taylor D. Optimizacija tretmana klozapinom. Acta Psychiatr
Scand. 2011. lipnja; 123(6):411-22. [PubMed: 21534935]
7. Nucifora FC, Woznica E, Lee BJ, Cascella N, Sawa A. Shizofrenija otporna na liječenje:
Kliničke, biološke i terapijske perspektive. Neurobiol Dis. 2019. studeni; 131:104257.
[Besplatni članak PMC-a: PMC6395548] [PubMed: 30170114]
8. Takeuchi H, Powell V, Geisler S, DeSanti M, Fervaha G, Agid O, Kane JM, Remington G.
Clozapine primjena u kliničkoj praksi: jednom dnevno u odnosu na podijeljeno doziranje.
Acta Psychiatr Scand. 2016. rujna; 134(3):234-40. [PubMed: 27182769]
9. Larsen ER, Damkier P, Pedersen LH, Fenger-Gron J, Mikkelsen RL, Nielsen RE, Linde VJ,
Knudsen HE, Skaarup L, Videbech P., Dansko psihijatrijsko društvo. Dansko društvo za
ginekologiju i porodništvo. Dansko pedijatrijsko društvo. Dansko društvo za kliničku
farmakologiju. Korištenje psihotropnih lijekova tijekom trudnoće i dojenja. Acta Psychiatr
Scand Suppl. 2015; (445):1-28. [PubMed: 26344706]
10. Uguz F. Antipsihotici druge generacije tijekom razdoblja laktacije: Komparativni sustavni
pregled sigurnosti dojenčadi. J. Clin Psihofarmac. 2016. lipnja; 36(3):244-52. [PubMed:
27028982]
11. Li KJ, Solomon HV, DeLisi LE. Klozapinska farmakogenomika: pregled učinkovitosti,
farmakokinetike i agranulocitoze. Curr Opin psihijatrija. 2018. rujna; 31(5):403-408.
[PubMed: 29985178]
12. Gurrera RJ, Perry NL. Aspiracijska upala pluća povezana s klozapinom: serija slučajeva i
pregled literature: odgovor. Psihosomatika. 2019. od siječnja do veljače; 60(1):103.
[PubMed: 30119837]
13. Sarvaiya N, Lapitskaya Y, Dima L, Manu P. Plućna embolija povezana s klozapinom: visok
smrtnost, neovisan o dozi i rani štetni učinak. Ja sam J. Ther. 2018. srpnja/kolovoza;
25(4):E434-E438. [PubMed: 29985823]
14. Jansman FG, Crommelin HA, van Hout FJ, Meulenbelt J. Rabdomiolysis u predoziranju
klozapinom. Slučaj Drug Saf Rep. 2015(2):1. [Besplatni članak PMC-a: PMC5005766]
[PubMed: 27747721]
15.
Sackey B, Miller LJ, Davis MC. Mogući tromboembolijski događaj povezan s predoziranjem
klozapinom. J. Clin Psihofarmac. 2017. lipnja; 37(3):364-366. [PubMed: 28350573]
16. Farooq S, Choudry A, Cohen D, Naeem F, Ayub M. Prepreke za korištenje klozapina u
shizofreniji otpornoj na liječenje: sustavni pregled. BJPsych Bull. 2019. veljače; 43(1):8-
16. [Besplatni članak PMC-a: PMC6327301] [PubMed: 30261942]
17. Čuvari GA, Fochtmann LJ, Anzia JM, Benjamin S, Lyness JM, Mojtabai R, Servis M,
Walaszek A, Buckley P, Lenzenweger MF, Young AS, Degenhardt A, Hong SH., (Sustavni
pregled). Smjernica za praksu Američkog psihijatrijskog udruženja za liječenje pacijenata sa
shizofrenijom. Ja sam J. psihijatrija. 2020. rujna 01.; 177(9):868-872. [PubMed: 32867516]
Razotkrivanje: Habib Haidary ne izjavljuje relevantne financijske odnose s neprihvatljivim tvrtkama.

Razotkrivanje: Ranjit Padhy ne izjavljuje relevantne financijske odnose s neprihvatljivim tvrtkama.

Autorska prava © 2023, StatPearls Publishing LLC.

Ova se knjiga distribuira pod uvjetima Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-
NC-ND 4.0) ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ), što drugima omogućuje distribuciju djela, pod uvjetom da
se proizvod ne mijenja ili ne koristi u komercijalne svrhe. Ne morate dobiti dozvolu za distribuciju ovog članka, pod uvjetom da
pripisujete zasluge autoru i časopisu.

ID police za knjige: NBK535399 PMID: 30571020